Oznaka poročila: ARRS-RPROJ-ZP-2015/249 H^fl^l"! 'mi i ZAKLJUČNO POROČILO RAZISKOVALNEGA PROJEKTA A. PODATKI O RAZISKOVALNEM PROJEKTU 1.Osnovni podatki o raziskovalnem projektu Šifra projekta J3-4118 Naslov projekta Spremljanje somatskih mutacij genov odgovornih za nastanek melanoma in klinična prognoza bolezni Vodja projekta 12023 Marko Hočevar Tip projekta J Temeljni projekt Obseg raziskovalnih ur 3780 Cenovni razred C Trajanje projekta 07.2011 - 06.2014 Nosilna raziskovalna organizacija 302 ONKOLOŠKI INŠTITUT LJUBLJANA Raziskovalne organizacije -soizvajalke 312 Univerzitetni klinični center Ljubljana Raziskovalno področje po šifrantu ARRS 3 MEDICINA 3.04 Onkologija Družbenoekonomski cilj 07. Zdravje Raziskovalno področje po šifrantu FOS 3 Medicinske vede 3.02 Klinična medicina B. REZULTATI IN DOSEŽKI RAZISKOVALNEGA PROJEKTA 2.Povzetek raziskovalnega projekta1 SLO Informacije o genetskih in epigenetskih spremembah primarnih melanomov in njihovih metastaz nam lahko služijo kot pomembni prognostični dejavniki ali pa kot molekularni napovedni dejavniki odgovora na terapijo in s tem možnost uporabe različnih tarčnih zdravil. Pri proučevanju prognoze bolnikov z melanomom se moramo zavedati nepredvidljivega naravnega poteka bolezni z možnostjo kasnih ponovitev bolezni, zlasti pri bolnikih s tankimi in srednje debelimi melanomi brez regionalnih metastaz. Poleg tega so tudi bolniki z regionalnimi metastazami (stadij III) zelo heterogena skupina s 5-letnimi skupnimi preživetji med 13% in 69% . Namen naše študije je bil: • Ugotoviti prisotnost mutacij v nekaterih genih, vključenih v signalni poti, ki sodelujeta pri nastanku melanoma ali njuni regulaciji. • Ugotoviti razlike v prisotnosti mutacij med primarnimi tumorji in njihovimi metastazami • Primerjati rezultate analize genov s kliničnimi informacijami (debelina tumorja po Breslowu, ulceracija, mikro/makro metastaze v regionalnih bezgavkah) Za analizo smo uporabili prospektivno melanomsko bazo podatkov Onkološkega inštituta Ljubljana in primerjali različne skupine bolnikov z melanomom zdravljenih v obdobju 20012007 (1.bolniki z lokaliziranim melanomom (stadij I in II), 2. bolniki z klinično okultnimi metastazami v regionalnih bezgavkah (stadij IIIA), 3. bolniki z metahronim pojavom klinično ugotovljenih metastaz v regionalnih bezgavkah (stadij IIIB), 4. bolniki s sinhronim pojavom klinično ugotovljenih metastaz v regionalnih bezgavkah (stadij IIIB)). Napravili smo klinično bazo podatkov za melanomske bolnike iz klinično različnih prognostičnih skupin. Dodatno smo iz tkiva vklopljenega v parafin izolirali DNA iz primarnih tumorjev in njihovih regionalnih metastaz. Iz dobljenih podatkov smo izračunali krivulje preživetja s pomočjo Kaplan-Meierjeve metode. S pomočjo univariatne in multivariatne analize z uporabo log-rank testa in Coxovega regresijskega modela smo določili dejavnike povezane s skupnim preživetjem in le-tega primerjali med posameznimi skupinami bolnikov. ANG Information about genetic and epigenetic changes of primary melanomas and their metastases can provide us with important prognostic information and at the same time give us the opportunity of using different targeted therapies according to the detected specific changes. When studying melanoma prognosis one have to account for an unpredictable natural course of disease with the possibility of late relapses especially in patients with thin and intermediate thickness melanoma without lymph node metastases. In addition, patients with lymph node metastases (stage III disease) are also very heterogenic group with 5-year overall survival ranging between 13-69% . The aims of our study are: • To detect mutations in genes of two pathways involved in melanoma pathogenesis or their regulation • To compare frequency of gene mutations between primary tumors and its metastases • To compare the results of gene analysis with clinical prognostic information used in the current TNM staging system (Breslow thickness, ulceration, micro/macro lymph node metastases) For analysis different groups of patients with melanoma from a prospective melanoma database of the Institute of Oncology, Ljubljana, Slovenia treated in the period from 20012007 were used. (1. patients with localized melanoma (stage I and II), 2. patients with clinically occult lymph node metastases (stage IIIA), 3. patients with metachronuosly clinically detected lymph node metastases (stage IIIB), 4. patients with synchronously clinically detected lymph node metastases (stage IIIB)). A clinical database was constructed for melanoma patients from clinically diferent prognostic groups. Napravili smo klinično bazo podatkov za melanomske bolnike iz klinično različnih prognostičnih skupin. In addition DNA was extracted from paraffin-embedded tissue of primary tumors and their regional metastases. Survival curves were calculated by Kaplan-Meier's method. Univariate and multivariate analyses using log-rank test and Cox's regression model was used for the assessment of the factors associated with OS and for comparison of OS between different subgroups of patients. 3.Poročilo o realizaciji predloženega programa dela na raziskovalnem projektu2 Namen naše študije je bil: • Ugotoviti prisotnost mutacij v genih, vključenih v signalni poti, ki sodelujeta pri nastanku melanoma (C-KIT, N-RAS, B-RAF, MEK, PI3K, AKT in MITF) ali njuni regulaciji (ATM in CCND1) za katere že obstajajo tarčna zdravila ali pa so le-ta še v fazi raziskovanja. • Ugotoviti razlike v prisotnosti mutacij med primarnimi tumorji in njihovimi metastazami • Primerjati rezultate analize genov s kliničnimi informacijami (debelina tumorja po Breslowu, ulceracija, mikro/makro metastaze v regionalnih bezgavkah) Bolniki in metode Za analizo smo uporabili prospektivno melanomsko bazo podatkov Onkološkega inštituta Ljubljana. Primerjali smo različne skupine bolnikov z melanomom zdravljenih v obdobju 20012007 in nato redno spremljanih na Onkološkem inštitutu: 1. bolniki z lokaliziranim melanomom (stadij I in II) 2. bolniki z klinično okultnimi metastazami v regionalnih bezgavkah (stadij IIIA) 3. bolniki z metahronim pojavom klinično ugotovljenih metastaz v regionalnih bezgavkah (stadij IIIB) 4. bolniki s sinhronim pojavom klinično ugotovljenih metastaz v regionalnih bezgavkah (stadij IIIB) V vsako skupino smo vključili 30 - 50 bolnikov. Iz tkiva vklopljenega v parafin smo izolirali genomsko DNA in nato opravili genotipizacija genov z metodo alelne diskriminacije. Potrditev dobljenih rezultatov smo opravili z metodo direktnega sekveniranja. Podatke o spolu in starosti bolnikov, patomorfolških značilnostih primarnega tumorja in regionalnih metastaz, lokoregionalni kontroli bolezni, preživetja brez bolezni in skupnega preživetja smo dobili iz prospektivne melanomske baze podatkov Onkološkega inštituta Ljubljana za obdobje 2001-2007. Krivulje preživetja smo izračunali s pomočjo Kaplan-Meierjeve metode. S pomočjo univariatne in multivariatne analize z uporabo log-rank testa in Coxovega regresijskega modela smo določili dejavnike povezane s skupnim preživetjem in le-tega primerjali med posameznimi skupinami bolnikov. Od zastavljenih ciljev smo trenutno končali klinični del in pri tem ugotovili: Pri bolnikih z lokalizirano boleznijo (skupina 1) so neodvisni prognostični dejavniki debelina tumorja po Breslowu, prisotnost ulceracije in starost ob diagnozi. Pri bolnikih z regionalnimi metastazami (skupine 2-4) so prognostični dejavniki pri univariatni analizi debelina tumorja po Breslowu, prisotnost ulceracije, lokalizacija reginalnih metastaz (pazduha, dimlje, vrat), število prizadetih bezgavk, preraščanje kapsule bezgavk in velikost zasevkov. Neodvisni prognostični dejavniki (multivariatna analiza) so debelina tumorja po Breslowu, število prizadetih bezgavk, preraščanje kapsule bezgavk in tip limfadenektomije. Bolniki z klinično okultnimi metastazami v regionalnih bezgavkah (skupina 2) so prognostično zelo heterogena skupina. Tisti z zasevki manjšimi od 5 mm imajo boljšo prognozo od bolniki z metahronim pojavom klinično ugotovljenih metastaz v regionalnih bezgavkah (skupina 3). Tisti z zasevki večjimi od 5 mm imajo prognozo enako kot bolniki s sinhronim pojavom klinično ugotovljenih metastaz v regionalnih bezgavkah (skupina 4). Bolniki z klinično okultnimi metastazami v regionalnih bezgavkah (skupina 2), ki so manjše od 0,3 mm imajo enako prognozo kot bolniki z lokalizirano boleznijo (skupina 1). Pri ugotavljanju mutacij genov v primarnih tumorjih in njihovih metastaz smo ugotovili, da je lahko izolacija DNA zelo težavna pri tankih tumorjih (skupina 1) in pri njihovih klinično okultnih metastazah (skupina 2). Razlog je majhna tumorska masa (majhno število tumorskih celic). Količina izolirane DNA je pri teh bolnikih (skupina 1 in 2) tako nizka, da v večini primerov ne omogoča genotipizacijo vseh načrtovanih genov ampak le nekaterih od njih. V teh primerih smo zato genotipizirali samo gene C-KIT, N-RAS, B-RAF. Ta del analize še ni končan, zato teh rezultatov še nismo mogli vključiti v analizo prognoze bolnikov. Ugotovitev, da imajo bolniki z takojšnjo limfadenektomijo (skupina 2) boljšo prognozo kot tisti z odloženo (skupina 3) pa predstavlja pomemben dokaz zaradi katerega je prišlo do spremembe priporočil obravnave bolnikov z melanomom. Pri vseh bolnikih z melanomom debelejšim od 1 mm priporočamo biopsijo varovalne bezgavke in v primeru pozitivnega izvida takojšnjo limfadenktomijo in ne čakanja na odloženo limfadenektomijo v primeru pojava regionalnih metastaz. 4.Ocena stopnje realizacije programa dela na raziskovalnem projektu in zastavljenih raziskovalnih ciljev3 Raziskovalno hipotezo smo v času trajanja projekta uspeli delno realizirati. Zelo pomemben klinični del smo realizirali v celoti, saj smo imeli v tem delu na voljo vse potrebne podatke. Ta del projekta je v tem trenutku za klinično prakso tudi pomembnejši, saj se nanaša na podatke, ki so na voljo pri kliničnem delu za vsakega bolnika. Neposredna posledica teh rezultatov je sprememba priporočil obravnave bolnikov z melanomom. Pri vseh bolnikih z melanomom debelejšim od 1 mm priporočamo biopsijo varovalne bezgavke in v primeru pozitivnega izvida takojšnjo limfadenktomijo in ne čakanja na odloženo limfadenektomijo v primeru pojava regionalnih metastaz. Drugi molekularno biološki del raziskave še ni končan. Ta del je odprl številna nova vprašanja (zlasti kako izolirati zadostno količino DNA za analizo večih genov, ki so udeleženi pri nastanku melanoma in kako te metode standardizirati do te mere, da bodo rezultati ponovljivi in med seboj primerljivi). Ob optimizaciji metod in njihovi standardizaciji v prihodnosti bo potreben še nedvoumen dokaz o ključni dodatni informaciji, ki jo s tem dobimo, da lahko opravičimo njihovo trenutno visoko ceno. Ta del raziskave trenutno poteka naprej in rezultate lahko pričakujemo v naslednjih letih. 5.Utemeljitev morebitnih sprememb programa raziskovalnega projekta oziroma sprememb, povečanja ali zmanjšanja sestave projektne skupine4 Sprememb raziskovalnega projekta ni bilo, del analize še poteka in bo predvidoma končan v nekaj letih. 6.Najpomembnejši znanstveni rezultati projektne skupine5 Znanstveni dosežek 1. COBISS ID 1846907 Vir: COBISS.SI Naslov SLO Fine mapping of genetic susceptibility loci for melanoma reveals a mixture of single variant and multiple variant regions ANG Fine mapping of genetic susceptibility loci for melanoma reveals a mixture of single variant and multiple variant regions Opis SLO At least 17 genomic regions are established as harboring melanoma susceptibility variants, in most instances with genome-wide levels of significance and replication in independent samples. Based on genome-wide single nucleotide polymorphism (SNP) data augmented by imputation to the 1,000 Genomes reference panel, we have fine mapped these regions in over 5,000 individuals with melanoma (mainly from the GenoMEL consortium) and over 7,000 ethnically matched controls. A penalized regression approach was used to discover those SNP markers that most parsimoniously explain the observed association in each genomic region. For the majority of the regions, the signal is best explained by a single SNP, which sometimes, as in the tyrosinase region, is a known functional variant. However in five regions the explanation is more complex. At the CDKN2A locus, for example, there is strong evidence that not only multiple SNPs but also multiple genes are involved. Our results illustrate the variability in the biology underlying genome-wide susceptibility loci and make steps toward accounting for some of the "missing heritability." ANG At least 17 genomic regions are established as harboring melanoma susceptibility variants, in most instances with genome-wide levels of significance and replication in independent samples. Based on genome-wide single nucleotide polymorphism (SNP) data augmented by imputation to the 1,000 Genomes reference panel, we have fine mapped these regions in over 5,000 individuals with melanoma (mainly from the GenoMEL consortium) and over 7,000 ethnically matched controls. A penalized regression approach was used to discover those SNP markers that most parsimoniously explain the observed association in each genomic region. For the majority of the regions, the signal is best explained by a single SNP, which sometimes, as in the tyrosinase region, is a known functional variant. However in five regions the explanation is more complex. At the CDKN2A locus, for example, there is strong evidence that not only multiple SNPs but also multiple genes are involved. Our results illustrate the variability in the biology underlying genome-wide susceptibility loci and make steps toward accounting for some of the "missing heritability." Objavljeno v Wiley; International journal of cancer; 2014; Vol. , no.; str. [1-10]; Impact Factor: 5.007;Srednja vrednost revije / Medium Category Impact Factor: 4.412; A': 1; WoS: DM; Avtorji / Authors: Barrett Jennifer H, Hočevar Marko, Novaković Srdjan Tipologija 1.01 Izvirni znanstveni članek 2. COBISS ID 1472635 Vir: COBISS.SI Naslov SLO A variant in FTO shows association with melanoma risk not due to BMI ANG A variant in FTO shows association with melanoma risk not due to BMI Opis SLO We report the results of an association study of melanoma that is based on the genome-wide imputation of the genotypes of 1,353 cases and 3,566 controls of European origin conducted by the GenoMEL consortium. This revealed an association between several SNPs in intron 8 of the FTO gene, including rs16953002, which replicated using 12,313 cases and 55,667 controls of European ancestry from Europe, the USA and Australia (combined P = 3.6 10(-12), per-allele odds ratio for allele A = 1.16). In addition to identifying a new melanoma-susceptibility locus, this is to our knowledge the first study to identify and replicate an association with SNPs in FTO not related to body mass index (BMI). These SNPs are not in intron 1 (the BMI-related region) and exhibit no association with BMI. This suggests FTO's function may be broader than the existing paradigm that FTO variants influence multiple traits only through their associations with BMI and obesity. ANG We report the results of an association study of melanoma that is based on the genome-wide imputation of the genotypes of 1,353 cases and 3,566 controls of European origin conducted by the GenoMEL consortium. This revealed an association between several SNPs in intron 8 of the FTO gene, including rs16953002, which replicated using 12,313 cases and 55,667 controls of European ancestry from Europe, the USA and Australia (combined P = 3.6 10(-12), per-allele odds ratio for allele A = 1.16). In addition to identifying a new melanoma-susceptibility locus, this is to our knowledge the first study to identify and replicate an association with SNPs in FTO not related to body mass index (BMI). These SNPs are not in intron 1 (the BMI-related region) and exhibit no association with BMI. This suggests FTO's function may be broader than the existing paradigm that FTO variants influence multiple traits only through their associations with BMI and obesity. Objavljeno v Nature Pub. Co.; Nature genetics; 2013; Vol. 45, no. 4; Impact Factor: 29.648;Srednja vrednost revije / Medium Category Impact Factor: 3.723; A'': 1;A': 1; WoS: KM; Avtorji / Authors: Iles Mark M., Novaković Srdjan, Hočevar Marko Tipologija 1.01 Izvirni znanstveni članek 3. COBISS ID 1162107 Vir: COBISS.SI Naslov SLO Adjuvant radiotherapy for palpable melanoma metastases to the groin ANG Adjuvant radiotherapy for palpable melanoma metastases to the groin Opis SLO Avtorji v izvirnem članku opišejo pomen adjuvantnega obsevanja pri bolnikih po ingvinalni limfadenktomiji. ANG Authors repor a role of adjuvant irradiation in melanoma patients after groin lymphadenectomy Pergamon Press.; International journal of radiation oncology, biology, Objavljeno v physics; 2012; Vol. 83, no. 1; str. 310-316; Impact Factor: 4.524;Srednja vrednost revije / Medium Category Impact Factor: 2.109; A': 1; WoS: DM, VY; Avtorji / Authors: Gojkovič Andreja, Jančar Boris, Blas Mateja, Žumer Barbara, Karner Katarina Barbara, Hočevar Marko, Strojan Primož Tipologija 1.01 Izvirni znanstveni članek 4. COBISS ID 29627609 Vir: COBISS.SI Naslov SLO Lower tumour burden and better overall survival in melanoma patients with regional lymph node metastases and negative preoperative ultrasound ANG Lower tumour burden and better overall survival in melanoma patients with regional lymph node metastases and negative preoperative ultrasound Opis SLO Background. The purpose of the study was to evaluate the ability of ultrasound(US) and fine needle aspiration biopsy (FNAB) in reducing the numberof melanoma patients requiring a sentinel node biopsy (SNB); to compare the amount of metastatic disease in regional lymph nodes in SNB candidates with clinically uninvolved lymph nodes and of those with US uninvolved lymph nodes; and to compare the overall survival (OS) of both groups. Methods. Between 2000 and 2007, a SNB was successfully performed in 707 patients with melanoma. The preoperative US of the regional lymph node basins was performed in 405 SNB candidates. In 14 of these patients, the US-guided FNAB was positive and they proceeded directly to lymph node dissection. In 391 patients, the preoperative US was either negative (343 patients) or suspicious(48 patients) (US group). In the remaining 316 patients the preoperative US was not performed (non-US group). Results. The proportion of macrometastatic sentinel lymph nodes (SN), number of metastatic lymph nodes per patient and proportion of nonsentinel lymph node metastases were found to be lower in the US group compared to the non-US group. The smaller tumour burden of the US group was reflected in a significantly better OS of patients with SN metastases. Conclusions. The preoperative US of regional lymph nodes spares some patients with melanoma from undergoing a SNB. Patients with regional metastases and a negative preoperative US have a significantly lower tumour burden in comparison to those with clinically negative lymph nodes, which is also reflected in a better OS. ANG Background. The purpose of the study was to evaluate the ability of ultrasound(US) and fine needle aspiration biopsy (FNAB) in reducing the numberof melanoma patients requiring a sentinel node biopsy (SNB); to compare the amount of metastatic disease in regional lymph nodes in SNB candidates with clinically uninvolved lymph nodes and of those with US uninvolved lymph nodes; and to compare the overall survival (OS) of both groups. Methods. Between 2000 and 2007, a SNB was successfully performed in 707 patients with melanoma. The preoperative US of the regional lymph node basins was performed in 405 SNB candidates. In 14 of these patients, the US-guided FNAB was positive and they proceeded directly to lymph node dissection. In 391 patients, the preoperative US was either negative (343 patients) or suspicious(48 patients) (US group). In the remaining 316 patients the preoperative US was not performed (non-US group). Results. The proportion of macrometastatic sentinel lymph nodes (SN), number of metastatic lymph nodes per patient and proportion of nonsentinel lymph node metastases were found to be lower in the US group compared to the non-US group. The smaller tumour burden of the US group was reflected in a significantly better OS of patients with SN metastases. Conclusions. The preoperative US of regional lymph nodes spares some patients with melanoma from undergoing a SNB. Patients with regional metastases and a negative preoperative US have a significantly lower tumour burden in comparison to those with clinically negative lymph nodes, which is also reflected in a better OS. Objavljeno v Slovenian Medical Society - Section of Radiology;Croatian Medical Association - Croatian Society of Radiology; Radiology and oncology; 2012; Vol. 46, no. 1; str. 60-68, VI; Impact Factor: 1.602;Srednja vrednost revije / Medium Category Impact Factor: 4.341; WoS: DM; Avtorji / Authors: Pilko Gašper, Žgajnar Janez, Marolt-Mušič Maja, Hočevar Marko Tipologija 1.01 Izvirni znanstveni članek 5. COBISS ID 1937787 Vir: COBISS.SI Naslov SLO Residual melanoma after an excisional biopsy is an independent prognostic factor for local recurrence and overall survival ANG Residual melanoma after an excisional biopsy is an independent prognostic factor for local recurrence and overall survival Opis SLO The aim of this study was to evaluate the effect of a residual melanoma after an excisional biopsy on prognosis of patients with cutaneous melanoma. PATIENTS AND METHODS: Between 2000 and 2007 sentinel lymph node biopsy with wide reexcision of a primary melanoma site was successfully performed in 692 patients (315 male and 377 female; mean age 55.7 years) at the Institute of Oncology Ljubljana, Slovenia. Clinicopathological data of all patients were extracted from a prospective institutional melanoma database and the frequency of local recurrences and survival were compared between patients with residual melanoma and those without it. For a statistical analysis univariate and multivariate analyses were used. RESULTS: Only 25 (3.6%) patients had a residual melanoma. There was no difference in mean tumor thickness (3.9 and 2.8 mm) and ulceration (40% and 34%) of the primary melanoma between patients with and without residual melanoma. However, a number of local recurrences (16% versus 2.7%) and a number of metastases in sentinel lymph nodes (44% versus 22%) were significantly higher and a 5-year survival was significantly lower (64% versus 87.5%) in patients with residual melanoma. Breslow thickness, ulceration, positive SLNB and residual melanoma were independent prognostic factors for overall survival. CONCLUSIONS: Residual melanoma is very rare after an excisional biopsy of the primary melanoma. However, when present it indicates a higher probability of local recurrence and a worse overall survival. ANG The aim of this study was to evaluate the effect of a residual melanoma after an excisional biopsy on prognosis of patients with cutaneous melanoma. PATIENTS AND METHODS: Between 2000 and 2007 sentinel lymph node biopsy with wide reexcision of a primary melanoma site was successfully performed in 692 patients (315 male and 377 female; mean age 55.7 years) at the Institute of Oncology Ljubljana, Slovenia. Clinicopathological data of all patients were extracted from a prospective institutional melanoma database and the frequency of local recurrences and survival were compared between patients with residual melanoma and those without it. For a statistical analysis univariate and multivariate analyses were used. RESULTS: Only 25 (3.6%) patients had a residual melanoma. There was no difference in mean tumor thickness (3.9 and 2.8 mm) and ulceration (40% and 34%) of the primary melanoma between patients with and without residual melanoma. However, a number of local recurrences (16% versus 2.7%) and a number of metastases in sentinel lymph nodes (44% versus 22%) were significantly higher and a 5-year survival was significantly lower (64% versus 87.5%) in patients with residual melanoma. Breslow thickness, ulceration, positive SLNB and residual melanoma were independent prognostic factors for overall survival. CONCLUSIONS: Residual melanoma is very rare after an excisional biopsy of the primary melanoma. However, when present it indicates a higher probability of local recurrence and a worse overall survival. Academic Press; European journal of surgical oncology; 2014; Vol. 40, no. Objavljeno v 10; str. 1271-1275; Impact Factor: 2.892;Srednja vrednost revije / Medium Category Impact Factor: 1.733; A': 1; WoS: DM, YA; Avtorji / Authors: Hočevar Marko, Dragonja Zala, Pilko Gašper, Gazić Barbara, Žgajnar Janez Tipologija 1.01 Izvirni znanstveni članek 7.Najpomembnejši družbeno-ekonomski rezultati projektne skupine6 Družbeno-ekonomski dosežek 1. COBISS ID 1795451 Vir: COBISS.SI Naslov SLO Multidisciplinarna obravnava bolnikov z malignim melanomom ANG Multidisciplinary approach to patients with malignant melanoma Opis SLO Avtor opiše kako poteka multidisciplinarna obravnava bolnikov z melanomom ANG Author describes the multidisciplinary approach to patients with malignant melanoma Šifra B.04 Vabljeno predavanje Objavljeno v Onkološki inštitut;Kancerološko združenje SZD; Multidisciplinarna obravnava bolnikov v onkologiji; 2014; Str. 29-34; Avtorji / Authors: Boc Marko, Reberšek Martina, Mesti Tanja, Strojan Primož, Jančar Boris, Karner Katarina Barbara, Hočevar Marko, Snoj Marko, Bergant Damijan, Bremec Tomi, Ocvirk Janja Tipologija 1.09 Objavljeni strokovni prispevek na konferenci 2. COBISS ID 1696891 Vir: COBISS.SI Naslov SLO Kirurško zdravljenje melanoma ANG Surgical treatment of melanoma Opis SLO Avtor opiše kako poteka kirurško zdravljenje melanoma ANG Author describes surgical treatment of melanoma Šifra B.04 Vabljeno predavanje Objavljeno v Onkološki inštitut; Melanom; Onkologija; 2013; str. 119-121, 155; Avtorji / Authors: Hočevar Marko Tipologija 1.09 Objavljeni strokovni prispevek na konferenci 3. COBISS ID 1676667 Vir: COBISS.SI Naslov SLO Zdravljenje kožnega melanoma ANG Treatment of cutaneous melanoma Opis SLO Avtor opiše načine zdravljenja kožnega melanoma ANG Author describes treatment of cutaneous melanoma Šifra B.04 Vabljeno predavanje Objavljeno v Fundacija doc. dr. Josip Cholewa; Novosti v diagnostiki in zdravljenju raka, Ljubljana, 13. decembra 2013; 2013; Str. 138-141; Avtorji / Authors: Hočevar Marko Tipologija 1.09 Objavljeni strokovni prispevek na konferenci 4. COBISS ID 1666171 Vir: COBISS.SI Naslov SLO Obravnava dednega melanoma ANG Approach to patients with hereditary melanoma Opis SLO Avtor opiše obravnava dednega melanoma ANG Author describes approach to patients with hereditary melanoma Šifra B.04 Vabljeno predavanje Objavljeno v Zveza slovenskih društev za boj proti raku; Vloga genetike pri nastanku, zdravljenju in preprečevanju raka; 2013; Str. 44-50; Avtorji / Authors: Hočevar Marko Tipologija 1.09 Objavljeni strokovni prispevek na konferenci 8.Drugi pomembni rezultati projetne skupine7 Rezultati so navedeni v točkah 6. in 7.. 9.Pomen raziskovalnih rezultatov projektne skupine8 9.1.Pomen za razvoj znanosti9 SLO_ Klinični rezultati raziskovalnega projekta so potrdili in dodatno razložili heterogenost bolnikov z melanomom. Glede na naše rezultate je tumorsko breme ključno pri napredovanju bolezni. Pri majhnih metastazah v regionalnih bezgavkah je čas njihove odstrabitve bistven za prognozo bolezni. Tisti bolniki z takojšnjo limfadenektomijo imajo do 20% boljšo prognozo.Ti rezultati govorijo v prid teoriji o sekundarnem metastaziranju - iz regionalnih metastaz v sistemske. V molekularno biološkem delu smo trenutno prišli do točke, kjer metodološki problemi za enkrat še preprečujejo definitivne zaključke. ANG_ Results of the clinical part of the research project confirmed and to certain extent explained the heterogenity of patients with melanoma. According to our results tumor burden is the most important part in the disease progression. In patients with small metastases the time of lymphadenectomy is crucial for the prognosis. Patients with completion lymphadenectomy after a positive sentinel lymph node biopsy have a 20% prognostic advantage. These results are in line with the theory of secondary metastases - from regional lymph nodes to systemic sites. In the molecular part of the project we came to a point where a methodological problems at the moment preclude final conclusions. 9.2. Pomen za razvoj Slovenije10 SLO_ Ugotovitev, da imajo bolniki z takojšnjo limfadenektomijo boljšo prognozo kot tisti z odloženo predstavlja pomemben dokaz zaradi katerega je prišlo do spremembe priporočil obravnave bolnikov z melanomom. Pri vseh bolnikih z melanomom debelejšim od 1 mm priporočamo biopsijo varovalne bezgavke in v primeru pozitivnega izvida takojšnjo limfadenktomijo in ne čakanja na odloženo limfadenektomijo v primeru pojava regionalnih metastaz. S tem je pozdravljenih približno 20% več bolnikov z melanomom z reionalnimi metastazami. Glede na to, da gre za bolnike v najbolj produktivnem življenskem obdobju (30-60 let) ima to velik pomen za celotno družbo. ANG_ Conclusion that patients with immediate lymphadenectomy have a better prognosis in comparison to patients with a delay lymphadenectomy caused a change in treatment guidelines. In all patients with melanoma ticker than 1 mm a sentinel lymph node biopsy is recomended and in the case of a positive result a completion lymphadenectomy is performed. By this approach about 20% more patients with regional metastases are cured. Since these are patients in the most productive years (30-60 years old) this represents a major step forward for a whole society. 10.Samo za aplikativne projekte in podoktorske projekte iz gospodarstva! Označite, katerega od navedenih ciljev ste si zastavili pri projektu, katere konkretne rezultate ste dosegli in v kakšni meri so doseženi rezultati uporabljeni Cilj F.01 Pridobitev novih praktičnih znanj, informacij in veščin Zastavljen cilj DA NE Rezultat 1 v Uporaba rezultatov 1 - F.02 Pridobitev novih znanstvenih spoznanj Zastavljen cilj DA NE Rezultat 1 - Uporaba rezultatov 1 - F.03 Večja usposobljenost raziskovalno-razvojnega osebja Zastavljen cilj DA NE Rezultat 1 v Uporaba rezultatov 1 - F.04 Dvig tehnološke ravni Zastavljen cilj DA NE Rezultat 1 - Uporaba rezultatov 1 - F.05 Sposobnost za začetek novega tehnološkega razvoja Zastavljen cilj DA NE Rezultat 1 v Uporaba rezultatov 1 - F.06 Razvoj novega izdelka Zastavljen cilj DA NE Rezultat 1 - Uporaba rezultatov 1 - F.07 Izboljšanje obstoječega izdelka Zastavljen cilj DA NE Rezultat 1 - Uporaba rezultatov 1 - F.08 Razvoj in izdelava prototipa Zastavljen cilj DA NE Rezultat 1 - Uporaba rezultatov 1 - F.09 Razvoj novega tehnološkega procesa oz. tehnologije Zastavljen cilj DA NE Rezultat 1 - Uporaba rezultatov 1 v F.10 Izboljšanje obstoječega tehnološkega procesa oz. tehnologije Zastavljen cilj DA NE Rezultat 1 v Uporaba rezultatov 1 v F.11 Razvoj nove storitve Zastavljen cilj DA NE Rezultat 1 v Uporaba rezultatov 1 v F.12 Izboljšanje obstoječe storitve Zastavljen cilj DA NE Rezultat 1 - Uporaba rezultatov 1 v F.13 Razvoj novih proizvodnih metod in instrumentov oz. proizvodnih procesov Zastavljen cilj DA NE Rezultat 1 v Uporaba rezultatov 1 v F 14 Izboljšanje obstoječih proizvodnih metod in instrumentov oz. proizvodnih procesov Zastavljen cilj DA NE Rezultat 1 - Uporaba rezultatov 1 v F.15 Razvoj novega informacijskega sistema/podatkovnih baz Zastavljen cilj DA NE Rezultat 1 v Uporaba rezultatov 1 v F.16 Izboljšanje obstoječega informacijskega sistema/podatkovnih baz Zastavljen cilj DA NE Rezultat 1 v Uporaba rezultatov 1 v F.17 Prenos obstoječih tehnologij, znanj, metod in postopkov v prakso Zastavljen cilj DA NE Rezultat 1 v Uporaba rezultatov 1 v F 18 Posredovanje novih znanj neposrednim uporabnikom (seminarji, forumi, konference) Zastavljen cilj DA NE Rezultat 1 v Uporaba rezultatov 1 v F.19 Znanje, ki vodi k ustanovitvi novega podjetja ("spin off") Zastavljen cilj DA NE Rezultat 1 - Uporaba rezultatov 1 - F.20 Ustanovitev novega podjetja ("spin off") Zastavljen cilj DA NE Rezultat 1 v Uporaba rezultatov 1 - F.21 Razvoj novih zdravstvenih/diagnostičnih metod/postopkov Zastavljen cilj DA NE Rezultat 1 - Uporaba rezultatov 1 - F.22 Izboljšanje obstoječih zdravstvenih/diagnostičnih metod/postopkov Zastavljen cilj DA NE Rezultat 1 v Uporaba rezultatov 1 - F.23 Razvoj novih sistemskih, normativnih, programskih in metodoloških rešitev Zastavljen cilj DA NE Rezultat 1 v Uporaba rezultatov 1 - F 24 Izboljšanje obstoječih sistemskih, normativnih, programskih in metodoloških rešitev Zastavljen cilj DA NE Rezultat 1 v Uporaba rezultatov 1 - F.25 Razvoj novih organizacijskih in upravljavskih rešitev Zastavljen cilj DA NE Rezultat 1 v Uporaba rezultatov 1 - F.26 Izboljšanje obstoječih organizacijskih in upravljavskih rešitev Zastavljen cilj DA NE Rezultat 1 - Uporaba rezultatov 1 - F.27 Prispevek k ohranjanju/varovanje naravne in kulturne dediščine Zastavljen cilj DA NE Rezultat 1 - Uporaba rezultatov 1 - F.28 Priprava/organizacija razstave Zastavljen cilj DA NE Rezultat 1 - Uporaba rezultatov 1 - F.29 Prispevek k razvoju nacionalne kulturne identitete Zastavljen cilj DA NE Rezultat 1 - Uporaba rezultatov 1 - F.30 Strokovna ocena stanja Zastavljen cilj DA NE Rezultat 1 - Uporaba rezultatov 1 - F.31 Razvoj standardov Zastavljen cilj DA NE Rezultat 1 v Uporaba rezultatov 1 - F.32 Mednarodni patent Zastavljen cilj DA NE Rezultat 1 v Uporaba rezultatov 1 - F.33 Patent v Sloveniji Zastavljen cilj DA NE Rezultat 1 - Uporaba rezultatov 1 - F.34 Svetovalna dejavnost Zastavljen cilj DA NE Rezultat 1 v Uporaba rezultatov 1 - F.35 Drugo Zastavljen cilj DA NE Rezultat 1 - Uporaba rezultatov 1 - Komentar ll.Samo za aplikativne projekte in podoktorske projekte iz gospodarstva! Označite potencialne vplive oziroma učinke vaših rezultatov na navedena področja Vpliv Ni vpliva Majhen vpliv Srednji vpliv Velik vpliv G.01 Razvoj visokošolskega izobraževanja G.01.01. Razvoj dodiplomskega izobraževanja O o o o G.01.02. Razvoj podiplomskega izobraževanja O o o o G.01.03. Drugo: O o o o G.02 Gospodarski razvoj G.02.01 Razširitev ponudbe novih izdelkov/storitev na trgu o O O O G.02.02. Širitev obstoječih trgov O o o o G.02.03. Znižanje stroškov proizvodnje o o o o G.02.04. Zmanjšanje porabe materialov in energije O O O O G.02.05. Razširitev področja dejavnosti o o o o G.02.06. Večja konkurenčna sposobnost o o o o G.02.07. Večji delež izvoza o o o o G.02.08. Povečanje dobička o o o o G.02.09. Nova delovna mesta o o o o G.02.10. Dvig izobrazbene strukture zaposlenih O O O O G.02.11. Nov investicijski zagon o o o o G.02.12. Drugo: o o o o G.03 Tehnološki razvoj G.03.01. Tehnološka razširitev/posodobitev dejavnosti O O O O G.03.02. Tehnološko prestrukturiranje dejavnosti O O O O G.03.03. Uvajanje novih tehnologij o o o o G.03.04. Drugo: o o o o G.04 Družbeni razvoj G.04.01 Dvig kvalitete življenja o o o o G.04.02. Izboljšanje vodenja in upravljanja o o o o G.04.03. Izboljšanje delovanja administracije in javne uprave O O O O G.04.04. Razvoj socialnih dejavnosti o o o o G.04.05. Razvoj civilne družbe o o o o G.04.06. Drugo: o o o o G.05. Ohranjanje in razvoj nacionalne naravne in kulturne dediščine in identitete O O O O G.06. Varovanje okolja in trajnostni razvoj O O O O G.07 Razvoj družbene infrastrukture G.07.01. Informacijsko-komunikacijska infrastruktura O O O O G.07.02. Prometna infrastruktura o o o o G.07.03. Energetska infrastruktura o o o o G.07.04. Drugo: O o o o G.08. Varovanje zdravja in razvoj zdravstvenega varstva O O O O G.09. Drugo: o o o o Komentar 12.Pomen raziskovanja za sofinancerje11 Sofinancer 1. Naziv Naslov Vrednost sofinanciranja za celotno obdobje trajanja projekta je znašala: EUR Odstotek od utemeljenih stroškov projekta: % Najpomembnejši rezultati raziskovanja za sofinancerja Šifra 1. 2. 3. 4. 5. Komentar Ocena 13.Izjemni dosežek v letu 201412 13.1. Izjemni znanstveni dosežek 13.2. Izjemni družbeno-ekonomski dosežek C. IZJAVE Podpisani izjavljam/o, da: • so vsi podatki, ki jih navajamo v poročilu, resnični in točni • se strinjamo z obdelavo podatkov v skladu z zakonodajo o varstvu osebnih podatkov za potrebe ocenjevanja ter obdelavo teh podatkov za evidence ARRS • so vsi podatki v obrazcu v elektronski obliki identični podatkom v obrazcu v pisni obliki • so z vsebino zaključnega poročila seznanjeni in se strinjajo vsi soizvajalci projekta Podpisi: ., „„ . vodja raziskovalnega projekta: zastopnik oz. pooblaščena oseba raziskovalne organizacije: in ONKOLOŠKI INŠTITUT LJUBLJANA Marko Hočevar ŽIG Kraj in datum: Ljubljana 122.3.2015 Oznaka poročila: ARRS-RPROJ-ZP-2015/249 1 Napišite povzetek raziskovalnega projekta (največ 3.000 znakov v slovenskem in angleškem jeziku) Nazaj 2 Napišite kratko vsebinsko poročilo, kjer boste predstavili raziskovalno hipotezo in opis raziskovanja. Navedite ključne ugotovitve, znanstvena spoznanja, rezultate in učinke raziskovalnega projekta in njihovo uporabo ter sodelovanje s tujimi partnerji. Največ 12.000 znakov vključno s presledki (približno dve strani, velikost pisave 11). Nazaj 3 Realizacija raziskovalne hipoteze. Največ 3.000 znakov vključno s presledki (približno pol strani, velikost pisave 11) Nazaj 4 V primeru bistvenih odstopanj in sprememb od predvidenega programa raziskovalnega projekta, kot je bil zapisan v predlogu raziskovalnega projekta oziroma v primeru sprememb, povečanja ali zmanjšanja sestave projektne skupine v zadnjem letu izvajanja projekta, napišite obrazložitev. V primeru, da sprememb ni bilo, to navedite. Največ 6.000 znakov vključno s presledki (približno ena stran, velikost pisave 11). Nazaj 5 Navedite znanstvene dosežke, ki so nastali v okviru tega projekta. Raziskovalni dosežek iz obdobja izvajanja projekta (do oddaje zaključnega poročila) vpišete tako, da izpolnite COBISS kodo dosežka - sistem nato sam izpolni naslov objave, naziv, IF in srednjo vrednost revije, naziv FOS področja ter podatek, ali je dosežek uvrščen v A'' ali A'. Nazaj 6 Navedite družbeno-ekonomske dosežke, ki so nastali v okviru tega projekta. Družbeno-ekonomski rezultat iz obdobja izvajanja projekta (do oddaje zaključnega poročila) vpišete tako, da izpolnite COBISS kodo dosežka - sistem nato sam izpolni naslov objave, naziv, IF in srednjo vrednost revije, naziv FOS področja ter podatek, ali je dosežek uvrščen v A'' ali A'. Družbeno-ekonomski dosežek je po svoji strukturi drugačen kot znanstveni dosežek. Povzetek znanstvenega dosežka je praviloma povzetek bibliografske enote (članka, knjige), v kateri je dosežek objavljen. Povzetek družbeno-ekonomskega dosežka praviloma ni povzetek bibliografske enote, ki ta dosežek dokumentira, ker je dosežek sklop več rezultatov raziskovanja, ki je lahko dokumentiran v različnih bibliografskih enotah. COBISS ID zato ni enoznačen, izjemoma pa ga lahko tudi ni (npr. prehod mlajših sodelavcev v gospodarstvo na pomembnih raziskovalnih nalogah, ali ustanovitev podjetja kot rezultat projekta ... - v obeh primerih ni COBISS ID). Nazaj 7 Navedite rezultate raziskovalnega projekta iz obdobja izvajanja projekta (do oddaje zaključnega poročila) v primeru, da katerega od rezultatov ni mogoče navesti v točkah 6 in 7 (npr. ni voden v sistemu COBISS). Največ 2.000 znakov, vključno s presledki. Nazaj 8 Pomen raziskovalnih rezultatov za razvoj znanosti in za razvoj Slovenije bo objavljen na spletni strani: http://sicris.izum.si/ za posamezen projekt, ki je predmet poročanja Nazaj 9 Največ 4.000 znakov, vključno s presledki Nazaj 10 Največ 4.000 znakov, vključno s presledki Nazaj 11 Rubrike izpolnite / prepišite skladno z obrazcem "izjava sofinancerja" http://www.arrs.gov.si/sl/progproj/rproj/gradivo/, ki ga mora izpolniti sofinancer. Podpisan obrazec "Izjava sofinancerja" pridobi in hrani nosilna raziskovalna organizacija -izvajalka projekta. Nazaj 12 Navedite en izjemni znanstveni dosežek in/ali en izjemni družbeno-ekonomski dosežek raziskovalnega projekta v letu 2014 (največ 1000 znakov, vključno s presledki). Za dosežek pripravite diapozitiv, ki vsebuje sliko ali drugo slikovno gradivo v zvezi z izjemnim dosežkom (velikost pisave najmanj 16, približno pol strani) in opis izjemnega dosežka (velikost pisave 12, približno pol strani). Diapozitiv/-a priložite kot priponko/-i k temu poročilu. Vzorec diapozitiva je objavljen na spletni strani ARRS http://www.arrs.gov.si/sl/gradivo/, predstavitve dosežkov za pretekla leta pa so objavljena na spletni strani http://www.arrs.gov.si/sl/analize/dosez/. Nazaj Obrazec: ARRS-RPROJ-ZP/2015 v1.00a 76-98-0B-CC-F0-57-F7-95-26-9B-27-E5-C0-F0-F3-10-EB-43-C1-2B