1 VLOGA SISTEMSKEGA ZDRAVLJENJA V ONKOLOGIJI B. Zakotnik Vsebina  Kaj je sistemsko zdravljenje  Vloga sistemskega zdravljena v onkologiji  Cilj zdravljenja v onkologiji  Zaključek Kaj je sistemsko zdravljenje?  Kemoterapija – Uporaba pri večini mlg  Hormonska terapija – Uporaba pri hormonsko odvisnih tumorjih  Tarčna zdravila – Uporaba pri tumorjih z izraženo tarčo (monoklonalna protitelesa, male molekule) 2 HER1, C-kit in bcr-abl Inhibitorji tyrozin- kinaze Tarče za nova zdravila Apoptoza Ras signalizacija VEGF signalizacija HER signalizacija HR Apoptotična zdavila Proteasomski inhibitorji Inhibitorji farnesyl-transferaze Anti-HER2 MoPTs Anti-HER1 MoPTs Antiestrogeni, SERM, aromatazni inhibitorji ® Anti-VEGF MoPTs Anti CD20 MoPTs (sama ali vezana na izotop) Inhibitorji matriks metaloproteaz COX2 Inhibitorji COX2 Ni prenosa signala, ni rasti tumorja Vezava monoklonalnega protitelesa na receptorje ali ligand prepreči rast tumorja 3 Male molekule NI PRENOSA SIGNALA Celična membrana INHIBITORJI TIROZIN KINAZE: RF 4 GIST – RAZSOJ V TREBUHU Vloga sistemskega zdravljena v onkologiji  Vloga pri ozdravitvi  Vloga pri zazdravitvi, izboljšanju kvalitete življenja, podaljšanju življenja Vloga pri ozdravitvi  Germinalni tumorji  Limfomi  Solidni tumorji –D o j k a – Debelo črevo in danka –P l j u č a –O v a r i j –S a r k o m i k o s t i – Karcinomi ORL področja (sočasno z RT) 5 Vloga pri ozdravitvi - Germinalni tumorji Vloga pri ozdravitvi - limfomi Vloga pri ozdravitvi - Hodgkinova bolezen 6 Vloga pri ozdravitvi -r a k dojk e Vloga pri ozdravitvi -r a k dojk e 14 bolnic živih in brez ponovitve 34 7 Vloga pri ozdravitvi - rak debelega črevesa Vloga pri zazdravitvi  Težko objektivno vrednotenje – Podaljšanje srednjega (mediano) preživetja (pri citistatikih ponavadi za nekaj mesecev) – Izboljšanje kvalitete življenja  Bolnik, svojci in lečeči zdravnik iščejo nove in nove opcije  Situacija v internistični onkologiji, ko sta najbolj potrebna strokovno znanje in veščina komunikacije Cilj zdravljenja v onkologiji Zmanjšanje umrljivosti in boljša kvaliteta življenja 8 Zmanjšanje umrljivosti in boljša kvaliteta življenja 1. Primarna preventiva – Življenjski slog – Zdravila 2. Sekundarna preventiva – Presejanje (cerviks, dojka, danka in d.č.) 3. Strokovno zdravljenje – Nemutilantna radikalna kirurgija – Kvalitetna dobro planirana radioterapija – “Tarčno” sistemsko zdravljenje (zaradi cene zdravil izvedljivo le pri omejenem številu bolnikov) 19. stoletje 1980- 2000 Histologija napovedni dejavnik- en gen napovedni dejavniki – Multipli geni 21 stoletje DNA micro arrays Proteomics Zaključek 1 OSNOVNI PRINCIPI CITOSTATSKEGA IN BIOLOŠKEGA ZDRAVLJENJA SOLIDNIH RAKOV Dr. Janja Ocvirk, dr.med. PRINCIP KEMOTERAPIJE Uničevanje rakastih celic s kemično snovjo. Večina citostatikov deluje na DNK. CILJ KEMOTERAPIJE  Čim bolj selektivno uničevanje rakastih celic  čim manj učinkovanja na zdrave celice 2 Rakaste celice so bolj občurljive za citotoksično delovanje zaradi:  svoje celične kinetike  biologije  proliferativnih značilnosti VPLIV CITOSTATIKOV NA TUMOR Je odvisen od rastnih značilnosti tumorja.  sorazmeren številu celic, ki sintetizirajo DNK  obratnosorazmeren rasti tumorja DELITEV CITOSTATIKOV FAZNOSPECIFIČNI  etopozid  metotreksat  vinkristin  vinblastin  merkaptopurin  taksani FAZNONESPECIFIČNI  antraciklini  alkilizirajoči agensi  5 fluorouracil  kapecitabin  dakarabazin  temozolomid  mitomicin c 3 PO NAČINU DELOVANJA DELIMO CITOSTATIKE:  alkilante  antimetabolite  antibiotike z antutumorskim učinkom  zaviralce delitvenega vretena ALKILANTI Delujejo na prečne vezi v DNK.  dušikovi imperiti - ciklofosfamid, ifosfamid  alkilsulfonati - busulfan  derivati nitrogen mustarda-m el f a l a n, klorambucil  triazeni - dakarabazin, temozolomid  spojine platine - cisplatin, karboplatin, oksaliplatin  aziridini-t i ot ep a ANTIMETABOLITI Delujejo na biosintezo jedrnih kislin.  analogi folne kisline - metotreksat  purinski analogi - merkaptopurin  pirimidinski analogi - 5 fluorouracil, arabinozid C, gemcitabin 4 ANTIBIOTIKI Z ANTITU. UČINKOM Delujejo na DNK.  antraciklini - epidoksorubicin, doksorubicin, mitoksantron, idarubicin  mitomicin - mitomicin C  bleomicin ZAVIRALCI DELITVENEGA VRETENA Delujejo na delitveno vreteno.  vinka alkaloidi - vinblastin, vinkristin,vindezin, vinorlebin  taksani – paclitaksel, docetaksel  podofilini - etopozid, tenipozid 5 INTENZIVNOST DELOVANJA  absorbcija  vezava  distribucija  metabolizm  izločanje  prekrvavljenost tumorja  velikost tumorja UČINKOVITOST CITOSTATIKA  koncentracija zdravila v tumorju  čas učinkovanja  odmerek zdravila  časovni razmik med odmerki 6 APLIKACIJA CITOSTATIKOV SISTEMSKA  intravenozna - bolusna infuzija kratkotrajna infuzija večurna (kontinuirana) inf.  intramuskularna  subkutana  oralna APLIKACIJA CITOSTATIKOV LOKALNA  regionalna - intraarterijska intraportalna  intrakavitalna - intraperitonealna intraplevralna intravezikalna intratekalna TARČNO ZDRAVLJENJE  Učinkuje na določene molekule, ki so veliko bolj izražene na/v rakastih celicah kot normalnih  Vpleta se v procese, ki so pomembni v rasti in razmnoževanju rakastih celic 7 KOT MOŽNE TARČE SO  Apoptoza (antisens oligonukleotidi, proteasomski inhibitorji)  Celični matriks (inhibitorji metaloproteaz)  Tumorske vakcine  Angiogeneza  Signalne poti ANGIOGENEZA  Zaviranje angioneogeneze zmanjša prehrano in s tem rast tumorja.  Tarče za zaviranje angiogeneze so žilni rastni dejavniki, zdravila pa protitelesa proti njim. BEVACIZUMAB - Avastin ®  Rekombinantno humanizirano monoklonsko protitelo proti VEGF, so razvili iz mišjega anti-VEGF protitelesa (MAb A4.6.1) 1  93% protitelesa je človeškega izvora  Prepozna vse izoforme človeške VEGF molekule  Razpolovni čas znaša 21 dni 8 BEVACIZUMAB - delovanje  Z nevtralizacijo molekul VEGF Avastin prepreči njihovo vezavo na receptorje  Avastin prepreči učinek molekul VEGF na endotelij: Zavre proliferacijo in migracijo endotelnih celic Uravna prepustnost žilja in intersticijski pritisk Povzroči regresijo tumorskega žilja SIGNALNE POTI  So številne in kompleksne, zaviramo jih lahko na različnih nivojih.  Kot tarče so lahko - rastni dejavniki in njihovi receptorji, ki jih inhibiramo s protitelesi - tirozin kinaze – TK inhibitorji - farnezil transferaze - FTI USMERJENO DELOVANJE NA HER-R Ekstracelularni pristop Se veže na receptor Prepreči vezavo liganda Lahko ima pripeto toksično substanco Inhibira dimerizacijo Intracelularni pristop Inhibicija TK 9 Mendelsohn J, Baselga J. J Clin Oncol 2003;21:2787–99 u uč či in nk ko ov vi in na a z zn na ač či il ln no os st ti i t ta ar rč ča a v vr rs st ta a t tu um mo or rj ja a f fa az za a r ra az zv vo oj ja a t tr ra as st tu uz zu um ma ab b ( (H He er rc ce ep pt ti in n ® ® ) ) h hu um ma an ni iz zi ir ra an no o H HE ER R2 2 d do oj jk ka a, , ž že el lo od de ec c n na a t tr rž ži iš šč ču u p pe er rt tu uz zu um ma ab b ( (O Om mn ni it ta ar rg g T TM M ) ) h hu um ma an ni iz zi ir ra an no o H HE ER R2 2 d do oj jk ka a, , o ov va ar ri ij j, , p pr ro os st ta at ta a, , N NS SC CL LC C f fa az za a I II I c ce et tu ux xi im ma ab b k ki im me er rn no o H HE ER R1 1 k ko ol lo on n, , H H& &N N n na a t tr rž ži iš šč ču u M MD DX X- -4 44 47 7 b bi is sp pe ec ci if fi ič čn no o H HE ER R1 1/ /C CD D6 64 4 f fa az za a I II I h h- -R R3 3 h hu um ma an ni iz zi ir ra an no o H HE ER R1 1 f fa az za a I II I E EM MD D- -7 72 20 00 0 h hu um ma an ni iz zi ir ra an no o H HE ER R1 1 H H& &N N f fa az za a I I A AB BX X- -E EG GF F h hu um ma an no o H HE ER R1 1 l le ed dv vi ic ca a f fa az za a I I ZUNAJCELIČNI PRISTOP u uč či in nk ko ov vi in na a i ir re ev ve er rz zi ib bi il ln na a t ta ar rč ča a v vr rs st ta a t tu um mo or rj ja a f fa az za a r ra az zv vo oj ja a g ge ef fi it ti in ni ib b n ne e H HE ER R1 1 N NS SC CL LC C, , H H& &N N, , p pr ro os st ta at ta a n na a t tr rž ži iš šč ču u e er rl lo ot ti in ni ib b ( (T Ta ar rc ce ev va a T TM M ) ) n ne e H HE ER R1 1 N NS SC CL LC C, , H H& &N N, , o ov va ar ri ij j n na a t tr rž ži iš šč ču u ( (v v Z ZD DA A) ) G GW W2 20 01 16 6 n ne e H HE ER R1 1/ /2 2 d do oj jk ka a f fa az za a I II II I C CI I- -1 10 03 33 3 d da a P Pa an n H HE ER R k ko ož ža a f fa az za a I II I E EK KB B- -5 56 69 9 d da a H HE ER R1 1 k ko ol lo on n f fa az za a I II I A AE EE E- -7 78 88 8 n ne e H HE ER R1 1/ /2 2 – – f fa az za a I I Mendelsohn J, Baselga J. J Clin Oncol 2003;21:2787–99 ZNOTRAJCELIČNI PRISTOP TIROZINKINAZNI INHIBITORJI IMATINIB - Glivec   Kapsule, 1x dnevno z obrokom hrane.  Presnova poteka preko jeter.  Medsebojno delovanje z ketokonazolom, itrokonazolom, eritromicinom, simvastatini, ciklosporinom, pimozidom, varfarinom... Zdravlljenje metastatski GIST – 1 letno preživetje 88%. 10 TIROZINKINAZNI INHIBITORJI GEFITINIB (Iressa ), ERLOTINIB (Tarceva )  Podoben farmakološki profil  Blokira znatraj celično signalno pot  Tablete, vsakodnevno jemanje  RR 10-20% pri bolnikih z mutacijo EGFR (ženske, nekadilci, adenoca), izboljša kakovost življenja v 24%  Erlotinib v monokemoterapiji MONOKLONALNA PROTITELESA  Rastni dejavniki aktivirajo receptorje epidermalnih rastnih dejavnikov (EGFR)  Receptorska dimerizacija sproži znotrajcelično signalno kaskadno pot, aktivacijo genov in stimulacijo napredovanja celičnega ciklusa MONOKLON. PROTITELESA  Celice večine solidnih tumorjev na membranah prekomerno kopičijo EGFR  Slab napovedni dejavnik, povečano tveganje za razsoj, krajše preživetje, slabši odgovor na zdravljenje s KT in resistenca 11 CETUXIMAB- Erbitux ®  Blokira HRE 1 receptor  Lastna antitumorska dejavnost  Poveča učinek KT in RT  Izboljša celokupno preživetje in lokoregionalno kontrolo  Uporaba CRC,NSLC, glava in vrat TRASTUZUMAB - Herceptin ®  Prepreči vezavo rastnih faktorjev in aktivacijo signala v celici  Sproži od protiteles odvisno celično citotoksičnost (antibody-dependent cell- mediated cytotoxicity ADCC)  Vodi do internalizacije in degradacije receptorja  Sproži downregulacijo  zmanjša število HER2 heterodimerov  Uporaba – HER2 + ca. dojke ZAKLJUČKI  Zdravljenje s citostatiki je ustaljen način zdravljenja.  Dopolnjuje lokalne načine zdravljenja.  Zdravljenje raka je lahko uspešno samo, če sta izbira in doza citostatikov pravi, ga izvajamo redno in v pravilnih časovnih zaporedjih, stranske učinke pa pravočasno prepoznamo in ustrezno obravnavamo. 12 ZAKLJUČKI  Dodatek bioloških zdravil poveča učinek KT in podaljša preživetje.  Dodatno bistveno ne vpliva na kakovost življenja.  Sopojavi so sprejemljivi. 1 HORMONSKO ZDRAVLJENJE RAKA Ta n j a Č u f e r Dan internistične onkologije, Ljubjana 2005 Hormonsko odzivni raki in domet hormonskega zdravljenja (HZ)  HR+ rak dojke – Dopolnilno zdravljenje: izboljšanje celokupnega preživetja (OS) = večji delež ozdravljenih – Zdravljenje metastatske bolezni : podaljšanje preživetja = boljša 2-, 5-, 10-letna preživetja  Rak prostate – Dopolnilno zdravljenje lokalno omejene in lokalno napredovale bolezni: izboljšanje celokupnega preživetja (OS) – Zdravljenje metastatske bolezni: podaljšanje preživetja  Drugi raki – Rak materničnega telesa, rak ledvic, rak jajčnikov: določen delež odgovorov (zmanjšanje merljivih tu mas) na zdravljenje Hormonsko zdravljenje raka dojk  Kastracija – Ovarijska ablacija (OA) z krg ali RT – Ovarijska supresija (OS) z LHRH agonisti  Antiestrogeni –S E R M : t a m o x i f e n , t o r e m i f e n – “downregulator” ER: fulvestrant  Aromatazni inhibitorji nove generacije – Nesteroidni inhibitorji: anastrozol, letrozol – Steroidni inaktivatorji: exemestan  Progestini – Megestrol acetat 2 Mehanizem delovanja HZ pri HR+ raku dojk Sinteza estrogenov Sinteza estrogenov Rakava celica Rakava celica Jedro Jedro Sinteza estrogenov Sinteza estrogenov SERM Aromatazni Inhibitorji (AI) ER DOWN REGULATORJI Zavora rasti celice Zavora rasti celice Hormonsko zdravljenje metastatskega raka dojk (MRD) v pomenopauzi 1970 1980 1990 2000 Tamoxifen Tamoxifen Megestrol acetat/ Aminoglute- thimid AI 3.generacije Exemestane/ Megestrol acetate AI 3.generacije Fulvestrant/ SERM/ AI nekrižno rezistenten Megestrol acetate I II I II III I II III « Level-1 » evidence-based AI Po AI Veliko nejasnosti ! Mesto AI nove generacije v zdravljenju MRD Prva linija zdravljenja  AI so učinkovitejši od tamoxifena (več odgovorov, daljši TTP, brez razlik v OS), manj neželenih učinkov (TE, GVT, krvavitev iz nožnice) 1,2,3,4 1- Nabholtz, JCO 2000; 2- Bonneterre. J CO 2000; 3- Mouridsen, JCO 2001; 4- Paridaens, Proc ASCO. 2004. 3 Kaj po AI ? Malo na dokazih temelječih podatkov!  Exemestan po AG 1 : RR 26%, TTP 5 mes  Exemestane po AI 1. ali 3.generacije 2 : RR 6.6%, TTP 3.6 mes; po AI 3.generacije: RR: 4.8%, TTP 3.2 mes  Tamoxifen po anastrozolu 3 : RR 10% TTP 6.7 mes  Fulvestrant po AI 4 : CB 41% 1-Thürlimann, EJC 1997; 2-Lonning, JCO 2000; 3- Thürlimann,BCRT 2004; 4- Perey, BCRT 2002. Hormonsko zdravljenje MRD v premenopauzi Malo na dejstvih temelječ (EB) podatkov. Večina bolnic pomenopauznih po predhodni KT !  Tamoxifen ali Tam + LHRH agonist ? Meta- analiza 4 raziskav, 506 bolnic: značilno boljši OS pri Tam + LHRH agonist (za 22% manjše RT smrti; za 30% manjše RT progresa) 1  Vloga AI pri premenopauznih bolnicah? (ni podatkov, KR kombinacije z OS so v teku) 1-Klijn, JCO 2001 Osnovni principi hormonskega zdravljenja MRD  HR+ MRD je zazdravljiva bolezen, srednja preživetja okoli 5 let  HR+ RD se zdravi s HZ  Zaporedje HZ ne vpliva bistveno na preživetje  Vsako od HZ nudi dodatne možnosti zazdravitve in podaljša celokupno preživetje  Neželeni učinki HZ so pri MRD skoraj zanemarljivi 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Survival (%) 5-letna preživetja MRD v Sloveniji 1978-82 1983-87 1993-97 4 Hormonsko zdravljenje operabilnega raka dojk 1970 1980 1990 2002 Tamoxifen • Tamoxifen – trajanje ? • AI nove generacije ? • Zaporedje Tam/AI ? • Trajanje HZ ? 1-2 years 5 years OA, Amenoreja po KT ? Dobrobit tamoxifena ER+ operabilnem raku dojk (Lancet 2005) Tamoxifen HR ponovitve HR smrti Tam vs nič 0.59 0.69 Tam+CT vs CT 0.69 0.76 < 50 let 0. 56 - 0.71 0.61-0.76 ≥ 50 let 0.66- 0.49 0.63- 0.76 10 let vs 5 let 0.93 (NS) 0.92 (NS) V 1.letu 0.47 0.71 Med 2.- 4.letom 0.58 0.68 Med 5.- 9.letom 0.69 0.65 Po 10.letu 1.01 (NS) 0.76 Načrt raziskav dopolnilnega zdravljenja z AI v pomenopauzi z objavljenimi izsledki ATA C IES BIG 1- 98 TAMOXIFEN ANA PLACEBO ABCSG8/ARNO MA-17 ABCSG6a EXE LETRO ITA 5 Glavni izsledki do sedaj objavljenih sedmih raziskav dopolnilnega zdravljenja z AI 26 to 58% zmanjšanje relativnega tveganja za ponovitev bolezni 40-50% zmanjšanje relativnega tveganja za rak druge dojke 2 – 5% absolutno izboljšanje preživetja brez ponovitve bolezni Izboljšanje preživetja ? (še ni dokazano) Začetno zdravljenje ATAC, anastrozol BIG1-98, letrozol N = 14341; MFU = 68m,26m Zamenjava po Tam IES, exemestan ITA, anastrozol ABCSG/ARNO, anastrozol N = 8384; MFU = 37m, 52m, 28m Nadaljevanje AI po Tam MA17, letrozol ABCSG6a, anastrozol N = 5953; MFU = 29m, 60 m • Vse tri vrste raziskav • Z vsemi tremi AI so pokazale primerljivo Pomen AI v dopolnilnem zdravljenju raka dojk- neodgovorjena vprašanja Kasna toksičnost Celokupno preživetje Optimalen začetek Optimalno trajanje Empirične raziskave ATAC, BIG, IES, MA17 ARNO, TEAM •Odgovor na HR, HER2, genski podpis •Kombinacija z drugimi tarčnimi zdravili SOFT, TEXT, PERCHE Translacijske raziskave AI v premenopauzi Anastrozole v primerjavi s tamoxifenom Analiza učinkovitosti glede na ER/PR (ATAC ) HR 0.48 (0.33-0.7) ! Hazard ratio (95% CI) Hazard ratio (95% CI) .5 .5 1 1 2 2 3 3 4 4 5 5 ER ER- -/ /PgR PgR- - ER ER- -/ /PgR PgR+ + ER+/ ER+/PgR PgR- - ER+/ ER+/PgR PgR+ + p=0.05 p=0.05 But formal statistical test of interaction NOT SIGNIFICANT Question : is PgR a surrogate for HER2 ? No. women Total = 5329 3830 879 139 481 Courtesy of M. Dowsett, 2003 6 Modeli odločanja temelječi na dosedanjih izsledkih  Cuzick J, BRJ 2005: večja dobrobit pri takojšnjem začetku AI  Punglia RS, JCO 2005: večja dobrobit pri kasnejši zamenjavi za AI Takojšnja uvedba AI je smiselna: •Visoko tveganje ponovitve bolezni po TN •Dvom v učinkovitost AI glede na HR in/ali HER2 •Kontraindikacije za Tam Dopolnilno hormonsko zdravljenje v premenopauzi  Tamoxifen 5 let, sam ali po KT, zmanjša RT ponovitve bolezni in smrti, Overview 1998, Overview 2005  OA ali OS, sama zmanjša RT ponovitve bolezni in smrti; doda k KT pri mlajših od 40 let; Overview 1996, 2005 Standardno hormonsko zdravljenje 2005: Tam 5 let ; OA/OS; Tam + OA/OS Dopolnilno hormonsko zdravljenje v premenopauzi- dejstva in dileme glede kombinacije z KT Samo HT je enako učinkovita kot samo KT  OS +Tam = KT (ABCSG5); OS = KT (ZEBRA) Premenopauzne HR+ bolnice imajo značilno slabše preživetje brez HT, ne glede na KT  IBCSG, SWOG, NSABP retrogradna analiza (Goldhirsch, J NCI 2001) Ali KT kaj doda k HT z popolno estrogeno blokado ?  OS+Tam = OS+Tam+KT (preliminarni izsledki IBCSG 11-93)  INT-0101 : CAF vs CAF+OS vs CAF+OS+Tam – Tam+OS je bolje kot samo OS ob KT – CAF z amenorejo podobno učinkovit kot CAF+OS – Samo CAF brez amenoreje zelo salbo preživetje Raziskave v teku: SOFT, TEXT, PERCHE 7 Hormonsko zdravljenje raka prostate  Androgena supresija (AS) – Orhiektomija – LHRH agonist (leuprolid, goserelin, buserelin)  Antiandrogeni – Nesteroidni: flutamid, bikalutamid – Steroidni: ciproteron acetat  Ostala HZ –E s t r o g e n i – Kortikosteroid – Aminoglutetimid – Progestini Zdravljenje metastaskega raka prostate  Sistematičen pregled in meta-analiza 10 raziskav, 1908 bolnikov 1 – Enako preživetje po orhiektomiji ali LHRH agonistih – Različni LHRH agonisti enako učinkoviti – Samo antiandrogeni nekoliko manj učinkoviti od LHRH agonistov – Maksimalna androgena blokada (MAB) ni učinkovitejša od monoterapije  Meta-analiza PCTCG: 27 raziskav, 8275 bolnikov 2 – 5-letno OS MAB vs. AS: 25% vs 23%(NS) 1-Seidenfeld, Ann Intern Med, 200; PCTCG, Lancet 2000 Učinkovitost HZ glede na vrsto in red zdravljenja  HZ prvega reda – AS + antiandrogen prvi mesec – RR 70- 80%, TTP 1-2 leti  HZ drugega reda – Dodatek, odtegnitev ali zamenjava AA – Ketokonazol, estramustin, estrogen, aminoglutetimid – RR okoli 40%, TTP pod 1 leto 8 Učinkovitost HZ pri omejenem in pri lokalno napredovalem raku prostate  Lokalno napredovali rak prostate – Dolgotrajna AS ob in po RT značilno izboljša lokalno kontrolo, DFS in OS 12  Lokalno omejen rak prostate stadija II – 1 pozitivna raziskava, 206 bolnikov; AS 6 mesecev izboljša OS Potrebne dodatne raziskave 1-Bolla, Lancet 2002; Horwitz, Int J Radiol Oncol 2001; 3- D´Amico, Jama 2004 Zgodnji rak dojke – Vpliv na umrljivost za rakom dojk Zdravljenje Relativno zmanjšanje umrljivosti  Lokalna zdravljenja  10%  Hormonsko zdravljenje  30%  Kemoterapija (A-based)  20% Skupaj  50% !!! Adapted from R. Peto 1 Barbara Jezeršek Novaković Osnovni principi sistemskega zdravljenja limfomov Onkološki inštitut, Oddelek za internistično onkologijo maligni limfomi so heterogena skupina novotvorb, ki nastanejo zaradi trajnega nenadzorovanega razraščanja celic limfatičnega tkiva so klonske bolezni, ki nastanejo z maligno preobrazbo ene celice limfatične vrste T, B ali NK delimo jih na ne-Hodgkinove limfome (NHL) in Hodgkinov limfom (HL) Lymphomas. In: Cancer. Principles and Practice of Oncology. DeVita VTJr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2005:1939-2077. zdravljenje bolnika z limfomom Bolnike z malignimi limfomi zdravimo večinoma kombinirano – to je s sistemsko kemoterapijo ali imunsko terapijo ter z obsevanjem.K i r u r š k o zdravljenje prihaja redko v poštev. Več kot 80% bolnikov z limfomi vsaj enkrat v življenju prejema sistemsko terapijo. Odločitev o zdravljenju mora biti za vsakega bolnika individualna – upoštevamo histološki tip bolezni, njeno razširjenost (klinični stadij bolezni) in bolnikovo splošno stanje. 2 razvrstivev limfoidnih novotvorb SZO Nezreli limfomi B Limfoblastni limfom B/levkemija B Periferni limfomi B Kronična limfatična levkemija B/ drobnocelični limfocitni limfom Prolimfocitna levkemija B Limfoplazmacitni limfom Dlakastocelična levkemija Ekstranodalni limfom marginalne cone/MALTom Splenični limfom marginalne cone z/brez vilusnih limfocitov Nodalni limfom marginalne cone z/brez monocitoidnih celic Plazmocitom Folikularni limfom Limfom plaščnih celic Difuzni velikocelični limfom B Burkittov limfom/levkemija razvrstivev limfoidnih novotvorb SZO Nezreli limfomi T –Limfoblastni limfom T/levkemija T Zreli (periferni) limfomi T/NK Levkemični –Prolimfocitna levkemija T –Granularnocelična levkemija T –Agresivna levkemija celic NK –Limfom T odraslih/levkemija T odraslih (HTLV-1 pozit.) Ekstranodalni –Ekstranodalni limfom NK/T, nazalni in nazalnega tipa –Limfom T z enteropatijo –Hepatosplenični gama delta limfom T –Podkožni panikulitisu podoben limfom T –Fungoidna mikoza/Sezaryjev sindrom –Primarna kožna CD30 pozit. limfoproliferativna bolezen –Primarni kožni anaplastični velikocelični limfom –Limfomatoidna papuloza –Vmesne oblike Nodalni –Periferni limfom T, brez drugih oznak –Angioimunoblastni limfom T –Sistemski anaplastični velikocelični limfom razvrstivev limfoidnih novotvorb SZO Hodgkinov limfom  Nodularna oblika limfocitne predominance  Klasični Hodgkinov limfom/bolezen – Z limfociti bogati tip – Mešanocelični tip – Tip nodularne skleroze – Tip limfocitne deplecije Neklasificirani limfomi World Health Organization classification of Tumors: Pathology and Genetics: Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissue. Jaffe ES, Harris NL; Stein H, Vardiman JW, eds. Lyon: IARC Press 2001:208-9. 3 dolo čitev klini čnega stadija bolezni Stadij I: prizadeto eno področje bezgavk (I) ali omejeno prizadet eden nelimfatičen organ ali tkivo (I.E); Stadij II: prizadeti sta dve ali več skupin bezgavk na isti strani prepone (II) ali omejeno prizadet eden nelimfatičen organ ali tkivo in ena ali več skupin bezgavk na isti strani prepone (II.E); Stadij III: obolele so bezgavke nad in pod prepono (III), lahko je sočasno omejeno prizadet eden nelimfatičen organ ali tkivo (III.E) ali vranica (III.S) ali oboje (III.E.S); Stadij IV: difuzno ali diseminirano prizadet eden ali več nelimfatičnih organov samostojno ali skupaj z bezgavkami. Dodatne oznake: A – brez splošnih (B) simptomov B – prisotni splošni (B) simptomi X – velika tumorska masa Carbone PP, Kaplan HS, Musshoff K, et al. Report on the Comittee on Hodgkin s Disease Staging Classification. Cancer Res 1971; 31:1860-1. ocena bolnikovega splošnega stanja (WHO) 0 bolnik opravlja vse običajne aktivnosti brez omejitev; 1 bolnik ni sposoben težjih fizičnih obremenitev, vendar je pokreten in lahko opravlja lažja dela; 2 bolnik je pokreten in lahko skrbi sam zase, vendar ne zmore nikakršnega dela; pokonci je več kot polovico dneva; 3 bolnik je le omejeno sposoben skrbeti sam zase; vezan je na stol ali posteljo več kot polovico dneva; 4 bolnik je popolnoma nesposoben skrbeti sam zase; v celoti je vezan na stol ali posteljo. mednarodni prognosti čni indeks za bolnike do 60 let starosti (IPI) klinični stadij bolezni (stadij I ali II – lokalizirana bolezen / stadij III ali IV – razširjena bolezen), bolnikovo splošno stanje (0 ali 1 /  2), vrednost serumske laktatne dehidrogenaze (  1k r a tp o v i š a n a vrednost / 1 krat povišana vrednost). Rizi čne skupine glede na IPI in njihovo 5-letno preživetje: Nizek IPI (0) 83% Nizek srednji IPI (1) 69% Visok srednji IPI (2) 46% Visok IPI (3) 32% Shipp M, Harrington D, Anderson J, et al. A predictive model for aggressive non-Hodgkin s lymphomas. N Engl J Med 1993; 329:987-94. 4 smernice prvega zdravljenja bolnika z NHL indolentni limfomi in kronične levkemije Klinični stadij I ali II operacija in/ali obsevanje Klinični stadij III ali IV opazovanje - dokler je bolezen stabilna monokemoterapija (Levkeran, Fludarabin) polikemoterapija brez antraciklinov (COP, FC) polikemoterapija z antraciklini (CHOP, FM) imunoterapija ± kemoterapija (Rituximab ± CHOP) obsevanje Hallek M, Stahel RA, Greil R. ESMO Minimum Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of chronic lymphocytic leukemia. Ann Oncol 2005;16(Suppl 1):150-1. Hiddemann W, Dreyling M, Stahel RA. Minimum Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of newly diagnosed follicular lymphoma. Ann Oncol 2005;16(Suppl 1):156-7. www.cancer.gov/cancerinfo/pdg/adult treatment/lymphoma smernice prvega zdravljenja bolnika z NHL agresivni limfomi Burkitt-ovi limfomi, Burkittovemu podobni limfomi in T ali B celični limfoblastni limfomi/levkemije BFM protokol velikocelični anaplastični limfomi (neT-neB celični ali T celični), B celični velikocelični limfomi s presežkom T limfocitov, primarni mediastinalni limfomi s sklerozo ACVBP ± obsevanje ostali agresivni limfomi CHOP ± obsevanje Pri vsakem bolniku je potreben individualen pristop. Jost LM, Kloke O, Stahel RA. ESMO Minimum Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of newly diagnosed large cell non-Hodgkin s lymphoma. Ann Oncol 2005;16(Suppl 1):158-9. Shipp MA, Ambinder RF, Appelbaum FR, et al. NCCN Preliminary Non-Hodgkin s Lymphoma Practice Guidelines. Oncology 1997;11:281-346. www.cancer.gov/cancerinfo/pdg/adult treatment/lymphoma smernice prvega zdravljenja bolnika z NHL difuzni velikocelični B limfom ali folikularni limfom gradus III stadiji III, IV ali II.X (X pomeni velik mediastinum ali tumorsko maso, ki je večja kot 10 cm v premeru) – Rituximab-CHOP in obsevanje ostanka bolezni Trajanje terapije – praviloma 8 ciklusov oz. do popolnega odgovora plus 2 ciklusa (vendar najmanj 6 ciklusov). stadij I.X (vendar le, če je velik mediastinum) – 6 x Rituximab-CHOP in obsevanje prizadete regije Jost LM, Kloke O, Stahel RA. ESMO Minimum Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of newly diagnosed large cell non-Hodgkin s lymphoma. Ann Oncol 2005;16(Suppl 1):158-9. www.cancer.gov/cancerinfo/pdg/adult treatment/lymphoma 5 smernice prvega zdravljenja bolnika z NHL velikocelični B mediastinalni limfom s sklerozo (CD20 pozitivni) stadiji III, IV in II.X – 6 x Rituximab-ACVBP in obsevanje ostanka stadij II – 6 x ACVBP in obsevanje prizadetih regij stadij I.X (vendar le, če je velik mediastinum) – 4 x Rituximab-ACVBP in obsevanje prizadete regije stadij I – 4 x ACVBP in obsevanje prizadete regije Jost LM, Kloke O, Stahel RA. ESMO Minimum Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of newly diagnosed large cell non-Hodgkin s lymphoma. Ann Oncol 2005;16(Suppl 1):158-9. www.cancer.gov/cancerinfo/pdg/adult treatment/lymphoma smernice prvega zdravljenja bolnika s HL Klinični stadij I ali II + ugodni napovedni dejavniki ABVD x 4 + obsevanje prizadetih regij Klinični stadij I ali II + neugodni napovedni dejavniki BEACOPP v bazalnih odmerkih x 4 + obsevanje prizadetih regij Klinični stadij III ali IV B E AC OPPve s ka l i ra ni hodm e rki hx4i nBE AC OPPvb azalnih odmerkihx4± obsevanje ostanka bolezni ali prizadetih regij, kjer je bila izhodiščno bolezen zelo obsežna Jost LM, Stahel RA. ESMO Minimum Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of Hodgkin s disease. Ann Oncol 2005;16(Suppl 1):154-5. www.cancer.gov/cancerinfo/pdg/adult treatment/lymphoma smernice zdravljenja ponovitev NHL Indolentni limfomi in kroni čne levkemije kemoterapija po shemah: Levkeran  kortikosteroidi, COP, CHOP, FC, FM, VIM, CBVPP, imunoterapija + kemoterapija. Izbor sheme je odvisen od dosedanjega zdravljenja, obsega in lokalizacije ponovitve ter bolnikovega splošnega stanja; po doseženem popolnem ali delnem odgovoru s konvencionalno kemoterapijo prihaja v poštev tudi visokodozno zdravljenje. www.cancer.gov/cancerinfo/pdg/adult treatment/lymphoma 6 smernice zdravljenja ponovitev NHL Agresivni ne-Hodgkinovi limfomi kemoterapija po shemah: VIM, CBVPP VA C P E , DHAP, ev. reindukcija BFM protokola, Gemcitabin, imunoterapija + kemoterapija. Izbor sheme je odvisen od dosedanjega zdravljenja, obsega in lokalizacije ponovitve ter bolnikovega splošnega stanja; po doseženem popolnem ali delnem odgovoru s konvencionalno kemoterapijo prihaja v poštev tudi visokodozno zdravljenje. Jost LM, Stahel RA. ESMO Minimum Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of relapsed large cell non-Hodgkin s lymphoma. Ann Oncol 2005;16(Suppl 1):160-1. www.cancer.gov/cancerinfo/pdg/adult treatment/lymphoma smernice zdravljenja ponovitev HL kemoterapija po shemah: ABVD, MOPP, MOPP/ABV , ChlVPP, VIM, CBVPP, Gemcitabin, imunoterapija + kemoterapija. Izbor sheme je odvisen od dosedanjega zdravljenja, obsega in lokalizacije ponovitve ter bolnikovega splošnega stanja; po doseženem popolnem ali delnem odgovoru s konvencionalno kemoterapijo prihaja v poštev tudi visokodozno zdravljenje. Jost LM, Stahel RA. ESMO Minimum Clinical Recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of Hodgkin s disease. Ann Oncol 2005;16(Suppl 1):154-5. www.cancer.gov/cancerinfo/pdg/adult treatment/lymphoma najpogostejši zapleti zdravljenja Najpogostejši zgodnji zapleti zdravljenja Supresija kostnega mozga s posledično nevtropenijo in/ali trombocitopenijo in/ali anemijo Navzeja, bruhanje, diareja Stomatitis Okužbe Alopecija Periferne polinevropatije in encefalopatije Kardiomiopatija Pnevmonitis Amenoreja in prehodna sterilnost 7 najpogostejši zapleti zdravljenja Najpogostejše pozne posledice zdravljenja Sekundarni malignomi (karcinom dojke, ščitnice, pljuč, mielodisplastični sindromi in akutne levkemije) - pri 2 do 3 % bolnikov Trajna sterilnost - delež bolnikov s tem zapletom je odvisen od vrste kemoterapevtskega zdravljenja Kardiovaskularni zapleti – koronarna ateroskleroza, prizadetost miokarda (po kemoterapiji, ki vsebuje antracikline), okvare prevodnega sistema srca Pljučna fibroza (po kemoterapiji, ki vsebuje bleomicin) Periferne nevropatije in encefalopatije Utrujenost 1 PODPORNO ZDRAVLJENJE OB SISTEMSKEM ZDRAVLJENJU RAKA Bojana Pajk Onkološki Inštitut Ljubljana Dan Internisti čne Onkologije October 2005 Sistemsko zdravljenje biološko hormonsko citostatsko Mehanizem delovanja  okvara DNA  okvara delitvenega vretena  antimetaboliti  drugi Specifi čnost na celi čni ciklus  Antiestrogeni  Inhibitorji aromataze  Progestini  LHRH agonisti  Antiandrogeni  Glukokortikoidi  interferoni  interlevkini  monoklonska protitelesa  inhibitorji tirozin kinaze  inhibitorji angiogeneze NEŽELENI U ČINKI Dejavniki, ki vplivajo na neželene u činke zdravljenja s citostatiki  Vrsta in odmerek citostatika  Lastnosti bolnika in bolezni Stanje zmogljivosti bolnika (performance status)  Razširjenost rakave bolezni  Spremljajo če bolezni  Starost bolnika  Farmakokinetika, farmakodinamika citostatikov in interakcije citostatikov z drugimi zdravili  So časno obsevanje 2 Ukrepi za prepre čitev oz. zmanjšanje neželenih u činkov zdravljenja  Pravilen izbor in odmerek citostatika/ov  Pravilna aplikacija zdravila  Pravilna in skrbna nega bolnika  Pravilen izbor podporne terapije  Obveš čenost bolnika o neželenih u činkih in njihovem prepre čevanju Neželeni u činki citostatikov Akutni Subakutni Kroni čni Takojšnji (v min): • Hipersenzitivne reakcije •M o t n j e r i t m a •H ip o / h ip e r t e n z ija • Ekstravazacija Zgodnji (v nekaj urah): •S l a b o s t / b r uh a n je •G r i p o z n o s t a n j e •Sindrom hitrega razpada tumorja •Flebitis • Cistitis Po nekaj dneh: • Vnetje sluznic • Driska/zaprtje •AO L • Mielosupresija • Periferna neuropatija •a n o r e k s ija •“ f a t ig ue ” Po nekaj tednih, mesecih ali letih: •Al o p e c ija • Hiperpigmentacija kože •O k v a r e n o h t o v •O k v a r e o r g a n o v • Zmanjšana reproduktivna sposobnost • Teratogenost in kancerogenost Neurotransmiterji udeleženi pri pojavu S/B  serotoninski (5HT3)  dopaminski  acetilholinski  glukokortikoidni  histaminski  kanaboidni  opioidni  neurokinin-1 (NK1) SLABOST IN BRUHANJE (S/B) 3 Vrste slabosti in bruhanja Dnevi 01234 anticipatorna akutna kasna Kroni čna – bolniki z napredovalo boleznijo – razli čni vzroki Po kemoterapiji “Prebijajo ča” (breakthrough) - kljub preventivnemu antiemeti čnemu zdravljenju in zahteva dodatno zdravljenje Refraktorna – kljub dodatnemu antiemeti čnemu zdravljenju Dejavniki tveganja za slabost/bruhanje po KT  ženski spol  mladi bolniki  uživanje alkohola  potovalna slabost  bruhanje v nose čnosti  anksioznost  prejšnje izkušnje  spremljajo če bolezni Zdravljenje: Bolnikove lastnosti:  vrste citostatika  KT shema  odmerek citostatika  na čin dajanja  število ciklusov Emetogenost posameznih citostatikov Visoko emetogeni- 90% ali ve č bolnikov ima akutno slabost/bruhanje Srednje emetogeni-30-90% bolnikov ima akutno slabost/bruhanje Nizko emetogeni-10-30% bolnikov ima akutno slabost/bruhanje Zelo nizko emetogeni- manj kot 10% bolnikov ima akutno slabost/bruhanje Multinational Association for Supportive Care in Cancer 2004 4 Visoko emetogeni Cisplatin Dakarbazin Mekloretamin Ciklofosfamid>1500mg/m 2 Karmustine Hexamethylmelamine Procarbazine Srednje emetogeni Oxaliplatin Cytarabin>1g/m 2 Carboplatin Ifosfamid Ciklofosfamid <1500mg/m 2 Doxorubicin Daunorubicin Epirubicin Idarubicin Irinotekan Ciklofosfamid Etoposide Temozolamide Vinorelbine Imatinib Nizko emetogeni. Paklitaxel Docetaxel Mitoxantrone Topotecan Etoposide Pemetrexet Methotrexate Mitomycin C Gemcitabine Cytarabine <100 mg/m 2 5 Flurouracil Botezomib Cetuximab Trastuzumab Capecitabine Zelo nizko emetogeni Bleomycin Busulfan 2-chlor- deoxyadenosine Fludarabine Vinblastine Vincristine Vinorelbine Bevacizumab Chlorambucil Hydroxyurea L-Phenylalanine mustard 6-Thiogvanin Methotrexate, Gefitinib EMETOGENOST INTRAVENSKIH IN PERORALNIH CITOTOKSI ČNIH ZDRAVIL Multinational Association for Supportive Care in Cancer 2004 Zdravila za prepre čevanje in zdravljenje slabosti in bruhanja  5 hidroksitriptaminski (5 HT3) antagonisti ondansetron, tropisetron, granisetron, dolasetron, palonosetron  Glukokortikoidi (GKK) deksametazon, metilprednizolon  Antagonisti receptorjev NK1 (aprepitant)  Dopaminski antagonisti metoklopramid, butirofenoni (droperidol, haloperidol, domperidon), proklorperazin, phenotiazini (tietilperazin)  Benzodiazepini lorazepam, diazepam, alprazolam, midazolam  Antihistaminiki (difenhidramin)  Kanaboidi Visoko emetogeni Akutna S/B: 5-HT3+ GKK + aprepitant Kasna S/B: aprepitant+GK Srednje emetogeni Akutna S/B: 5-HT3+GKK Kasna S/B: GKK 5-HT3 metoklopramid *aprepitant Nizko emetogeni Akutna S/B: GKK, metoklopramid, tietilperazin, brez profilakse 5-HT3 rutinsko ne dajemo Kasna S/B: rutinsko antiemetikov ne damo Zelo nizko emetogeni Antiemetikov rutinsko profilakti čno ne damo Priporo čena antiemeti čna zaš čita glede na emetogenost citostatikov !!!! Vedno upoštevamo lastnosti posameznega bolnika Kris MG et al. Support Care Cancer: 13: 2005; 85-96 * Warr D et al JCO: 23: 2005; 2822-30 5 Citostatiki Obsevanje Infiltracija kostnega mozga Mielosupresija Anemija Trombocitopenija Nevtropenija •levk em ij e •lim fom i •m u l t i p l i m i e l o m •M DS •m e t a s t a z e k a r c i n o m a •m ielofibr o za Nevtropenija •N a j v e čji padec (nadir) nevtrofilcev v krvi 7-14 dan po citostatskem zdravljenju • stopnja hematološke toksi čnosti (CTC AE v 3.0 kriteriji (http:/ctep.cancer.gov)) • pogostejše okužbe < 0.5 0.5-0.9 1.0-1.4 1.5-1.9  2.0 nevtrofilci x10 9 /l < 1.0 1.0-1.9 2.0-2.9 3.0-3.9  4. levkociti x10 9 /l 4 3 2 1 0 stopnja Febrilna nevtropenija (FN)  telesna temperatura > 38,5 0 C , nevtrofilci  0.5 x 10 9 /l (urgentno stanje !!!)  nevarnost septi čnega šoka, ARDS (smrtnost še vedno 50%)  smrtnost zaradi okužbe ob febrilni nevtropeniji 5-10% 6 RIZI ČNE SKUPINE BOLNIKOV S FN ZA RAZVOJ KOMPLIKACIJ Nizko riz čni •solidnitumorji •standardnaKT •nevtropenija<7dni •brezspremljajo čih bolezni Srednje rizi čni •solidnitumorji • KT z visokimi odmerki citostatikov in PKMC •nevtropenija7-10dni •k lini čno stabilni Visoko rizi čni • hematološke neoplazme • alogena transplantacija kostnega mozga, •s p re m lja jo čeb o l e z n ik o tK O P B , sr čno popušèanje •diareja •vnetjesluznic, •hipotenzija •dehidracija • nevtropenija > 10 dni •starejšibolnik i MASSC score (1386 bolnikov s FN) Zna čilnosti to čke -T e ž a b o l e z n i brez/blagi simptomi 5 zmerni simptomi 3 - Brez hipotenzije 5 - Brez KOPB 4 - Solidni rak ali hematolški rak 4 brez predhodne glivi čne okužbe - Ambulantni 3 - Brez dehidracije 3 - Starost < 60 let 2 21 to čk ali ve č napoveduje manj kot 5% tveganje za resne zaplete (nizko rizi čni bolniki) Manj kot 21 to čk (visoko rizi čni bolniki) Talcott (JCO 1992) Klastersky et al: JCO 2000, 18: 3038-51 FEBRILNA NEVTROPENIJA rizi čna skupina da ambulantno zdravljenje hospitalizacija nevtropenija  7 dni da ne bolnik stabilen, vzrok okužbe neznan ne da amoksicilin / klav. k. + ciprofloksacin P.O. monoterapija i.v. (CS III/IV, imipenim) kombinacija antibiotikov (CSIII/IV + aminoglikozid) (±G-CSF) Odgovor po 72 urah ne Kern N et al, NEJM 1999 Freifeld et al, NEJM 1999 Clark OAC et al, JCO 2005; 23: 4198-4214 Odgovor po 72 urah ne da nadaljujemo z pri četo terapijo 7 dni izoliran povzro čitelj okužbe ne da prilagodimo AB terapijo glede na povzro čitelja ponovimo odvzem kužnin ±van ko mic in ± antimikotik ±met r o n id azo l ± virostatik ±G -C S F neinfekcijski vzrok temperature Huges et al, CID 2002: 34: 730-751 7 Nevtropenija Ukrepi ob nevtropeniji:  Observacija  Antibiotiki preventivno* Prepre čevanje neutropenije ob naslednjem ciklusu KT:  Znižanje odmerka  Rastni dejavniki za granulocite * Cullen M et al: : NEJM 2005, 353: 988-98 Bucaneve G et al: NEJM 2005, 353: 977-87 Rastni dejavniki za granulocite ( G-CSF, GM-CSF, pegfilgrastim) Uporaba v primarni profilaksi pri bolnikih z tveganjem za FN ( ≥ 20%) kot posledico zdravljenja s kemoterapijo (MASSC 2004, ASCO 2005):  FN in zapletov,  hospitalizcije,  iv AB terapije Pri oceni tveganja za FN upoštevamo: ■ vrsto malignoma ■ kemoterapevtsko shemo ■ FN ob prejšnjem ciklusu ■ Bolnikove lastnosti (starost, PS, spremljajo če bolezni) Randomizirane klini čne raziskave in metaanaliza profilakti čne uporabe G-CSF pri rakvih bolnikih, ki so prejemali KT (Kuderer et al. ASCO 2005. Abs 8117) : ■ krajše trajanje nevtropenije ■ zmanjšano tveganje za FN ■ zmanjšanje smrtnosti zaradi okužb ■ višja intenziteta odmerka KT ■ ve č miši čnoskeletnih zapletov Bolnice z rakom dojke (N = 1201) Filgrastim 150 μg/m 2 Days 5-10 (n = 390) Pegfilgrastim 6 mg Day 2 (n = 323) Pegfilgrastim 6 mg Day 2 + Ciprofloxacin 500 mg bid Days 5-10 (n = 236) Ciprofloxacin 500 mg bid Days 5-10 (n = 252) Analysis of neutropenia, infection Podporno zdravljenje TAC (6-8 cycles) Docetaxel 75 mg/m 2 Doxorubicin 50 mg/m 2 Cyclophosphamide 500 mg/m 2 Day 1 every 3 weeks Prepre čitev nevtropenije in okužb pri bolnicah, ki so prejemale KT TAC von Minckwitz et al. ASCO 2005. Abstract 8008. 8 Incidence Per Patient, % von Minckwitz et al. ASCO 2005. Abstract 8008. Febrile neutropenia Grade 3/4 neutropenia Severe infection 0 20 40 60 80 100 70 67 45 43 22 18 7 5 7 5 4 1 Pegfilgrastim/Ciprofloxacin Pegfilgrastim Ciprofloxacin Filgrastim P < .001 P < .05 P < .001 Prepre čitev nevtropenije in okužb pri bolnicah, ki so prejemale KT TAC Pegfilgrastim/ciprofloxacin sta najbolj u činkovito zmanjšala pojav nevtropenije in okužbe pri bolnicah, ki so prejemale KT po shemi TAC Anemija  Pogost neželen u činek ob zdravljenju z KT - Okoli 90% bolnikov z rakom zdravljenih z KT ima anemijo (stopnje 1-4) - Pri okoli 30% je anemija stopnje 3-4  Zdravljenje: -O b s er v ac ija - Transfuzije eritrocitov - Eritropoezo stimulirajo ča zdravila (eritropoetin alfa, beta, darbepoetin alfa) Stopnja 1234 Hb (g/l) 10% med visokodozno KT  > 5% med KT s standardnimi odmerki  > 30% med kemoraditerapijo  > 50% med RT glave in vratu Mukozitis Mk Keffe D. MASSC conference 2004 1 Slike ni mogoče prikazati. Slike ni mogoče prikazati. PALIATIVNA OSKRBA kurativna za podaljšanje življenja terminalna smrt Slike ni mogoče prikazati. 2 Aktivna, vseobsegajoča oskrba bolnika, pri katerem s specifičnim antitumorskim zdravljenjem ne moremo več vplivati na potek maligne bolezni.  nego  obvladovanje bolečine in drugih spremljajočih simptomov bolezni  lajšanje psihičnih, socialnih in duhovnih problemov  omogočiti bolniku dostojno življenje do smrti  pomagati bolnikovi družini in njegovim bližnjim med boleznijo in po smrti  lokalna rast,  biološko aktivne snovi in metaboliti,  stranski učinki zdravil in zdravljenja,  spremljajoče bolezni,  psihosocialne težave.  pogostnost simptomov je odvisna od starosti, spola in lokalizacije metastaz  srednje število simptomov na bolnika je 11 (razpon 1-27)  simptomi, ki so bili najpogostejši so bili klinično pomembni v 60-80% bolnikov Walsh D et al. Support Care Cancer 2000 3 0 50 100 150 200 250 število bolnikov 1-3 4-6 7-9 10-12 13-15 16-18 19-21 22-24 25-27 število simptomov SIMPTOM (%) utrujenost 73,7 zaskrbljenost 70,7 bolečina 64 vrtoglavica 59,8 anoreksija 44,4 slabost 44,2 Slike ni mogoče prikazati. 4  peroralna uporaba ima prednost  odmerek v rednih časovnih presledkih  individualna doza, določena s titracijo  rešilni odmerek  pravočasno prepoznati stranske učinke  izogniti se uporabi velikega števila zdravil 5 • zdravniki •s e s t r e • psihologi • socialni delavci • fizioterapevti • člani družine •p r o s t o v o l j c i Slike ni mogoče prikazati. Slike ni mogoče prikazati. Slike ni mogoče prikazati. paliacija z zdravili zdravljenje osnovne bolezni kirurško zdravljenje obsevanje psihološka podpora nega bolnika PIRAMIDNI MODEL (EAPC, geneva 1999)  individualna oskrba: pretehtati korist in breme postopkov v danem trenutku  spoštujemo osebno voljo in dostojanstvo  obveščamo ga o poteku bolezni in načinu zdravljenja  zagotovimo mu nepretrgano oskrbo 6  med člani tima  z bolnikom  s svojci POGLAVITNE POSTAVKE USTALJEN ONKOLOŠKI PRISTOP PRISTOP V PALIATIVNI OSKRBI cilj ozdravitev udobje anamneza neosredotočenost na simtome osredotočenost na simptome časovni okvir akutno ali kronično nepretrgana oskrba osnova za odločitve fizično stanje fizično, čustveno, socialno, duhovno stanje diagnostika instrumentalna samo nujna priporočila za ne-oživljanje izjemoma Skoraj vedno člani tima medicinsko osebje medicinsko osebje, bolnik in družina stranski učinki zdravljenja sprejemljivi nesprejemljivi  pravica, da mi razložijo proces umiranja,  pravica, da umrem,  pravica, da umrem mirno in dostojanstveno,  pravica, da ne umrem prestrašen in osamljen. 1 KLINIČNI PRIMER 1: Burkittov limfom december 2001: moški, 18 let predhodne bolezni: zdrav  Anamneza: 3 tedne hitro rastoč tumor levo na vratu, ki se je v dveh tednih povečal za 2x, bolečine v žlički, odvajal temnejše blato, shujšal 2 kg v treh tednih  Status: levo na vratu pod angulusom mandibule paket bezgavk 8 x 5 cm  Laboratorijske preiskave: LDH 8,32, proteini 60, SR 39, CRP 17, trombociti 416 DG: Burkittov limfom, stadij IV (Murphy/Ann Arbor) Lokalizacije:  vrat levo  želodec (histološka diagnoza)  kostni mozeg (<1% infiltracija) KLINIČNI PRIMER 1 december 2001: moški, 18 let predhodne bolezni: zdrav KLINIČNI PRIMER 1 december 2001: moški, 18 let predhodne bolezni: zdrav Predlagano zdravljenje:  CHOP  CHOP + i.t.  ACVBP  ACVBP +i.t.  BFM shema s srednjedoznim MTX (0,5 mg/m²) + i.t.  BFM shema z visokodoznim MTX (5 g/m²) + i.t. 2 KLINIČNI PRIMER 1 December 2001: moški, 18 let predhodne bolezni: zdrav Zdravljenje:  citoredukcija  6 x KT po BFM shemi z visokodoznim MTX + i.t.  po 1. ciklusu: normalizacija LDH, klinično popolna remisija levo na vratu, histološko popolna remisija v kostnem mozgu  po 2. ciklusu: histološko popolna remisija v želodcu, UZ potrjena popolna remisija levo na vratu  po 6. ciklusu: histološko popolna remisija v želodcu in kostnem mozgu, UZ levo na vratu Zadnja kontrola: 19.7.2005 – popolna remisija traja KLINIČNI PRIMER 2: Burkittov limfom april 2004: moški, 37 let predhodne bolezni: KLO, 21 let HD, transplantirana kadaverska ledvica od 2000, HCV+  Anamneza: 3 tedne tiščoča bolečina pod DRL, na tem mestu hitro naraščajoča oteklina, izrazito nočno potenje, od l. 2000 je prejemal CellCept (mikofenolat mofetil) in Sandimun Neoral (ciklosporin), Medrol  Status: rob jeter 3 cm pod DRL, rob vranice 3 cm pod LRL, zaprta A-V fistula na levi podlahti  Laboratorijske preiskave: Na 148, urat 459, AF 3,23, GGT 3,89, bil 33/19, AST 0,9, LDH 6,65, proteini 48, albumini 28, SR 5 CRP 22, L 8,8 (seg 81% mielo 1% paličasti 5% normoblasti 1%) KLINIČNI PRIMER 2 april 2004: moški, 37 let predhodne bolezni: KLO, 21 let HD, transplantirana kadaverska ledvica od 2000, HCV+ DG: Burkittov limfom, stadij III, IV? (Murphy), CD20+, serolgija EBV+ Lokalizacije:  jetra  vranica  mediastinum  4. levo rebro?  kostni mozeg? Bolnik želi ohraniti transplantirano ledvico!!!! 3 KLINIČNI PRIMER 2 april 2004: moški, 37 let predhodne bolezni: KLO, 21 let HD, transplantirana kadaverska ledvica od 2000, HCV+ Predlagano zdravljenje:  znižan odmerek imunosupresivov  C(H)OP  znižan odmerek imunosupresivov + C(H)OP  Rituximab  R-C(H)OP  znižan odmerek imunosupresivov + R-C(H)OP  BFM shema z visokodoznim (5 g/m²) MTX + i.t. Zdravljenje:  Ciklosporin + nizki odmerki metilprednizolona  citoredukcija: sindrom tumorske topitve (hiperkaliemija): HD  8 x R-COP + 5 x i.t. aplikacije  2 x R-CHOP + 1 x i.t. aplikacija  Po 1. ciklusu normalizacija LDH  Po 8 ciklusih: vse opravljene preiskave bp Zadnja kontrola : 17.8.2005 - popolna remisija KLINIČNI PRIMER 2 april 2004: moški, 37 let predhodne bolezni: KLO, 21 let HD, transplantirana kadaverska ledvica od 2000, HCV+ KLINIČNI PRIMER 3: DVCB limfom december 2004 predhodne bolezni: HIV+ od 2002, brez terapije  Anamneza: v pol leta se mu je močno povečala bezgavka pod desno pazduho, 4 mesece bolečine v žlički, v pol leta shujšal 10 kg  Status: 15x10 cm paket bezgavk v desni pazduhi, v levi pazduhi več drobnih, do 1 cm velikih bezgavk, na vratu levo, scl. levo in obojestransko ingvinalno več bezgavk do 1-2 cm  Laboratorijske preiskave: LDH 12,3, CRP 46, CD4+ 298/ml, Hb 115, MCV 74 4 KLINIČNI PRIMER 3 december 2004 predhodne bolezni: HIV+ od 2002, brez terapije DG: Limfom-Burkittovemu limfomu podoben, st.III (Murphy): histološko želodec, citološko desna pazduha, DVBC NHL: histološko levo vrat Lokalizacije:  periferne bezgavke (desna pazduha-X, vrat in scl levo, ingvinalno obojestransko)  retroperitonealne bezgavke  želodec  vranica  jetra  debelo črevo? KLINIČNI PRIMER 3 december 2004 predhodne bolezni: HIV+ od 2002, brez terapije Predlagano zdravljenje:  CHOP  CHOP + HIV-antivirusna terapija  R-CHOP  R-CHOP + HIV-antivirusna terapija  BFM z visokodoznim (5 g/m²) MTX  BFM z visokodoznim (5 g/m²) MTX + HIV-antivirusna terapija KLINIČNI PRIMER 3 december 2004 predhodne bolezni: HIV+ od 2002, brez terapije Zdravljenje:  Citoredukcija  1 x BFM s srednjim odmerkom MTX (normalizacija LDH)  1 x BFM z visokim odmerkom MTX + i.t. (UZ suspektno za limfomske reziduume obojestransko na vratu, v desni pazduhi)  3 x R-BFM z visokim odmerkom MTX + i.t. (pričetek antivirotikov)  1 x R-CHOP + i.t.  ob zaključku zdravljenja (april 2005) popolna remisija (EGDS s histologijo, kolonoskopija, UZ trebuha in perifernih bezgavk, rtg pc)  Zadnja kontrola: 20.7.2005 – popolna remisija 1  moški, 55 let, februar 1986  napotna diagnoza: periferna limfadenopatija  ANAMNEZA: 6 mesecev opaža povečane bezgavke v SCL ložah (do 1 cm); 3 mesece opaža tiščanje in bolečine pod DRL in LRL; B simptome zanika; sicer zdrav, od prejšnjih bolezni Ca spodnje ustnice (1980)  STATUS: jetra tipna 3 cm pod DRL; vranica tipna 5 cm pod LRL; povečane periferne bezgavke  LAB. IZVIDI:v DKS limfocitoza  LOKALIZACIJE:  periferne bezgavke  desno & levo SCL in vrat ( do ½ cm )  desna & leva aksila ( 3 cm )  desno & levo ingvinalno ( 4 cm )  kostni mozeg  vranica  jetra? DIAGNOZA: NHL nodularni, nizko maligni, CB, CC, st. IV. AS KLINIČNI PRIMER 4: NHL folikularni PREDLAGANO ZDRAVLJENJE 1986 / DANES?  “watch and wait”  RT  LEVKERAN  COP  CHOP  R-COP  R-CHOP  IMUNO-RT PRIMER 4 – NHL folikularni COP ODKLONI – ŽELI AMBULANTNO ZDRAVLJENJE marec 1986 – avgust 1987 I. zdravljenje - LEVKERAN (30mg 5dni) + PRONIZON (60mg 5dni)  po XIX. ciklusih klinično CR  ne pride na kontrolno punkcijo KM BI PREDLAGALI BOLNIKU TRANSPLANTACIJO PKMC (periferne krvotvorne matične celice)? DA NE PRIMER 4 – NHL folikularni 2 ne pride na kontrolo do leta 1994 leta 1997 odkloni obsevanje vratu zaradi progresa perifernih bezgavk -progres v perifernih bezgavkah po 10 letih -progres v trebuhu -še vedno brez B simptomov april 1998 – november 1998 II. zdravljenje - LEVKERAN (30mg 5dni) + PRONIZON (60mg 5dni)  po VIII. ciklusih CR po 17 mesecih marec 2000 – januar 2001 III. zdravljenje - LEVKERAN (30mg 5dni) + PRONIZON (60mg 5dni)  po VIII. ciklusih progres – zamenjava terapije PRIMER 4 – NHL folikularni PROGRES PROGRES januar 2001 – marec 2001 IV. zdravljenje - COP (Endoksan+Oncovin+Medrol)  po vsakem ciklusu kompletna remisija perifernih bezgavk, nato pred naslednjim ciklusom vsakič večji progres - zamenjava terapije po III. ciklusih marec 2001 – avgust 2001 V. zdravljenje - ENDOKSAN kontinuirano (100mg/dan)  po IV. ciklusih progres na vratu, v vranici in paraaortalno, stagnacija iliakalno in ingvinalno - zamenjava terapije avgust 2001 – marec 2002 VI. zdravljenje - CHOP (Endoxan+Epidoxorubucin+Oncovin+Medrol)  po VII. ciklusih popolni odgovor v perifernih bezgavkah, UZ viden ostanek v dimljah  RT ostanka ingvinofemoralno s TD 30 Gy (zaključi marec 2002) - nepopoln regres v tem predelu => opazovanje PRIMER 4 – NHL folikularni PROGRES po 3 mesecih maj 2002 – september 2002 VII. zdravljenje - CHOP (Endoxan+Epidoxorubucin+Oncovin+Medrol)  po I. ciklusu regres perifernih bezgavk, zato ne dodamo Mabthere  prejme V. ciklusov (zadnjega julij 2002) - regres perifernih bezgavk in progres iliakalno  RT bezgavk iliakalno z 30 Gy, zaključi septembra 2002 - brez ostanka -progres v perifernih bezgavkah po 10. mesecih -progres v trebuhu -še vedno brez B simptomov junij 2003 – januar 2004 VIII. zdravljenje - R-CHOP (CHOP + MABTHERA)  prejme VI. ciklusov (zadnjega novembra 2003) - UZ, klinično in glede na status kompletna remisija, po kont. CT trebuha pa ostanek paravertebralno, predvsem levo, velikosti 12x5x5 cm  RT ostanka z 20 Gy zaključi januarja 2004 PRIMER 4 – NHL folikularni PROGRES PROGRES 3 po 2 mesecih - tumorska formacija retroperitonealno marec 2004 IX. zdravljenje - FC (Fludara+Endoxan)  po I. ciklusu zopet progres – zamenjava terapije april 2004 X. zdravljenje - CHOP (Endoxan+Epidoxorubucin+Oncovin+Medrol)  prejme 2. ciklusa maj 2004 XI. zdravljenje - BCNU/VP-16/Endoxan/Natulan  prejel III. cikluse  vmes RT iliakoingvinalnih bezgavk z 15 Gy EXITUS LETHALIS: JUNIJ 2004 (18 let po postavitvi dg.) PRIMER 4 – NHL folikularni PROGRES PROGRES 1 KLINIČNI PRIMER 4: RAK DOJKE Bolnica T.D., 39 let Anamneza in status Anamneza:  Družinska anamneza brez posebnosti  Do sedaj zdrava  Redne manstruacije, ni jemala hormonske kontracepcije  Kadila do pol škatle cigaret dnevno, 4 leta ne kadi  Redno ne jemlje zdravil Status:  2 cm velika neboleča premakljiva bezgavka v desni pazduhi, sicer b.p. Opravljene preiskave jan. – feb. 2005:  Pregledana pri kirurgu v SB: 2 cm velika bezgavka v desni pazduhi, dojki palpatorno b.p.  Mamografija b.p.  Odstranjena bezgavka iz desne aksile: slabo diferenciran karcinom, najverjetneje ploščatocelični 2 Opravljene preiskave marec - april 2005:  ORL pregled b.p.  RTG p.c. b.p  Ginekološki pregled b.p.  Bronhoskopija b.p.  UZ trebuha b.p.  Revizija histologije: zasevek adenokarcinoma  PET CT: patološko kopičenje v desni pazduhi in v spodnjih kvadrantih desne dojke  Ponovna mamografija b.p. Predlagani postopki: 1. Pričetek sistemske terapije 2. Dodatne dg. preiskave za določitev izvora bolezni 3. Operativna odstranitev desne dojke z odstranitvijo aksile 4. Drugo Dodatne preiskave maj 2005:  UZ dojk b.p.  MR mamografija: sumljiva lezija v sp. zunanjem kvadrantu desne dojke, sumljiva lezija tudi retromamilarno v levi dojki  Ponovni UZ dojk: v sp. notranjem kvadrantu desne dojke 1 cm velika lezija benignega izgleda, leva dojka b.p.  Scintigrafija skeleta b.p.  Operacija: ablacija dojke z izpraznitvijo axile 3 Histološki izvid:  V sp. notranjem kvadrantu desne dojke:  IDC  Velikost 10 mm  N 1+/14  Gradus II ( tubuli 3, jedrni pleomorfizem 2, mitoze 1)  Največja metastatska bezgavka velika 12 mm  ER 100%  PgR 100%  HER2 IHC 3+ Predlagana terpija: 1. Brez sistemske terapije 2. H 3. ChT  HT 4. HT + H 5. ChT + H 6. ChT + H  HT + H  premenopavzna  IDC  10 mm  N 1+/14  G2 (mitoze1)  ER 100%  PgR 100%  HER2+ Planirana sistemska terapija:  6 x CMF + H → AI +/- zoladex + H  Stranski učinki: alopecija  Še redne menstruacije po 1 ciklu 1 KLINIČNI PRIMER 5: RAK DOJK Bolnica V.J., 64 let Anamneza in status Anamneza:  Družinska anamneza brez posebnosti  Brez spremljajočih bolezni  Redno ne jemlje zdravil  Brez simptomov  Zadnja menstruacija pri 50 letih, brez NHT Status:  2 cm velika ovalna zatrdlina v zunanjem zg. kvadrantu desne dojke Opravljene preiskave in operacija:  Mamografija: sumljiva formacija v zgornjem zunanjem kvadrantu desne dojke  Citološka punkcija: Ca dojke  Preiskave za zamejitev bolezni: ni oddaljenih zasevkov Operacija:  odstranitev tumorja z izpraznitvijo axile 2 Histologija:  IDC  Velikost 20 mm  N 3/15  Gradus III (tubuli 3, jedrni pleomorfizem 3, mitoze 3)  ER 100%  PgR 0%  HER2 (IHC 2+), FISH + Predlagana terapija:  ChT z A  AI + H 1. ChT z A  Ta m + H 2. CMF + H  AI + H 3. CMF + H  Ta m + H 4. ChT z A  Ta x + H  AI + H 5. ChT z A  Ta x + H  Ta m + H 6. drugo  pomenopavzna  IDC  20 mm  N 0/5  G3  ER 100%  PgR 0%  HER2+ Planirana sistemska terapija  4 x EC → AI + H 1 KLINIČNI PRIMER 6: RAK DOJK Bolnica P.A., 61 let Anamneza in Status: Feb. 1995:  51-letna, premenopavzna, zdrava, brez družinske obremenjenosti  Ca D dojke  Ablacija dojke in izpraznitev aksile s takojšnjo rekonstrukcijo  Zapleti med OP CVI z D hemiparezo  dobra rehabilitacija Histologija:  IDC  Velikost 50 mm  N 3/19  Gradus III (mitoze 3)  ER 90%  PgR 90 % 2 Dopolnilna sistemska terapija:  6 x CMF na 21 dni (junij – sept. 95)  Zadnja menstruacija julij 1995 Prva ponovitev bolezni nov. 97, PI 2,5 let:  Brez simptomov  AF 2.15, gammaGT 1.03, sicer hepatogram b.p.  UZ abd: 4,2 cm solitarna metastaza v jetrih  Scintigram skeleta b.p.  RTG p.c. b.p  Ventrikulografija: LVEF v mejah normale Predlagana terapija: 1. ChT z A 2. ChT s Tax 3. AT 4. HT 5. OP lezije 6. Drugo 3 Potek zdravljenja:  Dec. 97 – apr. 98: prva ponovitev bolezni v jetrih 6 x EC: CR (6 m)  Avg. 99 – feb. 00: ponovno progres v jetrih, asimpt. 8 x Vepesid: CR (3 m)  Mar. 01 – jun. 01: ponovno progres v jetrih, asimpt. 5 x doce: PR nevrotoksičnost  vzdrževalni Tam (3 m): vročinski oblivi  Ana (7 m) doce + Tam + Ana: PR (10 m)  Maj 02: (HER2 3+) ponoven progres v jetrih, drugje remisija, asimpt. Predlagano sistemsko zdravljenje:  HT + H  ChT + H  H Prejeto zdravljenje:  Maj 02 – okt. 05: H PR (36 m) 1 Onkološki inštitut Ljubljana 2005 1 KOLOREKT ALNI RAK Specializantka: mag. Cvetka Graši č Kuhar, dr. med. Mentorja: dr. Janja Ocvirk, dr. med., doc. dr. Branko Zakotnik, dr. med. Onkološki inštitut Ljubljana 2005 2 Klinični primer 7: Kolorektalni rak Anamneza, status 68-letna ženska je 3 mesece opažala svežo kri na blatu ter kr če in napihnjenost v trebuhu. Družinska anamneza glede raka negativna. Kolonoskopija: stenozanten tumor na globini 25 cm. Rtg p/c: bp., CT trebuha: ni jetrnih zasevkov. Pridružene bolezni: arterijska hipertenzija, paroksizem atrijske fibrilacije, st. po holecistektomiji in operaciji varic na nogah. Operacija: 31.03.2004 - resekcija ca. sigme (ŠT; 2373/04) Onkološki inštitut Ljubljana 2005 3 Patohistološki izvid (SB Maribor) -tumor zajema vse dele stene črevesja do zunanjega vezivno- maš čevnatega sloja -velikost tumorja: 35x30x10 mm -invazivni žlezni karcinom širokega črevesa -G 2-3 -Ro resekcija -N+: 2/2 Patološki stadij: T3 N1 M0 (Stadij III) 2 Onkološki inštitut Ljubljana 2005 4 Možnosti nadaljnjega zdravljenja 1. Ni č 2. Adjuvantna kemoterapija 3. Radioterapija 4. Kemoradioterapija 5FU/LV bolusni 5FU/LV infuzijski Kapecitabin po. (Xeloda) Onkološki inštitut Ljubljana 2005 5 Zdravljenje (maj 2004) Adjuvantna kemoterapija po Mayo shemi (5FU/LV bolusni/4 t; predvideno 6 ciklusov). Osnova za dobrobit adj. KT pri stadiju III kolorektalnega raka: -metaanaliza 1988: adj. KT s 5FU vs. samo krg (JAMA 1998) -2 random. študiji 1989 in 1990: adj. KT s 5FU/LEV; 41% ↓ ponovitev, 33% ↓ smrtnosti. -študija IMPACT (Lancet 1995), študija QUASAR (Lancet 2000): standard je adj. KT s 5FU/LV (Mayo Clinic ali Roswell Park shema) Nadaljnji potek bolezni November 2004 (po 4 ciklusih adj. KT) ugotovljen progres v jetra, rtg p/c bp. CT jeter (2 ve čja zasevka – 4. in 8. segment jeter - in 12 manjših zasevkov) Onkološki inštitut Ljubljana 2005 6 Možnosti zdravljenja 1. Kirurgija (resekcija jetrnih zasevkov) 2. Kemoterapija 3. Kemoembolizacija 4. Simptomatska terapija 5. Drugo 3 Onkološki inštitut Ljubljana 2005 7 Zdravljenje v naši ustanovi (november 2004) Kemoterapija z irinotekanom/5FU/LV (shema FOLFIRI) Osnova za izbiro KT za metastatsko bolezen: 1. s kombinirano KT (5FU/LV in irinotekan ali oksaliplatin) dosežemo ve čji odgovor kot z mono KT 5FU/LV in podaljšajo preživetje iz 10 na 20 mesecev 2. 2 rand. študiji: rezistentni na 5FU: ↑ OS z irinotekanom 3. ameriška in evropska študija: irino/5FU/LV ima ↑ OS kot 5FU/LV Evaluacija po 3 ciklusih (februar 2005): UZ trebuha in tumorski markerji: izrazit progres jetrnih zasevkov; Rtg p/c bp. PS po WHO=1 Onkološki inštitut Ljubljana 2005 8 Možnosti zdravljenja 1. Kirurška resekcija jetrnih zasevkov 2. Kemoterapija 3. Kemoembolizacija 4. Obsevanje jeter 5. Simptomatska terapija 6. Drugo Onkološki inštitut Ljubljana 2005 9 Zdravljenje bolnice (februar 2005) Kemoterapija z oksaliplatinom/5FU/LV (shema FOLFOX; vklju čena v študijo FOLFOX/XELOX) 1. Francoska študija: zaporedje uporabe irinotekana (FOLFIRI) in oksaliplatina (FOLFOX) ni važno, bolj pomembno je dobiti vsa 3 zdravila (srednje preživetje pove čano iz 10 na 20 mesecev). Evaluacija po 3 ciklusih: CT jeter in tumorski markerji: delni regres jetrnih zasevkov Evaluacija po 6 ciklusih: CT jeter in tumorski markerji: nadaljnji regres jetrnih zasevkov (2 zasevka premera 2,9 cm) rtg p/c: bp. PS po WHO=1 Dokumentacijo predstavimo radiologu in jetrnemu kirurgu. Prejme še 1 ciklus kemoterapije. 4 Onkološki inštitut Ljubljana 2005 10 Možnosti zdravljenja 1. Kirurška resekcija jetrnih zasevkov 2. Kemoterapija 3. Kemoembolizacija ali radiofrekven čna ablacija 4. Obsevanje jeter 5. Simptomatska terapija 6. Drugo Onkološki inštitut Ljubljana 2005 11 Zdravljenje bolnice( sept. 2005) Predvideno: -radiofrekven čna ablacija zasevka v levem jetrnem režnju -nato embolizacija desnega jetrnega režnja -po radikalni odstranitvi jetrnih zasevkov je 5 letno preživetje 25- 30%. -ni randomiziranih študij, kjer bi primerjali preživetje bolnikov z resektabilnimi jetrnimi zasevki z in brez kirurgije 20. 04. 2020 1 PRVI PREGLED NA OI (april 2001): 60 letni bolnik St. po op. Ca sigme (1995) St. po prostatektomiji - Ca prostate (1999) St. Po Billroth II op. - Ca želodca (dec 2000) Družinska obremenjenost: mama – rak požiralnika prva sestra – rak želodca druga sestra – rak CŽS Razvade: bivši dolgoletni kadilec, občasni uživalec alkohola KLINIČNI PRIMER 9: RAK ŽELODCA Patohistološki izvid: Invazivni adenokarcinom antruma Tubularni (intestinalni) Dobro diferenciran Velikost: 5.5x5.5.cm Debelina 2.4cm, vraščanje v subserozni sloj Kirurški robovi: v zdravo Invazija: vaskularna, perinevralne ni Prisoten Helicobacter pylorii ++ Bezgavke: 8/12 T2N2Mx 60 letni bolnik Ca želodca T2N2M0, družinska obremenjenost ZDRAVLJENJE: a) Nič b) Adjuvantna KT c) Adjuvantna kemoradioterapija d) Adjuvantna RT 20. 04. 2020 2 Naše zdravljenje: Kombinirano zdravljenje - kemoradioterpija Shema KT: 1) epirubicin, cisplatin, fluorouracil (EFC) 2) 5-FU, leukovorin 3) Etoposid, adria, cisplatin (EAP) SHEMA ZDRAVLJENJA: (6.4.-1.9.2001) a) 5-FU 1000mg, Leukovorin 50mg 5 dni zaporedoma in 10 dnevno obsevanje/28 dni 3x b) 5-FU 1000mg, Leukovorin 50mg 5 dni zaporedoma/28 dni 3x Težave med terapijo: slabost, bruhanje, driska, nevtropenija 1 st. MacMonald J,Smalley S,Bennedetti J, et al: Chemoradiotherapy after surgery alone for adenocarcinoma of the stomach or gastroesophageal junction. N England J Med 345: 725-730, 2001 Redna kontrola 3.5.2002: Progres: metastaze na jetrih (5., 6., 7. segment) ZDRAVLJENJE? 1) epirubicin, cisplatin, fluorouracil (EFC) 2) 5-FU, leukovorin 3) Etoposid, adria, cisplatin (EAP) 20. 04. 2020 3 Naše zdravljenje: EAP 8 ciklusov (13.5.- 30.10.2002) Zapleti med zdravljenjem: abces desnega komolca, periferna polinevropatija Evaluacija zdravljenja: kompletna remisija (UZ) - po 6 ciklusih Wohrer SS, Raderer M, Hejna M: Palliative chemotherapy for advanced gastric cancer. Ann Oncol 15: 1585-1595, 2004 Redni kontrolni pregled 5.3.2003: UZ: metastaza v 6. in 7. segmentu jeter (potrjeno s CT) ZDRAVLJENJE? 1) KT 2) Kemoradioterapija 3) RT 4) Operativna odstranitev metastaz Naše zdravljenje: Operativna odstranitev metastaz (maj 2003) Redne kontrole, zadnja maja 2005: bolnik še vedno v kompletni remisiji, v ospredju težave s strani periferne polinevropatije 20. 04. 2020 4 60 letni bolnik rak želodca T2N2M0, družinska obremenjenost OBDOBJE ZDRAVLJENJE EVALUACIJA 6.4.- 1.9.2001 Adj. kemoradioterapija 3.5.2001 Progres: jeterne metaszae segmenti 5., 6., 7. 13.5.- 30.10. 2002 kemoterapija kompletna remisija 5.3.2003 Progres: jeterne metaszae segmenti 6., 7. 1.4.2003 Operativna odstranitev metastaz kompletna remisja 24.5.2005 Redna kontrola kompletna remisija 1 Klinični primer 9: Rak ledvic (T. Globokar, J.Benedik, J. Červek, T. Čufer )  Anamneza:  Bolnica M.G., rojena 1955  2 meseca trajajoča bolečina levo ledveno s širjenjem ingvinalno  oče umrl zaradi raka ledvice  klinični status: pri bimanualni palpaciji tipna resistenca levo ledveno.  Preiskave:  Laboratorij: hemogram: bp, sedimentacija ni bila narejena; urin:bp  Citologija urina: ni bila vzeta  CT abdomna: 13x8 cm velika nehomogena, deloma vaskularizirana tvorba, desna ledvica bp, jetra bp  Renalna angiografija ni bila opravljena  RTG pc.: bp  Poseg:  Nefrektomija z limfadenektomijo  Histologija:  Karcinom ledvice, omejen na ledvico, pozitivne reg. bezgavke Karcinom ledvice-možnosti nadaljne obravnave: 1) sledenje 2) dopolnilno sistemsko zdravljenje s KT 3) dopolnilno sistemsko zdravljenje z interferonom 4) obsevanje ledvične lože + sistemska terapija 5) vključitev v študijo z biološko terapijo 6) drugo Histološki izvid: Karcinom Bellinijevih vodov (collecting duct carcinoma), ki ne vrašča v renalno veno in ne prerašča kapsule, pač pa vrašča v maščevje hilusa ledvice. V 2/9 bezgavk metastaza istega karcinoma pT3N2 2 Karcinom Bellinijevih vodov, stadij III(T3N2M0)- možnosti zdravljenja: 1) Sistemska kemoterapija 2) Sistemska imunotrapija 3) Obsevanje ledvične lože 4) Sledenje Potek zdravljenja: Bolnica je pričela dopolnilno sistemsko zdravljenje s kemoterapijo. Prejela je drugi ciklus po shemi gemcitabin-cisplatin. 1 Klinični primer 10: Rak sečil (J.Benedik, T. Globokar, T. Čufer, J. Červek)  Anamneza:  Bolnik D.U., rojen 1919  03/95 zbolel s hematurijo, drugih težav ni imel  klinični status v mejah normale  Preiskave:  cistoskopija: 3 cm velik tumor v trigonumu, ki zapira levi ostij  UZ, CT abdomna: hidronefroza levo, RTG pc.: bp  Posegi:  TUR (neradikalna)  Bimanualna palpacija: še tipen tumor levo nad prostato  Histologija:  mišično-invazivni prehodnocelični karcinom mehurja, G2 Mišično invaziven rak sečnega mehurja- možnosti zdravljenja: 1) Cistektomija 2) Cistektomija in adjuvantna kemoterapija 3) Neoadjuvantna kemoterapija in cistektomija 4) Študija (ohranitveno zdravljenje: TUR + KT ± RT/cistektomija) 5) TUR + RT 6) Drugo Potek bolezni:  Sken skeleta: pokaže difuzno kopičenje po celem skeletu  RTG skeleta: osteoblastne metastaze v sternumu, rebrih, sramnici, simfizi, osteolitična destrukcija odrastka Th 9  Kisla fosfataza: 341, prostatična kisla fosfataza: 278, PSA: 39,3  Biopsija prostate: adenokarcinom prostate, G2 2 Mišično invaziven rak sečnega mehurja in MRP- možnosti zdravljenja: 1) Radikalna cistoprostektomija 2) Hormonska terapija 3) Radikalna cistoprostektomija in hormonska terapija 4) Obsevanje male medenice z boostom na mehur in HT 5) Drugo Potek zdravljenja:  04/95 en ciklus KT po shemi MVC  05/95 prekinitev KT in uvedba HT z LHRH agonistom, obsevanje male medenice z boostom na mehur in prostato ter RT Th8- Th11  07/95 negativna citologija urina, normalizacija KP, PKP in PSA  03/05 CR v mehurju (brez težav, negativna citologija) PSA 2.11, KP 69, PKP 16 Remisija metastatske bolezni traja 10 let  09/05 revizija histologije TUR:  Tumor v steni mehurja histološko ustreza primarnemu karcinomu prostate v igelni bopsiji prostate opravljeni na O.I.