Alen Hadžić1, Lučka Boltežar2
Terapija z limfociti T, gensko spremenjenimi
s himernimi antigenskimi receptorji (CaR-T)
Chimeric Antigen Receptor T-cell (CAR-T) Therapy
IZvLEČEK
KLJUČNE BESEDE: imunoterapija, adoptivna T-celična terapija, himerni antigenski receptor, CAR-T,
B-celični limfom
Terapija z limfociti T, gensko spremenjenimi s himernimi antigenskimi receptorji, je pod-
vrsta imunoterapije, natančneje adoptivne T-celične terapije, ki se je razvila z namenom
tarčnega in specifičnega uničenja rakavih celic. V prispevku predstavljamo pregled struk-
ture, delovanja in izdelave CAR-T, trenutne rezultate zdravljenja s CAR-T pri nekaterih
hematoloških rakih in solidnih tumorjih, najpogostejše stranske učinke in osnove odpor-
nosti na zdravljenje s CAR-T.
aBSTRaCT
KEY WORDS: immunotherapy, adoptive T-cell therapy, chimeric antigen receptor, CAR-T, B-cell
lymphoma
Chimeric antigen receptor T-cell (CAR-T) therapy is a subtype of immunotherapy, more
specifically adoptive T-cell therapy, which has been developed to target and specifically
eliminate cancer cells. In this paper, we review the structure, function and manufacturing
of CAR-T, the current use of CAR-T in some haematological malignancies and solid tumours,
the most common side-effects of CAR-T, and the basis of resistance to CAR-T therapy.
1 Alen Hadžić, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana;
alenhadzic03@gmail.com
2 Doc. dr. Lučka Boltežar, dr. med, Oddelek za zdravljenje limfomov, Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška cesta 2,
1000 Ljubljana; Katedra za onkologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana
387Med Razgl. 2023; 62 (3): 387–400 • doi: 10.61300/mr6203014 • Pregledni članek
mr23_3_Mr10_2.qxd 26.9.2023 9:26 Page 387
UvOD
Ena izmed poglavitnih lastnosti rakavih
celic je pobeg imunskemu odzivu. Preko
avtokrinega kot tudi parakrinega delovanja
z izločanjem citokinov si namreč rakave
celice preoblikujejo mikrookolje in spre-
menijo lastno znotrajcelično signalizacijo,
kar jim omogoča ugodne pogoje za proli-
feracijo, neovirano s strani imunskega siste-
ma. To je vodilo v intenziven razvoj imu-
noterapije, katere cilj je ponovno vzpostaviti
normalen imunski odziv proti rakavim
celicam (1). Kot učinkovita se je kmalu
izkazala imunoterapija z zaviralci imunskih
kontrolnih točk, s katero spodbujamo akti-
vacijo in citotoksično delovanje limfocitov
T (2). Ta pa ima tudi svoje ovire, saj je pogo-
sto v imunski pobeg vključena tudi okrnjena
prepoznava antigenov na površini rakavih
celic (1, 3). V ta namen se je razvila podvr-
sta imunoterapije, ki jo imenujemo adop-
tivna T-celična terapija. Temelji na gensko
spremenjenih limfocitih T, ki so ciljano
usmerjeni v imunski odziv proti točno
določenemu antigenu (4). Razvoj takšne
terapije je omogočilo gensko inženirstvo,
s katerim spodbudimo sintezo in izražanje
himernega antigenskega receptorja (angl.
chimeric antigen receptor, CAR) na površini
limfocitov T. Takšnim limfocitom pravimo
limfociti T, gensko spremenjeni s himer-
nimi antigenskimi receptorji (angl. chime-
ric antigen receptor T cells, CAR-T), in pred-
stavljajo osnovo za razvoj zdravljenja raka
s terapijo CAR-T.
HIMERNI aNTIGENSKI RECEPTORJI
Struktura himernih antigenskih
receptorjev
CAR so rekombinantni antigenski receptorji,
ki vsebujejo hkrati antigen vezočo dome-
no in limfocit T aktivirajočo domeno, zara-
di česar jih imenujemo himerni receptorji.
Lahko jih umetno sintetiziramo in določa-
mo njihovo specifičnost. S poznavanjem za
posamezne rakave celice specifičnih anti-
genov lahko sintetiziramo CAR, namenjene
388 Alen Hadžić, Lučka Boltežar Terapija z limfociti T, gensko spremenjenimi s himernimi antigenskimi …
tarčnemu prepoznavanju izbranih celic (5).
Sestavljen je iz treh glavnih podenot: anti-
gen vezavnega mesta, transmembranske
domene in znotrajcelične domene (slika 1)
(4–7).
Antigen vezavno mesto tvori enoverižni
variabilni fragment (angl. single chain varia-
ble fragment, scFV), ki je sestavljen iz varia-
bilnih fragmentov težke in lahke verige
monoklonskih protiteles (angl. variable light,
VL; variable heavy, VH). Antigen vezavno
mesto je tisto, ki določi specifičnost in afi-
niteto receptorja za posamezen epitop anti-
gena in je ključno pri sintezi CAR. S spre-
minjanjem afinitete scFV do epitopa lahko
pomembno vplivamo na funkcijo in doga-
janje s CAR-T, saj vezava z različno afiniteto
vodi do različnih znotrajceličnih odzivov
CAR-T, poleg tega pa je od strukture scFV
odvisna stabilnost CAR na površini CAR-T
(5, 7, 8). Antigen vezavno mesto je s tran-
smembransko domeno povezano preko t. i.
razvejitvenega mesta (angl. hinge region)
(slika 1). Z uporabo različno dolgih razve-
jitvenih mest uravnavamo fleksibilnost
antigen vezavno mesto
transmembranska
domena
znotrajcelična
domena
scFV
VL fragment
V
fragment
H
razvejitveno
mesto
Slika 1. Struktura himernega antigenskega receptorja.
scFV – enoverižni variabilni fragment (angl. single
chain variable fragment), VH – variabilni fragment
težke verige monoklonskih protiteles (angl. variable
heavy), VL – variabilni fragment lahke verige mono-
klonskih protiteles (angl. variable light).
mr23_3_Mr10_2.qxd 26.9.2023 9:26 Page 388
antigen vezavnega mesta CAR, s tem pa
vplivamo na dostop do antigena, kar ima
lahko pomembne in vivo posledice (8–10).
Transmembranska domena služi predvsem
sidranju CAR v membrano limfocita T, zato
izbira strukturno različnih transmembran-
skih domen biološko najmanj vpliva na
funkcijo CAR-T. Znotrajcelična domena je
odgovorna za prenos signala po vezavi
antigena na CAR, torej za efektorsko funk-
cijo CAR-T. V uporabi so CAR-T različnih
generacij, ki se razlikujejo v zgradbi zno-
trajcelične domene.
CAR prve generacije uporabljajo za zno-
trajcelično signalizacijo CD3-ζ (zeta) (slika2).
Gre za podenoto kompleksa CD3, ki je v lim-
focitih T odgovoren za prenos signala po
vezavi antigena na T-celični receptor (TCR)
(5, 6, 8, 11, 12). Za najbolj učinkovito delo-
vanje limfocitov T oz. CAR-T pa se je izka-
zala še uporaba dodatne signalizacije
z dodatno podenoto znotrajcelične domene.
Na ta način lahko z dodatnim odzivom spod-
budimo CAR-T k tvorbi vnetnih citokinov,
zmanjšamo tonično signalizacijo (signali-
zacija brez vezave antigena), spodbudimo
klonsko ekspanzijo ob aktivaciji (interlev-
kin-2 (IL-2), glavni rastni dejavnik za lim-
focite T) in podaljšamo čas delovanja CAR-T
(čas do disfunkcije limfocita T).
CAR druge generacije vsebujejo poleg
CD3-ζ na znotrajcelični domeni še kosti-
mulatorno podenoto; bodisi CD28 bodisi
4-1BB, CAR tretje generacije pa vsebujejo
obe omenjeni podenoti (slika 2). Dodajanje
četrte (CAR četrte generacije) oz. prilaga-
janje obstoječih kostimulatornih podenot in
njihov vpliv na učinkovitost in stranske
učinke zdravljenja s CAR-T je tema mnogih
raziskav (6–8, 13).
Delovanje himernih antigenskih
receptorjev
CAR imajo pri CAR-T podobno funkcijo kot
TCR na nespremenjenih limfocitih T. Ob
vezavi na antigen sprožijo kaskado znotraj-
celičnih reakcij, ki je odgovorna za efektor-
sko funkcijo limfocitov T oz. CAR-T (slika 3)
(6). Ima pa prepoznava antigena s CAR kar
nekaj prednosti pred klasično prepoznavo
s TCR. Je namreč neodvisna od predstavitve
antigena na površini rakavih celic s kom-
pleksom tkivne skladnosti 1 (angl. major
histocompatibility complex-1, MHC-I), kar
389Med Razgl. 2023; 62 (3):
CAR prve generacije CAR druge generacije CAR tretje generacije
CD28CD28 ali 4–1BB
CD3–ζ
CD3–ζ
CD3–ζ
4–1BB
Slika 2. Različne generacije himernih antigenskih receptorjev. CAR – himerni antigenski receptor (angl. chimeric
antigen receptor), CD – membranski označevalec pripadnosti (angl. cluster of differentiation).
mr23_3_Mr10_2.qxd 26.9.2023 9:26 Page 389
predstavlja eno ključnih prednosti terapi-
je CAR-T, saj s prilagajanjem limfocitov T
tako združimo komponente prirojenega in
pridobljenega imunskega odziva (osnovna
lastnost prirojenega imunskega odziva je od
MHC-I neodvisen imunski odziv, medtem
ko je glavna pridobitev pridobljenega imun-
skega odziva specifičen imunski odziv proti
točno določenemu antigenu). Poleg tega je
spekter strukturno različnih epitopov (anti-
genov), ki jih lahko CAR prepozna, širši od
spektra epitopov TCR. Tako lahko CAR-T tar-
čno usmerimo proti antigenom na površi-
ni rakavih celic, ki jih limfociti T ne bi mogli
prepoznati. Tudi disfunkcija limfocita zara-
di dolgotrajne aktivacije z antigenom nasto-
pi pri CAR-T kasneje kot pri nespremenjenih
limfocitih T (6, 7, 14, 15).
Postopek priprave terapije CaR-T
CAR-T sintetiziramo iz bolnikovih lastnih
celic. Iz krvi izoliramo levkocite, nato pa
med njimi izoliramo limfocite T in jih
v nadzorovanem okolju (citokini, aktiva-
torji in koaktivatorji) v kulturi gojimo do
zrelosti. Sintezo CAR spodbudimo z vno-
som gena za CAR v DNA limfocitov T. V ta
namen uporabljamo predvsem retroviru-
sne in lentivirusne sisteme vektorskega
vnosa, redkeje nevirusne sisteme, v razi-
skavah pa proučujejo tudi možnosti upo-
rabe različnih vrst neposrednega genom-
skega urejanja. Ko limfociti T začnejo
sintetizirati in izražati CAR, jih namnoži-
mo in pripravimo za uporabo. Pred upo-
rabo CAR-T mora bolnik večinoma preje-
ti še limfodeplecijsko kemoterapijo, saj
z zmanjšanjem obstoječih limfocitov povi-
šamo možnosti za preživetje vnesenih
CAR-T. Terapija CAR-T poteka v enkratnem
odmerku (včasih je lahko razdeljena na
2–3 dni), v čemer se bistveno razlikuje od
drugih oblik sistemskega zdravljenja, pri
katerih poteka zdravljenje običajno v ciklih
na nekaj tednov (8, 14–17).
KLINIČNa UPORaBa CaR-T
Klinično se je terapija s CAR-T izkazala za
zelo učinkovito pri nekaterih vrstah lev-
kemij in limfomov, prav tako pa potekajo
raziskave na več vrstah solidnih tumorjev.
V Sloveniji je v času pisanja terapija
s CAR-T v uporabi pri akutni B-limfo -
blastni levkemiji (angl. B-cell acute lymph-
oblastic leukaemia, B-ALL) in difuznem
velikoceličnem B-celičnem limfomu, upo-
raba v zdravljenju hematoloških rakavih
bolezni pa se hitro širi (18–21). V svetu je
za klinično uporabo registriranih šest pro-
duktov CAR-T: axicaptagene ciloleucel, bre-
xucabtagene autoleucel, tisagenlecleucel,
lisocabtagene maraleucel, idecabtagene
vicleucel in ciltacabtagene autoleucel.
V Sloveniji je na voljo le Novartisov pre-
parat tisagenlecleucel s tovarniškim ime-
nom Kymriah® (18, 22). Ena pomembnih
omejitev zdravljenja s CAR-T je visoka
cena produkta, kar omejuje njihovo širšo
uporabo v številnih državah.
390 Alen Hadžić, Lučka Boltežar Terapija z limfociti T, gensko spremenjenimi s himernimi antigenskimi …
rakava
celica
CAR–T
citosol
citosol
aktivacija
CD3–ζ
scFV
antigen
Slika 3. Prepoznava rakave celice s himernim anti-
genskim receptorjem. scFV – enoverižni variabilni
fragment (angl. single chain variable fragment),
CD – membranski označevalec pripadnosti (angl. clu-
ster of differentiation), CAR-T – limfocit T, spre-
menjen s himernim antigenskim receptorjem (angl.
chimeric antigen receptor T cells, CAR-T).
mr23_3_Mr10_2.qxd 26.9.2023 9:26 Page 390
akutna B-limfoblastna levkemija
Pri B-ALL kaže terapija s CAR-T dober
odziv na zdravljenje že več kot deset let.
Učinkovitost terapije so dokazali tako pri
odrasli kot pediatrični populaciji (18, 23, 24).
Leta 2010 so Brentjens in sodelavci v kli-
nični raziskavi faze 1 pri bolnikih s pono-
vitvami B-ALL uporabili CAR-T, usmerjene
proti CD19, ki jo izražajo zreli limfociti B
in vsi njihovi predhodniki (25). Leta 2018
so poročali o dolgoročnih izidih omenjene
raziskave, v kateri je 53 bolnikov z B-ALL
prejelo aplikacijo CAR-T, od tega so popol-
ni odgovor na zdravljenje dosegli pri kar
83% vključenih bolnikov (24). V času pisa-
nja je na voljo več podobnih raziskav, ki
poročajo o dolgoročnih učinkih zdravljenja
na večjih populacijah bolnikov (tj. čas
spremljanja več kot eno leto in vključenih
vsaj 20 bolnikov) (tabela 1) (18). V navede-
nih raziskavah so vključevali bolnike, ki so
imeli ponovitve B-ALL oz. refraktorno B-
ALL in so prestali že vsaj dva reda sistem-
skega zdravljenja (20). V večini raziskav so
popolni odgovor na zdravljenje (popolno
remisijo brez minimalne rezidualne bole-
zni) dosegli pri 70–80% bolnikov. Srednje
preživetje brez bolezni se med raziskavami
zelo razlikuje. Vzrok temu je verjetno veli-
ka heterogenost skupin vključenih bolnikov
(še posebej po starosti), pomembne pa so
tudi razlike v prejemanju nadaljevalnega
(konsolidacijskega) zdravljenja – alogene
(darovalec je ožji sorodnik) presaditve
391Med Razgl. 2023; 62 (3):
Tabela 1. Uporaba terapije s CAR-T pri bolnikih z akutno B-celično limfoblastno levkemijo (18). EFS – pre-
živetje brez dogodka (angl. event-free survival), RFS – preživetje brez ponovitve bolezni (angl. relapse-free
survival).
Raziskava Populacija Srednji čas Delež bolnikov, Preživetje
(leto objave) (število bolnikov) spremljanja pri katerih je dosežen
popolni odgovor
Shah in sod. pediatrična in mladi 4,8 let 62 % srednje EFS:
(2021) (30) odrasli,a odrasli (50) 3,1 meseca
Laetsch in sod. pediatrična in mladi 39 mesecev 82 % srednje EFS:
(2023) (31) odrasli,a odrasli (79) 24 mesecev
Jacoby in sod. pediatrična in mladi 3 leta 86 % srednje EFS:
(2022) (32) odrasli,a odrasli (37) 17 mesecev
Wayne in sod. pediatrična in mladi 36 mesecev 67 % srednje EFS:
(2022) (33) odrasli,a odrasli (24) 5,2 meseca
Hay in sod. odrasli (53) 31 mesecev 85 % srednje EFS:
(2019) (34) 7,6 meseca
Park in sod. odrasli (53) 29 mesecev 83 % srednje EFS:
(2018) (24) 6,1 meseca
Shah in sod. odrasli (45) 22 mesecev 69 % srednje RFS:
(2021) (35) 7 mesecev
Roddie in sod. odrasli (20) 22 mesecev 85 % EFS po dveh letih:
(2021) (36) 44 %
Shah in sod. odrasli (55) 16 mesecev 71 % srednje RFS:
(2021) (37) 11,6 meseca
Wang in sod. pediatrična in mladi 16 mesecev 83 % EFS po treh letih:
(2021) (38) odraslia (24) 37 %
Frey in sod. odrasli (35) 13 mesecev 69 % srednje EFS:
(2020) (26) 5,6 meseca
a Stari do 25 let.
mr23_3_Mr10_2.qxd 26.9.2023 9:26 Page 391
krvotvornih matičnih celic (angl. haemato-
poietic stem cell transplantation, HSCT).
Raziskave se (glede na razlike v načrtu razi-
skave) razlikujejo v deležu bolnikov s po-
polnim odgovorom, ki so po zdravljenju
s CAR-T prejeli HSCT (razpon 17–88% bol-
nikov), kar pa lahko vpliva na dolgoročne
izide preživetja teh bolnikov (18). V večini
raziskav je delež bolnikov s ponovitvijo po
popolnem odgovoru večji med tistimi, ki po
zaključenem zdravljenju niso prejeli nada-
ljevalne alogene HSCT (18, 26). Izjema so
določene pediatrične populacije, pri kate-
rih se kaže, da bi lahko terapija z anti-CD19
CAR-T imela enak učinek tudi brez nada-
ljevanja z alogeno HSCT. V prihodnje bo
ključnega pomena natančnejša določitev
podskupine bolnikov, pri katerih je (oz. pri
katerih ni) nadaljevalna alogena HSCT
nujno potrebna (27). Leta 2021 so v ta
namen Hu in sodelavci opravili metaana-
lizo, v katero so vključili 758 bolnikov
z B-ALL, zdravljenih s CAR-T. Njihovi
rezultati kažejo na nižji delež ponovitev in
daljše srednje celokupno preživetje ob kom-
binaciji CAR-T z alogeno HSCT. Obstajajo
pa pomembne razlike glede na raso (slab-
ša učinkovitost nadaljevalne HSCT pri bel-
cih) in strukturo izbranih CAR-T – izbira
različnih kostimulatornih podenot (28). Te
razlike bo treba v prihodnosti še natančneje
opredeliti. Pomembno je tudi opredeliti
napovedne dejavnike, ki bi lahko vplivali na
ponovitev in celokupno preživetje bolnikov
z B-ALL, zdravljenih s CAR-T. Med te tre-
nutno uvrščamo predvsem visoko tumor-
sko breme v času prejemanja CAR-T oz. tik
pred zdravljenjem, prizadetost centralnega
živčnega sistema (CŽS), mutacijo v genu za
protein p53 TP53 (angl. tumor protein p53,
negativni prediktivni dejavniki) in izbiro
različnih generacij CAR-T (CAR-T tretje in
četrte generacije kažejo manjši delež pono-
vitev po zdravljenju) (29). Poleg omenjenega
sta predmet raziskav še kombiniranje razli-
čnih CAR-T (tako kombinacija različnih
generacij kot kombinacija CAR-T, usmer-
jenih v različne antigene) in aplikacija dodat-
nega (drugega) odmerka CAR-T (29).
V Sloveniji se CAR-T v času pisanja
uporablja za zdravljenje pediatrične popu-
lacije in mladih odraslih (starih do 25 let)
z B-ALL, ki je neodzivna na zdravljenje,
s ponovitvijo B-ALL po alogeni presaditvi
HSCT ali s katero drugo kasnejšo ponovit-
vijo bolezni (20).
visokomaligni B-celični limfomi
Med visokomaligne B-celične limfome
glede na klasifikacijo Svetovne zdrav-
stvene organizacije uvrščamo več cito-
loško in (po novem) tudi genetsko opre-
deljenih entitet, med njimi je tudi difuzni
velikocelični B-celični limfom (za podro-
bno klasifikacijo glej Alaggio in sod.,
2022) (39). Tako kot pri B-ALL med indi-
kacije za zdravljenje s CAR-T sodijo neod-
zivna bolezen ali bolezen s ponovitvami.
V času pisanja imamo na voljo več razi-
skav, ki poročajo o dolgoročnih učinkih
zdravljenja s CAR-T pri teh bolnikih (ta-
bela 2, vključene so raziskave s časom
spremljanja vsaj dve leti in z vsaj 20
vključenimi bolniki) (18). Tudi pri teh
raziskavah so skupine vključenih bolnikov
heterogene (starost, vrsta limfoma, stadij
bolezni) in so zato izidi pri preživetju zelo
različni, medtem ko se delež bolnikov
s popolnim odgovorom giblje nekje med
50–65%, kar kaže na dobro učinkovitost
zdravljenja s CAR-T kot tretjega (ali kas-
nejšega) reda zdravljenja pri teh bolnikih.
Pomemben je tudi podatek, da je večina
raziskav pokazala, da obstaja tudi pod-
skupina bolnikov oz. en delež bolnikov, ki
so bili zdravljeni s CAR-T in pri katerih
popolni odgovor (remisija) vztraja brez
nadaljevalnega zdravljenja tudi dve leti po
zdravljenju ali celo več (18). Raziskave se
razlikujejo tudi po tem, da nekatere pote-
kajo brez limfodeplecijske kemoterapije
oz. le-ta ni bila dovoljena, medtem ko se
v večini raziskav limfodeplecijska kemo-
terapija uporablja.
392 Alen Hadžić, Lučka Boltežar Terapija z limfociti T, gensko spremenjenimi s himernimi antigenskimi …
mr23_3_Mr10_2.qxd 26.9.2023 9:26 Page 392
V Sloveniji v času pisanja s CAR-T zdra-
vimo odrasle bolnike s ponovitvami ali
z neodzivno obliko difuznega velikoceli-
čnega B-celičnega limfoma po dveh ali več
redih sistemskega zdravljenja (20). V tujini
pa potekajo raziskave s CAR-T v zgodnejših
linijah zdravljenja.
Plazmocitom
Tudi pri bolnikih s plazmocitomom se
zdravljenje s CAR-T uporablja pri tistih
s ponovitvami bolezni ali z neodzivno obli-
ko bolezni. V primerjavi z B-ALL in viso-
komalignimi B-celičnimi limfomi je poda-
tkov o dolgoročnih učinkih zdravljenja
manj, tisti, ki so na voljo, pa kažejo na visok
delež bolnikov s popolnim odgovorom na
zdravljenje (30–80%), pri nekaterih od teh
bolnikov pa je opaziti tudi podaljšan popol-
ni odgovor na zdravljenje (več kot eno leto
brez dodatne terapije). Terapija s CAR-T
tako kaže dober potencial za uporabo tudi
pri nekaterih bolnikih s plazmocitomom
(18, 48). V Sloveniji trenutno tovrstno zdrav-
ljenje bolnikov s plazmocitomom še ni na
voljo.
Solidni tumorji
Zaradi visokega terapevtskega potenciala
zdravljenja s CAR-T poteka veliko raziskav
na področju uporabe CAR-T pri zdravljenju
solidnih tumorjev. Težava se pojavi pred-
vsem pri opredelitvi označevalcev oz. tarč
CAR-T, ki bi bile dovolj specifične za tumorske
393Med Razgl. 2023; 62 (3):
Tabela 2. Uporaba terapije s CAR-T pri bolnikih z visokomalignimi B-celičnimi limfomi (18). DLBCL – difuzni
velikocelični B-celični limfom (angl. diffuse large B-cell lymphoma), FL – folikularni limfom, PFS – prežive-
tje brez napredovanja bolezni (angl. progression free survival), PMBCL – primarni mediastinalni B-celični
limfom, tFL – transformiran folikularni limfom, EFS – preživetje brez dogodka (angl. event-free survival),
CLL – kronična limfocitna levkemija (angl. chronic lymphocytic leukaemia), SLL – drobnocelični B-limfom
(angl. small lymphocytic lymphoma), MCL – limfom plaščnih celic (angl. mantle cell lymphoma), LBCL –
velikocelični B-celični limfom (angl. large B-cell lymphoma), HGBCL – visokomaligni B-celični limfom (angl.
high-grade B-cell lymphoma).
Raziskava Bolezen Srednji čas Delež bolnikov, Preživetje
(leto objave) (število bolnikov) spremljanja pri katerih je dosežen
popolni odgovor
Chong in sod. DLBCL in FL (38) 61 mesecev 55 % DLBCL – 5-letno
(2021) (40) PFS 31-%,
FL – 5-letno
PFS 43-%
Jacobson in sod. DLBCL, PMBCL 51 mesecev 54 % srednje EFS:
(2021) (41) in tFL (101) 5,7 meseca
Cappell in sod. DLBCL/PMBCL, 42 mesecev 58 % srednje EFS:
(2020) (42) indolentni limfom, 55 mesecev
CLL/SLL (43)
Schuster in sod. DLBCL, HGBCL 40 mesecev 39 % srednje EFS:
(2021) (43) in tFL (115) 2,8 meseca
Hirayama in sod. tFL in FL (21) 38 mesecev (tFL) 46 % (tFL) srednje PFS 1,9
(2019) (44) 24 mesecev (FL) 88 % (FL) meseca
Wang in sod. MCL (68) 36 mesecev 68 % srednje PFS 26
(2023) (45) mesecev
Abramson in sod. LBCL (270) ni podan (vsi več 53 % srednje PFS 6,8
(2021) (46) kot 24 mesecev) mesecev
Locke in sod. DLBCL, HGBCL, 25 mesecev 65 % srednje PFS 15
(2022) (47) drugo (180) mesecev
mr23_3_Mr10_2.qxd 26.9.2023 9:26 Page 393
celice (kot je to npr. CD19 pri B-celičnih lim-
fomih). Ker gre pri tumorjih za heteroge-
ne tvorbe, je namreč težko opredeliti dobre
tarče, ki bi omogočale tarčno delovanje
CAR-T brez prekomernih stranskih učinkov
zaradi napada na človeku lastne nespre-
menjene celice (49). Pri zdravljenju B-celi-
čnih limfomov je CD19 izražen tudi na
zdravih limfocitih B in tako terapija ni
popolnoma specifična, a lahko (neželene)
učinke zdravljenja s CAR-T na zdrave lim-
focite B dobro nadziramo (npr. z nadomeš-
čanjem protiteles) (50). Naslednja ovira za
zdravljenje solidnih tumorjev pa je sam
vstop limfocitov T (oz. CAR-T) v tumorsko
tkivo. Tumorsko mikrookolje je namreč
pogosto spremenjeno v protivnetno, z zmanj-
šano proizvodnjo ustreznih adhezijskihmole-
kul, kemokimov in citokinov, kar predstavlja
394 Alen Hadžić, Lučka Boltežar Terapija z limfociti T, gensko spremenjenimi s himernimi antigenskimi …
težavo vsem oblikam imunoterapije. Trenutni
pristopi k reševanju opisanih preprek vklju-
čujejo uporabo različnih režimov predpri-
prave bolnika in kombiniranje različnih
oblik zdravljenja (4, 49, 51–53).
Zaradi omenjenih preprek je za zdaj
vloga CAR-T v zdravljenju solidnih tumor-
jev predvsem v izboljšanju izida zdravlje-
nja s kombiniranjem CAR-T z drugimi že
obstoječimi terapijami, kot so klasično
obsevanje, kemoterapija in imunoterapija
(49, 51, 54). Trenutno poteka več raziskav,
ki se ukvarjajo s tovrstno uporabo CAR-T
pri zdravljenju bolnikov z glioblastomom,
kolorektalnim rakom, rakom trebušne sli-
navke, ledvičnim rakom in rakom jeter,
rakom prostate, jajčnikov, dojke, mezote-
liomom in rakom pljuč. Najbolj aktualne so
raziskave na področju rakavih obolenj, pri
Glioblastom
• EGFR
• HER2
,
.
Nevroblastom
• GD2
Mezoteljom
• ezotelin
• FAP
M ,
.
Pljučni rak
• irozin kinazni receptor R0R1
• mucin
T ,
.
Rak ledvic
• irozin kinazni receptor UFOT
Rak prostate
• PSMA
• PSCA
,
.
Gastrointestinalni raki
• ezotelin
• karcinoembrijski antigen (CEA)
• klavdin
• PSCA
• glipikan
• CD133
M ,
,
,
,
,
.
Rak jajčnikov
ezotelin
• HER2,
• folatni receptor α.
• M ,
Slika 4. Uporaba CAR-T pri solidnih tumorjih (51, 54). EGFR – receptor za epidermalni rastni dejavnik (angl.
epidermal growth factor receptor), HER2 – receptor 2 za humani epidermalni rastni dejavnik (angl. human
epidermal growth factor receptor 2), FAP – aktivator fibroblastov (angl. fibroblast activation protein), CEA –
karcinoembrionalni antigen (angl. carcino-embryonic antigen), PSCA – antigen matičnih celic prostate (angl.
prostate stem cell antigen), CD – membranski označevalec pripadnosti (angl. cluster of differentiation), PSMA –
za prostato specifični membranski antigen (angl. prostate specific membrane antigen).
mr23_3_Mr10_2.qxd 26.9.2023 9:26 Page 394
katerih sta s trenutnimi pristopi k zdra-
vljenju odziv na zdravljenje in preživetje
slaba. Tarče, ki se v kliničnih raziskavah
uporabljajo pri posameznih solidnih tumor-
jih, so povzete na sliki 4. Za podrobnejši opis
posameznih raziskav pri solidnih tumorjih
glej Mehrabadi in sod. (2022) in Patel in sod.
(2022) (51, 54). V Sloveniji CAR-T za zdrav-
ljenje solidnih tumorjev še niso na voljo.
STRaNSKI UČINKI ZDRavLJENJa
S CaR-T
Stranske učinke zdravljenja s CAR-T delimo
na kratkoročne in dolgoročne. Med kratko-
ročne uvrščamo sindrom sproščanja cito-
kinov (angl. cytokine release syndrome, CRS)
in sindrom z imunskimi efektorskimi celi-
cami posredovane nevrotoksičnosti (angl.
immune effector cell-associated neurotoxicity,
ICANS), ki se pojavita v prvem tednu ali
mesecu po zdravljenju. Med dolgoročne
učinke uvrščamo citopenije in hipogama-
globulinemijo. Posredno lahko med stran-
ske učinke zdravljenja s CAR-T uvrščamo
tudi razna vnetja, ki pa so bolj posledica
v nadaljevanju opisanih citopenij in hipo-
gamaglobulinemije (55).
Trenutno so podporni ukrepi pri stran-
skih učinkih predvsem simptomatski – za
drug pristop bi bilo treba namreč vzposta-
viti nekakšno stikalo, s katerim bi lahko
delovanje CAR-T hitro in nadzorovano pre-
kinili. Med predlaganimi pristopi so upo-
raba spodbujene apoptoze, t. i. samomoril-
skih genov (angl. suicide genes) in zaviralnih
CAR-T (usmerjenih proti prvotno vnesenim
CAR-T). Ker pa gre pri CAR-T za terapijo
z živimi celicami, je odziv na zdravljenje
težko predvideti in vnaprej določiti prime-
ren čas za tovrstno prekinitev zdravljenja
(tako kot je težko deterministično obrav-
navati človekov imunski odziv). V teoriji bi
bil primeren trenutek za prekinitev delo-
vanja ob pojavu življenje ogrožajočih stran-
skih učinkov zdravljenja ali pa kasneje, ko
je tumor (ali v primeru hematoloških bole-
zni rakave celice) v celoti odstranjen (50).
Sindrom sproščanja citokinov
CRS je eden izmed glavnih stranskih učin-
kov zdravljenja s CAR-T, pri katerem gre za
prekomeren sistemski vnetni odziv, v eni
izmed oblik pa se pravzaprav pojavi pri sko-
raj vseh bolnikih, zdravljenih s CAR-T.
Nastane kot posledica izločanja vnetnih cito-
kinov in kemokinov CAR-T (internefron γ,
tumor nekrotizirajoč faktor, IL-2, IL-8, IL-10)
(56). V blagih oblikah se kaže s prehladu
podobnimi simptomi: povišana telesna
temperatura, bolečine v mišicah in skele-
tu, glavobol, utrujenost; poznamo pa tudi
nevarnejše oblike, pri katerih lahko (poleg
že omenjenih) prihaja še do hipoksije, tahi-
kardije, aritmij, motenj v koagulaciji, cito-
penije, jetrne toksičnosti, ledvične odpovedi
in (v najbolj izraženih oblikah) do sindro-
ma večorganske odpovedi (55, 57). Dolga
leta ni bilo vzpostavljenega enotnega siste-
ma za ocenjevanje stopnje CRS, zato so leta
2019 Lee in sod. z Ameriško zvezo za tran-
splantacijo in celično terapijo (American
Society for Transplantation and Cellular
Therapy, ASCTC) dosegli soglasje, s katerim
so natančneje opredelili in poenotili vred-
notenje CRS. Skladno s stopnjo CRS so
opredelili tudi ustrezne podporne ukrepe.
Pri blažjih oblikah sta potrebni predvsem
hidracija in znižanje telesne temperature,
sledi pričetek imunosupresivnega zdra-
vljenja (zaviralci IL-6, kortikosteroidi),
z nastopom hipoksije in hipotenzije pa je
potrebno še dodajanje kisika in vazopresi-
nov, v izrazitejših oblikah pa je potrebno tudi
sprejetje na oddelek za intenzivno nego
(56, 58).
Sindrom z imunskimi
efektorskimi celicami
posredovane nevrotoksičnosti
Tudi ICANS se pojavi v prvem tednu ali
prvem mesecu po začetku zdravljenja
s CAR-T. Največkrat se pojavi skupaj s CRS,
redkeje pa se lahko pojavi tudi neodvisno.
Vzrok ICANS je slabše raziskan kot vzrok
CRS, najverjetneje pa gre za prekomerne
395Med Razgl. 2023; 62 (3):
mr23_3_Mr10_2.qxd 26.9.2023 9:26 Page 395
vnetne procese v osrednjem živčnem siste-
mu. V zgodnjih oblikah se kaže s splošno
zmedenostjo, pomanjkanjem pozornosti,
ekspresivno afazijo in težavami s pisanjem
(tremor), v napredovalih oblikah pa lahko
sledijo nezavest, koma, epileptični napadi,
hujše težave z motoriko in možganski
edem, ki je lahko smrten. Podporni ukrepi
so večinoma simptomatski in vključujejo
zdravljenje z imunosupresivi (zaviralci
IL-6, kortikosteroidi), zdravljenje z antie-
pileptiki, spremljanje bolnikov z elektroen-
cefalografijo in sprejetje na oddelek za inten-
zivno nego (50, 55, 56, 59).
Citopenije in
hipogamaglobulinemija
Citopenije se pojavijo pri približno tretjini
bolnikov, zdravljenih s CAR-T. V zgodnji
(akutni) fazi (v prvem mesecu po začetku
zdravljenju) se najpogosteje pojavi nev-
tropenija, sledita še trombocitopenija in
anemija. V pozni fazi (po prvem mesecu ali
kasneje) v približno enakem razmerju opa-
žamo tako nevtropenijo kot trombocitope-
nijo, medtem ko je anemij manj (60).
Zgodnje citopenije pripisujemo predvsem
vrsti limfodeplecijske kemoterapije, CRS in
vrstam predhodnih kemoterapij ali pa
obsežnemu predhodnemu zdravljenju
z obsevanjem. Vzrok poznih oz. vztrajajo-
čih citopenij (več kot mesec po začetku zdra-
vljenja) ni dobro pojasnjen. Povezujemo jih
predvsem s hujšimi stopnjami CRS v zgod-
nji fazi zdravljenja, predhodnimi redi
sistemskega zdravljenja in predhodno HSCT.
Najverjetneje gre za zaradi vnetnih odzivov
okrnjeno krvotvorno funkcijo kostnega
mozga, ki se po zdravljenju (in fazi zgod-
njih citopenij) ne povrne na bazalni fizio-
loški nivo. Če krvotvorna funkcija ni bila
popolna že pred pričetkom zdravljenja
s CAR-T, je tveganje za razvoj citopenij še
večje (61, 62). Podporno zdravljenje anemij
in trombocitopenij temelji na nadomešča-
nju eritrocitov in trombocitov, za zdravlje-
nje nevtropenije pa najpogosteje upora-
bljamo stimulirajoč faktor granulocitnih
kolonij (angl. granulocyte colony-stimulating
factor, G-CSF) (55, 56, 61, 62).
Pomanjkanje limfocitov B je pri zdra-
vljenju bolnikov z B-celičnimi limfomi
z anti-CD19 CAR-T pričakovano, saj CD19
izražajo tudi zdravi, nespremenjeni limfo-
citi B. Hipogamaglobulinemijo, ki sledi,
zdravimo z nadomeščanjem protiteles (54).
ODPORNOST Na ZDRavLJENJE
S CaR-T
Odpornost na zdravljenje s CAR-T je lahko
posledica okrnjene klonske ekspanzije CAR-T,
okrnjene ali prekomerne aktivacije CAR-T,
pojava t. i. antigenskega pobega (angl. anti-
gen escape) in pogostih mutacij rakavih
celic. Z izjemo klonske ekspanzije večino
omenjenih preprek rešujemo pri sami izde-
lavi CAR, torej pred samim vnosom terapije.
Pristopi k doseganju optimalne klonske
ekspanzije CAR-T vključujejo dodajanje
spodbujajočih citokinov (IL-6, IL-7, IL-15)
in vitro in uporabo zaviralcev Brutonove
tirozinske kinaze in vivo (ta fiziološko zavira
klonsko ekspanzijo limfocitov T). Aktivacija
CAR-T je nujna za opravljanje njihove efek-
torske funkcije (uničevanja tarčnih celic),
medtem ko lahko prekomerna aktivacija
vodi do disfunkcije CAR-T in apoptoze. Zato
je za doseg najboljše aktivacije ob stiku
s tarčnim antigenom ključno prirejanje
različnih znotrajceličnih signalnih domen
pri izdelavi CAR (stimulatorne in kostimu-
latorne podenote, glej podpoglavje Struktura
himernih antigenskih receptorjev). Antigenski
pobeg je pojav, pri katerem rakave celice
zaradi mutacij zmanjšajo izražanje antige-
na, ki smo ga izbrali kot tarčo pri izdelavi
CAR. V ta namen se razvijajo CAR-T, ki bi
bili usmerjeni proti več antigenom hkrati,
s čimer bi zmanjšali možnost pojava anti-
genskega pobega. Poleg omenjene mutaci-
je pa se lahko rakave celice tudi z drugimi
spremembami prilagodijo na zdravljenje
in postanejo nanj odporne (npr. zmanjšajo
izražanje proapoptotskih molekul) (63).
396 Alen Hadžić, Lučka Boltežar Terapija z limfociti T, gensko spremenjenimi s himernimi antigenskimi …
mr23_3_Mr10_2.qxd 26.9.2023 9:26 Page 396
ZaKLJUČKI
Zdravljenje s CAR-T kaže dobre rezultate pri
zdravljenju hematoloških rakov že zadnjih
deset let. Dobre dolgoročne rezultate je
pokazalo več raziskav pri bolnikih z B-ALL,
visokomalignim B-celičnim limfomom in
plazmacitomom. V Sloveniji v času pisanja
s CAR-T zdravimo populacijo pediatričnih
bolnikov in mladih odraslih s ponovitvami
ali neodzivno obliko B-ALL in odrasle bol-
nike s ponovitvami ali neodzivno obliko
difuznega velikoceličnega B-celičnega lim-
foma, indikacije za zdravljenje pa se po
svetu hitro širijo. Glavne prepreke pri upo-
rabi CAR-T predstavljajo predvsem pomanj-
kanje jasnih napovednih označevalcev za
odgovor na zdravljenje, razvoj odpornosti
na zdravljenje in visoka cena samega zdra-
vljenja. Nekatere države so zato začele
s proizvodnjo lastnih produktov CAR-T,
med katere bo zelo verjetno kmalu sodila
tudi Slovenija. Težavo lahko predstavlja
tudi dolg čas do izdelave produkta CAR-T,
saj lahko od odvzema bolnikovih limfoci-
tov do aplikacije izdelanih CAR-T mine
tudi pet tednov ali več, kar pa je za bolni-
ke z agresivnimi hematološkimi maligno-
mi izredno dolga čakalna doba. V uporabo
prihajajo drugi produkti s podobno učin-
kovitostjo (npr. bispecifična protitelesa), ki
pa bodo bolniku dostopni takoj. Prihodnost
zdravljenja s CAR-T so torej ozke indikaci-
je za skrbno izbrane bolnike ob ustreznem
času.
397Med Razgl. 2023; 62 (3):
mr23_3_Mr10_2.qxd 26.9.2023 9:26 Page 397
LITERaTURa
1. Hanahan D, Weinberg RA. Hallmarks of cancer: The next generation. Cell. 2011; 144 (5): 646–674.
2. Mellman I, Coukos G, Dranoff G. Cancer immunotherapy comes of age. Nature. 2011; 480 (7378): 480–89.
3. Taylor BC, Balko JM. Mechanisms of MHC-I downregulation and role in immunotherapy response. Front Immunol.
2022; 13: 844866.
4. Rajčević U. Adoptive cell therapy and chimeric antigen receptor – T cells. Zdravniski Vestnik. 2020; 89 (7–8):
398–407.
5. Sadelain M, Brentjens R, Rivière I. The basic principles of chimeric antigen receptor design. Cancer Discov.
2013; 3 (4): 388–98.
6. June CH, Sadelain M. Chimeric Antigen Receptor Therapy. N Engl J Med. 2018; 379 (1): 64.
7. Sterner RC, Sterner RM. CAR-T cell therapy: Current limitations and potential strategies. Blood Cancer J. 2021;
11 (4): 1–11.
8. Guedan S, Calderon H, Posey AD, et al. Engineering and design of chimeric antigen receptors. Mol Ther Methods
Clin Dev. 2019; 12: 145–156.
9. Hudecek M, Sommermeyer D, Kosasih PL, et al. The nonsignaling extracellular spacer domain of chimeric
antigen receptors is decisive for in vivo antitumor activity. Cancer Immunol Res. 2015; 3 (2): 125–135.
10. Alabanza L, Pegues M, Geldres C, et al. Function of novel anti-CD19 chimeric antigen receptors with human
variable regions is affected by hinge and transmembrane domains. Mol Ther. 2017; 25 (11): 2452–65.
11. Malissen B, Schmitt-Verhulst AM. Transmembrane signalling through the T-cell-receptor-CD3 complex. Curr
Opin Immunol. 1993; 5 (3): 324–33.
12. Bridgeman JS, Ladell K, Sheard VE, et al. CD3 -based chimeric antigen receptors mediate T cell activation
via cis- and trans-signalling mechanisms: implications for optimization of receptor structure for adoptive cell
therapy. Clin Exp Immunol. 2014; 175 (2): 258–67.
13. Abate-Daga D, Davila ML. CAR models: Next-generation CAR modifications for enhanced T-cell function. Mol
Ther Oncolytics. 2016; 3: 16014.
14. Alnefaie A, Albogami S, Asiri Y, et al. Chimeric antigen receptor T-cells: An overview of concepts, applications,
limitations, and proposed solutions. Front Bioeng Biotechnol. 2022; 10: 797440.
15. Larson RC, Maus M V. Recent advances and discoveries in the mechanisms and functions of CAR T cells. Nat
Rev Cancer. 2021; 21 (3): 145–61.
16. Levine BL. Performance-enhancing drugs: Design and production of redirected chimeric antigen receptor (CAR)
T cells. Cancer Gene Ther. 2015; 22 (2): 79–84.
17. Zhang C, Liu J, Zhong JF, et al. Engineering CAR-T cells. Biomark Res. 2017; 5 (1): 1–6.
18. Cappell KM, Kochenderfer JN. Long-term outcomes following CAR T cell therapy: What we know so far. Nat
Rev Clin Oncol. 2023; 20 (6): 359–71.
19. Patel U, Abernathy J, Savani BN, et al. CAR T cell therapy in solid tumors: A review of current clinical trials.
EJHaem. 2022; 3 (Suppl 1): 24–31.
20. Jezeršek Novaković B, Boltežar L, Gašljevič G, et al. Reccomendations for diagnosis and treatment of patients
with malignant lymphoma. Onkologija : A Medical-Scientific Journal. 2022; 26 (1): 34–75.
21. Brown PA, Shah B, Advani A, et al. Acute Lymphoblastic Leukemia, Version 2.2021, NCCN Clinical Practice
Guidelines in Oncology. Journal of the National Comprehensive Cancer Network. 2021; 19(9) : 1079–1109.
22. Centralna baza zdravil. n.d. http://www.cbz.si.
23. Maude SL, Laetsch TW, Buechner J, et al. Tisagenlecleucel in children and young adults with B-cell lymphoblastic
leukemia. N Engl J Med. 2018; 378 (5): 439–48.
24. Park JH, Rivière I, Gonen M, et al. Long-term follow-up of CD19 CAR therapy in acute lymphoblastic leukemia.
N Engl J Med. 2018; 378 (5): 449–59.
25. Brentjens RJ, Rivière I, Park JH, et al. Safety and persistence of adoptively transferred autologous CD19-targeted
T cells in patients with relapsed or chemotherapy refractory B-cell leukemias. Blood. 2011; 118 (18): 4817–28.
26. Frey N V, Shaw PA, Hexner EO, et al. Optimizing chimeric antigen receptor T-cell therapy for adults with acute
lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol. 2020; 38 (5): 415–22.
27. Qayed M, Bleakley M, Shah NN. Role of chimeric antigen receptor T-cell therapy: Bridge to transplantation
or stand-alone therapy in pediatric acute lymphoblastic leukemia. Curr Opin Hematol. 2021; 28 (6): 373–79.
398 Alen Hadžić, Lučka Boltežar Terapija z limfociti T, gensko spremenjenimi s himernimi antigenskimi …
mr23_3_Mr10_2.qxd 26.9.2023 9:26 Page 398
28. Hu L, Charwudzi A, Li Q, et al. Anti-CD19 CAR-T cell therapy bridge to HSCT decreases the relapse rate and
improves the long-term survival of R/R B-ALL patients: AA systematic review and meta-analysis. Ann Hematol.
2021; 100 (4): 1003–12.
29. Gu J, Liu S, Cui W, et al. Identification of the predictive models for the treatment response of refractory/relapsed
B-cell ALL patients receiving CAR-T therapy. Front Immunol. 2022; 13: 858590.
30. Shah NN, Lee DW, Yates B, et al. Long-term follow-up of CD19-CAR T-cell therapy in children and young adults
with B-ALL. J Clin Oncol. 2021; 39 (15): 1650–59.
31. Laetsch TW, Maude SL, Rives S, et al. Three-year update of tisagenlecleucel in pediatric and young adult patients
with relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia in the ELIANA trial. J Clin Oncol. 2023; 41 (9): 1664–9.
32. Jacoby E, Bielorai B, Hutt D, et al. Parameters of long-term response with CD28 -based
CD19 chimaeric antigen receptor-modified T cells in children and young adults with B-acute
lymphoblastic leukaemia. Br J Haematol. 2022; 197 (4): 475–81.
33. Tasian SK, Silverman LB, Whitlock JA, et al. Temsirolimus combined with cyclophosphamide and etoposide
for pediatric patients with relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia: a Therapeutic Advances in
Childhood Leukemia Consortium trial (TACL 2014-001). Haematologica. 2022; 107 (10): 2295–303.
34. Hay KA, Gauthier J, Hirayama A V, et al. Factors associated with durable EFS in adult B-cell ALL patients
achieving MRD-negative CR after CD19 CAR T-cell therapy. Blood. 2019; 133 (15): 1652–63.
35. Shah BD, Bishop MR, Oluwole OO, et al. KTE-X19 anti-CD19 CAR T-cell therapy in adult relapsed/refractory
acute lymphoblastic leukemia: ZUMA-3 phase 1 results. Blood. 2021; 138 (1): 11–22.
36. Roddie C, Dias J, O’Reilly MA, et al. Durable responses and low toxicity after fast off-rate CD19 chimeric antigen
receptor-T therapy in adults with relapsed or refractory B-cell acute lymphoblastic leukemia. J Clin Oncol. 2021;
39 (30): 3352–63.
37. Shah BD, Ghobadi A, Oluwole OO, et al. KTE-X19 for relapsed or refractory adult B-cell acute lymphoblastic
leukaemia: phase 2 results of the single-arm, open-label, multicentre ZUMA-3 study. The Lancet. 2021; 398
(10299): 491–502.
38. Wang S, Wang X, Ye C, et al. Humanized CD19-targeted chimeric antigen receptor T (CAR-T) cells for relapsed/
refractory pediatric acute lymphoblastic leukemia. Am J Hematol. 2021; 96 (5): E162–5.
39. Alaggio R, Amador C, Anagnostopoulos I, et al. The 5th edition of the World Health Organization classification
of haematolymphoid tumours: Lymphoid neoplasms. Leukemia. 2022; 36 (7): 1720–48.
40. Chong EA, Ruella M, Schuster SJ. Five-year outcomes for refractory B-cell lymphomas with CAR T-cell therapy.
N Engl J Med. 2021; 384 (7): 673–4.
41. Jacobson C, Locke FL, Ghobadi A, et al. Long-term (≥4 year and ≥5 year) overall survival (OS) by 12- and 24-month
event-free survival (EFS): An updated analysis of ZUMA-1, the pivotal study of axicabtagene ciloleucel (Axi-Cel)
in patients (Pts) with refractory large B-cell lymphoma (LBCL). Blood. 2021; 138 (Supp 1): 1764.
42. Cappell KM, Sherry RM, Yang JC, et al. Long-term follow-up of anti-CD19 chimeric antigen receptor T-cell therapy.
J Clin Oncol. 2020; 38 (32): 3805–15.
43. Schuster SJ, Tam CS, Borchmann P, et al. Long-term clinical outcomes of tisagenlecleucel in patients with
relapsed or refractory aggressive B-cell lymphomas (JULIET): A multicentre, open-label, single-arm, phase 2
study. Lancet Oncol. 2021; 22 (10): 1403–15.
44. Hirayama A V, Gauthier J, Hay KA, et al. High rate of durable complete remission in follicular lymphoma after
CD19 CAR-T cell immunotherapy. Blood. 2019; 134 (7): 636–40.
45. Wang M, Munoz J, Goy A, et al. Three-year follow-up of KTE-X19 in patients with relapsed/refractory mantle
cell lymphoma, including high-risk subgroups, in the ZUMA-2 Study. J Clin Oncol. 2023; 41 (3): 555–67.
46. Abramson JS, Palomba ML, Gordon LI, et al. Two-year follow-up of transcend NHL 001, a multicenter phase
1 study of lisocabtagene maraleucel (liso-cel) in relapsed or refractory (R/R) large B-cell lymphomas (LBCL).
Blood. 2021; 138 (Suppl 1): 2840.
47. Locke FL, Miklos DB, Jacobson CA, et al. Axicabtagene ciloleucel as second-line therapy for large B-cell lymphoma.
N Engl J Med. 2022; 386 (7): 640–654.
48. Raje N, Berdeja J, Lin Y, et al. Anti-BCMA CAR T-Cell therapy bb2121 in relapsed or refractory multiple myeloma.
N Engl J Med. 2019; 380 (18): 1726–37.
49. D’Aloia MM, Zizzari IG, Sacchetti B, et al. CAR-T cells: The long and winding road to solid tumors. Cell Death
Dis. 2018; 9 (3): 282.
50. Bachmann M. The UniCAR system: A modular CAR T cell approach to improve the safety of CAR T cells. Immunol
Lett. 2019; 211: 13–22.
399Med Razgl. 2023; 62 (3):
mr23_3_Mr10_2.qxd 26.9.2023 9:26 Page 399
51. Mehrabadi AZ, Ranjbar R, Farzanehpour M, et al. Therapeutic potential of CAR T cell in malignancies: A scoping
review. Biomed Pharmacother. 2022; 146: 112512.
52. Munn DH, Bronte V. Immune suppressive mechanisms in the tumor microenvironment. Curr Opin Immunol.
2016; 39: 1–6.
53. Wrzesinski C, Paulos CM, Kaiser A, et al. Increased intensity lymphodepletion enhances tumor treatment
efficacy of adoptively transferred tumor-specific T cells. J Immunother. 2010; 33 (1): 1–7.
54. Patel U, Abernathy J, Savani BN, et al. CAR T cell therapy in solid tumors: A review of current clinical trials.
EJHaem. 2022; 3 (Suppl 1): 24–31.
55. Gill S, Brudno JN. CAR T-cell therapy in hematologic malignancies: Clinical role, toxicity, and unanswered
questions. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2021; (41): e246–5.
56. Schubert ML, Schmitt M, Wang L, et al. Side-effect management of chimeric antigen receptor (CAR) T-cell
therapy. Ann Oncol. 2021; 32 (1): 34–48.
57. Shimabukuro-Vornhagen A, Gödel P, Subklewe M, et al. Cytokine release syndrome. J Immunother Cancer.
2018; 6 (1): 56.
58. Lee DW, Santomasso BD, Locke FL, et al. ASTCT consensus grading for cytokine release syndrome and
neurologic toxicity associated with immune effector cells. Biol Blood Marrow Transplant. 2019; 25 (4): 625–38.
59. Sterner RC, Sterner RM. Immune effector cell associated neurotoxicity syndrome in chimeric antigen recep-
tor-T cell therapy. Front Immunol. 2022; 13: 879608.
60. Jain T, Olson TS, Locke FL. How I treat cytopenias after CAR T-cell therapy. Blood. 2023; 141 (20): 2460–9.
61. Sharma N, Reagan PM, Liesveld JL. Cytopenia after CAR-T cell therapy—A brief review of a complex problem.
Cancers (Basel). 2022; 14 (6): 1501.
62. Si X, Gu T, Liu L, et al. Hematologic cytopenia post CAR T cell therapy: Etiology, potential mechanisms and
perspective. Cancer Lett. 2022; 550: 215920.
63. Berger TR, Maus M V. Mechanisms of response and resistance to CAR T cell therapies. Curr Opin Immunol. 2021;
69: 56–64.
Prispelo 13. 7. 2023
400 Alen Hadžić, Lučka Boltežar Terapija z limfociti T, gensko spremenjenimi s himernimi antigenskimi …
mr23_3_Mr10_2.qxd 26.9.2023 9:26 Page 400