Samozdravljenje glavobola Samozdravljenje glavobola Selfmedication for headache9 Mihaela Trĝinar Povzetek Glavobol je ena najpogostejĝih teĉav, zaradi katere bolniki poiĝœejo pomoœ v lekarni. Farmacevti imamo zato pomembno vlogo pri prepoznavanju bolnikov, ki potrebujejo pomoœ pri zdravniku, in pri svetovanju o pravilni in varni uporabi zdravil v primeru samozdravljenja. Za zagotavljanje kakovosti lekarniĝkih storitev pri samozdravljenju smo po priporoœilih Lekarniĝke zbornice Slovenije pripravili protokol za samozdravljenje glavobola, upoĝtevaje procesni model, ko oseba ĉeli nasvet za simptom. Kljuœne besede: glavobol, samozdravljenje, protokol Abstract Headache is one of the most common problems, for which patients are seeking help in the pharmacy. Therefore pharmacists have a crucial role in identifying patients, which need help from a doctor, and in counseling of correct and safe use of self-medication. To assure quality of pharmacy service in self-medication we have prepared a protocol for self-medication for headache, which includes a process model for when a person needs advice about his or her symptoms, under recommendations of Chamber of Pharmacy Slovenia. Key words: headache, self-medication, protocol, 1 Uvod 1.1 Epidemiologija glavobola Glavobol je ena œlovekovih najpogostejĝih teĉav, saj ocenjujejo, da je prevalenca glavobola v ĉivljenju œloveka veœ kot 90 % (1). Je med desetimi najpogostejĝimi simptomi v sploĝni ordinaciji in neredko predstavlja diagnostiœni, terapevtski in socialni problem (2). Po nekaterih podatkih v Ameriki trpi za ponavljajoœimi glavoboli 40 % populacije in kar 50 % le-teh ne obiĝœe zdravnika. Pribliĉno ena tretjina bolnikov ima tako moœan glavobol, da se odloœi za nakup analgetikov v lekarni (3). Za zdravljenje glavobola uporablja zdravila na recept ali v prosti prodaji tedensko 9 % odraslih Ameriœanov, kar je primerljivo s hipertenzijo, ki je primarni vzrok za uporabo zdravil (1). Glede na razseĉnosti samozdravljenja glavobola imamo farmacevti v lekarnah pomembno vlogo pri prepoznavanju bolnikov, ki potrebujejo pomoœ pri zdravniku, in pri svetovanju o pravilni in varni uporabi analgetikov, da prepreœimo kroniœno uporabo analgetikov in s tem povezane zaplete na zdravje bolnika, kot so glavobol zaradi zdravil ali okvare drugih organov (npr. analgetiœna nefropatija). 1.2 Etiologija, patofiziologija glavobola Glavobol je prenesena boleœina globljih lobanjskih struktur na povrĝino glave. Lahko nastane zaradi draĉenja na boleœino obœutljivih struktur znotraj ali zunaj lobanje. Ko poskuĝamo doloœiti vzroke za glavobol in razloĉiti mehanizme nastanka glavobolov, moramo poznati podroœja glave, ki so na boleœino obœutljiva oziroma neobœutljiva. Na boleœino obœutljive strukture so vsa tkiva na glavi in nekatere znotraj lobanjske strukture: velike arterije na bazi moĉganov in prvi centimetri njihovih neposrednih vej, arterije moĉganskih ovojnic in dure, velike vene oziroma sinusi moĉganov in dure, nekateri deli dure, predvsem tisti ob krvnih ĉilah, vkljuœno s tentorijem in diafragmo turĝkega sedla, moĉganski ĉivci, ki vsebujejo boleœinsko nitje (V, VII, IX in X). Boleœina nastane zaradi pritiska, natega ali vnetja zgoraj omenjenih struktur. Moĉgani so sicer neobœutljivi na boleœino, pomembni pa so zato, ker boleœino doĉivljajo in boleœinsko zaznavo modificirajo. Iztirjenje teh sistemov je eden od moĉnih mehanizmov za nastanek glavobolov (4, 5). Poznamo vrsto razliœnih razvrstitev glavobolov, in sicer po etioloĝkih vidikih, po fenomenologiji ter po lokalizaciji boleœine. Sploĝno sprejeto razvrstitev glavobola kot sindroma je objavila Mednarodna zveza za glavobol leta 1988. Ta razvrstitev je postala standard za diagnozo glavobola in je vkljuœena v Mednarodno razvrstitev bolezni - MKB-10 (6). Zaradi novih spoznanj v diagnostiki in kliniœni obravnavi glavobolov so strokovnjaki nenehno dopolnjevali to razvrstitev in leta 2004 je bila sprejeta druga izdaja, poznana kot Inernational Classification of Headache Disorders, second edition (ICHD-II) (7). Sistem vkljuœuje 13 glavnih kategorij glavobolov, ki jih delimo v dve ĝirĝi skupini: primarne glavobolne motnje in sekundarne glavobolne motnje. Najpogostejĝi, pribliĉno v 90 %, so primarni glavoboli, npr. migrena in glavobol tenzijskega tipa. Ti glavoboli niso povezani z neko boleznijo in z medicinskega staliĝœa niso nevarni, zelo pa vplivajo na kakovost ĉivljenja. Sekundarni glavoboli so maligni, so simptom resnejĝega obolenja, pojavljajo se veœinoma akutno (6). Poenostavljena razvrstitev glavobolov je predstavljena v preglednici 1. 1.3 Znaœilnosti primarnih in sekundarnih glavobolov, pomembne z vidika samozdravljenja v lekarni Farmacevt mora poznati bistvene znaœilnosti najpogostejĝih primarnih glavobolov in alarmantne znake sekundarnih glavobolov, da lahko oceni resnost simptomov in predlaga ustrezne ukrepe. 1. 3. 1 Migrena Najbolje jo opiĝemo kot kompleksno stanje glavobola, o katerega mehanizmu ĝe vedno vemo zelo malo. Ni enovit kliniœen pojav, poznamo dve glavni razliœici: • migrena z avro ali klasiœna migrena, ki se pojavlja v 80 %, Mihaela Trĝinar, mag. farm., spec, Lekarna Ljubljana, Ulica Stare pravde 11, Ljubljana farm vestn 2007; 58 45 Pregledni œlanki - Review Articles • migrena brez avre ali navadna migrena, ki se pojavlja v 15-18 % in mnoge manj pogoste vrste. Posledica migrene so nesposobnost za delo ali zmanjĝan delovni uœinek, zelo je prizadeta kakovost ĉivljenja. Preglednica1: Poenostavljena razvrstitev glavobolov (6) Table 1: Simplify version of classification of headaches A. Primarni glavoboli 1. Migrena 2. Glavobol tenzijskega tipa 3. Glavobol v rafalih in kroniœna paroksizmalna hemikranija 4. Meĝani glavoboli, ki niso povezani s strukturno okvaro/boleznijo B.Sekundarni glavoboli 1. Glavobol, povezan s poĝkodbo glave 2. Glavobol, povezan z ĉilnimi boleznimi 3. Glavoboli, povezani z neĉilnimi znotrajlobanjskimi motnjami 4. Glavobol, zaradi delovanja doloœenih snovi ali njihove ukinitve 5. Glavobol, povezan z okuĉbami glave 6. Glavobol, povezan s presnovno motnjo 7. Glavobol ali obrazna boleœina, povezana z motnjo/okvaro/boleznijo lobanje, vratu, oœi, uĝes, nosu, obnosnih votlin, zob, ustne votline ali drugih obraznih in lobanjskih struktur 8. Nevralgija moĉganskih ĉivcev in korenin ter deaferentacijska boleœina 9. Nerazvrstljiv glavobol Razĝirjenost migrene: • v razvitih drĉavah trpi zaradi migrene najmanj ena od osmih odraslih oseb, • pri ĉenskah je dva- do trikrat pogostejĝa kot pri moĝkih, • najpogostejĝa je med 25. in 40. letom starosti, • 90 % bolnikov doĉivi prvi napad migrene pred ĝtiridesetim letom, • pri 70 % bolnikov se migrena pojavlja v druĉini. Kliniœne znaœilnosti migrene z avro: Razdelimo na ĝtiri jasno razmejena obdobja: 1. Premonitorni simptomi: do 50 % bolnikov ima enega od svarilnih znakov v 24 urah: obœutek jasnejĝega ali meglenega zaznavanja, toposti, vzdraĉljivosti ali umik vase, ĉelja po nekaterih vrstah hrane (zlasti slaĝœicah), œezmerno zehanje ali motnje govora. Simptomi so neizraziti. 2. Avra: najpogostejĝi simptomi so motnje vida (bleĝœeœa svetloba, trepetajoœe cik-cakaste œrte, izpad vidnega polja na enem ali obeh oœeh, iskreœi skotomi), odrevenelost in mravljinœenje po polovici telesa in disfazija. Pojavi se 60 minut pred glavobolom in traja od 5 do 60 minut. 3. Glavobol: zelo huda boleœina, ki postopoma naraĝœa in v 30-60 minutah doseĉe najveœjo intenziteto, pogosto z znaœilnim pulziranjem. Tipiœno je enostranski, œeprav je lahko tudi obojestranski. Glavobol spremljata slabost in bruhanje ali preobœutljivost za svetlobo (fotofobija) in/ali zvok (fonofobija). Glavobol se poslabĝa med gibanjem, zato se bolniki umaknejo v zatemnjen prostor. Traja od 4 do 72 ur. 4. Obdobje po glavobolu: traja do 24 ur, ko se bolniki poœutijo izœrpani, njihove miĝice so utrujene in boleœe, nekateri preidejo v evforijo. Ena od bistvenih znaœilnosti migrene je njena paroksizmalnost. Med jasno razmeljivimi napadi so obdobja brez glavobolov. Pogostost napadov se spreminja - od nekaj v ĉivljenjski dobi do veœ na teden. Sproĉilni dejavniki so ĝtevilni in raznoliki: hormonske spremembe, prehrana, spremembe v vremenu, nadmorski viĝini, dnevnem bioritmu, senzoriœni draĉljaji in razliœne oblike stresa. Prvi napad migrene z avro ob negativni druĉinski anamnezi glede migrene zahteva temeljito obravnavo pri zdravniku (8). 1.3.2 Glavobol tenzijskega tipa (GTT) Veœina ljudi je v ĉivljenju obœutila glavobol tenzijskega tipa, saj je to najpogostejĝi glavobol. Vendar zaradi njega veœina ljudi ne poiĝœe zdravniĝke pomoœi, saj dobro reagira na enostavne analgetike. Zdravniĝko pomoœ poiĝœejo bolniki takrat, ko postane glavobol kroniœen ali zdravila za samozdravljenje ne pomagajo veœ ali so zaskrbljeni, da imajo moĉganski tumor. Razĝirjenost: • veœ kot 50 % celotnega ĝtevila glavobolov sodi v skupino tenzijskih glavobolov, je vsaj trikrat pogostejĝi kot migrena, • najmanj 15 % bolnikov doĉivi napad pred desetim letom starosti, • vœasih ga je nemogoœe odpraviti in traja vse ĉivljenje, • 75 % bolnikov je ĉensk - sem sodijo tudi predmenstrualni glavoboli, • 40 % bolnikov ima druĉinsko nagnjenje k glavobolu. Kliniœne znaœilnosti: • pri veœini bolnikov je obojestranski, • boleœina je topa in trajna, laĉje ali zmerne jakosti, ki se œez dan spreminja, • pogosto jo opisujejo kot obœutek pritiska, teĉe ali stiskanja v pasu okrog glave, (pritisk v obliki pretesne kape ali traku), bolj pogosta je v œelnem in senœnem predelu kot v zatilju, • glavobol je nespremenjen ali se celo izboljĝa ob fiziœni aktivnosti, • okoli 10 % bolnikov ima tudi migreno, zato se simptomi prekrivajo, • pri blagih oblikah se pojavi ob razpoznavnem stresu ali po njem ali zaradi priœakovanja neprijetnega dogodka, • v kroniœni obliki ga bolnik zazna na zaœetku dneva in ga obœuti kot topo boleœino ves preostanek dneva, • traja 30 minut do 7 dni, epizodiœni je takrat, ko se pojavi redkeje kot 15-krat na mesec, • kroniœni tenzijski glavobol je takrat, ko se pojavlja veœ kot 15 dni v mesecu vsaj 6 mesecev v letu in najmanj 6 let, • ni preobœutljivosti na svetlobo in/ali hrup ali pa je prisotna samo ena od teh motenj, • moĉna je blaga slabost, kot posledica anksioznosti, • pogosta spremljevalca sta depresija in anksioznost, oziroma je glavobol njuna manifestacija, • kroniœne oblike so lahko povezane z motnjami spanja, kratko sapo, zaprtjem, zmanjĝanjem telesne teĉe, utrujenostjo, zmanjĝano spolno funkcijo, motnjami menstrualnega ciklusa (2, 3, 9). farm vestn 2007; 58 1. 3. 3 Glavobol ob prekomernem jemanju zdravil Nastane zaradi vsakodnevnega jemanja ergotamina, triptanov in kombiniranih analgetikov najmanj deset dni v mesecu najmanj tri mesece. Pri monokomponentnih analgetikih se pojavi pri vsaj petnajstdnevnem jemanju na mesec. Pomembnejĝa od sestave pripravka je pogostost jemanja in odmerjanje (10). Imenujemo ga glavobol zaradi zdravil (GZZ) ali glavobol v zvezi z analgetiki, glavobol zaradi odtegnitve od analgetikov, kroniœni glavobol tenzijskega tipa in transformirana migrena. Sodi v sindrom dnevnega glavobola. Razĝirjenost: • prave razĝirjenosti ne poznamo, verjetno alarmantno visoko, • pet- do dvanajstkrat pogostejĝa pri ĉenskah v tretjem in œetrtem desetletju ĉivljenja, • med bolniki z glavobolom je okrog 4 % takĝnih, ki zlorabljajo zdravila, • ocenjujejo, da je zloraba zdravil prisotna pri 2 % populacije, • najpogostejĝi vzrok je migrenski glavobol, znan pa je tudi pri tenzijskem glavobolu. Kliniœne znaœilnosti: • celodnevno trajanje glavobola in spreminjajoœa se jakost œez dan, • pojavi se ob zbujanju, 46 % bolnikov ima jutranji glavobol, • boleœina je blaga ali zmerna, obojestranska, frontalno-okcipitalna ali difuzna, • ponavadi je ne spremljajo motnje vida ali avtonomni simptomi, vendar znake tega glavobola pogosto prikrivajo napadi migrene, • bolniki jemljejo analgetike ves dan na tri do ĝtiri ure, • glavobol spremlja sploĝno slabo poœutje, nauzeja in drugi gastrointestinalni simptomi, nemir, razdraĉljivost, anksioznost, depresija, motnja spomina, teĉko se koncentrirajo, • ob nenadni ukinitvi analgetika se moœ glavobola poveœa. Pojavijo se slabost, krœi v predelu trebuha, driska, nemir, nespeœnost. Simptomi so ĝe posebno pogosti pri tistih, ki uĉivajo kombinirane pripravke s kofeinom, v nekaterih primerih so se pojavili celo epileptiœni napadi (10, 11). Pri zdravljenju GZZ se uporabljajo vedenjske tehnike in zdravila (dihidroergotamin, nesteroidna protivnetna in protirevmatiœna zdravila (NPPZ), amitriptilin). Bolnika obravnava zdravnik ambulantno ali bolniĝniœno. 1.3.4 Sinusni glavobol Pojavlja se pri nekaterih infekcijskih vnetnih boleznih, pri prehladih, ki so povezani z vnetjem sinusov. Glavobol nastane zaradi draĉenja in otekline nosne in sinusne sluznice, kar povzroœi pritisk na stene sinusov. Kliniœni znaki: • moœnejĝi glavobol ob akutnem sinusitisu, • boleœina se opisuje kot boleœa zamaĝenost in je lahko periodna glede na drenaĉo sinusa, • pri vnetju frontalnega in etmoidalnega sinusa je ugodnejĝi stojeœi poloĉaj, zato je boleœina hujĝa zjutraj in do popoldneva preneha, • pri maksilarnem in sfenoidalnem sinusu pa je drenaĉa boljĝa pri leĉeœem poloĉaju, • œiĝœenje in pihanje iz nosu veœkrat ojaœa boleœino. Samozdravljenje glavobola Trajna boleœina kaĉe na moĉno bakterijsko infekcijo in jo mora zdraviti zdravnik (3). 2 Ugotavljanje bolnikovega problema in odloœanje * Diagnozo glavobola vedno postavi zdravnik na osnovi anamnestiœnih podatkov, sploĝnega in nevroloĝkega pregleda in razliœnih slikovnih diagnostiœnih metod, preiskav seruma in cerebrospinalne tekoœine. Prvi korak pri obravnavi glavobolov je iskanje sekundarnih znakov in ko se izkljuœijo organski vzroki, je potrebno glavobol razvrstiti med primarne glavobole. Farmacevti v okviru postopka samozdravljenja nikoli ne postavljamo diagnoze, ampak je naĝa naloga ocenitev resnosti simptomov in predlagati brezpogojni obisk zdravnika, pogojni obisk zdravnika, nasvet za spremembo naœina ĉivljenja ali izbiro ustreznega zdravila (12). 2.1 Nabor obveznih vpraĝanj in algoritem za samozdravljenje glavobola Farmacevt bo postavil bolniku nabor obveznih vpraĝanj, da bo ugotovil: • sploĝno telesno stanje bolnika: - starost, - spol, - fizioloĝke posebnosti (noseœnost, dojenje), - patofizioloĝke posebnosti (kroniœne bolezni, jetrna, ledviœna okvara, srœna obolenja), - videz bolnika, • naravo znakov oziroma teĉav: - trajanje glavobola, pogostnost in œas pojavljanja glavobola, - mesto boleœine, - z glavobolom povezane pojave - pridruĉeni simptomi in znaki, - vrsto boleœine in njeno jakost, - dejavnike, ki poslabĝajo ali sproĉijo glavobol, - dejavnike, ki izboljĝajo glavobol, • dosedanje naœine bolnikovega ukrepanja: - katero zdravljenje je bilo uspeĝno do sedaj (12, 13). Pripravili smo algoritem za samozdravljenje glavobola po priporoœilu Lekarniĝke zbornice, upoĝtevaje procesni model: Oseba ĉeli nasvet za simptom (proces B), ki ga predstavljamo v sliki 1 (14). 2.2 Razlaga obveznih vpraĝanj 2.2.1 Kdo ima glavobol? Ali je bolnik otrok, noseœnica, dojeœa mati? Pri obravnavi otrok z glavobolom so staliĝœa strokovnjakov po svetu razliœna. Nemci svetujejo brezpogojni obisk pri zdravniku pri otrocih starih manj kot 7 let (15). Staliĝœe slovenskih strokovnjakov je, da vsak pojav glavobola pri otroku zahteva posvet z zdravnikom (16). Med noseœnostjo in dojenjem odsvetujemo samozdravljenje zaradi moĉnih ĝkodljivih uœinkov zdravil na plod ali dojenœka. Vse obvezno napotimo k zdravniku, ker je glavobol lahko tudi simptom resnih zapletov med noseœnostjo ali po porodu. farm vestn 2007; 58 47 Pregledni œlanki - Review Articles 48 farm vestn 2007; 58 Samozdravljenje glavobola 1. migrena: utripajoca, zmerna, 2. GTT: topa, stiskajoca, lažja ali zmerna T 1. migrena: premikanje glave, fizicna aktivnost, 2. GTT: fizicna aktivnost ne vpliva, vcasih ga celo izboljša, 3. glavobol zaradi akutnega uživanja alkohola, po prekinitvi uživanja kofeina, zaradi kajenja 1. migrena: umik v temen prostor, pritisk ali obkladek na sencno arteijo 2. GTT: sprošcanje, i pocitek, spanec Kako mocno vas boli glava? Ali se je bolecina te jakosti pojavila prvic? Kdaj se glavobol poslabša? Ali pijete kavo, kadite ali ste uživali , alkohol? 1. ni bilo terapije, 2. terapija uspešna 1. ni druge terapije, 2. presoja možnih interakcij z drugimi zdravili 'Ali ste do sedaj že\ uporabljali katero zdravilo, ali Vam je pomagalo? Koliko casa ste jemali \ zdravilo? 1. glavobol, ki je neobicajen po intenziteti, 2. huda ali zelo huda bolecina, globoka, vrtajoca, prebadajoca, 3. blaga do zmerna bolecina ob pridruženih znakih Ali jemljete še druga zdravila na recept ali brez recepta? Svetovanje -*< in izdaja zdravila 1. sprememba položaja, 2. kašelj, 3. napenjanje, sklanjanje (Nasvet za obisk zdravnika Ni izboljšanja / Nasvet za -p/ obisk \ zdravnika 1. glavobol, ki se kljub zdravljenju poslabša tako v trajanju, jakosti in pogostosti, 2. glavobol, ki se ne pozdravi z do sedaj uporabljenimi zdravili ' 1. sum na glavobol zaradi drugih bolezni, 2. glavobol kot posledica neželenih \ ucinkov zdravil (Nasvet za obisk zdravnika Slika 1. Algoritem za samozdravljenje glavobola Figure 1. Algorithm for self-medication for headache farm vestn 2007; 58 49 Pregledni œlanki - Review Articles Starost bolnika je potrebno oceniti, saj je znano, da je prevalenca in razporeditev glavobolov povezana s starostjo. Incidenca primarnih glavobolov s starostjo pada, incidenca sekundarnih pa raste. Prevalenca bolezni, ki jih lahko spremlja glavobol, je v starosti poveœana, prav tako starostniki jemljejo veœ zdravil in se zato lahko pojavi glavobol kot neĉeleni uœinek le-teh. Pri starejĝih od 65 let je kar 15 % glavobolov sekundarnih, zato vsak novo nastali ali spremenjeni glavobol potrebuje resno obravnavo pri zdravniku (17). Benigni glavoboli migrena in glavobol tenzijskega tipa se pojavijo pred srednjimi leti. Prevalenca in razporeditev glavobolov je odvisna tudi od spola. Nekateri glavoboli so bolj pogosti pri ĉenskem spolu: migrena, glavobol tenzijskega tipa ali pri moĝkem spolu: glavobol v rafalih. Pri starostnikih je pojavnost glavobolov veœja pri ĉenskah (17). 2.2.2 Kdaj je nastopil glavobol, kako dolgo traja, kako pogosto se ponavlja? Za ocenitev resnosti glavobola je zelo pomemben podatek o tem, kakĝen je bil zaœetek glavobola in koliko œasa traja oziroma kako pogosto se pojavlja. Akutni glavobol nastane nenadoma in œe se razvije v nekaj minutah ali urah v hudega, predstavlja nujno stanje. Vzroki so znotrajlobanjska krvavitev ali vnetje (meningitis, encefalitis). Spremljajo ga bruhanje, vroœina, trd vrat, epileptiœni napadi in nezavest. Akutni migrenski napad je lahko podoben subarahnoidni krvavitvi, zato ga mora obravnavati zdravnik. Subakutni glavobol je prisoten nekaj tednov ali mesecev in je nevaren ĝe posebno takrat, ko bolnik prej ni imel takih teĉav in ga spremljajo ĝe drugi simptomi npr. poveœanega znotrajlobanjskega tlaka in ĉariĝœni nevroloĝki znaki. Pojavlja se pri kranialnem arteritisu, tumorjih, subduralnih hematomih, v okviru poĝkodbenega sindroma, lahko pa je tudi zaœetek kroniœnega glavobola, kot sta migrena in glavobol tenzijskega tipa. Trajanje glavobola nam je lahko v pomoœ pri opredelitvi glavobola, saj imata migrena in glavobol tenzijskega tipa znaœilno trajanje (migrena tipiœno traja 4-72 ur, epizodiœni glavobol tenzijskega tipa traja od 30 minut do 7 dni). Sekundarni glavoboli nimajo znaœilnega trajanja in predvsem daljĝanje napadov glavobolov zahteva obravnavo zdravnika. Pozorni moramo biti tudi na frekvenco in œas pojavljanja glavobolov. Migrenski glavoboli se lahko pojavijo kadarkoli, lahko so povezani z menstrualnim ciklusom ali pa s specifiœnimi dogodki (ob vikendih, na poœitnicah, v œasu sprostitve po stresu). Epizodiœni glavobol tenzijskega tipa se pojavlja manj kot 15-krat v mesecu oz. veœkrat, ko postane kroniœen. Glavobol v rafalih se ponavadi pojavi v rednih obdobjih, ob istem œasu podnevi ali ponoœi in pogosto zbudi bolnika. Sekundarni glavoboli so lahko epizodiœni, dnevni ali nepretrgani in nimajo znaœilnega vzorca. Œe naraĝœa frekvenca pojavljanja glavobola, je potrebna nadaljnja obravnava. Pojav prvega glavobola po 40. letu starosti je simptom resne bolezni, ker se veœina benignih glavobolov pojavi pred srednjo starostjo. Glavobol, ki se prviœ pojavi po fiziœnem naporu, spolni aktivnosti, je lahko posledica razpoka anevrizme (6, 8, 9, 18, 19). 2.2.3 Kje vas boli glava? Glede na lokacijo boleœine lahko pomislimo na doloœene vrste glavobola, vendar se moramo zavedati, da je za sekundarne glavobole slika zelo pestra in je odvisna od organskih okvar znotrajlobanjskih struktur. Enostranski glavobol je obiœajen za migreno in glavobol v rafalih. Glavobol tenzijskega tipa je tipiœno obojestranski. Teĉave z oœmi se odraĉajo z zmerno ali hudo boleœino v œelu ali nad oœmi, poveœa pa se po daljĝem napenjanju oœi. Simptomi kaĉejo na moĉnost iritisa ali glavkoma. Boleœina, ki se je pojavila nedavno, je obĝirna, huda in stalna, vœasih jo lahko bolnik œuti v oœesu in okrog njega je znak za subarahnoidno krvavitev, navzven viden znak pa je poveĝena veka. Utripajoœa boleœina, ki se pojavlja v krœih, bolnik jo œuti v zatilju ali temenu, je znak visokega krvnega tlaka kot posledica tumorja nadledviœne ĉleze. Huda stalna boleœina po vsej glavi z obœutljivim lasiĝœem se pojavi pri kranialnem arteritisu, ki se lahko konœa ob nepravoœasnem zdravljenju z izgubo vida (6, 8, 9, 18, 19). 2.2.4 Ali imate poleg glavobola ĝe druge znake? Pridruĉeni simptomi se lahko pojavijo pred glavobolom, ob ali po njem. Pri nekaterih oblikah glavobola so pridruĉeni simptomi znaœilni in ĝtevilni, kot na primer pri migreni, ali glavobolu v rafalih (solzenje in pordeœitev enega oœesa). Pri glavobolu tenzijskega tipa so pogosto prisotni znaki depresije, motnje spanja in pomanjkanje teka. Pomembno je, da jih loœimo od simptomov, ki so pri bolniku kroniœno prisotni. Œe boleœina seva v vrat ali hrbtenico, poskuĝamo izvedeti, œe je imel poĝkodbo glave ali hrbtenice. Sekundarni glavobol spremljajo nevroloĝki izpadi. Kakĝni so, je odvisno od lokalizacije organske okvare (6). Glavobol, ki ga spremljajo zmedenost, utrujenost, intelektualne motnje - izguba spomina, nezmoĉnost govora, je lahko posledica moĉganskega tumorja, subduralnega hematoma ali subarahnoidalne krvavitve. Nihanje med zavestjo in nezavestjo po poĝkodbi glave kaĉe na krvavitev v tkivih okrog moĉganov (3, 6). Glavobol, ki ga spremljajo slabost, bruhanje, vroœina in trd vrat, lahko kaĉe na moĉganski absces, kot posledica bakterijske, gliviœne ali parazitarne infekcije ali na meningitis (3). Prisotnost nevroloĝkih znakov (epileptiœen napad, prizadet vid, bruhanje …) kaĉe na nevarnost moĉganskega tumorja, znaki sistemskih obolenj, kot so: vroœina, okuĉbe zgornjih dihal, okuĉbe uĝes, sinusov ali pljuœ, slabo poœutje, bruhanje, vnetje ĉrela, pa kaĉejo na teĉave z obnosnimi votlinami (sinusitis), moĉgansko okuĉbo ali meningitis. Trd tilnik je znak slednjega (6). 2.2.5 Kako moœno vas boli glava? Ali se je boleœina te jakosti pojavila prviœ? Intenziteta boleœine je zelo subjektiven dejavnik, zato se teĉko zanaĝamo na ta podatek. Za samozdravljenje je primerna blaga do zmerna boleœina. farm vestn 2007; 58 Iz kvalitete boleœine lahko sklepamo na vrsto glavobola. Za migreno je znaœilna utripajoœa boleœina, ki se postopoma razvije v zmerno do hudo boleœino. Tiĝœoœa, veœinoma lahka do zmerna boleœina, je znaœilna za glavobol tenzijskega tipa. Boleœina pri moĉganskem tumorju je lahko podobna glavobolu tenzijskega tipa. Boleœina pri glavobolu v rafalih je obiœajno zelo huda, globoka, vrtajoœa ali prebadajoœa. Boleœina pri razpoku anevrizme je nenadna, eksplozivna, izredno huda, stalna, utripajoœa (6). 2.2.6 Kdaj se glavobol poslabĝa, kaj ga sproĉi? Ali pijete kavo, kadite, ali ste uĉivali alkohol? Prepoznavanje teh dejavnikov je pomembno za prepoznavanje resnosti glavobola. Bolniku z glavobolom intrakranialnega izvora, npr. zaradi moĉganskih tumorjev, se boleœina poveœa, œe kaĝlja, se napenja in nagne glavo navzdol (6). Sproĉilni dejavniki pri migreni so ĝtevilni in raznoliki: hormonske spremembe, prehrana, spremembe v vremenu, nadmorski viĝini, senzoriœni draĉljaji: moœan hrup, moœne vonjave, utripajoœe luœi, spremembe v dnevnem bioritmu: izpuĝœanje obrokov hrane ali njihovo prestavljanje na kasneje, stres in nekatere vrste hrane (sir, œokolada, citrusi ali alkohol). Zdravila, ki sproĉijo migreno: rezerpin, nitrati, indometacin, oralni kontraceptivi, nadomestno hormonsko zdravljenje. Fiziœna aktivnost tipiœno poslabĝa boleœino v œasu migrenskega napada. Glavobol tenzijskega tipa poslabĝajo stresi v vsakdanjem ĉivljenju in je ponavadi najhujĝi proti veœeru. Vzrok glavobola je lahko tudi uĉivanje alkohola ali kajenje, ali po prekinitvi uĉivanja kofeina (pitje kave). Glavobol po uĉivanju alkohola nastane zaradi kopiœenja toksiœnega metabolita acetaldehida. Nikotin in kofein pa povzroœita glavobol zaradi vpliva na ĉilje (3). 2.2.7 Kdaj se glavobol izboljĝa? Bolnikom v œasu migrenskega napada koristi leĉanje v zatemnjenem, mirnem prostoru. Velikokrat jim pomaga, da se naspijo in se nato prebudijo brez glavobola. Œe pritisnejo na povrĝinsko temporalno arterijo, boleœina v œasu pritiska popusti. Pogosto uporabljajo vroœe ali mrzle obkladke. Glavobol tenzijskega tipa bolniki ublaĉijo s sproĝœanjem, poœitkom ali spancem (6, 7, 8,9). 2.2.8 Ali ste do sedaj ĉe uporabljali katero zdravilo, ali Vam je pomagalo? Koliko œasa ste jemali zdravilo? Pomislimo na glavobol zaradi zdravil ob dolgotrajnem jemanju analgetikov ali ergoatmina. 2.2.9 Ali jemljete ĝe druga zdravila na recept ali brez recepta? Pozorni smo na jemanje zdravil, ki najpogosteje povzroœajo glavobol: nitrati, kalcijevi antagonisti, teofilin, hormonsko nadomestno zdravljenje, dipiridamol, levodopa, amantidin, zaviralci encima Samozdravljenje glavobola monoaminooksidaze (MAO), selektivni zaviralci prevzema serotonina (SSRI), nesteroidna protivnetna in protirevmatiœna zdravila (NPPZ), kroniœna uporaba antihistaminikov, barbituratov, benzodiazepinov, glukokortikoidov po prekinitvi, glikozidi, kroniœna uporaba analgetikov in ergotamina. Glavobol se lahko pojavi tudi kot spremljajoœi simptom pri nekaterih akutnih ali kroniœnih boleznih. Primeri: • Akutna obolenja: akutno obolenje sinusov, obolenje zob, ĉlez slinavk, bolezni oœi (akutni glavkom), uĝes, menstruacija. • Kroniœne bolezni kot moĉen vzrok glavobola: hipertenzija, osteoporoza, psihiatriœna obolenja - depresija, hiperkalcemija, huda anemija, odpoved ledvic (dializni bolniki), alergije, astma, hipoksije (3, 6, 15). 2.3 Odloœanje Na podlagi razgovora z bolnikom farmacevt svetuje brezpogojni obisk zdravnika, izda zdravilo z opozorilom o napotitvi zdravniku (pogojni obisk) ali samozdravljenje. 2.3.1 Brezpogojni obisk zdravnika: • glavobol pri noseœnici, dojeœi materi ali otroku, • glavobol, ki se pojavlja dnevno ali skoraj vsak dan (10 dni z ali brez zdravljenja), • glavobol s spremljajoœimi znaki: - odrevenelost, motnje obœutkov, vida, ravnoteĉja, boleœina v predelu obraza, solzenje, omotica, • glavobol s psihiœnimi motnjami: - motnje v kratkotrajnem spominu, motnje v zaznavanju prostora, œasa in ljudi, • pojav prvega glavobola po 40. letu starosti, • glavobol, ki je neobiœajen po intenziteti, trajanju in lokalizaciji, • glavobol, ki se pojavi prviœ med ali po telesni aktivnosti, je zelo moœan in seva v vrat, • glavobol, povezan z visoko vroœino, • glavobol po poĝkodbah glave, • glavobol, ki se kljub zdravljenju poslabĝa tako v trajanju, jakosti in pogostosti, • glavobol, povezan z epileptiœnim napadom ali izgubo zavesti, • glavobol, ki se ne pozdravi z do sedaj uporabljenimi zdravili (10). 2.3.2 Pogojni obisk zdravnika (izdamo zdravilo z opozorilom o napotitvi zdravniku): • glavobol z znaki akutnega sinusitisa, • œe se pri zdravljenju pojavijo dodatni zapleti, • œe se glavobol ne pozdravi s predlaganim zdravilom ali se celo poslabĝa. 2.3.3 Odloœimo za samozdravljenje glavobola (nefarmakoloĝki ukrepi, izbor zdravila) • glavobol pri prehladu ali gripi brez znakov sinusitisa, • epizodiœni glavobol tenzijskega tipa, • blagi do zmerni napadi migrene po predhodni zdravnikovi diagnozi, • glavobol po ukinitvi doloœenih snovi: po akutnem uĉivanju alkohola, po kroniœnem pitju kave, • glavobol zaradi izpostavljenosti tobaœnemu dimu, kajenju. farm vestn 2007; 58 51 Pregledni œlanki - Review Articles 3 Izbira, izdajanje in svetovanje 3.1 Izbira zdravila Ko farmacevt prepozna oblike glavobolov, primerne za samozdravljenje, mora svetovati poleg samozdravljenja z zdravili tudi primerne nefarmakoloĝke ukrepe in bolnika izobraĉevati, da bo opustil nezdrav ĉivljenjski slog, ki je lahko eden izmed vzrokov za nastanek glavobola. Pri izbiri zdravila moramo biti pozorni na previdnostne ukrepe, kontraindikacije in interakcije pri izbranem zdravilu. Za samozdravljenje lahko svetujemo paracetamol, acetilsalicilno kislino, ibuprofen ali natrijev naproksenat. Bolniku postavimo naslednji moĉni niz vpraĝanj: • Ali Vam acetilsalicilna kislina povzroœa teĉave? Ali ste imeli kdaj razjedo na ĉelodcu ali probleme z ĉelodcem? • Ali ste imeli alergijo na acetilsalicilno kislino ali na katerokoli drugo zdravilo? Ali ste imeli kdaj alergijo na hrano, barvila in dodatke k prehrani? Ali jemljete zdravila za redœenje krvi, glukokortikoide? Ali jemljete sedaj zdravila za putiko, sladkorno bolezen, poviĝan krvni tlak? Katera druga zdravila na recept ali brez recepta jemljete? • Na podlagi zgoraj naĝtetih odgovorov in glede na sploĝno in bolezensko stanje bolnika v preglednici 2 predlagamo naslednji moĉni izbor uœinkovin za samozdravljenje glavobola. Preglednica 2: Izbor zdravila glede na lastnosti bolnika -bolezensko stanje (15) Table 2: Drug therapy according to patient’s characteristics - medical conditions Lastnost bolnika Uœinkovina starostniki (nad 65 let): paracetamol prisotnost vnetja ibuprofen, natrijev naproksenat, menstruacija ibuprofen, natrijev naproksenat dispeptiœne teĉave paracetamol sladkorni bolnik paracetamol atopik, alergik, astmatik paracetamol putika paracetamol hipertenzija, popuĝœanje srca paracetamol uĉivanje alkohola ibuprofen, natrijev naproksenat V preglednici 3 so naĝtete kontraindikacije in previdnostni ukrepi za uœinkovine, ki jih najpogosteje predlagamo za samozdravljenje glavobolov. Œeprav se zdravila, ki se izdajajo v lekarni brez recepta, smatrajo za zelo varna, pa je tudi pri njih potrebno upoĝtevati, da ob soœasnem jemanju z drugimi zdravili na recept lahko pride do kliniœno pomembnih interakcij, ki so predstavljene v preglednici 4. Preglednica 3: Kontraindikacije in previdnostni ukrepi za paracetamol, acetilsalicilno kislino, ibuprofen, natrijev naproksenat (21) Table 3: Contraindications and preventing measurements for paracetamol, aceytlsalicylic acid, ibuprofen, naproxen sodium paracetamol acetilsalicilna ibuprofen, natrijev kislina naproksenat • bolniki, • aktivna razjeda na • probœutljivost za preobœutljivi za ĉelodcu ali ibuprofen, paracetamol, dvanajstniku, naproksen, • huda jetrna • zveœana nagnjenost • aktivna razjeda na okvara, h krvavitvam, ĉelodcu ali • akutni hepatitis, • 48 ur pred dvanajstniku, • hemolitiœna operativnim • znana anemija posegom, preobœutljivost na • znana salicilate, >ntr preobœutljivost na • astmatiœni napadi, salicilate, urtikarija, rinitis po • astmatiœni napadi jemanju salicilatov acij po jemanju ali drugih NPPZ, salicilatov ali • zadnje tri mesece drugih NPPZ, noseœnosti, • metotreksat v • otroci laĉji od 13 kg odmerkih 15mg/teden ali veœ, • zadnje tri mesece noseœnosti (naproksen) • bolniki z jetrno • ob hkratnem • ob hkratnem okvaro, zdravljenju z zdravljenju z • soœasno pitje antikoagulanti, antikoagulanti, alkoholnih pijaœ, • bolniki z razjedami • bolniki z razjedami • bolniki s prebavil v anamnezi, prebavil v anamnezi, pomanjkanjem • jetrne ali ledviœne • nagnjenost h glukoza-6-fosfat- okvare, krvavitvam, dehidrogenaze • preobœutljivost za • hude sveĉe rane, rev druga protivnetna 48 ur pred dn zdravila, operativnimi posegi, ost antirevmatike ali • bolniki z alergijami, druge alergenske • hudo srœno snovi, popuĝœanje, • zmanjĝano • poviĝan krvni tlak, izloœanje seœne • huda ledviœna ali kisline (protin), jetrna odpoved, • v prvem ali • bolniki s porfirijo, drugem trimeseœju noseœnosti, • dojenje, • otroci in mladostniki • otroci pod 12 let 52 farm vestn 2007; 58 Preglednica 4: Priporoœila za jemanje paracetamola, acetilsalicilne kisline, ibuprofena, natrijevega naproksenata z drugimi zdravili, pomembna z vidika kratkotrajne uporabe pri samozdravljenju glavobola (20, 21, 22, 23, 24) Table 4: Recommendations for the short term use of paracetamol, aceyilsalicylic acid, ibuprofen, naproxen sodium for self-medication of headaches with regards to concomitant use of other drugs uœinkovina paracetamol acetilsalicilna ibuprofen natrijev kislina naproksenat varfarin da (obœasno do 2275 mg/ teden) ne ne ne heparin, dalteparin, enoksaparin, nadroparin, reviparin… da ne ne ne tiklopidin, klopidrogrel da ne ne ne acetilsalicilna kislina 100mg, 300mg da ne ne ne zidovudin ne (ne veœ kot 7dni) ne da da rifampicin, metoklopramid domperidon ne da da da holestiramin ne ne ne ne izoniazid, fenobarbital, karbamazepin manjĝi odmerki da da da fenitoin manjĝi odmerki ne ne da metotreksat da ne ne (15 mg/teden) ne NPPZ ne ne ne ne sulfonilseœnine da ne ne ne inzulin da ne da da valproati da ne da da glukokortikoidi da ne ne ne digoksin da ne ne da litij da da ne ne ciklosporin da da ne ne 3.1.1 Razlaga preglednic o izbiri zdravil za samozdravljenje glavobola • Acetilsalicilna kislina Absorbira se s pasivno difuzijo v ĉelodcu in tankem œrevesu. Pomembni dejavniki, ki vplivajo na absorpcijo acetilsalicilne kisline so: farmacevtska oblika, pH ĉelodœnega soka, praznjenje ĉelodca, hitrost raztapljanja acetilsalicilne kisline, prisotnost antacidov in hrane v ĉelodcu. Na voljo so razliœne farmacevtske oblike, iz katerih se acetilsalicilna kislina sproĝœa razliœno hitro, npr.: tablete, Samozdravljenje glavobola gastrorezistentne tablete, ĝumeœe tablete, orodisperzibilne tablete. Za zdravljenje glavobola priporoœajo farmacevtske oblike, ki omogoœajo hitro absorpcijo in s tem hitrejĝi nastop delovanja, kot so ĝumeœe tablete in orodisperzibilne tablete, œeprav to nima dokazanega veœjega kliniœnega pomena. Ĝumeœe tablete vsebujejo sorazmerno veliko natrija, zato so neprimerne za bolnike, ki morajo omejiti vnos natrija: bolniki s hipertenzijo, srœnim ali ledviœnim popuĝœanjem (3). Odmerjanje acetilsalicilne kisline je odvisno od indikacije, vendar odmerki za samozdravljenje naj ne bi presegli 4 g v 24 urah. Acetilsalicilna kislina je primerna za zdravljenje blage do zmerne boleœine miĝiœno-skeletnega porekla in poviĝane temperature. Odmerki acetilsalicilne kisline glede na indikacijo so sledeœi: • za antiagregacijsko delovanje 2 mg/kg telesne mase, • za analgetiœno in antipiretiœno delovanje 5-10 mg /kg telesne mase, • za protivnetno delovanje 30-100 mg/kg telesne mase. Za protivneten uœinek je potrebno jemanje 4-6 g acetilsalicilne kisline/dan, ki se ga ne priporoœa za samozdravljenje. V teh primerih je zdravilo izbora NPPZ (3, 20, 21, 22). Neĉeleni uœinki acetilsalicilne kisline se izraĉajo predvsem v gastrointestinalnem traktu zaradi lokalnega draĉenja ĉelodœne sluznice in sistemskih uœinkov acetilsalicilne kisline zaradi zaviranja sinteze citoprotektivnih prostaglandinov, ki uravnavajo kislost ĉelodœnega soka, tvorbo sluzi in bikarbonata. Gastritis je posledica lokalnega draĉenja brez nevarnosti nastanka razjed, razjede so posledica sistemskih uœinkov acetilsalicilne kisline in so asimptomatske dokler ne napredujejo. Z uporabo gastrorezistentnih oblik se izognemo samo lokalnemu draĉenju ĉelodœne sluznice. Izguba krvi v gastrointestinalnem traktu se po jemanju acetilsalicilne kisline poveœa z normalnih 0,5 ml na 2 do 6 ml pri zmernem jemanju acetilsalicilne kisline in je veœinoma asimptomatska, razen pri kroniœnem zdravljenju, ko nastane anemija zaradi pomanjkanja ĉeleza. Pri majhnem odstotku bolnikov pa uĉivanje acetilsalicilne kisline povzroœa obseĉne krvavitve iz prebavil, ki se kaĉejo v hematoemezi ali meleni. Pri starejĝih bolnikih, pri bolnikih, ki so v preteklosti ĉe imeli razjede ali krvavitve v prebavilih in pri bolnikih z okvarami jeter zaradi alkoholizma obstaja veœja nevarnost za nastanek akutnega hemoragiœnega gastritisa zaradi acetilsalicilne kisline (3). Alergija na acetilsalicilno kislino je redka, pojavi se pri manj kot 1 % bolnikov. Alergijo povzroœa anhidrid acetilsalicilne kisline in acetilsalicilna kislina. Izraĉa se kot urtikarija, edem, teĉave pri dihanju, bronhospazem, rinitis, ĝok. Alergija se pojavi veœinoma pri bolnikih, ki imajo astmo, urtikarijo in nazalne polipe. Pri teh bolnikih je incidenca alergije 10-30 %. Bolniki, netolerantni na acetilsalicilno kislino, so lahko v 15 % navzkriĉno alergiœni na tartrazin - rumeno barvilo v hrani. Navzkriĉna reakcija med paracetamolom in ibuprofenom pri osebah, netolerantnih na acetilsalicilno kislino, je bila od 6 % za paracetamol in 97 % za ibuprofen. Prav tako so navzkriĉno alergiœni z drugimi NPPZ in na pirazolonske analgetike (propifenazon, metamizol). Zdravilo izbora za te bolnike je paracetamol. Tako visok odstotek navzkriĉne alergije kaĉe verjetno na nek skupen mehanizem prej kot farm vestn 2007; 58 53 Pregledni œlanki - Review Articles na alergijo. Aspirinska astma je bolj posledica zniĉanega nivoja prostaglandinov, kot pa nastanka antigenov kot posledica acetiliranja proteinov. Moĉen mehanizem je poveœanje nastanka leukotrieneov npr. LTE-4. Neĉeleni uœinki se potencirajo z zdravili ali s stanji, ki povzroœajo podobne motnje kot acetilsalicilna kislina. Bolniki, ki so ogroĉeni zaradi neĉelenih uœinkov acetilsalicilne kisline, so bolniki z : • znaœilno renalno ali jeterno disfunkcijo (uremijo, cirozo, hepatitisom), • metabolnimi motnjami (hipoksijo ali hipotireoidizmom), • nestabilnimi boleznimi (srœnimi aritmijami, epilepsijo, sladkorno bolezenijo), • astmo. Starejĝi bolniki imajo veœorganske okvare, zato je za njih tveganje za nastanek neĉelenih uœinkov veœje (3, 20, 21, 22). Kontraindikacije za uporabo acetilsalicilne kisline so med drugim posledica njenega antiagregacijskega delovanja. V trombocitih ireverzibilno acetilira encim ciklooksigenazo (COX)-1 in s tem nastanek tromboksana A2, ki ima vazokonstriktorno in proagregacijsko delovanje. Zato acetilsalicilna kislina poveœa krvavenje iz razjed v gastrointestinalnem traktu, iz mandeljev po tonziloektomiji, iz zobne pulpe po ekstrakciji zob. Odmerek 650 mg acetilsalicilne kisline podvoji œas krvavitve. Zdravljenje z acetilsalicilno kislino se mora prekiniti vsaj 48 ur pred operacijo in se ne sme uporabljati za lajĝanje boleœin po operaciji. Zaradi vpliva na hemostazo je acetilsalicilna kislina kontraindicirana pri pacientih s hipoprotrombinemijo, pomanjkanjem vitamina K, hemofilijo, katerokoli motnjo v krvavenju, ali peptiœnim ulkusom. Veœina ostalih NPPZ vpliva na agregacijo trombocitov, vendar je njihov vpliv manjĝi, ker se veĉejo na encim COX-1 reverzibilno. Vpliv na agregacijo trombocitov je reverzibilen ĉe v 24 urah po jemanju ibuprofena. Acetilsalicilna kislina vpliva na izloœanje seœne kisline, in sicer je rezultat odvisen od odmerka. Odmerek 1-2 g zavira tubularno sekrecijo seœne kisline brez vpliva na reabsorbcijo in povzroœa naraĝœanje seœne kisline v plazmi. Zmerni odmerki acetilsalicilne kisline - 2 do 3 g imajo majhen vpliv na izloœanje seœne kisline. Veliki odmerki - veœ kot 5 g na dan pa zniĉajo koncentracijo seœne kisline v plazmi, ker poveœajo njeno izloœanje skozi ledvica. Ker so to toksiœni odmerki, se kliniœno ne uporabljajo. Salicilati se zato ne uporabljajo pri putiki ali hiperurikemiji (3, 20, 21, 22). Interakcije z zdravili Interakcije acetilsalicilne kisline z ostalimi zdravili so ĝtevilne. Analgetiœni odmerki acetilsalicilne kisline poveœajo prosti deleĉ valproiœne kisline, zato poveœajo njeno nevroloĝko toksiœnost, povzroœajo utrujenost in motnje v obnaĝanju. Mehanizem je izpodrivanje valproatov s plazemskih proteinov in zmanjĝan oœistek valproiœne kisline. Ti bolniki lahko jemljejo paracetamol ali NPPZ. Veœ kot 2 g acetilsalicilne kisline na dan poveœa izloœanje inzulina in potencira hipoglikemiœen uœinek sulfonilseœnin. Vlogo igra tudi zmanjĝana vezava sulfonilseœnin na plazemske proteine. Za sladkorne bolnike je zato primernejĝa uœinkovina paracetamol. Alkohol medsebojno uœinkuje z acetilsalicilno kislino po veœ mehanizmih. Izguba krvi zaradi soœasnega uĉivanja acetilsalicilne kisline in alkohola se za 2 krat poveœa - poveœan je erozivni uœinek alkohola in acetilsalicilne kisline na sluznico in antiagregacijski uœinek acetilsalicilne kisline. Poveœa se tudi nivo alkohola v krvi po zauĉitju acetilsalicilne kisline, ker je zavrta ĉelodœna alkoholna dehidrogenaza. V primeru uĉivanja alkohola so NPPZ varnejĝa zdravila. Acetilsalicilna kislina poveœa toksiœnost metotreksata - izpodriva ga iz vezave s plazemskih proteinov in zmanjĝa njegovo izloœanje skozi ledvica. Posledice so nevarne - pancitopenija. Kliniœno zelo nevarne interakcije se pojavijo ob soœasnem jemanju antikoagulantov in acetilsalicilne kisline. Do obseĉnih krvavitev v prebavilih je priĝlo ĉe po enkratnem odmerku 500 mg acetilsalicilne kisline pri bolniku, ki je prejemal varfarin. Moĉen mehanizem je poleg kombinacije antikoagulantnega in antiagregacijskega uœinka tudi izpodrivanje peroralnih antikoagulantov iz vezave s plazemskih proteinov. Poveœano tveganje za poĝkodbe v prebavnem traktu in krvavitve nastanejo pri soœasni uporabi acetilsalicilne kisline in drugih NPPZ in acetilsalicilne kisline in kortikosteroidov. S trombolitiki in antiagregacijskimi uœinkovinami (tiklopidinom, klopidogrelom) se zveœa nevarnost krvavitev. Acetilsalicilna kislina se naj ne bi uporabljala pred uvedbo zdravljenja s heparinom ali nizko molekularnimi heparini, ker se poveœa nevarnost krvavitev iz prebavil in nastanka spinalnih ali epiduralnih hematomov ob uvajanju epiduralne ali spinalne analgezije (3, 20, 21, 22). • Paracetamol Je uœinkovit analgetik in antipiretik, nima pa protivnetnega uœinka. Za razliko od acetilsalicilne kisline deluje centralno. Natanœen mehanizem delovanja ni poznan, moĉno mesto njegovega delovanja je encim COX-3 (23). Paracetamol se hitro absorbira iz prebavnega trakta in se obseĉno presnavlja v jetrih v neaktiven konjugat z glukoronsko in sulfonsko kislino. Presnavlja se tudi z encimom citokrom P450 2E1 v hepatotoksiœen vmesni metabolit, ki se razstruplja z glutationom. Ta sistem se lahko nasiti pri prekomernem odmerjanju in povzroœi poĝkodbe jeter. Rektalna bioloĝka razpoloĉljivost je pribliĉno 50 do 60 % peroralne bioloĝke razpoloĉljivosti. Pri odmerjanju paracetamola je potrebno upoĝtevati vsaj ĝtiriurni razmak med posameznimi odmerki, najveœji dnevni odmerek za odrasle ne sme preseœi 4 g v 24 urah. Enaki odmerki acetilsalicilne kisline in paracetamola kaĉejo enako analgezijo. Na voljo je v obliki tablet, ĝumeœih tablet, orodisperzibilnih tablet, peroralnih suspenzij, zrnc in sveœk. Simptomi zastrupitve po akutni zastrupitvi v prvih dveh dneh ne kaĉejo resnosti zastrupitve. Zgodnji simptomi so slabost, bruhanje, utrujenost, zmedenost in abdominalna boleœina. Kliniœni znaki hepatotoksiœnosti se pokaĉejo po dveh do 4 dneh s poviĝanim nivojem plazemskih transaminaz, bilirubina z zlatenico in podaljĝanim protrombinskim œasom. V nesmrtnih primerih je jetrna poĝkodba reverzibilna v œasu nekaj tednov oziroma mesecev. Najveœja farm vestn 2007; 58 nevarnost prevelikega odmerjanja je od odmerka odvisna fatalna jetrna nekroza. Pojavita se lahko ĝe renalna nekroza in hipoglikemiœna koma. Pri odraslih se pojavi hepatotoksiœnost pri enkratnem odmerku 10 do 15 g (150-250 mg/kg telesne mase), smrtni odmerek je 20 do 25 g. Ukrepi pri zastrupitvi so indukcija bruhanja, dajanje oglja in specifiœnega antidota n-actilcisteina intravensko v prvih 6-12 urah po zastrupitvi ali metionina peroralno. Neĉeleni uœinki ob priporoœenih odmerkih so redki (alergiœne reakcije). Opozoriti je potrebno na hepatotoksiœnost ob prekoraœitvi odmerkov in na poĝkodbe ledvic pri kroniœni uporabi. Interakcije z zdravili: Previdnost je potrebna pri jemanju paracetamola skupaj z antikoagulanti, ker tudi obœasno jemanje paracetamola, npr. veœ kot 2275 mg na teden, podaljĝa protrombinski œas in zato bolniki potrebujejo prilagoditev antikoagulantne terapije, œe jemljejo veœje odmerke paracetamola, npr. pri osteoartritsu. Bolniki z AIDS- om, ki se zdravijo z zidovudinom, ne smejo uporabljat paracetamola veœ kot 7 dni, ker se sicer poveœa koncentracija zidovodina v krvi in poslediœno nastane mielosupresija. Nevarnost hepatotoksiœnosti se poveœa ob jemanju uœinkovin, ki inducirajo jetrne encime (rifampicin, fenitoin, fenobarbital, karbamazepin). Nevarnost hepatotoksiœnosti se zveœa tudi med soœasno uporabo paracetamola in izoniazida. Veœje tveganje za pojav toksiœnih uœinkov paracetamola je pri bolnikih z motnjami hranjenja, bolnikih z AIDS-om in alkoholikih, ker imajo manjĝe zaloge glutationa. Kroniœno uĉivanje alkohola inducira encim citokrom P4502E1 in zato je poveœana toksiœnost paracetamola ĉe pri terapevtskih odmerkih. Soœasno jemanje paracetamola, acetilsalicilne kisline in NPPZ zveœa tveganje za nastanek nefropatije in ledviœne papilarne nekroze. Metoklopramid in domperidon poveœata hitrost absorbcije paracetamola, holestiramin pa zmanjĝa obseg absorpcije paracetamola (3, 20, 21, 22, 23). • Ibuprofen, natrijev naproksenat Vsi NPPZ se hitro absorbirajo iz prebavnega trakta in imajo veliko bioloĝko uporabnost. Presnavljajo se v jetrih v glavnem z glukoronidacijo, izloœajo se preteĉno skozi ledvica. Nastop delovanja je pri obeh NPPZ pribliĉno enako hiter, ima pa natrijev naproksenat dolgotrajnejĝi uœinek. NPPZ imajo analgetiœen, antipiretiœen in protivneten uœinek in se uporabljajo za lajĝanje blage do zmerne boleœine nevisceralnih organov in dismenoreje. Ibuprofen je pribliĉno 3,5-krat potentnejĝi analgetik kot acetilsalicilna kislina in njegov analgetiœni uœinek traja do 6 ur. Obiœajni odmerki so 200-400 mg na 4 do 6 ur in ne smejo preseœi 1200 mg/dan. Priporoœeni odmerki za natrijev naproksenat so 275 mg na 8 do 12 ur in pri samozdravljenju ne smejo preseœi 825 mg na dan (3, 21). Samozdravljenje glavobola Neĉeleni uœinki NPPZ so veœinoma posledica zaviranja konstitutivega encima COX-1, ki je odgovoren za sintezo homeostatskih prostaglandinov. Najpogostejĝi so prebavni, hematoloĝki, ledviœni, jetrni, koĉni, pljuœni in nevroloĝki neĉeleni uœinki. Kliniœno najpomembnejĝi so njihovi neĉeleni uœinki na sluznico ĉelodca in dvanajstnika in se kaĉejo kot boleœine v ĉelodcu, dispepsija ali slabost in resni gastrointestinalni zapleti, kot so: razjede, krvavitve in perforacije. V primerjavi z acetilsalicilno kislino obe zdravili povzroœata ob dolgotrajnem jemanju manj gastrointestinalnih zapletov. Veœina razjed, povzroœenih z NPPZ, je asimptomatskih, zato je pomembno identificirati dejavnike tveganja za tovrstne zaplete. Ti so: odmerek NPPZ in trajanje terapije, starost bolnika, spol, ulkusna bolezen v preteklosti, zdravljenje s kortikosteroidi, antikoagulanti, soœasno uĉivanje veœ NPPZ, alkohol, kajenje in okuĉba s Helicobacter pylori. Najbolj ogroĉeni so starostniki, ĉenske bolj kot moĝki in tisti, ki so ĉe imeli razjede v gastrointestinalnem traktu v preteklosti, tisti, ki jemljejo veœje odmerke skozi daljĝi œas in soœasno jemljejo ĝe antikoagulante ali glukokortikoide. Neĉeleni uœinki NPPZ na ledvicah so redkejĝi. Kliniœno pomembni edemi se pojavijo pri 3 do 5 % bolnikov, akutna ledviœna okvara pa pri 0,5 do 1 % bolnikov. Previdnost je potrebna pri bolnikih s kongestivnim srœnim popuĝœanjem, dehidriranih bolnikih, bolnikih z jetrno cirozo, pri katerih vazodilatatorni prostaglandini v ledvicah vzdrĉujejo ravnovesje z vazokonstriktornim angiotenzinom II in pomagajo ohranjati glomerularno filtracijo. Novejĝa literatura navaja, da so NPPZ vzrok za pribliĉno 19 % hospitalizacij zaradi srœnega popuĝœanja in za 40 % vseh, z zdravili povzroœenih, akutnih ledviœnih odpovedi (24). Interakcije z zdravili: Potrebno se je izogibati soœasnemu dajanju obeh NPPZ in metotreksata, ker pride do zmanjĝane ledviœne funkcije ali celo do ledviœne odpovedi. Interakcija z litijem ima za posledico poveœane serumske koncentracije litija in poveœane farmakoloĝke in toksikoloĝke uœinka litija. Posledica interakcije s ciklosporinom je poveœana nefrotoksiœnost ciklosporina in obeh NPPZ. Izogibamo se tudi soœasnemu jemanju NPPZ in digoksina, ker je to uœinkovina z ozkim terapevtskim oknom in poveœanje plazemskih koncentracij vodi v toksiœne uœinke digoksina (24). Soœasno jemanje acetilsalicilne kisline in ibuprofena ima za posledico zmanjĝan antiagregacijski uœinek acetilsalicilne kisline. Pojavlja se tako imenovana aspirinska toleranca in neuspeh kardioprotektivne terapije z aspirinom. Razlaga za ta pojav je tekmovanje za dostop do trombocitne COX-1. NPPZ se veĉejo na aktivno mesto encima reverzibilno in onemogoœijo dostop acetilsalicilni kislini za ireverzibilno vezavo in inhibicijo nastajanja tromboksana, kar je podlaga za antiagregacijsko delovanje acetilsalicilne kisline. Ko se ibuprofen sprosti z vezavnega mesta, se del acetilsalicilne kisline ĉe izloœi iz telesa. Samo obœasno jemanje ibuprofena ima manjĝi vpliv zaradi dolgotrajnega uœinka acetilsalicilne kisline, pomemben pa je pri rednem jemanju ibuprofena. Priporoœa se jemanje ibuprofena vsaj 30 minut po zauĉitju ali 8 ur pred zauĉitjem konvencionalni tablet farm vestn 2007; 58 55 Pregledni œlanki - Review Articles acetilsalicilne kisline. Za gastrorezistentne tablete acetilsalicilne kisline do sedaj ni ustreznih zanesljivih priporoœil za œasovni razmik glede jemanja ibuprofena. Predvideva se, da tudi drugi NPPZ lahko delujejo na podoben naœin, zato je FDA izdala priporoœila, da se pri zelo ogroĉeni populaciji za kardiovaskularne dogodke namesto NPPZ uporabljajo drugi analgetiki v kombinaciji z acetilsalicilno kislino (26). NPPZ zmanjĝajo uœinkovitost antihipertenzivnih zdravil, in sicer diuretikov, zaviralcev ACE, zaviralcev receptorjev beta in centralno delujoœih antihipertenzivov. To si razlagajo z inhibicijo sinteze ledviœnih prostaglandinov in poslediœno zmanjĝanim krvnim pretokom v ledvicah in tubularno sekrecijo uœinkovin ter vplivom na renin-angiotenzinski sistem. Poveœanje krvnega tlaka je v povpreœju za 5 mm Hg (24, 25). 3.2 Izdajanje in svetovanje o zdravilu Svetovanje o pravilni uporabi analgetikov za samozdravljenje je zelo pomembno. V Ameriki 47 % ljudi ne prebere navodil za uporabo zdravil, 43 % ljudi se ne zaveda nevarnosti ob jemanju teh zdravil skupaj z ostalimi zdravili, ki jih dobijo na recept (3). Bistveno priporoœilo za samozdravljenje glavobola z zdravili je, da samozdravljenje ne sme trajati veœ kot 3 dni zaporedoma in ne veœ kot 10 dni v mesecu (10, 15). Farmacevt ima ob izdaji zdravila svetovalno vlogo (seznani bolnika z bistvenimi lastnostmi zdravila in naœinom jemanja), preventivno vlogo (œimbolj smotrna uporaba analgetikov) in izobraĉevalno vlogo (svetuje zdrav ĉivljenjski slog in nefarmakoloĝke ukrepe). Dolgotrajno jemanje analgetikov vodi lahko v glavobol zaradi zdravil in povzroœa ĝtevilne neĉelene uœinke zdravil, predvsem pa analgetiœno nefropatijo. Nastanek bolezni je odvisen od celokupne koliœine zauĉitih analgetikov. Analgetiœno nefropatijo povzroœi lahko katerikoli analgetik, opozarjajo pa predvsem na uĉivanje kombiniranih pripravkov s kofeinom. Za okvaro ledvic je nevarno uĉivanje 0,5 do 1 g kombiniranih analgetikov (pribliĉno 4 tablete) dnevno tri leta. Nevarno je vsakodnevno jemanje kombiniranih pripravkov zaradi poĉivljajoœega uœinka kofeina in povratnega glavobola ob odtegnitvi kofeina. Tudi pri nas se zato pri samozdravljenju glavobolov daje prednost monokomponentnim analgetikom (3, 16). Nemĝko zdruĉenje za glavobol (DMKG) je pripravilo priporoœila za samozdravljenje glavobola na podlagi sistematiœnega pregleda œlankov v bazi Medline, Cohrane Library, in sicer na primerjavi dvojno slepih, kontroliranih kliniœnih ĝtudij o uœinkovitosti zdravljenja glavobolov z analgetiki in njihovi varnosti. To predstavlja veliko prednost pred izkustvenimi priporoœili, ki so temeljile zgolj na posameznih primerih in morda celo napaœni interpretaciji kliniœnih ĝtudij. Za fenazon in propifenazon ni znanstveno potrjenih ĝtudij o uœinkovitosti in varnosti pri samozdravljenju glavobolov, obstajajo pa pozitivne kliniœne izkuĝnje (10). Sta dobra anlgetika in antipiretika, ki imata tudi spazmolitiœen uœinek. Njuna slabost je, da povzroœata alergije. Alergij na propifenazon je 1-2 %, podobno kot alergij na penicilin. Propifenazon ima hiter nastop delovanja, 15 do 30 minut po zauĉitju, vendar traja njegov uœinek samo 1 do 3 ure, zato se praviloma daje v kombinacijah (20). Uœinkovine, ki jih navajamo v protokolu, imajo prednost pri izbiri, zavedati pa se moramo dejstva, da so tudi drugi analgetiki ali kombinacije prav tako uœinkovite in varne ob pravilni in kratkotrajni uporabi. Izbira analgetika s strani bolnika je predvsem izkustvena, vloga farmacevta pa je, da kadarkoli je le moĉno svetuje monokomponentne pripravke (5, 19). 3.2.1 Samozdravljenje blage do zmerne diagnosticirane migrene Nefarmakoloĝki ukrepi: • izogibati se dejavnikom, ki sproĉijo napade: moœan hrup, moœne vonjave, utripajoœe luœi, izpuĝœanje obrokov hrane ali njihovo prestavljanje na kasneje, • izogibati se telesnemu in duĝevnemu stresu, • izogibati se nekaterim vrstam hrane (sir, œokolada, citrusi ali alkohol); predvsem tista, ki vsebuje - tiramin (rdeœe vino, sir), - fenilalanin (umetne sladila, aspartam), - natrijev glutamat (azijska hrana), - kofein (kava, œaj, cola, œokolada), - teobromin (œokolada). • ob glavobolu umik v temen prostor, poœitek, • uporaba vreœke z ledom ali pritisk s prsti na senœno arterijo. Samozdravljenje z zdravili: • acetilsalicilna kislina v enkratnem odmerku 1000 mg, • ibuprofen v enkratnem odmerku 400 mg, • paracetamol v enkratnem odmerku 1000 mg, • natrijev naproksenat v odmerku do dvakrat 275 mg (naenkrat ali z enournim presledkom), • kombinacija: acetilsalicilna kislina 500 mg, paracetamol 400 mg, kofein 100 mg (1, 10). Zdravila je potrebno vzeti œimprej ob prvih znakih glavobola. Priporoœajo se farmacevtske oblike s hitro absorpcijo (ĝumeœe tablete, orodisperzibilne tablete). Paracetamol se po rektalni uporabi absorbira bolje kot po peroralni uporabi. Œe je nastop migrene predvidljiv, npr. pred menstruacijo, je dobro jemati NPPZ dva dni pred menstruacijo in med menstruacijo. Uœinek izboljĝa soœasno jemanje metoklopramida. Profilaktiœno zdravljenje je indicirano, kadar ima bolnik dva ali veœ napadov na mesec, ki se ne odzovejo na zdravljenje. Traja najveœ 6 mesecev in ga obvezno vodi zdravnik. Pri pacientih z migreno so opazili nizek nivo magnezija, zato je smiselno preventivno jemanje magnezija (3). 3.2.2 Samozdravljenje epizodnega tenzijskega glavobola: Nefarmakoloĝki ukrepi: • sprostitvene vaje, masaĉe so koristne za premagovanje telesne napetosti, • poœitek, spanec, • izogibati telesnemu in duĝevnemu stresu. Samozdravljenje z zdravili: • acetilsalicilna kislina v enkratnem odmerku 500-1000 mg, • ibuprofen v enkratnem odmerku 400-600 mg, farm vestn 2007; 58 • paracetamol v enkratnem odmerku 500-1000 mg, • natrijev naproksenat v odmerku do dvakrat 275 mg (naenkrat ali z enournim presledkom), • kombinacija: acetilsalicilna kislina 500 mg, paracetamol 400 mg, kofein 100 mg (10, 16). 3.2.3 Samozdravljenje glavobola ob gripi in prehladu Nefarmakoloĝki ukrepi: • poœitek, topli napitki z limono ali vitaminom C. Samozdravljenje z zdravili: • uporaba nazalnih dekongestivov ali fizioloĝke raztopine za izpiranje nosu, • uporaba paracetamola, acetilsalicilne kisline, ibuprofena ali natrijevega naproksenata v priporoœenih odmerkih (16). 3.2.4 Samozdravljenje glavobola po akutnem uĉivanju alkohola, izpostavljenosti cigaretnemu dimu, ob prekinitvi uĉivanja kave Nefarmakoloĝki ukrepi: • poœitek, sprehod v naravi. Samozdravljenje z zdravili: • uporaba ibuprofena ali natrijevega naproksenata v priporoœenih odmerkih po akutnem uĉivanju alkohola (3), • glavobol ob prekinitvi uĉivanja kave se izboljĝa ob jemanju 100 mg kofeina (6). 3.2.5 Glavobol ob gripi, prehladu z znaki sinusitisa Bolnika napotimo k zdravniku in svetujemo uporabo naslednjih zdravil: • analgetik s protivnetnim uœinkom: ibuprofen, natrijev naproksenat, • nazalni dekongestiv, fizioloĝka raztopina za izpiranje nosu (3, 20). 4 Dokumentacija Farmacevt vodi v lekarni predpisano dokumentacijo o bolniku, evidenco o napotitvi zdravniku, sporoœilo zdravniku po priporoœilu Lekarniĝke zbornice (12). 5 Zakljuœek Zaradi pogostnosti pojavljanja glavobola in njegove velike razseĉnosti samozdravljenja je zelo pomembna vloga farmacevta kot najbolj dostopnega zdravstvenega delavca, da oceni resnost simptomov in svetuje samozdravljenje le v primeru, ko je ta naœin zdravljenja za bolnika tudi varen. Velik napredek v izvajanju samozdravljenja v lekarni predstavljajo protokoli in smernice za obravnavo posameznih simptomov, saj na tak naœin zagotovimo ne samo kakovostnejĝo oskrbo ampak tudi evidenco o opravljeni lekarniĝki storitvi. Preko komunikacije z zdravniki pa nam omogoœa tudi evalvacijo naĝega svetovanja in pripomore, da svoje postopke nenehno izboljĝujemo in sledimo napredkom v terapiji. Samozdravljenje glavobola 6 Literatura 1. Kaniecki R. Headache Assesment and Management. JAMA 2003; 289: 1430-1433. 2. Tetitkoviœ E. Delitev glavobolov. Med razgl 1999; 38 (4): 9-18. 3. Lipman AG, Jackson II KC. Headache and Muscle and Joint Pain. In: Handbook of Nonprescription Drugs. 12th ed. Washington: American Pharmaceutical Association, 2000: 41-77. 4. Voduĝek DB. Nevrofizioloĝki vidiki glavobolov. Med razgl 1999; 38 (4): 69-82. 5. Guyton CA, Hall JE. Headache. In: Textbook of Medical Physiology, 10th ed. Philadelphia: W. B. Saunders Company 2000: 560-561. 6. Pogaœnik T. Sekundarni glavobol: razvrstitev in kliniœni pristop. Med razgl 2000; 39 (9): 3-10. 7. Olesen J: The International Classification of Headache Disorders, 2nd ed: Application to Practice. Funct Neurol. 2005; 20(2): 61-68. 8. Pogaœnik T. Migrena: Diagnostiœni kriteriji, kliniœna slika in zdravljenje. Med razgl 1999; 38 (4): 19-33. 9. Ĉvan B. Glavobol tenzijskega tipa. Med razgl 1999; 38 (4): 47-54 10. Haag G, Evers S, May A et al. Selbsmediaktion bei Migräne und Kofschmerz vom Spannungstyp. DAZ 2002; 48: 5856-5870. 11. Zaletel M. Glavobol ob prekomernem jemanju zdravil. Med razgl 2000; 39 (9):69-75. 12. Frankiœ D. Zagotavljanje kakovosti lekarniĝkih storitev pri samozdravljenju. Farm Vestn 2002; 53: 155-160. 13. Paulin M. Procesni modeli izvajanja protokolov za samozdravljenje. Farm Vestn 2002; 53:161-164. 14. Œufer A, RSK za lekarniĝko farmacijo. Procesni model za svetovanje pri samozdravljenju v lekarni. Lekarniĝtvo 2004; 3-4: 34-39. 15. Braun R, Schulz M. Kopfschmerzen/Nicht-opioide Analgetika. In: Selbstbehandlung Beratung in der Apotheke. 2nd ed. Frankfurt am Main: Govi-Verlag 1994: K-20. 16. Podlogar J., Ham I, Pogaœnik T. Obravnava bolnika z glavobolom-farmacevtovo svetovanje. In: Samozdravljenje Moĉnosti in perspektive samozdravljenja. Brdo pri Kranju: Slovensko farmacevtsko druĝtvo, 2001: 146-149. 17. Voduĝek DB. Glavobol pri starejĝih. Med razgl 2000; 39 (9): 63-67. 18. Ĉvan B. Zdravljenje migrenskega napada in preventivno zdravljenje migrene. Nevroloĝki dnevi 2005. 19. Harman RJ. Headache. In: Handbook of Pharmacy Health-care. London: The Pharmaceutical Press 1990: 439-442. 20. Verspohl EJ. Analgetika mit antipyretischer und antiphlogistischer Wirkungskomponente. In: Arzneimittelneben- und wechselwirkungen. Stuttgart: Wissenshaftliche Verlagsgesellschaft 1991: 384-410. 21. www. zdravila. net, december 2006. 22. www. thomsonhc.com, december 2006. 23. Dolinar T, Mrhar A. Paracetamol - uœinkovito in varno zdravilo? Farm Vestn 2005; 56: 229-240. 24. N Krœevski-Ĝkvarœ,J Rozman- Marœiœ, M Ivanuĝa. Nekateri novejĝi pogledi na nesteroidne antirevmatike. Zdrav Vestn 2001; 70: 405-13. 25. M. Bogataj. Interakcije inhibitorjev ciklooksigenaze 2 in drugih nesteroidnih antirevmatikov. Farm Vestn 2004; 55: 129-136. 26. WHO Pharmaceuticals Newsletter No. 5, 2006-4. farm vestn 2007; 58 57