Mojca Kržan1, Lovro Stanovnik2
Diuretiki
Diuretics
POVZETEK_
KLJUČNE BESEDE: diuretiki - farmakologija
V tem članku bova opisala zdravila, ki vplivajo na izločanje vode in elektrolitov v ledvicah. Imenujemo jih diuretiki. Večinoma delujejo tako, da na razne načine vplivajo na prenos natrija v tubulih. Pomembni so za zdravljenje hipertenzije in bolezni, pri katerih se pojavljajo edemi: popuščanje srca, bolezni, pri katerih je porušeno elektrolitsko ravnotežje, bolezni ledvic in jetrna ciroza.
ABSTRACT
KEY WORDS: diuretics - pharmacology
This article describes drugs influencing water and electrolyte excretion, called diuretics. Most of them modify the transport of sodium ions in tubular epithelial cells via different mechanisms. They are the drug of choice for the treatment of hypertension and diseases with concomitant edema, such as congestive heart failure, electrolyte disturbances, kidney diseases and liver cirrhosis.
291
1	Doc. dr. Mojca Kržan, Inštitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Korytkova 2, 1000 Ljubljana.
2	Prof. dr. Lovro Stanovnik, Inštitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Korytkova 2, 1000 Ljubljana.
292
UVOD
Diuretike opredelimo kot zdravila, ki povečajo pretok urina, klinično pomembni diuretiki pa tudi povečajo izločanje Na+ (natriureza) in izločanje spremljajočega aniona (navadno Cl-) ter posledično vode. Količina NaCl v telesu določa prostornino zunajcelične tekočine, večina diuretikov povzroča zmanjšanje prostornine zunajcelične tekočine s tem, da zmanjšuje celokupno količino NaCl v telesu. Neravnotežje med vnosom in izgubo Na+ ni združljivo z življenjem. Prebitek Na+ bo imel za posledico prostorninsko preobremenitev s posledičnim pljučnim edemom, pomanjkanje Na+ se bo odražalo z zmanjšano prostornino telesnih tekočin in odpovedjo srčnožilnega sistema. Časovni potek natriu-reze je omejen, ker ledvični kompenzatorni mehanizmi priredijo izločanje Na+ vnosu Na+ (t. i. fenomen »diuretic breaking«) (1,2). Kompenzatorni mehanizmi vključujejo: akti-vacijo simpatičnega sistema, aktivacijo osi renin-angiotenzin-aldosteron, znižan krvni tlak, ki zmanjša od tlaka odvisno natriurezo, hipertrofijo ledvičnih endotelijskih celic, povečano izražanje prenašalnih proteinov na ledvičnih endotelijskih celicah in verjetno spremembe v izločanju natriuretičnih hormonov (atrijski natriuretični peptid).
Primarni učinek diuretika je zmanjšanje reabsorpcije Na+ in Cl- iz filtrata, s tem se poveča izločanje vode. To lahko dosežemo z neposrednim delovanjem zdravila na nefron ali posredno s spreminjanjem sestave filtrata. Zdravila, ki delujejo neposredno na nefron, z izjemo spironolaktona, učinkujejo na notranji (luminalni) strani ledvičnega tubula, kamor jih aktivno izločajo celice iz proksimalnega dela ledvičnega tubula prek istega prenašalca, ki izloča sečno kislino (prenašalec organskih kislin) (3), razen amilorida in triamterena, ki se izločata preko prenašalca za organske baze (4).
Diuretike so, zgodovinsko gledano, delili na več načinov: glede na mesto delovanja (diuretiki Henlejeve pentlje), moč delovanja (močni, šibki diuretiki), kemično strukturo (tiazidni diuretiki), podobnost delovanja z drugimi diuretiki (tiazidom podobni diure-tiki), učinek na kalijeve ione (diuretiki, ki varčujejo s kalijem). Ker pa so zdaj mehanizmi delovanja posameznih diuretikov dobro raziskani in znani, se nama zdi najprimernejša razdelitev diuretikov po njihovem mehanizmu delovanja. Diuretike, ki se trenutno uporabljajo za zdravljenje, delimo po omenjenem kriteriju na naslednje skupine: osmotski diu-retiki, zaviralci simporta Na+-K+-2Cl-, zaviralci simporta Na+-Cl-, zaviralci Na+-kanalov na
Slika 1. Mesta delovanja diuretikov vzdolž nefrona. D-R - dopaminski receptor.
Tabela 1. Delitev diuretikovpo mod delovanja.
Najmočnejši	Diuretiki Henlejeve pentlje
Srednje močni	Tiazidni diuretiki
Šibkejši	Spironolakton, amilorid, triamteren
ledvičnih epitelijskih celicah, antagonisti mineralokortikoidnih receptorjev (2).
V nadaljevanju članka bodo posamezne skupine diuretikov obravnavane glede na mesto delovanja vzdolž nefrona (slika 1).
Z mestom in mehanizmom delovanja je pogojena tudi učinkovitost diuretikov (tabela 1) in vpliv na ionsko sestavo urina (tabela 2) oz. na koncentracije ionov v zunajcelični teko-
PREGLED DIURETIKOV PO SKUPINAH
Na začetku naj omeniva zivosrebrne diuretike, ki so bili prvi diuretiki z jasnim učinkom, pa zaradi toksičnosti in dostopnosti bolj učinkovitih in manj strupenih zdravil že dolgo niso več v uporabi.
Zaviralci karbonske anhidraze
Prvi učinkoviti diuretiki, ki pa se danes ne uporabljajo več kot diuretiki, izhajajo iz skupine kemoterapevtikov sulfonamidov, učinkujejo pa prek zaviranja encima karbonske anhidraze.
Karbonska anhidraza katalizira naslednjo reakcijo:
OH- + CO2 ^ HCO3-,
hidrogenkarbonatni ion z ioni H+ iz vode tvori H2CO3, tako je celokupna reakcija:
H20 + CO2 ^ H2CO3
Inhibicija karbonske anhidraze v bazola-teralni membrani in citoplazmi prepreči
reabsorpcijo HCO3-vproksimalnem tubulu (5), kar ima za posledico hiter dvig koncentracije HCO3- v primarnem urinu. pH urina naraste do vrednosti 8, nastane metabolna acidoza. Kljub temu se približno 65% HCO3- prek doslej še neznanega mehanizma reabsorbi-ra. Ker se HCO3- ne reabsorbira, v Henlejevo pentljo prispe prebitek Na+ in Cl-, kjer se reabsorbira večina Cl- in le del Na+. Končno izločanje Na+ je povečano do 5 %, končno izločanje K+ je povečano do 70 %. Do povečanga izločanja K+ pride posledično zaradi povečanega dotoka Na+ v distalni tubul.
Drugo mesto delovanja zaviralcev karbonske anhidraze je zbiralce, kjer pride do zaviranja protonske črpalke in se prepreči izločanje kislin in amoniaka v urin. Zaviralci karbonske anhidraze vplivajo na izločanje fosfata, na izločanje Ca2+ in Mg2+ pa zanemarljivo malo oz. sploh ne vplivajo. Prototipsko zdravilo je acetazolamid.
Drugi učinki: Karbonska anhidraza se nahaja še v očesu, želodčni sluznici, trebušni slinavki, osrednjem živčevju in rdečih krvničkah. Karbonska anhidraza v ciliarnih izrastkih očesa prispeva k tvorbi HCO3- v očesni tekočini. Inhibicija karbonske anhidraze zmanjša hitrost tvorbe očesne vodice in zmanjša intrao-kularni tlak, zato se acetazolamid uporablja za zdravljenje glavkoma. Protiepileptično delovanje acetazolamida je delno posledica metabol-ne acidoze in delno neposrednega delovanja na ionske kanale (6).
Uporaba: glavkom, kot antiepileptično zdravilo.
Osmotski diuretiki
Osmotski diuretiki se filtrirajo skozi glome-rulno membrano, se minimalno reabsorbirajo v ledvičnem tubulu in so farmakološko inert-ni. Predpisujemo jih v tako velikih odmerkih, da znatno povečajo osmolarnost plazme in
293
Tabela 2. Hitrost tvorjenja urina (pretok), pH urina in koncentracije nekaterih elektrolitov v urinu pod vplivom diuretikov iz različnih skupin (2).
Diuretik	Pretok urina [ml/min]	pH	Na+ [mmol/l]	K+ [mmol/l]	HCO3- [mmol/l]
Brez diuretika	1	6,0	50	15	1
Tiazidi	3	7,4	150	25	25
Furozemid	8	6,0	140	10	1
Triamteren	3	7,2	130	5	15
Amilorid	2	7,2	130	5	15
294
primarnega urina. Kot osmotske diuretike uporabljamo: manitol, ureo, isosorbid in glicerin.
Osmotski diuretiki učinkujejo v Henle-jevi pentlji (primarno mesto delovanja) (7) in proksimalnem tubulu (sekundarno mesto delovanja) (8, 9). Povzročijo premik vode iz znotrajceličnega v zunajcelični prostor. Povečajo prostornino in zmanjšajo viskoznost krvi in inhibirajo sproščanje renina. To poveča pretok krvi skozi ledvice, povečan pretok krvi odstrani ureo in NaCl iz ledvične sredice. Osmotski diuretiki preko doslej neznanega mehanizma preprečujejo reabsorpcijo Mg2+ v debelem delu ascendentnega tubula. V nivoju proksimalnega tubula osmotski diuretiki zmanjšujejo prehod vode v intersticijski prostor in s tem zmanjšajo koncentracijo Na+ vtubularni tekočini do te mere, da reabsorp-cija Na+ preneha.
Osmotski diuretiki povečajo izločanje Na+, K+, Ca2+, Mg2+, Cl-, HCO3- in fosfata. Povečajo pretok krvi skozi ledvice, ker povzročijo razširitev aferentne arteriole in razredčijo plazmo, kar oboje poveča glomerulno filtracijo.
Uporaba: Nenadna ledvična odpoved, sindrom neravnotežja ob dializi (dialysis disequilibrium syndrome), nenadni glav-kom, možganski edem.
Zaviralci simporta Na+-K+-2Cl-(diuretiki Henlejeve pentlje)
Skupna lastnost te skupine diuretikov je zaviranje simporta Na+-K+-2Cl- v epitelijskih celicah debelega dela ascendentnega kraka Henlejeve pentlje (slika 1). Prenašalec za sim-port Na+-K+-2Cl- prenaša kloridne ione skozi epitelijske celice. Zdravilo doseže mesto delovanja na luminalni strani, potem ko se je izločilo v proksimalnem tubulu. Diuretiki Henlejeve pentlje se vežejo na prenašalno mesto za Cl- na prenašalcu Na+-K+-2Cl- (sim-porterju). Zaviranje simporterja povzroči, da kloridni, natrijevi, kalijevi in vodikovi ioni ostanejo v svetlini in se odstranijo z urinom. To ima za posledico hiponatriemijo, hipoklo-remijo, hipokaliemijo in alkalozo. Kljub temu da se v proksimalnem tubulu reabsorbira približno 65 % filtriranih natrijevih ionov, imajo diuretiki, ki učinkujejo na proksimalni tubul, omejeno moč delovanja, ker se večina
reabsorpcije zgodi v debelem ascendentnem kraku Henlejeve pentlje in se tam reabsorbira večina ionov, ki zapustijo proksimalni tubul. Učinkovitost zaviralcev simporta Na+-K+-2Cl-je posledica dveh dejstev: približno 25 % filtriranih Na+ se normalno absorbira v debelem delu ascendentnega kraka Henlejeve pentlje in segmenti nefrona, ki se nahajajo za tem delom, nimajo ustreznih prenašalnih sistemov. Prenašalec Na+-K+-2Cl-v debelem delu ascendentnega kraka Henlejeve pentlje je odgovoren za ustvarjanje koncentracijskega gradienta v sredici ledvice in za delovanje pro-titočnika. V primerjavi s tiazidnimi diuretiki Henlejeve pentlje povzročijo večjo izgubo vode glede na velikost natriureze. Prav tako ekvina-triuretična doza diuretikov Henlejeve pentlje povzroči manjšo izgubo kalijevih ionov kot ekvinatriuretična doza tiazidnih diuretikov (tabela 2), povzroči pa povečano izločanje kalcija in magnezija (10).
Med diuretike Henlejeve pentlje spadajo: furozemid, bumetanid, etakrinska kislina, torzemid. Razpolovni čas furozemida v plazmi je 1,5 ure, učinek traja 4-6 ur.
Dajanje furozemida prej nezdravljenim bolnikom povzroči izgubo Na+ in vode, potem se vklopita dva kompenzatorna mehanizma: os renin-angiotenzin-aldosteron se aktivira, kar vodi do vazokonstrikcije, zviša pa se tudi koncentracija atrijskega natriuretičnega pep-tida v plazmi, vazodilatatornega hormona. Zadnje lahko razloži zakaj furozemid povzroči vazodilatacijo.
Farmakokinetika: Vsi diuretiki Henlejeve pentlje se dobro absorbirajo iz gastrointestinal-nega trakta in se močno vežejo na albumine iz plazme in se zaradi tega ne filtrirajo skozi glomerule. Luminalno membrano desežejo s tem, da se izločajo v proksimalnem tubulu s pomočjo prenašalnega sistema za organske kisline. Delež diuretikov Henlejeve pentlje, ki se ne izloča, se razgradi v jetrih - bumetanid in torasemid s sistemom citokrom P450, furosemid se glukuronidira. Učinek nastopi po 1 uri po jemanju per os oz. po 30 minutah po i. v. aplikaciji. Učinkujejo 3-6 ur, torasemid učinkuje dlje časa.
Neželeni učinki: Hipokaliemija je odvisna od doze in diureze. Pravzaprav je manjša od pričakovane, ker se pri jemanju furozemida pojavijo manjše izgube natrijevih in kalijevih
ionov na prostornino izgubljene vode in ker je delovanje furosemida relativno kratko (4-6 ur), zato se lahko postdiuretično izravnata bilanci kalijevih in magnezijevih ionov. Tveganje za hipokaliemijo je največje, kadar se uporabljajo nenadni visoki intravenski odmerki in je srce oslabljeno (npr. ob nenadnem infarktu srčne mišice). Pogosti neželeni učinki furo-zemida so še: hipovolemija, hiperurikemija, ker se furozemid v proksimalnem tubulu izloča preko istega prenašalnega sistema, ki posreduje pri izločanju sečnine, hipomagneziemija in hipokalciemija ter metabolna alkaloza, ki nastane zaradi povečanega izločanja vodikovih ionov. Ob hipovolemiji se lahko pojavi še azotemija (zadrževanje sečnine v krvi). Pri nekaterih bolnikih so opazili hiperglikemijo in spremembe v koncentraciji lipidov v plazmi ter od odmerka odvisno ototoksičnost, ki nastane kot posledica elektrolitskih motenj v endolimfi (11).
Indikacije: Srčno popuščanje, nenadni pljučni edem, nenadni infarkt srčne mišice, zvišan krvni tlak, ledvična odpoved, hiperkal-ciemija.
Kontraindikacije: Anurija, oligurija (kljub temu da sta včasih indikaciji za jemanje furo-zemida, furozemid lahko izzove diurezo pri bolnikih, ki niso dehidrirani), preobčutljivost na sulfonamide, lahko se poslabša lupus eri-tematosus, pride do fotosenzitivnih kožnih izpuščajev in krvne diskrazije. Furozemida ne smemo uporabljati i. v., kadar ne moremo kontrolirati elektrolitov (1, 11).
Interakcije z drugimi zdravili: Sočasno jemanje aminoglikozidov poveča nevarnost ototoksičnosti, probenecid zavira izločanje furozemida v proksimalnem tubulu, indo-metacin in druga nesteroidna protivnetna zdravila zmanjšajo učinkovitost furozemida, verjetno zaradi zmanjšane tvorbe vazodilata-tornih prostaglandinov; furozemid, posebno v velikih dozah, zmanjša izločanje salicilatov (lahko se pojavi salicilizem), hkratno jemanje gluko- in mineralokortikoidov oz. ACTH poveča nevarnost hipokaliemije. Furozemid ne vpliva na izločanje litija in ne spremeni koncentracij digoksina in varfarina v krvi. Kaptopril, ne pa ramipril in enalapril, zmanjša izločanje furozemida in s tem njegovo učinkovitost (1, 2).
Tiazidni diuretiki
Tiazidni diuretiki se vežejo na simporter Na+/Cl- in inhibirajo njegovo delovanje (slika 1). S tem zavrejo reabsorpcijo Na+ in Clv distalnem tubulu. Ce je aktiviran sistem renin-angiotenzin-aldosteron, pride do distal-nega tubula večja količina Na+, ki je na voljo za zamenjavo s K+, poleg tega pa tiazidini diuretiki tudi pospešijo sekrecijo K+ v distalnem tubulu (tabela 2). Izguba K+ je velika in lahko usodna. Izločanje sečne kisline je manjše, izločanje magnezija je povečano, lahko se pojavi hipokloremična alkaloza (1, 2). Nasprotno kot zaviralci simporta Na+-K+-2Cl-, tiazidni diuretiki povzročajo zmanjšano izločanje kalcija.
Ta skupina zdravil učinkuje tudi izven ledvic. Povzročajo vazodilatacijo in hiperglikemijo (10). Pri zdravljenju hipertenzije je začetni padec krvnega tlaka posledica manjše prostornine krvi kot posledica povečane diu-reze, v naslednji fazi pa prevladuje neposredni učinek na žilno steno (vazodilatacija).
Tiazidni diuretiki so srednje močni. Pri diabetesu insipidusu paradoksno zmanjšajo količino urina (12).
Predstavniki tiazidnih diuretikov so: ben-droflumetiazid, hidroklortiazid, ciklopentiazid. Med tiazidom podobne diuretike pa spadajo: klortalidon in novejša zdravila indapamid, ki ima manj metabolnih neželenih učinkov, ksipamid in metolazon.
Farmakokinetika: Tiazidi se hitro in dobro absorbirajo iz prebavil. Vsi se izločajo v urin preko prenašalca za organske kisline in tekmujejo s sečno kislino za isti prenašalec. Učinek nastopi 1-2 uri po zaužitju, največji učinek nastopi po 4-6 urah in traja 8-12 ur pri kratko delujočih (bendroflumetiazid, hidroklortia-zid, klorotiazid in ciklopentiazid). Klortalidon učinkuje do 48 ur.
Nezeleni učinki: So relativno redki, glavni so hipokaliemija, metabolna alkaloza, hipo-magneziemija in hiperurikemija. Indapamidu pripisujejo najmanj neželenih učinkov (12). Med neželene učinke spada še hiperglikemi-ja zaradi povečane neodzivnosti na inzulin (ki lahko poslabša diabetes mellitus), zvišana koncentracija trigliceridov in holesterola v plazmi (pri dolgotrajni uporabi), impotenca (reverzibilna) (13) in včasih alergične reakcije na zdravilo (izpuščaji, krvne diskrazije,
295
296
pankreatitis, akutni pljučni edem). Pri bolnikih z okvaro jeter lahko uporaba tiazidnih diuretikov privede do encefalopatije. Nenavaden, vendar nevaren neželen učinek je hiponatriemija.
Indikacije: Zvišan krvni tlak, kronično srčno popuščanje ob zmernih edemih, ledvični kamni.
Kontraindikacije: Ledvična odpoved (relativna kontraindikacija), hipokaliemija (tiazidi ob hipokaliemiji lahko izzovejo srčne aritmije), prekatne motnje ritma, hkratno jemanje antia-ritmičnih zdravil. Med relativne kontraindikacije spada tudi nosečnost, ker se zniža prostornina krvi matere, ker pa tiazidi prodirajo skozi placento, lahko povzročijo zlatenico pri novorojencu. Pri ledvični odpovedi tiazidi zmanjšajo pretok krvi skozi ledvice, ker povzročajo hipovolemijo.
Interakcije: Mineralokortikoidi povzročijo zadrževanje soli in delujejo nasprotno tiazidnim diuretikom. Nesteroidna protivnet-na zdravila zmanjšajo učinkovitost tiazidnih diuretikov, ker zmanjšajo pretok krvi skozi ledvice. Jemanje tiazidnih diuretikov lahko izzove motnje srčnega ritma (torsade de pointes), če se hkrati jemljejo antiaritmiki, ki podaljšujejo dobo Q-T (razred Ia in III). Nefro-toksični učinki aminoglikozidov so pogostejši ob hkratnem jemanju tiazidnih diuretikov. Probenecid in litij lahko preprečita sekrecijo tiazidnih diuretikov in s tem zmanjšata njihovo učinkovitost. Tiazidi lahko zavrejo izločanje litija, zaradi zadrževanja litija v telesu se lahko pojavijo toksični učinki litija (1, 2).
Diuretiki, ki zadržujejo kalij
Amilorid in triamteren
Amilorid in triamteren inhibirata Na+/H+ izmenjevalni sistem, ki posreduje pri reab-sorpciji natrija v distalnih tubulih in zbiralcih (slika 1). Posledica inhibicije tega sistema je zaviranje reabsorpcije Na+ in manjše izločanje K+. Amilorid zavira tudi Na+ kanale na luminalni strani in zmanjša količino razpoložljivega Na+ za prenos preko bazolateralne membrane. Obe zdravili povečata izločanje sečne kisline. Glede na moč delovanja triamte-ren in amilorid sodita med šibkejše diuretike. Prednost uporabe te skupine diuretičnih zdravil je v tem, da pride do izgube natrija,
magnezij in kalij pa se zadržujeta v telesu; delovanje ni odvisno od aktivnosti aldoste-rona (1, 11).
Farmakokinetika: Triamteren se dobro absorbira iz prebavil. Učinek nastopi 2 uri po zaužitju in traja 12-16 ur. Delno se metabo-lizira v aktiven metabolit v jetrih, ostanek se nespremenjen izloči z urinom. Amilorid se slabše absorbira iz prebavil, začne učinkovati kasneje, največji učinek se doseže 6 ur po zaužitju, učinek traja 24 ur. Večina zdravila se izloči nespremenjenega z urinom. Obe zdravili se izločata v ledvični tubul preko pre-našalca za organske baze (4).
Neželeni učinki: Hiperkaliemija in acido-za (ki nastopita redko), pogosteje pri bolnikih z ledvično okvaro.
Spironolakton
Spironolakton se v distalnem tubulu veže na znotrajcelične receptorje za aldosteron in deluje kot antagonist teh receptorjev (slika 1). Kompleks spironolakton-receptor se ne veže na DNA in zato ne vpliva na traskripci-jo, translacijo in sintezo proteinov. Rezultat je inhibicija učinkov aldosterona. Zmanjša se zadrževanje Na+ v organizmu in pade izločanje K+. Prav tako spironolakton prepreči izločanje H+ in sečne kisline. Je zdravilo izbire za zdravljenje srčnega popuščanja in/ali hipertenzije pri bolnikih, ki imajo povečan nivo mineralokortikoidov, ki se zdravijo z glu-kokortikoidi, ki imajo Connov sindrom ali povišan krvni tlak s povečanimi vrednostmi renina in aldosterona. Zaradi antitestosteron-skih učinkov izboljša prekomerno poraščenost pri ženskah (1).
Farmakokinetika: Spironolakton se dobro absorbira iz prebavil, njegov razpolovni čas v plazmi znaša komaj 10 minut, vendar se razgradi v aktiven metabolit kanrenon, ki ima daljši razpolovni čas - 16 ur. Začetek delovanja je počasen, klinična učinkovitost se pokaže šele po tednu dni jemanja.
Neželeni učinki: Poleg hiperkaliemije, ki pogosteje nastane pri bolnikih z ledvično okvaro, in pri bolnikih, ki prejemajo inhibitorje angiotenzinske konvertaze ali nefrotoksična zdravila, so prisotni še antitestosteronski učinki (ginekomastija, impotenca in atrofija testisov pri moških, motnje menstruacijskega ciklusa pri ženskah) predvsem, kadar se dlje časa jem-
ljejo večji odmerki oz. če imajo bolniki okvarjena jetra. Pogoste so prebavne motnje (1,2,12).
Dopaminski agonisti
Dopamin preko delovanja na dopaminske receptorje poveča diurezo. To povečanje ne gre le na račun povečanega pretoka krvi preko glomerula in s tem povečane filtracije, ampak je tudi posledica delovanja dopamina na tubule, kjer so dokazali tako receptorje D1 kot D2. Kaže, da delovanje dopamina nasprotuje delovanju antidiuretičnega hormona vzbiralcu (14). Drugi podatki podpirajo natriu-retično delovanje dopamina (in agonistov) vproksimalnem tubulu (slika 1) (15). Diuretič-ni učinek agonistov dopaminskih receptorjev pa se pokaže le pri stanjih, ko se v telesu zadržuje tekočina (1).
Druga zdravila
V tej skupini bi omenila zdravila, katerih primarni učinek ni diureza, vendar jo povzročajo. Diurezo neposredno pospešujejo še zaviralci kalcijevih kanalov (1), inhibitorji angioten-zinske konvertaze, zaviralci atriopeptidaze (ki zavirajo metabolno razgradnjo atrijskega natriuretičnega peptida) (16) in antagonisti adenozinskih receptorjev A1. Slednji dilatira-jo aferentno arteriolo in zaradi tega povečajo glomerulno filtracijo (17). Prihodnost pri razvoju diuretikov lahko predstavljajo zdravila, ki bodo delovala na vodne kanale - akvapo-rine 1-4, ki so jih nedavno odkrili v ledvičnih tubulih in sodelujejo vhomeostazi vode (2).
KAJ ZDRAVIMO Z DIURETIKI
Z diuretiki zdravimo vsa stanja, kjer se pojavijo edemi: ledvično odpoved, nefrotski sindrom, jetrno cirozo, srčno popuščanje in povišan krvni tlak. Za zdravljenje povečanega krvnega tlaka uporabljamo predvsem tiazidne diure-tike v nizkih odmerkih in spironolakton.
Pri ledvični odpovedi moramo uporabiti večje odmerke diuretikov Henlejeve pentlje, da intraluminalno dosežemo terapevtske koncentracije diuretikov, oz. uporabljamo kombinacijo diuretikov Henlejeve pentlje in tiazidnih diuretikov.
Pri bolnikih z nefrotskim sindromom se diuretki lahko vežejo na albumine v urinu in so zaradi tega neaktivni, zato moramo odme-
rek diuretikov Henlejeve pentlje večkratno povečati oz. uporabljati kombinacijo diuretikov Henljeve pentlje in tiazidov.
Zdravilo izbora pri bolnikih z jetrno cirozo je spironolakton, ker zaradi sekundarnega hiperaldosteronizma pride do zadrževanja Na+ in vode, oz. kombinacija spironolaktona in tiazidnih diuretikov ali diuretikov Henle-jeve pentlje oz. vseh treh skupaj.
Pri srčnem popuščanju dajemo diuretike, da nadzorujemo znake in simptome perifernega in pljučnega edema.
Diuretike Henlejeve pentlje uporabljamo zaradi treh razlogov: ker odstranijo več tekočine glede na količino izločenega Na (tabela 1, tabela 2); ker učinkujejo tudi v primeru ledvične odpovedi, ki lahko spremlja srčno popuščanje, ter zaradi relativno najmočnejšega učinka (high ceiling diuretics) (1). Pri blažjih oblikah srčnega popuščanja v začetku bolezni raje uporabljamo tiazidne diuretike, predvsem če ima bolnik povišan krvni tlak. Za zdravljenje srčnega popuščanja uporabljamo večje odmerke tiazidnih diuretikov kot za zdravljenje povišanega krvnega tlaka.
Da so diuretiki učinkoviti za zdravljenje povišanega krvnega tlaka, morajo povzročiti zadostno natriurezo, ki posledično zadostno zmanjša prostornino tekočin. Da se zniža krvni tlak, je potrebno trajnejše zmanjšanje prostornine telesnih tekočin. Enkratna dnevna doza furozemida ni zadostna, ker se preko dneva nenadna izguba Na+ postopoma nadomesti (10). Zato so za zdravljenje povišanega krvnega tlaka primernejši tiazidni diuretiki, ki imajo daljši razpolovni čas, poleg tega pa znižujejo krvni tlak tudi preko izvenledvičnih mehanizmov (1).
Diuretiki, ki zadržujejo kalij, zmanjšajo možnost prekatnih aritmij, če jih uporabljamo za zdravljenje povišanega krvnega tlaka (18) in srčnega popuščanja (19). Antagonist aldo-sterona spironolakton pa je diuretik izbire pri bolnikih, ki imajo sladkorno bolezen tipa 2 oz. protin (1). Spironolakton, ki so ga v študiji RALES predpisovali skupaj z diuretiki Henlejeve pentlje, ACE-zaviralci in/ali digoksinom, je bistveno zmanjšal smrtnost in čas bolnišničnega zdravljenja bolnikov s hudo srčno odpovedjo. Ista študija je tudi dokazala, da je pri zdravljenju srčnega popuščanja smiselno uporabljati kombinacije diuretikov (20). Ob
297
dolgotrajni uporabi zaviralcev angiotenzinske konvertaze pride do tolerance in spirono-lakton lahko prepreči povečano učinkovanje angiotenzina II in aldosterona.
Pri uporabi diuretikov se pojavi tudi toleranca. Nenadna toleranca je posledica akti-vacije osi renin-angiotenzin-aldosteron in simpatika, vendar je farmakološka blokada obeh sistemov ne prepreči. Izboljša jo nadomeščanje izgubljene količine zunajcelične tekočine.
Pri dolgotrajni uporabi diuretikov več top-ljencev pride v bolj distalna področja nefrona. Iz doslej še neznanih vzrokov pride do hipertrofije distalnih delov nefrona in povečane
reabsorpcije Na+. Na+ se reabsorbira distalno od Henlejeve pentlje, diureza se posledično zmanjša in nastopi t. i. dolgotrajna toleranca. Za preprečevanje tega fenonema je smiselna uporaba kombinacije tiazidnega diuretika in diuretika Henlejeve pentlje pri bolnikih, pri katerih ni zadostnega odgovora na diuretike Henlejeve pentlje (21).
Idealnih diuretikov žal še ni. Z uporabo dosedanjih lahko pri bolnikih z edemi dosežemo primerno odvajanje vode. Predpisovanje diuretkov pa je odvisno od bolezni in meta-bolnih posebnosti posameznika in je v prvi vrsti prilagojeno bolezni in nato metabolnim posebnostim bolnika.
LITERATURA
1.	Opie LH, Kaplan NM, Poole-Wilson PA. Diuretics. In: Opie LH, Gersh BJ, eds. Drugs for the heart. 5th ed. Philadelphia: WB Saunders Company; 2001. p. 84-106.
2.	Jackson EK. Diuretics. In: Hardman JG, Limbird LE, Goodman Gilman A, eds. Goodman & Gilman's the pharmacological basis of therapeutics. 10th ed. New York: McGraw-Hill; 2002. p. 757-87.
3.	Chennavasin P, Seiwell R, Brater DC, et al. Pharmacodynamic analysis of the furosemid-probenecid interaction in man. Kidney Int 1979; 16: 187-95.
4.	Kau ST. Handling of triamteren by the isolated perfused rat kidney. J Pharmacol Exp Ther 1978; 206: 701-9.
5.	Cogan MG, Maddox DA, Warnock DG, et al. Effect of acetazolamide on bicarbonate reabsorption in the proximal tubul of the rat. Am J Physiol 1979; 237: F447-54.
- 6. Shorvon S. Handbook of epilepsy treatment. Oxford: Blackwell Science; 2000.
298 7. Seely JF, Dirks JH. Micropuncture study of hypertonic mannitol diuresis in the proximal and distal tubule of the dog kidney. J Clin Invest 1969; 48: 2330-40.
8.	Wesson LG Jr, Anslow WP Jr. Excretion of sodium and water during osmotic diuresis in the dog. Am J Physiol 1948; 153: 465-74.
9.	Windhager EE, Whittembury G, Oken DE, et al. Single proximal tubules of the Necturus kidney: III. Dependence of H2O movement on NaCl concentration. Am J Physiol 1959; 197: 313-8.
10.	Reyes AJ, Taylor SH. Diuretics in cardiovascular therapy: the new clinicopharmacological bases that matter. Car-diovasc Drug Ther 1999; 13: 371-98.
11.	Opie LH, Kaplan NM, Poole-Wison PA. Diuretics. In: Opie LH, ed. Drugs for the heart. 4th ed. Edition. Philadelphia: WB Saunders; 1994: 83-103.
12.	Rang HP, Dale MM, Ritter JM. Pharmacology. 4th international student edition. Edinburgh: Churchill, Livingstone; 1999.
13.	Grimm RH, Grandits GA, Prineas RJ, et al. Long-term effects on sexual function of five antihypertensive drugs and nutritional hygienic treatment in hypertensive men and women. Treatment of mild hypertension study (TOMHS). Hypertension 1997; 29: 8-14.
14.	Huo T, Ye MQ, Healy DP. Characterization of a dopamine receptor (DA2K) in the kidney inner medulla. Proc Natl Acad Sci USA. 1991; 88: 3170-4.
15.	Zhang MZ, Yao B, McKanna JA, et al. Cross talk between the intrarenal dopaminergic and cyclooxygenase-2 systems. Am J Physiol Renal Physiol 2005; 288: F840-5.
16.	Westheim AS, Bostrom P, Christensen CC, et al. Hemodynamic and neuroendocrine effects for candoxatril and frusemide in mild stable chronic heart failure. J Am Coll Cardiol 1999; 34: 1794-801.
17.	Gosse P, Dubourg O, Gueret P, et al. Regression of left ventricular hypertrophy in hypertensive patients treated with indapamide SR 1.5 versus enalapril 20: results of live study. J Am Coll Cardiol 1999; 33: 346A.
18.	Siscovick DS, Raghunathan TE, Psaty BM, et al. Diuretic therapy for hypertension and the risk of primary cardiac arrest. N Engl J Med 1994; 330: 1852-7.
19.	Cooper HA, Dries DL, Davis CE, et al. Diuretics and risk of arrhythmic death in patients with left ventricular dysfunction. Circulation 1999; 100: 1311-5.
20.	Pitt B, Zannad F, Remme W, et al. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 1999; 341: 709-17.
21.	Brater DC. Diuretic therapy. N Engl J Med 1998; 339: 387-95.
Prispelo 20. 7. 2005