PREGLEDNI ČLANEK/REVIEW
Ugodni učinki telesne dejavnosti na presnovo
Metabolic benefits of physical activity
Špela Volčanšek, Marija Pfeifer
Department of Endocrinology, Diabetes and Metabolic diseases, University Medical Centre Ljubljana,Zaloška 7, SI-1525 Ljubljana, Slovenija
Korespondenca/ Correspondence:
Marija Pfeifer e: misa.pfeifer@kclj.si
Ključne besede:
miokini; debelost; metabolični sindrom; izguba telesne teže; neodzivnost na inzulin
Key words:
myokines; obesity; metabolic syndrome; body weight loss; insulin resistance
Citirajte kot/Cite as:
Zdrav Vestn 2014; 83: 603-15
Prispelo: 17. nov. 2013, Sprejeto: 2. jul. 2014
Izvleček
Telesna dejavnost je evolucijsko najugodnejši način preprečevanja in zdravljenja kroničnih bolezni. S spremembo življenjskega sloga, ki je postal pretežno sedeč, in s tem povezanim globalnim porastom v incidenci debelosti, strokovna javnost napoveduje krajšanje pričakovanega trajanja življenja v razvitih državah.
Telesna dejavnost manjša tleče vnetje, ki je osnovni mehanizem v patogenezi sladkorne bolezni, srčno-žilnih bolezni in nekaterih vrst raka. Z redno telesno vadbo delujemo protivnetno na dveh ravneh: z zmanjšanjem mase centralnega maščevja, ki tvori večino provnetnih citokinov, in z indukcijo miokinov, ki imajo nasprotne učinke. Miokini so citokini in drugi peptidi, ki se tvorijo v aktivni skeletni mišici in delujejo na avto-, para- in endokrini način. Miokini spodbujajo mišično rast in hipertrofijo, povečajo oksi-dacijo maščobnih kislin, povečajo občutljivost za inzulin in imajo protivnetne učinke. Lastnost skeletne mišice, da tvori in izloča miokine, jo opredeljuje kot sekrecijski organ, ki je po humo-ralni poti v stiku z organi, vpletenimi v presnovo (z jetri, s trebušno slinavko, črevesjem, kostmi, z možgani). Skeletne mišice predstavljajo pribl. 40 % človekove telesne teže. Ob tem odkritju so največji endokrini organ vitkih ljudi. Telesna dejavnost in z njo povezane neugodne spremembe v izločanju miokinov pospešujejo nastanek in napredovanje mnogih kroničnih bolezni.
Za vzdrževanje telesne teže je telesna vadba bistvenega pomena. Če je združena z ustreznimi
prehranskimi ukrepi, pomaga pri hujšanju. Telesna dejavnost igra pomembno vlogo v preprečevanju in v nefarmakološkem zdravljenju sladkorne bolezni tipa 2. Študije dokazujejo ugodne vplive, primerljive ali celo bolj učinkovite, kot so farmakološki ukrepi. Strukturirana telesna vadba, prilagojena željam, potrebam in sposobnostim posameznika, je pravi terapevtski ukrep. Dobra telesna pripravljenost izniči neugodne učinke debelosti in zmanjšuje umrljivost.
Abstract
Physical activity is the most beneficial intervention in the prevention and treatment of chronic diseases. Life style, which has become mostly sedentary thus leading to growing incidence in obesity, might cause the onset of decline in life expectancy in developed countries.
Physical activity reduces chronic low-grade inflammation that plays an important role in the pathogenesis of type 2 diabetes, cardiovascular disease and certain types of cancer. Regular physical activity exerts two anti-inflammatory effects: reduction of visceral fat that produces the majority of pro-inflammatory cytokines, and production of myokines. It has been proposed that cytokines and other peptides that are produced by muscle fibers should be classified as myokines that exert autocrine, paracrine and endocrine effects. Myokines induce muscle hypertrophy and myogenesis, stimulate fat oxidation, improve insulin sensitivity and have an anti-inflammatory effect. Therefore, skeletal
muscle has been identified as a secretory organ and this provides the basis for understanding how muscles communicate with other organs, such as adipose tissue, liver, pancreas, gut, bones and brain. Physical inactivity leads to an altered myokine profile, associating sedentary life style with some chronic diseases.
Physical activity is recommended as a tool for body weight management and prevention of weight gain, for weight loss and for preven-
tion of weight regain. High quality studies have confirmed the important impact of exercise on improving blood glucose control in diabetic patients, and on preventing or delaying the onset of type 2 diabetes in predisposed populations. Specific exercise tailored to individual's needs is an intervention strategy for health improvement. Physical fitness counteracts the detrimental effects of obesity thus reducing morbidity and mortality.
Uvod
Telesna nedejavnost in telesna dejavnost
Univerzalni trend porasta debelosti je prevelik, da bi ga lahko pripisali primarno genetskim vplivom. Glavni krivec je sprememba v življenjskem slogu, ki je postal pretežno sedeč, in že pri mladih povezan z upadom v količini telesne dejavnosti.1-5 S tem povezana pozitivna energijska bilanca znaša od 10 do 100 kcal na dan, vsak dan.2'5 Zato sta domača in tuja strokovna javnost v zanjih letih posvetili vso pozornost proučevanju telesne nedejavnosti. Vse bolj se namreč zavedamo, da je telesna nedejavnost vzrok mnogih kroničnih bolezni in zato večje umrljivostji. Tako minimalna izguba telesne teže (2-3 %) kot redna telesna dejavnost tudi brez zmanjšanja telesne teže dokazano ugodno vplivata na zdravje.6-8
Epidemiologija
Z debelostjo in telesno nedejavnostjo je povezana pojavnost srčno žilnih bolezni, sladkorne bolezni tipa 2 in določenih vrst raka, torej vodilnih preprečljivih vzrokov smrti.9 V svetovnem merilu telesna nedejavnost doda 6 % bremenu koronarne srčne bolezni, 7 % sladkorne bolezni, 10 % raka dojke in 10 % raka debelega črevesa. Prispeva kar 9 % k prezgodnji umrljivosti in zakrivi več kot 5 milijonov smrti letno/0 Čezmerno telesno težo in debelost opredeljuje indeks telesne mase nad 25 kg/m2 oziroma nad 30 kg/m2. Opisanima meriloma ustreza 66 % odraslih Američanov in 62 % Angležev, po nekaterih ocenah tudi približno toliko Slovencev." Pandemija debelosti med ameri-
škimi in evropskimi otroki in mladimi bi lahko povzročila preobrat v pričakovanem trajanju življenja, ki se je doslej trajno podaljševalo, sedaj pa v državah razvitega sveta zaradi bolezni, povezanih z debelostjo, prvič napovedujejo krajšanje.12-15
Telesna dejavnost, telesna vadba
Telesna dejavnost je premikanje telesa zaradi krčenja skeletnih mišic, kar poveča porabo energije. Telesna vadba, trening, je kategorija telesne dejavnosti, ki je načrtovana, strukturirana, ponavljajoča se in katere namen je razvoj in vzdrževanje telesne zmogljivosti. V pojem telesne dejavnosti prištevamo tudi nestrukturirane oblike premikanja, kot so hišna opravila, igra, delo in dejavni transport/6 V epidemioloških študijah je različne načine telesne dejavnosti mogoče meriti z napravami, kot so merilci števila korakov, naklona. Telesno vadbo delimo na aerobno vadbo (kolesarjenje, hitra hoja, tek, plavanje, tai chi), ki lahko, če je dovolj redna in intenzivna, poveča maksimalno sposobnost porabe kisika (Vo2 max), utripni volumen ter zniža frekvenco srčnega utripa v mirovanju, in na vaje za mišično moč (z uporabo uteži ali lastne teže), ki povečajo pusto telesno maso/7'!® Tretjo vrsto vadbe tvorijo raztezne vaje in vaje za koordinacijo, ki preprečujejo in pomagajo zdraviti poškodbe. Vse oblike telesne dejavnosti dobrodejno vplivajo na mentalno zdravje in kognitivne funkcije ter izboljšajo telesno koordinacijo in ravnotežje, kar pri starejših preprečuje padce/9
Metabolni ekvivalent (MET) je enota, ki se uporablja za ocenjevanje porabe kisika
med telesno dejavnostjo, pri čemer se 1 MET opredeljuje kot poraba energije (kisika) pri sedenju. 1 MET za povprečnega odraslega človeka znaša 1 kcal/kg telesne teže/uro ali 3,5 ml O2/kg/min. Intenzivnost telesne vadbe se opredeljuje kot nizka, če z njo dosežemo do 3 metabolne ekvivalente (MET), zmerna, ko dosežemo med 3 in 5,9 MET, in visoko intenzivna, ko telesna dejavnost preseže 6 MET.20
Telesna vadba in metabolni sindrom
Metabolni sindrom je skupek vsaj treh dejavnikov, ki povečujejo tveganje za srčno-presnovne zaplete. Po definiciji Mednarodnega združenja diabetologov (IDF) mora biti obvezno prisotna centralna zamašče-nost, za katero je značilno povečanje obsega pasu pri moških nad 94 cm, pri ženskah pa nad 80 cm, in še dva kazalca iz Tabele 1/1
Osnovni patogenetski mehanizem me-taboličnega sindroma je neodzivnost na inzulin, in zato hiperinzulinemija, ki lahko povzročita moteno toleranco za glukozo ali sladkorno bolezen tipa 2, aterogeno dislipi-demijo z zvečano koncentracijo trigliceri-dov in zmanjšano koncentracijo holesterola v lipoproteinih visoke gostote ter arterijsko hipertenzijo. Različni avtorji poimenujejo ta skupek kot sindrom X, sindrom inzulin-ske rezistence oziroma smrtonosni kvartet. Globalni porast v prevalenci metabolnega sindroma je tako v razvitih kot v državah v razvoju povezan s porastom debelosti. Sindrom je prisoten pri 4 % ljudi z normalno telesno težo, pri 22 % čezmerno prehranjenih, pri 59 % debelih in narašča s starostjo.22'23
Kronično tleče vnetje, značilno za meta-bolni sindrom, se dogaja tudi v centralnem živčevju in lahko povzroči, da ljudje nimajo
želje in energije za telesno dejavnost. Če se stopnjuje, vodi v tako imenovani začarani krog debelosti, ko se telesni in psihični odpor do gibanja povečujeta skupaj s povečanim uživanjem hrane. To teorijo podpirajo živalske študije, pri katerih so opazovali »z vnetjem pogojeno bolezensko vedenje« debelih živali.24'25
Škodljivi učinki telesne nedejavnosti
Premalo telesne dejavnosti ima negativne presnovne učinke in povečuje količino visceralnega maščevja/6^7 Infiltracija maščobnega tkiva z vnetnimi celicami ma-krofagi je prvi korak v sosledju prepletenih dogodkov vnetnega dogajanja, ki povzroči razvoj inzulinske rezistence, ateroskleroze, degeneracije osrednjega živčevja, nekaterih malignomov in osteoporoze/8^ Trajno sistemsko tleče vnetje je ključni dejavnik v patogenezi kroničnih bolezni.33 Opredelimo ga kot 2-do 4- kraten dvig koncentracije vnetnih in protivnetnih citokinov, reaktan-tov akutne faze in manjši porast v številu vnetnih celic.34'35
Razen adiponektina so vsi adipocitokini, ki jih proizvaja in izloča maščobno tkivo, provnetni. Zastavlja se vprašanje, kateri organ ali organi igrajo zaščitno vlogo in zavirajo potencialno škodljive učinke maščobnega tkiva in z debelostjo pogojene spremembe v telesu. Ideja, da mišice tvorijo humoralne dejavnike, je starejša od opredelitve maščevja kot endokrinega organa.36 Aktivne mišice torej tvorijo miokine. Miokini so citokini in drugi peptidi, ki se izražajo in tvorijo v mišičnih vlaknih in delujejo na avto- para- ali endokrini način.37-39 Miokini lahko spodbujajo mišično rast in hipertrofijo, povečajo oksidacijo maščobnih kislin, povečajo
Tabela 1: MeriLa IDF za metabolni sindrom.21
Visceralna debelost
(obseg pasu > 94 cm za moške in > 80 cm za ženske) IN dve dodatni merili od sledečih:
zvišani trigLiceridi > 1,7 mmoL/L, aLi specifično zdravljena hipertrigLiceridemija;
znižan HDL-hoLesteroL: <1,03 mmoL/L pri moških in < 1,29 mmoL/L pri ženskah, aLi specifično zdravLjena disLipidemija te obLike;
zvišan krvni tLak: sistoLični > 130 aLi diastoLični > 85 mm Hg, aLi že zdravLjena hipertenzija; zvišana koncentracija gLukoze v krvi na tešče: >5,6 mmoL/L, aLi že znana sLadkorna boLezen tipa 2.
občutljivost za inzulin in imajo protivnetne učinke. Lastnost skeletne mišice, da tvori in izloča miokine, jo opredeljuje kot sekrecijski organ, ki na humoralni ravni komunicira z drugimi organi - maščevjem, z jetri, s trebušno slinavko, črevesjem, kostmi in z možgani. Skeletne mišice tvorijo približno 40 % telesne teže vitkega človeka in so tako največji endokrini organ. Z redno telesno dejavnostjo delujemo protivnetno na dveh ravneh
-	ustvarjamo protivnetno okolje z indukcijo miokinov, ki se sproščajo med vsakim telesnim treningom iz mišic, in zmanjšujemo maso visceralnega maščevja.39
Kako mišice urejajo presnovo
-	pomen miokinov
Redna telesna dejavnost v mišici poveča vsebnost glikogena, zviša dejavnost encimov beta oksidacije maščobnih kislin, poveča z noradrenalinom spodbujeno lipolizo in pospeši oksidacijo znotrajmišičnih trigli-ceridov. Zato trenirana mišica učinkoviteje uporablja maščobe kot energetski vir in je med telesno vadbo manj odvisna od pla-zemske glukoze in mišičnega glikogena.40 Te presnovne spremembe so posledica delovanja miokinov na signalne poti v oksida-ciji maščobnih kislin in privzemu glukoze. Miokini s protivnetnim delovanjem v mišici ublažijo učinke dejavnika tumor ske nekroze (TNF) na inzulinsko rezistenco. Mišična dejavnost spodbudi nastajanje in izločanje številnih miokinov. Interlevkin (IL)-8 spodbuja angiogenezo. Miostatin, zaviralni dejavnik levkemije (Leukemia Inhibitory factor
-	LIF), IL-4, IL-6, IL-7 in IL-15 so vpleteni v procese miogeneze in mišične hipertrofije. Možganski nevrotrofni dejavnik (Brain-Derived Neurotrophic Factor - BDNF) in IL-6 spodbujata z adenozin monofosfatom aktivirano proteinsko kinazo (AMPK) in oksidacijo maščobnih kislin. Učinke mioki-nov so dokazali na živalskih modelih, v in vitro modelih mišične dejavnosti (v celičnih kulturah skeletnih mišic) in z opazovanjem telesno dejavnih zdravih prostovoljcev (in vivo). Neaktivne mišice ne izločajo mioki-nov z ugodnimi učinki, temveč izločajo le miostatin.39
Miostatin ali growth differentiation factor 8 (GDF-8) je bil prvi mišični izloček, ki je izpolnil merila miokina. Ta protein nastaja v neaktivnih mišicah, se sprosti v krvni obtok in zavira rast in obnovo skeletnih mišic. Miostatin in vitro zavira proliferacijo mišičnih matičnih (satelitskih) celic z zastojem celičnega cikla/1 Delecija gena za miostatin pri poskusnih živalih (miših) in govedu vrste Belgian Blue povzroča hipertrofijo mišic in zmanjša skupno maso maščobnega tkiva. Pri debelih ljudeh sta izražanje miostatina v mišicah in njegova raven v sistemskem krvnem obtoku povečana.42'43
Običajno imajo ljudje z veliko mišično maso tudi čvrste kosti, predvsem večjo debelino kortikalne kosti. Obratno pa mišično atrofijo in sarkopenijo spremljata tudi izguba kostne mase in osteoporoza. Oba negativna učinka, na mišice in na kost, pripisujejo miostatinu, ki v mišicah na avtokrini način zavira obnovo miocitov, v kosteh pa zavira tvorbo nove kostnine.44
Folistatin je naravni zaviralec miostatina. Kot miostatin je tudi folistatin član družine transformirajočih rastnih dejavni-kov-beta (TGF-beta), vendar ni pravi mio-kin, ker se izloča iz jeter med mišično dejavnostjo in po njej. Med kolesarjenjem se pri zdravem, telesno dejavnem človeku koncentracija folistatina poveča za sedemkrat. Zaviranje miostatina je torej sorazmerno stopnji in pogostnosti telesne dejavnosti/9
Citokin IL-6 je prvi miokin, za katerega so dokazali, da se sprosti v obtok med mišično kontrakcijo. Njegova koncentracija eksponentno narašča s trajanjem telesne vadbe in količino mišične mase, ki jo vadba aktivira/5 V prejšnjem desetletju so povezovali porast IL-6 med telesno vadbo z imunskim odzivom na lokalno poškodbo delujoče skeletne mišice, zato so sklepali, da IL-6 izločajo makrofagi.46 Danes je znano, da se večina IL-6 sprosti iz miocita samega med dinamično mišično vadbo brez znakov poškodbe mišične celice/7^ Tudi signalne poti IL-6 se razlikujejo glede na celico, v kateri citokin nastane. Kadar se IL-6 sprosti iz monocita ali makrofaga, ustvari provnetne odgovore, medtem ko IL-6, ki se sprosti iz miocita, deluje protivnetno, z zaviranjem odgovora TNF alfa/o Signaliziranje preko
IL-6 v jetrih preprečuje tleče vnetje in s tem izboljša inzulinsko občutljivost pri miših. Protivnetno delovanje miokina IL-6 so potrdili z več poskusi, med drugim z in vivo poizkusi, in dokazali, da spodbudi tvorbo klasičnih protivnetnih citokinov, kot sta IL--ira in IL-10.51-54
Infuzija rekombinantnega IL-6 sproži tudi jetrno proizvodnjo glukoze, kar dokazuje povezovalno vlogo IL-6 kot glasnika med aktivirano mišico in jetri. Tovrstna komunikacija med mišicami in jetri poteka tudi z drugimi molekulami, med drugim z že omenjenim folistatinom. IL-6 v modelih in vitro poveča privzem glukoze in s tem občutljivost na inzulin preko translokacije glukoznega prenašalca GLUT4 iz notranjosti celice na celično membrano. IL-6 poveča tudi oksidacijo maščobnih kislin v mioci-tih in v drugih delih telesa, tako da aktivira AMPK. Deluje torej kot vzdrževalec ustreznega energetskega stanja med telesno (mišično) dejavnostjo.39
IL-6 knockout miške razvijejo kasno debelost in moteno glukozno toleranco, kar tudi potrjuje dobrodejne učinke IL-6 na presnovo. Telesna dejavnost z mišičnim IL-6 sproži inkretinski odziv (izločanje GLP-1), torej IL-6 posreduje komunikacijo tudi med dvema organoma, ki sta ključna za izločanje inzulina (pankreatični otočki in črevo), kar omogoča prilagajanje na različne potrebe po inzulinu.39
Irisin je miokin, ki inducira diferenciacijo preadipocitov v belem maščevju v adi-pocite, ki so presnovno bližje z mitohondriji bogatemu rjavemu maščevju (beige adipo-citi), kar poveča porabo energije, saj v rjavem maščevju poteka termogeneza. Bazalna raven irisina se po 10-tedenskem obdobju redne telesne vadbe značilno poveča. To je prilagoditev na telesno dejavnost. Sladkorni bolniki imajo v primerjavi z zdravimi kontrolnimi osebki nižjo raven irisina v krvnem obtoku. Ugotavljajo negativno povezavo med ravnijo irisina in glikiranim hemoglobinom, s čimer bi se ta miokin lahko uveljavil kot kazalec presnovne urejenosti.55 Irisin kaže obete tudi na področju zdravljenja sladkorne bolezni, saj je v poskusih na živalskih modelih izboljšal glukozno toleranco
pri miših, ki so jih krmili s hrano z visoko vsebnostjo maščob.56
Miokin zaviralni dejavnik levkemije (Leukemia inhibitory factor - LIF) tudi nastaja v mišicah med mišičnimi kontrakcijami. Inducira delitev in proliferacijo satelitskih celic - zarodnih celic miocitne vrste, kar je ključni korak v procesu mišične regeneracije in hipertrofije. Ima še mnoge druge biološke funkcije: spodbuja nastajanje trombocitov, delitev hematopoetskih celic, tvorbo kostni-ne, preživetje živčnih celic/7
IL-15 deluje anabolično na mišice in zmanjšuje količino visceralne maščobe. Zmanjšuje odlaganje lipidov v preadipocitih in celotno maso bele maščobe, še posebej trebušne.58'59
AMP-kinaza oziroma AMPK kompleks je v evoluciji dobro ohranjena serin/treo-ninska kinaza, ki igra vlogo senzorja celične energije. Aktivira se, ko zazna primanjkljaj energije oziroma porast razmerja med ade-nozin mono- in trifosfatom (AMP/ATP). Aktivnost AMPK je sorazmerna trajanju in intenzivnosti telesne vadbe in je fiziološka prilagoditev na povečano porabo ATP. Z ak-tivacijo AMPK se inhibirajo energetsko potratne biosintetske poti in aktivirajo tiste, ki so katabolne in ustvarjajo ATP. To so oksi-dacija maščobnih kislin, privzem glukoze v celico in biogeneza mitohodrijev, ki prispeva k večji mitohodrijski gostoti v celici/0^2 AMPK deluje torej kot energetsko stikalo. S farmakološkimi sredstvi, ki spodbujajo delovanje AMPK, so dokazali, da AMPK izboljšuje občutljivost za inzulin. Številni miokini spodbujajo aktivnost AMPK in tako ugodno vplivajo na presnovo. Med telesno dejavnostjo AMPK izboljša inzulinsko občutljivost na tri načine: neposredno deluje na inzulin-ski receptor, zavira signalno pot mTOR, ki je pospešena pri bolnikih s sladkorno boleznijo in pri debelih, in neodvisno od inzulin-skega receptorja olajša vstop glukoze v celice. Vsekakor je AMPK terapevtska tarča za zdravljenje z debelostjo povezane inzulinske rezistence.63
Odkrili so že veliko novih miokinov, ki jih tukaj ne omenjamo, saj njihove učinke še preučujejo. Zanesljivo pa večina miokinov posreduje ugodne učinke na presnovo. Nekatere miokine lahko tvorijo tudi druge ce-
lice, celo adipociti. Tedaj jih imenujemo adi-pomiokini. Eden takih je fibroblastni rastni faktor 21 (FGF-21), ki izboljša občutljivost za inzulin, presnovo maščob in zavira vnetje. Izdelali so njegov analog in ga že uspešno uporabili za zdravljenje sladkornih bolnikov tipa 2.64'65
Telesna vadba kot terapevtski ukrep
Uravnavanje telesne teže in telesne sestave z vadbo
Za vzdrževanje telesne teže oziroma preprečitev porasta telesne teže za več kot 3 % se svetuje 150 do 250 minut zmerne telesne aktivnosti na teden, kar je enako porabi 1200 do 2000 kcal/teden.66'67 Telesna dejavnost brez dietnih ukrepov običajno vodi v skromno izgubo telesne teže; vsekakor je učinek sorazmeren količini in intenzivnosti treninga, pri čemer manj kot 150 minut na teden prispeva minimalno k izgubi telesne teže, več kot 150 min na teden vodi v izgubo 2-3 kg telesne teže, 225-420 minut intenzivne telesne vadbe na teden pa povzroči izgubo 5-7,5 kg telesne teže v 12-16 tednih.^ Zelo pomembno vlogo igra telesna vadba pri vzdrževanju telesne teže po končanem hujšanju, ko naj oseba, ki vzdržuje telesno težo, vadi vsaj 200-300 minut na teden. Tudi tokrat velja načelo »čim več - tem bo-lje«.68-72 Na tem področju manjka randomi-ziranih, kontroliranih študij, ki bi potrjevale povezavo med telesno dejavnostjo in preprečevanjem porasta s hujšanjem dosežene telesne teže. Presečne in prospektivne študije nakazujejo, da je za vzdrževanje telesne teže potrebnih več kot 250 minut telesne vadbe na teden.
Tabela 2: Strategije za zmanjšanje in vzdrževanje tel
Pri hujšanju je bolj učinkovita kombinacija restriktivnih dietnih ukrepov in telesne vadbe, kar povzroči statistično značilno večjo izgubo telesne teže kot izključno zmanjšan vnos kalorij. Cilj je doseči ekvivalenten energijski primanjkljaj z manjšim vnosom (do 300 kcal/d) in s porabo energije (do 300 kcal/d). V študijah, v katerih so energijske vnose zmerno okrnili (do 500 kcal na dan), so dokazali največje zmanjšanje telesne teže, medtem ko telesna dejavnost skupaj z velikimi energijskimi primanjkljaji zaradi stroge nizkoenergijske diete (zmanjšanje za 600-i000kcal na dan) sproži presnovne prilagoditve telesa, ki izničijo vse aditivne učinke telesne vadbe na porabo energije in s tem na izgubo telesne teže.73-76
Niti randomizirane kontrolirane niti intervencijske študije niso dokazale vpliva vaj za moč na izgubo telesne teže, če le-te niso bile kombinirane s spremembo v prehra-ni.77-81 Odgovori na vprašanje, ali vaje za mišično moč prispevajo k zmanjšanju deleža telesne maščobe, pa so različni. Edina podskupina v eni sami študiji, ki je dosegla statistično značilno izboljšanje v pusti telesni teži, je bila sestavljena iz starejših mo-
ških.77,78,80,82
Obstaja telesna dejavnost, ki je dedno pogojena in se izraža z nekontroliranimi nenamenskimi gibi med vsakdanjimi opravili ali delom in je del življenjskega sloga, t. i. lifestyle physical activity, ki jo je glede na odsotnost prave definicije najtežje vrednotiti. Pomeni gibe, ki jih posameznik izvaja recimo med gestikulacijo, pogostejše vstajanje od mize, motorični nemir. Vsekakor pa se zdi, da je ravno ta del življenja, nestrukturi-rana telesna dejavnost, odgovorna za majhne razlike v porabi energije, ki vodijo v pridobivanje telesne teže in debelost pri tistih,
;ne teže s telesno dejavnostjo.
Cilj telesne vadbe	Čas trajanja min/teden	Poraba energije kcal/teden	Vir/literatura
Vzdrževanje telesne teže (TT)	150-250	1200-2000	66-69
Izguba TT 2-3 kg	>150	>2400	68-72
Izguba TT 5-7 kg	>225	>3500	68-72
Vzdrževanje TT, dosežene s hujšanjem	200		68-76
ki imajo te dejavnosti malo. V observacijski študiji medosebnih razlik so z metodo pedo-metrije (beleženje števila korakov) ugotovili, da so debeli posamezniki sedeli v povprečju 2,5 ure več in prehodili približno 5,5 kilometrov na dan manj kot vitki kontrolni oseb-ki.83 Osebe, ki na delovno mesto potujejo s sredstvi javnega prevoza, peš ali s kolesom, imajo v angleški nacionalni epidemiološki študiji glede na prilagojeni izračun (AOR) 20 % manjše tveganje za razvoj debelosti v primerjavi z ljudmi, ki pri poti na delo uporabljajo lasten avtomobili
Vloga telesne vadbe v preprečevanju in nefarmakološkem zdravljenju sladkorne bolezni tipa 2
Obstajajo trdni dokazi, da sta glavna ne-genomska dejavnika tveganja za razvoj sladkorne bolezni tipa 2 telesna nedejavnost in debelost.85-9i Z inzulinom spodbujeni pri-vzem glukoze v skeletno mišico, ki prevladuje v mirovanju, je pri bolniku s sladkorno boleznijo okvarjen, medtem ko med mišičnimi kontrakcijami translokacija glukoznega prenašalca GLUT4 na celično membrano
Tabela 3: Izbira vrste telesne vadbe kot terapevtskeg.
poteka po alternativni poti, ki v stanjih in-zulinske rezistence ni okvarjen.92'93 Učinki enkratne telesne dejavnosti na inzulinsko občutljivost trajajo od 24 do 72 ur, odvisno od vrste in trajanja vadbe ter od prehrane.
V slovenskih smernicah za klinično obravnavo sladkorne bolezni tipa 2 pri odraslih za izboljšanje urejenosti glikemije, vzdrževanje primerne telesne mase in zmanjšanje tveganja za nastanek srčno-žilnih bolezni svetujemo bolniku vsaj 150 minut aerobne telesne dejavnosti (s 50-70 % maksimalne srčne frekvence) na teden ali vsaj 90 minut anaerobne vadbe (s 70-85 %o maksimalne srčne frekvence) na teden. Telesna dejavnost mora biti enakomerno razporejena preko vsaj treh dni v tednu, med dvema vadbama pa naj ne mineta več kot dva dneva brez dejavnosti.94
Velike študije, finska (Finnish Diabetes Prevention Study, vključuje 522 oseb), švedska in kitajska (Da Qing Study), so dokazale velik uspeh t. i. nefarmakoloških ukrepov oziroma sprememb v življenjskem slogu pri ljudeh z moteno toleranco za glukozo, ki je oblika prediabetesa. Intervencijska skupina je imela več ciljev: znižanje telesne teže za
ukrepa19'20'29,32'94'101'105
Vrsta telesne vadbe	Pridobitve	Omejitve
Hitra hoja, tek	Vpliv na telesno težo in zmogljivost, zniža tveganje za pojavnost srčno-žilnih bolezni, sladkorne bolezni tipa 2, osteoporoze; ureditev glikemije.	Degenerativne sklepne bolezni, obstruktivna koronarna bolezen, večja možnost poškodbe/ulceracij pri diabetični nevropatiji, nastop hipoglikemije pri diabetikih, zdravljenih z inzulinom ali sekretagogi.
Kolesarjenje, plavanje	Vpliv na telesno težo in zmogljivost, zniža tveganje za pojavnost srčno-žilnih bolezni, sladkorne bolezni tipa 2; Ureditev glikemije.	Obstruktivna koronarna bolezen, ne povečuje kostne gostote, nastop hipoglikemije pri diabetikih zdravljenih z inzulinom ali sekretagogi.
Vadba z utežmi	Povečanje mišične mase, koordinacije, ravnotežja, dopolnjuje učinke aerobne vadbe, zniža tveganje za pojavnost sladkorne bolezni tipa 2;	Nepravilna izvedba - možnost poškodbe.
Joga	poveča gibčnost, koordinacijo, ravnotežje, manjša psihični stres in kronično bolečino.	
5 %, dnevno zmerno telesno dejavnost vsaj 30 minut in dietne ukrepe. Skupna inciden-ca sladkorne bolezni se je s temi ukrepi znižala za 58 % v primerjavi s kontrolno skupino.95'96 Na Kitajskem primerjava ukrepanja z dieto in ukrepanja s telesno dejavnostjo ni dokazala superiornosti v učinkovitosti ene ali druge. V finski študiji teh dveh postavk niso ločevali, temveč so dokazali, da na znižanje incidence sladkorne bolezni pri bolnikih z moteno toleranco za glukozo vpliva že izguba 5 % izhodiščne telesne teže, ali s telesno dejavnostjo ali z manjšim kaloričnim vnosom. Osebe, ki so presegle količino 240 minut telesne vadbe na teden, so značilno znižale tveganje za pojav sladkorne bolezni, čeprav je njihova telesna teža ostala ena-ka.97'98
V ameriški različici Diabetes Prevention Program so radomizirali 3234 oseb obeh spolov z moteno glukozno toleranco ali mejno bazalno glikemijo in povprečnim ITM 34 v tri skupine. V obeh intervencijskih skupinah so dokazali naslednje učinke: skupina s spremembami v življenjskem slogu je imela za 58 % nižje tveganje za prehod v klinično izraženo sladkorno bolezen, skupina, zdravljena z metforminom pa zgolj 31 % nižje v primerjavi s kontrolno skupino. Spremembe življenjskega sloga v tej ameriški intervencijski študiji so dosegle znižanje telesne teže za 7 % pri polovici in telesno aktivnost več kot 150 minut tedensko pri tretjini oseb, kar je bilo torej učinkoviteje od farmakoloških ukrepov.99
Tako prospektivna kohortna študija EPIC kot metaanaliza dotedanjih študij Slui-ka in sodelavcev je pokazala, da lahko s telesno vadbo dosežemo do 35 % manjšo skupno umrljivost bolnikov s sladkorno boleznijo. Najboljše rezultate v primerjavi s telesno neaktivnimi diabetiki so dosegli sladkorni bolniki z zmerno telesno dejavnostjo.100 V pravkar objavljeni študiji Look AHEAD pa rezultati niso bili tako prepričljivi. Študija je sledila čez 5000 čezmerno prehranjenih ali debelih bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2, v povprečju 9,6 let. Polovici so predpisali intenziven program hujšanja z dieto in telesno dejavnostjo, kontrolna skupina pa je dobila navodila za zdravljenje diabetesa in pouk o bolezni. V interventni skupini je bilo
znižanje telesne teže značilno večje ves čas študije, tudi dejavniki tveganja za srčno-žil-ne bolezni so se izboljšali, vendar na koncu med skupinama ni bilo razlike v pojavu srč-no-žilnih dogodkov.101 Na študijo so se že odzvali strokovnjaki, ki so razkrili ozadje teh rezultatov - bolnikom v interventni skupini so zmanjševali ali ukinili zdravila proti dejavnikom tveganja za srčno žilne bolezni, ker so se kazalci izboljšali, vendar so jih s tem prikrajšali.102 Več drugih študij pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 ali brez nje pa dokazuje manjšo umrljivost pri tistih, ki so telesno najbolje trenirani. Pri njih dobra telesna pripravljenost celo izniči neugodne učinke debelosti.103'104
Konec 90. let prejšnjega stoletja so dokazali, da je učinek telesne vadbe na urejenost glikemije sorazmeren skupni porabi energije, vendar sta pomembni determinanti na področju telesne vadbe tudi trajanje in intenzivnost.105 Pri bolnikih s sladkorno boleznijo so trajnejše učinke na raven gliki-ranega hemoglobina dokazali pri ljudeh, ki so bili telesno dejavni dlje časa in z manjšo intenzivnostjo, kot pri bolnikih, ki so vadili intenzivno (> 75 % V02), pri čemer so porabili enako količino energije zaradi krajših intervalov.106
Vaje za mišično moč naj bi tudi v odsotnosti aerobne vadbe znižale tveganje za razvoj sladkorne bolezni za 34 % skladno s podatki prospektivne študije, ki je sledila 32.000 moških 18 let. Skupina moških, ki je vadila zgolj aerobno vsaj 150 minut tedensko, je svoje tveganje za pojav sladkorne bolezni prepolovila, najboljši učinek pa so dosegli s kombinacijo aerobne in anaerobne telesne vadbe (59-odstotno zmanjšanje tveganja)^7 Tudi starejše študije so dokazale pomen vaj za moč, saj je v primerjavi s kontrolnimi skupinami (samo z eno vrsto telesne vadbe) samo skupina s kombinacijo aerobne vadbe in vaj za mišično moč dosegla značilno zmanjšanje ravni glikiranega hemoglobina v primerjavi s skupino, v kateri osebe niso bile telesno aktivne.W8 Postavlja se torej vprašanje, kako pomembno je strukturiranje telesne vadbe, torej jasno predpisovanje vaj v obliki terapevtskih ukrepov, ki bi ustrezno kombinirali vrste telesne dejavnosti.
Zaključek
Telesna nedejavnost vodi v izgubo mišične mase in spodbuja nastanek centralne debelosti, za katero je značilno kopičenje visceralnega maščevja. Znani so pogubni učinki čezmerne količine tega maščobnega tkiva in s tem povezanih adipokinov, medtem ko je delovanje miokinov, mišičnih dejavnikov, ki se sproščajo med telesno aktivnostjo, še nekoliko manj raziskano. Miokini dokazano ugodno delujejo na presnovo v sami mišični celici, torej avtokrino, kot tudi na endokrini in parakrini način na bližnja in oddaljena tkiva. Preko njih poteka komunikacija med organi, ki so vpleteni v presnovo glukoze in maščob. Zato je telesna dejavnost evolucijsko najugodnejši način preprečevanja inzulinske rezistence. Strukturirana telesna vadba pomaga vzdrževati telesno težo, v večjih količinah pa pomaga hujšati, če jo združijo z ustreznimi prehranskimi ukrepi. Vloga telesne dejavnosti pri preprečevanju in v nefarmakološkem zdravljenju sladkorne bolezni tipa II je podprta z izsledki študij, ki dokazujejo ugodne vplive, primerljive ali celo bolj učinkovite, kot so farmakološki ukrepi. Bolniki s sladkorno boleznijo tipa 2
imajo povečano tveganje za makro- in mi-krovaskularne zaplete že v trenutku, ko jim postavijo diagnozo. Mnogi imajo že znano hipertenzijo in aterogeni lipidni profil. Posegi v spremembo življenjskega sloga v študijah niso izboljšali zgolj glukozne tolerance, temveč dokazali tudi zmanjšanje drugih dejavnikov tveganja za srčno-žilne bolezni.96
Metaanaliza vseh študij, objavljenih pred letom 2007, je dokazala, da se tveganje za srčno-žilne bolezni pri zdravem posamezniku zniža za 11 %, če na svoje delovno mesto potuje aktivno, to je peš ali s kolesom. lfl9 Boj proti telesni nedejavnosti se lahko začne že z manjšimi posegi v življenjski slog, ki ne zahtevajo korenitih sprememb urnika zaposlenega posameznika.
Telesna vadba zmanjša tleče vnetje, ki je osnovni mehanizem v patogenezi večine kroničnih bolezni, in zagotovo izboljša presnovno urejenost. Telesna nedejavnost pa nasprotno pospešuje nastanek kroničnih bolezni, zato nekateri avtorji povezujejo sladkorno bolezen tipa 2, srčno-žilne bolezni, rak debelega črevesa, rak dojke in de-menco v pojem bolezni telesne nedejavnosti (»diseasome of physical inactivity«).34
Literatura
1.	Kimm SYS, Glynn NW, Kriska AM, Barton BA, Kronsberg SS, Daniels SR, et al. Decline in physical activity in black girls and white girls during adolescence. N Engl J Med 2002; 347: 709-715.
2.	Hill JO, Wyatt HR, Reed GW, Peters JC. Obesity and the environment: where do we go from here? Science 2003; 299: 853-5.
3.	Levine JA, Miller JM. The energy expenditure of using a ''walkand-work'' desk for office workers with obesity. Br J Sports Med 2007; 41: 558-61.
4.	Levine JA, Vander Weg MW, Hill JO, Klesges RC. Nonexercise activity thermogenesis: the crouching tiger hidden dragon of societal weight gain. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006; 26: 729-36.
5.	Veerman JL, Barendregt JJ, van Beeck EF, Seidell JC, Mackenbach JP. Stemming the obesity epidemic: a tantalizing prospect. Obesity 2007; 15:
2365-70.
6.	Flechtner-Mors M, Ditschuneit HH, Johnson TD, Suchard MA, Adler G. Metabolic and weight loss effects of long-term dietary intervention in obese patients: four-year results. Obes Res 2000; 8:
399-402.
7.	Lalonde L, Gray-Donald K, Lowensteyn I, Marchand S, Dorais M, Michaels G, et al. Comparing
the benefits of diet and exercise in the treatment of dyslipidemia. Prev Med 2002; 35: 16-24.
8.	Truesdale KP, Stevens J, Cai J. The effect of weight history on glucose and lipids: the atherosclerosis risk in communities study. Am J Epidemiol 2005;
161: 1133-43.
9.	Danaei G, Ding EL, Mozaffarian D, Taylor B, Rehm J, Murray CJ, et al. The preventable causes of death in the United States: comparative risk assessment of dietary, lifestyle, and metabolic risk factors. PLoS Med 2009; 6: e1000058.
10.	Lee IM, Shiroma EJ, Lobelo F, Puska P, Blair SN, Katzmarzyk PT. Lancet Physical Activity Series Working Group. Effect of physical inactivity on major non-communicable diseases worldwide: an analysis of burden of disease and life expectancy. Lancet 2012; 380: 219-29.
11.	Fras Z, Maučec Zakotnik J, Govc Eržen J, Vrbov-šek S, Leskošek B. Srčno žilna preventiva v Sloveniji - zgodba o uspehu in/ali kako smo lahko še boljši. In: Fras Z, eds: Slovenski forum za preventivo bolezni srca in žilja 2012. Zbornik prispevkov. Ljubljana: Združenje kardiologov Slovenije; 2012: p 10-29.
12.	Ogden CL, Flegal KM, Carroll MD, Johnson CL. Prevalence and trends in overweight among US
children and adolescents, 1999-2000. JAMA 2002; 288: 1728-32.
13.	Ogden CL, Carroll MD, Curtin LR, McDowell MA, Tabak CJ, Flegal KM. Prevalence of overweight and obesity in the United States, 1999-2004. JAMA 2006; 295: 1549-55.
14.	Rolland-Cachera MF, Castetbon K, Arnault N, Bellisle F, Romano MC, Lehingue Y, et al. Body mass index in 7-9-y-old French children: frequency of obesity, overweight and thinness. Int J Obes Relat Metab Disord 2002; 26: 1610-6.
15.	Olshansky SJ, Passaro DJ, Hershow RC, Layden J, Carnes BA, Brody J, et al. A potential decline in life expectancy in the United States in the 21st century. N Engl J Med 2005; 352: 1138-45.
16.	Caspersen CJ, Powell KE, Christenson GM. Physical activity, exercise, and physical fitness: definitions and distinctions for health-related research. Public Health Rep 1985; 100: 126-31.
17.	Pollock ML, Franklin BA, Balady GJ, Chaitman BL, Fleg JL, Fletcher B, et al. AHA Science Advisory. Resistance exercise in individuals with and without cardiovascular disease: benefits, rationale, safety, and prescription: An advisory from the Committee on Exercise, Rehabilitation, and Prevention, Council on Clinical Cardiology, American Heart Association; Position paper endorsed by the American College of Sports Medicine. Circulation 2000; 101: 828-33.
18.	Peterson MD, Sen A, Gordon PM. Influence of resistance exercise on lean body mass in aging adults: a meta-analysis. Med Sci Sports Exerc 2011; 43: 249-58.
19.	Katz MH. Writing More Specific Exercise Prescriptions. Arch Intern Med 2012; 172: 1283-4.
20.	U.S. Department of Health and Human Services Website [Internet]. Washington, DC: 2008 Physical Activity Guidelines for Americans; [cited 2008 Nov 17]. Dosegljivo na: http://www.health.gov/ PAGuidelines.
21.	Alberti KGMM, Zimmet PZ, Shaw J. Metabolic syndrome - a new world-wide definition. A consensus statement from International Diabetes Federation. Diabet Med 2006; 23: 496-80.
22.	Fujita T. Insulin resistance and salt-sensitive hypertension in metabolic syndrome. Nephrol Dial Transplant 2007; 22: 3102-7.
23.	Eckel RH, Grundy SM, Zimmet PZ. The metabolic syndrome. Lancet 2010; 375: 181-3.
24.	Nunn AV, Guy GW, Brodie JS, Bell JD. Inflammatory modulation of exercise salience: using hor-mesis to return to a healthy lifestyle. Nutr Metab (Lond) 2010; 7: 87.
25.	Dantzer R, O'Connor JC, Freund GG, Johnson RW, Kelley KW. From inflammation to sickness and depression: when the immune system subjugates the brain. Nat Rev Neurosci 2008; 9: 46-56.
26.	Olsen RH, Krogh-Madsen R, Thomsen C, Booth FW, Pedersen BK. Metabolic responses to reduced daily steps in healthy nonexercising men. JAMA 2008; 299: 1261-3.
27.	Krogh-Madsen R, Thyfault JP, Broholm C, Mor-tensen OH, Olsen RH, Mounier R, et al. A 2 wk reduction of ambulatory activity attenuates pe-
ripheral insulin sensitivity. J Appl Physiol 2010; 108: 1034-40.
28.	Tuomilehto J, Lindström J, Eriksson JG, Valle TT, Hämäläinen H, Ilanne-Parikka P, et al. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle among subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med 2001; 344: 1343-50.
29.	Nocon M, Hiemann T, Müller-Riemenschneider F, Thalau F, Roll S, Willich SN. Association of physical activity with all-cause and cardiovascular mortality: a systematic review and meta-analysis. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2008; 15: 239-46.
30.	Wolin KY, Yan Y, Colditz GA, Lee IM. Physical activity and colon cancer prevention: a meta--analysis. Br J Cancer 2009; 100: 611-6.
31.	Monninkhof EM, Elias SG, Vlems FA, van der Tweel I, Schuit AJ, Voskuil DW, et al. Physical activity and breast cancer: a systematic review. Epidemiology 2007; 18(1): 137-57.
32.	Borer KT. Physical activity in the prevention and amelioration of osteoporosis in women: interaction of mechanical, hormonal and dietary factors. Sports Med 2005; 35: 779-830.
33.	Handschin C, Spiegelman BM. The role of exercise and PGC1a in inflammation and chronic disease. Nature 2008; 7203: 463-9.
34.	Pedersen BK. The diseasome of physical inactivi-ty—and the role of myokines in muscle-fat cross talk. J Physiol 2009; 587: 5559-68.
35.	Bruunsgaard H, Pedersen BK. Age-related inflammatory cytokines and disease. Immunol Allergy Clin North Am 2003; 23: 15-39.
36.	Goldstein MS. Humoral nature of the hypoglycemic factor of muscular work. Diabetes 1961; 10:
232-4.
37.	Pedersen BK, Steensberg A, Fischer C, Keller C, Keller P, Plomgaard P, et al. Searching for the exercise factor: is IL 6 a candidate? J Muscle Res Cell Motil 2003; 24: 113-9.
38.	Bortoluzzi S, Scannapieco P, Cestaro A, Danieli GA, Schiaffino S. Computational reconstruction of the human skeletal muscle secretome. Proteins 2006; 62: 776-92.
39.	Pedersen BK, Febbraio MA. Muscles, exercise and obesity: skeletal muscle as a secretory organ. Nat Rev Endocrinol 2012; 8: 457-65.
40.	Phillips SM, Green HJ, Tarnopolsky MA, Heigen-hauser GF, Hill RE, Grant SM. Effects of training duration on substrate turnover and oxidation during exercise. J Appl Physiol 1996; 81: 2182-91.
41.	Thomas M, Langley B, Berry C, Sharma M, Kirk S, Bass J, Kambadur R. Myostatin, a negative regulator of muscle growth, functions by inhibiting myoblast proliferation. J Biol Chem 2000; 275(51):
40235-43.
42.	McPherron AC, Lawler AM, Lee SJ. Regulation of skeletal muscle mass in mice by a new TGF-beta superfamily member. Nature 1997; 387: 83-90.
43.	Allen DL, Hittel DS, McPherron AC Expression and function of myostatin in obesity, diabetes, and exercise adaptation. Med Sci Sports Exerc 2011; 43: 1828-35.
44.	Hamrick MW. A role for myokines in muscle-bone interactions. Exerc Sport Sci Rev 2011; 39: 43-7.
45.	Fischer C. P. Interleukin 6 in acute exercise and training: what is the biological relevance? Exerc Immunol Rev 2006; 12: 6-33.
46.	Nieman DC, Nehlsen-Cannarella SL, Fagoaga OR, Henson DA, Utter A, Davis JM, et al. Influence of mode and carbohydrate on the cytokine response to heavy exertion. Med Sci Sports Exerc 1998; 30: 671-678.
47.	Febbraio MA, Ott P, Nielsen HB, Steensberg A, Keller C, Krustrup P, et al. Hepatosplanchnic clearance of interleukin 6 in humans during exercise. Am J Physiol Endocrinol Metab 2003; 285: E397-402.
48.	Steensberg A, Keller C, Starkie RL, Osada T, Febbraio MA, Pedersen BK. IL 6 and TNF-alpha expression in, and release from, contracting human skeletal muscle. Am J Physiol Endocrinol Metab 2002; 283: E1272-8.
49.	Hiscock N, Chan MH, Bisucci T, Darby IA, Febbraio MA. Skeletal myocytes are a source of in-terleukin 6 mRNA expression and protein release during contraction: evidence of fiber type specificity. FASEB J 2004; 18: 992-994.
50.	Keller C, Hellsten Y, Steensberg A, Pedersen BK. Differential regulation of IL 6 and TNF-alpha via calcineurin in human skeletal muscle cells. Cyto-kine 2006; 36: 141-7.
51.	Petersen AM, Pedersen BK. The anti-inflammatory effect of exercise. J Appl Physiol 2005; 98: 1154-62.
52.	Schindler R, Mancilla J, Endres S, Ghorbani R, Clark SC, Dinarello CA. Correlations and interactions in the production of interleukin 6 (IL 6), IL 1, and tumor necrosis factor (TNF) in human blood mononuclear cells: IL 6 suppresses IL 1 and TNF. Blood 1990; 75: 40-7.
53.	Starkie R, Ostrowski SR, Jauffred S, Febbraio M, Pedersen BK. Exercise and IL 6 infusion inhibit endotoxin-induced TNF-alpha production in humans. FASEB J 2003; 17: 884-6.
54.	Steensberg A, Fischer CP, Keller C, M0ller K, Pe-dersen BK. IL 6 enhances plasma IL 1ra, IL 10, and cortisol in humans. Am J Physiol Endocrinol Metab 2003; 285: E433-7.
55.	Sanchis-Gomar F, Perez-Quilis C. Irisinemia: A Novel Concept to Coin in Clinical Medicine? Ann Nutr Metab 2013; 63: 60-61.
56.	Boström P, Wu J, Jedrychowski MP, Korde A, Ye L, Lo JC, et al. A PGC1-a dependent myokine that drives brown-fat-like development of white fat and thermogenesis. Nature 2012; 481: 463-8.
57.	Broholm C, Pedersen BK. Leukaemia inhibitory factor—an exercise-induced myokine. Exerc Immunol Rev 2010; 16: 77-85.
58.	Nielsen AR, Pedersen BK. The biological roles of exercise-induced cytokines: IL 6, IL 8, and IL 15. Appl Physiol Nutr Metab 2007; 32: 833-9.
59.	Nielsen AR, Hojman P, Erikstrup C, Fischer CP, Plomgaard P, Mounier R, et al. Association between IL 15 and obesity: IL 15 as a potential regulator of fat mass. J Clin Endocrinol Metab 2008; 93: 4486-93.
60.	Kola B, Boscaro M., RutteR GA., Grossman AB, Korbonits M. Expanding role of AMPK in en-
docrinology. Trends Endocrinol Metab. 2006; 17: 205-15.
61.	Viollet B, Lantier L, Devin-Leclerc J, Hebrard S, Amouyal C, Mounier R, et al. Targeting the AMPK pathway for the treatment of type 2 diabetes. Front Biosci (Landmark Ed) 2009; 14: 3380-400.
62.	Ruderman N, Flier JS. Chewing the fat-ACC and energy balance. Science 2001; 291: 2558-9.
63.	O'Neill HM. AMPK and Exercise: Glucose Uptake and Insulin Sensitivity. Diabetes Metab J 2013; 37: 1-21.
64.	Raschke S, Eckel J. Adipo-myokines: two sides of the same coin-mediators of inflammation and mediators of exercise. Mediators Inflamm 2013; 2013:
320724.
65.	Gaich G, Chien JY, Fu H, Glass LC, Deeg MA, Holland WL, et al. The Effects of LY2405319, an FGF21 Analog, in Obese Human Subjects with Type 2 Diabetes. Cell Metab 2013; 18: 333-40.
66.	Institute of Medicine. Dietary Reference Intake for Energy, Carbohydrate, Fiber, Fat, Fatty Acids, Cholesterol, Protein and Amino Acids. Washington (DC): Washington National Academic Press; 2002.
67.	Jakicic JM, Clark K, Coleman E, Donnelly JE, Fo-reyt J, Melanson E, et al. Appropriate intervention strategies for weight loss and prevention of weight regain for adults. Med Sci Sports Exerc 2001; 33:
2145-56.
68.	Andersen RE, Wadden TA, Barlett SJ, Zemel B, Verde TJ, Franckowiak SC. Effects of lifestyle activity vs structured aerobic exercise in obese women. JAMA 1999; 281: 335-40.
69.	Ewbank PP, Darga LL, Lucas CP. Physical activity as a predictor of weight maintenance in previously obese subjects. Obes Res 1995; 3: 257-63.
70.	Jakicic JM, Marcus BH, Gallagher KL, Napolitano M, Lang W. Effect of exercise duration and intensity on weight loss in overweight, sedentary women. JAMA 2003; 290: 1323.
71.	Jakicic JM, Marcus BH, Lang W, Janney C. Effect of exercise on 24-month weight loss maintenance in overweight women. Arch Intern Med 2008; 168:
1550-9.
72.	Jakicic JM, Winters C, Lang W, Wing RR. Effects of intermittent exercise and use of home exercise equipment on adherence, weight loss, and fitness in overweight women. JAMA 1999; 282: 1554-60.
73.	Evans EM, Saunders MJ, Spano MA, Arngrimsson A, Lewis RD, Cureton KJ. Effects of diet and exercise on the density and composition of the fat-free mass in obese women. Med Sci Sports Exerc 1999;
31: 1778-87.
74.	Janssen I, Fortier A, Hudson R, Ross R. Effects of an energy restrictive diet with or without exercise on abdominal fat, intermuscular fat, and metabolic risk factors in obese women. Diabetes Care 2002; 25: 431-8.
75.	Shaw K, Gennat H, O'Rourke P, Del Mar C. Exercise for overweight or obesity. Cochrane Database Syst Rev 2006; CD003817.
76.	Curioni CC, Lourenco PM. Long-term weight loss after diet and exercise: a systematic review. Int J Obes 2005; 29: 1168-74.
77.	Hunter GR, Bryan DR, Wetzstein CJ, Zucker-man PA, Bamman MM. Resistance training and intra-abdominal adipose tissue in older men and women. Med Sci Sports Exerc 2002; 34: 1023-8.
78.	Ibanez J, Izquierdo M, Arguelles I, Forga L, Lar-rion JL, Garcia-Unciti M, et al. Twice-weekly progressive resistance training decreases abdominal fat and improves insulin sensitivity in older men with type 2 diabetes. Diabetes Care 2005; 28: 662-7.
79.	Klimcakova E, Polak J, Moro C, Hejnova J, Majer-cik M, Viguerie N, et al. Dynamic strength training improves insulin sensitivity without altering plasma levels and gene expression of adipokines in subcutaneous adipose tissue in obese men. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 5107-12.
80.	Lemmer JT, Ivey FM, Ryan AS, Martel GF, Hurl-but DE, Metter JE, et al. Effect of strength training on resting metabolic rate and physical activity: age and gender comparisons. Med Sci Sports Exerc 2001; 33(4): 532-41.
81.	Fenkci S, Sarsan A, Rota S, Ardic F. Effects of resistance or aerobic exercises on metabolic parameters in obese women who are not on a diet. Adv Ther 2006; 23: 404-13.
82.	Schmitz KH, Jensen MD, Kugler KC, Jeffery RW, Leon AS. Strength training for obesity prevention in midlife women. Int J Obes Relat Metab Disord
2003; 27: 326-33.
83.	Levine JA, McCrady SK, Lanningham-Foster LM, Kane PH, Foster RC, Manohar CU. The role of free-living daily walking in human weight gain and obesity. Diabetes 2008; 57: 548-54.
84.	Laverty AA, Mindell JS, Webb EA, Millett C. Active travel to work and cardiovascular risk factors in the United kingdom. Am J Prev Med 2013; 45: 282-8.
85.	Tuomilehto J, Wolf E. Primary prevention of diabetes mellitus. Diabetes Care 1987; 10: 238-248.
86.	King H, Dowd JE. Primary prevention of type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus. Dia-betologia 1990; 33: 3-8.
87.	Tuomilehto J, Tuomilehto-Wolf E, Zimmet P, Alberti K, Knowler W. Primary prevention of diabetes mellitus. In: Alberti K, Zimmet P, DeFronzo R, Keen H, eds. International textbook of diabetes mellitus. Chichester, England: John Wiley, 1997:
1799-827.
88.	Hamman RF. Genetic and environmental determinants of non-insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM). Diabetes Metab Rev 1992; 8:
287-338.
89.	Stern MP. Kelly West Lecture: primary prevention of type II diabetes mellitus. Diabetes Care 1991; 14:
399-410.
90.	Ohlson LO, Larsson B, Bjorntorp P, et al. Risk factors for type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus: thirteen and one-half years of follow-up of the participants in a study of Swedish men born in 1913. Diabetologia 1988; 31: 798-805.
91.	Manson JE, Rimm EB, Stampfer MJ, et al. Physical activity and incidence of non-insulin-dependent diabetes mellitus in women. Lancet 1991; 338:
774-778.
92.	O'Neill HM, Maarbjerg SJ, Crane JD, Jeppesen J, Jorgensen SB, Schertzer JD, et al. AMP-activated protein kinase (AMPK) betaibeta2 muscle null mice reveal an essential role for AMPK in maintaining mitochondrial content and glucose uptake during exercise. Proc Natl Acad Sci U S A 2011; 108: 16092-16097.
93.	Kennedy JW, Hirshman MF, Gervino EV, Ocel JV, Forse RA, Hoenig SJ, et al. Acute exercise induces GLUT4 translocation in skeletal muscle of normal human subjects and subjects with type 2 diabetes. Diabetes 1999; 48: 1192-1197.
94.	Skvarča A. Nefarmakološko zdravljenje. In: Med-vešček M, ed: Slovenske smernice za klinično obravnavo sladkorne bolezni tipa 2 pri odraslih osebah. Ljubljana: Združenje endokrinologov Slovenije; 2011. Dosegljivo na : www.endodiab.si.
95.	Tuomilehto J, Lindström J, Eriksson JG, Valle TT, Hämäläinen H, Ilanne-Parikka P, et al. for the Finnish Diabetes Prevention Study Group. Prevention of Type 2 Diabetes Mellitus by Changes in Lifestyle among Subjects with Impaired Glucose Tolerance. N Engl J Med 2001; 344: 1343-1350.
96.	Eriksson J, Lindstrom J, Valle T, et al. Prevention of type II diabetes in subjects with impaired glucose tolerance: the Diabetes Prevention Study (DPS) in Finland: study design and 1-year interim report on the feasibility of the lifestyle intervention programme. Diabetologia 1999 ; 42: 793-801.
97.	Eriksson KF, Lindgarde F. Prevention of type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus by diet and physical exercise: the 6-year Malmo feasibility study. Diabetologia 1991; 34: 891-898.
98.	Pan XR, Li GW, Hu YH, et al. Effects of diet and exercise in preventing NIDDM in people with impaired glucose tolerance: the Da Qing IGT and Diabetes Study. Diabetes Care 1997; 20: 537-44.
99.	Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, Ham-man RF, Lachin JM, Walker EA, et al. Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med 2002;
346: 393-403.
100.	Sluik D, Buijsse B, Muckelbauer R, Kaaks R, Te-ucher B, Johnsen NF, et al. Physical activity and mortality in individuals with diabetes mellitus: a prospective study and meta-analysis. Arch Intern Med 2012; 172: 1285-95.
101.	Wing RR, Bolin P, Brancati FL, Bray GA, Clark JM, Coday M, et al. Look AHEAD Research Group. Cardiovascular effects of intensive lifestyle intervention in type 2 diabetes. N Engl J Med 2013;
369: 145-54.
102.	Mearns BM. Diabetes: Look AHEAD published: weight loss not linked to fewer cardiovascular events in patients with type 2 diabetes. Nat Rev Endocrinol 2013; 9: 501.
103.	McAuley PA, Kokkinos PF, Oliveira RB, Emerson BT, Myers JN. Obesity paradox and cardiorespi-ratory fitness in 12,417 male veterans aged 40 to 70 years. Mayo Clin Proc 2010; 85: 115-21.
104.	Kokkinos P, Myers J, Faselis C, Doumas M, Kheirbek R, Nylen E. BMI-mortality paradox and fitness in African American and Caucasian
men with type 2 diabetes. Diabetes Care 2012; 35: 1021-7.
105.	Larsen JJ, Dela F, Madsbad S, Galbo H. The effect of intense exercise on postprandial glucose homeostasis in type II diabetic patients. Diabeto-logia 1999; 42: 1282-92.
106.	Li J, Zhang W, Guo Q, Liu X, Zhang Q, Dong R, et al. Duration of exercise as a key determinant of improvement in insulin sensitivity in type 2 diabetes patients. J Exp Med 2012; 227: 289-96.
107.	Gr0ntved A, Rimm EB, Willett WC, Andersen LB, Hu FB. A prospective study of weight training
and risk of type 2 diabetes mellitus in men. Arch Intern Med 2012; 172: 1306-12.
108.	Church TS, Blair SN, Cocreham S, Johannsen N, Johnson W, Kramer K, et al. Effects of aerobic and resistance training on hemoglobin A1c levels in patients with type 2 diabetes: a randomized controlled trial. JAMA 2010; 304: 2253-62.
109.	Hamer M, Chida Y. Active commuting and cardiovascular risk: a meta-analytic review. Prev Med 2008; 46: 9-13.