Rok Erzar1 Ko glive zavzamejo več kot kruh Šestletna deklica je decembra 2024 prišla v urgentno ambulanto zaradi vročine v zadnjih petih dneh, ki je kljub uporabi antipiretikov vztrajno naraščala. Poleg tega so starši poročali, da je večino časa zelo utrujena in neješča. Navajajo tudi, da deklico obliva občasna vročica, ki jo sprem- lja pospešeno dihanje. Starši so dan pred tem opazili tudi, da je deklici koža na mestu predhodnega operativnega posega pordela. Deklica je bila pred tremi tedni hospitalizirana zaradi vnetega slepiča. Načrtovana je bila laparoskopska odstranitev slepiča, ampak je bila zaradi zapletov med operacijo izvedena odpr- ta operacija. Pred operacijo je imela deklica vstavljen osrednji venski kateter v subklavijsko veno, po katerem je tudi po operaciji preventivno pet dni prejemala antibiotično terapijo. V bolniš- nici je prejemala intravenozno ceftriakson in metronidazol, po odpustu je prešla na per os zdrav- ljenje z Augmentinom® (amoksicilin in klavulanska kislina). Deklica je bila odpuščena pet dni po operaciji, poleg antibiotikov je prejela tudi antiemetično in analgetično zdravljenje. V tednu pred nastankom novih simptomov ni bilo prisotnega kašlja, bruhanja ali driske. V zadnjih šestih mesecih družina ni nikamor potovala in nihče v družini ni imel podobnih simptomov. Ob sprejemu v urgentno ambulanto je bila deklica neorientirana v času in prostoru ter je odgovarjala upočasnjeno, vendar ustrezno. Njen krvni tlak je znašal 95/60 mmHg, telesna tem- peratura aksilarno 39,4 °C, frekvenca srca je bila 125/min, kapilarni povratek nad 3 sekunde, frekvenca dihanja 24/min in saturacija hemoglobina v krvi 94 % brez dodanega kisika. Koža je bila hladna, potna in marmorirana. Pri pregledu trebuha je bila vidna dehiscirana poope- rativna rana v desnem spodnjem kvadrantu. Koža v področju rane je bila pordela, ob rani so bile vidne belo sive obloge. Palpatorno je bil trebuh napet in izrazito boleč na dotik. Opravljen je bil CT trebuha s kontrastnim sredstvom, na katerem je bilo vidnih več abscesov v spodnjem desnem kvadrantu trebušne votline. Opravljene so bile osnovne laboratorijske preiskave krvi, ki so pokazale zmerno povišano kon- centracijo prokalcitonina (0,8 ng/ml) z minimalno povišano koncentracijo C-reaktivne beljako- vine (angl. C-reactive protein, CRP; 8,5 mg/l). Serumska koncentracija laktata je bila povišana (4,4 mmol/l). V krvni sliki sta izstopali eozinofilija (2,5×10⁹/l) in zmerna levkocitoza (12,5×10⁹/l), prisotna je bila tudi trombocitopenija (98,5 × 10⁹/l). Lečeči zdravnik se je na podlagi izvidov odločil za odvzem krvi za hemokulture ter kulti- vacijo brisa iz pooperativne rane na mikrobiološkem gojišču. Hemokulture so bile pozitivne na glivne mikrobe. Poleg tega so odvzeli kri še za določitev antigenskih testov na manan, galaktomanan in β-D-glukan. Pozitivna sta bila testa na manan in β-D-glukan. Test na galaktomanan je bil negativen. Deklico so hemodinamsko stabilizirali ter jo napotili na kirurško odstranitev abscesov v tre- bušni votlini. Od sprejema naprej je prejemala intravenozno ehinokandine (kapsofundin). Stanje se ji je po dveh dneh izboljšalo, po enem tednu v krvi ni bilo več mogoče zaznati manana in β-D-glukana. Kontrolne hemokulture so bile negativne na glivne mikrobe. 1 Rok Erzar, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana; rok.erzar@medrazgl.si 123Med Razgl. 2025; 64 (1): 123–26 • doi: 10.61300/MR6401aa9LateCor:( • Diagnostični izziv mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 123 vprašanja 1. Kakšna bi bila delovna diagnoza in kateri bi bili prvi ukrepi zdravljenja? 2. Na katere diferencialne diagnoze je treba še biti pozoren? 3. Kako bi na podlagi nekultivacijskih metod še lahko potrdili diagnozo? 4. Ali se okužba z iskanim mikrobom vedno izraža v tako hudi klinični sliki? Kakšne so bolj pogoste oblike okužbe? 5. Kako poteka zdravljenje iskane bolezni? Odgovori 1. Na osnovi klinične slike in laboratorijskih izvidov posumimo na okužbo v trebuhu. Zaradi kliničnih znakov sepse in mikrobioloških izvidov postavimo delovno diagnozo invazivne kandidoze. To okužbo povzročajo dimorfne glive kvasovke iz rodu Candida, najpogosteje Candida albicans. To je vrsta kvasovk, ki je del normalne človeške mikro- biote. Pogosto jo najdemo na koži, v ustni votlini ter v prebavnem traktu. Čeprav je običajno neškodljiva, lahko pri določenih pogojih povzroča življenje ogrožajoče okuž- be, za za katere so glavni naslednji dejavniki tveganja: (1, 2): • dolgotrajno zdravljenje v enotah intenzivne terapije, • dolgotrajno vstavljeni osrednji venski katetri, • imunsko oslabljeni bolniki, • intravenski uživalci drog itd. Invazivna kandidoza zajema tako kandidemijo (tj. okužbe krvnega obtoka s kandidami) kot globoko tkivno okužbo, ki izvira iz diseminirane okužbe primarno sterilnega orga- na. Okužbe notranjih organov in srčno-žilnega sistema so običajno precej hude in lahko vodijo v sepso in septični šok (3). V primeru naše bolnice lahko glede na visoko vroči- no, hipotenzijo, motnjo zavesti in tahipnejo sklepamo, da je bila v stanju sepse. Na pod- lagi te ugotovitve je hitrost zdravljenja izjemnega pomena. V sklopu zdravljenja moramo nasloviti tako hemodinamsko nestabilnost kot samo okužbo, zato moramo čim prej najti mesto in povzročitelja okužbe. Z nadomeščanjem tekočin in uporabo vazoaktiv- nih zdravil poskušamo bolnico čim hitreje hemodinamsko stabilizirati. Ko je sum na sepso postavljen, moramo s protiglivnim zdravljenjem začeti čim hitreje, najkasneje eno uro od postavljenega suma. Ker ima bolnica znake okužbe na mestu predhodne operacije, se priporoča tudi kirurška oskrba žarišča okužbe (4). 2. Pri glivni sepsi je ključnega pomena izključiti bakterijsko sepso. Obe stanji se izrazi- ta z znaki sepse, torej visoko vročino, hipotenzijo, tahikardijo in tahipnejo. To prekri- vanje lahko vodi do napačne začetne diagnoze, kar odloži ustrezno zdravljenje. Pri razlikovanju med bakterijami in glivami so bistvenega pomena hemokulture. V pri- meru bolnice so bile hemokulture pozitivne na glivne mikrobe. Težava je, da glivne kulture pogosto potrebujejo daljši čas do zaznave rasti (5). Zato si pogosto pomaga- mo s posrednimi pokazatelji glivnih okužb, kot so antigenski testi in drugi glivni ozna- čevalci, ki jih lahko določamo v krvi ali drugih telesnih tekočinah in vzorcih. V začetnih fazah invazivne kandidemije bosta najpomembnejša antigena β-D-glukana in mana- na v krvi. Oba sta bila v primeru naše bolnice pozitivna. Približno oceno vzroka nam 124 Rok Erzar Ko glive zavzamejo več kot kruh mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 124 lahko podajo tudi vrednosti osnovnih laboratorijskih preiskav krvi. Koncentracije pro- kalcitonina so običajno močno povišane pri bakterijski sepsi, medtem ko so pri glivni sepsi lahko tudi normalne oz. le blago povišane. Prav tako je v primeru bakterijske sepse večinoma prisotna izrazita levkocitoza, ki ni tako pogosta pri glivnih okužbah. Pri gliv- nih sepsah je pogosta izrazita eozinofilija, ki je bila prisotna tudi pri naši bolnici (6, 7). 3. Zlati standard za diagnozo invazivne kandidoze je osamitev gliv iz krvi (hemokulture), drugih sterilnih tekočin ali tkiv in histološka preiskava vzorcev, odvzetih z običajno ste- rilnih mest (tj. krvni obtok in mesto operacije naše bolnice). Pri invazivnih okužbah orga- nov so zaradi manjše občutljivosti lahko hemokulture negativne, stanje bolnikov pa ne dopušča invazivne diagnostike z odvzemom tkiva za mikrobiološke preiskave. V teh primerih si lahko pomagamo z določanjem glivnih označevalcev v krvi in nekaterih drugih telesnih tekočinah. Osrednji označevalci pri invazivnih glivnih okužbah so β-D-glukan, manan in galaktomanan. β-D-glukan je polisaharid celične stene mnogih gliv, in če je prisoten v krvi, nakazuje na prisotnost glivne okužbe, vendar ni specifi- čen za določen mikrob. Manan je specifičen antigen za rod Candida in je ob invazivni kandidozi prisoten v krvi. V celični steni gliv rodu Aspergillus pa najdemo polisaharid galaktomanan, ki je njihov specifičen označevalec. V primeru naše bolnice smo dobi- li pozitiven test na β-D-glukan in manan, kar nas usmerja v diagnozo invazivne kan- didoze. V zadnjih letih se vedno pogosteje uporablja za dokazovanje invazivnih glivnih okužb tudi verižna reakcija s polimerazo (angl. polymerase chain reaction, PCR) (8, 9). 4. Kot omenjeno, so invazivne okužbe s kandidami precej redke. V večini primerov se okužbe izražajo v bolj lokalnih, površinskih okužbah, pogoste so tudi kolonizacije pred- vsem zgornjega dela prebavil, sečil in spolovil. Razrast in kolonizacija kandide se poja- vi, kadar pride do neravnovesja v telesni mikrobioti, ki sicer v normalnih razmerah razrast zaustavljajo. Do neravnovesja pride ob oslabljenem imunskem sistemu in ob jemanju določenih zdravil. Najpogostejše oblike povrhnjih kandidoz so: • vaginalna kandidoza, • oralna kadidoza ali soor in • orofaringealna kandidoza. Za vaginalno kandidozo je značilno srbenje, draženje ter gost bel izcedek. Prizadene šte- vilne ženske, zlasti med nosečnostjo, ali tiste, ki jemljejo oralne kontraceptive, ali med zdravljenjem z antibiotiki. Oseba z oralno kandidozo ima v ustni votlini odstranljive bele obloge (t. i. psevdomembrane) ter rdečo in otečeno sluznico. Pri orofaringealni kan- didozi se pojavljajo podobne obloge in razdražena sluznica s pridruženo bolečino ob požiranju. Zadnja je pogosta pri bolnikih z aidsom in ostalih stanjih, ki oslabijo imun- ski odziv. Čeprav so naštete oblike kandidoze neprijetne, so s protiglivnim zdravljenjem in ustreznimi higienskimi navadami uspešno zdravljene (10). 5. Pri prvem vprašanju smo že naslovili podporno zdravljenje septičnega šoka, ki ohra- nja bolnico pri življenju. Vendar je v primeru invazivne kandidoze potrebno tudi takojš- nje in agresivno zdravljenje vzroka bolezni. Ker okužba prizadene krvni obtok in vitalne organe, se protiglivna zdravila dajejo intravensko. Tako se zagotovi visoka koncentra- cija zdravila v krvi ter hitra in učinkovita porazdelitev po telesu. Izbira protiglivnega zdravljenja je odvisna od več dejavnikov, vključno s starostjo bolnika, mestom in 125Med Razgl. 2025; 64 (1): mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 125 126 Rok Erzar Ko glive zavzamejo več kot kruh resnostjo okužbe ter stanjem imunskega sistema. Pri bolnikih s kliničnimi znaki sepse ali septičnega šoka praviloma pričnemo zdravljenje z ehinokandini (anidulafungin, kaspofungi ali mikafungin). Po odstranitvi izvora okužbe, umiritvi klinične slike in ob občutljivosti kandid lahko preidemo na zdravljenje s flukonazolom, ki ga lahko bolniki prejemajo tudi per os. Najboljši rezultati zdravljenja so doseženi takrat, ko opravimo zgod- njo odstranitev izvora okužbe (kirurško zdravljenje, odstranitev okuženega osrednjega žil- nega katetra itd.). Prognoza je bistveno slabša pri bolnikih s številnimi pridruženimi boleznimi, bolnikih z imunsko oslabelostjo in ob ne v celoti odstranjenem vnetnem žariš- ču (2, 9). Zahvala Za strokovno pomoč in dragocene nasvete pri sestavi diagnostičnega izziva se iskreno zahvaljujem doc. dr. Mateji Logar. LITERaTURa 1. Barantsevich N, Barantsevich E. Diagnosis and treatment of invasive candidiasis. Antibioticsv (Basel). 2022; 11 (6): 718. doi:10.3390/antibiotics11060718 2. Cleveland Clinic: Invasive candidiasis [internet]. Cleveland: Cleveland Clinic; c2023 [citirano 2025 Feb 10]. Dosegljivo na: https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/22308-invasive-candidiasis 3. Soriano A, Honore PM, Puerta-Alcalde P, et al. Invasive candidiasis: Current clinical challenges and unmet needs in adult populations. J Antimicrob Chemother. 2023; 78 (7): 1569–85. doi:10.1093/jac/dkad139 4. Blinc A. Simptomi, znaki bolezni in nekatere laboratorijske nenormalnosti: Sepsa. In: Košnik M, Štajer D, Jug B, et al, eds Interna medicina. Ljubljana: Buča, Medicinska Fakluteta Univerze v Ljubljani, Slovensko zdravniško društvo; 2022. p. 71–4. 5. Medscape: Invasive candidiasis overview [internet]. New York: Medscape; c2023 [citirano 2025 Feb 10]. Dosegljivo na: https://emedicine.medscape.com/article/234587-overview 6. Brodská H, Malíčková K, Adámková V, et al. Significantly higher procalcitonin levels could differentiate gram- -negative sepsis from gram-positive and fungal sepsis. Clin Exp Med. 2013; 13 (3): 165–70. doi:10.1007/s10238- 012-0191-8 7. Theel ES, Doern CD. β-D-glucan testing is important for diagnosis of invasive fungal infections. J Clin Microbiol. 2013; 51 (11): 3478–83. doi:10.1128/JCM.01737-13 8. Delaloye J, Calandra T. Invasive candidiasis as a cause of sepsis in the critically ill patient. Virulence. 2014; 5 (1): 161–9. doi:10.4161/viru.26187 9. Bassetti M, Vena A, Russo A. Management of patients with septic shock due to Candida infection. Hosp Pract (1995). 2018; 46 (5): 258–65. doi:10.1080/21548331.2018.1518104 10. Cleveland Clinic: Candidiasis [internet]. Cleveland: Cleveland Clinic; c2023 [citirano 2025 Feb 10]. Dosegljivo na: https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/23198-candidiasis mr25_1_Mr10_2.qxd 24.3.2025 7:38 Page 126