Sodobna obravnava bolnikov s feokromocitomom
Current management of patients with pheochromocytoma
Mojca JensterLe Sever,1 Marija Pfeifer,1 Boris Sedmak,2 Peter Popovic,3 ŠpeLa VoLčanšek,i Tomaž Kocjani
1	Klinični oddelek za endokrinologijo, diabetes in bolezni presnove, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Slovenija
2	Klinični oddelek za urologijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Slovenija
3	Klinični inštitut za radiologijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Slovenija
Korespondenca/ Correspondence:
doc. dr. Tomaž Kocjan, dr. med., Klinični oddelek za endokrinologijo, diabetes in bolezni presnove, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška 7, Si-1525 Ljubljana; tel. & faks 01/5222136; e-pošta: tomaz.kocjan@kclj.si
Ključne besede:
dedno pogojeni feokromocitom, sporadični feokromocitom, incidentalom nadledvične žleze, endokrina hipertenzija, palpitacije
Key words:
hereditary
pheochromocytoma,
sporadic
pheochromocytoma, adrenal incidentaloma, endocrine hypertension, palpitations
Izvleček
Feokromocitomi so nevroendokrini tumorji kromafinih celic sredice nadledvične žleze ali redkeje simpatičnih in parasimpatičnih ganglijev, ki izločajo kateholamine. Imajo širok spekter patoloških in kliničnih pojavov. Za feokromoci-tom tipičen in visoko specifičen, vendar ne preveč občutljiv trias simptomov pri bolnikih s stalno ali paroksizmalno hipertenzijo so glavobol, potenje in palpitacije. Zaradi boljše dostopnosti slikovnih preiskav vedno več feokromocitomov danes odkrivamo naključno kot incidentalome nadledvičnic, zato je zelo pomembno, da pri vseh incidentalomih opravimo presejalne teste za feokromocitom. Diagnozo feokromocitom potrdimo biokemično z določanjem kateholami-nov in njihovih presnovkov v 24-urnem vzorcu urina. Po biokemični potrditvi tumor lokalizira-mo s CT (ali MRI) trebuha in scintigrafijo telesa z 123I meta-jodo-benzil-gvanidinom. Radiološki izgled feokromocitoma je značilen, kar moramo glede na novejša priporočila včasih upoštevati pri obravnavi bolnikov brez tipičnih simptomov in z negativnimi biokemičnimi izvidi za feokro-mocitom. Zelo je napredovalo tudi razumevanje genetskega ozadja teh tumorjev, zato moramo izbranim bolnikom z ustreznim fenotipom ponuditi genetsko testiranje. Zdravljenje je kirurško, v zadnjih letih večinoma laparoskopsko. Za uspešno operacijo je ključna dobra predo-perativna priprava bolnika z dolgodelujočimi zaviralci receptorjev alfa. Na feokromocitom je treba pogosto pomisliti, saj lahko bolnika na ta način večinoma učinkovito pozdravimo. Če feokromocitom ostane neprepoznan, je za bolnika lahko usoden. Pregled literature smo v članku dopolnili tudi z analizo pri nas obravnavanih bolnikov s feokromocitomom v letih 2006-2010. Izsledki analize so potrdili, da se naše izkušnje ujemajo s sodobnimi dognanji in priporočili.
Abstract
Pheochromocytomas are neuroendocrine catecholamine secreting tumors that arise from chromaffin cells of the adrenal medulla or rarely from the sympathetic and parasympathetic ganglions. They have a wide spectrum of pathological and clinical manifestations. Headache, sweating and palpitations, combined with persistent or paroxysmal hypertension, are described as the most typical and highly specific, but far less sensitive symptoms. Due to better availability and accessibility of imaging procedures, an increasing proportion of pheochromocytomas are discovered incidentally upon abdominal imaging, stressing the importance of appropriate screening in all patients with adrenal incidentaloma. The diagnosis of pheochromocytoma is confirmed by measuring catecholamines and metanephrines in a 24-hour urine collection. Biochemical confirmation is followed by abdominal CT (or MR) imaging and 123I-metaiodobenzylguanidine radioisotope scanning to locate the tumor. Imaging phenotype of pheochromocytoma is well defined and should sometimes guide the management in asymptomatic patients with normal biochemical tests. A significant progress has been made in understanding the genetic determinism of these tumors. Genetic testing should be offered to selected patients with appropriate pheno-type. The only curative treatment is surgical. A laparoscopic approach after careful preopera-tive pharmacologic preparation with long-term alpha-adrenergic blockade is currently regarded as safe with very few complications. It is crucial to maintain a high index of suspicion for pheo-chromocytoma, as the tumor is highly curable when recognized and potentially lethal when missed. The literature review was complemented by retrospective analysis of pheochromocytoma patients treated at our institution from 2006 to 2010. Our results are comparable to results published in recent papers and in accordance with current guidelines.
Citirajte kot/Cite as:
Zdrav Vestn 2013; 82: 419-30
Prispelo: 14. sept. 2012, Sprejeto: 7. apr. 2013
Uvod
Feokromocitomi so tumorji sredice na-dledvične žleze, ki sintetizirajo, shranjujejo, presnavljajo in izločajo kateholamine (adrenalin in/ali noradrenalin ter njuna presnov-ka metanefrin in/ali normetanefrin, redkeje dopamin in njegov metabolit metoksitira-min). Sodijo med nevroendokrine tumorje kromafinih celic, kamor po klasifikaciji SZO iz leta 2004 uvrščamo še paragangliome, ki zrastejo iz celic simpatičnih ali parasimpa-tičnih ganglijev. Feokromocitomi so sicer bistveno pogostejši (85 %) kot paragangliomi (15 %). Simpatični paragangliomi se pojavijo v prsni ali trebušni votlini pa tudi v medenici. Običajno povzročajo enako klinično sliko kot feokromocitomi, saj prav tako sintetizi-rajo in izločajo kateholamine. Nasprotno pa parasimpatične paragangliome najdemo v področju glave in vratu. Večinoma ne izločajo kateholaminov, razen dopamina, zato tudi nimajo za feokromocitom značilnih simptomov in znakov.1
Feokromocitomi lahko povzročijo smrtno nevaren porast krvnega tlaka ali maligno motnjo srčnega ritma. Ker pravilna diagnoza omogoči učinkovito zdravljenje in večinoma popolno ozdravitev bolnika, je pomembno feokromocitom čimprej prepoznati. Ker so redki in imajo pestro klinično sliko, je v praksi pot do diagnoze običajno predolga/ Polovico feokromocitomov odkrijemo šele po smrti. Več uspeha si lahko obetamo, če bomo na feokromocitom pomislili pogosteje, pri obravnavi bolnikov pa upoštevali spoznanja, ki so predstavljena v nadaljevanju.
Diagnostika in zdravljenje feokromocitomov
Klinična slika
Značilna klinična slika feokromocitoma je posledica učinkov adrenalina in noradre-nalina. Izločanje kateholaminov iz tumorja je lahko nenadno in povsem nepredvidljivo. Dobra polovica bolnikov ima zato napade zelo visokega krvnega tlaka ali hipertenziv-ne krize. Pri večini ostalih bolnikov (približno 30 %) je krvni tlak stalno povišan in
težko obvladljiv. Povsem normalen krvni tlak naj bi imelo samo okrog 15 % bolnikov.3 Značilna sta tudi ortostatska hipotenzija in izmenjevanje epizod visokega in nizkega krvnega tlaka/ Glavobol se pojavlja pri 90 % bolnikov in je lahko podoben tenzijskemu. Čezmerno znojenje (pri 60 do 70 % bolnikov) je prisotno predvsem na trupu. Bledica (25 %) je bistveno pogostejša od rdečice (10 %). Tahiaritmije so prisotne pri dobri tretjini bolnikov in sestavljajo skupaj z glavobolom in znojenjem tipični klinični trias, ki mora pri bolniku s hipertenzijo takoj spodbuditi sum na feokromocitom. Hude epizode anksioznosti, nervoze in panike se pojavljajo pri tretjini bolnikov, še pogosteje pa bolniki hujšajo, imajo težave z vidom in utrujenostjo (40-50 %). Manj specifični pojavi so tresenje, povišana telesna temperatura, motena toleranca za glukozo ali sladkorna bolezen, zaprtje, holecistolitiaza in srčno popuščanje.4
Tipični feokromocitomski napadi lahko trajajo od nekaj sekund do nekaj ur, pojavljajo pa se v različnih intervalih, včasih tudi le vsakih nekaj mesecev. Sprožijo jih lahko povečan abdominalni tlak, diagnostični postopki (endoskopije, kateterizacije), uvajanje anestezije, razna zdravila (metoklopramid, fenotiazini, triciklični antidepresivi), zauži-tje alkohola ali določene hrane, ki vsebuje tiramin (npr. čokolada, sir) pa tudi poškodba ali porod, včasih celo le sprememba telesnega položaja. Klasično sliko feokromo-citomskega napada si lahko zapomnimo po pravilu 5 P (angl. pressure, pain, palpitations, perspiration, pallor).2
Incidenca, prevalenca in dedne oblike
Feokromocitom je redka bolezen z letno incidenco 1 do 8 primerov na milijon pre-bivalcev.4 Incidenca je večja v določenih skupinah. Feokromocitom ima tako med 4-6,5 % bolnikov z incidentalomi nadledvič-nic,5 med 0,1 % in 0,6 % bolnikov s hipertenzijo, ki so pregledani v splošni ambulanti/ in kar 5 % bolnikov s hipertenzijo s sočasnim glavobolom, potenjem in palpitacijami/ Obdukcijski podatki kažejo na prevalenco okrog 0,05 % v splošni populaciji.6
Feokromocitom se pojavlja v glavnem sporadično (pod 80 %), lahko pa tudi v sklopu različnih, večinoma avtosomno dominantnih, redkih dednih sindromov (nad 20 %). Pri teh bolnikih se feokromocitomi pogosteje pojavijo v mladosti, obojestransko ali zunaj nadledvičnic kot sicer.7'8 Število prepoznanih genov in njihovih mutacij, ki se vpletajo v patogenezo feokromocitoma, narašča, zato bo delež genetskih oblik verjetno kmalu blizu 30 »/o.9'10'11
Multipla endokrina neoplazija (MEN II) je po do sedaj znanih podatkih najpogostejši dedni vzrok feokromocitoma. Nastane zaradi mutacije protoonkogena RET na 10. kromosomu. Praktično vse bolnike z MEN II pogosto že zelo zgodaj življenjsko ogroža medularni rak ščitnice. Feokromo-citom zraste v polovici primerov, in sicer običajno kasneje. Pogosto je obojestranski, praviloma benigen in lahko dolgo časa prikrit, saj imajo ti bolniki značilne simptome le v dobri polovici primerov. Kljub temu ga moramo zdraviti prednostno, pred operacijo ščitnice. V sklopu sindroma von Hippel--Lindau (VHL) se feokromocitom pojavlja pri 10-15 % bolnikov. Za sindrom so značilni angiomi očesne mrežnice in hemangiobla-stomi centralnega živčnega sistema, redkeje pa imajo ti bolniki hipernefrom ali nevroen-dokrini tumor trebušne slinavke. Genetska analiza gena VHL je enostavna in zanesljiva. Feokromocitomi se pojavljajo tudi v sklopu sindromov družinskih paragangliomov 1 do 4 (PGL1, PGL2, PGL3, PGL4) zaradi mutacij v genih za posamezne podenote sukcinatne dehidrogenaze (SDH A, B, C in D). Značilen je pojav paragangliomov v predelu glave in vratu, pa tudi v prsnem košu, trebuhu in sečnem mehurju. Hormonska aktivnost je odvisna od umestitve, saj kateholamine izloča le 5 % tumorjev v glavi in vratu ter kar dobra polovica v trebuhu/2 Nekoliko večje tveganje za razvoj feokromocitoma pomeni tudi nevrofibromatoza tip I (NF1), pri kateri se kot solitaren, običajno benigen tumor na-dledvičnice pojavi pri 2 % bolnikov. Za NF1 so sicer bolj značilni številni nevrofibromi, hamartomi šarenice in kožna znamenja barve bele kave ("cafe-au-lait"). Neredko se sočasno pojavljajo drugi maligni tumorji. Genetsko testiranje za prisotnost gena NF 1
je zaradi velikosti gena obsežno in težje iz-vedljivo.13
Feokromocitomi in paragangliomi se v sindromskih oblikah večinoma pojavljajo pri ljudeh, ki so mlajši od 40 let. Pred kratkim so poročali tudi o novo odkriti mutaciji gena za tumorski supresor TMEM127, ki se pojavlja pri solitarnih adrenalnih feokro-mocitomih, pri bolnikih starejših od 40 let in ni povezana z nobenim od doslej znanih sindromov.14
V	različnih raziskavah so ugotovili, da je okrog 10 % vseh feokromocitomov malignih. Znak malignosti je prisotnost kromafinega tkiva zunaj običajnih lokacij, npr. v jetrih ali v kosteh.7 Neugodni napovedni dejavniki za zasevanje so: velik tumor, lega zunaj nadled-vičnice, visok mitotski indeks, jedrna atipija in žilna invazija. Slabo napoved izida pomenijo tudi visok (> 4) patohistološki indeks po sistemu PASS (angl. Pheochromocytoma of Adrenal gland Scaled Score), prisotnost tumorske nekroze, Ki-67 indeks > 4 % in odsotnost imunohistokemičnega barvanja na protein S100/5 Posebno veliko tveganje za razvoj malignega paraganglioma (in tudi drugih malignomov, npr. ledvičnega karci-noma in gastrointestinalnih stromalnih tumorjev (GIST)) imajo nosilci mutacije SDH B.2'12
V	Tabeli 1 povzemamo fenotipske značilnosti mutacij desetih genov, ki so povezane s pojavnostjo feokromocitomov.
Diagnoza
Diagnozo lahko postavimo z ugotovitvijo povišanih kateholaminov (adrenalina, noradrenalina) v 24-urnem urinu in njihovih presnovkov (metanefrini, normetanefri-ni) v 24-urnem urinu ter plazmi. Pri bolnikih z majhno verjetnostjo feokromocitoma za presejanje uporabimo določitev katehola-minov in njihovih presnovkov v 24-urnem urinu, saj je to test z največjo specifičnostjo (91-98 %) in sočasno dovolj visoko občutljivostjo (96-98 %). Pri bolnikih z visokim kliničnim sumom na feokromocitom določimo še plazemske proste metanefrine in normetanefrine, saj s tem zagotovimo najvišjo možno občutljivost (96-100 %). Na-povedna vrednost negativnega testa je zelo
visoka in negativni plazemski metanefrini zanesljivo izključijo feokromocitom. Izjema so tumorji, ki izločajo le dopamin ali pa so v zgodnji predklinični fazi. Slabša je specifičnost, ki se giblje med 85 in 89 % in pade celo na 77 % pri bolnikih, starejših od 60 let.16'17 Pomembno je, da kri za določitev pla-zemskih metanefrinov odvzamemo v ležečem položaju in na tešče. Preiskovanci v času zbiranja urina oziroma i2h pred odvzemom krvi ne smejo kaditi, uživati prave kave, čaja in alkohola. Lažno pozitivne vrednosti lahko dobimo tudi zaradi jemanja tricikličnih antidepresivov, antipsihotikov, fenoksibenzamina, simpatikomimetikov, te-ofilina, levodope in kokaina. Včasih motijo še nekateri alfa- in beta-blokatorji, tramadol
in paracetamol. Povišane kateholamine lahko izmerimo tudi ob akutnem koronarnem sindromu, možganski kapi, srčnem popuščanju v 3. ali 4. funkcijskem razredu (po klasifikaciji NYHA) in zaradi dolgotrajne stoje ali psihičnega stresa. 18 Obstajajo torej tudi feokromocitomi, ki izločajo le dopamin in jih z običajnimi testi ne zaznamo. V tem primeru svetujejo določitev plazemskega metoksitiramina, ki je presnovek dopami-na.19 V poštev pride tudi kromogranin A, ki se sicer zaradi nizke občutljivosti (85 %) in specifičnosti v primerjavi s kateholamini in njihovimi presnovki ni uveljavil. V izjemnih, nejasnih primerih lahko naredimo še supresijski test s klonidinom ali pa celo stimulacijski test z glukagonom.20 Šele ko
Tabela 1: Fenotipske značilnosti mutacij desetih genov, ki so povezane s pojavnostjo feokromocitomov.
Gen	Klinični fenotip
ret	Multipla endokrina neoplazija tip 2; AD; predispozicija za medularni karcinom ščitnice in (benigni) FEO ter PHP (MEn2A)/razvojne nepravilnosti** (MEN2B). *>40 let.
vhl	Mb. von Hippel-Lindau; AD; predispozicija za FEO/syPgL, redko psyPgL, hemangioblastome mrežnice in malih možganov, svetlocelični karcinom ledvic, nesekretorne pNET, endolimfatične tumorje in visceralne ciste (ledvic, trebušne slinavke, obmodka), cistadenom obmodka. *28 let.
NF1	nevrofibromatoza tip 1; AD; predispozicija za FEO/syPgL, tumorje perifernih živcev (nevrofibromi) in CŽS (gliom, astrocitom), GIST, ki. *41 let.
sdha	AD; predispozicija za FEO/syPgL/psyPgL, sindrom Leigh*** , neonatalno kardiomiopatijo.
sdhb	AD; predispozicija za (pogosto maligni) FEO/syPgL/psyPgL in karcinom ledvic.
SDHC	AD; predispozicija za psyPgL, redkeje FEO/syPgL.
SDHD	AD + dedovanje po očetu; predispozicija za psyPgL/FEO/syPgL, *35 let.
SDHAF2/ SDH5	AD + dedovanje po očetu; predispozicija za psyPgL (multipli, benigni), *32,2 let.
TMEM 127	AD; predispozicija za FEO/^PGL/^PGL, *41,5 let.
MAX	AD + dedovanje po očetu; predispozicija za FEO (obojestranski, maligni).
Legenda:
AD: avtosomno dominantno dedno, FEO: feokromocitom nadledvične žleze, syPGL: paragangliom simpatičnega ganglija, psyPGL: paragangliom parasimpatičnega ganglija, pNET: nevroendokrini tumor trebušne slinavke, MEN: multipla endokrina neoplazija, PHP: primarni hiperparatiroidizem, GIST: gastrointestinalni stromalni tumor, KL: kronična levkemija, CŽS: centralni živčni sistem, * povprečna starost ob diagnozi (v primeru TMEM127 mediana), **marfanoidni habitus, mukozni nevromi, *** avtosomno recesivno dedna juvenilna encefalopatija.
biokemično dokažemo, da gre res za feokro-mocitom, sledijo lokalizacijske preiskave.
Zaradi skoraj 95-odstotne verjetnosti, da je tumor v trebuhu ali medenici, najprej opravimo računalniško tomografijo (CT) trebuha s kontrastom. Feokromocitom ima na CT-posnetkih heterogeno strukturo in visoke atenuacijske vrednosti (Hounsfieldo-ve enote > 10) in se razlikuje od adenomov skorje nadledvičnic po vsebnosti lipidov. Slednji imajo večinoma visoko vsebnost li-pidov in nizke atenuacijske vrednosti (Ho-unsfieldove enote < 10). Pri kontrastnih sredstvih, ki so trenutno v rabi, je pri feo-kromocitomih strah pred hipertenzivno krizo odveč. Slikanje z magnetno resonanco (MRI) ima prednost pri otrocih, nosečnicah in bolnikih, ki so že imeli operacijski poseg v trebuhu. Zaradi možnosti, da ima bolnik hkrati več tumorjev ali metastatski feokro-mocitom, večinoma ne glede na izvid CT oziroma MRI sledi scintigrafija telesa z123I meta-jodo-benzil-gvanidinom (MIBG). Občutljivost te preiskave je okrog 80 %, specifičnost pa blizu 100 %. Pri paragangliomih in metastatski bolezni je še bolj kot scinti-grafija občutljiva pozitronska emisijska tomografija s 1®F fluorodeoksiglukozo (FDG-
-PET).2,3,21
Glede na sorazmerno pogostost dednih oziroma genetskih oblik feokromocitoma je potrebno biti pozoren na morebitne pridružene simptome in znake družinskih sindromov, v sklopu katerih se feokromocitom lahko pojavlja. Genetsko testiranje priporočajo, če je bolnik mlajši od 46 let, ali če ima maligen feokromocitom ali tumor v obeh nadledvičnicah ali paragangliom, ali pozitivno družinsko anamnezo glede feokro-mocitoma ali kateri koli pridružen pojav, ki govori v prid genetskemu vzroku (npr. me-dularni karcinom ščitnice, primarni hiper-paratiroidizem, znamenja cafe-au-lait, angi-omi na mrežnici itd.)/4 Če so genetski testi pozitivni, genetsko testiranje razširimo še na bolnikove sorodnike v prvem kolenu, če pa gre za sporadičen tumor, pri njih opravimo določitev kateholaminov in presnovkov v 24-urnem urinu.2
Diferencialna diagnoza
Bolnikom, pri katerih sumimo, da gre za feokromocitom, diagnozo le redko potrdimo. V eni od raziskav so feokromocitom našli npr. le pri enem od 300 preiskanih.22 Na feokromocitom pogosto posumimo pri bolnikih z neprepoznanimi paničnimi napadi, pri katerih so številni simptomi posledica povečane aktivnosti simpatika. Labilna esencialna hipertenzija kaže za razliko od feokromocitoma izrazito povezavo višine krvnega tlaka s stresom in razburjenjem. Paroksizmalna arterijska hipertenzija se lahko pojavi še pri anksioznosti, hipertirozi, renovaskularni hipertenziji, migreni ali glavobolu v rojih, karcinoidu, akutni intermi-tentni porfiriji, spremembah v centralnem živčevju, epilepsiji, koronarni insuficienci, zaužitju kokaina, amfetaminov, klozapina in tiramina v kombinaciji z inhibitorji monoa-minooksidaze. 23,24
Zdravljenje feokromocitoma
Zdravljenje je kirurško, vendar šele po temeljiti, 2- do 3-tedenski predoperacijski pripravi z zdravili, ki zavirajo delovanje ka-teholaminov. To je predvsem dolgodelujoči alfa-blokator fenoksibenzamin. Pričnemo z 10 mg 1- do 2-krat dnevno. Končni odmerek običajno ne presega 1 mg/kg telesne teže, ki ga dosežemo postopno. Če normaliziramo krvni tlak in odpravimo ortostatsko hipo-tenzijo, pomeni, da smo povzročili zadostno vazodilatacijo. Bolniku povečamo vnos soli in naročimo, naj pije mnogo tekočine, kar preverjamo s tehtanjem. Po doseženi blokadi alfa-adrenergičnih receptorjev in še zlasti, če ima bolnik tahikardijo, po potrebi dodamo še enega od blokatorjev beta, npr. metoprolol 2 x 25 mg z možnostjo povišanja odmerka. Če je blokator beta prvo zdravilo, ki ga dobi bolnik s feokromocitomom, pride do poslabšanja vazokonstrikcije in dodatnega porasta tlaka, zato je tak postopek seveda kontraindiciran. Pri pripravi si lahko pomagamo tudi z dolgodelujočimi kalcijevimi an-tagonisti, predvsem z nikardipinom v obliki s podaljšanim sproščanjem, sprva v odmerku 30 do 60 mg dnevno. V posebej odpornih primerih dodamo še metirozin, ki deluje kot zaviralec encima tirozinske hidroksilaze in s
Slika 1: VodiLa do postavitve diagnoze feokromocitoma v naši skupini bolnikov.
Legenda:
družinska anamneza: pozitivna za multiplo endokrino neoplazijo tip 2A, sindrom von Hippel Lindau ali nevrofibromatozo tipa 1, simptomi P: angl. pressure, pain, palpitations, perspiration, pallor.
tem sinteze kateholaminov. Morebitno akutno hipertenzivno krizo, ki se lahko pojavi pred ali med operacijo, uspešno obvladamo z nitroprusidom v infuziji, medtem ko je hitro delujoči blokator receptorjev alfa-fen-tolamin, ki se je običajno uporabljal v ta namen, v Sloveniji slabše dostopen. Zdravljenje blažjih porastov krvnega tlaka se ne razlikuje od običajnega ukrepanja s peroralnimi hitro delujočimi antihipertenzivnimi zdravili. Morebitna pooperacijska hipotenzija terja obilno nadomeščanje tekočine, izjemoma tudi velike odmerke noradrenalina. Hipo-glikemijo po odstranitvi feokromocitoma (do 15 %) preprečimo z infuzijo io-odstotne glukoze, ki naj teče s hitrostjo 100 ml/uro. 25
Maligni feokromocitom je potrebno odstraniti, prav tako tudi zasevke, kjer koli je to mogoče. Bolnike z agresivnimi tumorji zdravimo še s kombinirano kemoterapijo (ciklofosfamid, vinkristin, dakarbazin, doksorubicin). V zadnjem času se uporablja tudi sunitinib, multitirozinski kinazni inhibitor, ki zavira angiogenezo v značilno dobro vaskulariziranih feokromocitomih.26 Simptome presežka kateholaminov blažimo z dolgotrajnim jemanjem blokatorjev alfa in beta. Zdravljenje z visokimi odmerki 131I MIBG lahko za nekaj časa zaustavi napredovanje bolezni.27
Napoved izida
Večini bolnikov se krvni tlak po operaciji normalizira v nekaj dneh, če le stanje
ni trajalo predolgo ali pa gre za pridruženo esencialno hipertenzijo.2'4'20 Pri nekaterih bolnikih (15 %), zlasti tistih, ki so imeli feo-kromocitom v sklopu prirojenih sindromov ali paragangliom, se tumor lahko ponovi. V vsakem primeru je potrebno dolgoletno spremljanje. V glavnem priporočamo ponoviti biokemične preiskave enkrat letno. 15'20 Petletno preživetje bolnikov z malignim fe-okromocitomom je med 40 in 70 %.2
Naše izkušnje
Namen naše retrospektivne raziskave je bil analizirati vse bolnike s feokromocito-mom, ki smo jih obravnavali na Kliničnem oddelku za endokrinologijo, diabetes in bolezni presnove UKC Ljubljana v letih od 2006 do 2010.
Metode in preiskovanci
Pregledali smo zdravstveno dokumentacijo vseh bolnikov s histološko potrjenim feokromocitomom, ki so se v tem času zdravili pri nas. Osebna in družinska anamneza, značilni znaki in simptomi, klinični status, krvni tlak, srčna frekvenca, biokemične in slikovne preiskave so bile povzete iz medicinske dokumentacije ob postavitvi diagnoze. Za bolnike s hipertenzijo smo smatrali bolnike, ki so prejemali antihipertenzivna zdravila ali pa smo jim izmerili povišan sis-tolični (> 140 mm Hg) in/ali povišan diasto-lični (> 90 mm Hg) tlak. Genetska testiranja na mutacije RET protoonkogena, VHL in NFi so bile opravljena na Inštitutu za patologijo Medicinske fakultete v Ljubljani. V letu 2010 smo genetsko testiranje razširili še na mutacije SDH s pomočjo centra v tujini. Operacijske zapisnike smo pridobili na KO za urologijo UKC Ljubljana.
Statistična analiza
Za numerične spremenljivke so bili izračunani povprečne vrednosti ali mediane in standardni odkloni ali razponi. Uporabili smo statistični program SPSS for Windows (Version 12.0, SPSS Inc., Chicago, IL, USA).
Rezultati
a.	Preiskovana populacija
V letih 2006 do konca 2010 smo skupno obravnavali 34 bolnikov, od tega 20 moških, z letno incidenco 2 do 5,5 primerov na milijon. Bolniki so bili povprečno stari 50,3 leta. Najmlajši bolnik je imel 18 let, najstarejša bolnica pa 85 let.
b.	Znaki in simptomi
Značilni trias »P« simptomov je imelo samo 15 % bolnikov. Dokumentirano arterijsko hipertenzijo je imelo le 52 % bolnikov. 17 bolnikov ni prejemalo antihipertenzijskih zdravil, osem bolnikov je jemalo eno, po štirje dve oziroma tri, eden pa štiri antihi-pertenzivna zdravila. Najpogostejši simptom so bile palpitacije, ki so bile prisotne pri 50 % preiskovancev (17/34), sledila sta glavobol in potenje, ki sta bila prisotna pri 42 % (14/33, za enega bolnika ni bilo podatkov). Nekoliko redkeje so bolniki poročali o značilni bledici (15 % (5/33)). Zanimiva je pot do odkritja feokromocitoma, ki je prikazana na Sliki 1. Delež bolnikov z incidentalomi na-dledvičnice je bil namreč skoraj enak deležu bolnikov, pri katerih smo na feokromocitom pomislili zaradi značilnih »P« simptomov in znakov.
c.	Hormonske preiskave
Rezultati hormonskih preiskav so prikazani v Tabeli 2. Pri 32 bolnikih je bil patološki vsaj eden od hormonskih izvidov, pri dveh bolnikih pa so bile v mejah normale prav vse hormonske preiskave, zato je bila diagnoza feokromocitoma postavljena histološko. Vanilmandljeva kislina (VMA) v urinu je bila povišana le pri osmih od 30 bolnikov, pri katerih je bila izmerjena.
d.	Genetsko testiranje
Pri petih bolnikih preučevane populacije (15 %) so bili potrjeni feokromocitomi v sklopu dednih bolezni, pri ostalih je šlo za sporadične oblike. Dva bolnika sta imela z genetskimi testi potrjen MEN Ila, eden VHL in dva NF1. Povprečna starost teh bolnikov je bila značilno nižja kot pri bolnikih s sporadično obliko (39,8 oziroma 52 let; p < 0.005). Vsi sindromski feokromocitomi so bili umeščeni v nadledvičnici. Pri dveh
bolnikih je šlo za recidiv, pri eni bolnici pa za obojestranski adrenalni feokromocitom. Zaenkrat se nobeden od teh feokromocito-mov ni izkazal za malignega. Štirje od petih bolnikov so imeli pozitivno družinsko anamnezo. Genetsko testiranje smo skupno opravili pri 12 od 34 bolnikov. Pozitiven izvid je bil prisoten kar pri 42 % testiranih. Pri treh bolnikih iz naše preučevane skupine bomo po veljavnih smernicah genetsko testiranje še morali opraviti.
e.	Slikovne preiskave
Scintigrafijo telesa z 123I MIBG smo opravili pri 27 bolnikih, pri 4 je bil izvid negativen, pri vseh ostalih pa pozitiven. FDG--PET CT vsega telesa smo naredili pri treh bolnikih, pri vseh je uspešno prikazal tumor. Pri 31 bolnikih smo opravili CT trebuha, pri treh MRI trebuha, pri enem bolniku pa oboje. Pri vseh bolnikih smo kombinirali CT ali MRI z MIBG ali PET CT. Povprečna velikost tumorja je bila 49,9 mm (SD 29,6 mm). Najmanjši feokromocitom je bil velik 16 mm, največji pa 190 mm. Vsi tumorji, razen enega, ki je bil umeščen v simpatičnem gangliju v trebuhu, so ležali v nadledvičnicah, nekoliko več v desni (56 %). Pri eni bolnici sta bila feokromocitoma obojestranska. Radiolog je na podlagi izgleda tumorja na CT postavil pravilno diagnozo v 26 primerih, napačno pa v petih primerih. Za ustrezen radiološki izvid smo smatrali tudi diferencialno-di-agnostično omembo zasevkov ali adreno-kortikalnega karcinoma, za neustreznega pa vse, ki so govorili v prid adenomu. Vsi MRI izvidi so se ujemali z diagnozo.
f.	Priprava na operacijo
Vse bolnike smo pripravljali s fenoksi-benzaminom, in sicer povprečno 22,9 dni (SD 7,95 dni). Najkrajša priprava je trajala 9 dni, najdaljša pa 42 dni. Razlog za priprave, daljše od treh tednov, so bile omejene kadrovske in prostorske zmogljivosti Kliničnega oddelka za urologijo, UKC Ljubljana, ne pa karkoli drugega. Povprečni dnevni odmerek fenoksibenzamina je znašal 30 mg. Minimalni odmerek zdravila je bil 15 mg/dan, maksimalni pa 120 mg/dan. 53 % bolnikov je hkrati zaradi tahiaritmije prejemalo še beta--blokator (večinoma metoprolol), 35 % pa zaradi boljšega nadziranja krvnega tlaka do-
datno kalcijev antagonist nikardipin v obliki s podaljšanim sproščanjem. En bolnik se je dodatno zdravil z zaviralcem sinteze kateho-laminov metirozinom. V povprečju telesna teža do konca priprav ni značilno porastla. 20 bolnikov je imelo pred operacijo še vedno ortostatsko hipotenzijo, vendar so bili padci KT še v dovoljenih mejah. Ciljne vrednosti KT stoje (pod 130/90 mmHg) in sede (pod 120/80 mmHg) so bile dosežene pri vseh.
g. Operacija
Analizirali smo kirurške pristope pri vseh bolnikih: 17 bolnikov je bilo operiranih laparoskopsko (55 %), pri 14 je bila napravljena klasična laparatomija. Za dva bolnika iz dokumentacije kirurški pristop ni razviden, medtem ko ena bolnica, stara 85 let, ni bila operirana. Z leti je število laparoskop-skih operacij postopno naraščalo: leta 2006 so ta pristop uporabili pri dveh bolnikih, leta 2007 pri petih, leta 2008 pri enem, leta 2009 pri treh in leta 2010 pri petih bolnikih. Najpomembnejši dejavnik, ki je določal vrsto kirurškega pristopa, je bila velikost tumorja. Laparoskopski pristop je pri nas metoda prve izbire za manjše tumorje (povprečna velikost pri laparoskopskih operacijah 41,4 mm proti 52,3 mm pri klasičnem pristopu; p < 0.005). Največji laparoskopsko operirani tumor je meril 80 mm. Med operacijo in po njej ni umrl noben bolnik.
h. Spremembe krvnega tLaka po operaciji
Ocenili smo učinek odstranitve tumorja na krvni tlak. Pred operacijo je bilo med našimi bolniki 52 % bolnikov s hipertenzijo, po operaciji pa 40 %. Po operaciji smo opazovali pomembno znižanje povprečnega sistoličnega in diastoličnega krvnega tlaka (143,8/85,4 mm Hg proti 129,7/77,5 mm Hg; p < 0.005).
Razpravljanje
Letna incidenca pri nas prepoznanih feo-kromocitomov je primerljiva s pričakovano incidenco glede na podatke iz literature (2 do 5,5 proti 1 do 8/milijon/leto). Nekaj feo-kromocitomov verjetno spregledamo, kar je v skladu s poročili o sorazmerno pogostem odkritju feokromocitomov pri obdukciji 28,29
Med razlogi za to je zagotovo tudi širok nabor simptomov in znakov bolezni, ki imajo sicer visoko specifičnost, a sorazmerno nizko občutljivost. Tudi naša raziskava je ugotovila, da je imelo npr. značilni trias »P« simptomov samo 15 % preiskovancev, kar je primerljivo z ugotovitvami drugih raziskav, pri katerih so trias opisali pri 15-24 %o bolnikov s feokromocitomom. 15,3°,31 Najpogostejši simptomi naših bolnikov so bili podobno kot simptomi drugih preiskovanih skupin palpitacije, glavobol in potenje.
30,32,33
Tabela 2: Vrednosti katehoLaminov in presnovkov v urinu (nmoL/mmoL kreatinina) ter metanefrinov v pLazmi (ng/L) pri naših bolnikih.
U-Adr	Mediana	Povprečje	Minimalno	Maksimalno	Normalno
U-adr	20,6	81,8	0,8	1448	do 13,9
U-noradr	78,8	393	8,1	3606	do 66,1
U-meta	449	911,4	63	4164	do 200
U-normeta	958	3432	95	28577	do 400
U-VMA	5,3	19,1	1	343	do 4,2
P-meta	95	535	38	3940	do 90
P-normeta	102	929,2	27,2	6680	do 180
Legenda:
U-adr: adrenalin v 24h urinu, U-noradr: noradrenalin v 24h urinu, U-meta: metanefrini v 24h urinu, U-normeta: normetanefrini v 24h urinu, U-VMA: vanilmandljeva kislina v 24h urinu, P-meta: metanefrini v plazmi, P-normeta: normetanefrini v plazmi; Min: najmanjša vrednost, Max: najvišja vrednost.
Ker načelno velja, da naj bi imelo povsem normalen krvni tlak samo okrog 15 % bolnikov s feokromocitomom, je bilo morda presenetljivo, da smo ugotovili arterijsko hi-pertenzijo le pri dobri polovici naših bolnikov s feokromocitomom. Ob tem moramo opozoriti, da smo zaradi retrospektivne narave naše raziskave imeli na voljo slabše dokumentirane podatke o nenadnih porastih krvnega tlaka, ki bi jih sicer pričakovali pri 40-60 % bolnikov.4'30 O podobno nizkem deležu stalne arterijske hipertenzije so poročali tudi v nemški multicentrični raziskavi, v kateri so obravnavali 201 bolnika s feokromocitomom/ Italijanski bolniki so imeli večinoma blago, ravno tako občasno arterijsko hipertenzijo v 60 % primerov/o Na tem mestu lahko torej poudarimo, da odsotnost arterijske hipertenzije in porastov krvnega tlaka ne izključuje feokromocitoma in s tem življenje ogrožujočega stanja.
Kljub temu se je po analizi vodilnih simptomov izkazalo, da je ob dobro dostopni slikovni diagnostiki, nizki občutljivosti značilnih simptomov »P« in možni odsotnosti katere koli oblike arterijske hiperten-zije za postavitev diagnoze vendarle še vedno pomembna anamneza. Delež bolnikov, pri katerih je bila diagnoza feokromocitoma postavljena zaradi značilnih simptomov, je bil namreč največji. Velja pa si zapomniti, da je bil kljub temu skoraj enak delež bolnikov, pri katerih smo feokromocitom odkrili v sklopu rutinskega preverjanja morebitne hormonske aktivnosti incidentalomov na-dledvičnic. Izsledki naše raziskave tako v celoti pritrjujejo uveljavljenim priporočilom za obravnavo incidentalomov nadledvičnic, ki zahtevajo izključitev feokromocitoma pri vseh bolnikih s takšnim incidentalomom.17 Te ugotovitve se ujemajo tudi z rezultati drugih novejših raziskav, v katerih prav tako poročajo o 30- do 60-odstotnem deležu in-cidentalomov brez simptomov med vsemi feokromocitomi.4'34'35 Velja omeniti, da nekatere druge, predvsem starejše raziskave poročajo le o 10- do 15-odstotnem deležu bolnikov brez simptomov.29^ Strokovnjaki predpostavljajo, da incidenca naključno odkritih nesindromskih feokromocitomov v zadnjih letih narašča in bo naraščala tudi v prihodnosti zaradi vse bolj dostopnih sli-
kovnih preiskav in doslednega hormonskega testiranja incidentalomov.4 Odsotnost simptomov in znakov pri večjih feokromo-citomih razlagajo tudi z inaktivacijo kateho-laminov, ki se zgodi v samem tumorju s pomočjo encima katehol-O-metiltransferaze v biološko neaktivne metanefrine/6^ Znano je tudi, da so lahko feokromocitomi sprva biokemično nemi in še ne izločajo kateho-laminov, vse dokler ne dosežejo neke kritične velikosti.2 Pomembno je, da na takšne tumorje kljub temu posumimo na podlagi tipičnega radiološkega izgleda in bolnike ustrezno pripravimo na operacijo.
Podatki naše raziskave so potrdili, da so kateholamini in njihovi presnovki v urinu zelo občutljivo diagnostično orodje. Pri 94 % bolnikov je bil namreč pozitiven vsaj eden od preiskovanih hormonskih označevalcev. Adrenalin in metanefrin sta se pri naši populaciji izkazala za nekoliko bolj občutljiva kot noradrenalin in normetanefrin, verjetno zato, ker je bila večina feokromocitomov v nadledvičnicah. VMA je bila povišana le pri četrtini naših bolnikov. Poleg tega ni bila patološka niti pri enem bolniku z normalnimi preostalimi štirimi parametri v urinu, zato skladno s tujimi dognanj/8^8 menimo, da je določanje VMA v urinu nepotrebna preiskava in smo jo v rutinski diagnostiki feo-kromocitoma že opustili. Pri dveh bolnikih so bile normalne vse hormonske preiskave, tako kateholamini in njihovi presnovki v urinu kot tudi plazemski metanefrin in nor-metanefrin. Šlo je torej za t. i. biokemično nemo različico feokromocitoma, ki smo jo že omenili. Diagnoza feokromocitoma je bila v teh primerih postavljena histološko, radiološki izgled pa je diferencialnodiagno-stično ustrezno nakazoval možni feokromo-citom.
Poznavanje radiološkega izgleda feokromocitoma je zelo pomembno. CT in MRI sta občutljivi metodi za umestitev tumorja, smiselno pa jih je kombinirati z eno od morfo-loško-funkcijskih preiskav. Dodaten razlog za uporabo kombinacije različnih metod je dejstvo, da se 15 % odčitkov CT pri naših bolnikih z diagnozo ni ujemalo. Za zmanjšanje števila takšnih izvidov, ki imajo lahko pri bolniku s feokromocitomom usodne posledice, je po naših izkušnjah zelo pomembno
tesno sodelovanje internista z radiologom. V UKC Ljubljana smo na Kliničnem inštitutu za radiologijo uvedli skupne konzilije za nadledvičnice s predstavitvijo zahtevnejših kliničnih primerov. Skupaj si ogledamo manj značilne CT oziroma MRI slike, ki morajo biti vedno napravljene po ustreznih protokolih za nadledvičnice 17 in radiologe po potrebi seznanimo s histološkimi izvidi po operacijskih posegih. Na ta način smo v analiziranem obdobju naredili velik napredek, število z diagnozo neskladnih radioloških izvidov pa iz leta v leto upada.
V našem centru imamo malo izkušenj s paragangliomi in z malignimi feokromo-citomi. Ekstraadrenalni tumor smo v letih 2005-2010 našli le pri enem bolniku, malignega feokromocitoma pa v tem obdobju nismo potrdili. Kmalu po koncu opazovanega obdobja smo obravnavali bolnico s hormonsko aktivnim, malignim retrope-ritonealnim paragangliomom z jetrnimi in skeletnimi zasevki. Za najbolj občutljivo morfološko-funkcijsko preiskavo se je izkazal FDG-PET CT, kar se ujema s podatki iz literature.21 Na operacijo smo jo pripravili s fenoksibenzaminom, propranololom in me-tirozinom. Genetski testi niso potrdili mutacije na SDH B. Po operaciji bolnica pod nadzorom onkologov prejema sunitinib, za obvladovanje simptomov pa fenoksiben-zamin 40 mg dnevno in nikardipin 60 mg dnevno. Med bolj agresivnimi diagnostičnimi in terapevtskimi postopki bolnici dodajamo metirozin. Predvidevamo še radiofre-kvenčno ablacijo vretenčnih zasevkov v tuji ustanovi.
Opažamo precejšen napredek pri genetskem testiranju, tako na račun sodelovanja z Inštitutom za patologijo Medicinske fakultete v Ljubljani kot tudi zaradi nove možnosti pošiljanja vzorcev v Freiburg, Nemčija. Na ta način smo pridobili možnost določanja vseh doslej znanih mutacij, tudi najnovejše TMEM127. Izkazalo se je, da ima kar slaba polovica naših bolnikov, pri katerih je bilo po uveljavljenih mednarodnih merilih na mestu genetsko testiranje, 2'39 pozitiven izvid za iskano mutacijo. Priprava in obopera-cijski potek se pri teh bolnikih nista razlikovala od sporadičnih feokromocitomov.
Veseli nas, da v obravnavanem obdobju pri naših bolnikih s feokromocitomom ni bilo resnejših ob- in pooperacijskih zapletov, kar govori za ustrezno predoperacijsko pripravo na našem oddelku, predvsem pa za dobro delo anesteziologov in urologov. Zabeleženi so bili le posamezni primeri obvladljivih porastov krvnega tlaka med operacijo in hipotenzije neposredno po njej. Možnost pooperacijske hipoglikemije smo preprečili z načrtovanim dodajanjem infuzije glukoze. Malignih motenj srčnega ritma ni bilo. Tudi poškodb ali raztrganj vranice zaradi nenadnih sprememb njene prostornine med nekontroliranimi spremembami krvnega tlaka, o katerih je v sorazmerno visokem deležu pred leti poročala francoska skupina in ki so terjale splenektomijo, ni bilo. 31
Predvidevamo, da bomo predoperacijsko pripravo v prihodnje še izboljšali z dosledno rabo nekoliko višjih odmerkov fenoksiben-zamina (do 1 mg/kg telesne teže), povečanjem deleža bolnikov, ki bodo hkrati zdravljeni s fenoksibenzaminom in kalcijevimi antagonisti, ter s skrajšanjem časa priprave na največ 14 do 21 dni. Smiselna je tudi rutinska uporaba metirozina pri hormonsko zelo aktivnih feokromocitomih.
Za naše bolnike je zelo pomembno, da od leta 2008 narašča odstotek laparoskop-skih operacij, ki v primerjavi s klasično adrenalektomijo zmanjšujejo oboperacijsko obolevnost in skrajšujejo čas rehabilitacije. V zadnjih letih v UKC Ljubljana tako lapa-roskopsko operiramo večino bolnikov s feo-kromocitomom. Najpomembnejši dejavnik, ki določa pristop, je velikost tumorja.
Po uspešni operaciji je glede na podatke iz podobnih raziskav arterijska hipertenzija pozdravljena pri 60 % bolnikov, pri 30 % pa lažje vodljiva.2'4'4° Tudi v naši skupini smo po operaciji v povprečju opazovali značilno znižanje sistoličnega in diastoličnega krvnega tlaka, pa tudi število predpisanih antihipertenzivnih zdravil se je pomembno zmanjšalo. Simptomi »P«, ki so se pojavljali povezano, so izginili praktično pri vseh bolnikih.
Zaključek
Nekaj feokromocitomov torej verjetno spregledamo, čeprav jih pogosto iščemo. Ključ do boljšega uspeha je še vedno dobra anamneza. Trias simptomov »P« (palpitaci-je, glavobol, znojenje) pri bolniku s hiper-tenzijo je visoko specifičen, vendar slabo občutljiv. Pri normotenzivnih bolnikih fe-okromocitom ni izključen. Glede na visok delež asimptomatskih bolnikov v naši skupini moramo določiti kateholamine prav pri vseh bolnikih z incidentalomom nadledvič-nih žlez. Slikovne preiskave so namreč lahko zavajajoče. Genetsko testiranje po uveljavljenih smernicah mora biti del rutinske obravnave bolnikov s feokromocitomom, saj na ta način izboljšamo tudi klinično obravnavo bolnikov in njihovih družinskih članov, ki so možni nosilci mutacij. Večino bolnikov v UKC Ljubljana smo v zadnjih letih operirali laparoskopsko, kar je v skladu s svetovnimi trendi. Vse bolnike po operaciji feokromo-citoma zaradi možnosti ponovitve bolezni spremljamo enkrat letno. Zaenkrat imamo malo izkušenj s paragangliomi in malignimi feokromocitomi, kar gre zagotovo tudi na račun sorazmerno majhne populacije, ki jo pokrivamo. Boljše rezultate na tem področju si obetamo na podlagi sodelovanja z Onkološkim inštitutom in referenčnimi centri v tujini. Ker je feokromocitom redka bolezen, ki terja zelo specifično obravnavo pred, med in po operaciji, se zdi v naših razmerah smiselna centralizacija obravnave vseh slovenskih bolnikov s feokromocitomom v UKC Ljubljana, kar je možno le na osnovi tesnega sodelovanja z ostalimi bolnišnicami. Zelo koristna bo tudi vzpostavitev nacionalnega registra bolnikov, ki ga načrtujemo, saj bo omogočala občasne analize opravljenega dela, iz katerih se bomo učili in izboljševali svoje delo.
Literatura
1.	McNicolAM, YoungWF, Kawashima A, Kommi-noth P, Tischler AS. Benign phaeochromocyto-ma. In: De Lellis RA, Lloyd RA, Heitz PU, Eng C. Pathology and molecular genetics of endocrine tumours. WHO classification of tumours of endocrine organs. Lyon: IARC Press; 2004. p. 151-5.
2.	Young WF Jr. Adrenal causes of hypertension: pheochromocytoma and primary aldosteronism. Rev Endocr Metab Disord 2007; 8: 309-20.
3.	BravoEL, Tagle R. Pheochromocytoma: state-of-the-art and future prospects. Endocr Rev 2003;
24: 539-53.
4.	Kopetschke R, Slisko M, Kilisli A, Tuschy U, Wal-laschofski H, Fassnacht M, et al. Frequent incidental discovery of phaeochromocytoma: data from a German cohort of 201 phaeochromocytoma. Eur J Endocrinol 2009; 161: 355-61.
5.	Hernandez FC, Sánchez M, Alvarez A, Díaz J, Pascual R, Pérez M, et al. A five-year report on experience in the detection of pheochromocytoma. Clin Biochem 2000; 33: 649-55.
6.	McNeil AR, Blok BH, Koelmeyer TD, Burke MP, Hilton JM. Phaeochromocytomas discovered during coronial autopsies in Sydney, Melbourne and Auckland. Aust N Z J Med 2000; 30: 648-52.
7.	Elder EE, Elder G, Larsson C. Pheochromocyto-ma and functional paraganglioma syndrome: no longer the 10 % tumor. J Surg Oncol 2005; 89: 193-201.
8.	Dannenberg H, van Nederveen FH, Abbou M, et al. Clinical characteristics of pheochromocytoma patients with germline mutations in SDHD. J Clin Oncol2005; 23: 1894-1901.
9.	Benn DE, Robinson BG. Genetic basis of phae-ochromocytoma and paraganglioma. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2006; 20: 435-50.
10.	Mannelli M, Castellano M, Schiavi F, Filetti S, Giacche M, Mori L, Pignataro V, et al. Clinically guided genetic screening in a large cohort of italian patients with pheochromocytomas and/or functional or nonfunctional paragangliomas. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 1541-7.
11.	Burnichon N, Rohmer V, Amar L, et al. The succi-nate dehydrogenase genetic testing in a large prospective series of patients with paragangliomas. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 2817-27.
12.	Welander J, Soderkvist P, Gimm O. Genetics and clinical characteristics of hereditary pheochromo-cytomas and paragangliomas. Endocr Relat Cancer 2011; 18: R253-76.
13.	Bausch B, Koschker AC, Fassnacht M, Stoevesan-dt J, Hoffmann MM, Eng C, et al. Comprehensive mutation scanning of NF1 in apparently sporadic cases of pheochromocytoma. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 3478-81.
14.	Jafri M, Maher ER. The genetics of phaeochromo-cytoma: using clinical features to guide genetic testing. Eur J Endocrinol 2012; 166: 151-8.
15.	De Wailly P, Oragano L, Radé F, Beaulieu A, Arnault V, Levillain P, et al. Malignant pheochromo-cytoma: new malignancy criteria. Langenbecks Arch Surg 2012; 397: 239-46.
16.	Eisenhofer G, Goldstein DS, Walther MM, Friberg P, Lenders JW, Keiser HR, et al. Biochemical diagnosis of pheochromocytoma: how to distinguish
true- from false-positive test results. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 2656-66.
17.	Young WF Jr. Clinical practice. The incidentally discovered adrenal mass. N Engl J Med 2007; 356: 601-10.
18.	Kudva YC, Sawka AM, Young WF. The laboratory diagnosis of adrenal pheochromocytoma: the Mayo Clinic experience. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 4533-9.
19.	Eisenhofer G, Goldstein DS, Sullivan P, Csako G, Brouwers FM, Lai EW, et al. Biochemical and clinical manifestations of dopamine-producing pa-ragangliomas: utility of plasma methoxytyramine. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90: 2068-75.
20.	Pacak K, Linehan WM, Eisenhofer G, et al. Recent advances in genetics, diagnosis, localization, and treatment of pheochromocytoma. Ann Intern Med 2001; 134: 315-29.
21.	Mann GN, Link JM, Pham P, Pickett CA, Byrd DR, Kinahan PE, et al. [(n)C]metahydroxyephedrine and [(18)f]fluorodeoxyglucose positron emission tomography improve clinical decision making in suspected pheochromocytoma. Ann Surg Oncol 2006; 13: 187-97.
22.	Fogarty J, Engel C, Russo J, Simon G, Katon W. Hypertension and pheochromocytoma testing: The association with anxiety disorders. Arch Fam Med 1994; 3: 55-60.
23.	Neary NM, King KS, Pacak K. Drugs and pheo-chromocytoma-don't be fooled by every elevated metanephrine. N Engl J Med 2011; 364: 2268-70.
24.	Manger WM. An overview of pheochromocyto-ma: history, current concepts, vagaries, and diagnostic challenges. Ann N Y Acad Sci 2006; 1073: 1-20.
25.	Pacak K. Preoperative management of the pheo-chromocytoma patient. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 4069-79.
26.	Joshua AM, Ezzat S, Asa SL, Evans A, Broom R, Freeman M, Knox JJ. Rationale and evidence for sunitinib in the treatment of malignant paragan-glioma/pheochromocytoma. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94: 5-9.
27.	Loh KC, Fitzgerald PA, Matthay KK, Yeo PP, Price DC. The treatment of malignant pheochromocytoma with iodine-131 metaiodobenzylguanidine (131I-MIBG): a comprehensive review of 116 reported patients. J Endocrinol Invest 1997; 20(11): 648-58.
28.	Bittar DA. Unsuspected phaeochromocytoma. Can Anaesth Soc J 1982; 29: 183-4.
29.	Stenstrom G, Svardsudd K. Pheochromocytoma in Sweden 1958-1981. An analysis of the National cancer registry data. Acta Med Scand 1986; 220: 225-32.
30.	Mannelli M, Ianni L, Cilotti A, Conti A. Pheo-chromocytoma in Italy: a multicentric retrospective study. Eur J Endocrinol 1999; 141: 619-24.
31.	Sever PS, Roberts JC, Snell ME. Pheaeochromo-cytoma. Clin Endocrinol Metab 1980; 9: 543-68.
32.	Plouin PF, Duclos JM, Soppelsa F, Boublil G, Cha-tellier G. Factors associated with perioperative morbidity and mortality in patients with pheo-chromocytoma: analysis of 165 operations at a single center. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86: 1480-6.
33.	Cryer PE. Pheaeochromocytoma. Clin Endocrinol Metab 1985; 14: 203-20.
34.	Motta-Ramirez GA, Remer EM, Herts BR, Gill IS, Hamrahian AH. Comparison of CT findings in symptomatic and incidentally discovered phe-ochromocytomas. Am J Roentgenol 2005; 185: 684-8.
35.	Noshiro T, Shimizu K, Watanabe T, Akama H, Shibukawa S, Miura W, et al. Changes in clinical features and long-term prognosis in patients with pheochromocytoma. Am J Hypertens 2000; 13: 35-43.
36.	Crout JR, Sjoerdsma A. Turnover and metabolism of catecholamines in patients with pheochromo-cytoma. J Clin Investig 1964; 438: 94-102.
37.	Feldman JM, Blalock JA, Zern RT, Wells SA Jr.. The relationship between enzyme activity and the catecholamine content and secretion of phe-ochromocytomas. J Clin Endocrinol Metab 1979;
49: 445-51.
38.	Boyle JG, Davidson DF, Perry CG, Connell JM. Comparison of diagnostic accuracy of urinary free metanephrines, vanillyl mandelic acid, and catecholamines and plasma catecholamines for diagnosis of pheochromocytoma. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 4602-8.
39.	Erlic Z, Rybicki L, Peczkowska M, Golcher H, Kann PH, Brauckhoff M, et al. Clinical predictors and algorithm for the genetic diagnosis of pheo-chromocytoma patients. Clin Cancer Res 2009; 15: 6378-85.
40.	Plouin PF, Gimenez-Roqueplo AP. Initial work-up and long-term follow-up in patients with phaeo-chromocytomas and paragangliomas. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2006; 20: 421-34.