PLJUčNI RAK Andrej Debeljak INCIDENCA IN EPIDEMIOLOSKI PODATKI Pljučni rak je bolezen dvajsetega stoletja. V začetku stoletja je patolog Adler pljučni rak omenil kot redkost. Pogostost te bolezni je nato iz desetletja v desetletje naraščala. Pljučni rak je najpogostejši rak v svetu in tudi v Sloveniji. Po podatkih Mednarodne agencije za raziskavo raka je bila v letih 1988-1992 incidenca pljučnega raka v Sloveniji 76/'100 000, kar je v primerjavi s podatki iz drugih deŽel nekje na sredini. Pri moških je pljučni rak med malignimi boleznimi najpogostejši, pri Ženskah pa je na devetem mestu. V Slovenijije do leta 19B0 število bolnikov s pljučnim rakom strmo naraščalo, potem pa je bil porast zmernejši. V zadnjih letih narašča bolezen hitreje pri Ženskah. Leta 1995 smo V Sloveniji na novo odkrili 1027 bolnikov s pljučnim rakom, od tega je zbolelo 849 moških in 178 Žensk. Moški so zbolevali torej petkrat pogosteje. Zaradi pljučnega raka je v tem letu umrlo 955 ljudi' Pljučni rak je na prvem mestu vzrokov smrti zaradi malignih bolezni. Do leta 2009 se obeta pri moških najprej ustalitev novega števila primerov in nato počasno upadanje, pri Ženskah pa še nadaljnje večanje števila novih primerov' od leta 1963 do 1967 je bilo citološko ali histološko potrjenih 66%' v letih 1988 do 1990 pa91o/o diagnoz. V drugem obdobju je postala osnovna diagnostična metoda upogljiva bronhoskopija, ki je omogočala biopsijo tumorjev manjših bronhijev in tudi biopsije pod rentgensko kontrolo. Za citološko potrjevanje perifernega pljučnega raka in zasevkov v mediastinalne bezgavke smo pogosteje uporabljali pljučno in bronhoskopsko igelno aspiracijsko biopsijo. Zazbolele v letih 1988-1992 je bilo relativno petletno preŽivetje pri moških B% in pri Ženskah 9%. PreŽivetje je tesno povezano z razširjenostjo bolezni ob odkritju in s histološkim tipom tumorja. V letih 1991 do 1995 je bilo v Sloveniji mikroskopsko potrjenih 92% pljučnih malignomov. Med 3669 moškimi bolniki je imelo 42% ploščatoceličnega, 21o/,neopredeljenega, 19% drobnoceličnega, 18o/o Žleznega karcinoma in manj kot 1% jih je zbolelo za ostalimi histološkimi vrstami raka. Pri 721 Ženskah je imelo 38o/o Žleznega,24% neopredeljenega, 20o/o drobnoceličnega, 17% ploščatoceličnega karcinoma ter manj od 1% malignome drugih histoloških vrst. Pri bolnikih, pri katerih se je dalo ugotoviti razširjenost bolezni ob diagnozi, so ugotavljali omejeno obliko bolezni le pri 26% bolnikov (tako pri moških kot pri Ženskah). Pri moških je bilo 33% in pri Ženskah 27% regionalno razširjene bolezni. 42 oddaljene zasevke je imelo 36% moških in40% Žensk' Moški, mlajšiod 55let' so imeli manj omejene bolezni kot starejši bolniki. V letu 1995 smo od 1027 novih bolnikov s pljučnim rakom diagnosticirali na Golniku 41%, v Mariboru 16%, v Topolšici 12%, v Novem mestu in SeŽani po 6%, v Murski Soboti 5% ter manjše odstotke primerov tudi v drugih slovenskih boln išnicah. V istem letu smo po podatkih Epidemiološkega oddelka na Golniku diagnosticirali 41o bolnikov s pljučnim rakom: s ploščatoceličnim 34%' z drobnoceličnim 23%, z Žleznim 20%, z velikoceličnim 18%, z neopredeljenim 3% ter z nepoznanim 2%. Operativno je bilo zdravljenih 133 bolnikov (32%), s kemoterapijo 86 (21%), z obsevanjem 97 (24%), samo simptomatsko pa94 (23%) bolnikov. DEJAVNIKI TVEGANJA Nastajanje pljučnega raka je proces, ki traja desetletja. Celice bronhialnega epitelija se spreminjajo pod vplivom škodljivih dejavnikov. Nastajajo okvare genov, ki so vpleteni v uravnavanje rasti, delitve, diferenciacije in umiranja celic. V zadnjih letih so opazovali predvsem genetske okvare, povezane z aktivacijo onkogenov (ras, myc, rastni dejavniki) ter inaktivacijo zaviralnih genov (Rb, p-53, VHL). V petdesetih letih so epidemiološke študije (Britanski svet za medicinske raziskave, študija na skupini 40 000 britanskih zdravnikov, Doll in Hill, Wynder in Graham) ugotovile Večjo pogostost pljučnega raka pri kadilcih cigaret. Do 90% pljučnega raka pri moških in78% pri Ženskah lahko pripišemo kajenju cigaret. Kadilci 1O-krat pogosteje zbolijo kot nekadilci. Hudi kadilci, ki pokadijo veliro cigaret na dan, globoko vdihavajo cigaretni dim in so pričeli kaditi v zgodnji mladosti, do 20-krat pogosteje umirajo za pljučnim rakom kot nekadilci. Zbolevanje in umiranje je torej povezano s številom pokajenih cigaret na dan in z leti kajenja. V cigaretnem katranu so našli preko 4000 snovi, med njimi 40 karcinogenih, tudi policiklične og ljikovodike. Shema I Nekateri karcinogeni in strupiv cigaretnem dimu in katranu: Aceton Butan Hidrazin Akrolein Krotonaldehid Metan Benzen Cianid Nikotin Benzopiren Prosti radikali Dušični oksid Ogljikov monoksid Formaldehid Po nekaterih študijah je dejavnik tveganja tudi pasivno kajenje. Žene kadilcev so do 30% pogosteje dobile pljučnega raka, posebno Žleznega, kot Žene nekadilcev. 43 Cigaretni dim je močno povezan z nastankom ploščatoceličnega in drobnoceličnega raka ter nekoliko manj z nastankom Žleznega ter velikoceličnega raka p|juč, Prĺ bivših kadilcih se pogostost pojavljanja pljučnega raka zniŽa na raven nekadilcev šele po dveh do treh desetletjih. Manj škodljivo je kajenje tobaka v pipi' Žvečenje tobaka ni povezano z večjo pogostostjo pljučnega raka. V prejšnih stoletjih, ko je bilo Žvečenje najpogostejši način porabe tobaka, namreč ni bilo veliko bolnikov s to boleznijo. Że leta 1965 je Ministrstvo za zdravstvo ZdruŽenih drŽav Amerike opozorilo na povezanost kajenja in pljučnega raka. V Slovenji pa je bil ĺeta 1996 sprejet zakon o omejevanju uporabe tobačnih izdelkov. Po tem zakonu je vzpostavljen nadzor nad proizvodnjo cigaret, prepovedano reklamiranje tobačnih izdelkov, omejena prodaja teh izdelkov, posebno mladim, prepovedano pa je tudi kajenje v številnih javnih prostorih. onesnaŽen zrakv mestih je povezan z nekoliko višjim tveganjem za nastanek pljučnega raka. Delavci v obratih azbesta in prebivalci v njihovi okolici so S-krat pogosteje zbolevali za pljučnim rakom, če pa so hkrati kadili cigarete, je bila pogostost kar S0-krat večja. Dejavniki tveganja so tudi izpostavljenost radioaktivnemu sevanju, radonu' policikličnim ogljĺkovodikom, gorčičnemu plinu, vinilkloridu, plastičnim masam, kromu, niklju, beriliju, kadmiju in svincu. Pljučni rak je pogostejši pri ljudeh, ki pojedo veliko Živalske maščobe. Bolj zdrava je hrana, ki vsebuje več rumeno_rdeče in temnozelene zelenjave. Ta namreč vsebuje antioksidante, kot so beta karoteni, predhodniki vitamina A, vitamin C in vitamin E. Klinične preiskave pa žal niso dokazale zaščite pred pljučnim rakom pri ljudeh, ki so dobivali beta-karoten, retinoide aĺi vitamin E. Proučujejo tudi morebitni preventivni učinek dolgotrajnega dajanja N-acetil cĺsteina, ki je prav tako antioksidant. Zaenkrat še ni rezuĺtatov evropske študije, v kateri sodeluje tudi Klinični oddelek za torakalno kirurgijo v Ljubljani. Żlezni rak pljuč je bil pogostejši pri Ženskah s kratkimi menstruacijskimi ciklusi in pri tistih, ki so bile zdravljene z estrogeni . Za nastanek p|jučnega raka je potrebna tudi prĺrojena nagnjenost. V nekaterih druŽinah je pljučni rak pogostejši kot v drugih. Ni znano, zakaj večina kadĺlcev ne zboli zaradi pljučnega raka. Več pljučnega raka najdemo pri bolnikih s kroničnimi pljučnimi boleznimi, kijih spremlja brazgotinjenje, kot sta tuberkuloza ali difuzna pljučna fibroza. Ker je kajenje dejavnik tveganja za pljučnega raka in kronično obstruktivno pljučno bolezen, pogosto najdemo obe bolezni pri istem bolniku. Bolniki' ki so bili uspešno operirani zaradi pljučnega raka, pogosteje znova zbolĺjo zaradi novega primarnega raka pljuč. Pravtako je pogostejši pljučni rak pri bolnikih z rakom zgornjih dihal. 44 VRSTE PLJUCNEGA RAKA Pljučni karcinom je maligna bolezen epitelijskih tkiv bronh'ljev in pljuč' Zaradi različnega kliničnega poteka, zdravljenja in prognoze je pomembna delitev na drobnocelični in nedrobnocelični pljučni rak. Nedrobnocelični pljučni rak delimo na ploščatocelični, velikocelični in Žlezni karcinom. Velikokrat je tumor mešan in ga histolog ali citolog uvrsti glede na prevladujoč tip celic. Pogostost histoloških vrst pljučnega raka je različna V posameznih deŽelah. Tako je v ZdruŽenih drŽavah Amerike najpogostejši Žlezni rak, v Sloveniji pa ploščatocelični pljučni rak. Med našimi bolniki so preostale histološke vrste zastopane vsaka s pribliŽno 20% primerov. Pri moških prevladuje ploščatocelični in pri Ženskah Žlezni karcinom. Drobnoceliěni rak hitro raste in zgodaj zaseva v mediastinalne bezgavke in oddaljene organe: v kosti, moŽgane in jetra. Ponavadi leŽi centralno, v večjih bronhijih, in je viden pri upogljivi bronhoskopiji. Pogosti so paraneoplastični sindromi kot miastenični sindrom, sindrom neustrezne sekrecije antidiuretskega, adenokortikotľopnega, rastnega ali gonadotropnega hormona. Ploščatocelični rak raste ponavadiv velikih bronhijih. Povzroča simptome zaradizapore bronhijev: atelektazo, pljučnico ali hemoptize. Raste bolj počasi in pozneje zaseva. Žlezni rak raste običajno v perifernem delu pljuč kot okrogla lezija. Periferni pljučni rak leŽi v pljučnem plašču in ni viden z upogljivim bronhoskopom. Posebna zvrst Žleznega raka je bronhioloalveolarni tip. Raste V alveolarnih septih, pogosto na več mestih hkrati, prehaja meje reŽnjev in povzroča obilno sekrecijo sluzi' Pri Žleznem raku moramo pomisliti tudi na zasevek v pljučih. Velikocelični rak je lahko periferen ali centralen in hitro raste. Velikocelični rak, ugotovljen citološko, se lahko po histološkem pregledu večjega dela tumorja izkaŽe kot Żlezni ali ploščatocelični rak. SIMPTOMI Deset odstotkov bolnikov s pljučnim rakom nima nobenih teŽav in se počuti povsem zdrave' Večino teh bolnikov odkrijemo med naključnimi ali sistematskimi pregledi z rentgenskim slikanjem pljuč. Ti bolniki imajo običajno pljučnega raka v obodnem delu pljuč. 45 osemdeset odstotkov bolnikov je kadilcev, ki so kadili več desetletij. Kadilski indeks (zmnoŽek škatlic cigaret, pokajenih na dan, in let kajenja) je ponavadi preko 20. Zgodnjih simptomov, ki bi pomenili omejeno, malo razširjeno bolezen, pri bolnikih s pljučnim rakom ne poznamo. Večino bolnikov s pljučnim rakom odkrijemo zaradi simptomov pljučne bolezni, ki pa niso značilni samo za pljučni rak. Najpogosteje boĺnik kašlja in pljuje sluz, gnoj, ena četrtina celo kri. Na tumor moramo pomisliti, kadar se spremeni kašelj dolgoletnega kadilca' Bolnik več kašlja in pljuje. Kašelj lahko postane tudi draŽeč in suh. Kadar tumor oŽi večji bronhij ali povzroči plevralni izliv, bolnik teŽko diha. Na tem mestu bolniku hrope ali piska. Pojavi se vročina. MoŽne so zbadajoče plevritične bolečine. Veliko bolnĺkov ima simptome in znake napredovale bolezni zaradi širjenja v mediasÍinalne bezgavke in organe alĺ oddaljene zasevke: v kosti, jetra, moŽgane, oddaljene bezgavke ali pod koŽo. Te teŽave moramo ločiti od simptomov' ki jih ĺmajo bolniki zaradi paraneoplastičnih sindromov. Pogosti so pri bolnikih z drobnoceličnim pljučnim rakom' KaŽejo se kot endokrine motnje zaradi izločanja snovi, podobnih hormonom: gonadotropinom, kortikotropinom, antidiuretskemu ali para- tireoidnemu hormonu; pa tudi kot nevromuskularne motnje: miastenični Lambert-Eatonov sindrom' cerebelarna degeneracĺja, demenca ali periferna nevropatija z bolečinami, parestezijami in motoričnimi motnjami. Paraneoplastĺčne motnje se po uspešnem zdravljenju primarnega tumorja lahko zmanjšajo ali celo izginejo. DIAGNOSTIKA Klinični pregled je pogosto povsem normalen. Lahko pokaŽe znake atelektaze, pljučnice ali plevralnega izlĺva. Bolnik ima lahko povišano telesno temperaturo. Zmanjšan apetit in hujšanje nad 5% telesne teŽe pomenita slab prognostični znak in običajno razširjeno bolezen. Pogosto opazimo betičaste prste in hipertroÍično osteoartropatijo. Velĺkokrat ugotavljamo tudi znake širjenja bolezni iz pljuč v mediastinalne organe ali pa celo simptome in znake oddaljenih zasevkov v trebušne organe, kosti, moŽgane, obodne bezgavke ali v podkoŽje. Zaradi pritiska povečanih bezgavk v medĺastinumu ali celo vraščanja v zgornjo votlo veno, ki lahko tudi trombozira, se pojavi sindrom zgornje votle vene. Opazimo oteklino glave, vratu, zgornjega dela prsnega koša in zgornjih udov. Vene v tem področju ostanejo nabrekle ne glede na poloŽaj zgornjih okončin. Viden je kolateralni obtok med zgornjo in spodnjo votlo veno. Zaradi prizadetosti vratnega n. simpatikusa najdemo sindrom Claude-Bernard-Horner z miozo, ptozo, 46 enoftalmusom in anhidrozo na prizadeti strani obraza. Pri okvari brahialnega pleteŽa so navzoče bolečine, motnje senzibilitete in motorike v zgornji ekstremiteti. Tumor v pljučnem vrhu hkrati lahko povzroči sindrom Horner, prizadene brahialni pleteŽ in raste v kosti - to je Pancoast-Tobiasov tumor. 'Bolnik je lahko hripav zaradi ohromelosti povratnega Živca. Ena stran grla z glasilŔo je pri fonaciji negibna. Prizadeti preponski Żivec povzroči negibno, visoko ali celo paľadoksno gibljivo hemidiafragmo' Pomembno je klinično oceniti splošno stanje bolnika' Ponavadi uporabljamo stopenjsko delitev po Karnofskem v odstotkih. Shema 2 Stopenjska ocena bolnikovega stanja po Karnofskem' Odstotki 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Stanje bolnika Normal no, brez teŽav, brez znakov bolezn i. sposoben vsakdanjih opravil, minimalni simptomi aliznaki bolezni. Z naporom opravlja vsakdanja opravila, nekateri znaki bolezni. Skrbisam zase, ni sposoben opravljativsakdanjih opravil alidelati Potrebuje občasno pomoč in pogosto zdravstveno oskrbo. Potrebuje znatno pomoč in pogosto zdravstveno oskrbo. Prizadet, potrebuje posebno skrb in pomoč. Zelo prizadet, potrebuje bolnišnico, četudi mu smrt ne grozi takoj. Zelo bolan' potrebuje aktivno podporno zdravljenje v bolnišnici. Umirajoč, smrtonosni proces hitro napreduje. Smrt. Slikovna diagnostika prsnih organov je nujna vedno, kadar posumimo na pljučnega raka. Naredimo preglednó in stransko sliko. Z diaskop'rjo ocenjujemo giblj.ivost prepone. Ża úgotavljanje plevralnega izliva pod pljuči naredimo pregledno sliko na prizaáetem boku. Računalniška tomografija prsnega koša je dragocena za bceno morebitnega vraščanja tumorja V prsno steno, v mediastinum in njegove organe ter za océno velikosti in lege bezgavk v mediastinumu- S to metodo laňko ocenjujemo tudi periferne okrogle lezije pljuč. Koristna je za ugotavljanje zasevkov í-moŽganih, jetrih, nadledvičnih Žlezah, bezgavkah ob aorti in v kosteh. Za majhne in omejene plevralne izlive moramo uporabiti ultrazvok. Ta je koristeń tudi za pregleo in punkcije zasevkov v trebušnih organih, prsni steni alitumorjev mediastinuma in pljuč, ki se dotikajo prsne stene. Magnetno resonanco uporabljamo Samo, kadar Želimo natančneje opredeliti tumor pljučnega vrhaz vraščanjem v okolico' Scintigrafija skeleta pokaŽe kopičenja radiofarmaka v predelih zasevkov' Za poirjevanje le-teh naredimo usmerjeno rentgensko slikanje skeleta. 47 Diagnostične tehnike Ko vemo, kje tumor ali zasevek leŽi, moramo opredeliti tip pljučnega raka s histološkim in/ali citološkim pregledom odvzetih Vzorcev. Za oceno bolnikovega stanja pregledamo rdečo in belo krvno sliko, trombocĺte, sečnino, kreatinin, očistek kreatinina, jetrne encime, elektroforezo serumskih beljakovĺn in ionogram. Citološki pregled sputuma uporabimo le v primeru, kadar je pri bolniku moŽno samo simptomatsko zdravljenje ali kadar ni mogoče narediti invazivnih preĺskav. Upogljiva bronhoskop1a omogoči odvzeme za citološke in histološke preglede pod kontrolo očesa ali rentgena. obĺčajno uporabimo kleščno biđpsljo bronhialne sluznice ali vidnega tumorja ter krtačenje. Kadar je tumor perifóren, s kleščicami in krtačko odvzamemo Vzorce z uporabo rentgenskega aparata. Ce z bioptičnimi inštrumenti ne moremo vstopiti v iĹmor, -uporabimo bronhoskopsko igelno aspiracijo periferne lezije in/ali bronhoalveolarno izpiranje v bronhiju, ki vodi proti tumorju. Kadar so mediastinalne bezgavke povečane, uporabimo bronhoskopsko igelno aspiracijo. S to metodo citološko potrdimo raka in naredimo lokalno zamejitev bolezni pri bolnikih, ki bi bili sicer še operabilni. Tankoigelna aspiracijska biopsija pljuč ali mediastinuma z visoko senzitiv- 19s!jo omogoči citološko diagnozo perifernega pljučnega raka in pomaga pri lokalni zamejitvi bolezni. Uporabljamo jo, kadar z bronhoskopijo ne uspeńo postaviti diagnoze, ali tudi kot prvo diagnostično metodo pri inoperabilnem bolniku. Citološki pregled plevralnega izliva pri več kot polovici bolnikov potrdi karcinozo plevre. slepo igelno biopsijo parietalne plevre s podobno senzitivnostjo le redko uporabljamo za ugotavljanje karcinoze. Naredimo jo pri bolnikih, pri katerih ne moremo narediti torakoskopije' Zasevki so namreč pri začetni karcinozi plevre lahko redki in jih s slepo igelno biopsijo plevre ne zadenemo, pri torakoskopiji pa jih opazimo in lahko odščipnemo koščke tumorja za citološki in histološki Piggled] Zato je torakoskopija pomembna metoda, kadar hočemo potrditi ali izključiti karcinozo plevre, ki je s citološkim pregledom izliva nismo ugotovili. Posebno pomembno je ugotoviti vzrok plevralnega ĺzliva pri bolniku s p1učnim rakom. Plevralni izlĺv namreč ni nujno posledica karcinoze plevre. lzĺiv lahko nastane zaradi zapore limfnih poti v mediastinumu, skozi katere se odstranjuje večina teko-čine iz plevralnega prostora. Vzrok je lahko plevropnevmonija, Ŕi Jo je povzročil pljučni rak z zaporo bronhijev in oteŽenim odstranjevanjeiĺ bronhialnega sekreta ali celo atelektaza večjega dela pljučnega parenhima. Pogost vzrok je tudi popuščanje srčne mišice z nastajanjeň plevralnega transudata ali celo hipoproteĺnemija. lzključevati morańo tudi pljučňo trombembolijo s pljučnim infarktom. Ce izključimo karcinozo pievre, je potrebna natančna diagnostika mediastinalnih bezgavk (CT prsnih organov, mediastinoskopija, mediastinotomija, kirurška torakoskopija ali celo tórako- tomija)' opredelitev Íunkcije srca, ledvic in drugih organov ter izključitev drugih bolezni (bolezni vezivnega tkiva), ki prav tako lahko povzročijo plevralni izliv. 48 Pri 1/3 do 1/5 bolnikov s pljučnim rakom in plevralnim izlivom je še vedno mogoče uspešno kirurško zdravljenje. Kadar z internističnimi metodami ne uspemo napraviti diagnoze pljučnega raka, je potrebno diagnozo potrditi s kirurŠkimi metodami: vratno mediastino- skopijo, prednjo mediastinotomijo (hiloskopijo), kirurško torakoskopijo z uporabo video kamere ali celo s torakotomijo. Zamejitev Nedrobnocelični rak razdelimo v stadije po sistemu TNM. T pomeni velikost, lego in rast tumorja v okolico, N lego bezgavk z zasevki in M zasevke v oddaljene organe. lsti stadij bolezni pomeni podobno zdravljenje in prognozo. Sistem omogoča pľimerjavo bolnikov iz različnih medicinskih centrov in ocenjevanje uspeha posameznih načinov zdravljenja. Shema prikazuje mednarodni sistem za zamejitev pljučnega raka. Sistem je bil zadnjikrat izpopolnjen leta 1997. Sprejela sta ga American Joint Committee on Cancer in Unione internationale contre le cancer. Shema 2 Sistem TNM zamejitve pljučnega raka. Primarnitumor TX Primarnega tumorja ni mogoče oceniti ali pa je tumor dokazan s prisotnostjo malignih celic v sputumu ali bronhialnem izpirku, vendar ga ni videti s slikovno diagnostiko ali bronhoskopijo. T0 Ni dokaza za primarni tumor. Tis Karcinom in situ T1 Tumor ni večji kot 3 cm v največji dimenziji, obdan s pljuči ali visceralno plevro, bronhoskopsko ni dokaza za prizadetost proksimalno od reŽenjskega bronhija (ni v glavnem bronhiju). T2 Tumor s katerokoli naslednjo velikostjo ali obsegom: > 3 cm v največji dimenziji, prizadene glavni bronhij 2 cm ali dlje od glavne karine, prizadene visceralno plevro, s spremljajočo atelektazo ali pnevmonitisom, ki sega do hilusa, vendar ne zajema celih pljuč. T3 Tumor kakršnekoli velikosti, ki neposredno vrašča v karkoli od naštetega: prsno steno (vključno tumor zgornjega pljučnega sulkusa), prepono, mediastinalno plevro, parietalni perikard; ali tumor v glavnem bronhiju bliŽje kot 2 cm od glavne karine, vendar brez zaseŽenostĺ karine; ali s spremljajočo atelektazo ali pnevmonitisom celih pljuč. T4 Tumor katerekoli velikosti, ki prizadene karkoli od sledečega: mediastinum, srce, velike Žile, sapnik, poŽiralnik, telo vretenca, karino; ali tumor z malignim plevralnim ali perikardialnim izlivom, ali s satelitnim(mi) vozliči v reŽnju s tumorjem. 49 Regionalne bezgavke NX Regionalnih bezgavk ne moremo oceniti. N0 Ni zasevkov v regionalne bezgavke. N1 Zasevki v istostranske peribronhialne in/ali hilusne bezgavke ter direktno vraščanje primarnega tumorja v pljučne bezgavke. N2 Zasevki v eno ali več istostranskih mediastinalnih in/ali subkarinalnih bezgavk. N3 Zasevki V eno ali več bezgavk mediastinuma, hilusa na drugi strani, skalenskih ali nadključničnih bezgavk na isti ali na drugi strani. Oddaljeni zasevki MX Oddaljenih zasevkov ne moremo oceniti M0 Ni oddaljenih zasevkov. M1 Oddaljenizasevki so prisotni. Stadiji pljuěnega raka Stadij TNM 0 Karcinom in situ IA Tl NOMO IB T2NOMO IIA T1N1MO IIB T2N1MO T3NOMO IIIA T3N1MO T1 N2MO T2N2MO T3N2MO IIIB T4NOMO T4N1 MO T4N2MO T1 N3MO T2N3MO T3N3MO T4N3MO lV KaterikoliT, katerikoli N M1 Drobnoceličnega raka ponavadi ne zamejujemo po TNM sistemu' Ločimo le omejeno in razširjeno oblĺko bolezni. omejeno obliko ima bolnik, pri katerem je tumor omejen na en hemitoraks, lahko z zasevki v plevro in v bezgavke na isti strani. Kadar je tumor bolj razširjen, gre za razširjeno obliko raka. Drobnocelični rak zamejujemo po sistemu TNM pri bolnikih, ki imajo zelo omejeno bolezen, brez dokazanih regionalnih in oddaljenih zasevkov. 50 Pred morebitno operacijo moramo napraviti natančno zamejitev bolezni z računalniško tomografljo prsnega koša, trebuha, glave, scintigrafijo skeleta, biopsijo kostnega mozga in mediastinoskopijo. Ti bolniki po operaciji dobijo tudi citostatsko zdravljenje. ZDRAVLJENJE IN PROGNOZA cilj našega zdravljenja je odstranitev tumorskega tkiva z operacijo, z obsevanjem ali s citostatiki. V tem prizadevanju smo le malokdaj uspešni, saj v Sloveniji preŽivi pet let manj kot 10% bolnikov s pljučnim rakom. Zato je pri večini bolnikov potrebno lajšati teŽave, da bi dosegli čim boljšo kakovost Življenja. Najboljše uspehe ima kirurško zdravljenje, velikokrat v kombinaciji z obsevanjem in s citostatskim zdravljenjem. V Sloven'tji so v letih 1982-1991 radikalno operirani bolniki s pljučnim rakom omejene oblike imeli 49% opazovano petletno preŽivetje. Kirurško zdravljenje je Žal mogoče in smiselno le pri 1/3 do 1/5 bolnikov. od teh ima velika večina Že razširjeno bolezen v regionalne bezgavke. Slabi prognostični dejavniki so: hujšanje za več kot 5% telesne teŽe, drobnocelični pljučni rak, slabše diferenciran (anaplastični) pljučni rak, rast tumorja izven pljuč, bolezen, razširjena v bezgavke pljuč' mediastinuma in oddaljenizasevki, ki se širijo po krvnem obtoku. Kirurško zdravIjenje Za kirurško zdravljenje so primerni bolniki z nedrobnoceličnim rakom. Bolniki ne smejo imeti hujšega odpovedovanja notranjih organov; predvsem je pomembno delovanje srca in pljuč. Zato je potrebno pregledati natančno pljučno funkcijo. Bolnika je s fizioterapijo potrebno pripraviti na kirurški poseg. Koristno je operirati do lll A stadija. Tumor ne sme Vraščati v mediastinalne organe, zasevati v bezgavke druge strani mediastinuma ali v oddaljene organe. Bolnikom je treba napraviti torakotomijo in glede na razširjenost tumorja resekcijo reŽnja, dveh reŽnjev ali celega pljučnega krila. odstraniti je treba tudi mediastinalne bezgavke. Le redko odstranijo manjši del p|juč kot cel reŽenj. Tako operacijo napravijo kirurgi, če je delovanje srca in pljuč hudo moteno. Včasih naredijo kirurgi manj invaziven poseg s pomočjo video kamere in torakoskopa. operativni poseg lahko poslabša ventilacijsko insuficienco, nastane lahko empiem plevre, pnevmotoraks, ohromitev glasilke, pozna posledica je fibrotoraks. Z odstranitvijo tumorja lahko doseŽemo tudi popolno ozdravitev. Pet let preŽivi preko 40% operiranih bolnikov. Prognoza je boljša' kadar je stadij niŽji: to pomeni, da je tumor manjši' manj razširjen v okolico ĺn ni zasevkov v bliŽnjih ter oddaljenih bezgavkah. 51 Obsevanje Kadar bolnika s katerokoli histološko vrsto pljučnega raka ni mogoče operirati, je ponavadi potrebno obsevanje. Še prav posebej je koristno, če tumor oŽi večji bronhij ali sapnik in bolnika duši. Prav tako lahko obsevanje zaustavi hemoptize ali olajša teŽko dihanje. Manj primerni so večji tumorji z abscesnimi votlinami. obsevanje razpad tumorja še pospeši, tako da imajo bolniki lahko po njem celo večje teŽave kot prej. Bolniki morajo bĺti v dovolj dobrem splošnem stanju, ne smejo imeti hudega popuščanja pri delovanju srca, pljuč ali drugih notranjih organov. Pomembno je, da nimajo hujše anemije, levkopenije ali trombocitopenije. Za obsevanje uporabljajo radioterapevti ionizirajoče Žarke, ki prodirajo globoko v telo. Tumorska doza doseŽe do 6500 cGy. Med obsevanjem bolnik leŽi V snopu žarkov, ki iz različnih smeri prodirajo proti tumorju, največja doza sevanja pa se osredotoči na tumor. Zdrava tkiva v okolici tako dobijo precej manjšo dozo sevanja. Na ta način radioterapevti zmanjšajo okvaro zdravih tkiv zaradi obsevanja. obsevanje lahko povzroči pnevmonitis, vnetje poŽiralnika, okvaro hrbtenjače, srca, koŽe ali kostnega mozga' Z obsevanjem pri večini bolnikov doseŽemo izboljšanje stanja, ne pa ozdravitve. Boljše uspehe je pokazalo obsevanje večkrat dnevno v točno določenih intervalih - CHART (continuous hyperÍractionated accelerated radiotherapy). Višje tumorske odmerke ob manjši prizadetosti zdravega tkĺva omogoča točnejše omejevanje obsevalnega volumna s 3-DCRT (three dimensional conformal rad iotherapy). Citostatsko zdravljenje S citostatiki zdravijo bolnike z drobnoceličnim rakom. Ta tip pljučnega raka je namreč pri veliki večini bolnikov v času odkritja razširjen v mediastinalne bezgavke in oddaljene organe. Uporabljamo: ciklofosfamid, ifosfamid, doksorubicin, farmorubicin, vinkristin, etoposid, cisplatin, lomustin v kombinacijah. odgovor, da tumor ne raste, se zmanjša ali celo izgine, doseŽemo pri B0% bolnikov. V zadnjih letih z novejšimi citostatiki kot so: paclitaksel, karboplatin, gemcitabin, irinotecam, topotecam, zdravijo tudi napredovane oblike nedrobnoceličnega raka. Praviloma so ti bolniki vključeni v mednarodne študije. odgovori so podobni, kot pri nekaterih starih zdravilih pri 30 oz. 40% bolnikov. Nekoliko spodbudnejši so odgovori in preŽivetja po kombinacijah starih in novih citostatikov. Za citostatsko zdravljenje mora biti bolnik v dovolj dobrem splošnem stanju in mora imeti zadovoljivo delovanje notranjih organov. Pomembna je predvsem bela in rdeča krvna slika ter število trombocitov. 52 Zdravljenje poteka ponavadi v ciklusih s tritedenskim odmorom. Ker pa citostaiitistóol;ivo delujejo tudi na zdrave celice, ki se hitreje delijo, ima bolnik neŽelene, stránske pojave, kot so: slabosti, bruhanje, izpadanje las, zmanjšanje števila belih in rdečih krvničk ter trombocitov. Pojavijo se vnetja, krvavitve in anemija. Z dajanjem zdravil proti bruhanju, posebno ondansetrona, lahko kemoterapevti zmanjšajo bolnikove teŽave' V zadnjih letih poskušajo gensko zdravljenje. Uporabljajo monoklonska protitele'sa, ki se veŽejo na tumorske rastne dejavnike in nadomeščanje genov p-53. Preizkušajo tudi hipoksične citotoksine ter zaviralce angiogeneze. Citostatsko zdravljenje izboljša bolnikovo stanje, podaljša Življenje in izboljša njegovo kakovosi, praviloma pa ozdravitve raka s to obliko zdravljenja ne moremo doseči. Kombinirano zdravlienje Predmet preučevanja je nedrobnocelični rak v stadiju lll A. Poskušajo različne kombinaiije citostátsŔega, obsevalnega in kirurškega načina zdravljenja v različnem zaporedju. Täko pred operacijo bolniku dajejo tri kroge kombinacij citostatikov, ki'morajo vsebovati tudi preparat platine, lahko pa dajejo bolniku citostatike po reseŕciji dela pljuč in ugotovljenih zasevkih v mediastinalne bezgavke. Po opeŕaciji bolnikov s pljučnim rakom, ki je zaseval v mědiastinalne bezgavŕe, v nekaterih centrih, prav tako tudi v Sloveniji, obsevajo mediastinum. Pri bolnikih z drobnoceličnim rakom omejene oblike citostatsko zdravljenje kombiniramo z obsevanjem' Čim prej uporabimo oba načina zdravljenja, tem boljši je uspeh. Redke bolnike zdravijo z operac'ljo in s citostatiki. Po'konŁanem uspešnem citostatskem zdravljenju drobnoceličnega raka nekateri avtorji preventivno obsevajo glavo, da bi preprečili nastanek moŽganskih m-etastaz. Citostatiki namreč v manjši meri prodirajo v centralni Živčňi sistem. obsevanje glave lahko povzroči okvaro moŽganov z demenco, pride pa tudi do izPadanja las. Simptomatsko zdravljenje obsega številne metode in dejavnosti, s katerimi lahko bolniku olajšamo teŽave in izb-oljšamo Življenje. Večino bolnikov, vsaj v enem obdobju njihove bolezni, zdravimo tudi simPtomatsko. Zaskrbljenost bolnika skušamo zmanjšati s psihološkimi metodami, s pogoúorom, z anksiolitiki, s pomirjevali in hipnotiki. Bolnik naj aktivno sodeluje pri zdravljenju' obveščen mora biti o moŽnostih zdravljenja, kako zdravljenje poteka in o moŽnih neŽeljenih spremljajočih pojavih in zapletih. Vednó skušamo bolniku ohraniti upanje na izboljšanje in na moŽnost ozdravitve. 53 Bolnika poučimo, nĄ jé zdravo, vitaminsko bogato hrano in vzdrżuje telesno kondicijo. Pomembno je, da bolnik opusti kajenje in vdihava čist zrak. Pri bolnikih je potreben bolniški dopust za ćas zdravljenja in ponavadi tudi postopek za invalidsko upokojitev. Bolečine lajšamo z zdravili, ki jih dajemo v rednih razmakih v učinkovitem odmerku in kombinaciji' Seveda je najprej potrebno postavĺti diagnozo in ugotoviti, kaj bolečino povzroča. Po priporočilih Svetovne zdrávstvene organizacije uporabimo analgetsko lestvico. Pričnemo s paracetamolom, nesteriodnimi antirevmatiki. Ce bolečina ne popusti, dodajamo blage opĺjate kot tramadol ali dihidrokodein in nazadnje močne opijató, kot so-morfiński preparati, kijih danes dajemo v obliki tablet. To zdravljenje pogosto spremlja zaprtle. Bolnikom moramo zato dajati primerno hrano in odvajala. Pri bolečinah zaradi otekline tkiva dodajamo kortikosteroide. Pri radikularnih bolečinah pride v poštev nevroliza, blokada z anestetiki, redkeje kirurška prekinitev Živca. Simptomatsko obsevanje olajša bolečine in funkcionalne motnje zaradi lokaliziran ih zasevkov. Bolnikiz najhujšimi bolečĺnami, ki ne minejo po običajnem zdravljenju, spadajo v specialistično protibolečinsko ambulanto. MoŽno je dajanje analgetikóv v depo obliki iz zunanjih ali všitih rezervarjev. Bolnik lahko sam po potrebĺ dodaja zdravilo. Pri bolniku s pljučnim rakom so moŽni številni zapleti, ki jih je treba ustrezno diagnosticirati in simptomatsko zdraviti pri ustreznem specialistu. Bolnikom s sindromom zgornje voile vene dajemo kortikosteroide, lahko tudi diuretike' (na primer deksametazon, furozemid) za zmanjšanje otekline. Ce ima bolnik drobnocelični rak, je nujno takojšnje citostatśko zdravljenje. Ponavadi pa je treba bolniku s sindromom zgornje voile vene simptomats'ko obsevati mediastinum. Tudi bolnikom z zasevki v moŽganih' ki imajo nevrološke in psihiatrične simptome ali pa so brez njih, prav tako dajemo deksametazon, potrebno pa jim je tudi obsevati glavo. Posamezne zasevke v moŽganih lahko riŕurśro odstranijo, če je pljučni tumor sicer zazdravljen. omejen zasevek v kosti je moŽno kirurško odstraniti. Pri tem naredijo tudi osteosintezo in nato je še sĺmptomatsko obsevanje. Tum9r, ki oŽi sapnik ali večji bronhij, odstranĺjo s togĺm bronhoskopom in kleščicami, z laserjem, z visoko temperaturo-elektrokauterizacl1a, z nizko temperaturo-krioterapija ali z vstavitvijo endoproteze-stenta. običajno je potrebno še obsevanje od zunĄ _ teleradioterapija. Ponekod upôraoi;o 9p9.eva!le od znotraj s pomočjo katetra v bronhiju in radioaktivnih izotopóv iridĺja 'ĺ92 - afterloading. obseŽne plevralne izlive' kijih je potrebno pogosto izpraznilno punktirati, lahko preprečimo z zlepljenjem parietalne in visceralne plevre - plevrodeza. Poseg pride v poštev, če bolnik teŽko diha, vendar ni v splošnem slabem stanjü 54 in ocenjujemo, da bo Živel vsaj še tri mesece. Najboljše uspehe daje plevrod'eźa s smukcem pod kontrolo torakoskopa' lzliv v osrčnik, ki povzroča tamponado, moramo spunktirati s katetrom. Pri hemoptoi pomaga obsevanje, ki pa je zaradi hiperemije v začetnem obdobju lahko nevarno, saj je moŽna še močnejša krvavitev. Redkeje pride v pošteÝ embolizacija bronhialne arterije, iz katere bolnik krvavi. Zaradi diagnoze in zdravljenja spada k specialistu tudi bolnik, pri katerem posumimo na paraneoplastični sindrom' pnevmonitis, pljučni absces, empiem, respiracijsko insuficienco ali oddaljene zasevke. Bolniki s pljučnim rakom hodijo na kontrolne preglede k zdravniku splošne medicine iń k specialistu, ki je vodil zdravljenje (kirurg, radioterapevt, kemoterapevt). Bolnike, pri katerih kirurško, obsevalno ali citostatsko zdravljenj'e ni več potrebno, zdravi zdravnik splošne medicine po navodilih speciálisia. V kolikor se pri bolniku pojavijo zapleti, je potreben pregled in ustrezno zdravljenje pri specialistu onkologu, pnevmologu ali anestezistu. ZAKLJUČEK Pljučni rak je tudi v Sloveniji najpogostejša maligna b-olezen sedanje dobe. Diagnozo je mogoče postaviti, če je to bolniku v korist. Zal le redko odkrivamo bolezen V omejéni obliki, pri kateri z zdravljenjem dosegamo boljše uspehe. Kljub številnim modernim metodam zdravljenja bolnik le redkokdaj ozdravi. Pri obravnavi bolnikov je potrebno skupno delo različnih strokovnjakov, kot so: zdravnik splošne medicine, pnevmolog, rentgenolog, radioterapevt, kirurg, kemoterapevt, anestezist in psiholog. Ker ne poznamo Uspešne sekundarne preventive in zgodnje diagnostike, je najpomembnejše, da bolezen preprečimo s tem, da se izognemo vdihavanju cigaretnega dima ter skrbimo za čist zrakv delovnem in Življenjskem okolju. LITERATURA Anon. Pretreatment evaluation of non small cell lung cancer. The official statement of the American Thoracic Society and the European Respiratory Society. Am J Respir Crit Care Med 1997; 156: 320 - 32. Bates M. (ed) Bronchial carcinoma. An integral approach to diagnosis and management. Berlin (etc): Springer, 1984: 1' 295- Debeljak A. Kako do diagnoze pljučnega raka (klinika in diagnostični testi) ? Med Razgl 1990; suppl. 3: 63 - 9. Debeljak A, Mermolja M, Šorli J, Zupančič M, Zorman M, Remškar J. Broncńoalveolar lavage in the diagnosis of peripheral primary and secondary malignant lung tumours. Respiration 1994; 61: 226 - 30. Debeljak A. Bronhoskopija. ln: Bergant o, Kocjan A. (eds) Diagnostič-ne metode v onkotogiji. Ljubljana: Zveza slovenskih društev za boj proti raku, 1994: 30 - 3. 1. 2. 3. 4. 5 55 6' Debeljak A. Pljučni rak. ln: 37. Tavčarjevi dnevi. obravnava bolnika s kronično internistično boleznijo v ambulanti zdravnika splošne medicine. Bled: Zbornik predavanj. Klinični center. Katedra za interno medicino, 1995: 45 - 50. 7. Debeljak A. Sekundarna profilaksa pljučnega raka. Posvetovanje o drŽavnem programu nadzorovanja raka. Zbornik referatov. Ljubljana: onkološki inštitut, Ministrstvo za zdravstvo Republike Slovenije, 1gg6: 61 - 6. 8. Debeljak A. Bronchoscopic needle aspiration . (BNA) in the staging and the diagnosis of lung cancer. ln: Antypas G (ed) '1't congress of oncology. Balkan Union of Oncology. Athens: Monduzzi, 1996: 693 - 6. 9. Debeljak A, Turel M, Drinovec l, Eržen J, Rott T, Kern l. Diagnostic thoracoscopy, experience with 165 patients. Mak Med Pregled 1997; S1 : suppl 28: 183 - S. 10. DebeljakA, Tri|ler N, Kecelj P, Šluga M. Naše izkušnje s citostatskim zdravljenjem drobnoceličnega raka. ln: Lindtner J (ed) 14. onkološki vikend. Lasto: śzo Kancerološko zdruŽenje, Zveza slovenskih društev za boj proti raku, 1998: 44-50. 11. Debevec M, Debeljak A, Vidmar s. Trend zdravljenja napredovalega nedrobnoceličnega pljučnega raka. Zdrav Vestn 1999; 68: 231-4. 12. Debevec M, ErŽen J, Debeljak A. Racionalna obdelava bolnikov s pljučnim rakom' Zdrav Vestn 1997; 66: 65 - 9. 13. Gandara DR, Edelman JD, Lara P, Lau D. current status and novel therapeutic approaches in advanced non-small-cell lung cancer. ln: perry MC ed. American society of clinical oncology' 1999 Educational book, 3ďh Annual meeting, May 15- 18, Atlanta, GA;Alexandria, VA 1999:362-9. 14. Hansen H, Kristjansen PEG, Andersen M. small cell lung cancer. Macclesfield: Gardiner-Caldwell, 1 991 : 1 - 34. 15. Harvey JC, Beattie EJ. Lung cancer. Clin Symp 1993;45: j -32. 16. Karnofsky DA, Burchenal JH. Clinical evaluation of chemotherapeutic agents in cancer. ln: Mc Leod cM (ed) Evaluation of chemotherapeutic agents. New york: Columbia University Press 1949, 199-205. 'l 7. Mountain CF. Revisions in the international system forstaging lung cancer. Chest 1997; 111: 1710-7. 18. Pompe-Kirn V, Zakotnik B, Volk N, Benulič ľ, Štrt J. PreŽivetje bolnikov z rakom v Sloveniji. Ljubljana: onkoloŠki inštitut, 1995: 29 - 31. 19' Pompe-Kirn, Škrlec F. Epidemiološke značilnosti pljučnega raka v Sloveniji. ln: Lindtner J (ed) 1a. onkološki vikend. Laško: SZD Kancerološko društvo, Zveza slovenskih društev za boj proti raku, 1998: 7-16. 20. Šoili J. Bronhialni karcinom. ln: Kocijančič A, Mrevlje F (eds) lnterna medicina. Ljubljana: DrŽavna zaloŽba Slovenije 1993: 179 - 82. 21. Triller N, Debeljak A. Paraneoblastičen sindrom pri pljučnem raku. ln: Lindtner J (ed) 14. onkološki vikend. LaŠko: SZD Kancerološko zdruŽenje, Zveza slovenskih društev za boj proti raku, 1998: 23-7. 56