NAŠE IZKUŠNJE S PARP INHIBITORJI PRI RAKU JAJČNIKOV NA OI LJUBLJANA Erik Škof Izvleček Zaviralci PARP (poli-ADP-riboza-polimeraza) so postali del standardnega vzdrževalnega zdravljenja pri bolnicah z napredovalim rakom jajčnikov v Sloveniji - po zaključku zdravljenja z operacijo in kemoterapijo v primarnem zdravljenju ali v zdravljenju ponovitve bolezni. V Sloveniji imamo na voljo dva zaviralca PARP - olaparib in niraparib. Olaparib uporabljamo kadar gre za mutacijo v genih BRCA 1/2, medtem ko niraparib lahko uporabljamo ne glede na status genov BRCA 1/2 v tumorju. Do sedaj smo z olaparibom zdravili 220 bolnic, z niraparibom pa več kot 150 bolnic. Pred kratkim smo pričeli uporabljati v primarnem zdravljenju tudi kombinacijo olapariba in bevacizumaba v primeru okvare homologne rekombinacije (HRD karcinom). V prispevku prikazujemo naše dosedanje izkušnje z zdravljenjem z olaparibom in niraparibom na Onkološkem inštitutu Ljubljana. Uvod V Sloveniji smo pričeli uporabljati zdravilo olaparib v letu 2016 kot vzdrževalno zdravljenje bolnic z recidivnim, BRCA 1/2 mutiranim rakom jajčnikov, po odgovoru na kemoterapijo s platino - na osnovi rezultatov klinične raziskave Study-19. Bolnice so sprva prejemale olaparib 50 mg kapsule v odmerku 2x400mg (2x8 kapsul) na dan vse do leta 2019, ko smo pričeli uporabljati olaparib 150 mg tablete, ki jih bolnice prejemajo v odmerku 2x300mg (2x2 tableti) na dan. Sprememba formulacije olapariba je pripomogla k temu, da beležimo veliko manj slabosti ob jemanju olapariba ob enaki učinkovitosti pri ponovitvi bolezni - raziskava SOLO-2. Naše izkušnje glede učinkovitosti in varnosti zdravljenja z olaparibom pri zdravljenju ponovitve bolezni so bile že objavljene v reviji Onkologija leta 2021 - naši rezultati so bili primerljivi z rezultati raziskav Study-19 in SOLO-2. V letu 2019 smo pričeli uporabljati olaparib v sklopu primarnega zdravljenja BRCA 1/2 mutiranega napredovalega raka jajčnikov (FIGO stadij III/IV) kot monoterapija po zaključenem zdravljenju z operacijo in kemoterapijo - na osnovi raziskave SOLO-1. Ker je pogoj za zdravljenje z olaparibom prisotnost mutacije v genih BRCA 1/2, smo aktivno pristopili k določanju mutacije v genih BRCA 1/2. Na Onkološkem inštitutu Ljubljana od januarja 2019 določamo mutacijo v genih BRCA 1/2 iz tumorskega tkiva že ob postavitvi diagnoze, ob tem sočasno sprožimo tudi postopek za genetsko onkološko svetovanje - z namenom, da se opredeli vrsta mutacije v genih BRCA 1/2 (somatska ali zarodna). Preden smo uvedli ta postopek v redno klinično prakso, smo opravili validacijo zanesljivosti našega testiranja mutacije genov BRCA 1/2 iz tumorja, ki je pokazala 97% zanesljivost naše metode. Rezultate smo pred kratkim objavili v strokovni literaturi. Zaradi testiranja genov BRCA 1/2 za namen zdravljenja, smo na OI prilagodili tudi klinično pot za genetsko onkološko svetovanje. Za določanje mutacije genov BRCA 1/2 v tumorju je potrebno 35 pridobiti tumorsko tkivo z operacijo ali biopsijo. V primeru slabšega splošnega stanja bolnic kot posledica napredovale bolezni in/ali pridruženih bolezni je to včasih nemogoče. V sklopu našega raziskovalnega dela smo uspeli prikazati, da je določanje mutacije v genih BRCA 1/2 v tumorju možno tudi iz citološkega materiala - doktorsko delo Andreje Gornjec (2019) in doktorsko delo Simone Miceska (2023). Od leta 2021 imamo na voljo v Sloveniji tudi zdravilo niraparib. Niraparib uporabljamo kot vzdrževalno zdravljenje bolnic z napredovalim rakom jajčnikov, po odgovoru na kemoterapijo s platino, v sklopu primarnega zdravljenja (raziskava PRIMA) in/ali v sklopu zdravljenja ponovitve bolezni (raziskava NOVA). Za razliko od olapariba lahko uporablj amo niraparib ne glede na status mutacije v genih BRCA 1/2. Niraparib uporabljamo v odmerku 200mg na dan. Od marca letos omogočamo bolnicam z rakom jajčnikov v primarnem zdravljenju tudi kombinirano vzdrževalno zdravljenje z olaparibom in bevacizumabom, v primeru, da gre v tumorju za okvaro homologne rekombinacije (HRD karcinom). Homologna rekombinacija je popravljalni mehanizem DNK, ki je okvarjen pri polovici bolnic z rakom jajčnikov. Najpogostejši razlog za HRD je okvara genov BRCA 1/2 (20-25%), obstajajo pa tudi drugi razlogi (metilacija promotorske regije BRCA1, okvara genov RAD51, PALB2, CHEK2, itd.). Raziskava PAOLA-1 je pokazala, da imajo bolnice s HRD karcinomom izrazito dobrobit vzdrževalnega zdravljenja s kombinacijo olapariba in bevacizumaba v primarnem zdravljenju v primerjavi z bevacizumabom v monoterapiji (preživetje brez ponovitve bolezni 48 mesecev proti 18 mesecev). Na Onkološkem inštitutu Ljubljana smo septembra 2023 pričeli s določanjem HRD vsem bolnicam z rakom jajčnikov že ob diagnozi. Na ta način omogočamo vsem bolnicam z rakom jajčnikov najboljše možno zdravljenje in s tem najboljšo možno prognozo. Rezultati Do sedaj smo na Onkološkem inštitutu zdravili skupno 220 bolnic z olaparibom. V Tabeli 1 prikazujemo število bolnic, ki so bile zdravljene na Onkološkem inštitutu glede na linijo zdravljenja. Tabela 1: Število bolnic z olaparibom po letih (2015-2023) na OI glede na linijo zdravljenja 2015* 2016 2017 2018 2019 2020 2021 2022 2023 (sept) Skupaj rva linija - - - 2** 28 26 31 17 104 , relaps 1 8 14 5 17 11 13 4 7 80 . relaps 1 7 5 3 1 1 0 1 19 3. relaps - 5 1 - 4 1 2 - - 17 Skupaj: 2 23 21 8 24 41 41 36 24 220 *Early access programme - ZZZS odobritev februar 2016 za zdravljenje ponovitve bolezni ** Prva linija od 14.oktober 2020 (ZZZS odobritev) - pred tem datumom individualna odobritev ZZZS za 1. linijo 36 Prva bolnica je pričela z jemanjem olapariba novembra 2015 v sklopu zdravljenja 2. ponovitve bolezni - ob redni kontroli oktobra 2023 je bila brez znakov ponovitve bolezni in brez sopojavov ob zdravljenju z olaparibom v polnem odmerku - 2x300mg vsak dan. Po podatkih iz literature naj bi bilo takšnih primerov dolgotrajnih remisij bolezni doseženih pri 10-20% bolnic. Trenutno prejema večina bolnic vzdrževalno zdravljenje z olaparibom v 1. liniji zdravljenja (104 bolnice). Mediani čas sledenja bolnic v 1. liniji zdravljenja z olaparibom je trenutno 24 mesecev. Do sedaj se je bolezen ponovila pri 26% bolnic - to pomeni, da je brez znakov za ponovitev bolezni po dveh letih sledenja 74% bolnic, kar je vzpodbudno. Zaenkrat je čas sledenja prekratek za analizo celokupnega preživetja. Do sedaj smo na Onkološkem inštitutu Ljubljana zdravili skupno 150 bolnic z niraparibom. Bolnice so prejemale niraparib v sklopu primarnega zdravljenja ali v zdravljenju ponovitve bolezni. Vse bolnice so pričele zdravljenje z odmerkom 200mg na dan. Analiza prvih 101 bolnic je pokazala, da zdravljenje z niraparibom predstavlja večji izziv za zdravnika in bolnice, ker povzroča večjo hematotoksičnost kot olaparib - to je v skladu z že znanimi podatki raziskav NOVA in PRIMA. V tabeli 2 prikazujemo resne neželene učinke zdravljenja (stopnja 3 ali 4) z olaparibom in niraparibom. Mediani čas sledenja bolnic zdravljenih z niraparibom je trenutno še prekratek (8 mesecev) za oceno učinkovitosti zdravljenja. Tabela 2: Resni neželeni učinki (stopnja 3 ali 4) olapariba in nirapariba olaparib niraparib število bolnic 220 101 Delež bolnic v 1., 2., 3. in naslednjih linijah zdravljenja (%) 47% 36%, 9% ,8% 43%, 45%, 10%, 2% povprečno trajanje zdravljenja v mesecih (interval) 12 (1-95) 4,5 (1-15) Neželeni učinki stopnje 3 ali več - SAE (G3) anemija 11 6% 14 14M trombocitopenija S 8% 1 0.5% nevrološke težave 1 1% slabost/bni hanje 6 3% 1 1% krvavitev arterijska hipeftenzija proteinurija bolečine venska tromboza/embolija fistula COV1D-19 4 2% 2 2% MDS 1 0.5% SAE (G3) 22 10% 20 20% Nižanje odmerka zaradi AE 45 20% 23 29% Predčasna prekinitev zdravljenja zaradi AE 16 7% 14 14% Vsi neželeni učinki so bili poročani po sistemu Ol. 37 Kot je razvidno iz tabele 2, je bil delež resnih neželenih učinkov (stopnja 3 ali 4) pri olaparibu 10%, pri niraparibu pa 20%. Zaradi neželenih učinkov je bilo potrebno znižati odmerek olapariba pri 20% bolnic, pri niraparibu pa pri 29% bolnic. Zaradi neželenih učinkov je bilo potrebno predčasno prekiniti zdravljenje z olaparibom pri 7% bolnicah, pri niraparibu pa pri 14% bolnic. V letošnjem letu smo pričeli s kombiniranim vzdrževalnim zdravljenjem z olaparibom in bevacizumabom v primarnem zdravljenju raka, kadar gre za HRD karcinom. Prve bolnice so šele pričele s tovrstnim zdravljenjem, zato je zaenkrat še prekmalu za oceno varnosti in učinkovitosti. Zaključek Naše izkušnje z olaparibom in niraparibom so dobre. Oba zaviralca PARP omogočata boljšo prognozo bolnicam z rakom jajčnikov v sklopu vzdrževalnega zdravljenja. Z uporabo zaviralcev PARP je postalo določanje mutacije v genih BRCA 1/2 in določanje HRD v Sloveniji del standardnega postopka že ob postavitvi diagnoze rak jajčnikov. Literatura 1. Ledermann JA, Pujade-Lauraine E. Olaparib as maintenance treatment for patients with platinum-sensitive relapsed ovarian cancer. Ther Adv Med Oncol. 2019 May 22;11:1758835919849753. doi: 10.1177/1758835919849753. PMID: 31205507; PMCID: PMC6535754. 2. Poveda A, Floquet A, Ledermann JA, et al. Olaparib tablets as maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed ovarian cancer and a BRCA1/2 mutation (SOLO2/ENGOT-Ov21): a final analysis of a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. The Lancet Oncology 2021; 22 (5): 620-31. DOI:https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00073-5. 3. DiSilvestro P, Banerjee S, Colombo N, et.al. Overall Survival With Maintenance Olaparib at a 7-Year Follow-Up in Patients With Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer and a BRCA Mutation: The SOLO1/GOG 3004 Trial. J Clin Oncol. 2023 Jan 20;41(3):609-617. doi: 10.1200/JCO.22.01549. Epub 2022 Sep 9. PMID: 36082969; PMCID: PMC9870219. 4. Gornjec A., Novakovic S., Stegel V. et al. Cytology material is equivalent to tumor tissue in determining mutations of BRCA 1/2 genes in patients with tubo-ovarian high grade serous carcinoma. BMC Cancer 19, 296 (2019). https://doi.org/10.1186/s12885-019-5535-2. 5. Miceska S, Škof E, Novakovic S, et al. Cytopathological assessment is an accurate method for identifying immunophenotypic features and BRCA1/2 mutations of high-grade serous carcinoma from ascites. Cancer Cytopathol. 2023 Mar;131(3):188-197. doi: 10.1002/cncy.22664. Epub 2022 Nov 18. PMID: 36399410. 6. Stegel V, Blatnik A, Škof E, et al. Real-World Data on Detection of Germline and Somatic Pathogenic/Likely Pathogenic Variants in BRCA1/2 and Other Susceptibility Genes in Ovarian Cancer Patients Using Next Generation Sequencing. Cancers (Basel). 2022 Mar 10;14(6):1434. doi: 10.3390/cancers14061434. PMID: 35326583; PMCID: PMC8946582. 7. Ray-Coquard I, Leary A, Pignata S., et al. Olaparib plus bevacizumab first-line maintenance in ovarian cancer: final overall survival results from the PAOLA-1/ENGOT-ov25 trial. Annals of Oncol 2023. Volume 34 - Issue 8: 681-92. ISSN 0923-7534, https://doi.org/10.1016Zj.annonc.2023.05.005 38