104 | Slovenska pediatrija 2024; 31(3) Pregledni znanstveni članek / Review article Izvleček Začetek neonatalne nevrologije sega v 50. leta prejšnjega stoletja, ko se je z vrednotenjem nevroloških znakov izobli- kovalo merilo normalnosti oz. optimalnosti delovanja osre- dnjega živčevja (OŽ) na eni strani in nenormalnosti na drugi. Sledil je razvoj slikovnih metod, ko je z ultrazvočno preiska- vo postalo možno prepoznati krvavitev v možganske pre- kate in poškodbo bele možganovine – obprekatno cistično levkomalacijo; v nadaljevanju je magnetnoresonančno sli- kanje pomembno prispevalo k razumevanju kompleksnosti možganske poškodbe nedonošenega in donošenega novo- rojenčka. Razvoj elektroencefalografije je omogočil vpogled v zorenje OŽ ter odločilno prispeval k razumevanju narave neonatalnih konvulzij. Napredek bazične znanosti je pri- speval k razumevanju mehanizmov možganske okvare na celični ravni ter začetku nevroprotekcije. V današnjem času sta pri možganski poškodbi nedonošenčka v ospredju raz- iskovanje dismaturacije – procesa sekundarne okvare, ki jo sproži prezgodnje rojstvo ter iskanje dodatnih možnosti za nevro protekcijo. V prihodnosti v prvi vrsti pričakujemo izboljšanje ravni nevroprotekcije, dodaten razvoj genetskih preiskav in zdravljenja ter s tem razvoj t. i. personalizirane medicine. Ključne besede: novorojenček, možgani, poškodba, encefa- lopatija, neonatalne konvulzije, nevroprotekcija. Abstract The beginning of neonatal neurology dates back to the fifties of the last century, when the criterion of normality or opti- mal functioning of the central nervous system on the one hand and abnormalities on the other were set. This was fol- lowed by the development of imaging methods, which made it possible to recognize bleeding in the cerebral ventricles and damage to the white matter of the brain - periventricu- lar cystic leukomalacia; later on magnetic resonance imag- ing significantly contributed to the understanding of the complexity of brain injury in premature and term infants. The development of electroencephalography has provided insight into the brain maturation and has made a key con- tribution to the understanding of the nature of neonatal seizures. Advances in basic science have contributed to the understanding of the mechanisms of brain damage at the cel- lular level and to the initiation of neuroprotection. The cur- rent era of neonatal neurology has focused on the concept of neonatal injury leading to impaired brain development - secondary dysmaturation and on new options of neuropro- tection. In the future, we primarily expect an improvement in the level of neuroprotection, additional development of genetic diagnostics and treatment, and thus the develop- ment of the personalized medicine. Key words: newborn, brain, injury, encephalopathy, neona- tal seizures, neuroprotection Neonatalna nevrologija: preteklost, sedanjost in prihodnost Neonatal neurology, past, present and future Darja Paro Panjan Slovenska pediatrija 3/2024.indd 104 05/10/2024 14:04 Slovenska pediatrija 2024 | 105 Uvod Med začetnike neonatalne nevrologi- je se lahko uvršča francoski zdravnik André Thomas (1867‒1963). Po briljan- tni klinični karieri, v kateri se je uveljavil kot nevrolog in patolog, je zadnjih 30 let življenja posvetil proučevanju nevrolo- škega stanja novorojenčkov. Z opazo- vanjem in proučevanjem stotin zdravih in bolnih novorojenčkov je opredelil njihove normalne in patološke nevro- loške odzive. Njegova spoznanja so še danes osnova nevrološkega pregledo- vanja novorojenčkov (1). Skupno teo- retično osnovo njegovih spoznanj je mogoče pripisati evolucijski teoriji, kli- nični nevrologiji in razvojni psihologiji. Opozoril je, da različni deli možganov ne zorijo hkrati. Mielinizacija poteka kavdo-ostralno, možganska skorja pa funkcionalno zaostaja glede na globo- ka jedra, še bolj pa v primerjavi s hrbte- njačo. Ker novorojenček torej nenehno spreminja svojo »nevralnost«, ga je tre- ba proučevati od prvega dne po rojstvu. Poleg kliničnih vidikov je A. Thoma- sa zanimala tudi etiologija patoloških sprememb, ki jo je razdelil v genetsko, presnovno in posttravmatsko. Njegova dela imajo še vedno uporabno vrednost pri diagnosticiranju resnih nevroloških bolezni, čeprav je njihova napovedna vrednost omejena, saj v njih prevladu- je stališče, da novorojenček deluje na subkortikalni ravni. Menil je namreč, da je negotovo, v kolikšni meri vsebu- je novorojenčkovo nevrološko vedenje tudi kortikalni repertoar (2). V nadaljevanju se je njegova učenka Saint-Anne Dargassies (roj. 1920 ‒ še živi) osredinila na zorenje osrednjega živčevja (OŽ) in opisala razvojne spre- membe glede na gestacijsko starost; nastalo je znanje o normalnih in pato- loških vzorcih nevrološkega stanja nedonošenčkov (3). Francosko izroči- lo nevrološkega pregledovanja novo- rojenčkov je nadaljevala Amiel-Tison. Ob upoštevanju fizioloških spoznanj o mielinizaciji in zorenju subkortikalnih in kortikalnih motoričnih vzorcev je pos- tavila merila optimalnosti nevrološkega stanja novorojenčkov in merila za pre- poznavanje znakov prenatalne okvare OŽ ter opredelila pomen stopnje nenor- malnih nevroloških znakov za kasnejši izid obravnave (4). V 70. letih prejšnje- ga stoletja je Dubowitzeva s sodelavci razvila točkovni sistem pregledovanja novorojenčkov, ki ocenjuje držo, tonus, reflekse in vedenje novorojenčkov (5). Povsem nov pristop z opazovanjem kakovosti spontanega gibanja pa je k ocenjevanju delovanja novorojenčkovih možganov pred dobrimi tremi desetletji razvil Prechtl s sodelavci (6). V zadnjih 2 desetletjih smo v naših raziskavah v skupinah donošenih in nedonošenih otrok ovrednotili prepoznavanje nenor- malnih nevroloških znakov z različnimi zgoraj navedenimi pristopi ocenjeva- nja ter v zakladnico kliničnih znanj pri- nesli spoznanja o primerljivosti med posameznimi pristopi, o povezavah nenormalnih kliničnih nevroloških zna- kov z izvidi slikovnih in nevrofizioloških preiskav ter o pomenu posameznih nenormalnih znakov za nevrološki in kognitivni izid v šolskem obdobju (7–9). Razvoj slikovnih in nevrofizioloških metod je v zadnjem desetletju omogo- čil pomembna spoznanja o delovanju novorojenčkovih možganov ter izboljšal možnosti prepoznavanja možganske okvare oz. bolezni. Z razvojem bazične znanosti in genetike so se odprle poti za razumevanja etiologije in možne- ga zdravljenja. Naloga prihodnosti pa bo povezati oba spektra – klinično in bazično znanost v dobrobit bolnikov. V nadaljevanju opisujemo spoznanja o najpogostejših možganskih poškodbah donošenih in nedonošenih otrok skozi čas. Dodatno poudarjamo sodobni pog- led na neonatalne konvulzije, ki so naj- bolj očiten znak motnje v delovanju OŽ pri novorojenčkih. Možganska poškodba nedonošenčka Razvoj ultrazvočne preiskave (UZ) sre- di 70. let prejšnjega stoletja je omogočil prepoznavanje krvavitve v možgan- ske prekate in možnega posledičnega posthemoragičnega hidrocefalusa, kar sta bili tedaj najpogosteje prepoznani možganski poškodbi nedonošenčkov. Glede na obseg krvavitve se je razvila klasifikacija, ki velja še danes (10). Kas- neje so z uporabo dodatnih akustičnih oken spoznali, da krvavitve v možgan- ske prekate pogosto spremlja krvavi- tev v cerebelum (11) Čeprav so z UZ že kmalu diagnosticirali tudi najhujšo obli- ko okvare bele možganovine ‒ klasično t. i. cistično obprekatno levkomalacijo (c-PVL), pa smo vpogled v različne obli- ke okvare bele možganovine pridobili šele z razvojem magnetno resonančne- ga slikanja (MRI) (12). Bazične raziskave so osvetlile dogajanje na celični ravni in intrinzično ranljivost preoligodendroci- tov ter ranljivost nevronov, ki jih poško- duje ekscitotoksično delovanje prostih radikalov, ki se sproži ob procesih ishe- mije in vnetja. K nastanku okvare pri- spevajo tudi motnje v možganskem pretoku, ki jih generirajo različni lokal- ni in sistemski dejavniki, kot npr.: arte- rijski krvni tlak, nasičenost arterijske krvi s kisikom, vrednost hematokrita in vsebnost ogljikovega dioksida v krvi (13). Poleg že omenjene c-PVL (žarišč- ne cistične ali mikroskopske nekroze) se poškodbe bele možganovine lah- ko kažejo kot difuzne nenekrotične spremembe, kar je danes najpogostej- ša oblika možganske okvare nedono- šenčka; ocenjujejo, da je prisotna pri 50 % nedonošenčkov, rojenih pred 28. tednom gestacijske starosti (14). Pri tej obliki poškodbe bele možganovi- ne je patofiziološko v ozadju poškodba premielinizirajočih oligodendrocitov z izrazito astrocitozo in mikrogliozo. Poškodba oligodendrocitov povzro- či pomanjkanje diferenciranih oligo- dendrocitov ter hipomielinizacijo, kar zmanjša prostornino OŽ; UZ in MRI znaki, ki so posledica tega procesa, so predvsem tanek korpus kalosum, širo- ka interhemisferična fisura in poveča- nje ekstracerebralnega prostora. Kljub vse boljšemu prepoznavanju tovrstne možganske okvare zaradi vse bolj zmo- gljivih MRI tehnologij, pa je še veliko možnosti za izboljšave v prihodnosti, saj obstajajo poročila o poškodbah v Slovenska pediatrija 3/2024.indd 105 05/10/2024 14:04 106 | Slovenska pediatrija 2024; 31(3) določenih možganskih regijah, ki jih z današnjimi slikovnimi zmogljivostmi še ne zaznamo (14). Danes se raziskovalci patofiziološkega dogajanja osredinjajo v koncept disma- turacije. Gre za paradigmo, da nezre- lost na eni strani in akutno perinatalno dogajanje na drugi strani pripeljejo do motnje v razvoju možganov, ki traja še mesece in leta. Za tovrstno poškodbo sta predvsem občutljiva čelni in senčni reženj. Pomembno patogenetsko vlogo pri tem ima proces sistemskega vnetja pred rojstvom in po njem, ki se ne sproži le z okužbo, temveč z zunanjimi dejavni- ki, kot so prehrana, bolečina in številni drugi negativni dejavniki iz okolja (14). Razumevanje nastanka možganske okvare nedonošenčka je seveda ključ- nega pomena za nevroprotekcijo. Pre- ventivni ukrepi za zmanjševanje nihanj možganskega pretoka in za stabilnost žilja v zarodnem matriksu s prenatal- nim vnosom glukokortikosteroidov so zaenkrat, kljub številnim posku- som z drugimi zdravili, edini učinkovit ukrep za zmanjševanje incidence krva- vitve v prekate (15, 16). Ob že nastali krvavitvi pa danes potekajo klinične študije o učinkovitosti endoskopske- ga odstranjevanja krvnih strdkov in zdravljenju z mezenhimskimi matični- mi celicami (17). Z izboljšano perina- talno oskrbo se je znižala pojavnost cPVL, ki je danes prisotna pri manj kot 5 % nedonošenčkov z gestacijsko sta- rostjo pod 32 tednov (14). Pri prepre- čevanju okvare bele možganovine so v prvi vrsti pomembni ukrepi za prepre- čevanje hipoksije, ishemije in vnetja. V kliničnih študijah so dokazali povezavo med dajanjem magnezijevega sulfata in zmanjšanim tveganjem za cerebral- no paralizo, ne pa tudi z izboljšanim kognitivnim in funkcionalnim izidom v šolski dobi (18). Rekombinantni eri- tropoetin je v predkliničnih študijah pokazal dober nevroprotektivni uči- nek, ne pa tudi v 2 velikih randomizira- nih študijah skrajno nedonošenih otrok (19). Poleg dodatnih raziskav o eritro- poetinu (predvsem glede odmerkov in časovnice dajanja, ki v eksperimen- talnih študijah kaže številne nevropro- tektivne učinke, bo v prihodnosti treba presoditi tudi morebitno učinkovitost terapevtske hipotermije (TH) pri nedo- nošenčkih, vlogo melatonina, humanih amnionskih epitelnih celic, mezenhim- skih matičnih celic, suplementacije z vitaminom D kot tudi učinkovitost zmanjševanja negativnih dejavnikov iz okolja in vpliv zmanjševanja bolečine in stresa pri nevroprotekciji možganske okvare nedonošenčka (18, 20). Možganska poškodba pri donošenem novorojenčku Pri donošenih novorojenčkih je obpo- rodna hipoksija/ishemija najpogo- stejši vzrok klinične slike neonatalne encefalopatije in razvojnonevroloških posledic v kasnejšem življenju. Kljub izboljšanju perinatalne oskrbe ocenju- jejo, da je incidenca 1,5 na 1.000 živoro- jenih otrok v razvitih državah in 10‒20 na 1.000 živorojenih otrok v državah v razvoju (21). Ob hipoksično-ishemični poškodbi nastanejo spremembe na fizi- ološki, celični in molekularni ravni, ki se klinično izrazijo z motnjami zavesti, dihanja, mišičnega tonusa in refleksov ter konvulzijami, dolgoročno pa z raz- lično stopnjo gibalne oviranosti, epi- lepsijo, intelektualno manjzmožnostjo in vedenjskimi motnjami. Zahvaljujoč raziskovalcem v prete- klosti dodobra poznamo klinično sliko hipoksično-ishemične encefalo- patije (HIE). Leta 1976 sta Sarnat in Sar- nat objavila študijo o 21 novorojenčkih z encefalopatijo, ki je bila posledica dobro opredeljene epizode fetalnega distresa ali ocene po Apgarjevi 5 ali manj 5 minut po rojstvu. Spremljanje razvoja kliničnih in elektroencefalografskih (EEG) spre- memb v času je bilo namenjeno opre- deljevanju stopnje možganske okvare in napovedovanju izida. Avtorja sta opisala 3 stopnje encefalopatije, pri čemer sta jakost poškodbe opredelila s trajanjem posamezne stopnje (22). Njuno delo je neprecenljiv temelj za razumevanje evolucije klinične izraznosti možganske poškodbe pri donošenem novorojenč- ku in je aktualen še danes. V študijah, na podlagi katerih je bilo uvedeno zdravlje- nje s TH, so za prepoznavanje novoro- jenčkov s tveganjem za možgansko poškodbo uporabljali različne modifi- kacije njune klasifikacije (23). Čeprav so se v nadaljevanju razvili še drugi točkov- ni sistemi, npr. Thompsonov, Millerjev in drugi, pa zlasti v dobi razvoja nevropro- tektivnega zdravljenja še vedno obstaja potreba po preprostem in validiranem presejalnem orodju, s katerim bi zgo- daj, hitro in zanesljivo v različnih okoljih prepoznali novorojenčke, ki potrebuje- jo nevroprotektivno zdravljenje (24–26). Pri opredeljevanju stopnje nevrološke okvare, vključevanju v nevroprotektiv- ne postopke in napovedovanju izida je pomembno vrednotenje elektroen- cefalografije, ki je bila vključena že v izhodiščno lestvico Sarnat in Sarnat. Klinična diagnoza neonatalnih konvul- zij (NK) je namreč nezanesljiva. Tako je nadzorovanje možganskih funkcij s kla- sično ali amplitudno povprečeno elek- troencefalografijo (aEEG) pomembno diagnostično orodje. Poleg tega se je izkazalo, da ima klasični EEG visoko, tj. 96-odstotno napovedno vrednost za izid, pri čemer so ključnega pome- na napovedni dejavniki: osnovna bio- električna aktivnost in njena evolucija ter breme paroksizmalne aktivnosti. Vztrajajoča 48-urna paroksizmalna aktivnost brez izboljšanja osnovne bioelektrične aktivnosti se je izkazala za zanesljiv kazalnik slabega izida (27). Razvoj MRI je pomembno prispeval k razumevanju, kako se ob različni jako- sti in trajanju hipoksično-ishemič- nih dogodkov poškodujejo možgani in kakšna je napoved izida posame- znih poškodb. Nevroslikovne metode so danes standard osnovne skrbi pri obravnavi novorojenčka s HIE. Medtem ko je ultrazvočna preiskava (UZ) mož- ganov neinvazivno orodje predvsem za izključevanje nekaterih stanj, ki so podobna HIE, ter prenatalno nastalih poškodb, je MRI, ki vključuje difuzij- sko obteženo slikanje, zlati standard za oceno možganske poškodbe in za Slovenska pediatrija 3/2024.indd 106 05/10/2024 14:04 Slovenska pediatrija 2024 | 107 napoved izida. Ob konvencionalnih metodah MRI smo v zadnjem desetle- tju priča neslutenemu razvoju nevrosli- kovnih metod, ki z veliko natančnostjo opredeljujejo mesto okvare in nudi- jo napoved izida. Današnja spoznanja kažejo da je blaga/zmerna HIE pove- zana predvsem z arterijskimi infarkti v območju t. i. »watershed« predelov, medtem ko so pri hudi obliki prizadeta predvsem globoka jedra sive možgano- vine, talamus in hipokampus (28). Ključna ugotovitev, ki je utrla pot nevroprotektivnemu zdravljenju, je bilo spoznanje, da se obporodna možganska okvara razvija skozi čas: po začetnem prehodnem popravlja- nju oksidativnega metabolizma sledi aktiviranje poti do celične smrti ter po približno 4‒8 urah sekundarno pos- labšanje z odpovedjo oksidativnega metabolizma in končno celično smrtjo. Časovni zamik, ki vodi do dokončne okvare, predstavlja okno priložnosti za zdravljenje s TH. Terciarni mehanizmi okvare, ki potekajo mesece in leta po izhodiščni okvari, vključujejo predvsem motnje v uravnavanju imunskega odgo- vora in izgubo celične trofične podpore ter predstavljajo potencialno terapev- tsko okno za novejše terapije (29). Z uvedbo TH kot standarda zdravlje- nja se je v razvitih državah pomembno izboljšal izid pri novorojenčkih s HIE. Kljub temu pa ocenjujejo, da 30‒50 % otrok z zmerno do hudo HIE umre oz. ima hude nevrološke posledice (21). Nedavne randomizirane kontrolirane študije kažejo, da se je kljub TH tvega- nje za neugoden izid sicer znižalo na 26 %, vendar predvsem zaradi zniža- nja umrljivosti, medtem ko tveganje za neugoden nevrološki izid ostaja enako (29). Obstaja torej potreba po razvija- nju dodatnih farmakoloških in nefar- makoloških postopkov, s katerimi bi izboljšali izid obravnave pri teh otrocih. Ob dejstvu, da je hipoksično-ishemič- na možganska poškodba zelo komple- ksen proces, v katerem se prepletajo genetski, epigenetski, presnovni, pre- natalni in postnatalni dejavniki, je že jasno, da nevroprotekcija zgolj z enim samim sredstvom ne bo učinkovita. V predkliničnih in kliničnih študijah tako raziskujejo številne možnosti, vendar zaenkrat ni jasno, ali le-te prinašajo dodatno korist ob TH. Čeprav k razvoju dolgoročnih nevroloških posledic naj- bolj odločilno prispevata primarna in sekundarna faza možganske okvare, pa novejša spoznanja kažejo, da so za zmanjševanje nevroloških posledic pot- rebna tudi nevroprotektivna sredstva z delovanjem v terciarni fazi. Trenutno potekajo klinične raziskave, v katerih proučujejo učinke eritropoetina, mela- tonina in matičnih celic ob TH (29). Poleg potrebe po nevroprotektivnem zdravljenju je izziv za prihodnost tudi učinkovito zdravljenje NK. Z uvedbo aEEG se je izboljšalo prepoznavanje NK, kar je pomembno zlasti ob spoznanjih iz eksperimentalnih študij, ki kažejo, da paroksizmalna možganska aktivnost vodi v možgansko okvaro preko vpliva na nevrogenezo, z reorganizacijo sinaps in z okvaro dendritov pa vpliva na zmanjšane kognitivne sposobnosti (30). Po drugi strani pa študije kažejo, da je zdravljenje NK ob HIE pogosto neučin- kovito; poročajo, da ima kar 40‒60 % novorojenčkov konvulzije tudi po začetnem odmerku protiepileptične- ga zdravila PEZ (31). Študije z dokazi o učinkovitosti in varnosti zdravljenja NK v sklopu HIE so redke: nedavno so doka- zali, da je učinkovitost levetiracetama slabša od učinkovitosti fenobarbitala; obetajoči pa so bili rezultati zdravljenja z bumetamidom v majhni randomizira- ni kontrolirani študiji. To bo potrebno, zlasti z vidika možne toksičnosti, oceniti v večjih študijah (32). V prihodnosti vse- kakor potrebujemo PEZ, ki bo delovalo usmerjeno na patofiziološke procese, ki sprožijo NK in bo delovalo, upošteva- joč dejavnike, kot so procesi ob HIE ter spremenjeni presnovi ob TH. Neonatalne konvulzije Neonatalne konvulzije so prepoznavali kot najpogostejši znak motnje v delo- vanju OŽ pri novorojenčkih. Klinična prepoznavnost je temeljila na opisih nenadnega pojava abnormne motorič- ne aktivnosti, drže telesa, avtonomne disfunkcije ali stereotipnega vedenja (33). Pogostost NK in posebnosti kli- nične slike so pojasnjevali z razume- vanjem intrinzičnih lastnosti nezrelih možganov, ko ekscitacijski nevrotran- smiterski sistemi prevladujejo nad inhibicijskimi, zato so novorojenčki v primerjavi z odraslimi dovzetnejši za epileptične napade ter omogočajo laž- je razvijanje in širjenje epileptičnega napada (34). Z video EEG, ki je zlati standard pri dia- gnosticiranju NK se je pokazalo, da so napadi, prepoznani samo na podlagi klinične slike, vodijo ali do precenje- vanja ali pa podcenjevanja pojavno- sti NK. NK se namreč lahko pojavljajo samo v obliki napadov, zaznanih z EEG. Po drugi strani pa ima novorojenček lahko motorične nehotene gibe ali avtomatične in avtonomne pojave, ki pa niso konvulzije (35, 36). Pri medna- rodni ligi proti epilepsiji (ILAE) obsta- ja delovna skupina za NK, katere delo zrcali razumevanje semiologije NK, povezavo le-te z EEG vzorci in etio- logijo skozi čas; zadnja klasifikacija NK poudarja pomen EEG pri postavi- tvi diagnoze NK: klinični znaki lahko spremljajo EEG paroksizem ali pa tudi ne – samo klinične paroksizmalne dogodke brez sočasnih EEG izbuhov zadnja različica izključuje kot NK (37, 38). Pomen EEG pri obravnavi novo- rojenčka s sumom na NK je botroval razmahu nenehnega nadzorovanja možganskih funkcij z metodo aEEG (39, 40–42). Čeprav ima številne prednosti predvsem v luči enostavnosti uporabe in interpretacije, pa se je pri uporabi potrebno zavedati, da pa ta preiska- va lahko tudi ne zazna kratkotrajnih in žariščnih napadov in napadov, ki so povezani z nizkoamplitudnimi EEG vzorci. Ti pa so pogosto prisotni pred- vsem pri nedonošenih otrocih (43). Algoritmi avtomatičnega zaznavanja EEG napadov imajo potencial, da bodo v prihodnosti olajšali številne dileme, ki nastajajo pri diagnosticiranju in terapevtskem nadzoru NK, vendar so, Slovenska pediatrija 3/2024.indd 107 05/10/2024 14:04 108 | Slovenska pediatrija 2024; 31(3) preden se bodo splošno uporablja- li v klinični praksi, potrebne številne izboljšave (44). NK večinoma imajo zaznavne simp- tome, najpogostejši vzrok pa je HIE (45). Prav pri opredelitvi etiologije NK pa smo v zadnjih desetletjih dožive- li največji napredek. Čeprav se veči- na NK pojavlja ob akutni možganski poškodbi, pa ocenjujejo, da je pri 13 % NK v ozadju neonatalna epilepsija z genetskim vzrokom, in sicer v sklopu motenj razvoja možganske skorje, pre- snovnih bolezni ali motenj v delovanju možganske skorje, a brez sočasnih presnovnih bolezni ali makroskop- skih sprememb v možganski skorji (t. i. celularna epilepsija). Slednjo obliko neonatalne epilepsije je predstavila naša raziskava. V skupini 112 novoro- jenčkov z NK je bila diagnosticirana pri 6 % otrok (46). Zgodnja prepoznava specifičnih feno- tipov, v sklopu katerih se pojavljajo NK, in čimprejšnje usmerjeno genet- sko testiranje, pomenita korak naprej pri razvoju personalizirane medicine in tarčnega zdravljenja. Primer za to je npr. uporaba karbamazepina pri epi- lepsijah, povezanih z mutacijo KCNQ2 (47, 48). Danes pa v terapevtskem pris- topu k NK velja naslednji pristop. Koli- kor ni suma na kanalčkopatijo oz. le-ta ni potrjena, v prvi liniji zdravljenja, in sicer ne glede na etiologijo, uporabimo fenobarbital, v drugi liniji pa fenitoin, levetiracetam, midazolam ali lidokain (49, 50). Zaključek Neonatalna oskrba, ki se osredinja na možgane (angl. brain focused care), bo v prihodnosti za uspešno zdravlje- nje posameznega bolnika še bolj kot danes zahtevala povezovanje stro- kovnjakov različnih bazičnih in klinič- nih znanosti. Fetalna nevrologija bo z razvojem diagnostičnih in terapevtskih zmogljivosti še naprej premikala meje prepoznavanja in zdravljenja bolezni v prenatalno obdobje. Naloga klinične medicine v prihodnosti ne bo le neneh- na skrb za fiziološko stabilnost nezre- lega ali bolnega novorojenčka, temveč tudi natančno prepoznavanje fenotip- skega izražanja genetskih bolezni, ki jih odkrivajo nove tehnologije. Razvoj na področju biokemije, nevrobiolo- gije in genetike bo tudi v prihodnosti zanesljivo prispeval k razumevanju patofizioloških mehanizmov bolezni, podal odgovore o načinih nevropro- tekcije in odpiral pot razvoju tarčnega personaliziranega zdravljenja. Ob vseh vznemirljivih diagnostičnih in terapev- tskih zmogljivostih pa tudi v prihodno- sti nikoli ne smemo pozabiti na moč in modrost klinične medicine, ki edina omogoča trezno uporabo novih spo- znanj v bolnikovo korist. Literatura 1. Thomas A, Saint-Anne Dargassies S. Études neu- rologiques sur le nouveau-né et le jeune nourrisson. Paris: Masson;1952. 2. Walusinski O. André-Thomas (1867–1963), Initiator of Neonatal Neurology. Eur Neurol 2023; 86(5): 350–62. 3. Saint-Anne-Dargassies S. La maturation neu- rologique du prématuré. Soc F de Neurologie. Jubilé du docteur André-Thomas. Paris: Masson;1955. 4. Amiel-Tison C. Update of the Amiel-Tison neuro- logic assessment for the term neonate or at 40weeks corrected age. Pediatr Neurol 2002; 27: 196–212. 5. Dubowitz LMS, Dubowitz V, Mercuri E. The Neu- rological assessment of the preterm & fullterm infant. Clinics in Developmental Medicine. London: Mac Keith Press; 1999. 6. Prechtl HFR: General movement assessment as a method of developmental neurology: new paradigms and their consequences. Dev Med Child Neurol 2001; 43: 836–42. 7. Sustersic B, Paro-Panjan D. Assessment of general movements in relation to neurologic signs at age two years. Pediatr Neurol. 2008 Aug; 39(2):108–12. 8. Sustersic B, Sustar K, Paro-Panjan D. General movements of preterm infants in relation to their motor competence between 5 and 6 years. Eur J Paediatr Neurol. 2012 Nov; 16(6): 724–9. 9. Kodric J, Sustersic B, Paro-Panjan D. Psycho- social functioning in adolescents: results according to Amiel-Tison neurological assessment of preterm infants. Dev Neurorehabil 2019; 22(1): 47–52. 10. Papile LA, Burstein J,Burstein R, Koffler H.Inci- dence and evolution of subependymal and intra- ventricular hemorrhage: a study of infants with birth weights less than 1,500 gm. J Pediatr 1978; 92(4): 529–34. 11. Limperopoulos C, Benson CB, Bassan H, Disalvo DN, Kinnamon DD, Moore M, et al. Cerebellar hemor- rhage in the preterm infant: ultrasonographic findings and risk factors. Pediatrics 2005; 116(3): 717–24. 12. Setänen S, Haataja L, Parkkola R, Lind A, Lehto- nen L. Predictive value of neonatal brain MRI on the neurodevelopmental outcome of preterm infants by 5 years of age. Acta Paediatr 2013; 102(5): 492–7. 13. Ophelders DRMG, Gussenhoven R, Klein L, Jellema RK, Westerlaken RJJ, Hutten MC. Preterm Brain Injury, Antenatal Triggers, and Therapeutics: Timing Is Key. Cells 2020; 9(8): 1871. 14. Inder TE, Volpe JJ. Defining the neurologic con- sequences of preterm birth. N Eng J Med 2023; 389(5): 441–53. 15. Deger J, Goethe EA, Lo Presti MA, Lam S. Intraven- tricular Hemorrhage in premature infants: a historical review. World Neurosurg 2021; 153: 2125. 16. Roberts D, Brown J, Medley N, Dalziel SR. Ante- natal corticosteroids for accelerating fetal lung mat- uration for women at risk of preterm birth. Cochraine Database Syst rev 2017; 3(3):CD004454. 17. Ballabh P. Pathogenesis and prevention of intra- ventricular hemorrhage. Clin Perinatol 2014; 41(1): 47–67. 18. Yates N, Gunn JA, Bennet L, Dhillon SK, Davidson JO. Preventing Brain Injury in the Preterm Infant—Cur- rent Controversies and Potential Therapies. Int J Mol Sci 2021; 22(4): 1671. 19. Juul SE, Comstock BA, Wadhawan R, Mayock DE, Courtney SE, Robinson T. A randomized trial of erytro- poetin for neuroprotection in preterm infants. N Eng J Med 2020; 382: 233–43. 20. Herrera TI, Edwards L, Malcolm WF, Smith PB, Fish- er KA, Pizoli C, Gustafson KE, Goldstein RF, Cotten CM, Goldberg RN et al. Outcomes of preterm infants treated with hypothermia for hypoxic-ischemic encephalopa- thy. Early Hum Dev 2018; 125: 1–7. 21. Greco P, Nencini G, Piva I, Scioscia M, Volta CA, Spadaro S, et al. Pathophysiology of hypoxic–ischemic encephalopathy: a review of the past and a view on the future. Acta Neurol Belg 2020; 120: 277–88. 22. Sarnat HB & Sarnat MS. Neonatal encephalopathy following fetal distress. A clinical and electroencepha- lographic study. Arch Neurol 1976; 33, 696–705. 23. Jacobs SE, Berg M, Hunt R, Tarnow-Mordi WO, Inder TE, Davis PG. Cooling for newborns with hypoxic ischaemic encephalopathy. Cochrane Database Syst Rev. 2013, CD003311 (2013). 24. Thompson CM, Puterman AS, Linley LL, Hann FM, van der Elst CW, Molteno CF, Malan AF.The value of a scoring system for hypoxic ischaemic encephalopathy in predicting neurodevelopmental outcome. Acta Pae- diatr 1997; 86: 757– 61. 25. Miller SP, Latal B, Clark H, Barnwell A, Glidden D, Barkovich AJ, Ferriero DM, Partridge JC. Clinical signs predict 30-month neurodevelopmental outcome after neonatal encephalopathy. Am J Obstet Gynecol 2004; 190: 93–9. 26. Mrelashvili A, Russ JB, Ferriero DM, Courtney JW. The Sarnat Score for Neonatal Encephalopathy: Look- ing Back and Moving Forward. Pediatr Res 2020; 88(6): 824–5. 27. Bourel-Ponchel E, Querne L, Flamein F, Ghos- tine-Ramadan G, Wallois F, Lamblin MD. The prognos- tic value of neonatal conventional-EEG monitoring in hypoxic-ischemic encephalopathy during thera- peutic hypothermia. Dev Med Child Neurol 2023; 65(1): 58–66. 28. Bobba PS, Malhotra A, Sheth KN, Taylor SN, Ment LR, Payabvash S. Brain injury patterns in hypoxic ischemic encephalopathy of term neonates. J Neuro- imaging 2023; 33(1): 979–84. 29. Molloy EJ, El-Dib M, Juul SA, Benders M, Gonzales F, Bearer C. Neuroprotective therapies in the NICU in term infants: present and future Pediatr Res 2023; 93(7): 1819–27. Slovenska pediatrija 3/2024.indd 108 05/10/2024 14:04 Slovenska pediatrija 2024 | 109 30. Holmes GL. The long-term effects of neonatal sei- zures. Clin Perinatol 2009; 36: 901–14. 31. Glass HC, Shellhass RA, Wusthoff CS, Chang T, Abend NS, Chu JC, et al. Contemporary profile of sei- zures in neonates: a prospective cohort study. J Pedi- atr 2016;174: 98–103.e101. 32. Sharpe C, Reiner GE, Davis SL, Nespeca M, Gold JJ, Rasmussen M, et al. Levetiracetam versus phenobar- bital for neonatal seizures: a randomized controlled trial. Pediatrics 2020; 145 (6): e20193182. 33. Volpe JJ Neonatal seizures. In: Volpe JJ, ed. Neo- natal Neurology. 5th ed. Philadelphia: WB Saunders; 2008: 203-44. 34. Holmes GL Epilepsy in the developing brain: les- sons from the laboratory and clinic. Epilepsia 1997; 38: 12–30. 35. Volpe JJ Neonatal seizures: current concepts and revised classification. Pediatrics 1989; 84: 422–8. 36. Scher MS. Controversies regarding neonatal sei- zure recognition. Epileptic Disord 2002; 4: 139–58. 37. Mizrahi EM, Kellaway P. Characterization and classification of neonatal seizures. Neurology 1987; 37:1837–44. 38. Pressler RM, Cilio MR, Mizrahi EM, Moshé SL, Nunes ML, Plouin P, et al. The ILAE classification of seizures and the epilepsies: Modification for seizures in the neonate. Position paper by the the ILAE Task force on Neonatal Seizures. Epilepsia 2021; 62(3): 615–28. 39. Mizrahi EM, Hrachovy RA, Kellaway P. Neonatal Electroencephalography. 3rd ed. Philadelphia: Lippin- cott Williams & Wilkins; 2004. 40. de Vries LS, Toet MC Amplitude integrated electro- encephalography in the full-term newborn. Clin Perina- tol 2006; 33: 619–32. 41. Shellhaas RA, Soaita AI, Clancy RR Sensitivity of amplitude-integrated electroencephalography for neo- natal seizure detection. Pediatrics 2007;120: 770–7. 42. Neubauer D, Osredkar D, Paro-Panjan D, Škofljan- ec A, Derganc M. Recording conventional and ampli- tude -intergrated EEG in neonatal intensive care unit. Eur J Paediatr Neurol 2011; 15(5): 405–16. 43. Pisani F, Spagnoli C. Acute symptomatic seizures in preterm neonates: etiologies and treatment. Semin fetal Neonatal Med 2018; 23: 191–96. 44. Mathieson SR, Stevenson NJ, Low E, Marnane WP, Rennie JM, Temko A et al. Validation of an automatic seizure detection for term neonates. Clin Neurophysiol 2016; 127: 156–68. 45. Soltirovska-Salamon A, Neubauer D, Petrovcic A, Paro-Panjan D. Risk factors and scoring system as a prognostic tool for epilepsy after neonatal seizures. Pediatr Neurol 2014; 50(1): 77–84. 46. Panjan M, Paro-Panjan D, Soltirovska Šlamon A. Genetic cellular epilepsy: Clues to diagnosing new- borns with neonatal seizures. Seizure 2021; 92: 68–75. 47. Ziobro JM, Eschbach K, Shellhaas RA. Novel thera- peutics for neonatal seizures. Neurotherapeutics 2021; 18(3): 1564–81. 48. Cornet MC, Sands TT, Cilio MR. Neonatal epilep- sies: clinical management. Semianrs in Fet & Neon Med 2018; 23(3): 204–12. 49. Neubauer D, Soltirovska Salamon A, Osredkar D, Paro Panjan D. Treatment of refractory neonatal sei- zures. Research and Reports in Neonatology 2014; 4: 7–29. 50. Pressler RM, Abend NS, Auvin S, Boylan G, Brigo F et al. Treatment of seizures in the neonates: Guide- lines and consensus-based recommendations-special report from ILAE task force on neonatal seizures. Epi- lepsia 2023; 64(10): 2550–70. prof. dr. Darja Paro Panjan, dr. med. (kontaktna oseba / contact person) Klinični oddelek za neonatologijo Pediatrična klinika Univerzitetni klinični center Ljubljana in Katedra za pediatrijo Medicinska fakulteta Univerza v Ljubljani e-naslov: darja.paro@kclj.si prispelo / received: 25. 4. 2024 sprejeto / accepted: 10. 5. 2024 Paro Panjan D. Neonatalna nevrologija: pre- teklost, sedanjost in prihodnost. Slov Pedia- tr 2024; 31(3): 104−109. https://doi.org/10.38031/ slovpediatr-2024-3-01. Slovenska pediatrija 3/2024.indd 109 05/10/2024 14:04