Ire na Pre lož nik Zu pan1, Sa ša An žej Doma2, Kar la Re ner3 nove ob li ke zdrav lje nja he mo fi li je NewTreatmentPossibilitiesinHaemophilia iZvLeČeK KLJUČNE BESEDE: he mo fi li ja, zdrav lje nje, fak tor ji str je va nja krvi, nove ob li ke zdrav lje nja Hemofilijajeredkabolezensprevalencookoli100primerovnamilijonprebivalcev.Zdrav- ljenjejebilo50letusmerjenovnadomeščanjemanjkajočegafaktorjastrjevanjakrvi.Vzad- njemdesetletjupajeprišlodoeksplozijeinovacijprizdravljenju–nekateresodeloma ševrazvoju,drugepatudiženatrgu.Novinačinizdravljenja,zlastigenskaterapija,je žedokazano učinkovitaprihemofiliji,vendarbilahkoimelatudiširšouporabo.Napredek zdravljenjavpovezavizboljšodiagnostikoomogočapomembnoizboljšanjeoskrbehe- mofilikov.Različnimehanizmidelovanjainprilagajanjanovihvrstzdravljenjavplivajo navarnoinučinkovitouporabo,tapamorabitiuravnoteženaznjihovoterapevtskoupo- rabnostjo. ABStrAct KEY WORDS: he mop hi lia, treat ment, clot ting fac tors, new treat ment op tions Haemophiliaisararediseasewithaprevalenceofaround100patientspermillionpeo- ple.For50years,treatmenthasbeenfocusedonreplacingthemissingbloodclotting factor.However,inthepastdecade,therehasbeenanexplosionofinnovationinthetreat- mentoptionsthatareeitherindevelopmentorhavebeenapprovedforhaemophilia.Se- veralofthesenewmodalities,especiallygenetherapy,demonstrateproofofprinciple inhaemophiliabutcouldhavebroaderapplications.Theseadvances,incombinationwith betterdiagnostics,arenowenablingclinicianstoimprovethestandardofcareforpeo- plewithhaemophilia.Thedifferentmechanismsofactionandmodificationsusedinthe- setherapieshaveimplicationsfortheirsafeandefficacioususe,whichmustbebalanced withtheirtherapeuticutility. 1 Prof. dr. Ire na Pre lož nik Zu pan, dr. med., Kli nič ni od de lek za he ma to lo gi jo, In ter na kli ni ka, Uni ver zi tet ni kli nič ni center Ljub lja na, Za loš ka ce sta 7, 1000 Ljub lja na; ire na.zu pan @kclj.si 2 Asist. dr. Sa ša An žej Doma, dr. med., Kli nič ni od de lek za he ma to lo gi jo, In ter na kli ni ka, Uni ver zi tet ni kli nič ni cen ter Ljub lja na, Za loš ka ce sta 7, 1000 Ljub lja na 3 Kar la Re ner, dr. med., Kli nič ni od de lek za he ma to lo gi jo, In ter na kli ni ka, Uni ver zi tet ni kli nič ni cen ter Ljub lja na, Za loš ka ce sta 7, 1000 Ljub lja na 137Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 137–41 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 137 Uvod Hemofilijajedednabolezen.Prenašaseve- zanonaspolnikromosomX.Zbolijomoš- ki,ženskesoprenašalkebolezni.Vpribliž- notretjiniprimerovsebolezennededuje, ampaknakromosomuXnastanenova mu- tacija.Vredkihprimerihimajolahkoteža- veskrvavitvamitudideklice(prenašalke hemofilije) –lahkoimajonamrečzmanjša- noaktivnostfaktorjastrjevanjakrvi.Poz- namohemofilijoA,kovkrviprimanjkuje koagulacijskega faktorja VIII (FVIII), in hemofilijo B, ko primanjkuje faktorja IX (FIX).Ločimotristopnjebolezni:težkoob- liko(zaktivnostjofaktorjastrjevanjakrvi pod1%),srednjetežko(aktivnost1–5%)in lahkoobliko(zaktivnostjonad5%)(1).Izra- ženostznakovčezmernekrvavitvejesoraz- mernasstopnjopomanjkanjafaktorja.Tako lahkotežkooblikohemofilijeprepoznamo dopribližnoprvegaletastarosti,kootrok shodi,srednjooblikodo2–3letstarosti,lah- kooblikohemofilijepalahkoopredelimo tudišelevodraslidobi,čeosebašeniutr- pelapomembnepoškodbealibiladeležna operativnegaposega.Zatežkooblikohemo- filije so značilne ponavljajoče krvavitve vvelikesklepeinmišice,kinastanejože ob fiziološkihobremenitvah(t. i.spontane krvavitve).Zrednimvbrizgavanjemmanj- kajočegaFVIII/FIXvveno,običajnotrikrat tedenskoalipavsakdrugidan(t. i.preven- tivnozdravljenje),preprečujemospontane krvavitvevsklepeinmišiceterdrobnekr- vavitve,kilahkovodijovtrajnookvaroskle- povininvalidnost.Tajeedenizmednajpo- membnejšihzapletovhemofilije(1). ZdrAvLJenJe heMoFiLiJe Optimalna oblika nadomestnega zdrav- ljenjabolnikovstežkooblikohemofilijeje dolgotrajnarednaprofilaksaodotroštvado poznestarosti.Topreprečipogostespon- tanekrvavitve(zlastivsklepe)inzmanjšu- jerazvojkroničneboleznisklepov.Redno iv.vnašanjemanjkajočegafaktorjastrjeva- njakrvi3–4/tedenoz.vsaj150–200/leto,ki omogoča vzdrževanje aktivnosti faktorja nad1%instempreprečispontanekrva- vitve,večkratpredstavljaizzivzabolnike in svojce.Mnogokrat je težko zagotoviti venskipristopinzbratipogumtervoljoza redenvnos.Nekateristarejšibolnikishudo hemofiličnopoliartropatijosizaradipriza- detostiinkontrakturvkomolcihnezmo- rejovečsamizdravilavnestivžilo.Obtem sepriokoli20–30%bolnikovshemofilijo Avprvih150vnosihfaktorjapojavijotudi zaviralna aloprotitelesa, ki predstavljajo resen,zaživljenjenevarenzaplet.Vtakšnih primerihnadomeščanjefaktorjastrjevanja skorajnimaučinka.Potrebnasoobvodna zdravila,kotsoaktiviranikoncentratprotrom- binskega kompleksaaliaktiviranirekom- binantnikoagulacijskifaktorFVII(rFVIIa). Pripribližno80%bolnikovjezdravljenje zizzivanjemimunsketolerance,kijesestav- ljenoizrednih,pogostihodmerkovinfuzi- jemanjkajočegafaktorjastrjevanjapreko daljšegaobdobja,učinkovito(3).Greza zelo napornoindragozdravljenje.Natveganje zarazvojzaviralnihprotitelesvplivavečde- javnikov(2).Pomembnovlogoimagenetika, alizanamenimunsketoleranceuporabiti plazemskialirekombinantnikoagulacijski faktorpaješevednopredmetpolemike(4, 5). Natančna slovenskapriporočilaobravnave hemofilikovsobilaobjavljenavZdravniš- kemvestniku(6). tri sta rost ne sku pi ne bol ni kov s he mo fi li jo po kro nič ni pri za de to sti za ra di bo lez ni Bolnikestežkooblikohemofilijedaneslah- korazdelimovtristarostneskupine,kipo- menijohkrati tudirazličnokroničnopri- zadetost zaradi različnih (seveda vedno boljših)možnostizdravljenjavzadnjih50 letih.Bolniki,mlajšiod20let,sodeležni rednegapreventivnegazdravljenjaodzgod- njegaotroštvainzatojeprinjihkronična prizadetostvelikihsklepovskorajodsotna. Hodijonaredneobravnavekhematologu oz.pediatruhematoonkologu,kjersprotire- 138 Ire na Pre lož nik Zu pan, Sa ša An žej Doma, Kar la Re ner nove ob li ke zdrav lje nja he mo fi li je 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 138 šujejo težave. Bolniki starosti 20–45 let votroštvunisoimelimožnostipreventiv- negazdravljenjainimajozatodelnohemo- filično poliartropatijo. Potrebujejo redno ortopedskoobravnavo,podporoustreznefi- zioterapije,rednovodenjespecialistainfek- tologa (po potrebi stomatologa) in tudi spremljanjepojavasodobnihkroničnihbo- lezni.Bolniki,starejšiod45let,imajohudo hemofiličnopoliartropatijo,soinvalidiin sevedapotrebujejošeboljintenzivnovode- njevsehbolezenskihtežav,mnogoopera- tivnihposegov,rednofizioterapijoinostalo rednospecialističnopodporo.Procesvodi- johematologi,kilahkosodelujejotudina terenu,vsepomembnejšeobravnavepa po- tekajovUniverzitetnemkliničnemcentru (UKC)Ljubljana,sajsetamnahajajoustrezni laboratorijiza24-urnospremljanjeaktiv- nostimanjkajočihfaktorjevstrjevanjakrvi. Živ ljenj ska doba he mo fi li kov s tež ko ob li ko bo lez ni Uvedbapreventivneganačinazdravljenja hemofilijezvarnimiplazemskimiali re- kombinantnimi koagulacijskimi faktorji, uspešnozdravljenjeokužb,kotstaokužbi zvirusomahepatitisaCaliHIV,terboljša in celovita oskrba hemofilikov nasploh vcentrihzahemofilijo(vSlovenijijetak- šenCenterzahemofilijovUKCLjubljana, kijerazdeljennapediatričniininternistič- nidel)jeomogočilapomembnopodaljša- nježivljenjskedobe,kiseježeskorajprib- ližalapovprečnidoseženistarostisplošne populacije.Zaradikrajšeživljenjskedobehe- mofilikišeprednekajletinisoimelitežav zboleznimisrcainžilja,rakavimiobolenji, sladkornoboleznijo,avtoimunskimiobole- njiipd.Pojavtehboleznizahtevacelovito obravnavo,zatohematologivednosodelu- jemozdrugimispecialisti,kadarhemofi- likipotrebujejozdravljenjekatereodkro- ničnihaliakutnihobolenjobhemofiliji.Še donedavnegajebilosplošnosprejeto,da sobolnikishemofilijomanjogroženizabo- leznisrcainžilja,kisoglavnivzroksmrti vrazvitemsvetu.Vzadnjemčasupasora- ziskavepokazale,daaterosklerozahemofi- like prizadene podobno pogosto kot ne- hemofilike, podobna je tudi prevalenca dejavnikovtveganjazaishemičnobolezen srcapriobehskupinah(7). nove oBLiKe ZdrAvLJenJA heMoFiLiJe Znovimioblikamizdravljenjahemofilijesi prizadevamoizboljšatitrenutnistandard- ninačinzdravljenja,insicerspodaljšanim razpolovnimčasomdelovanjarekombinant- nihfaktorjev,zgenskimzdravljenjemhemo- filije,kišenivsplošniuporabi,inspovsem novimioblikamizdravljenja,kise poslužu- jejonovihpristopovvhemostazi(8–10). Fak tor ji s po dalj ša nim raz po lov nim ča som RazpolovničasFVIIIvplazmije10–12ur, FIXpa16–18ur.Faktorjispodaljšanimraz- polovnimčasomlahkozmanjšajopogostost vnosain/alipovečajonajnižjoravenpredna- slednjim iv. vnosom. Povečanje najnižje ravniaktivnostimanjkajočegafaktorjastr- jevanjakrvijepomembno,dadosežemočim manjšeštevilospontanihkrvavitevinpre- prečujemomikrokrvavitvevsklepe,sajte ravnotakovodijovboleznisklepov.Upo- rabljajoserazličnetehnikezaupočasnitev razgradnjefaktorjavplazmi.Takesonpr. fuzijsketehnikealipegilacija(kovalentno vezanje polietilen glikola na molekulo FVIII).Fuzijavključujetudidrugerekom- binantnebeljakovine,kotjedomenaimuno- globulinov,kilahkokristalizira(angl.frag - ment cry stal li zab le re gion,Fc),alialbumine, kiimajobistvenodaljšorazpolovnodobo vkrvi in ščitijopredzgodnjo razgradnjo faktorja. Razpolovni čas FVIII je omejen zvezavonavonWillebrandovfaktor(vWF), ki ima razpolovni čas okoli 18 ur.Da se zmanjša pogostost odmerjanja iz trikrat nadvakrattedensko,pričemerseohrani ravenfaktorjastrjevanja,morabitirazpo- lovničasvsaj1,3-kratvečjiodobičajnega 139Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 139 FVIII(10).PodaljšanarazpolovnadobaFIX je2,4-do4,8-kratdaljšaodobičajne,kar omogočaučinkovitopreventivnozdravlje- njezvnosomfaktorjaenkratna1–2tedna. Varnostniprofiltehzdraviljeopisankotpri- merljivsstandardnimzdravilomFIX(11). Pegiliranazdravilasodovoljenasamoza bolnike,starejšeod12let(12). Gen sko zdrav lje nje he mo fi li je Hemofilijajezaradisvojenaravenanekna- činidealnabolezenzagenskozdravljenje. Običajnogrezamutacijoenegagenainže majhen porast aktivnosti manjkajočega koagulacijskega faktorja (npr. ≥ 5%) po- membnoizboljšakliničnoslikobolnika,pri čemerseiztežkeoblikeboleznispremeni vlahko. Zarazlikooddozdajopisanihmožno- stizdravljenjagenskaterapijahemofilijepo- nujadolgotrajnejšepovečanjeravnifaktor- jevdonormalnekoncentracije.Tobidosegli že po enkratni infuziji rekombinantnega adenovirusnegavektorja,kivsebujegenza manjkajočikoagulacijskifaktor.Infuzijo,ki trajapribližno60minut,lahkosedajdaje- jožeambulantno.Rekombinantniadenovi- rusnivektorjisetrenutnouporabljajokot virusni prenašalci pri in vivo genskem zdravljenju,kernisopovezanizboleznimi, kažejomočanjetrnitropizem,virusnige- netskimaterialpasenevključujevgenom gostiteljskecelice(13, 14). dru ge nove ob li ke zdrav lje nja he mo fi li je Novipristopikzdravljenjuhemofilijene uporabljajovečnadomeščanjamanjkajočih koagulacijskih faktorjev, ampak se nova zdravila vključujejo v koagulacijsko ka- skadonadrugihmestihoz.preprečujejode- lovanjenaravnihzaviralcevkoagulacijske kaskade(8, 9).Prvotakšnozdravilo,kiga žeimamonaslovenskemtržišču,jeemici- zumab.Grezarekombinantno,humanizi- ranobispecifičnomonoklonskoprotitelo, ki vpotistrjevanjakrvipovežeaktivirana FIXinXtertakonadomestifunkcijomanj- kajočegaaktiviranegaFVIII,kijenujnopo- trebenzaučinkovitohemostazo.Emicizu- mabnimastrukturnesorodnostisFVIIIin takonanjnedelujejozaviralnaprotitelesa protiFVIII,pravtakotudinepovzročinji- hovegarazvoja.Lahkosetorejučinkovito dajehemofilikomzzaviralnimiprotitele- sikothemofilikombreznjih.Emicizumab jeprvozdravilozahemofilijoA,kiganitre- badajativoblikiiv.infuzije,ampaksevne- se v obliki podkožne injekcije. Zdravilo vnašavvsakodnevnoklinično prakso tudi pomembnonovostzaradivplivanaosnov- ne teste strjevanja krvi. Povzroči lažno skrajšanjeaktiviranegaparcialnegatrom- boplastinskegačasa(aPTČ). Druganovazdravilazavirajozaviralce koagulacijskekaskade.Zzaviranjemnega- tivnihregulatorjevkoagulacijesepoveča količina trombina in s tem zaustavi ali preprečikrvavitve.Tipristopivključujejo majhnointerferenčnoRNA(angl.small in - ter fe ring ri bo nuc leic acid,siRNA),kipred tran- slacijo razgradiinformacijskoRNA(angl. mes sen ger ri bo nuc leic acid, mRNA),kikodi- raantitrombinIII.Drugazdravilazavira- jopotitkivnegafaktorjaznevtralizirajoči- miprotitelesi,nekatereusmerjaaktivirana beljakovinaC.Predkliničnipodatkikažejo, dabodotipristopiuporabnizazdravljenje bolnikovshemofilijoAaliB(brezalizza- viralci)inmordatudibolnikovzdrugimi redkimimotnjamikrvavitve.Tuditazdra- vilasebododajalapodkožovtedenskihin- tervalihalimordaceloredkeje. ZAKLJUČeK Standardnozdravljenjehemofilijevmoder- nemčasuobsegaprofilaktičnodajanjekon- centratamanjkajočegafaktorjastrjevanja krvi.Tojetrebaizvajatirednoiv.,insicer večkrattedensko.Koagulacijskifaktorji str- jevanja krvi s podaljšanim delovanjem lahkopodaljšajointervalmedposameznimi aplikacijamifaktorjaalipovečajoraven fak- torjastrjevanjaprednaslednjoaplikacijo. 140 Ire na Pre lož nik Zu pan, Sa ša An žej Doma, Kar la Re ner nove ob li ke zdrav lje nja he mo fi li je 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 140 Nove možnosti zdravljenja temeljijo na novihmehanizmihdelovanjainjihlahko dajemopodkožno.Emicizumab,kijevSlo- venijižedovoljenzauporaboodavgusta 2019,jepribolnikihshemofilijoAznatno zmanjšalštevilokrvavitev,negledena pri- sotnostzaviralnihprotiteles.Dolgoročnipo- datkiovarnostizdravilainpodatkiosočasni 141Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: uporabikoagulacijskihfaktorjevterobvod- nihzdravilševednonisonavoljo.Klinična preizkušanjagenskegazdravljenjahemofili- jesobilauspešnatakozahemofilijoAkot zahemofilijoB.Vnekaterihprimerihsobile dosežene normalne ravni faktorja strje- vanja. LiterAtUrA 1. Sri va sta va A, Bre wer AK, Mau ser-Bunsc ho ten EP, et al. Gui de li nes for the ma na ge ment of he mop hi lia. Haemop - hi lia. 2013; 19: e1–47. 2. Wight J, Pai sley S. The epi de mio logy of in hi bi tors in hae mop hi lia A: A syste ma tic re view. Hae mop hi lia. 2003; 9: 418–35. 3. Brack mann HH, Ol den burg J, Schwaab R. Im mu ne to le ran ce for the treat ment of fac tor VIII in hi bi tors—twenty years‘ ‚bonn pro to col‘. Vox Sang. 1996; 70 (1): 30–5. 4. Pey van di F, Man nuc ci PM, Ga ra gio la I, et al. A ran do mi zed trial of fac tor VIII and neu tra li zing an ti bo dies in he mop hi lia A. N Engl J Med. 2016; 374: 2054–64. 5. Gian gran de PLF, Her mans C, O’Ma hony B, et al. Eu ro pean hae mop hi lia con sor tium (EHC) and the Eu ro pean as so cia tion for hae mop hi lia and al lied di sor ders (EAHAD). Eu ro pean prin ci ples of in hi bi tor ma na ge ment in pa tients with hae mop hi lia. Orp ha net J Rare Dis. 2018; 13: 66. 6. Be ne dik Dol ni čar M, Fa ga nel Kot nik B, Ki ta nov ski L, et al. Na cio nal na pri po ro či la za obrav na vo bol ni kov s hemo - fi li jo. Zdrav Vestn. 2017; 86: 422–88. 7. An žej Doma S, Pre lož nik Zu pan I, An dolj šek D, et al. Sta ra nje bol ni kov s hudo ob li ko he mo fi li je: za ple ti in pri dru že ne bo lez ni. Zdrav Vestn. 2012; 81:153–60. 8. Mies bach W, Schwäble J, Müller MM, Sei fried E. Treat ment op tions in hae mop hi lia. Dtsch Arz tebl Int. 2019; 116: 791–8. 9. Rob Pe ters, Tim Har ris. Ad van ces and in no va tions in hae mop hi lia treat ment. Nat Rev. 2018; 17: 493–508. 10. Mah lan gu J, Young G, Her mans C, et al. De fi ning ex ten ded half-life r FVIII-A cri ti cal re view of the evi den ce. Hae mop hi lia. 2018; 24: 348–58. 11. Mah lan gu JN. Up da tes in cli ni cal trial data of ex ten ded half-life re com bi nant fac tor IX pro ducts for the treatment of hae mop hi lia B. Ther Adv He ma tol. 2018; 9: 335–46. 12. Man nuc ci PM. Be ne fits and li mi ta tions of ex ten ded pla sma half li fe fac tor VIII pro ducts in he mop hi lia A. Expert Opin In ve stig Drugs. V ti sku 2020. 13. Flot te TR, Car ter BJ. Ade no-as so cia ted vi rus vec tors for gene the rapy. Gene Ther. 1995; 2: 357–62. 14. Nath wa ni AC. Gene the rapy for he mop hi lia. He ma to logy Am Soc He ma tol Educ Pro gram. 2019; 2019 (1): 1–8. 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 141 Ime zdravila: Hemlibra 30 mg/ml in 150 mg/ ml raztopina za injiciranje Kakovostna in količinska sestava: Hemlibra 30 mg/ml: Ena 1-ml viala vsebuje 30 mg emicizumaba* v koncentraciji 30 mg/ml. Hemlibra 150 mg/ml: Ena 0,4-ml viala vsebuje 60 mg emicizumaba* v koncentraciji 150 mg/ml. Ena 0,7-ml viala vsebuje 105 mg emicizumaba v koncentraciji 150 mg/ml. Ena 1-ml viala vsebuje 150 mg emicizumaba v koncentraciji 150 mg/ml. * Emicizumab je humanizirano monoklonsko protitelo - spremenjeni imunoglobulin G4, pridobljen z uporabo tehnologije rekombinantne DNA v celicah jajčnika kitajskega hrčka. Terapevtske indikacije: Zdravilo Hemlibra je indicirano za redno profilakso krvavitev pri bolnikih s hemofilijo A (prirojenim pomanjkanjem faktorja VIII) z inhibitorji faktorja VIII in hudo hemofilijo A (prirojenim pomanjkanjem faktorja VIII, FVIII < 1 %) brez inhibitorjev faktorja VIII. Zdravilo Hemlibra se lahko uporablja v vseh starostnih skupinah. Odmerjanje in način uporabe: Zdravljenje je treba začeti pod nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z zdravljenjem hemofilije in/ali drugih motenj strjevanja krvi. Odmerjanje: Zdravljenje z obvodnimi zdravili, je treba prekiniti na dan pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Hemlibra. Profilaksa s faktorjem VIII se lahko nadaljuje še prvih 7 dni zdravljenja z zdravilom Hemlibra. Priporočeni odmerek zdravila Hemlibra je 3 mg/kg enkrat na teden prve 4 tedne in nato vzdrževalni odmerek bodisi 1,5 mg/kg enkrat na teden, 3 mg/kg enkrat na dva tedna ali 6 mg/kg enkrat na štiri tedne; vsi odmerki se dajejo v obliki subkutane injekcije. Trajanje zdravljenja: Zdravilo Hemlibra je namenjeno za dolgotrajno profilaktično zdravljenje. Prilagoditve odmerjanja med zdravljenjem: Za odmerjanje zdravila Hemlibra ni priporočenih prilagoditev. Zapozneli ali izpuščeni odmerki: Če bolnik izpusti načrtovano subkutano injekcijo zdravila Hemlibra, mu je treba naročiti, naj izpuščeni odmerek uporabi čim prej, in sicer do en dan pred dnem, ko ima načrtovan naslednji odmerek. Pediatrični bolniki: Za pediatrične bolnike ni priporočenih prilagoditev odmerjanja. Za bolnike, mlajše od 1 leta, ni podatkov. Starejši bolniki: Za bolnike, stare ≥ 65 let, ni priporočenih prilagoditev odmerjanja. Za bolnike, starejše od 77 let, ni podatkov. Okvara ledvic in jeter: Za bolnike z blago okvaro ledvic ali jeter ni priporočenih prilagoditev odmerjanja. Vodenje v primeru operacije: Varnosti in učinkovitosti emicizumaba niso formalno ocenili v okoliščinah kirurškega posega. Bolniki so imeli v kliničnih preskušanjih operativne posege, ne da bi prekinili profilakso z emicizumabom. Če je v perioperativnem obdobju potrebna uporaba obvodnih zdravil, glejte smernice za uporabo obvodnih zdravil v celotnem Povzetku glavnih značilnosti zdravila (SmPC). Indukcija imunske tolerance: Varnost in učinkovitost emicizumaba nista ugotovljeni pri bolnikih, pri katerih poteka indukcija imunske tolerance. Podatkov ni na voljo. Način uporabe: Zdravilo Hemlibra je namenjeno le za subkutano uporabo in ga je treba injicirati z upoštevanjem ustreznega aseptičnega postopka. Injiciranje mora biti omejeno na priporočena mesta za injiciranje: trebuh, zunanji del nadlahti in stegna. Dajanje zdravila s strani bolnika in/ali skrbnika: Zdravilo Hemlibra je namenjeno za uporabo pod nadzorom zdravstvenega delavca. Po ustreznem usposabljanju za subkutano injiciranje si lahko zdravilo Hemlibra injicira bolnik sam ali mu ga injicira skrbnik, če zdravnik presodi, da je to ustrezno. Zdravnik in skrbnik morata skupaj ugotoviti, ali je primerno, da si otrok sam injicira zdravilo Hemlibra. Samoinjiciranje zdravila ni priporočljivo pri otrocih do 7. leta starosti. Kontraindikacije: Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: Sledljivost: Za izboljšanje sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila. Trombotična mikroangiopatija, povezana z zdravilom Hemlibra in koncentratom aktiviranega protrombinskega kompleksa (aPCC): Bolnike, ki prejemajo profilakso z zdravilom Hemlibra, je treba v primeru uporabe aPCC nadzorovati glede TMA. V primeru pojava kliničnih simptomov in/ali laboratorijskih izvidov, skladnih s TMA, mora zdravnik nemudoma prenehati uporabljati aPCC, prekiniti zdravljenje z zdravilom Hemlibra in stanje obravnavati, kot je klinično ustrezno. Zdravniki in bolniki/skrbniki morajo za vsak primer posebej pretehtati koristi in tveganja nadaljnje profilakse z zdravilom Hemlibra, ko TMA popolnomaizzveni. Če je pri bolniku, ki prejema profilakso z zdravilom Hemlibra, indicirano obvodno zdravilo, glejte smernice za uporabo obvodnih zdravil v SmPC. Pri zdravljenju bolnikov z visokim tveganjem za TMA ali tistih, ki sočasno prejemajo zdravila, za katera je znano, da je njihovo jemanje dejavnik tveganja za razvoj TMA, je potrebna previdnost. Trombembolija, povezana z zdravilom Hemlibra in koncentratom aktiviranega protrombinskega kompleksa: Bolnike, ki prejemajo profilakso z zdravilom Hemlibra, je treba v primeru uporabe aPCC nadzorovati glede trombembolij. V primeru pojava kliničnih simptomov slikovnih preiskav in/ali laboratorijskih izvidov, skladnih s trombotičnimi dogodki, mora zdravnik nemudoma prenehati uporabljati aPCC, prekiniti zdravljenje z zdravilom Hemlibra in stanje obravnavati, kot je klinično ustrezno. Zdravniki in bolniki/skrbniki morajo za vsak primer posebej pretehtati koristi in tveganja nadaljnje profilakse z zdravilom Hemlibra po popolnem izginotju trombotičnega dogodka. Če je pri bolniku, ki prejema profilakso z zdravilom Hemlibra, indicirano obvodno zdravilo, glejte smernice za odmerjanje obvodnih zdravil v SmPC. Smernice za uporabo obvodnih zdravil pri bolnikih, ki prejemajo profilakso z zdravilom Hemlibra: Zdravljenje z obvodnimi zdravili je treba prenehati na dan pred začetkom zdravljenja z zdravilom Hemlibra. Zdravniki se morajo z vsemi bolniki in/ali skrbniki pogovoriti o natančnem odmerku in časovnem razporedu uporabe obvodnih zdravil, če so ta potrebna med izvajanjem profilakse z zdravilom Hemlibra. Zdravilo Hemlibra poveča bolnikov koagulacijski potencial. Zato je lahko potrebni odmerek obvodnega zdravila manjši kot brez profilakse z zdravilom Hemlibra. Odmerek in trajanje zdravljenja z obvodnimi zdravili sta odvisna od mesta in obsežnosti krvavitve ter bolnikovega kliničnega stanja. Uporabi aPCC se je treba izogniti, razen če ni na voljo nobenih drugih alternativ/možnosti zdravljenja. Smernice za odmerjanje obvodnega zdravila je treba upoštevati še vsaj 6 mesecev po prenehanju profilakse z zdravilom Hemlibra. Vpliv emicizumaba na koagulacijske teste: Emicizumab obnovi aktivnost tenaznega kofaktorja manjkajočega aktiviranega faktorja VIII (FVIIIa). Laboratorijski testi koagulacije, ki temeljijo na intrinzičnem času strjevanja, vključno z aktiviranim časom strjevanja krvi in aktiviranim parcialnim tromboplastinskim časom, merijo celotni čas strjevanja, vključno s časom, potrebnim za aktivacijo FVIII v FVIIIa s trombinom. Takšni testi, ki temeljijo na intrinzični poti, pokažejo pretirano kratke čase strjevanja med uporabo emicizumaba, ki ne zahteva aktivacije s trombinom. Pretirano kratki časi intrinzičnega časa strjevanja nato zmotijo vse teste posameznih faktorjev na podlagi aPTČ, na primer enostopenjski test aktivnosti FVIII. Emicizumab pa ne vpliva na teste posameznih faktorjev, ki uporabljajo kromogene ali imunske metode, in ti se lahko uporabljajo za nadzor koagulacijskih parametrov med zdravljenjem, s specifičnim upoštevanjem značilnosti kromogenih testov aktivnosti FVIII. Kromogeni testi aktivnosti faktorja VIII so lahko izdelani s človeškimi ali govejimi koagulacijskimi beljakovinami. Testi s človeškimi koagulacijskimi faktorji so odzivni na emicizumab, a lahko precenijo njegov klinični hemostatski potencial. Nasprotno testi z govejimi koagulacijskimi faktorji niso občutljivi na emicizumab in jih je mogoče uporabljati za nadzor aktivnosti endogenega ali infundiranega faktorja VIII ali za merjenje inhibitorjev FVIII. Emicizumab ostane aktiven v prisotnosti inhibitorjev faktorja VIII in tako povzroči lažno negativen rezultat v testih strjevanja na podlagi metode Bethesda za funkcijsko zavrtje faktorja VIII. Namesto tega je mogoče uporabiti kromogeno metodo Bethesda z uporabo kromogenega testa faktorja VIII na podlagi goveje beljakovine, ki ni občutljiv za emicizumab. Zaradi dolgega razpolovnega časa lahko ti učinki na preizkuse koagulacije trajajo do 6 mesecev po zadnjem odmerku. Pediatrična populacija: Pri otrocih, mlajših od 1 leta, ni podatkov. Razvoj hemostatičnega sistema pri novorojenčkih in dojenčkih je dinamičen in se spreminja, zato je treba pri teh bolnikih za oceno koristi in tveganja upoštevati relativno koncentracijo prokoagulacijskih in antikoagulacijskih beljakovin, vključno z možnim tveganjem za trombozo. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij: Z emicizumabom ni bilo izvedenih ustreznih ali dobro kontroliranih študij medsebojnega delovanja zdravil. Klinične izkušnje kažejo, da obstaja medsebojno delovanje med emicizumabom in aPCC. Na podlagi predkliničnih poskusov obstaja možnost hiperkoagulabilnosti z rFVIIa ali FVIII in emicizumabom. Emicizumab poveča koagulacijski potencial, zato so lahko odmerkirFVIIa ali FVIII, potrebni za doseganje hemostaze, manjši kot brez profilakse z zdravilom Hemlibra. V primeru trombotičnega zapleta mora zdravnik razmisliti o prenehanju uporabe rFVIIa ali FVIII in prekiniti profilakso z zdravilom Hemlibra, kot je klinično indicirano. Nadaljnje zdravljenje je treba prilagoditi kliničnemu poteku pri posameznem bolniku. Izkušenj s sočasno uporabo antifibrinolitikov z aPCC ali rFVIIa pri bolnikih, ki prejemajo profilakso z zdravilom Hemlibra, je malo. Pri bolnikih, ki prejemajo emicizumab, je treba upoštevati možnost trombotičnih dogodkov, če se sistemski antifibrinolitiki uporabljajo v kombinaciji z aPCC ali rFVIIa. Neželeni učinki: Zelo pogosti: glavobol, artralgija in reakcija na mestu injiciranja. Pogosti: driska, mialgija in zvišana telesna temperatura. Poročanje o domnevnih neželenih učinkih: Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke, Sektor za farmakovigilanco, Nacionalni center za farmakovigilanco, Slovenčeva ulica 22, SI-1000 Ljubljana, Tel: +386 (0)8 2000 500, Faks: +386 (0)8 2000 510, e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si, spletna stran: www.jazmp.si. Za zagotavljanje sledljivosti zdravila je pomembno, da pri izpolnjevanju obrazca o domnevnih neželenih učinkih zdravila navedete številko serije biološkega zdravila. Režim izdaje zdravila: H/Rp Imetnik dovoljenja za promet: Roche Registration GmbH, Emil-Barell-Strasse 1, 79639 Grenzach-Wyhlen, Nemčija. Verzija: 2.0/19. Informacija pripravljena: februar 2020 Samo za strokovno javnost 1-4 1 1 Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Kako poročati o neželenih učinkih, si poglejte skrajšani povzetek glavnih značilnosti zdravila pod ‘’Poročanje o domnevnih neželenih učinkih’’. et al. N Engl J,Med. et al. N Engl J Med. et al. et al. Blood Adv. De jan Bra tuš1 nove smer ni ce za zdrav lje nje bol ni kov s simp to mi spod njih se čil NewGuidelinesonManagementofMaleLowerUrinaryTract Symptoms iZvLeČeK KLJUČNE BESEDE: simp to mi spod njih se čil, diag no sti ka, zdrav lje nje VSlovenijiimamoževrstoletnavoljosmernicezaobravnavomoškihssimptomispod- njihsečil,kijihurologipripravljamonapodlagievropskihsmernic.Vtemprispevkupred- stavljamonovostivposodobljenihSmernicahzadiagnostiko,spremljanjeinzdravljenje moškihssimptomispodnjihsečilzaradibenigneprostatičneobstrukcije,kijihjeizda- loZdruženjeurologovSlovenijevletu2019,vprimerjavissmernicamiizleta2014.Na kratkoobravnavamotudipoglavjaozdravljenjubolnikovssimptomispodnjihsečil. ABStrAct KEY WORDS: lo wer uri nary tract symptoms, diag no stics, treat ment Formanyyears,Slovenianurologistshavebeenpreparingguidelinesforthemanage- mentofmenwithlowerurinarytractsymptomsinaccordancewithEuropeanguidelines. ThefollowingarticlepresentsthenoveltiesintheupdatedGuidelinesfortheManagement ofMaleLowerUrinaryTractSymptomsduetoBenignProstaticObstructionissuedby theSlovenianUrologicalAssociationin2019,comparedwiththeguidelinesissuedin 2014.Thechaptersontreatmentofmalepatientswithlowerurinarytractsymptomsare alsobrieflydiscussed. 1 Prim. dr. De jan Bra tuš, dr. med., Otroš ka ki rur gi ja, Kli ni ka za ki rur gi jo, Uni ver zi tet ni kli nič ni cen ter Ma ri bor, Ljubljanska uli ca 5, 2000 Ma ri bor; de jan.bra tus @ukc-mb.si 143Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 143–47 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 143 Uvod Simptomispodnjihsečilsopogosteteža- ve,zaradikaterihbolnikipoiščejopomočpri zdravniku.Česmopredletiprimoškihte težavevglavnempovezovalispatologijo prostate,jedanespovsemjasno,daso vzro- kizasimptomespodnjihsečilraznoliki,izra- žajopasessimptomi,povezanimizurinira- njem.Zadnjihnekajlettesimptomedelimo natriskupine,insicernasimptomemote- negashranjevanjaseča,simptomemotene- gaodvajanjasečainnasimptomepoodva- janju seča (postmikcijski simptomi) (1). Izraženisimptomispodnjihsečilsoobičaj- nozabolnikazelonadležniinzmanjšuje- jonjegovokakovostživljenja(2).Zadiagno- stiko,spremljanjeinzdravljenjetehtežav imamovSlovenijiževrstoletnavoljoslo- venske smernice, ki sledijo evropskim smernicaminjihpripravljaZdruženjeuro- logovSlovenije.Evropskesmernicesose vzadnjihdesetletjihvskladuznovimi spoz- nanjistalnospreminjaleintakosobiletudi slovenskesmerniceženekajkratposodob- ljene.NajnovejšesmernicejeZdruženjeuro- logovSlovenijeizdalokonecleta2019in jihpredstavljamovtemprispevku,poleg tegapanakratkoprikazujemotudizdrav- ljenjemoškihssimptomispodnjihsečil. novoSti v SMernicAh ZA oBrAvnAvo MoŠKih S SiMPtoMi SPodnJih SeČiL Novježesamnaslovsmernic,kijesedaj oblikovantako,daobravnavamomoške,ki imajosimptomespodnjihsečilvpovezavi z benigno prostatično obstrukcijo, med- temkosmovprejšnjihsmernicahomenja- libenignopovečanjeprostate.Nasplohso seizrazivzvezistežavamizuriniranjem vzadnjemdesetletjukorenitospremenili. Doleta2011smogovoriliobenignihiper- plazijiprostate,odleta2012daljepagovo- rimoonenevrogenihsimptomihspodnjih sečilprimoških,vključnozbenignoprosta- tičnoobstrukcijo(3, 4).Dosedajsmovslo- venskihsmernicahsicernavajalibenigno povečanjeprostate,karpajebilopovezano zbesedilomsmernic,vkaterihsmoizme- ničnouporabljaliizrazapovečanjeprosta- teinprostatičnaobstrukcija.Sedajsmose odločilinatančnejesleditievropskimsmer- nicaminževnaslovuuporabiliizrazbenig- naprostatičnaobstrukcija. Dabibilesmernicečimboljuporabne zaširšikrogzdravnikov,kiobvsakdanjem delunimajovelikočasazaprebiranjeob- širnihgradiv,smonekaterapoglavja,kise namnisozdelapomembnazaobravnavo bolnikov,izpustili.Takovnovihsmernicah nivečpoglavjaoanatomiji,fiziologijiinpa- tofiziologijiprostate. KersoSmernicezadiagnostiko,sprem- ljanje in zdravljenje moških s simptomi spodnjihsečilizdelanepredvsemzazdrav- nikenaprimarniravni,smosedajdodalipo- glavjeospremljanjubolnikov,vrazličnih poglavjihpatudiposebnaopozorila,vključ- noznapotki,kdajbolnikassimptomispod- njihsečilnapotitikspecialistuurologu. Karnekajprostorasmotuditokratna- menilidoločanjuzaprostatospecifičnegaan- tigena(angl.pro sta te-spe ci fic an ti gen,PSA), kiješevednonekolikosporno.Določanje PSAjevevropskihsmernicahobravnavano vdvehpoglavjih.Vpoglavjuosimptomih spodnjihsečiljenavedeno,dalahkoprva,iz- hodiščnavrednostPSA,pomagapriodloči- tviozdravljenju,sajjepovezanazvelikost- joprostate in tveganjemzanapredovanje bolezni.Vpoglavjuorakuprostatepanajbi določitevPSAponudilizgoljmoškim,kiima- jo večje tveganje za razvoj raka prostate. Vvsakemprimerujetrebamoškeopozori- tiomožnihnevarnihposledicahdoločanja PSA,vsekakorpaserutinskodoločanjePSA moškim,prikaterihjepričakovanaživljenj- skadobakrajšaoddesetlet,odsvetuje(5). Posodobilismotudipoglavje,kinava- jamožnaoperativnazdravljenja,sajseje vzadnjihletihvsvetupojavilonekajnovih, predvsemminimalnoinvazivnihoperativ- nihmetod,izmedkaterihprinasnekaterih šeneizvajamo,jihpaveljaomeniti. 144 De jan Bra tuš nove smer ni ce za zdrav lje nje bol ni kov s simp to mi spod njih se čil 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 144 ZdrAvLJenJe Far ma ko loš ko zdrav lje nje Antagonisteadrenergičnihreceptorjevα1 najpogostejeuporabljamozalajšanjetežav sspodnjimisečiliinjihpredpisujemomoš- kimzzmernimialihudimisimptomi.De- lujejosimptomatsko,navelikostprostate innjenorastpanevplivajo.Najpogostejši neželeniučinkisohipotenzija,vrtoglavica inmotnjeejakulacije(5, 6). Inhibitorji 5α-reduktaze zavirajo rast prostateinjotudinekolikozmanjšajo. Učin- kovitejšisopriprostatah,večjihod40 cm3, učinekpajeopazenšelepovečmesecih.Do- kazanozmanjšajotveganjezazaporoodva- janjaurinainpotrebopokirurškemzdrav- ljenju.Neželeniučinkisevečinomaizrazijo zmotnjamispolnefunkcijeinvključujejo zmanjšanlibido,erektilnodisfunkcijoinmot- nje ejakulacije.Redkejesepojavipovečanje prsialibolečnostprsnihbradavic(5, 6). Antagonistimuskarinskihreceptorjev seuporabljajoprimoških,prikaterihsobolj izraženisimptomishranjevanjaurina.Ta zdravila zmanjšajo število neinhibiranih kontrakcijmišicedetruzorja(lat.m. de tru - sor ve si cae).Njihovineželeniučinkisove- činomasuhaustainoči,zaprtjeinmožne težavezodvajanjemseča,predvsemzara- dislednjegajihprevidnejepredpisujemopri moških,prikaterihsoprisotnetudimotnje praznjenjasečnegamehurja(5, 6). Agonistiadrenergičnihreceptorjevβ3 so indiciranivistihprimerihkotantagonisti muskarinskihreceptorjev,stemdanimajo vplivanakontrakcijedetruzorjamedsamim uriniranjem,temvečpovečujejorelaksaci- jodetruzorjavfazipolnjenjasečnegame- hurja.Zaraditegajemanjneželenihučinkov vzvezizodvajanjemseča,tudidrugihne- želenihučinkovpraktičnonialipasobla- giinnemoteči(5, 6). Inhibitorjifosfodiesterazetipa5so zdra- vila,kijihsiceruporabljamozazdravljenje težavzerekcijo,vendarpaobrednemje- manjuvdnevnidozidokazano izboljšajo simptomespodnjihsečilzaradibenignega povečanjaprostate.Možnineželeniučinki soglavobol,zardevanje,bolečinevhrbtu, vrtoglavica,dispepsija,mišičnaoslabelost inhipotenzija.Nesmemojihpredpisovati bolnikom,kijemljejonitratevkaterikoli obliki,delujejopaprekopovečanjakoncen- tracijecGMPinposledičnozmanjšajoto- nusgladkihmišicvdetruzorju,prostatiin sečnici(5, 6). Kom bi ni ra no zdrav lje nje Antagonistadrenergičnihreceptorjevα1 in inhibitor 5α-reduktaze sta indicirana za dolgotrajnozdravljenjebolnikovzvečjim tveganjemzanapredovanjebolezni,zzmer- nimialihudimisimptomispodnjihsečilin prostato,kimerivečkot40 cm3.Učinkovi- tosttegazdravljenjajeboljšaodkatereko- limonoterapije,sepazvečatudimožnost neželenihučinkov (5, 6). Antagonistadrenergičnihreceptorjev α1 inantagonistmuskarinskihreceptorjevpred- pišemobolnikom,prikaterihsimptomi spod- njihsečilvztrajajopomonoterapijizanta- gonistomadrenergičnihreceptorjevα1 inso prisotnipredvsemšesimptomishranjevanja urina.Previdnimoramobitipribolnikih,pri katerihjeprisotnatudibenignaprostatična obstrukcija.Možnojeuporabititudikombi- nacijoantagonistaadrenergičnihreceptor- jevα1 inagonistaadrenergičnihreceptorjev β3,avliteraturišenimamodovoljpodatkov otejkombinaciji,kibinasprepričalionje- niučinkovitostiinvarnosti(5, 6). Ze lišč ni pri prav ki Navoljosoštevilnizeliščnipripravkizalaj- šanjesimptomovspodnjihsečil,kisonajpo- gostejenarejeniizizvlečkovbučnihsemen, južnoafriškezvezdastetrave,lubjaafriške slive,pelodarži,jagodameriškepritlikave palmealikoreninvelikekoprive.Mehaniz- mi delovanja učinkovin teh izvlečkov so neraziskani,pravtakosopodatkioučin- kovitosti pomanjkljivi in raznoliki, zato vsmernicahnemoremopodatiposebnih priporočil za njihovo uporabo. Neželeni 145Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 145 učinkisoblagiinredkiinjihvečinamoš- kihpraktičnonima (5, 6). Ana lo gi va zo pre si na – dez mo pre sin Čezopravljenimipreiskavamiugotovimo, da je vzrok za simptome spodnjih sečil, predvsemzanočnouriniranje,nočnapoli- urija, lahko predpišemobolniku analoge vazopresina.Zuporabosezmanjšaizločanje urinaizledvicvnočnemčasuinstempo- trebapouriniranju.Lahkosepojavijoneže- leniučinki,kotsoglavobol,slabost,driska, bolečinavtrebuhu,omotičnost,suhausta inhiponatriemija(5, 6). ope ra tiv no zdrav lje nje Transuretralnaprostatektomija(angl.tran - su ret hral re sec tion of the pro sta te,TURP)je ševednozlatistandardoperativnegazdrav- ljenjasimptomovspodnjihsečil,povezanih zbenignimpovečanjemprostate.Grezaen- doskopski poseg, pri katerem s pomočjo visokofrekvenčnegaelektričnegatokasko- vinsko zanko resektoskopa skozi sečnico izrežemoosrednjidelprostate,spomočjo elektrokoagulacijepazaustavimomorebit- nokrvavitev.Možnazapletaposegastaveč- jakrvavitevint. i.TUR-sindrom,kisepo- javiobpovečaniresorpcijiizpiralnetekočine vsistemsrcainožiljainpripeljedohiper- volemijeinhiponatriemije.Uspešnosttega posega je dobra, najpogostejši neželeni učinekjeretrogradnaejakulacija,medtem kojeurinskainkontinencaredka.Možen je tudinastanektežavzerekcijo,karpani neposrednopovezanossamimposegom. Izmedpoznihzapletovjemožnazožitevseč- niceinbrazgotinjenjenavratusečnegame- hurja.Obstajamanjobsežnarazličicatega posega, ki jo imenujemo transuretralna incizijaprostate(TUIP)(5, 6). Odprtaprostatektomija sedanesupo- rablja lešepri izrazitopovečaniprostati (> 80–100 cm3),česoprisotnivečjikamni vsečnemmehurjuinkadarjeistočasnotre- baoskrbetitudidivertiklesečnegamehur- ja.Jenajinvazivnejšeoperativnozdravlje- njesimptomovspodnjihsečilvpovezavi spovečanoprostato,posledičnoimatudi največjoobolevnost,dolgoročnopadajenaj- boljšerezultate(5, 6). Laserskaprostatektomija jemožnavdveh oblikah,insicerkotlaserskaenukleacijaali laserskaevaporizacijaprostate.Možnajeupo- rabarazličnihvrstlaserjev.Prednostlaser- ske enukleacije in evaporizacije je pred- vsemmanjšamožnostkrvavitve,zatolahko takposegopravljamotudipribolnikihna antikoagulantni terapiji ali pri bolnikih zvisokimtveganjemzazapletespodročja srcainžilja,pomanjkljivostpastavisokacena in relativno zapleten potek operativnega posega,kizahtevadolgotrajnoučenje (5, 6). Prostatičnestente,kisolahkostalniali začasni,biostabilnialibiorazgradljivi,upo- rabljamoobretenciurinakotalternativo trajniurinskikateterizacijipribolnikih,ki nebipreneslibolj invazivnihpostopkov. Dolgoročnauspešnostprostatičnihstentov jenizka,visokjetudideležzapletov,pred- vsemzaradimožnostimigracije(5, 6). Prostatičnasidra uporabimozatransure- tralno fiksacijostranskihlobusovprostate sposebnimisidri(angl.pro sta tic uret hral lift) (5, 6). Intraprostatičneinjekcije sonovejši po- skusminimalnoinvazivnihoperativnih po- stopkovzazdravljenjesimptomovspodnjih sečilzaradibenignegapovečanjaprostate zintraprostatičnimiinjekcijamiraznihsno- vi,predvsemintraprostatičneinjekcijebo- tulinusnegatoksina(5, 6). ZAKLJUČeK Upam,dabodonajnovejšeslovenskeSmer- nicezadiagnostiko,spremljanjeinzdravlje- njemoškihssimptomispodnjihsečilzaradi benigneprostatičneobstrukciješenaprej vpomočprivsakdanjemdeluslovenskih zdravnikovindabodotudislovenskibol- niki,kiimajotežave,povezanezurinira- njem,šenaprejobravnavanivskladuznaj- novejšimimedicinskimispoznanji. 146 De jan Bra tuš nove smer ni ce za zdrav lje nje bol ni kov s simp to mi spod njih se čil 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 146 147Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: LiterAtUrA 1. Abrams P, Car do zo L, Fall M, et al. The stan dar di sa tion of ter mi no logy of lo wer uri nary tract func tion: Re port from the Stan dar di sa tion Sub-com mit tee of the In ter na tio nal Con ti nen ce So ciety. Neu rou rol Urodyn. 2002; 21 (2): 167–78. 2. Agar wal A, Er yuz lu LN, Cart wright R, et al. What is the most bot her so me lo wer uri nary tract symptom? In di - vi dual- and po pu la tion-le vel pers pec ti ves for both men and wo men. Eur Urol. 2014; 65 (6): 1211–7. 3. Oel ke M, Ali vi za tos G, Em ber ton M, et al. Gui de li nes on be nign pro sta tic hyper pla sia. In: EAU Gui de li nes. Proce - edings of the 26th An nual EAU An nual Con gress; 2011 Mar 18–22; Vien na, Au stria. 4. Oel ke M, Bach mann A, Des ca ze aud A, et al. Gui de li nes on male lo wer uri nary tract symptoms (LUTS), inc luding be nign pro sta tic ob struc tion (BPO). In: EAU Gui de li nes. Pro cee dings of the 27th An nual EAU Con gress; 2012 Feb 24–28; Pa ris, Fran ce. 5. Gra vas S, Cor num JN, Gac ci M, et al. Gui de li nes on ma na ge ment of non-neu ro ge nic male lo wer uri nary tract symptoms (LUTS), incl. be nign pro sta tic ob struc tion (BPO). In: EAU Gui de li nes. Pro cee dings of the 34th Annual EAU Con gress; 2019 Mar 15–19; Bar ce lo na, Spain. 6. Bra tuš D, Haw li na S, Po te ko S, et al. Smer ni ce za diag no sti ko, sprem lja nje in zdrav lje nje moš kih s simp to mi spod njih se čil (SSS) za ra di be nig ne pro sta tič ne ob strik ci je (BPO). Ljub lja na: Zdru že nje uro lo gov Slo ve ni je; 2019. 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 147