20 | Slovenska pediatrija 2020; 27(1) KliniËni primer / Case report Matej Kemperle, Robert KordiË, Rina Rus IzvleËek Cistinurija je redka genetska bolezen, za katero je znaËilno pojavljanje ledviËnih kamnov. KliniËno se kaže z ledveno boleËino, vroËino ali hematurijo. »e bolezni ne zdravimo, lahko kamni zaprejo odtok urina in ogrozijo ledvico. Dia- gnozo postavimo na osnovi pozitivne družinske anamneze na cistinurijo, ob prisotnosti znaËilnih heksagonalnih kri- stalov cistina v urinu ali Ëe analizirani kamen vsebuje cistin. ZaËetno zdravljenje cistinurije je konzervativno in vkljuËuje poveËanje vnosa tekoËine, omejen vnos natrija in beljakovin ter alkalizacijo urina. Cistinurijo dodatno zdravimo z zdravi- li, ki vsebujejo sulfhidrilne skupine (npr. tiopronin, D-peni- cilamin). Redko je potreben urološki poseg. V prispevku predstavljamo primer 16-letnega mladostnika s cistinskimi kamni zaradi heterozigotne mutacije obeh ale- lov gena SLC3A1 ter diagnostiËne in terapevtske postopke s pregledom literature. KljuËne besede: cistinurija, ledviËni kamni, diagnoza, zdra- vljenje. Abstract Cystinuria is a rare genetic disease characterised by the appearance of kidney stones. Clinically, it is manifested by renal pain, fever or haematuria. In untreated patients, stones may cause urinary tract obstruction and endanger the kidney. The diagnosis is made by a positive family his- tory of cystinuria, if pathognomonic hexagonal crystals of cystine are identified in the urine, or if the analysed stone contains cystine. The initial treatment for cystinuria consists of conservative measures such as increasing fluid intake, limiting sodium and protein intake and urine alkalisation. In addition, medicines containing sulphhydryl groups (e.g. thiopronin, D-penicillamine) are used. Urological surgery is rarely required. This article presents the case of a 16-year-old adolescent with cystine stones due to a heterozygous mutation on both alleles of the SLC3A1 gene as well as the diagnostic and therapeutic procedures with a review of the literature. Key words: cystinuria; kidney stones; diagnosis; therapy. KliniËni primer bolnika s cistinurijo c ase report of a patient with cystinuria Slovenska pediatrija 1/2020.indd 20 01/04/2020 12:30 Slovenska pediatrija 2020 | 21 IzhodišËa LedviËni kamni se pri otrocih pojavljajo zelo redko. Tveganje njihovega nastan - ka je 0,93 % pri deklicah in 0,61 % pri deËkih (1). Najpogosteje so posledica povišane koncentracije kalcija, oksa- lata ali fosforja v urinu. Cistinurija je genetski vzrok ledviËnih kamnov in s pojavnostjo 1/7000 rojstev (2) pred- stavlja 5 % vseh ledviËnih kamnov v otroštvu (3). KliniËno se navadno izra- zi v otroštvu ali mladostništvu, vËasih šele v kasnejšem obdobju (4−6). Cistinurijo moramo razlikovati od cistinoze, za katero je znaËilno znot- rajceliËno kopiËenje cistina, ki vodi do Fanconijevega sindroma in napre- dujoËe odpovedi ledvic. Pri bolniku s cistinurijo je okvarjen prenos cistina v ledvicah. Cistin je homodimer aminoki - sline cistein. Zaradi okvarjenega preno - sa cistina v ledvicah pride do zmanjšane proksimalne tubulne reabsorpcije filtri- ranega cistina, kar povzroËi poveËano izloËanje cistina v urinu in nastanek cistinskih ledviËnih kamnov (7). »eprav so cistinski kamni obiËajno dis- kretni, moramo posumiti na cistinu- rijo pri bolniku s koralnim kamnom, ki izpolnjuje veËji del votlega siste - ma ledvice in lahko povzroËi zaporo v odtoku urina ter zahteva kirurško obravnavo (5,8). Za postavitev diagnoze mora bolnik z ledviËnimi kamni izpolnjevati enega ali veË meril, kot so pozitivna družinska anamneza na cistinurijo, najdba heksa - gonalnih kristalov cistina v urinu in/ali pozitivna analiza kamna na cistin (9). V prispevku predstavljamo kliniËni pri- mer 16-letnega mladostnika, pri kate- rem smo z genetsko analizo dokazali cistinurijo, ki je redek vzrok ledviËnih kamnov. Prikaz primera 16-letnega fanta so v septembru 2016 napotili na KliniËni oddelek za otroško kirurgijo in intenzivno terapijo v Lju- bljani zaradi ultrazvoËno ugotovlje- nih kamnov v ledviËnem mehu desne ledvice in znakov zapore levega seËe- voda na podroËju križanja seËevoda z iliakalnim žiljem. Zaradi prve epizode krËevitih boleËin na levi strani trebuha, ki so se pojavile en mesec pred ambu- lantnim pregledom, so opravili ultra- zvoËni pregled (UZ). Takrat je bolnik navajal tudi boleËine ob koncu mikci- je. Urin je bil bister z minimalno eri- trociturijo in levkociturijo (v sedimentu 4−10 eritrocitov in 6−10 levkocitov), cistinskih kristalov niso opisovali. Tudi okužbe seËil niso dokazali. Povišane telesne temperature ni imel. V družini se babica po materini strani vodi pri nefrologu zaradi težav z led- vicami in povišanimi vrednostmi kre- atinina. Bolnik je bil pred omenjenim dogodkom brez zdravstvenih težav. V zgodnjem otroštvu je imel operacijo nespušËenega moda levo. Kontrolni UZ trebuha je pokazal pod- kvasto ledvico. Desni del podkvaste ledvice je imel stanjšano parenhim - sko plast do 5 mm ter razširjen in razo- bliËen pielokalicelani sistem, v katerem so bili do 25 mm veliki kamni. Levi del je imel primerno debel parenhim ter razširjen ledviËni meh do 27 mm. Do križanja z iliakalnim žiljem je bil viden tudi do 8 mm širok levi seËevod. Pre- gledna rentgenska slika seËil je potrdi - la prisotnost ledviËnih kamnov desno ob hrbtenici, na ravni tretjega lumbal- nega vretenca in levo v mali medenici (Slika 1A). DinamiËna scintigrafija led- vic z merkaptoacetiltriglicinom (MAG 3) je pokazala pomembno odtoËno SLIKA 1. A. PREGLEDNA RENTGENSKA SLIKA SE»IL PRED OPRAVLJENO LITOTRIPSIJO. NA DESNI STRANI PODKVASTE LEDVICE JE VELIK KORALNI KAMEN, KI IZPOLNJUJE LEDVI»NI MEH IN PRI - PADAJO»E »A©ICE (BELA PU©»ICA). V POTEKU LEVEGA SE»EVODA V MALI MEDENICI SO VIDNI SLABO RADIOLUCENTNI KAMNI (»RNA PU©»ICA), KI SO PRI BOLNIKU POVZRO»ILO ZAPORO V ODTOKU URINA. b. PREGLEDNA RENTGENSKA SLIKA SE»IL PO OPRAVLJENI LITOTRIPSIJI NA LEVI STRANI. KAMNOV V MALI MEDENICI NI VE» VIDETI. FIGURE 1. A. X-RAy OF THE URINARy TRACT BEFORE LITHOTRIPSy . A LARGE CORAL STONE IS SEEN ON THE RIGHT SIDE OF THE HORSESHOE KIDNE y THAT FILLS THE Py ELON AND ASSOCIATED CAL- y CES (WHITE ARROW). IN THE COURSE OF THE LEFT URETER IN THE TRUE PELVIS, POORL y RADIO- LUCENT STONES CAN BE SEEN (BLACK ARROW), WHICH CAUSED OBSTRUCTION TO THE PATIENT’S URINE OUTFLOW. b: X-RAy OF THE URINARy TRACT AFTER LEFT-SIDED LITHOTRIPSy. STONES ARE NO LONGER VIS- IBLE IN THE TRUE PELVIS. Slovenska pediatrija 1/2020.indd 21 01/04/2020 12:31 22 | Slovenska pediatrija 2020; 27(1) motnjo iz levega dela podkvaste ledvi - ce, ki se po dajanju diuretika ni izbolj- šala. Relativni funkcijski delež levo je bil 55 %. Zaradi motnje v odtoku urina smo napravili ureterorenosko- pijo z lasersko litotripsijo kamnov v konËnem delu levega seËevoda. Zara- di zelo težavnega drobljenja smo pos- tavili sum na cistinske kamne. Kamna nismo poslali na analizo. Na kontrolni pregledni rentgenski sliki seËil kamnov levo ni bilo veË videti (Slika 1B). Po opravljenem posegu smo napravi- li tudi raËunalniško tomografijo (CT) trebuha, ki je potrdila izrazito stanjša- nje parenhima desnega dela ledvice in 2,5 cm velik koralni kamen v ledviËnem mehu iste ledvice. Levi seËevod po litotripsiji ni bil veË razširjen. Za opredelitev vzroka nastanka led- viËnih kamnov, pri katerih smo glede na kliniËno sliko in izgled postavil sum na cistinurijo, je bil bolnik napoten v nefrološko ambulanto PediatriËne kli- nike v Ljubljani, kjer v kliniËnem sta- tusu nismo ugotavljali odstopanj od normalnega stanja. V laboratorijskih izvidih je izstopala povišana vred - nost kreatinina (120 μmol/l, normal- no 44−97 μmol/l). Vrednost seËnine je bila visoko normalna (6,5 mmol/l, normalno 2,8−7,5 mmol/l). Ugotovlje- na je bila kroniËna ledviËna bolezen 2. stopnje (endogeni klirens kreatinina (EKK) je bil znižan na 72 ml/min/1,73 m 2 , normalno 78−120 ml/min/1,73 m2). V 24-urnem urinu sta bili potr- jeni pomembno povišana vrednost cistina (0,83 mmol/dan, normalno do 0,13 mmol/dan) in hipocitraturija (0,91 mmol/dan, normalno 1,68−6,45 mmol/ dan). Kontrolna dinamiËna scintigrafija ledvic z MAG 3 po operativnem posegu je pokazala zmanjšan relativni funk- cijski delež desnega zgornjega pola podkvaste ledvice (21 %) brez znakov zapore v odtoku urina iz ledvic. Funk- cionalna magnetna resonanca seËil (fMRU) je pokazala moËno stanjšan parenhim veËjega dela ledvice (veËi- noma 2 mm) v obsegu 30 % parenhi- ma celotne ledvice. Razširjene Ëašice zgornje in srednje tretjine je izpolnje- val veËji konkrement (21 mm x 21 mm x 30 mm), v spodnjih ledviËnih Ëašicah pa je bil viden manjši konkrement velikos - ti 5 mm. Znakov zapore v odtoku urina ni bilo. Levi del podkvaste ledvice je bil strukturno normalen z ohranjeno parenhimsko plastjo in brez razširitve votlega sistema (Slika 2). Cistinurijo smo dokonËno potrdi - li z genetsko analizo in potrdili dve heterozigotni mutaciji v genu SLC3A1 (c.1093C>T in c.1400T>C), dokazno povezani s pojavom cistinurije, ki se deduje avtosomno recesivno. Bolniku smo svetovali smo, naj dnev- no popije vsaj 3 litre tekoËine, omeji sol v prehrani na 2−3 g na dan in uži- va hrano z nižjo vsebnostjo beljakovin ter uvedli kalijev citrat 3-krat 0,5 table - te na dan. Ker se ob omenjenih ukre- pih vrednost cistina v 24-urnem urinu ni znižala, smo dodatno uvedli tiopro- nin v odmerku 3 x 250 mg na dan, ki je uËinkovito zmanjšal izloËanje cisti- na v dnevnem urinu (na 0,6 mmol/dan). Vseskozi smo opazovali stabilno višje vrednosti dušiËnih retentov (seËnina 6−9 mmol/l, kreatinin 115−135 μmol/l) in znižano vrednost EKK (48−66 ml/ min/1,73 m2). Ob zdravljenju je bila vrednost pH urina ves Ëas ≥ 7,5, pro- teinurije ni bilo. Po kirurški odstranitvi kamnov bolnik ponovnih napadov led- viËnih kolik ni imel. Na kontrolnih UZ ledvic je bil ves Ëas videti tanjši paren- him desnega dela podkvaste ledvice brez sprememb v rasti ledviËnih kam- nov in brez morebitnih znakov zapo- re v odtoku urina. Levi del ledvice je bil ultrazvoËno normalen brez pojava novih kamnov in brez razširitve votle- ga sistema. Po štirih mesecih zdravlje- nja s tioproninom je bolnik opazil otekline nog in rok. Ker se je telesna teža v nekaj tednih poveËala za 13 kilo- gramov, je tiopronin prenehal jemati. Deseti dan po ukinitvi tiopronina so težave izzvenele. Ker je cistin v urinu po ukinitvi zdravljenja priËel ponovno narašËati, smo ponovno uvedli tiop- ronin v enakem odmerku. Ob tem se je koncentracija cistina v urinu zniža- la, boleËine ledveno pa so izzvenele. Pomembnega porasta telesne teže ali oteklin ob ambulantnih pregledih nis- mo beležili. Vrednost krvnega tlaka je bila primerna. Razpravljanje Cistinurija je redka dedna bolezen, za katero je znaËilno pojavljanje ledviËnih kamnov. TipiËni simptomi se navadno pojavijo med 2. in 40. letom starosti, povpreËno med 12. in 15. letom (10). Pri našem bolniku smo cistinske kamne odkrili v starosti 16 let, po prvem napa- du ledviËnih kolik. Cistinurija je posledica mutacij v genih SLC3A1 in SLC7A9, njuni beljakovinski produkti pa se med seboj povezujejo v apikalni membrani proksimalnega tubula ledvic in v Ërevesu. Gen SLC3A1 kodira beljakovino rBAT, ki je potrebna za normalen prenos aminokislinskega prenašalca na ustrezno mesto v api- kalni membrani prizadetega epitela. Ko je mutirana, ne zmore premestiti prenašalca aminokislin na pravo mes- to, s Ëimer povzroËi okvaro cistinskega in dibaziËnega prenosa aminokislin. Homozigotno ali sestavljeno hetero- zigotno mutacijo na tem genu opre- delimo kot cistinurijo tipa A. V veËini primerov imajo bolniki s cistinurijo tipa A starše z normalnim izloËanjem cisti- na v urinu. Gen SLC7A9 kodira prenašalca amino- kislin bAT. Okvarjena beljakovina ne opravlja normalne reabsorpcije ami- nokislin. Homozigotna ali sestavljena heterozigotna mutacija v tem genu je opredeljena kot cistinurija tipa B. V veËini primerov imajo starši bolnika s cistinurijo tipa B povišano koncentra- cijo cistina v urinu, redko tudi cistin- ske kamne. Ker imajo starši bolnikov s cistinurijo tipa B povišane ravni cistina v urinu, ta genotip obravnavamo kot avtosomno dominanten z nepopolno penetranco za ledviËne kamne. Hete- rozigot lahko tvori ledviËne kamne ob nizkem volumnu urina ali visokem vnosu živalskih beljakovin. Bolnik lah- ko podeduje mutacije v obeh genih, a Slovenska pediatrija 1/2020.indd 22 01/04/2020 12:31 Slovenska pediatrija 2020 | 23 kamnov ne bo tvoril, Ëe ne bodo muta - cije prisotne v obeh kopijah vsaj enega od omenjenih dveh genov. Kljub temu v nekaterih raziskavah ugotavljajo, da lahko mutacija v enem alelu SLC3A1 ali SLC7A9 zadošËa za tvorbo cistinskih kamnov (5)+. Rutinskega genetske- ga testiranja pri bolnikih s potrjenimi cistinskimi kamni in njihovih družin- skih Ëlanih navadno ne izvajamo, saj do sedaj niso povezave med genoti- pom in fenotipskimi znaËilnostmi niso dokazali pa tudi naËini zdravljenja niso vezani na posebne genotipe cistinurije (4,11,12). Ker v družini nihËe ni imel led- viËnih kamnov, smo pri našem bolniku in njegovih starših opravili genetsko analizo, s katero smo potrdili dve hete- rozigotni mutaciji, po eno na vsakem izmed alelov v genu SLC3A1. Bolnik je sestavljen heterozigot, bolezen pa lah- ko klasificiramo kot cistinurijo tipa A. Sprememba c.1093C>T je bila podedo- vana maternalno, mutacija c.1400T>C pa paternalno. Obe mutaciji sta že bili opisani pri bolnikih s cistinurijo in se dedujeta avtosomno recesivno. Cistinske kamne lahko dobro prikažemo z ultrazvoËnim pregledom (UZ) in raËu- nalniško tomografijo (CT). UZ nekoliko slabše prikaže manjše kamne (13). Pre- gledno rentgensko slikanje seËil cistin- ske kamne obiËajno zaznava slabše, saj so manj radiopaËni kot kalcijevi kamni (12). Kljub temu pa v primeru akutne obravnave ledviËnih kolik pri bolniku brez znane cistinurije preiskavo rutinsko uporabljamo zaradi hitre dostopnos- ti in manjše odvisnosti od preiskoval- ca v primerjavi z UZ. Pri našem bolniku smo kamne diagnosticirali z UZ in s pre- glednim rentgenskim slikanjem seËil, njihovo umešËenost pa natanËneje opredelili s CT. Možnost zapore v odto- ku urina sta zelo dobro prikazali dina- miËna scintigrafija ledvic z MAG 3 in fMRU. fMRU je v zadnjem Ëasu pridobi - la na veljavi kot uporabna preiskava za oceno delovanja ledvic, zapore v odto- ku urina in nastanka brazgotin v led- viËnem parenhimu brez ionizirajoËega sevanja. Slabosti sta dolgotrajnost prei - skave in potreba po sedaciji oz. aneste - ziji pri nesodelujoËih otrocih (14). SLIKA 2. FUNKCIONALNA MAGNETNA RESONANCA SE»IL. V DESNEM DELU PODKVASTE LEDVICE VIDIMO VELIK KORALNI KAMEN Z MO»NO ZMANJ©ANIM OKOLNIM PARENHIMOM (»RNA PU©»I - CA). LEVI DEL PODKVASTE LEDVICE IMA PRIMEREN PARENHIM BREZ RAZ©IRITVE VOTLEGA SISTE- MA. OBE STRANI POVEZUJE PARENHIMSKI MOST (BELA PU©»ICA). FIGURE 2. FUNCTIONAL MAGNETIC RESONANCE IMAGING OF THE URINARy TRACT. A LARGE COR- AL STONE WITH SEVERE THINNING OF THE SURROUNDING PARENCH y MA CAN BE SEEN ON THE RIGHT SIDE OF THE HORSESHOE KIDNEy (BLACK ARROW). THE LEFT PART OF THE HORSESHOE KID - NEy HAS A NORMAL RENAL PARENCHy MAL THICKNESS, WITHOUT URINARy TRACT DILATATION. BOTH SIDES ARE CONNECTED By A PARENCHy MAL BRIDGE (WHITE ARROW). Slovenska pediatrija 1/2020.indd 23 01/04/2020 12:31 24 | Slovenska pediatrija 2020; 27(1) Bolniki s cistinskimi kamni imajo v pri- merjavi z ostalimi bolniki z ledviËnimi kamni nižjo vrednost EKK in ob sami najdbi kamnov pogosteje prisotno kroniËno ledviËno bolezen, ki redko vodi tudi do konËne ledviËne odpove- di. Pri bolnikih je znižana glomerulna filtracija obiËajno posledica znotrajtu- bulne zapore pretoka s kristali cistina (15,16). Naš bolnik je imel ob odkritju cistinskih kamnov že kroniËno led - viËno bolezen 2. stopnje z bolj izrazito prizadetostjo ledviËnega parenhima desnega dela podkvaste ledvice. Med spremljanjem in zdravljenjem se stadij kroniËne ledviËne bolezni pri bolniku ni spremenil. Pri bolnikih s potrjenimi cistinskimi kamni na 6 mesecev testiramo kvan- titativno izloËanje cistina v 24-urnem urinu, kar omogoËa izbiro najbolj ustreznega zdravljenja (9). Normal- na koliËina izloËenega cistina je 0,13 mmol/dan (30 mg/dan), bolniki s cisti- nurijo pa obiËajno izloËajo veË kot 1,7 mmol/dan (400 mg/dan), nekateri celo 15 mmol/dan (3600 mg/dan) (17). Cilj zdravljenja je ohranjanje kon - centracije cistina v urinu pod mejo topnosti. Topnost cistina v urinu je odvisna od vrednosti pH in je viš - ja v alkalnem obmoËju pH (17,18). Pri vrednosti pH 7 ali veË je topnost cistina približno 1 mmol/l (243 mg/l), saj se pri tej koncentraciji pri veËini bolnikov cistinski kristali ne tvori - jo. »eprav idealna nasiËenost urina ni opredeljena, je ciljna koncentra - cija cistina v 24-urnem vzorcu uri - na 0,6 mmol/l. To omogoËa nihanje koncentracije preko dneva, vkljuËno z neizogibnim poveËanjem kon - centracije preko noËi, ko je koliËina seËa manjša. Z doseganjem te stop - nje cistinske koncentracije lahko prepreËimo nastanek novih kamnov in povzroËimo raztapljanje že obsto- jeËih (9,10,17). Pri našem bolniku je bila vrednost ph urina vedno v žele - nem obmoËju, koncentracija cisti - na v dnevnem urinu pa ni presegla 0,7 mmol/l. Pri sorojencih bolnikov z dokazano cistinurijo moramo izkljuËi- ti poveËano izloËanje cistina v urinu (9). Naš bolnik ima mlajšega brata, pri katerem smo bolezen izkljuËili. ZaËetno zdravljenje cistinurije vkljuËu- je konzervativne ukrepe. NasiËenost urina s cistinom lahko zmanjšamo s poveËanjem vnosa tekoËine (zmanjša koncentracijo cistina v urinu), z ome- jevanjem vnosa natrija in beljakovin (zmanjša izloËanje cistina v urinu) ter alkalizacijo urina, npr. s kalijevim citra- tom (poveËa topnost cistina). Ti trije konzervativni ukrepi se dopolnjujejo in jih moramo spodbujati pri vseh bolni- kih s cistinurijo (2). Naš bolnik je glede na vrednost pH in koliËino izloËene- ga dnevnega urina upošteval ukrepe glede zadostnega vnosa tekoËine ter alkalizacije urina. Ker se koliËina izloËe- nega cistina v urinu kljub omenjenim ukrepom ni ustrezno zmanjšala, smo svetovali tudi specifiËno zdravljenje. Bolnikom, pri katerih konzervativ- ni ukrepi niso uspešni oz. so nanje odporni, lahko v zdravljenje uvedemo zdravila, ki vsebujejo sulfhidrilne sku- pine (npr. Tiopronin, D-penicilamin). Ti reducirajo disulfidno vez v homodi- meru cistina in tako nastanejo mešani zdravilno-cisteinski disulfidi, ki so bolj topni kot homodimer cistin. Bolnike obiËajno priËnemo zdraviti s tioproni- nom, ker se pri zdravljenju s D-peni- cilaminom relativno pogosto pojavijo pomembni neželeni uËinki, kot so izgu- ba vonja in okusa, proteinurija, nefrot- ski sindrom, anemija in levkopenija (17,19). Zdravljenje s tioproninom v sku- pnem odmerku 400−1200 mg/dan v treh deljenih odmerkih zmanjša izloËanje cistina in pojav kamnov pri celo 70 % bolnikov (20,21). Pojavnost neželenih uËinkov lahko zmanjšamo s postopnim poveËevanjem odmer- ka (sprva 200−300 mg trikrat na dan), kar so dokazali pri otrocih s cistinu - rijo (22). Tudi pri zdravljenju s tiop - roninom se lahko pojavijo neželeni pojavi, kot so povišana telesna tem- peratura, izpušËaj, nenormalen okus, vnetje sklepov, otekline, levkopenija, aplastiËna anemija, hepatotoksiËnost in pomanjkanje piridoksina (vitamina B6). Bolniki lahko razvijejo tudi protei- nurijo (navadno zaradi membranskega glomerulonefritisa, redkeje glome- rulonefritisa s polmeseci), obiËajno v prvih 6−12 mesecih zdravljenja (19). Naš bolnik je poroËal o pojavu otek- lin udov in o porastu telesne teže. Gle - de na anamnestiËne podatke so bile težave morda posledica proteinurije oz. nefrotskega sindroma, ki je možen neželen uËinek zdravljenja s tioproni- nom. Sicer proteinurije ob pregledih nikoli nismo dokazali. Cistinski kamni so lahko zelo veliki in razvejani, lahko v obliki jelenovega rogovja, (koralni kamni), ter zaradi veli- kosti povzroËijo zaporo v odtoku uri- na, ki zahteva urološko obravnavo (23). Enakomerna kristalna struktura cistina povzroËa relativno odpornost cistin- skega kamna na drobljenje z zunajte- lesnimi udarnimi valovi (2), zato je ta naËin obiËajno primeren za kamne, manjše od 1,5 cm (23). Uporabljamo lahko tudi ureterorenoskopsko dro- bljenje z laserjem (24), ki smo ga opra- vili pri našem bolniku ob akutni zapori levega seËevoda s kamnom. Perkutana nefrolitotomija z ultrazvoËno ali laser- sko litotripsijo je priporoËljiv postopek za drobljenje veËjih kamnov v ledvici ali zgornjem delu seËevoda (23,24). Pri bolnikih s cistinurijo redko pride tudi do konËne ledviËne odpovedi. Pri teh bolnikih se po presaditvi ledvice kamni v presajeni ledvici ne pojavljajo, saj ima nova ledvica normalen cistin- ski transport (25). Bolniki s cistinurijo lahko tvorijo tudi kalcijeve oksalatne kamne, kalcijeve fosfatne kamne ali uratne kamne, saj imajo številni bolni- ki tudi hiperkalciurijo, hiperurikozurijo ali hipocitraturijo (26). Naš bolnik ima poleg cistinurije tudi hipocitraturijo. Ker nekatere genske mutacije pov zro- Ëijo napaËno zvijanje beljakovin, bo v prihodnosti morda prišlo v poštev zdravljenje s šaperoni (molekulskimi spremljevalci) (27). SintetiËni inhibi- torji rasti cistinskih kristalov bodo v prihodnje morda lahko upoËasnili ali prepreËili rast cistinskih kamnov (28). Slovenska pediatrija 1/2020.indd 24 01/04/2020 12:31 Slovenska pediatrija 2020 | 25 ZakljuËek Cistinurija je zelo redek vzrok nastan- ka ledviËnih kamnov pri otrocih in mladostnikih. Deduje se avtosomno recesivno. Najpogostejši kliniËni znak so boleËine ledveno. Primerna meto- da za ugotavljanje ledviËnih kamnov je ultrazvoËni pregled trebuha in seËil. NatanËneje stanje ocenimo z raËu - nalniško tomografijo (CT) in fMRU. S fMRU lahko tudi ocenimo motnje v odtoku urina iz ledvic. Pomembno je redno spremljanje koncentracije cisti- na v urinu, ki omogoËa, da ustrezno prilagajamo zdravljenje. Pomembni ukrepi za zdravljenje cistinskih kam- nov so zadosten vnos tekoËine, alkali- ziranje urina in manj slana prehrana. V doloËenih primerih pride v poštev tudi zdravljenje s tioproninom, ki izboljša topnost cistinskih kamnov v urinu. Pri bolnikih s cistinurijo pogosteje kot pri bolnikih z drugimi vrstami ledviËnih kamnov pride do kroniËne ledviËne bolezni s pomembno znižano ledviËno funkcijo. Literatura: 1. Tasian GE, Ross ME, Song L, Sas DJ, Keren R, Denburg MR, et al. Annual incidence of nephrolithiasis among children and adults in South Carolina from 1997 to 2012. Clin J Am Soc Nephrol 2016; 11: 7. 2. Chillarón J, Font-Llitjós M, Fort J, Zorzano A, Goldfarb DS, Nunes V, et al. Pathophysiology and treatment of cystinuria. Nat Rev Nephrol 2010; 6: 424−34. 3. Stapleton FB. Childhood stones. Endocrinol Metab Clin N Am 2002; 31: 1001. 4. Strologo LD, Dello Strologo L, Pras E, Pontesilli C, Beccia E, Ricci-Barbini V, et al. Comparison between SLC3A1 and SLC7A9 cystinuria patients and carriers: a need for a new classification. J Am Soc Nephrol 2002; 13: 2547−53. 5. Rhodes HL, Yarram-Smith L, Rice SJ, Taba- ksert A, Edwards N, Hartley A, et al. Clinical and genetic analysis of patients with cystinuria in the United Kingdom. Clin J Am Soc Nephrol 2015; 10: 1235−45. 6. Lambert EH, Asplin JR, Herrell SD, Miller NL. Analysis of 24-hour urine parameters as it rela- tes to age of onset of cystine stone formation. J Endourol 2010; 24(7): 1179−82. 7. Goodyer P. The molecular basis of cystinuria. Nephron Exp Nephrol 2004; 98: e46. 8. Cranidis AI, Karayannis AA, Delakas DS, Liva- das CE, Anezinisa PE. Cystine stones: The efficacy of percutaneous and shock wave lithotripsy. Urol Int 1996; 56: 180−3. 9. Dostopno na: https://www.uptodate.com/ contents/cystine-stones 10. Rogers A, Kalakish S, Desai RA, Assimos DG. Management of cystinuria. Urol Clin North Am 2007; 34: 347. 11. Chesney RW. Mutational analysis of patients with cystinuria detected by a genetic screening network: Powerful tools in understanding the several forms of the disorder. Kidney Int 1998; 54: 279−80. 12. Andreassen KH, Pedersen KV, Osther SS, Jung HU, Lildal SK, Osther PJS. How should pati- ents with cystine stone disease be evaluated and treated in the twenty-first century?. Urolithiasis 2016; 44(1): 65−76. 13. Roberson NP, Dillman JR, O’Hara SM, DeFoor WR, Reddy PP, Giordano RM, et al. Comparison of ultrasound versus computed tomography for the detection of kidney stones in the pediatric population: a clinical effectiveness study. Pediatr Radiol 2018; 48(7): 962−2. 14. Chua ME, Ming JM, Farhat WA. Magnetic resonance urography in the pediatric population: a clinical perspective. Pediatr Radiol 2016; 46(6): 792. 15. Worcester EM, Parks JH, Evan AP, Coe FL. Renal function in patients with nephrolithiasis. J Urol 2006; 176: 600-3. 16. Prot-Bertoye C, Lebbah S, Daudon M, Tosti- vint I, Bataille P, Bridoux F, et al. CKD and its risk factors among patients with cystinuria. Clin J Am Soc Nephrol 2015; 10(5): 842−51. 17. Coe FL, Parks JH, Asplin JR. The pathogene- sis and treatment of kidney stones. N Engl J Med 1992; 327(16): 1141−52. 18. Nakagawa Y, Asplin JR, Goldfarb DS, Parks JH, Coe FL. Clinical use of cystine supersaturation measurements. J Urol 2000; 164(5): 1484. 19. Habib GS, Saliba W, Nashashibi M, Armali Z. Penicillamine and nephrotic syndrome. Eur J Intern Med 2006; 17: 343−8. 20. Lindell Å, Denneberg T, Hellgren E, Jeppsson JO, Tiselius HG. Clinical course and cystine stone formation during tiopronin treatment. Urol Res 1995; 23: 111−7. 21. Goldfarb DS, Coe FL, Asplin JR. Urinary cysti- ne excretion and capacity in patients with cysti- nuria. Kidney Int 2006; 69(6): 1041−7. 22. DeBerardinis RJ, Coughlin CR, Kaplan P. Penicillamine therapy for pediatric cystinuria: experience from a cohort of American children. J Urol 2008; 180(6): 2620−3. 23. Kachel TA, Vijan SR, Dretler SP. Endourolo- gical experience with cystine calculi and a tre- atment algorithm. J Urol 1991; 145: 25−8. 24. Shekarriz B, Stoller ML. Cystinuria and other noncalcareous calculi. Endocrinol Metab Clin North Am 2002; 31(4): 968. 25. Tuso P, Barnett M, Yasunaga C, Nortman D. Cystinuria and renal transplantation. Nephron 1993; 63: 478. 26. Sakhaee K, Poindexter JR, Pak CY. The spectrum of metabolic abnormalities in patients with cystine nephrolithiasis. J Urol 1989; 141: 819−21. 27. Chaudhuri TK, Paul S. Protein-misfolding diseases and chaperone-based therapeutic approaches. FEBS J 2006; 273(7): 1331−49. 28. Rimer JD, An Z, Zhu Z, Lee MH, Goldfarb DS, Wesson JA, et al. Crystal growth inhibitors for the prevention of L-cystine kidney stones throu- gh molecular design. Science 2010; 330: 337. Matej Kemperle, dr. med. KliniËni oddelek za nefrologijo, PediatriËna klinika, Univerzitetni kliniËni center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija asist. Robert KordiË, dr. med. KliniËni oddelek za urologijo, Kirurška klinika, Univerzitetni kliniËni center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija doc. dr. Rina Rus, dr. med. (kontaktna oseba / contact person) KliniËni oddelek za nefrologijo, PediatriËna klinika, Univerzitetni kliniËni center Ljubljana, BohoriËeva ulica 20, 1000 Ljubljana, Slovenija prispelo / received: 6. 11. 2019 sprejeto / accepted: 16. 12. 2019 Kemperle M, KordiË R, Rus R. KliniËni primer bol- nika s cistinurijo. Slov Pediatr 2020; 27(1): 20−25. https://doi.org/10.38031/slovpediatr-2020-1-04. Slovenska pediatrija 1/2020.indd 25 01/04/2020 12:31