Zdravljenje leptospiroz Treatment of leptospirosis
Jože Bedernjak*
Deskriptorji
leptospiroza - zdravljenje
antibiotiki
Weilova bolezen
Izvleček. Leptospiroze moramo čim prej začeti zdraviti z antibiotitki. Priporočamo kristalni penicilin 2 milijona IE vsake 4 ure 7 dni. S penicilinom dosežemo skrajšanje bolezni, tudi če začnemo zdravljenje po četrtem dnevu bolezni. Preprečimo vnetje očesa, ki ga neposredno povzročajo leptospire. Pričakujemo tudi zmanjšanje avtoimunih zapletov. Pri bolnikih, ki so preobčutljivi na penicilin priporočamo tetraciklin in doksiciklin. Bolnike z Weilovim sindromom zdravimo na oddelkih za intenzivno zdravljenje. Stalno moramo spremljati klinično stanje in sproti ukrepati ob zapletih zaradi odpovedi ledvic ali jeter, zaradi šoka, ob pojavu krvavitev ter znakih prizadetosti osrednjega živčevja. Šok, ki se razvije v začetku bolezni, obravnavamo enako kot šok povzročen z drugimi gramnegativni-mi bakterijami.
Descriptors
leptospirosis - therapy
antibiotics
Weil's disease
Abstract. The author empasizes the importance of early antibiotic treatment of leptospirosis, which should comprise penicillin G 2 million IU every 4 hours for 7 days. This therapy is effective even when instituted later than 4 days after onset of illness. It prevents eye inflammation caused directly by leptospires. It also reduces the rate of autoimmune complications. Tetracycline and doxycicline are indicated in patients with allergy to penicillin. Patients with Weil's syndrome should be cared for in the intensive care units. Continous monitoring of clinical status is imperative so that all problems associated with renal and hepatic failure, shock, hemorrhage or involvement of the central nervous system can be promptly attended to. Shock occurring at the onset of illness is managed in the same way as shock caused by other gramnegative bacteria.
Uvod
Za uspešno zdravljenje leptospiroz je pomembna zgodnja diagnoza. Zaradi prizadetosti številnih organov je razločevanje od drugih bolezni zahtevno.
Razširjenost leptospiroz pri nas
Leptospiroza je kot zoonoza najbolj razširjena med glodalci in majhnimi sesalci, kot so podgane, miši, voluharji, ježi, podlasice, lisice. Zlasti pozimi nekateri med njimi pogosto vdirajo v kmetijska poslopja (1). Za človeka so nevarne tudi okužene domače živali, s katerimi pogosto prihaja v stik, npr. psi, konji, svinje, govedo, katerih okuženost je v Sloveniji velika (2-4). Človek se okuži v stiku z okuženo okolico, lahko tudi s hrano. Obolevnost ljudi znaša v Sloveniji povprečno 1/100.000 letno z velikimi variacijami (1, 5-7). V obdobju 1964-1984 je bilo v Pomurju 366 primerov leptospiroze, ki smo jih dokazali z osamitvijo leptospir iz hemokultur in s serološko reakcijo aglutinacije-lize na leptospire. Dokazali smo 10 serovarov Leptospira interrogans iz različnih seroloških skupin. Najpogosteje smo ugotavljali serovar grippotyphosa, sejroe, icterohaemorrhagiae, saxkoebingin australis.
*dr. sc. Jože Bedernjak, dr. med., Splošna bolnišnica Murska Sobota, Infekcijski oddelek, Vrbnjakova 2, 9000 Murska Sobota
V tem času je bilo v Sloveniji prijavljenih 407 bolnikov z leptospirozo. Kar 90 % bolnikov je bilo v tem obdobju iz Pomurja. Največja letna obolevnost je bila v lendavski občini (23,14/100.000 prebivalcev), najmanjša pa v občini Gornja Radgona (4,18/100.000 prebivalcev). Bolezen ni razširjena le v poletnih mesecih, kot smo mislili včasih. Leptospirozo smo ugotavljali v vseh mesecih, v prvi polovici leta je bila obolevnost nekoliko manjša. V nasprotju z ostalo Evropo je obolevnost žensk v Pomurju visoka in je v občini Murska Sobota celo presegla obolevnost moških.
Najnovejši podatki kažejo na velik razkorak med razširjenostjo leptospiroz pri ljudeh in živalih po posameznih območjih Slovenije. Tako imamo posamezna živinorejska območja, kjer ugotavljamo tudi do 20% okuženost domačih živali, ne da bi ugotovili leptospi-rozo pri ljudeh.
Klinične značilnost leptospiroz
Pri človeku poteka leptospiroza le kot akutna bolezen. Možni so pozni zapleti na očeh, ki jih povzročajo leptospire in zapleti na osrednjem živčevju, ki so verjetno avtoimunske-ga razvoja. V večini primerov potekajo leptospiroze z naglim začetkom, visoko vročino, mrzlico, glavobolom, hipotenzijo ali šokom. Bolniki izgledajo hudo bolni. Približno polovica naših bolnikov je bruhala, najpogosteje prvi in drugi dan bolezni. Desetina naših bolnikov je imela drisko, ki je pri vseh minila po 3 dneh bolezni (v nasprotju s salmone-lozo in grižo). Bolečine v mišicah in sklepih so bile pogoste in zelo spremenljive. Bolečine samo v mečih je imelo 7% naših bolnikov, združene z bolečino v drugih mišičnih skupinah pa tretjina bolnikov (1, 7).
Meningitis se lahko po naših izkušnjah pojavi od prvega do 29. dneva bolezni, z jasno izraženimi vsemi znaki meningitisa (glavobol, bruhanje, vročina, otrplost tilnika), s samo posameznimi znaki ali pa brez vseh znakov (1, 7-9). Več kot polovica primerov meningitisa se pojavi od 5. do 6. dneva bolezni. Približno polovica bolnikov z leptospirozo ima serozni meningitis. Precej bolnikov ima v začetku bolezni meningizem.
Pri 40% naših bolnikov smo ugotovili episkleralno injiciranost oči (primerjajo jo z injici-ranostjo oči pri potapljanju). Taka injiciranost je prisotna tudi pri virusnih okužbah (he-moragični mrzlici z renalnim sindromom) in rikecijskih boleznih, ki jih po klinični sliki in laboratorijskih izvidih težko ločimo od leptospiroz (1, 7).
Izpuščaji se pri večini bolnikov pojavijo od 4. do 7. dneva bolezni. Lahko so makulozni, papulozni ali hemoragični.
Petina naših bolnikov je kašljala že v začetku bolezni. Pljučnice in plevralni izlivi pa se redno pojavljajo pozneje, lahko tudi po 2. tednu bolezni. Skoraj vedno ugotavljamo he-moragične pljučnice in hemoragične izlive.
Krvavitve lahko pričakujemo po 5. dnevu bolezni, redkeje tudi v obdobju okrevanja. Če so obsežne, se lahko končajo smrtno. Posledica večjih krvavitev v trebušno slinavko je zvišanje koncentracije amilaz in lipaz v serumu. Skoraj vedno lahko istočasno ugotavljamo spremembe v številnih drugih organih. V srcu ugotavljamo pri manjših krvavitvah
spremembe v repolarizaciji prekatov in aritmijo, pri hujših krvavitvah v srce pa lahko nastopi trenutna smrt.
Pri bolnikih brez zlatenice lahko najdemo visoke koncentracije aminotransferaz v serumu, ki so posledica raztresenih žariščnih nekroz v jetrih (fokalni hepatitis). Pri hudih oblikah z močno povečanimi koncentracijami celotnega bilirubina v serumu (pretežno zvišana koncentracija direktnega bilirubina) pa je koncentracija aminotransferaz, holesterola in alkalne fosfataze v serumu le zmerno zvišana. Histološke spremembe v jetrih so značilne: v ospredju je disociacija hepatocitov.
Bolečine v ledvenih predelih so lahko enostranske ali obojestranske - ponavadi niso v povezavi z ledvično odpovedjo. Ta se začne 5. dan bolezni in se poglablja do konca 2. tedna. Če je ledvična odpoved združena z zlatenico, govorimo o hepato-renalnem sindromu. Adolf Weil je leta 1886 opisal 4 primere bolnikov z leptospirozo, ki so bili zlatenič-ni, so imeli ledvično odpoved in krvavitve. Le-te je ločil od bolnikov s hepatitisom. Danes večina avtorjev opisuje kot Weilov sindrom hudo obliko leptospiroze, z akutno ledvično odpovedjo, hudo zlatenico, krvavitvami, šokom in odpovedjo več organov. Tako poimenovanje pa ni dosledno. Nekateri poimenujejo kot Weilov sindrom vse oblike leptospiroze, ki jih povzroča serovar icterrohaemorhagiae, za katerega pa vemo, da lahko povzroča tudi zelo lahke oblike bolezni.
Zdravljenje leptospiroz z antibiotitki
Čeprav so leptospire za antibiotike dobro občutljive, je dolgo prevladovalo mnenje, da so antibiotiki učinkoviti le, če jih damo v prvih štirih dnevih bolezni. Zato jih veliko avtorjev po tem času ni več priporočalo (10, 11). Bolniki so, čeprav so jemali antibiotike, pri hudih oblikah bolezni umirali, pri lahkih oblikah pa so ozdravili tudi le s simptomatskim zdravljenjem. Ugotovimo lahko, da so za zdravljenje uporabljali nizke odmerke antibiotikov.
Na začetku bolezni ne moremo nikoli napovedati, v kakšni obliki bo leptospiroza potekala. Zato priporočamo pri vseh bolnikih zdravljenje z 12 milijoni IE penicilina, razdeljenega v 6 odmerkov, 7 dni, ne glede na čas, ki je pretekel od začetka bolezni (1, 7). S takšnimi odmerki dosežemo nagel padec vročine in izboljšanje splošnega stanja. Preprečimo tudi nastanek meningitisa (likvorske kulture so pozitivne že v začetku bolezni) in pozne zaplete na očeh, ki jih neposredno povzročajo leptospire. Pričakujemo tudi zmanjšanje ali preprečitev poznih, verjetno avtoimunskih, nevroloških zapletov. Pri nižjih odmerkih penicilina vsi ti učinki niso zanesljivi. Kadar začnemo antibiotično zdravljenje pozno, smo lahko pri določenem bolniku tudi prepozni. Vendar so v kontroliranih študijah dokazali, da je zdravljenje uspešno tudi po četrtem dnevu bolezni (12, 13).
Pri bolnikih, ki so jih zdravili Watt in sodelavci s penicilinom, je bilo trajanje vročine dvakrat krajše, čas normalizacije koncentracije kreatinina v serumu pa trikrat krajši v primerjavi z bolniki, ki so jih zdravili s placebom (12). Nicholls ugotavlja dramatično izboljšanje splošnega stanja bolnikov po naslednji shemi zdravljenja: prvi dan 5 milijonov IE pro-kain-penicilina, nato 5-7 dni 2,5-3 milijone IE (13). Kocen je pri 28 bolnikih, ki jih je za-
čel zdraviti v prvih 4 dneh bolezni, ugotovil skrajšanje trajanja vročine in manj bolnikov z zlatenico ali ledvično odpovedjo kot pri 33 bolnikih, ki jih je zdravil simptomatsko (14).
Pri bolnikih, ki so preobčutljivi na penicilin, priporočamo zdravljenje z doksiciklinom ali tetraciklinom. Nekateri navajajo, da sta enakovredna penicilinu (11, 15). Doksiciklin so uspešno uporabljali tudi za preprečevanje leptospiroze (16). Kontroliranih študij z uporabo drugih antibiotikov pri ljudeh ni. Ceftriakson je uspešen v gojiščih in pri zdravljenju živali. Cefaleksin, cefamandol in cefperazon pa niso preprečili poginjanja okuženih hrčkov (17, 18). V gojiščih so uspešni tudi eritromicin, gentamicin in kinoloni, izkušnje z njimi pa so majhne. Vankomicin in kloramfenikol nista učinkovita (10, 19).
Drugi ukrepi pri zdravljenju leptospiroz
Pri nekaterih bolnikih se razvije septični šok že v prvih urah bolezni. Kljub ustreznemu zdravljenju se lahko konča smrtno (1). Take bolnike zdravimo enako kot bolnike s septičnim šokom druge etiologije. Čimprej začnemo z antibiotičnim zdravljenjem, bolnika hitro rehidriramo. Zaradi vročine, bruhanja in driske je lahko izguba vode in elektrolitov zelo velika ter pomembno prispeva k nastanku šoka. Če nadomestitev tekočin ne zadošča, damo bolniku dopamin, po potrebi še dodatno noradrenalin. Želimo, da znaša sistolični tlak vsaj 110mmHg. Skrbno spremljamo kardio-respiratorno in psihično stanje bolnika, merimo količino izločenega urina in koncentracijo laktatov v serumu.
Večina klinično izraženih leptospiroznih meningitisov se pojavi od 5. do 6. dneva bolezni. Pri teh bolnikih napravimo lumbalno punkcijo. Pri hudih glavobolih jim dajemo analgetike (9).
Vtem času se lahko pojavijo tudi prve krvavitve. Spremljajo jih lahko hude bolečine, nenaden šok z zmanjšanjem hematokrita, koncentracije hemoglobina in eritrocitov v krvi. Pri izgubi krvi do 500 ml ravnamo konzervativno. Odredimo strogo mirovanje in nadomestimo izgubljeno kri. Pri obsežnih krvavitvah lahko znaša izguba krvi 2-31, pa tudi več. V takih primerih nadomeščamo izgubljeno kri in, če je potrebno, s kirurškimi posegi preprečujemo nadaljevanje krvavitve ter odstranjujemo hematome. Z računalniško tomografijo in ultrazvočnimi preiskavami spremljamo obseg in lokalizacijo krvavitve, re-sorpcijo krvi ter tako lažje izberemo kirurški poseg. Večja krvavitev v možgane ali srce se običajno konča s takojšnjo smrtjo. Manjše difuzne krvavitve v srce povzročajo motnje ritma, srčne bloke in motnje v repolarizaciji. Pri teh bolnikih odredimo strogo mirovanje. Pri vseh bolnikih z leptospirozo moramo redno opravljati EKG in se izogibati uporabi digitalisa. Pri krvavitvah v trebušno slinavko, če so difuzne, nastane slika akutnega pankreatitisa (1, 7). Če ni prišlo do krvavitve tudi v druge organe, je napoved poteka po naših izkušnjah dobra.
Največ bolnikov umre ob koncu drugega tedna bolezni s klinično sliko v celoti razvitega Weilovega sindroma. To je za bolnike najbolj kritično obdobje, ko jih je treba skrbno nadzorovati in sproti ugotavljati spremembe v kliničnem stanju, pa tudi spremembe laboratorijskih izvidov. Meriti moramo količino zaužite in izločene tekočine in z vsakodnevnim tehtanjem ugotavljati morebitne odklone. Prav tako moramo vsak dan določati koncentracijo sečnine, kreatinina, elektrolitov, bilirubina, aminotransferaz in laktata vse-
rumu, koncentacijo hemoglobina, število eritrocitov, hematokrit, število trombocitov, koncentracijo fibrinogena in spremljati EKG. Po potrebi opravimo tudi rentgensko slikanje pljuč, računalniško tomografijo glave, ultrazvočno preiskavo in računalniško tomografijo trebuha.
Šok vtem času zdravimo enako kot na začetku bolezni, le da bolnikov ne smemo preobremeniti s tekočino zaradi nevarnosti akutne odpovedi ledvic. Če začne odpovedovati srce, dajemo bolniku dobutamin, ki deluje pozitivno inotropno na srčno mišico. Pri odmerkih 200 |ig/kg so opažali hude tahikardije, zato ga dajemo skupaj z dopaminom (20). Če z dobutaminom in dopaminom ne dosežemo uspeha, zamenjamo dopamin z nora-drenalinom. Če obstaja nevarnost pljučnega edema in če nastopi huda hiperkaliemija, je potrebna hemodializa (1, 7). Pri hemodializi ne pride do zmanjšanja koncentracije žolč-nih barvil v krvi, zato je več avtorjev zdravilo bolnike z zelo velikimi koncentracijami bilirubina v krvi z izmenjalnimi transfuzijami. Pri tem so dosegli različne uspehe (21). Ruski avtorji so poskušali odstranjevati žolčna barvila v serumu z absorpcijo z aktivnim ogljem prek posebnih naprav (22).
Sklep
Zgodnje antibiotično zdravljenje bistveno vpliva na ozdravljenje. Zato moramo začeti z njim že pri vsakem utemeljenem sumu na leptospirozo. Prav tako je pri zdravljenju pomembno redno spremljanje bolnikovega stanja in sprotno simptomatsko zdravljenje sprememb. Zato spadajo bolniki s hudim potekom leptospiroze v enote za intenzivno zdravljenje.
Literatura
1.	Bedernjak J. Leptospirozepri nas in v svetu. Murska Sobota: Pomurska založba, 1993: 1-136.
2.	Valentinčič M. O leptospirozah v Sloveniji. Zdrav Vestn 1957; 26: 483-9.
3.	Spiler E. Prilog poznavanje proširenosti leptospiroza u domačih životinja u Sloveniji. Doktorska disertacija. Zagreb: Veterinarski fakultet, 1965.
4.	Serc P. Leptospiroza pri domačih živalih v občini Ljutomer v razdobju 1977—1984. Magistrsko delo. Ljubljana: Biotehnična fakulteta, 1986.
5.	Bedernjak J. Epidemiološke značilnosti leptospiroz v Pomurju od leta 1964 do 1985. Zdrav Vestn 1993; 62: 573.5.
6.	Bedernjak J. Leptospirozis a Muravideken es Szloveniaban. Orvosi Hetilap 1994; 8: 409-11.
7.	Bedernjak J. Epidemiološke, klinične in laboratorijske značilnosti leptospiroznih bolnikov v Pomurju od leta 1964 do 1990. Doktorska disertacija. Ljubljana: Medicinska fakulteta, 1990.
8.	Bedernjak J. Leptospirozni meningitisi v Pomurju. In: Jugoslovanski kongres infektologov. Novo mesto: Krka, 1987: 67-71.
9.	Bedernjak J. Leptospirozni meningitisi v Pomurju od leta 1964 do 1974. Magistrska naloga. Zagreb: Medicinski Fakultet, 1976.
10.	Cadrobbi p, Cavinato G. Terapia e profilassi delle leptospirosi. G Mal Inf Parass 1979; 7: 437-44.
11.	Anon. Leptospirosis. In: Peter G, Giebink GS, Hall CB, Plotkin SA, eds. Report of the committee on infectious diseases. Elk Grove Village: Americam academy of paediatrics, 1986: 220-2.
12.	Watt G, Tuazol L, Santiano E, Padre LP, Calobaquib C, Rania CP. Placebo-Controlled trial of intravenous penicillin for severe and late leptospirosis. Lancet 1988; 1: 433-5.
13.	Nicholls H. Penicillin in leptospirosis. BMJ1973; 4: 301.
14.	Kocen RS. Leptospirosis. A comparison of symptomatic and penicillin therapy. BMJ 1962; 1: 1181-3.
15.	Pupkevic-Diamant JS. O leceniji leptospiroznoj infekcii antibiotikami grupp kloromicetina I tetracikli-na. Klinb Med 1969; 2: 126-30.
16.	Takafuji ET, Kirkpatrick JW, Miller RN et al. An efficacy trial of doxycyclin chemoprophylaxis against leptospirosis. N Engl J Med 1984; 310: 497-500.
17.	McLain JB. Leptospirosis. In: Wyngarden JB, Smith LH, Bennet Jc, eds. Cecil textbook of medicine. Philadelphia: Saunders, 1992: 1777-8.
18.	Farrar WE. Leptospira species (Leptospirosis). In. Mandell GL, Douglas RG, Bennet JE, eds. Principles and practice of infectious diseases. New York: Churchill Livingstone, 1990: 1813-71.
19.	Füzi M. Die Vancomycin-Rezistenz der Leptospiren. Zentralbl BaktMikrobiol Hyg 1973; 223:368-71.
20.	Reinbart K, Bloos F, Spies C. Vasoactive drug therapy in sepsis. In: Sibbald WJ, Vincent JL, eds. Clinical trials for the treatment of sepsis. Berlin: Springer Verlag; 1995: 207-24.
21.	Sitrija V, Chusilp S. Renal failure and hyperbilirubinemia in leptospirosis. Treatment with exchange transfusion. Med J Aust 1973; 1: 171-3.
22.	Krivulis DB, Grosev AH, Buruskina TH, Alejnikov VG, Cimermane GI, Andrejev GH. Lecenije gemo-sorbciej terminalnoj stadii pecenocno - pocecnoj nedostatocnosti, vizvannoj leptospirozom. Anesteziol Reanimatol 1983; 2: 35-9.
Prispelo 11.4.1996