Zdrav Vestn Supl | Zdravljenje horoidalne neovaskularizacije pri visoko kratkovidnih očeh I-67 IZVIrnI čLanek/OrIgInaL artIcLe Zdravljenje horoidalne neovaskularizacije pri visoko kratkovidnih očeh treatment of choroidal neovascularisation in highly myopic eyes alenka Lavrič, Mojca Urbančič, aleksandra kraut, Davorin Sevšek, Polona Jaki Mekjavić Izvleček Izhodišča: Namen študije je bil proučiti učin- kovitost (vpliv na vid) fotodinamične terapije z verteporfinom (PDT) in zdravljenja z zaviralci rastnega dejavnika za endotelj žil (anti-VEGF) pri zdravljenju horoidalne neovaskularizacije (CNV) pri patološki kratkovidnosti. Metode: Retrospektivni pregled zdravljenja vi- soko kratkovidnih bolnikov s CNV na Očesni kliniki v Ljubljani (od leta 2004 do leta 2010). Ocenjevali smo: sferičen ekvivalent, starost ob pojavu CNV, vrsto in lego CNV v makuli, vi- dno ostrino pred zdravljenjem, vrsto zdravljenja (PDT, intravitrealne injekcije anti-VEGF, kombi- nacija obeh zdravljenj), vidno ostrino po zdra- vljenju in zaplete zdravljenja. Rezultati: V študijo smo vključili devetinpetde- set oči z miopično CNV pri 59 (7 moških in 52 žensk) zaporedno zdravljenih miopičnih bolni- kih. Povprečna starost bolnikov je bila 59,7 let (razpon med 26 in 83 leti) in sferičen ekvivalent refrakcijske napake je bil –10,2 D (razpon med –6,0 D in –20,0 D). 24 oči smo zdravili s PDT, 9 s PDT in anti-VEGF ter 26 oči le z anti-VEGF. Obdobje sledenja je bilo 21,5 mesecev (razpon med 6 meseci in 6 leti). Bolniki zdravljeni z anti- -VEGF so imeli boljšo končno vidno ostrino kot bolniki zdravljeni s PDT. Sistemskih stranskih učinkov nismo opazili. Zaključki: Intravitrealne injekcije anti-VEGF so učinkovito zdravljenje za sub- in jukstafovealne miopične CNV. Abstract Background: The aim of this study was to ex- amine the effectiveness (visual outcome) of pho- todynamic therapy with verteporfin (PDT) and intravitreal anti-VEGF therapy for the treatment of choroidal neovascularisation secondary to pathologic myopia. Methods: A retrospective study of choroidal neovascularisation in highly myopic patients was undertaken at the Eye Hospital Ljubljana (from 2004 to 2010). The main outcome mea- sures were: spherical equivalent, age at onset of CNV, composition and location of CNV, visual acuity before treatment, treatment type (PDT, intravitreal anti-VEGF injections, combination of both treatments), visual acuity after treatment and treatment-related complications. Results: Fifty-nine eyes of 59 patients (7 men and 52 women) with myopic CNV were enrolled in the study. The mean age of the patients was 59.7 (range 26–83) years and the spherical equiv- alent refractive error was – 10.2 D (range – 6.0 D to – 20.0 D). Twenty-four eyes were treated with PDT, 9 with PDT and anti-VEGF, and 26 eyes with anti-VEGF injections alone. The follow- up period was 21.5 months (range 6 months–6 years). The patients treated with anti-VEGF in- jections had a better final best-corrected visual acuity than PDT treated patients. No systemic side effects were noted. Conclusions: Intravitreal anti-VEGF injections are an effective therapy for sub- and juxtafoveal myopic CNV. Očesna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Grablovičeva 46, 1525 Ljubljana, Slovenija Korespondenca/ Correspondence: mag. alenka Lavrič, dr. med., Očesna klinika, Ukc Ljubljana, grablovičeva 46, 1000 Ljubljana. telefon: 01 522 19 00. email: lavricalenka@gmail.com Ključne besede: visoka kratkovidnost, horoidalna neovaskularizacija, zaviralci rastnega dejavnika za endotelj žil, fotodinamična terapija Key words: high myopia, choroidal neovascularisation, anti- VegF therapy, photodynamic therapy Citirajte kot/Cite as: Zdrav Vestn 2012; 81: I-67–72 Prispelo: 1. feb. 2012, Sprejeto: 9. maj 2012 I-68 Zdrav Vestn Supl | junij 2012 | Letnik 81 IZVIrnI čLanek/OrIgInaL artIcLe argonskim laserjem (LFK) za ekstra- in ju- kstafovealne CNV,8 na kirurško odstranitev CNV in translokacijo mrežnice9 ter na foto- dinamično terapijo z verteporfinom (PDT) brez10 ali v kombinaciji z injekcijo triam- cinolon acetonida v steklovino.11 LFK ima slabo končno vidno ostrino zaradi razširitve brazgotine in zaradi pogostih ponovitev.12 Vid po PDT je sicer boljši kot po zdravljenju z LFK ali po naravnem poteku bolezni, ven- dar je dolgoročni izid omejen zaradi atrofije mrežničnega pigmentnega epitela in horio- kapilarisa.13 Rastni dejavnik za endotelj žil (VEGF) igra pomembno vlogo pri razvoju CNV.14 Anti-VEGF se sedaj uporabljajo ne le za zdravljenje CNV pri starostni degene- raciji rumene pege (SDM), ampak tudi za zdravljenje CNV pri drugih boleznih. Tudi zdravljenje miopične CNV z anti-VEGF kaže odlične rezultate brez pridruženih za- pletov.15 Uvod Visoka kratkovidnost je refraktivna na- paka –6 dioptrij (D) ali več in/ali aksialna dolžina več kot 26 mm. Prizadene približno 2–4 % celotne populacije1,2 in je pogostejša pri azijski populaciji.3 Patološka kratkovi- dnost je glavni vzrok horoidalne neovasku- larizacije (CNV) pri bolnikih, ki so mlajši od 50 let in je drugi najpogostejši vzrok za CNV, za starostno degeneracijo rumene pege.4 Klinična znaka pri kratkovidnih očeh, ki sta povezana z nagnjenjostjo nastanka CNV, sta krpasta horioretinalna atrofija in razpok Bruhove membrane.5 Naravni potek CNV pri visoko kratkovidnih očeh privede do sla- be vidne ostrine zaradi razvoja horioretinal- ne atrofije okoli zmanjšane CNV.6 Več kot 90 % kratkovidnih bolnikov, pri katerih na- stane v makuli CNV (miopična CNV), ima po desetih letih vidno ostrino manj kot 0,1.7 Pred začetkom uporabe zaviralcev ra- stnega dejavnika za endotelj žil (anti-VE- GF zdravil) v oftalmologiji so bile možnosti zdravljenja omejene na fotokoagulacijo z Tabela 1: Osnovne značilnosti 59 bolnikov z miopično cnV, zdravljenih s PDt, PDt v kombinaciji z anti- VegF, anti-VegF. Anti-VEGF PDT PDT in anti-VEGF Število oči 26 24 9 Starost (leta), povprečje ± SD 60.5 ± 13.6 55.9 ± 15.4 64.0 ± 13.1 Spol (moški/ženski) 1 / 25 5 /19 1 / 8 Sferičen ekvivalent, povprečje ± SD 12.09 ± 4.03 11.14 ± 2.3 9.0 ± 2.79 Vrsta cnV klasična Okultna 17 9 24 0 9 0 Lega cnV Subfovealna Jukstafovealna 15 11 15 9 6 3 Povprečno število zdravljenj 3.8 ± 2.68 1.66 ± 0.92 PDt: 2.2± 1.3anti-VegF: 3.5 ± 2.5 Začetna logMar BcVa, povprečje ± SD 0.75 ± 0.35 0.52 ± 0.22 0.45 ± 0.16 končna logMar BcVa, povprečje ± SD 0.66 ± 0.33 0.78 ± 0.42 0.85 ± 0.47 Sledenje (meseci), povprečje ± SD 12.38 ± 9.77 29.04 ± 22.13 28.55 ± 13.21 PDT – fotodinamična terapija z verteporfinom CNV – horoidalna neovaskularizacija BCVA – najboljša korigirana vidna ostrina Zdrav Vestn Supl | Zdravljenje horoidalne neovaskularizacije pri visoko kratkovidnih očeh I-69 IZVIrnI čLanek/OrIgInaL artIcLe (PDT, intravitrealne injekcije anti-VEGF, kombinacija obeh zdravljenj), vidno ostrino po zdravljenju (končno BCVA) , sistemske in očesne zaplete zdravljenja. Statistične metode Za analizo podatkov smo uporabili stati- stični program SPSS verzijo 13,0 (SPSS; Inc, Chicago, IL). BCVA smo pretvorili v logari- tem minimalnega kota resolucije (logMAR). Za osnovno primerjavo vidne ostrine pred in po zdravljenju smo uporabili t-preizkus dvojic. Razliko v vidni ostrini med skupi- nami smo primerjali z analizo variance z LSD post hoc preizkusom. Za statistično po- membnost smo prevzeli vrednost p < 0,05. Rezultati Značilnosti bolnikov V raziskavo smo vključili 59 visoko krat- kovidnih bolnikov (59 oči) z miopično CNV. Sedem (11,86 %) bolnikov je bilo moškega in 52 (88,14 %) bolnikov ženskega spola. Pov- prečna starost ± standardni odklon (SD) je bila 59,7 ± 14,5, razpon med 26 in 83 leti. Pov- prečen sferičen ekvivalent refrakcijske napa- ke je bil –10,2 ± 4,3 D, razpon med –6,0 D in –20,0 D. Petdeset (84,75 %) bolnikov je imelo klasično CNV in 9 (15,25 %) okultno obliko CNV. CNV je bila subfovealna pri 36 (61 %) in jukstafovealna pri 23 (39 %) bolnikih. Pov- prečni interval sledenja je bil 21,5 ± 18,4 me- secev, razpon med 6 in 72 meseci. Bolnike smo glede na vrsto zdravljenja razdelili v tri skupine: v skupino zdravlje- no le s PDT, v skupino zdravljeno le z anti- -VEGF in v skupino, pri katerih smo začeli zdravljenje s PDT in nadaljevali z anti-VE- GF. Značilnosti bolnikov v treh skupinah so prikazane v Tabeli 1. Zdravljenje Štiriindvajset (40,68 %) oči smo zdravili le s PDT, šestindvajset (44,07 %) le z anti- -VEGF in devet (15,25 %) oči s PDT in anti- -VEGF. Povprečno število PDT pri bolniku je bilo 1,66 ± 0,92 (razpon med 1 in 5). En bolnik je prejel pet PDT, 4 bolniki tri, 10 bolnikov dve Metode Retrospektivno smo pregledali doku- mentacijo 59 visoko kratkovidnih bolnikov s horioidalno neovaskularizacijo, ki so se zdravili na Univerzitetni Očesni kliniki v Ljubljani od leta 2004 do 2010. Vključitve- na merila so bila: visoka kratkovidnost (sfe- ričen ekvivalent ≥ –6 D) in aktivna sub- ali jukstafovealna CNV dokazana s fluoresce- insko angiografijo (FA), na kateri je bilo vi- dno puščanje barvila iz CNV. Izključitvena merila so bila: druge očesne bolezni, ki bi lahko povzročile CNV, kot so SDM, angio- idne strije, vnetja. Vsakemu bolniku smo ob prvem in ob kontrolnih pregledih naredili celotni očesni pregled, ki je vključeval naj- boljšo korigirano vidno ostrino po Snellenu (BCVA), pregled s špranjsko svetilko, pre- gled očesnega ozadja pri razširjeni zenici. Puščanje kontrasta iz CNV je bilo ocenjeno s FA (ImageNet; Topcon, Tokyo, Japan). FA smo naredili pred zdravljenjem in jo po- novili v primeru, da s kliničnim pregledom ali optično koherenčno tomografijo (OCT- 1000; Topcon, Tokyo, Japan) nismo mogli potrditi, ali je CNV še aktivna ali ne. Bolnike smo zdravili s standardno PDT (Visudyne; Novartis, Basel, Switzerland) v skladu s pro- tokolom VIP10 ali pa so prejeli v steklovino injekcijo enega od anti-VEGF: bevacizumab (1,25 mg), ranibizumab (0,5 mg) ali pegapta- nib (0,3 mg). Zdravilo smo vbrizgali v asep- tičnih pogojih preko pars plana po standar- dnem protokolu za intravitrealne injekcije. Med sledenjem so bolniki prejeli ponovno PDT, če so bili prisotni klinični in angio- grafski znaki aktivnosti CNV. Za ponovno zdravljenje z anti-VEGF smo se odločili, če so bili prisotni znaki aktivnosti CNV po navodilih v študiji PrONTO.16 Pri tistih bol- nikih, ki smo jih zdravili s PDT in se vidna ostrina ni izboljšala, smo prešli na zdravlje- nje z anti-VEGF. Bolnike smo seznanili z ne- registrirano uporabo zdravljenja anti-VEGF, bolnice v rodnem obdobju smo opozorili na možne nevarnosti za plod. Od vseh sodelu- jočih smo pridobili ozaveščeno soglasje. Pri bolnikih smo ocenjevali: sferičen ek- vivalent, starost ob pojavu CNV, vrsto in lego CNV v makuli, vidno ostrino pred zdravlje- njem (začetna BCVA), vrsto zdravljenja I-70 Zdrav Vestn Supl | junij 2012 | Letnik 81 IZVIrnI čLanek/OrIgInaL artIcLe Slika 1: Začetna in končna logMar BcVa pri zdravljenju mipične cnV z anti-VegF, PDt, PDt v kombinaciji z anti-VegF. po obeh ostalih dveh metodah zdravljenja (p = 0,001), kar prikazuje Slika 2. Izboljšanja vida pri bolnikih, ki so bili zdravljeni s PDT ali s kombinacijo PDT in anti-VEGF ni bilo. Stranski učinki Sistemskih stranskih učinkov nismo opazili. Od lokalnih stranskih učinkov se je pri enem očesu razvila makularna luknja, pri dveh očesih je nastalo zatrganje mrežnič- nega pigmentnega epitela po intravitrealnih injekcijah anti-VEGF. Razpravljanje Najhujši zaplet kratkovidnosti, ki ogroža vid, je horoidalna neovaskularizacija. Le-ta predstavlja kar 62 % CNV pri mladih bolni- kih.4 V naši raziskavi bolnikov z miopično CNV je bilo več kot 88 % bolnic s povprečno starostjo 59 let. Pogostejše pojavljanje CNV pri ženskah lahko razložimo s pomembno vlogo estrogena in estrogenskega receptor- ja na horoidalnih neovaskularnih membra- nah.17,18 Pri naših bolnikih je bila CNV po merilih FA v 84 % klasična, kar je značilno za miopične CNV.10,19 Klinično so miopič- ne CNV majhne, manjše od premera papile vidnega živca. Večinoma se nahajajo sub- ali jukstafovealno in imajo le malo podmre- žnične tekočine.19 V naši študiji se je CNV nahajala subfovealno v 61 % in jukstafoveal- no v 39 %. Povprečno število zdravljenj PDT, po- trebnih za zaporo CNV, je bilo 1,67, kar je manj kot v nekaterih objavljenih študijah.10 Nižje število zdravljenj lahko delno razloži- mo s tem, da smo se v devetih primerih zara- di nezadovoljivega odgovora na PDT odlo- čili za nadaljevanje zdravljenja z anti-VEGF. V dveh primerih smo PDT kombinirali z injekcijo triamcinolona intravitrealno, ki zmanjša število PDT brez bistvenega vpliva na vidno ostrino.11 Podobno nizko število PDT so opisovali v študijah azijskih bolni- kov.20 Možno je, da miopična CNV pigmen- tiranih oči odgovorja na PDT učinkoviteje kot CNV pri svetlejših očeh. Doslej so uporabo ranibizumaba ali bevacizumaba pri miopični CNV proučeva- li v številnih študijah, v katerih so pokazali in 18 bolnikov eno PDT. Od 18 bolnikov, ki so prejeli po eno PDT, sta bila dva zdravlje- na še z injekcijo triamcinolon acetonida v steklovino. Povprečno število intravitrealnih injekcij anti-VEGF je bilo 3,8 ± 2,68 (razpon med 1 in 14 injekcijami). En bolnik je prejel pegaptanib, 4 ranibizumab, vsi ostali bevaci- zumab. Trije bolniki so prejeli eno injekcijo anti-VEGF, 4 bolniki dve, 6 bolnikov tri, 4 bolniki štiri, 6 bolnikov pet, 1 bolnik sedem, 1 bolnik devet in 1 bolnik štirinajst injekcij anti-VEGF. Kombinacijo obeh zdravljenj (PDT in anti-VEGF) je imelo 9 bolnikov. V tej skupini bolnikov je bilo povprečno števi- lo PDT 2,2 ± 1,3 (razpon med 1 in 5) in pov- prečno število injekcij anti-VEGF 3,5 ± 2,5 (razpon med 1 in 8). Vidni rezultati zdravljenja Osnovna primerjava Pri bolnikih zdravljenih s PDT in pri bol- nikih zdravljenih s kombinacijo PDT in an- ti-VEGF je bila povprečna končna logMAR BCVA slabša od začetne. Pri bolnikih zdra- vljenih le s PDT je prišlo celo do statistično značilnega poslabšanja v povprečni vredno- sti logMAR BCVA (p = 0,006). Pri bolnikih zdravljenih le z anti-VEGF je bila končna lo- gMAR BCVA boljša od začetne, a razlika ni bila statistično značilna (p = 0,098), Slika 1. Primerjava med skupinami Povprečno izboljšanje vidne ostrine (raz- lika logMAR BCVA) je bilo po zdravljenju le z anti-VEGF statistično značilno večje kot Zdrav Vestn Supl | Zdravljenje horoidalne neovaskularizacije pri visoko kratkovidnih očeh I-71 IZVIrnI čLanek/OrIgInaL artIcLe Slika 2: Povprečna razlika v logMar BcVa med začetkom in koncem zdravljenja miopične cnV z anti-VegF, PDt, PDt v kombinaciji z anti-VegF. lahko delno razloži naš rezultat. To pojasni tudi boljšo končno vidno ostrino pri bolni- kih, ki smo jih zdravili le z anti-VEGF od skupine bolnikov zdravljene s PDT in anti- -VEGF, kar opisuje tudi Yoon s sodelavci.25 Zanimivo je, da je vidna napoved izida pri zdravljenju miopične CNV s PDT povezana s starostjo bolnika in z boljšo začetno vidno ostrino. Boljša končna BCVA je opisana le pri mlajših bolnikih, starih manj kot 55 let, in je verjetno povezana z boljšim stanjem ho- rioretine z manj brazgotinami in atrofije26. Glavna pomankljivost naše študije je razlika v sledenju bolnikov, kar bi lahko pomembno vplivalo na dobljene razultate. Bolniki zdravljeni s PDT so imeli povpreč- no daljši interval sledenja kot bolniki zdra- vljeni z anti-VEGF, saj smo imeli zdravljenje z anti-VEGF na voljo kasneje. Študija tudi ni randomizirana in prospektivna in nima kontrolne, nezdravljene skupine bolnikov. Kljub temu lahko zaključimo, da je zdravlje- nje z anti-VEGF bolj učinkovito kot s PDT, tako samo kot v kombinaciji z anti-VEGF. Zavedati pa se moramo teoretično večjega tveganja za odstop mrežnice pri kratkovi- dnih očeh, ki jih zdravimo s ponavljajočimi se injekcijami v steklovino zaradi pogostej- ših degenerativnih sprememb in vitreoreti- nalnih adhezij. Zaključek Uporaba anti-VEGF je prva izbira zdra- vljenja za sub- ali jukstafovealne miopične CNV zaradi boljše učinkovitosti in boljših dolgoročnih rezultatov, kot jih ugotavljamo pri drugih vrstah zdravljenj. pomembno izboljšanje vidne ostrine po le nekaj injekcijah v steklovino.15 Gharbiya v prospektivni, randomizirani študiji ni potr- dila razlike med ranibizumabom in bevaciz- umabom v izboljšanju VA ali v znižanju cen- tralne debeline mrežnice.21 Anti-VEGF smo pri naših bolnikih povprečno vbrizgali 3,88 krat. Še vedno so mnenja o številu injekcij in o najugodnejšem protokolu zdravljenja za miopično CNV nasprotujoča. Vemo, da se miopična CNV obnaša drugače od CNV pri SDM in da je običajno manj aktivna. Ru- iz-Moreno opisuje, da je v večini primerov dovolj le ena injekcija in navaja, da proto- kol treh zaporednih injekcij pri miopičnih CNV mogoče ni potreben. Svetuje uporabo 1 injekcije in nadaljevanje po protokolu »pro re nata«.22 Vendar pa isti avtor,22 kot za njim tudi Niwa,23 opozarja na večjo verjetnost ponovitve CNV ob uporabi omenjenega protokola. V naši študiji je bila povprečna konč- na logMAR BCVA v skupini zdravljeni le s PDT ali s PDT v kombinaciji z anti-VEGF po več kot dveh letih slabša kot začetna, kar je v skladu z nekaterimi dosedanjimi raz- iskavami. Študija VIP je znotraj 1 leta po- kazala učinkovitost PDT (s stabilizacijo ali izboljšanjem vida) pri zdravljenju miopične CNV,10 vendar razlika med zdravljenimi in nezdravljenimi bolniki po 2 letih ni bila več značilna. Vidna ostrina se je po dveh letih v 26 % celo poslabšala.13 Znano je, da PDT povzroča trombozo horoidalnih žil in atrofijo horioretine, ki se pojavi kar pri 54 % bolnikov zdravljenih s PDT,24 kar nam I-72 Zdrav Vestn Supl | junij 2012 | Letnik 81 IZVIrnI čLanek/OrIgInaL artIcLe growth factor in the retina: a new model of intra- retinal and subretinal neovascularization. Am J Pathol 1997; 151(1): 281–91. 15. Cohen SY. Anti-VEGF drugs as the 2009 first- -line therapy for choroidal neovascularization in pathologic myopia. Retina 2009; 29(8): 1062–6. 16. Fung AE, Lalwani GA, Rosenfeld PJ, Dubovy SR, Michels S, Feuer WJ et al. An optical coheren- ce tomography-guided, variable dosing regimen with intravitreal ranibizumab (Lucentis) for neo- vascular age-related macular degeneration. Am J Ophthalmol 2007; 143(4): 566–83. 17. Kobayashi K, Mandai M, Suzuma I, Kobayashi H, Okinami S. Expression of estrogen receptor in the choroidal neovascular membranes in highly myo- pic eyes. Retina 2002; 22(4): 418–22. 18. Tanemura M, Miyamoto N, Mandai M, Kamizuru H, Ooto S, Yasukawa T et al. The role of estrogen and estrogen receptorbeta in choroidal neovascu- larization. Mol Vis 2004; 6; 10: 923–32. 19. Hampton GR, Kohen D, Bird AC. Visual prognosis of disciform degeneration in myopia. Ophthalmo- logy 1983; 90(8): 923–6. 20. Lam DS, Chan WM, Liu DT, Fan DS, Ali WW, Chong KK. Photodynamic therapy with vertepor- fin for subfoveal choroidal neovascularisation of pathologic myopia in Chinese eyes: a prospective series of 1 and 2 year follow up. Br J Ophthalmol 2004; 88(10): 1315–9. 21. Gharbiya M, Giustolisi R, Allievi F, Fantozzi N, Mazzeo L, Scavella V, et al. Choroidal neovascu- larization in pathologic myopia: intravitreal ra- nibizumab versus bevacizumab—a randomized controlled trial. Am J Ophthalmol 2010; 149(3): 458–64. 22. Ruiz-Moreno JM, Montero JA, Arias L, Araiz J, Gomez-Ulla F, Silva R, et al. Twelve-month outco- me after one intravitreal injection of bevacizumab to treat myopic choroidal neovascularization. Re- tina 2010; 30(10): 1609–15. 23. Niwa Y, Sawada O, Miyake T, Kakinoki M, Sawada T, Kawamura H, et al. Comparison between One Injection and Three Monthly Injections of Intravi- treal Bevacizumab for Myopic Choroidal Neova- scularization. Ophthalmoc Res 2011; 47(3): 135–40. 24. Parodi MB, Da Pozzo S, Ravalico G. Retinal pi- gment epithelium changes after photodynamic therapy for choroidal neovascularization in pathological myopia. Acta Ophthalmol Scand 2007; 85(1): 50–4. 25. Yoon JU, Byun YJ, Koh HJ. Intravitreal anti-VEGF versus photodynamic therapy with verteporfin for treatment of myopic choroidal neovascularizati- on. Retina 2010; 30(3): 418–24. 26. Pece A, Vadala M, Isola V, et al. Photodynamic therapy with verteporfin for juxtafoveal choroidal neovascularization in pathologic myopia: a long- -term follow-up study. Am J Ophthalmol 2007; 143: 449–54 Literatura 1. Attebo K, Ivers RQ, Mitchell P. Refractive errors in an older population: the Blue Mountains Eye Stu- dy. Ophthalmology 1999; 106: 1066–72. 2. Hofman A, Grobbee DE, de Jong PT, van den Ouweland FA. Determinants of disease and disa- bility in the elderly: the Rotterdam Elderly Study. Eur J Epidemiol 1991; 7: 403–22. 3. Wong TY, Foster PJ, Hee J, Ng TP, Tielsch JM, Chew SJ et al. Prevalence and risk factors for re- fractive errors in adult Chinese in Singapore. In- vest Ophthalmol Vis Sci 2000; 41: 2486–94. 4. Cohen SY, Laroche A, Leguen Y, Soubrane G, Co- scas GJ. Etiology of choroidal neovascularization in young patients. Ophthalmology 1996; 103(8): 1241–4. 5. Ohno-Matsui K, Yoshida T, Futagami S, Yasuzumi K, Shimada N, Kojima A et al. Patchy atrophy and lacquer cracks predispose to the development of choroidal neovascularization in pathological myopia. Br J Ophthalmol 2003; 87: 570–3. 6. Ohno-Matusi K, Yoshida T. Myopic choroidal ne- ovascularization: natural course and treatment. Curr Opin Ophthalmol 2004; 15(3): 197–202. 7. Yoshida T, Ohno-Matsui K, Yasuzumi K, Kojima A, Shimada N, Futagami S et al. Myopic choroidal neovascularization: a 10-year follow-up. Ophthal- mology 2003; 110(7): 1297–305. 8. Ruiz-Moreno JM, Montero JA. Long-term visual acuity after argon green laser photocoagulation of juxtafoveal choroidal neovascularization in highly myopic eyes. Eur J Ophthalmol 2002; 12: 117–22. 9. Uemura A, Thomas M. Subretinal surgery for cho- roidal neovascularization in patients with high myopia. Arch Ophthalmol 2000; 118: 344–50. 10. Verteporfin in Photodynamic Therapy (VIP) Stu- dy Group. Photodynamic therapy of subfoveal choroidal neovascularization in pathologic myo- pia with verteporfin. 1-year results of a randomi- zed clinical trial–VIP report no. 1. Ophthalmology 2001; 108: 841–52. 11. Marticorena J, Gomez-Ulla F, Fernandez M, Pazos B, Rodriguez-Cid MJ, Sanchez-Salorio M. Com- bined photodynamic therapy and intravitreal tri- amcinolone acetonide for the treatment of myo- pic subfoveal choroidal neovascularization. Am J Ophthalmol 2006; 142(2): 335–7. 12. Brancato R, Pece A, Avanza P, Radrizzani E. Pho- tocoagulation scar expansion after laser therapy for choroidal neovascularisation in degenerative myopia. Retina 1990; 10(4): 239–43. 13. Blinder KJ, Blumenkranz MS, Bressler NM, Bres- sler SB, Donato G, Lewis H, et al. Verteporfirin therapy of subfoveal choroidal neovascularisation in pathologic myopia: 2-year results of randomi- sed clinical trial–VIP report no.3. Ophthalmology 2003; 110(4): 667–73. 14. Okamoto N, Tobe T, Hackett SF, Ozaki H, Vino- res MA, LaRochelle W et al. Transgenic mice with increased expression of vascular endothelial