Cirkadialni ritem in kronomedicina
Cirkadialni ritem in kronomedicina
Circadian rhythm and chronomedicine
Klemen Øpaninger, Martina Fink
Povzetek Cirkadialni ritem je vpleten v øtevilne fizioloøke procese. Sodeluje pri uravnavanju telesne temperature, krvnega tlaka, izoœanju hormonov, itd.. Motnje v sinhronizaciji cirkadialnega ritma preko inhibicije sinteze melatonina vplivajo na razvoj raka. Poznavanje cirkadialnega ritma je pomembno tudi pri kronomedicini, katere namen je zagotoviti uspeøno zdravljenje bolezni s kar najmanjøimi moænimi stranskimi uœinki in s prilagajanjem œasa aplikacije zdravila.
Kljuœne besede: cirkadialni ritem, kronomedicina, rak, melatonin, fiziologija
Abstract Circadian rhythm participates in numerious physiological processes. It is involved in regulation of body temperature, blood pressure, secretion of hormones ect.. Disorders in synchronisation of circadian rhythm direcly influences growth of cancer cells through inhibition of melatonin synthesis. Knowledge of circadian rhythm is important also in chronomedicine, which purpose is to assure successfulness of disease treatment with minimum side effects.
Key words: circadian rhythm, chronomedicine, cancer, melatonin, physiology
1 Bioloøki ritmi
Bioloøki ritmi so prisotni v veœini æivih organizmov ter jim zagotavljajo prilagajanja na vedno spreminjajoœe se okolje. Te spremembe so: cirkadialno nihanje svetlobe, temperature in drugih bioloøkih faktorjev, kot so dostopnost do hrane in odsotnost/prisotnost plenilcev (1) Bioloøki ritmi so zelo podobni ciklom narave, tako npr. menstrualn cikel sledi ciklu lune, ritem spanja, budnosti, lokomotorna aktivnost, nihanje telesne temperature, izloœanje andrenokortikalnih hormonov sledijo 24-urnemu ritmu dneva in noœi. Izloœanje rastnih hormonov in cikel spanja se uravnavata urno. Dihanje, srœni utrip in peristaltika majo øe hitrejøe frekvence (sekunde in minute), moæganski valovi in æivœni impulzi pa delujejo v obmoœju stotink oziroma desetink sekunde (1). V rastlinah podobna notranja ura uravnava dnevno nihanje fotosinteze (2)
1.1   Cirkadialni ritem
Od vseh bioloøkih ritmov je najbolj raziskan cirkadialni ritem, ki ima periodo dolgo pribliæno 1 dan in ima zelo velik vpliv na æivljenje skoraj vseh æivih organizmov. Æe ime circa diem (lat.) nam v prevodu pove, da perioda traja pribliæno 24 ur. Cirkadialni ritem je visoko evolucijsko ohranjen in ga najdemo v æe zelo preprostih organizmih, kot je gliva Neurospora, pri rastlinah in vinski muøici (Drosophila melanogaster), ter tudi pri evolucijsko viøje razvitih organizmih kot so sesalci
Cirkadialni ritem je fizioloøko zelo pomemben, saj omogoœa organizmu, da je podnevi v aktivni fazi, ponoœi pa v stanju obnavljanja. To velja pri organizmih, ki so aktivni podnevi, pri noœnih pa je ritem obrnjen (3)
Danes je pri sesalcih znanih æe veœ genov npr. Clock, Bmal, Per1, Per2, Per3, Cry1, Cry2, ROR-a , Rev-a in Rev-fS, DBP, Npas2..., ki
sodelujejo pri uravnavanju cirkadialnega ritma in so udeleæeni v negativni povratni zanki regulacije cirkadialnega ritma (slika 1). (4)
Slika 1: Osnovna shema cirkadialne negativne povratne zanke. Ko pride do prepisovanja cirkadialnih genov, se nastali cirkadialni proteini iz citoplazme prenesejo v jedro, kjer se veæejo na promotorje ali pa vstopajo v interakcijo s transkripcijskimi faktorji (TF) in prepreœijo njihovo vezavo na promotorje. S tem je prekinjeno prepisovanje genov in poslediœno sinteza cirkadialnih proteinov. Prirejeno po Okamura, Yamaguchi .
Figure 1: Fundamental scheme of circadian negative feedback loop. Transcription of circadian genes leads to the circadian proteins, which are transferred into nuclei. In nuclei the circadian proteins bind to the promoters or interact with transcription factors and by this way prevent theirs binding to the promoter regions and by either way represses transcription of genes and consequently the synthesis of circadian proteins. Adapted by Okamura, Yamaguchi.
Klemen Øpaninger, mag.farm., Center za funkcijsko genomiko in bio-œipe, Inøtitut za biokemijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Zaloøka 4, 1000 Ljubljana
asis. dr. Martina Fink, univ. dipl. kem., Center za funkcijsko genomiko in bio-œipe, Inøtitut za biokemijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Zaloøka 4, 1000 Ljubljana
farm vestn 2007; 58 3
Originalni znanstevni œlanki – Scientific articles
Slika 2: Glavne komponente molekularne ure. Ko zunanji draæljaji, ki predstavljajo vnos, po razliœnih poteh pripotujejo do centralnega vzpodbujevalca, v naøem primeru suprakiazmalnega jedra v moæganih SCN, ta povzroœi uœinek, ki se kaæe kot cirkadialno nihanje.
Figure 2: Main components of molecular clock. External stimuli, representing input, are by different ways transferred to the central pacemaker in the brain (in our case suprachiasmatic nuclei) leading to the effect or output, which is circadian oscillation.
Slika 3: Sesalski cirkadialni sistem; Cikel dneva in noœi uravnava aktivnost glavnega vzpodbujevalca, ki je v suprakiazmalnem jedru (SCN). Signal se prenaøa v SCN preko oœesne mreænice in retino-hipotalamiœnega trakta. SCN obdela vneøene signale in preko humoralnih in nevronskih poti uravnava periferne ure v perifernih tkivih (jetra, srce, itd.). Motnje se lahko pojavijo zaradi slepote (prekinjen je prenos signala z mreænice v SCN – 1) ali pa zaradi mutacij cirkadialnih genov – 2. Tt-telesna temperatura .
Figure 3: Mammalian circadian system; Day and night cycles regulate activity of main pacemaker which is located in suprachiasmatic nuclei in the brain (SCN). Signal is transferred into SCN from retina by the retinal-hypothalamic system. SCN processes input signals and through humoral and neural paths regulates periferal clocks in periferal tissues. Disturbances can be caused because of blindness (there is no signal from retina into SCN - 1) or because of mutations in circadian genes - 2. Tt-body temperature.
1.2   Mehanizem cirkadialnega ritma
Molekularna ura je sestavljena iz treh komponent. Prva komponenta je vnos oziroma input. Ta povezuje notranji cikel z zunanjimi spremembami, kot so nihanja dneva in noœi in nihanja v temperaturi. Druga je avtonomni vzpodbujevalec. To je skupek celic, ki ohranjajo cirkadialno nihanje. Pri sesalcih je to suprakiazmalno jedro v moæganih (SCN). Zadnja, tretja komponenta pa je uœinek oziroma output. Ta komponenta prenese nihanje (vzpodbujevalca) do perifernih tkiv preko sekundarnih oscilatorjev (slika 2). (2)
Najpomembnejøi dejavnik, ki vpliva na delovanje SCN v æivalih, je svetloba (slika 3). (3)
1.3   Pomen cirkadialnega ritma za æivljenje ljudi
Statistiœno se spontani porodi najpogosteje priœnejo po polnoœi, sami porodi pa so najpogostejøi dopoldne ali zgodaj popoldne. Kardiovaskularne, nevroloøke in respiratorne teæave imajo maksimum pojavljanja zjutraj. Popoldne pa je najveœ nesreœ in zastrupitev. Œe opravljamo noœno delo, imamo teæave s spanjem, prebavili, plodnostjo in kardiovaskularnim sistemom. (5)
Ker je zjutraj krvni tlak najviøji, prav tako pa tudi koncentracije adrenalina, kortizona in testosterona, se veœina kardiovaskularnih teæav pojavi zjutraj. Ponoœi se, zaradi zmanjøanega izloœanja noradrenalina ter poveœanega izloœanja citokinov ter poslediœno poveœanja odziva zraœnih poti, stanje astme poslabøa. Zaradi poveœane koncentracije citokinov so boleœine v sklepih najhujøe zjutraj. Koliœine glukoze, insulina in leptina so visoke zjutraj, ponoœi pa so zaradi nehranjenja nizke. Potenje in poviøana telesna temperatura sta pri bolnikih obolelih za AIDS-om najviøji zveœer. (6)
Pomembno je tudi vedenje, da se naøe psihofiziœne sposobnosti spreminjajo v teku dneva. Poznavanje optimalnega dnevnega œasa, ko so naøe psihofiziœne sposobnosti najviøje, je pomembno tudi pri naœrtovanju delovnega œasa, pri naœrtovanju øtudija, preverjanja znanja, pa tudi pri naœrtovanju øportnih tekmovanj in treningov in ne samo pri aplikaciji zdravilnih uœinkovin.
1.4  Motnje v cirkadialnem ritmu
Do motenj cirkadialnega ritma pride pri dolgih transmeridialnih letih (jet lag) in pri delavcih, ki delajo ponoœi. Prav tako pa imajo poruøen cirkadialni ritem tudi starostniki. Cirkadialni ritem je moten tudi pri nekaterih boleznih, kot so motnje spanja, Alzheimerjeva bolezen in razliœne oblike rakavih obolenj.
Mutacije v nekaterih cirkadialnih genih se izraæajo kot razliœna bolezenska stanja. Poslediœno lahko mutacije genov povzroœijo teæave spanja, metabolizma in razvoj raka. Na nivoju celice so pomembne mutacije genov, ki sodelujejo pri cirkadialnem nihanju npr. Clock in Per. Polimorfizem v genu Per3 je bil povezan z zgodnjo pojavnostjo raka na dojkah, zasvojenostjo z alkoholom, kokainom in drugimi poæivili. Motnje v uravnavanju genov Per1, Per2 in Per3 so ugotovili v rakavih celicah. Homozigotne miøi z izniœenim genom Clock razvijejo metaboliœni sindrom (debelost, hiperlipidemija, hipoinzulemija, hiperglicemija). Mutacije cirkadialnih genov se povezujejo tudi z depresijo in nespeœnostjo. Mutacija gena Per2 je
farm vestn 2007; 58
Cirkadialni ritem in kronomedicina
povezana z zmanjøanim izraæanjem glutamatnega trasporterja, kar lahko povzroœi poveœan vnos alkohola ter maniœno depresijo. (6)
2 Kronoterapija
Kronoterapija temelji na opaæanju, da je metabolizem zdravilnih uœinkovin podvræen cirkadialnemu ritmu. Znano je, da se jedrna receptorja CAR (konstitutivni androstenski receptor) in PPARa (s peroksisomskim proliferatorjem aktiviran receptor a) izraæata cirkadialno (7). CAR in PPARa sta transkripcijska faktorja, ki uravnavata tudi izraæanje citokromov P450. Veœina zdravilnih uœinkovin je podvræena uœinku prvega prehoda, pri kateri ima pomembno vlogo razgradnja zdravilnih uœinkovin. To pa veœinoma poteœe preko citokromov P450 v jetrih. Zato naj bi se zdravilne uœinkovine aplicirale takrat, ko je izraæanje citokromov P450 najniæje. Pri predzdravilih (ang. prodrug), pa ko je izraæanje najveœje, saj se njihova aktivna oblika sprosti s pomoœjo metabolizma. Podobno se æe sedaj aplicirajo zdravilne uœinkovine za zmanjøevanje koncentracije holesterola zveœer, ker je sinteza holesterola dokazano podvræena cirkadialnemu ritmu in je delovanje statinov najuœinkovitejøe ponoœi. (8)
Kronofarmakokinetika raziskuje A(absorpcijo), D(distribucijo), M(metabolizem) in E(eliminacijo) kronoterapevtikov. Uœinek zdravilne uœinkovine se pogosto spreminja glede na œasovne spremembe organizma na celiœnem nivoju. Poleg poznavanja uœinkov zdravilnih uœinkovin, ki se œez dan lahko razlikujejo, je pomembno tudi poznavanje vpliva zdravilne uœinkovine na bioloøke ritme organizma. (9)
Celotni sistem ADME je pod vplivom cirkadialnega nihanja. Absorpcija je odvisna od pH-ja v æelodcu in dvanajstniku, pretoka krvi, izloœanja æolœa, itd., ki nihajo cirkadialno. Æelodœni pH se spreminja tekom dneva, zjutraj je pH manj kisel, zveœer pa bolj kisel, s œimer se lahko spremeni raztapljanje gastrorezistentnih farmacevtskih oblik. Metabolizem v jetrih je prav tako podvræen cirkdialnemu nihanju. Sekrecija zdravilnih uœinkovin z urinom, je
Slika 4: Vpliv cirkadialnega ritma na sistem ADME; zaradi dnevno-noœnega nihanja, niha tudi centralni vzpodbujevalec (SCN). Ta prenaøa signale do perifernih tkiv, kot so æelodec, jetra, ledvica ter tako vpliva na stopnjo absorpcije, distribucije, metabolizma in eliminacije.
Figure 4: Influence of circadian rhythm to the ADME system. Oscillations of day and night lead to the oscillations of central pacemaker (SCN). SCN transferes circadian signals to the periferal tissues (liver, stomach, kidney...) and by this way affect the level of drug absorbtion, distribution, metabolism and elimination.
odvisna od perfuzije ledvic, glomerularne filtracije in pH urina, ki tudi cirkadialno nihajo. (5)
Pri kronomedicini je potrebno upoøtevati tudi individualne razlike cirkadialnega ritma med bolniki. Tako pri ''noœnih ljudeh'' lahko aplikacija zjutraj pomeni ob 9 uri zjutraj, pri ''jutranjih ljudeh'' pa ob 6 uri zjutraj. (5)
2.1  Zdravljenje bolezni in cirkadialni ritem
Bioloøki ritmi vplivajo na razvoj bolezni. Pomembno pa je tudi vedeti, da aplikacija zdravila ob doloœenem œasu vpliva na uœinkovitost zdravilnih uœinkovin.
Œe zdravilno uœinkovino apliciramo v najbolj pimernem œasu, je potrebna za dosego optimalnega terapevtskega  uœinka manjøi
Tabela 1:   Prikaz bolezenskih stanj in zapletov ter priporoœljivi intervali zdravljenja glede na pojavnost simptomov Tabele 1:   Diseases and diseases complications and recommended intervals of treatment.
PATOLOGIJA	CIRKADIALNO OBNAØANJE	ZDRAVILNA UŒINKOVINA	APLIKACIJA
Agregacija trombocitov	Poveœana zgodaj zjutraj	Antitrombotiki	Zjutraj
Alergijski rinitis	Simptomi se poslabøajo zjutraj	H1 antagonisti	Zveœer
Arterijski krvni tlak	Maksimum zjutraj	Antihipertenzivi	S podaljøanim sproøœanjem zveœer
Astma	Simptomi imajo maksimum zjutraj, najveœja obstrukcija dihal ponoœi	ß-agonisti Kortikosteroidi	Zveœer Zjutraj
Rak	Proliferacija rakavih celic, ko je mitoza normalnih celic majhna		Odvisno od zdravila
Kardiovaskularni zapleti	Incidence angine pektoris, miokardnega infarkta in trombolitiœne kapi so najveœje takoj po zbujanju	Nitro glicerinski obliæi	Aplikacija zveœer in odstranitev zjutraj
Gastriœni sistem teæave z æelodcem	Izloœanje æelodœne kisline je najveœje zgodaj zjutraj	H2 antagonisti	Zveœer
Osteoartritis	Moœnejøe boleœine zjutraj	NSAID	Opoldne
Revmatoidni artritis	Moœnejøe boleœine zveœer	NSAID	Zveœer
Diabetes	Maksimum zveœer	Inzulin	Zveœer
farm vestn 2007; 58 5
Originalni znanstevni œlanki – Scientific articles
odmerek. S tem se zmanjøa verjetnost neæelenih stranskih uœinkov, prav tako pa se zmanjøa tudi poraba zdravilnih uœinkovin in s tem cena terapije. (5)
Kardiovaskularne bolezni, stabilna angina pektoris in srœni infarkti imajo izrazito cirkadialno nihanje z veœjo pojavnostjo v jutranjih urah. Teæave zaradi nestabilne angine pektoris se najpogosteje pojavijo ponoœi med spanjem. (10) Bolniki z nestabilno angino pektoris naj bi si aplicirali nitroglicerinski obliæ zveœer pred spanjem in ga zjutraj odstranili. Poviøana pojavnost kardiovaskularnih zapletov v jutranjih urah, je povezana z jutranjim poviøanjem koncentracij kateholaminov, simpatiœno aktivnostjo, srœnim utripom, agregacijo trombocitov, poveœano viskoznostjo krvi, zmanjøano vagalno aktivnostjo in fibrinolitiœno aktivnostjo. Prav zato je priporoœljivo jemati inhibitorje agregacije trombocitov (ASA) v jutranjih urah. Aplikacija dolgo delujoœih beta blokatorjev zveœer pomaga zmanjøati incidenco srœne ishemije, ki se lahko pojavi v jutranjih urah. (11) Ker krvni tlak v jutranjih urah hitro naraste in s tem verjetnost kardiovaskularnih zapletov, bi bila aplikacija antihipertenzivov smiselna zveœer, vendar pa je teæko zagotoviti normotenzijo med spanjem. To se poskuøa zagotavljati z novo generacijo zdravil s podaljøanim sproøœanjem. (5)
Cirkadialno nihanje kaæejo tudi astmatiœni napadi ter alergijski rinitis. Najpogosteje se motnje dihanja pri pacientih z astmo pojavijo ponoœi, pri pacientih z alergijskim rinitisom pa zjutraj. (12) Aplikacija veœje koncentracije teofilina ponoœi in manjøe zjutraj ter administracija 2/3 doze kortikosteroidov zjutraj in 1/3 zveœer zmanjøa verjetnost pojavljanja napadov astme pri teh bolnikih.
Izloœanje æelodœne kisline prav tako sledi cirkadialnemu nihanju z maksimumom zjutraj. Tako je pri bolnikih z duodenalnim ulkusom aplikacija histaminskih II antagonistov priporoœljiva v jutranjih urah. (5)
Rakave celice izkazujejo cirkadialno periodiœnost, ki se razlikuje od normalnih celic. Njihov cikel deljenja je manjøi, zato naj bi se kemoterapevtiki aplicirali, ko je rast normalnih celic majhna, rast rakavih celic pa velika. S tem se poveœa uspeønost kemoterapije in zmanjøajo neæeleni uœinki. (5, 13)
Kot æe vsa zgoraj omenjena bolezenska stanja, tudi boleœine v sklepih pri revmatoidnem artritisu kaæejo cirkadialno nihanje. Najmoœnejøe so v jutranjih urah, ko naj bi bila sekrecija citokinov in melatonina najviøja (proinflamatorno delovanje), sekrecija kortizola, ki ima antiinfamatorno delovanje, pa najniæja. (6)
3 Noœno delo, cirkadialni ritem in rak
Izmensko noœno delo vpliva na œloveka na dveh nivojih. Prviœ vpliva na zdravje in dobro poœutje posameznika in drugiœ na zdravje drugih (druæina, nesreœe, itd), pa tudi delovna storilnost ponoœi je manjøa. Najpogostejøe kliniœne teæave pri ljudeh, ki delajo v noœni izmeni, so: nezmoænost spanja, skrajøan œasovni interval spanja, prebavne motnje, kardiovaskularne teæave, poveœana verjetnost spontanega splava, prezgodnjega poroda in raka na dojkah. Slednji naj bi bil posledica izpostavljenosti delavk umetni svetlobi. Ljudje, ki delajo ponoœi, pogosteje obiskujejo zdravnike in jemljejo zdravila, ki bodisi olajøajo spanje ali pa omogoœajo budnost. (6)
6 farm vestn 2007; 58
Noœni delavci, ki so izpostavljeni umetni svetlobi ponoœi (SP), imajo viøjo incidenco raka na dojkah, na prostati in kolorektalnega raka. Eden od vzrokov je lahko zmanjøana sinteza melatonina. Samo izraæanje melatonina je najveœje v jutranjih urah. Ob izpostavitvi mreænice svetlobi se ta ustavi. Melatonin deluje kot supresor rasti rakavih celic. Minimalna koliœina svetlobe, ki ustavi sintezo melatonina pri podganah, je 0,2 lx (luks), kar je dvakratna intenziteta svetlobe polne lune. Najbolj problematiœna je modra svetloba, ki jo oddajajo tudi moderne æarnice v delovnih prostorih in æarnice, ki osvetljujejo objekte, reklamne panoje, itd. (14)
Najbolj obœutljive za modro svetlobo so ganglijske mreæne celice (RGC), kontrolirajo œloveøki cirkadialni ritem tako, da poøiljajo signale po aksonih do SCN-a in s tem vplivajo na uravnavanje telesne temperature, izoœanje hormonov, spanje in produkcijo melatonina. (14)
Epidemioloøke øtudije noœnih delavk kaæejo na poveœan odstotek pojavnosti raka na dojkah. Øtudije so to pokazale pri delavkah v gostinstvu, stevardesah in bolniøniœnih sestrah. Noœne delavke imajo tudi veœjo verjetnost zapletov pri porodu, kot so spontani splav, premajhna teæa novorojenœkov in zmanjøana plodnost. Podobno so øtudije pokazale poveœano pojavnost raka na prostati pri pilotih, gasilcih, zdravnikih in policistih. (15)
Slepe æenske, ki ne zaznavajo svetlobe, ki bi vplivala na sintezo melatonina, imajo niæjo pojavnosti raka na dojkah, kot njihove vrstnice, ki zaznavajo vsaj del svetlobe (16). Stopnja pojavnosti raka je viøja v industrializiranih dræavah, kjer je stopnja noœne osvetljenosti veœja, kot v dræavah v razvoju. Ti dve trditvi lahko podpirata melatoninsko hipotezo, ki je opisana v nadaljevanju. (14)
3.1  Melatonin in rak na dojkah
Melatonin deluje antioksidativno in antikancerogeno. Njegova sinteza je cirkadialno uravnavana. Normalno se melatonin sintetizira ponoœi, najviøje vrednosti so doseæene med 2 in 4 uro zjutraj. Izloœanje in sinteza melatonina prenehata, ko svetloba prekine temo. (14)
Najboljøi naœin, da je naø cirkadialni ritem uravnan in, da telo sintetizira zadostno koliœino vitamina D, je vsaj 15 minutna jutranja izpostavljenost sonœni svetlobi, saj ima vitamin D tudi antiproliferativne uœinke na rakave celice. (17) Ponoœi pa naj bi spali v popolni temi. (18)
Notranja ura mora biti sinhronizirana s solarnim dnem. To se doseæe s tako imenovanimi »zeitgebri«. ''Zeitgeber'' je izraz, ki pomeni dajalec œasa, to je dejavnik, ki definira œas v organizmu. Za œloveka je najpomembnejøi dajalec œasa dnevno-noœni cikel ter s tem poslediœno cikliœno izloœanje melatonina iz œeøerike v krvni obtok med temno fazo. Melatonin povzroœi vazodilatacijo in s tem poveœa oddajanje toplote. V
Slika 5:      Sinteza melatonina iz seratonina v œeøeriki
Figure 5:   Sinthesis of melatonin from seratonin in the pineal gland.
veœernih urah temperatura pade zaradi poveœane koncentracije melatonina, ter umiritve organizma. (19)
Melatoninska hipoteza govori o tem, da pojavnost raka na dojkah naraøœa v razvitih industrijskih dræavah zaradi umetne razsvetljave, ki povzroœi zmanjøano sintezo melatonina. Zmanjøana sinteza melatonina naj bi poveœala sintezo estrogenov, ki pa delujejo prokancerogeno. S tem se poveœa verjetnost pojavnosti raka na dojkah.
Melatonin sodeluje v imunskem sistemu in prepreœuje poøkodbe DNA. Poøkodovana DNA lahko mutira in s tem povzroœi nastanek raka. Poleg tega melatonin sodeluje øe v regulaciji cirkadialnega ritma metabolizma celic.
Melatonin inhibira privzem linolne kisline, ki je povezana z rakom na dojkah. Ta funkcija je izniœena, œe je organizem izpostavljen svetlobi ponoœi. Poleg izpostavljenosti svetlobi, bi bile lahko vzrok za veœjo incidenco raka na dojkah pri delavkah, ki delajo ponoœi, tudi spremenjene prehrambene navade. Te so odloœilne pri poveœanem vnosu linolne kisline. (20)
Slika 6: Melatoninska hipoteza; zaradi prekinitve noœnega cikla med spanjem, ko svetloba pade na oœesno mreænico, se sinteza melatonina v œeøeriki zmanjøa. Poslediœno naj bi se poveœala sinteza estrogenov, ki delujejo prokancerogeno. Prav tako se poveœa privzem linolne kisline, ki je povezana z rakom na dojkah.
Figure 6: Melatonin hypothesis; Interruption of night cycle during sleep, when light is hitting retina, the synthesis of melatonin in pineal gland is reduced, leading to the induced synthesis of estrogenes, that act procancerogenic. Adoption of linolic acid is also induced. Higher levels of linolic acid are related to breast cancer.
Poveœana incidenca za raka na dojkah je opaæena tudi pri æenskah, ki med periodo, ko se izloœa melatonin, niso redno spale. Pri delavkah, ki so delale ponoœi, se je verjetnost za pojav raka na dojkah po -veœevala z delovno dobo. (15)
4 Sklep
Raziskave na podroœju cirkadialnega ritma postajajo vse bolj pomembne saj je dokazano, da cirkadialni ritem vpliva na razvoj bolezni (rakava obolenja), na fiziœno in psihiœno sposobnost posameznikov, kar je pomembno predvsem pri øportnikih in øtudentih. Pomembna veja raziskav je tudi kronomedicina, s katero poizkuøamo doseœi optimalno zdravljenje doloœene bolezni pri posameznikih. S tem se pogostnost neæelenih uœinkov in poraba zdravilnih uœinkovin zmanjøa.
Cirkadialni ritem in kronomedicina
Literatura
1.    Moser M, Fruhwirth M, Penter R et al. Why life oscillates--from a topographical towards a functional chronobiology. Cancer Causes Control 2006; 17(4): 591-599.
2.    Sassonecorsi P. Molecular clocks: Mastering time by gene regulation. Nature 1998; 392(6679): 871-874.
3.    Canaple L, Kakizawa TLaudet V. The days and nights of cancer cells. Cancer Res 2003; 63(22): 7545-7552.
4.    Okamura H, Yamaguchi SYagita K. Molecular machinery of the circadian clock in mammals. Cell Tissue Res 2002; 309(1): 47-56.
5.    Turkoski BB. Medication timing for the elderly: the impact of biorhythms on effectiveness. Geriatr Nurs 1998; 19(3): 146-151.
6.    Klerman EB. Clinical aspects of human circadian rhythms. J Biol Rhythms 2005; 20(4): 375-386.
7.    Lee SM, Hong Nga NT, Park MH et al. EPO receptor-mediated ERK kinase and NF-[kappa]B activation in erythropoietin-promoted differentiation of astrocytes. Biochemical and Biophysical Research Communications 2004; 320(4): 1087-1095.
8.    Hollister. Diurnal variation of serum lipids. J Atheroscler Res. 1965; 5(5): 445-450.
9.    Wasielewski JAHolloway FA. Alcohol's interactions with circadian rhythms. A focus on body temperature. Alcohol Res Health 2001; 25(2): 94-100.
10.  Pepine CJ. Circadian variations in myocardial ischemia. Implications for management. Jama 1991; 265(3): 386-390.
11.  Sandrone G, Mortara A, Torzillo D et al. Effects of beta blockers (atenolol or metoprolol) on heart rate variability after acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1994; 74(4): 340-345.
12.  Pincus DJ, Beam WRMartin RJ. Chronobiology and chronotherapy of asthma. Clin Chest Med 1995; 16(4): 699-713.
13.  Hrushesky WJ. Cancer chronotherapy: is there a right time in the day to treat? J Infus Chemother 1995; 5(1): 38-43.
14.  Pauley SM. Lighting for the human circadian clock: recent research indicates that lighting has become a public health issue. Med Hypotheses 2004; 63(4): 588-596.
15.  Davis SMirick DK. Circadian disruption, shift work and the risk of cancer: a summary of the evidence and studies in Seattle. Cancer Causes Control 2006; 17(4): 539-545.
16.  Coleman MPReiter RJ. Breast cancer, blindness and melatonin. Eur J Cancer 1992; 28(2-3): 501-503.
17.  Bouillon R, Eelen G, Verlinden L et al. Vitamin D and cancer. J Steroid Biochem Mol Biol 2006; 102(1-5): 156-162.
18.  Tangpricha V, Pearce EN, Chen TC et al. Vitamin D insufficiency among free-living healthy young adults. Am J Med 2002; 112(8): 659-662.
19.  Waterhouse J, Reilly TEdwards B. The stress of travel. J Sports Sci 2004; 22(10): 946-965; discussion 965-966.
20.  Figueiro MG, Rea MSBullough JD. Does architectural lighting contribute to breast cancer? J Carcinog 2006; 5: 1-20.
farm vestn 2007; 58