204 Adverse side effects of the use of anabolic androgenic steroids: consequences for athletes’ health Abstract Anabolic androgenic steroids (AAS) are the most commonly used pharmacological group on the List of Prohibited Sub- stances and Methods among elite athletes. In addition, they are also widely used by recreational athletes, adolescents and other adults. The use of AAS is associated with numer- ous adverse side effects, which we will address in this review paper by organ systems. Keywords: anabolic androgen steroids, anti-doping, doping, adverse effects, toxicity. Izvleček Anabolični androgeni steroidi (AAS) so najbolj pogosto upo- rabljena farmakološka skupina iz Liste prepovedanih snovi in postopkov v namene dopinga pri vrhunskih športnikih, prav tako so zelo razširjeni med rekreativnimi športniki, adolescenti in ostalimi odraslimi. Uporaba AAS je povezana s številnimi neželenimi učinki, ki smo jih v tem preglednem članku predstavili po organskih sistemih. Ključne besede: anabolični androgeni steroidi, doping, antido- ping, neželeni učinki, toksičnost. Gal Žvegelj 1,2 , Tadej Jug 1,3 , Lovro Žiberna 1,4 Neželeni učinki uporabe anaboličnih androgenih steroidov: posledice za zdravje športnikov „ Uvod Anabolični androgeni steroidi (AAS) so najbolj pogosto uporablje- na farmakološka skupina iz Liste prepovedanih snovi in postopkov (LPSP) v namene dopinga pri vrhunskih športnikih – v letu 2018 je bilo 44 % vseh nasprotnih analitičnih najdb iz te skupine (WADA, 2019). Globalna prevalenca kaže, da uporaba AAS presega tekmo- valni šport, saj je kadarkoli v življenjskem obdobju 6,4 % moških in 1,6 % žensk uporabilo AAS (Sagoe, Molde, Andreassen, Torsheim in Pallesen, 2014). Zaskrbljujoči so podatki o naraščajoči uporabi AAS med adolescenti in mlajšimi odraslimi, ki kažejo, da se AAS pre- prosto dobijo na črnem trgu preko spletnega nakupa in dostave na dom (B. P. Brennan, G. Kanayama in H. G. Pope, 2013). Trenutno je nekaj stotisoč spletnih strani, kjer je moč kupiti AAS, prav tako številne vsebujejo informacije in natančne protokole glede upora- be (B. P . Brennan, G. Kanayama in H. G. Pope, Jr., 2013). Raziskava na obiskovalcih fitnesov v Nemčiji je pokazala, da 13,5 % obiskovalcev uporablja AAS, in sicer je kar 48,1 % snovi prišlo iz zdravstvenega sistema (Raschka, Chmiel, Preiss in Boos, 2013; Striegel idr., 2006). Zdravniki, ki so bili vključeni v predpisovanje dopinga, so poleg predpisovanja AAS na recept tudi izvajali zdravstveni monitoring pri 32,1 % uporabnikov (Striegel idr., 2006). V isti raziskavi se je po- kazala tudi vključenost farmacevtov v lekarnah, saj vsi AAS, ki so jih uporabniki domnevno kupili v lekarnah, niso bili izdani na recept (Striegel idr., 2006). Zloraba AAS torej ne obstaja le v vrhunskem športu v namene izboljšanja telesnih zmogljivosti, temveč postaja pomemben javnozdravstveni, kriminalistični, sociološki in psiho- loški problem. V tem prispevku bomo predstavili neželene učinke AAS, ki lahko resno ogrozijo zdravje uporabnikov. „ Anabolični androgeni steroidi (AAS) – predstavitev molekulske strukture Endogeni androgeni so odgovorni za razvoj moškega reproduk- cijskega sistema pri fetusu, kasneje pa za razvoj sekundarnih spol- 1 SLOADO, Slovenska antidoping organizacija 2 Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke (JAZMP) 3 Zdravstveni dom Celje, Diagnostični center Medicine dela, prometa in športa 4 Inštitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani doping v športu 205 nih znakov v obdobju pubertete. Pomembni so tudi za rast mišic in kosti. Najpomembnejši med njimi je testosteron, ki se v 95 % sintetizira v Leydigovih celicah testisov, preostali del pa nastane v nadledvičnih žlezah in ovarijih ali iz perifernega metabolizma šib- kejših androgenov (androstendion, dehidroepiandrosteron (DHEA) in androstendiol) (Payne in Hales, 2004). Poleg testosterona spa- da med biološko najaktivnejše tudi 5α-dihidrotestosteron (DHT), ki nastane z redukcijo s pomočjo encima 5α-reduktaze (Kicman, 2008). Del učinkov v telesu je tudi posledica aromatizacije testo- sterona s pomočjo encima aromataze v estrogen (Payne in Hales, 2004) – kot je shematsko prikazano na Sliki 1. Slika 1. Testosteron in presnova v tarčnih tkivih – povzeto po (Kicman, 2008). Testosteron se lahko neposredno veže na androgeni receptor (AR). V določenih tarčnih tkivih je podvržen presnovi. S pomočjo enci- ma 5α-reduktaze se ireverzibilno pretvori v 5α-dihidrotestosteron (DHT), ki ima večjo afiniteto vezave na AR. Drug način pretvorbe testosterona poteče preko encima aromataze, ki ga pretvori v estradiol. Estradiol se veže na estrogenske receptorje (ER). Molekulsko strukturo testosterona sestavljajo en 5-členski in trije 6-členski ogljikovi obroči, kar z dvema stranskima metilnima sku- pinama pomeni skupno 19 ogljikovih atomov. Na tretjem C -atomu ima molekula okso skupino, hidroksilna skupina pa se nahaja na mestu 17β (Kicman, 2008). Spreminjanje kemijske strukture tes- tosterona je razmeroma enostavno, saj obstoji veliko primernih modifikacijskih mest na molekuli, kot na primer dodajanje ali od- stranjevanje dvojnih vezi, reduciranje keto skupino (na C3), esterifi- kacija hidroksilne skupine (na C17), substitucija s heteroatomi (ha- logeni), adicija ogljikovodikovih verig in/ali heterocikličnih obročev (Abushareeda idr., 2014; Kazlauskas, 2010). S spremembami pride do spremembe farmakokinetičnih (biološka uporabnost, poraz- delitev po telesu, presnova v telesu, razpolovna doba itd.) in far- makodinamičnih lastnosti snovi (biološka učinkovitost, toksičnost) (Kazlauskas, 2010). Poznamo več sto različnih molekul AAS (ana- logi testosterona), ki se imenujejo tudi dizajnerski steroidi, katerih namen je omogočiti športnikom izboljšanje telesne zmogljivosti za doseganje vrhunskih tekmovalnih rezultatov, hkrati pa otežiti detekcijo le-teh v odvzetih bioloških vzrocih na dopinških testih (Kazlauskas, 2010; Kicman, 2008; Voelker, Lorenz in Litzau, 2019). Hiter in učinkovit razvoj novih snovi iz strani večjih držav je kro- jil številne vrhunske rezultate na največjih tekmovanjih ob koncu 20. stoletja. Zato je bil pomemben moderni ukrep v protidopin- škem boju, da smo prepovedali tudi vse snovi, ki niso nujno s svo- jim imenom navedene na LPSP, vendar imajo podobno kemično zgradbo ali podoben biološki učinek kot navedene snovi. Ta ukrep je bil uveden, da se prepreči sintezno spreminjanje zdravilnih učin- kovin (npr. razvoj dizajnerskih steroidov) z namenom, da se ohrani ali izboljša farmakodinamični učinek, hkrati pa bi bila snov kemič- no drugačna od navedene na LPSP in torej ne bi bila prepovedana. Moderni razvoj novih analiznih metod v protidopinške namene danes omogoča detekcijo vnosa vseh AAS ne glede ne kemijsko strukturo – tudi zunanji vnos zelo nizkih odmerkov endogenih ste- roidov, kot je na primer testosteron (Van Renterghem idr., 2020). „ Mehanizem delovanja in učinki AAS na telo AAS posredujejo svoje učinke preko vezave na androgeni receptor (AR), ki je transkripcijski faktor v citoplazmi celic. Nastali kompleks androgen – AR potuje iz citoplazme v celično jedro in vpliva na izražanje številnih genov; prav tako pa lahko pride tudi do nege- nomskih učinkov preko aktivacije membranskih androgenskih re- ceptorjev in aktivacije določenih znotrajceličnih signalnih poti (Lu idr., 2006). V splošnem lahko učinke AAS razdelimo na androgene in anabolne. Androgene učinke povezujemo z maskulinizacijo telesa (primarni in sekundarni spolni znaki), medtem ko anabolne učinke z indukci- jo rasti in sintezo proteinov. Anabolizem poteka predvsem v miši- cah (povečana mišična masa in moč) in skeletu (povečana kostna gostota in trdnost kosti) (Kutscher, Lund in Perry, 2002). AAS pri hipogonadalnih moških in v obdobju pubertete povečajo mišično maso in sintezo proteinov. Nekaj časa ni bilo jasno, kako lahko z zlorabo anabolnih steroidov evgonadalni odrasli moški dosežejo podobne učinke, če so pri fizioloških koncetracijah testosterona AR zasičeni. Vendar so ugotovili, da uporaba suprafizioloških odmer- kov AAS poveča izražanje genov za AR, kar privede do anabolnih učinkov (Sheffield-Moore idr., 1999). Podobno tudi konstanten tre- ning povečuje izražanje in sintezo AR, kar pomeni, da imajo ekso- geno vneseni AAS več vezavnih mest (Bamman idr., 2001). Razvili so tudi AAS, ki imajo bolj izraženo anabolno delovanje v primerjavi z androgenim (višji anabolno-androgeni indeks). Eden izmed pristopov je uporaba tistega AAS, katerega učinki so odvisni tudi od aktivnosti encima 5α-reduktaze, ki se nahaja pretežno v reproduktivnih organih, npr. testisih, ovarijih, prostati in ostalih. Tak primer je nandrolon (19-nortestosteron), ki ima visoko afiniteto za vezavo na AR, medtem ko ima njegov 5α-metabolit (5α-dihidro- 19-nortestosteron) nižjo afiniteto. Tako se anabolni učinki nandro- lona močneje izrazijo (učinki na mišično-skeletni sistem), medtem 206 ko je manj učinkov na androgena tkiva (Bergink, Janssen, Turpijn in van der Vies, 1985). Nekateri AAS lahko tudi zavirajo katabolizem, ker se z majhno afini- teto vežejo na glukokortikoidne receptorje kot antagonisti recep- torjev (Hickson, Czerwinski, Falduto in Young, 1990). Tako zavirajo vezavo glukokortikoidov na svoje receptorje v skeletnih mišicah, ki so odgovorni za katabolne učinke (Seene in Viru, 1982). „ Neželeni učinki AAS Molekule AAS so lipofilne, zato prehajajo celične membrane s pasivno difuzijo. Ker imajo po aplikaciji v telo tudi odlično poraz- delitev po telesu, lahko torej dosežejo večino organov in vplivajo na njihovo delovanje. AAS se klinično uporabljajo za zdravljenje hipogonadizma, kaheksije pri kroničnih stanjih pri raku, pri anemi- ji povezani z levkemijo ali ledvično odpovedjo in ostalih (Basaria, Wahlstrom in Dobs, 2001). Uporaba AAS v terapevtske namene je sorazmernostno varna, saj zdravnik glede na potek zdravljenja in razmerja med koristjo in tveganjem aplikacije določa odmerek oz. trajanje samega zdravljenja z AAS. V nasprotju pa je samo-admini- stracija v športne in/ali estetske namene pri zdravih posameznikih precej nevarna, saj gre tukaj v večini za velike odmerke, dolgotraj- no aplikacijo in velikokrat tudi souporabo drugih dopinških snovi (inzulin in rastni hormon). Klasični doping z AAS namreč presega klinične odmerke za 5 do 20-krat; nadomestna testosteronska tera- pija znaša 200 mg testosterona vsaka 2 tedna, medtem ko športni- ki administrirajo AAS tudi v odmerkih 1000 mg ali več ekvivalentov testosterona vsak teden (Parkinson in Evans, 2006). Številne podatke o neklinični uporabi AAS in njihovih učinkov smo dobili iz samoporočanja uporabnikov, ker iz etičnih razlogov ni mogoče narediti randomizirane, dvojno slepe perspektivne klinične študije o toksičnih učinkih uporabe AAS na zdravih po- sameznikih. Objavljene raziskave kažejo, da je večina športnikov občutila neželene učinke tako v obdobju uporabe AAS, kot tudi po prenehanju jemanja AAS (Strauss, Liggett in Lanese, 1985; Strauss, Wright, Finerman in Catlin, 1983; Yesalis idr., 1988). Najpogostejši neželeni učinki, o katerih so uporabniki samoporočali pri vsaj 40 % moških, so bili povišan spolni nagon, pojav aken, večja porašče- nost in agresivnost. Manj pogosto poročani neželeni učinki pa so bili zadrževanje tekočine v telesu, povišan krvni tlak, nespečnost, povečana razdražljivost, zmanjšan libido, povečan apetit, poveča- no potenje, povečano dobro počutje, epizode depresije, izguba las in ginekomastija (Strauss idr., 1983; Yesalis idr., 1988). Ženske upo- rabnice so najpogosteje poročale o znižanju tona glasu, povečani poraščenosti po obrazu, povečanju klitorisa, večji agresivnosti in povečanem apetitu. Tem neželenim učinkom so z manjšo pogo- stnostjo sledili pojav aken, zadrževanje tekočine v telesu in nihanje libida (Strauss idr., 1985). Neželeni učinki so številni in jih razdelimo glede na to, kateri or- ganski sistemi so prizadeti. Prav tako pa se določeni stranski učinki pojavijo le pri moškem ali ženskem spolu ter pri otrocih. V Tabeli 1 so prikazani neželeni učinki oziroma klinični zapleti pri uporabi AAS, ki so v nadaljevanju bolj natačno opredeljeni po posameznih organskih sistemih. Tabela 1 Pregled neželenih učinkov in kliničnih zapletov zaradi uporabe anaboličnih androgenih steroidov po organskih sistemih. Povzeto po preglednem članku (Nieschlag in Vorona, 2015; Turillazzi idr., 201 1) Mišično-skeletni sistem rabdomioliza pretrganje kit poškodbe mišičnih ligamentov prehitro zaprtje epifize (pri adolescentih) herniacija medvretenčnih diskov Srčno-žilni sistem dislipidemija: ↑ LDL, ↓ HDL, ↓ ApoA1 koronarna srčna bolezen akutni miokardni infarkt hipertenzija nepravilnosti v EKG signalu (dolžina QRS > 114 ms) motnje v srčnem ritmu hipertrofija levega ventrikla hipertrofična kardiomiopatija dilativna kardiomiopatija srčno popuščanje nenadna srčna smrt Krvni sistem: hematopoeza in koagulacija ↑ hematopoeza: ↑ eritrocitov, ↑ hematokrit, ↑ hemoglobin policitemija hiperkoagulabilnost venski tromboembolizmi arterijski tromboembolizmi možganska kap Jetra holestaza, hiperbilirubinemija steatoza pelioza adenomi hepatocelularni karcinom jetrna koma Ledvice ↑ kreatinin, ↑ cistatin c glomeruloskleroza ledvična odpoved Duševne motnje in obnašanje razdražljivost živčnost, vznemirjenost agresivnost nepremišljeno obnašanje samodestruktivno obnašanje odvisnost od AAS doping v športu 207 odtegnitveni sindrom od AAS depresija samomorilne misli Koža akne strije (stria distensae) prekomerno znojenje alopecija hirzutizem Moške reproduktivne funkcije atrofija testisov zmanjšana spermatogeneza neplodnost izguba libida erektilna disfunkcija ginekomastija in povečane prsne bradavice hiperplazija prostate z anaboličnimi steroidi inducirani hipogonadizem Ženske reproduktivne funkcije anovulacija amenoreja dismenoreja neplodnost atrofija dojk disfonija poglobitev vokala (nižji ton) „ Mišično-skeletni sistem Glavni motiv za uporabo AAS pri športnikih in ostalih uporabnikih je anabolni učinek na skeletne mišice (muskulotropni učinek) in posledično povečanje mišične moči, kar povečuje telesne spo- sobnosti športnika. Zanimivo je, da imajo odmerki testosterona, ki se uporabljajo v terapevtske namene, malo anabolnih učinkov pri zdravih posameznikih (Elashoff, Jacknow, Shain in Braunstein, 1991). Suprafiziološki odmerki pa so nedvoumno potrdili, da AAS povečujejo mišično maso in moč (Bhasin, Storer, Berman, Callegari, Clevenger in Phillips, 1996). Glavni učinek je hipertrofija mišičnih vlaken tipa I in tipa II, povečanje števila mišičnih jeder in števila kapilar na mišično vlakno (Yu idr., 2014). Testosteron prav tako vpliva na tvorbo periosta, na rast kosti in ko- stno gostoto. To tudi pojasni, zakaj imajo moški v povprečju večjo kostno gostoto od žensk (Vanderschueren idr., 2004). Uporaba AAS pri otrocih v adolescenci lahko privede do prehitrega zaprtja epifi- zne rastne cone, kar privede do zaostanka v rasti. Posledično imajo ti športniki nižjo telesno višino od pričakovane (Przkora idr., 2005; Rolf in Nieschlag, 1998). Nimamo podatkov, ali kronični vnos AAS vpliva na večjo ali nižjo pojavnost osteoporoze oziroma ali ima vpliv na pojavnost zlomov kosti. Rast mišic in posledično povečana mišična moč pri vnosu AAS pa ne privede do vzporednega enakovrednega povečanja moči mišičnih tetiv, zato prihaja do večjega števila pretrganja tetiv (Hall in Hall, 2005). Raziskava, ki je preučevala profesionalne igralce ameriškega nogometa, je ugotovila, da imajo uporabniki AAS za razliko od kontrolne skupine športnikov večje število herniacij medvretenčnih ploščic, poškodb kolenskih vezi in meniskusov ter poškodb gleženjskih in komolčnih sklepov (Horn, Gregory in Gu- skiewicz, 2009). Zanimiv pojav pri uporabnikih AAS, ki uporabljajo predvsem in- tramuskularne injekcije, so lokalne reakcije, ki lahko privedejo do heterotopične osifikacije v skeletnih mišicah (myositis ossificans) (Schutzel, Johnson in Rosenthal, 2014). „ Srčno-žilni sistem Uporaba AAS je povezana s pojavom resnih srčno-žilnih zapletov pri mladih športnikih, vključujoč kardiomiopatijo, atrijsko fibrilacijo, QT disperzijo, miokardni infarkt, možgansko kap, motnje v strjeva- nju krvi, ventrikularno trombozo, sistemski embolizem in akutno srčno odpoved (Dickerman, McConathy, Schaller in Zachariah, 1996; Nieminen idr., 1996). Večina študij je potrdila dvig sistolične- ga in diastoličnega krvnega tlaka kot posledico visokih odmerkov uporabe AAS že po 4 tednih uporabe (Kleiner, Calabrese, Fiedler, Naito in Skibinski, 1989; Kuipers, Wijnen, Hartgens in Willems, 1991). Opazili so dvig sistoličnega in diastoličnega tlaka za okoli 10–12 mm Hg pri normotenzivnih športnikih po 10 tednih uporabe viso- kih odmerkov AAS (Kuipers idr., 1991; Lenders idr., 1988). Po prene- hanju režima uporabe AAS se je krvni tlak povrnil na normalne vre- dnosti v roku nekaj tednov (Kuipers idr., 1991). Uporaba AAS vodi do povišanega krvnega tlaka zaradi mineralokortikoidnih lastno- sti AAS, ki vodijo do zadrževanja natrija in vode v telesu (Beutel, Bergamaschi in Campos, 2005; Grace, Sculthorpe, Baker in Davies, 2003). Druga razlaga je, da pride do povišanega krvnega tlaka za- radi povečanega minutnega volumna in povečanega perifernega upora (Beutel idr., 2005). Vnos AAS vpliva tudi na presnovo holesterola in privede do disli- pidemij. Pri zdravljenju z nižjimi odmerki ni prišlo do sprememb v vrednostih celokupnega holesterola, pri nekaterih se je povečal, pri drugih pa celo zmanjšal (Freed, Banks, Longson in Burley, 1975; Kuipers idr., 1991). Pomembno pa je, da visoki odmerki AAS zniža- jo raven lipoproteinov visoke gostote (HDL) in njihovih podfrakcij, kar je eden izmed pomembnejših dejavnikov tveganja za nastanek srčno-žilnih bolezni (Hartgens, Rietjens, Keizer, Kuipers in Wolffen- buttel, 2004). Vrednost HDL hitro upade v prvih dnevih uporabe AAS in po 8-tednih doseže plato (Hartgens idr., 2004; Thompson idr., 1989). Padec HDL (okoli 39–70 %) je odvisen od odmerka in vrste aplicirane spojine (L. I. Cohen, Hartford in Rogers, 1996; Gla- zer, 1991; Hartgens idr., 2004; Kleiner idr., 1989; Kuipers idr., 1991; Lenders idr., 1988). Tega je moč razložiti s povečanim izražanjem encima jetrne trigliceridne lipaze, ki je odgovorna za presnovo HDL (Applebaum-Bowden, Haffner in Hazzard, 1987; Thompson idr., 1989). Pri lipoproteinih nizke gostote (LDL) pa pride do zviša- nja serumskih vrednosti, kar naj bi se dogajalo po enakem vzorcu kot padec HDL. Prav tako je sprememba plazemskih koncentracij odvisna od režima odmerjanja, vrste uporabljenih AAS in odmer- kov (Kleiner idr., 1989; Lenders idr., 1988). Vrednosti trigliceridov se pri večini študij niso spremenile (Hartgens idr., 2004; Kleiner idr., 1989; Kuipers idr., 1991). Nekatere raziskave so potrdile znižanje se- 208 rumskih vrednosti zaščitnega apolipoproteina apoA1 in zvišanje vrednosti aterogenega apoB (Hartgens idr., 2004; Thompson idr., 1989). Dislipidemija je prisotna še nekaj mesecev po prenehanju vnosa AAS, odvisno od trajanja uporabe AAS (Hartgens idr., 2004). AAS delujejo dodatno aterogeno, saj vplivajo tudi na večje izraža- nje adhezivnih molekul na površini endotelija, kar poveča celično adhezijo monocitov na endotelijske celice (McCrohon, Jessup, Handelsman in Celermajer, 1999). Uporaba AAS je povezana s povečanim tveganjem za trombem- bolične dogodke. AAS zavirajo fibrinolitično aktivnost, sintezo prostaciklina, povečujejo agregacijo trombocitov, povečujejo tvorbo trombina in plazmina (Ferenchick, Hirokawa, Mammen in Schwartz, 1995; Nieminen idr., 1996). Opisani učinki se lahko pri športnikih med intenzivno telesno aktivnostjo še dodatno okrepi- jo zaradi dehidracije (večji hematokrit in povečana viskoznost krvi) in povečanega kateholaminergičnega tonusa (povečan žilni tonus zaradi aktivacije α-adrenergičnih receptorjev na gladkih mišičnih celicah) (Deligiannis idr., 2006). Opisanih je več kliničnih primerov, kjer je uporaba AAS pripeljala do akutnega srčnega infarkta pri mladih športnikih (Wysoczanski, Rachko in Bergmann, 2008). Kronična uporaba AAS je povezana z endotelijsko disfunkcijo. Pri bodibilderjih, ki redno uporabljajo AAS, so z ultrazvočnimi meri- tvami zaznali zmanjšane sposobnosti razširitve brahialne arterije (od pretoka odvisna vazodilatacija, FMD) (Ebenbichler idr., 2001; Sader, Griffiths, McCredie, Handelsman in Celermajer, 2001). Prav tako imajo večjo debelino intima-medije (IMT) na skupni karotidni arteriji (Sader idr., 2001). Uporaba AAS je povezana tudi z direktnimi škodljivimi učinki na srčne mišične celice. Uporaba AAS privede do hipertrofije, nastan- ka fibroze in uničenja mitohondrijev v srčni mišici, motenj v ko- ronarni mikrocirkulaciji ter slabše sistolične in diastolične funkcije (Riezzo idr., 2011). Obdukcije športnikov, ki so uporabljali AAS, so pokazale morfološke spremembe srčne mišice, kot so povečani miociti z znotrajceličnim kopičenjem kolagena (Hausmann, Ham- mer in Betz, 1998), infiltracijo srčne mišice z eozinofilci in uniče- njem miofibril (Basaria, 2010) ter fokalna področja fibroze v srčni mišici (Luke, Farb, Virmani in Sample, 1990). Ehokardiografija pri vrhunskih športnikih kaže, da je uporaba AAS povezana z odebe- litvijo stene levega prekata v primerjavi s športniki, ki niso upo- rabljali AAS (Dickerman, Schaller in McConathy, 1998; Urhausen, Albers in Kindermann, 2004). Uporaba AAS povzroča elektrofizi- ološke spremembe zaradi strukturnih sprememb srčne mišice, in sicer naj bi predvsem nehomogena repolarizacija vodila do mo- tenj srčnega ritma (Maior idr., 2010). Dvigovalci uteži, ki uporabljajo AAS, imajo krajšo dobo QT in povečano QT disperzijo med raz- ličnimi odvodi (Stolt idr., 1999). Raziskave na živalskih modelih so pokazale tudi, da kronični vnos AAS vodi do motenj v delovanju srčnega avtonomnega živčnega sistema (Pereira-Junior idr., 2006). V literaturi so opisani primeri športnikov s kronično zlorabo AAS, ki so razvili atrijsko fibrilacijo (Lau idr., 2007) ali ventrikularne tahi- kardije (Nieminen idr., 1996). „ Krvni sistem: hematopoeza in koagulacija Testosteron in ostali AAS vzpodbujajo eritropoezo, kar pripelje do višjih vrednosti celokupnega števila eritrocitov, retikulocitov, he- moglobina in hematokrita (Coviello idr., 2008). Ta učinek vidimo tudi v puberteti, ko najstnik zaradi naraščajočih vrednosti testoste- rona pridobiva večjo hemoglobinsko maso in večje število eritro- citov; prav tako je testosteron odgovoren za razliko med spoloma, kjer imajo moški večje vrednosti hematokrita (Hero, Wickman, Hanhijärvi, Siimes in Dunkel, 2005). Pri zdravih in hipogonadalnih moških pride do stimulacije eritropoeze, ki je odvisna od odmerka AAS (Coviello idr., 2008). Pred razvojem rekombinantnega EPO je bilo zdravljenje s testosteronom uporabljeno za zdravljenje apla- stične anemije ali anemije pri ledvičnih odpovedih. Visoki odmer- ki AAS lahko povzročijo značilno povečanje števila eritrocitov in hematokrita, kar poveča tveganje za tromboembolizme in mož- gansko kap (Lippi in Banfi, 2011; Youssef, Alqallaf in Abdella, 2011). Nekatere raziskave so pokazale, da lahko AAS tudi povečajo gra- nulopoezo in trombopoezo tako v in vitro kot tudi v in vivo pogojih (Caro in Ghizzi, 1989). Prav tako lahko testosteron poveča aktivnost tromboksanskih A2 receptorjev in agregacijo trombocitov, kar še dodatno povečuje tveganje za nastanek tromboz (Ferenchick idr., 1995). Že kratkotrajna aplikacija oksandrolona pri zdravih posame- znikih poveča plazemske vrednosti koagulacijskih faktorjev in plaz- minogena in tako privede do stanja hiperkoagulabilnosti (Kahn, Sinha, Spungen in Bauman, 2006). „ Jetra Pojav jetrnih bolezni in motnje jetrnih funkcij zaradi uporabe AAS so pokazala že pred-klinična testiranja na živalih (Gragera idr., 1993). Rezultati študij kažejo, da lahko AAS povzročijo resne poškodbe jeter, kot so: subcelične spremembe hepatocitov, jetrno steatozo, zmanjšano funkcijo izločanja žolča in holestazo, peliozni hepatitis, hepatocelično hiperplazijo ter hepatocelularni karcinom (Ishak in Zimmerman, 1987; Soe, Soe in Gluud, 1992). Poškodbe jeter so od- visne od vrste apliciranih AAS, pri čemer so najbolj hepatotoksični 17α-alkilirani steroidi (metiltestosteron, oksimetolon, metandie- non, noretandrolon, fluoksimesteron) (Ishak in Zimmerman, 1987; Soe idr., 1992). Hepatotoksičnost je odvisna tudi od vrste aplikacije AAS, in sicer je večja pri peroralnem jemanju v primerjavi z ostalimi načini vnosa. Uporabniki AAS imajo tudi povišane vrednosti jetr- nih encimov, in sicer najpogosteje alaninske transaminaze (ALT) in asparaginske transaminaze (AST), čeprav bi bil dvig le-teh lahko tudi posledica mišičnih poškodb (Dickerman, Pertusi, Zachariah, Dufour in McConathy, 1999). Daljši vnos AAS privede do proliferativnih sprememb v strukturi je- ter, kot so fokalne nodularne hiperplazije in jetrni adenomi (Nakao idr., 2000; Socas idr., 2005). Adenomi se lahko na slikovnih preiska- vah pojavijo že po 6-mesecih uporabe AAS in lahko ob preneha- nju vnosa AAS tudi spontano in počasi izginejo brez kirurškega zdravljenja (Socas idr., 2005). V nekaterih primerih pa adenom lah- ko napreduje v jetrni karcinom (Giannitrapani idr., 2006). „ Ledvice Pri dolgotrajni uporabi AAS lahko pride do slabše ledvične funk- cije, kar opazimo s postopnim naraščanjem vrednosti kreatina in cistatina c (Luciano, Castano, Moeckel in Perazella, 2014). Pri špor- tnikih je pomembno, da merimo cistatin c, saj bi lahko v labora- torijskih izvidih prišlo do višjih vrednosti kreatinina zaradi večje mišične mase in ne zaradi slabše ledvične funkcije. Do ledvične okvare lahko pride zaradi predhodne jetrne okvare, ki lahko pri- vede do izrazito visokih serumskih vrednosti bilirubina ali žolčnih doping v športu 209 kislin, ki so toksične za ledvica (Rosenfeld, Chang, Poulin, Kwan in Yoshida, 2011). „ Duševne motnje in obnašanje AAS delujejo tudi v centralnem živčnem sistemu (CŽS). Pripisuje- jo jim občutke lagodja, evforije, povečanega nivoja energije, ko- gnitivnih sposobnosti ter seksualnega vzburjenja, poleg tega pa se lahko izrazijo tudi negativni simptomi, kot npr. razdražljivost, nasilje, razpoloženjske motnje (Bahrke, Yesalis in Wright, 1996; Lu- kas, 1996; Rubinow in Schmidt, 1996). Športnik, ki zlorablja AAS, ima občutek povišane ravni energije, hkrati pa je agresivnejši, kar ga motivira k treniranju in večji kompetitivnosti na tekmovanjih. Povečana agresivnost pri uporabnikih AAS je verjeten razlog za 5-krat večjo incidenco kriminalnih dejanj v primerjavi s kontrolno skupino, ki ne uporablja AAS (Lundholm, Frisell, Lichtenstein in Långström, 2015). Podobno kot v skeletnih mišicah pride ob upo- rabi suprafizioloških odmerkov do povečanega izražanja androge- nih receptorjev (Lynch in Story, 2000). Opisani so tudi učinki AAS na izražanje številnih proteinov, ki so vključeni v delovanje živčnih prenašalcev v CŽS, kot so serotoninski receptorji, holin acetiltrans- feraza in ostali (Rubinow in Schmidt, 1996). AAS delujejo na CŽS tudi preko negenomske poti, natančneje vplivajo lahko na funkcijo GABA receptorjev. V nekaterih predelih možganov AAS zmanjšajo aktivnost GABA receptorjev, v drugih pa povečajo njihovo funkcijo (Jorge-Rivera, McIntyre in Henderson, 2000; Masonis in McCarthy, 1996). Pri nekaj živalskih vrstah je bila ugotovljena pozitivna povezava med agresijo in količino endogenega testosterona, medtem ko pri ljudeh ta povezava še ni natančno opredeljena (Pope, Kouri in Hudson, 2000). Prva opazovanja psiholoških funkcij so bila opisa- na v študijah primerov športnikov, ki so zlorabljali velike odmerke AAS. Tu so poročali o shizofreniji, odvisnosti od steroidov, (Brower, Blow, Eliopulos in Beresford, 1989; Pope in Katz, 1988, 1990). Opisa- ne so tudi hipomanične epizode in družinsko nasilje (Driessen, Mu- essigbrodt, Dilling in Driessen, 1996; Schulte, Hall in Boyer, 1993). Študije, ki so preučevale povezave med telesno samopodobo in zlorabo AAS, so soglasno potrdile, da je uporaba velikokrat pove- zana z nizko samozavestjo in nezadovoljstvom z lastnim telesom. Ta pojav so najprej poimenovali »reverzna anoreksija«, ki so jo ka- sneje poimenovali mišična dismorfija, pri kateri je življenje osebe podrejeno pridobivanju mišične mase z namenom popolnega te- lesa (Blouin in Goldfield, 1995; Pope, Katz in Hudson, 1993). Zasvojenih je okoli 25–50 % uporabnikov AAS, medtem ko se od- tegnitveni sindromi pojavijo le pri manjšem številu uporabnikov (Brower, Blow, Young in Hill, 1991; Pope in Katz, 1994). Ob preneha- nju uporabe AAS se pogosto pojavijo depresivni simptomi, kot so melanholično razpoloženje, izguba interesa, izguba libida, težave s spanjem in samomorilne misli (Kanayama, Brower, Wood, Hudson in Pope, 2010; Turillazzi idr., 2011). „ Koža Izraziti so tudi vplivi na kožo, kjer je opazno povečanje žlez lojnic, povečana produkcija loja in zvišanje holesterola na površini kože (Kiraly, Alen, Korvola in Horsmanheimo, 1988; Zouboulis, Chen, Thornton, Qin in Rosenfield, 2007). Najbolj pogosta sprememba na koži so akne (acne vulgaris), ki se pojavijo pri 17 %–50 % AAS uporabnikov (Evans, 1997). Po prenehanju uporabe AAS v večini primerov akne izginejo, včasih pa je potrebna anti-androgenska terapija s ciproteronom ali spironolaktonom (Zouboulis idr., 2007). V nekaterih primerih pa pride do hujše oblike aken (acne congloba- ta), ki pustijo na predelih kože trajne brazgotine (Gerber, Kukova, Meller, Neumann in Homey, 2008). Okoli 40 % uporabnikom AAS se na koži pojavijo strije (striae disten- sae), še posebej nad predeli skeletnih mišic, ki so najbolj aktivna pri telesni obremenitvi (Parkinson in Evans, 2006). V nekaterih prime- rih lahko strije tudi po prenehanju uporabe AAS ostanejo na koži kot bele lise (Wollina idr., 2007). Pri ženskah, ki uporabljajo AAS, pride pogosto do pojava hirzutiz- ma, tj. androgeno povzročena poraščenost moškega tipa na obra- zu, prsih, trebuhu, trtici, zadnjici, notranjem delu stegen in zuna- njih spolnih organih (Urman, Pride in Yuen, 1991; Walker in Adams, 2009). Hirzutizem lahko spremlja androgena alopecija (Walker in Adams, 2009). „ Reproduktivni sistem Ker so AAS mimetiki testosterona, imajo pomembne učinke na spolne hormone in reproduktivni sistem. Zavirajo hipotalamično- -hipofizno-gonadalno zanko, ki deluje kot sistem za uravnavanje izločanja androgenov, zato posledično zmotijo endogeno pro- dukcijo testosterona in gonadotropinov (luteinizirajoči hormon in folikel stimulirajoči hormon). Pri moških zmanjšano nastajanje gonadotropinov pospeši atrofijo testisov ter zniža produkcijo in kvaliteto semenske tekočine. Študije so pokazale, da lahko AAS povzročijo izrazit upad serumske koncentracije gonadotropinov, kar se lahko zazna že v 24 urah po vnosu AAS v telo (Alen, Reinila in Vihko, 1985; Bhasin, Storer, Berman, Callegari, Clevenger, Phil- lips, idr., 1996; Bhasin idr., 2001). Serumski testosteron je odvisen od odmerkov apliciranega eksogenega testosterona. Tedenski intramuskularni odmerki 25 ali 50 mg testosterona so povzročili zmanjšanje količine prostega testosterona in testosterona v seru- mu, medtem ko so bili rezultati pri tedenskih IM odmerkih nad 300 mg ravno nasprotni. Pri aplikaciji visokih odmerkov testosterona in uporabi kombinacije AAS se tako povišajo serumski in prosti testo- steron, estradiol, androstendion in DHT. Povečane koncentracije estradiola, androstendiona in DHT so verjetno posledica pretvor- be AAS v periferiji (Alen idr., 1985; Bhasin idr., 2001). Več raziskav je potrdilo, da odmerki androgenov, ki so višji od terapevtskih, po- slabšajo kvaliteto in količino semenske tekočine ter lahko vodijo do neplodnosti že v nekaj mesecih. To bi se lahko v prihodnosti uporabljajo kot moška kontracepcija, vendar ta metoda še ni do- bro raziskana in zanesljiva. Po prenehanju uporabe steroidov je potrebno določeno obdobje, v katerem se popolnoma vzposta- vi reproduktivni sistem. Po 6 mesecih uporabe kombinacije AAS, se lahko funkcija reproduktivnega sistema popolnoma vzpostavi šele po 4–5 mesecih, lahko pa traja tudi dalj časa (do 2 leti) ali pa se funkcija nikoli ne povrne na prvotno. Nekateri uporabniki AAS, zato poskušajo te neželene učinke na reproduktivni sistem omiliti z uporabo horionskega gonadotropina (hCG), ki vzpodbudi en- dogeno nastajanje testosterona v testisih (Alen in Hakkinen, 1987; Alen idr., 1985; Martikainen, Alen, Rahkila in Vihko, 1986). Na tak na- čin so povečali število spermalnih celic, vendar so imele nepravilno morfologijo, zato je večina uporabnikov ostala neplodnih (Karila, Hovatta in Seppala, 2004). 210 Pri moških uporabnikih pride do pojava ginekomastije, tj. nastanek povečanih prsi, kar je problematično zaradi pojava bolečine v prsih in tudi zaradi estetskih razlogov. V začetnih fazah lahko spontano izzveni, medtem ko je pri dolgoročni uporabi AAS steroidov edina možnost zdravljenja kirurška odstranitev (Wilson, 1988). Do gineko- mastije pri uporabi AAS pride zaradi encimske pretvorbe (aroma- taza) moških spolnih hormonov v estrogene. Veliki odmerki AAS v telesu povzročijo tudi porast estrogenov. Zato se za preprečevanje ginekomastije veliko uporabnikov AAS poslužuje sočasne uporabe zaviralcev aromataze ali učinkovin z antagonističnim delovanjem na estrogeni receptor (Wilson, 1988). Uporaba AAS pri ženskah poveča maskulinizacijo. Pride do pove- čanega libida, spremembe višine glasu (nižji vokal) in hripavosti, kar se izrazi že v prvih tednih uporabe. Dolgoročna uporaba lahko povzroči izgubo las (androgena alopecija), spremembe rasti sra- mnih dlak, povečanje klitorisa (klitoralna hipertrofija), spremembe v menstrualnem ciklu (dismenoreja – boleča menstruacija, ame- noreja – odsotnost menstruacije), motnje ovulacije z neplodnostjo in zmanjšanje prsi (Davis in Wahlin-Jacobsen, 2015; Wilson, 1988). „ Ostali endokrini vplivi Poleg motenj hipotalamično-hipofizno-gonadne zanke, imajo AAS negativne vplive tudi na druge endokrine sisteme. Vplivajo na presnovo glukoze in povzročajo inzulinsko rezistenco ter povzro- čajo nepravilno delovanje žleze ščitnice (J. C. Cohen in Hickman, 1987; Deyssig in Weissel, 1993). „ Zaključek Problem uporabe AAS leži v dejstvu, da imajo uporabniki malo znanja o neželenih učinkih in tveganju za zdravje, hkrati pa veliko informacij o protokolih zlorabe. Nakup AAS preko spleta ali dru- gje je danes preprost in zato so te snovi dostopne širšemu krogu potencialnih uporabnikov. Vloga strokovnih delavcev v športu, zdravstvenih delavcev, staršev in vseh ostalih je, da poskrbimo za izobraževanje mladih športnikov in jih opozorimo na številne ne- varnosti uporabe prepovedanih snovi v športu. Zloraba AAS danes ne predstavlja več samo problema v športu kot doping, ampak je širši javnozdravstveni problem. „ Literatura 1. Abushareeda, W., Fragkaki, A., Vonaparti, A., Angelis, Y., Tsivou, M., Saad, K., . . . Georgakopoulos, C. (2014). Advances in the detection of designer steroids in anti-doping. Bioanalysis, 6(6), 881–896. doi:10.4155/bio.14.9 2. Alen, M. in Hakkinen, K. (1987). Androgenic steroid effects on serum hormones and on maximal force development in strength athletes. J Sports Med Phys Fitness, 27(1), 38-46. Retrieved from https://www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed/3599971 3. Alen, M., Reinila, M. in Vihko, R. (1985). Response of serum hormones to androgen administration in power athletes. Med Sci Sports Exerc, 17(3), 354–359. Retrieved from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pub- med/2991700 4. Applebaum-Bowden, D., Haffner, S. M. in Hazzard, W. R. (1987). The dyslipoproteinemia of anabolic steroid therapy: increase in hepatic triglyceride lipase precedes the decrease in high density lipoprotein2 cholesterol. Metabolism, 36(10), 949–952. Retrieved from http://www. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3657514 5. Bahrke, M. S., Yesalis, C. E., 3rd in Wright, J. E. (1996). Psychological and behavioural effects of endogenous testosterone and ana- bolic-androgenic steroids. An update. Sports Med, 22(6), 367–390. doi:10.2165/00007256-199622060-00005 6. Bamman, M. M., Shipp, J. R., Jiang, J., Gower, B. A., Hunter, G. R., Go- odman, A., . . . Urban, R. J. (2001). Mechanical load increases mu- scle IGF-I and androgen receptor mRNA concentrations in hu- mans. Am J Physiol Endocrinol Metab, 280(3), E383–390. doi:10.1152/ ajpendo.2001.280.3.E383 7. Basaria, S. (2010). Androgen abuse in athletes: detection and con- sequences. J Clin Endocrinol Metab, 95(4), 1533–1543. doi:10.1210/ jc.2009-1579 8. Basaria, S., Wahlstrom, J. T. in Dobs, A. S. (2001). Anabolic-androgenic steroid therapy in the treatment of chronic diseases. J Clin Endocrinol Metab, 86(11), 5108–5117. doi:10.1210/jcem.86.11.7983 9. Bergink, E. W., Janssen, P . S., Turpijn, E. W. in van der Vies, J. (1985). Com- parison of the receptor binding properties of nandrolone and testo- sterone under in vitro and in vivo conditions. J Steroid Biochem, 22(6), 831–836. doi:10.1016/0022-4731(85)90293-6 10. Beutel, A., Bergamaschi, C. T. in Campos, R. R. (2005). Effects of chronic anabolic steroid treatment on tonic and reflex cardiovascular con- trol in male rats. J Steroid Biochem Mol Biol, 93(1), 43–48. doi:10.1016/j. jsbmb.2004.11.003 11. Bhasin, S., Storer, T. W., Berman, N., Callegari, C., Clevenger, B. in Phillips, J. (1996). The effects of supraphysiologic doses of testosterone on mu- scle size and strength in normal men. N Engl J Med, 335. doi:10.1056/ NEJM199607043350101 12. Bhasin, S., Storer, T. W., Berman, N., Callegari, C., Clevenger, B., Phillips, J., . . . Casaburi, R. (1996). The effects of supraphysiologic doses of testoste- rone on muscle size and strength in normal men. N Engl J Med, 335(1), 1–7. doi:10.1056/NEJM199607043350101 13. Bhasin, S., Woodhouse, L., Casaburi, R., Singh, A. B., Bhasin, D., Berman, N., . . . Storer, T. W. (2001). Testosterone dose-response relationships in healthy young men. Am J Physiol Endocrinol Metab, 281(6), E1172–1181. doi:10.1152/ajpendo.2001.281.6.E1172 14. Blouin, A. G. in Goldfield, G. S. (1995). Body image and steroid use in male bodybuilders. Int J Eat Disord, 18(2), 159–165. Retrieved from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7581418 15. Brennan, B. P., Kanayama, G. in Pope, H. G. (2013). Performance-enhan- cing drugs on the web: a growing public-health issue. Am J Addict, 22. doi:10.1111/ j.1521- 0391. 2013.0 0311. x 16. Brennan, B. P., Kanayama, G. in Pope, H. G., Jr. (2013). Performance-en- hancing drugs on the web: a growing public-health issue. Am J Addict, 22(2), 158 –161. doi:10.1111/ j.1521- 0391. 2013.0 0311. x 17. Brower, K. J., Blow, F. C., Eliopulos, G. A. in Beresford, T. P . (1989). Anabolic androgenic steroids and suicide. Am J Psychiatry, 146(8), 1075. Retrieved from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2750981 18. Brower, K. J., Blow, F. C., Young, J. P. in Hill, E. M. (1991). Symptoms and correlates of anabolic-androgenic steroid dependence. Br J Addict, 86(6), 759–768. Retrieved from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pub- med/1878625 19. Caro, L. in Ghizzi, A. (1989). Effect of testosterone on the in vitro proli- feration of bone marrow granulocyte-macrophage cells (CFU-GM). II. Observations in hypogonadal subjects. Boll Soc Ital Biol Sper, 65. 20. Cohen, J. C. in Hickman, R. (1987). Insulin resistance and diminished glucose tolerance in powerlifters ingesting anabolic steroids. J Clin En- docrinol Metab, 64(5), 960–963. doi:10.1210/jcem-64-5-960 21. Cohen, L. I., Hartford, C. G. in Rogers, G. G. (1996). Lipoprotein (a) and cholesterol in body builders using anabolic androgenic steroids. Med Sci Sports Exerc, 28(2), 176–179. Retrieved from http://www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/8775151 doping v športu 211 22. Coviello, A. D., Kaplan, B., Lakshman, K. M., Chen, T., Singh, A. B. in Bha- sin, S. (2008). Effects of graded doses of testosterone on erythropoiesis in healthy young and older men. J Clin Endocrinol Metab, 93. doi:10.1210/ jc.2007-1692 23. Davis, S. R. in Wahlin-Jacobsen, S. (2015). Testosterone in women-- the clinical significance. Lancet Diabetes Endocrinol, 3(12), 980-992. doi:10.1016/S2213-8587(15)00284-3 24. Deligiannis, A., Bjornstad, H., Carre, F., Heidbuchel, H., Kouidi, E., Pan- huyzen-Goedkoop, N. M., . . . Cardiology, E. S. C. S. G. o. S. (2006). ESC study group of sports cardiology position paper on adverse cardiova- scular effects of doping in athletes. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil, 13(5), 687–694. doi:10.1097/01.hjr.0000224482.95597.7a 25. Deyssig, R. in Weissel, M. (1993). Ingestion of androgenic-anabolic ste- roids induces mild thyroidal impairment in male body builders. J Clin Endocrinol Metab, 76(4), 1069–1071. doi:10.1210/jcem.76.4.8473383 26. Dickerman, R. D., McConathy, W. J., Schaller, F. in Zachariah, N. Y. (1996). Cardiovascular complications and anabolic steroids. Eur Heart J, 17(12), 1912. Retrieved from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8960437 27. Dickerman, R. D., Pertusi, R. M., Zachariah, N. Y., Dufour, D. R. in McCo- nathy, W. J. (1999). Anabolic steroid-induced hepatotoxicity: is it over- stated? Clin J Sport Med, 9(1), 34–39. Retrieved from https://www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed/10336050 28. Dickerman, R. D., Schaller, F. in McConathy, W. J. (1998). Left ventricu- lar wall thickening does occur in elite power athletes with or without anabolic steroid Use. Cardiology, 90(2), 145–148. Retrieved from http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9778553 29. Driessen, M., Muessigbrodt, H., Dilling, H. in Driessen, B. (1996). Child sexual abuse associated with anabolic androgenic steroid use. Am J Psychiatry, 153(10), 1369. Retrieved from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/8831458 30. Ebenbichler, C. F., Sturm, W., Ganzer, H., Bodner, J., Mangweth, B., Ritsch, A., . . . Patsch, J. R. (2001). Flow-mediated, endothelium-dependent va- sodilatation is impaired in male body builders taking anabolic-andro- genic steroids. Atherosclerosis, 158(2), 483–490. Retrieved from http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11583730 31. Elashoff, J. D., Jacknow, A. D., Shain, S. G. in Braunstein, G. D. (1991). Ef- fects of anabolic-androgenic steroids on muscular strength. Ann Intern M e d , 115. doi:10.7326/0003-4819-115-5-387 32. Evans, N. A. (1997). Gym and tonic: a profile of 100 male steroid users. Br J Sports Med, 31(1), 54–58. doi:10.1136/bjsm.31.1.54 33. Ferenchick, G. S., Hirokawa, S., Mammen, E. F. in Schwartz, K. A. (1995). Anabolic-androgenic steroid abuse in weight lifters: evidence for activation of the hemostatic system. Am J Hematol, 49. doi:10.1002/ ajh.2830490405 34. Freed, D. L., Banks, A. J., Longson, D. in Burley, D. M. (1975). Anabolic steroids in athelics: crossover double-blind trial on weightlifters. Br Med J, 2(5969), 471–473. Retrieved from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/125133 35. Gerber, P. A., Kukova, G., Meller, S., Neumann, N. J. in Homey, B. (2008). The dire consequences of doping. Lancet, 372(9639), 656. doi:10.1016/ S0140-6736(08)61278-7 36. Giannitrapani, L., Soresi, M., Spada, E., Cervello, M., D’Alessandro, N. in Montalto, G. (2006). Sex hormones and risk of liver tumor. Ann N Y Acad Sci, 1089. doi:10.1196/annals.1386.044 37. Glazer, G. (1991). Atherogenic effects of anabolic steroids on serum li- pid levels. A literature review. Arch Intern Med, 151(10), 1925–1933. Retri- eved from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1929679 38. Grace, F., Sculthorpe, N., Baker, J. in Davies, B. (2003). Blood pressure and rate pressure product response in males using high-dose anabolic androgenic steroids (AAS). J Sci Med Sport, 6(3), 307–312. Retrieved from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14609147 39. Gragera, R., Saborido, A., Molano, F., Jimenez, L., Muniz, E. in Megias, A. (1993). Ultrastructural changes induced by anabolic steroids in liver of trained rats. Histol Histopathol, 8(3), 449–455. Retrieved from https:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8358156 40. Hall, R. C. in Hall, R. C. (2005). Abuse of supraphysiologic doses of ana- bolic steroids. South Med J, 98. doi:10.1097/01.SMJ.0000157531.04472.B2 41. Hartgens, F., Rietjens, G., Keizer, H. A., Kuipers, H. in Wolffenbuttel, B. H. (2004). Effects of androgenic-anabolic steroids on apolipoproteins and lipoprotein (a). Br J Sports Med, 38(3), 253–259. Retrieved from https:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15155420 42. Hausmann, R., Hammer, S. in Betz, P. (1998). Performance enhancing drugs (doping agents) and sudden death--a case report and review of the literature. Int J Legal Med, 111(5), 261–264. Retrieved from http:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9728754 43. Hero, M., Wickman, S., Hanhijärvi, R., Siimes, M. A. in Dunkel, L. (2005). Pubertal upregulation of erythropoiesis in boys is determined prima- rily by androgen. J Pediatr, 146. doi:10.1016/j.jpeds.2004.09.002 44. Hickson, R. C., Czerwinski, S. M., Falduto, M. T. in Young, A. P . (1990). Glu- cocorticoid antagonism by exercise and androgenic-anabolic steroids. Med Sci Sports Exerc, 22(3), 331–340. Retrieved from https://www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed/2199753 45. Horn, S., Gregory, P. in Guskiewicz, K. M. (2009). Self-reported anabolic- -androgenic steroids use and musculoskeletal injuries: findings from the center for the study of retired athletes health survey of retired NFL players. Am J Phys Med Rehabil, 88. doi:10.1097/PHM.0b013e318198b622 46. Ishak, K. G. in Zimmerman, H. J. (1987). Hepatotoxic effects of the anabolic/androgenic steroids. Semin Liver Dis, 7(3), 230–236. doi:10.1055/s-2008-1040579 47. Jorge-Rivera, J. C., McIntyre, K. L. in Henderson, L. P. (2000). Anabo- lic steroids induce region- and subunit-specific rapid modulation of GABA(A) receptor-mediated currents in the rat forebrain. J Neurophysi- ol, 83(6), 3299–3309. doi:10.1152/jn.2000.83.6.3299 48. Kahn, N. N., Sinha, A. K., Spungen, A. M. in Bauman, W. A. (2006). Effects of oxandrolone, an anabolic steroid, on hemostasis. Am J Hemato., 81. doi:10.1002/ajh.20532 49. Kanayama, G., Brower, K. J., Wood, R. I., Hudson, J. I. in Pope, H. G. (2010). Treatment of anabolic-androgenic steroid dependence: emerging evidence and its implications. Drug Alcohol Depend, 109. doi:10.1016/j. drugalcdep.2010.01.011 50. Karila, T., Hovatta, O. in Seppala, T. (2004). Concomitant abuse of ana- bolic androgenic steroids and human chorionic gonadotrophin impa- irs spermatogenesis in power athletes. Int J Sports Med, 25(4), 257–263. doi:10.1055/s-2004-819936 51. Kazlauskas, R. (2010). Designer steroids. Handb Exp Pharmacol(195), 155–185. doi:10.1007/978-3-540-79088-4_7 52. Kicman, A. T. (2008). Pharmacology of anabolic steroids. Br J Pharmacol, 154(3), 502–521. doi:10.1038/bjp.2008.165 53. Kiraly, C. L., Alen, M., Korvola, J. in Horsmanheimo, M. (1988). The effect of testosterone and anabolic steroids on the skin surface lipids and the population of Propionibacteria acnes in young postpubertal men. Acta Derm Venereol, 68(1), 21–26. Retrieved from https://www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/2449007 54. Kleiner, S. M., Calabrese, L. H., Fiedler, K. M., Naito, H. K. in Skibinski, C. I. (1989). Dietary influences on cardiovascular disease risk in anabolic steroid-using and nonusing bodybuilders. J Am Coll Nutr, 8(2), 109–119. Retrieved from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2708728 55. Kuipers, H., Wijnen, J. A., Hartgens, F. in Willems, S. M. (1991). Influence of anabolic steroids on body composition, blood pressure, lipid profi- le and liver functions in body builders. Int J Sports Med, 12(4), 413–418. doi:10.1055/s-2007-1024704 212 56. Kutscher, E. C., Lund, B. C. in Perry, P. J. (2002). Anabolic steroids: a revi- ew for the clinician. Sports Med, 32. 57. Lau, D. H., Stiles, M. K., John, B., Shashidhar, Young, G. D. in Sanders, P. (2007). Atrial fibrillation and anabolic steroid abuse. Int J Cardiol, 1 17(2), e86–87. doi:10.1016/j.ijcard.2006.11.199 58. Lenders, J. W., Demacker, P. N., Vos, J. A., Jansen, P. L., Hoitsma, A. J., van ‘t Laar, A. in Thien, T. (1988). Deleterious effects of anabolic steroids on serum lipoproteins, blood pressure, and liver function in amateur body builders. Int J Sports Med, 9(1), 19–23. doi:10.1055/s-2007-1024972 59. Lippi, G. in Banfi, G. (2011). Doping and thrombosis in sports. Semin Thromb Hemost, 37. doi:10.1055/s-0031-1297371 60. Lu, N. Z., Wardell, S. E., Burnstein, K. L., Defranco, D., Fuller, P. J., Giguere, V., . . . Cidlowski, J. A. (2006). International Union of Pharmacology. LXV. The pharmacology and classification of the nuclear receptor superfa- mily: glucocorticoid, mineralocorticoid, progesterone, and androgen receptors. Pharmacol Rev, 58(4), 782–797. doi:10.1124/pr.58.4.9 61. Luciano, R. L., Castano, E., Moeckel, G. in Perazella, M. A. (2014). Bile acid nephropathy in a bodybuilder abusing an anabolic androgenic steroid. Am J Kidney Dis, 64. doi:10.1053/j.ajkd.2014.05.010 62. Lukas, S. E. (1996). CNS effects and abuse liability of anabolic-androge- nic steroids. Annu Rev Pharmacol Toxicol, 36, 333-357. doi:10.1146/annu- rev.pa.36.040196.002001 63. Luke, J. L., Farb, A., Virmani, R. in Sample, R. H. (1990). Sudden cardiac death during exercise in a weight lifter using anabolic androgenic ste- roids: pathological and toxicological findings. J Forensic Sci, 35(6), 1441– 1447. Retrieved from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2148179 64. Lundholm, L., Frisell, T., Lichtenstein, P . in Långström, N. (2015). Anabolic androgenic steroids and violent offending: confounding by polysub- stance abuse among 10,365 general population men. Addiction, 110. doi:10.1111/a d d.12715 65. Lynch, C. S. in Story, A. J. (2000). Dihydrotestosterone and estrogen regulation of rat brain androgen-receptor immunoreactivity. Physiol Behav, 69(4-5), 445–453. doi:10.1016/s0031-9384(99)00257-7 66. Maior, A. S., Menezes, P., Pedrosa, R. C., Carvalho, D. P., Soares, P. P. in Nascimento, J. H. (2010). Abnormal cardiac repolarization in anabo- lic androgenic steroid users carrying out submaximal exercise te- sting. Clin Exp Pharmacol Physiol, 37(12), 1129–1133. doi:10.1111/j.1440- 1681.2010.05452.x 67. Martikainen, H., Alen, M., Rahkila, P. in Vihko, R. (1986). Testicular re- sponsiveness to human chorionic gonadotrophin during transient hypogonadotrophic hypogonadism induced by androgenic/anabolic steroids in power athletes. J Steroid Biochem, 25(1), 109–112. Retrieved from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3747510 68. Masonis, A. E. in McCarthy, M. P. (1996). Effects of the androgenic/ana- bolic steroid stanozolol on GABAA receptor function: GABA-stimulated 36Cl- influx and [35S] TBPS binding. J Pharmacol Exp Ther, 279(1), 186– 193. Retrieved from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8858992 69. McCrohon, J. A., Jessup, W., Handelsman, D. J. in Celermajer, D. S. (1999). Androgen exposure increases human monocyte adhesion to vascular endothelium and endothelial cell expression of vascular cell adhesion molecule-1. Circulation, 99(17), 2317–2322. Retrieved from http://www. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10226099 70. Nakao, A., Sakagami, K., Nakata, Y., Komazawa, K., Amimoto, T. in Na- kashima, K. (2000). Multiple hepatic adenomas caused by long-term administration of androgenic steroids for aplastic anemia in associati- on with familial adenomatous polyposis. J Gastoenterol, 35. doi:10.1007/ s005350070081 71. Nieminen, M. S., Ramo, M. P., Viitasalo, M., Heikkila, P., Karjalainen, J., Mantysaari, M. in Heikkila, J. (1996). Serious cardiovascular side ef- fects of large doses of anabolic steroids in weight lifters. Eur Heart J, 17(10), 1576–1583. Retrieved from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pub- med/8909917 72. Nieschlag, E. in Vorona, E. (2015). Doping with anabolic androgenic steroids (AAS): Adverse effects on non-reproductive organs and func- tions. Rev Endocr Metab Disord, 16(3), 199–211. doi:10.1007/s11154-015- 9320-5 73. Parkinson, A. B. in Evans, N. A. (2006). Anabolic androgenic steroids: a survey of 500 users. Med Sci Sports Exerc, 38(4), 644-651. doi:10.1249/01. mss.0000210194.56834.5d 74. Payne, A. H. in Hales, D. B. (2004). Overview of steroidogenic enzymes in the pathway from cholesterol to active steroid hormones. Endocr Rev, 25(6), 947–970. doi:10.1210/er.2003-0030 75. Pereira-Junior, P . P ., Chaves, E. A., Costa, E. S. R. H., Masuda, M. O., de Car- valho, A. C. in Nascimento, J. H. (2006). Cardiac autonomic dysfunction in rats chronically treated with anabolic steroid. Eur J Appl Physiol, 96(5), 487–494. doi:10.1007/s00421-005-0111-7 76. Pope, H. G., Jr. in Katz, D. L. (1988). Affective and psychotic symptoms associated with anabolic steroid use. Am J Psychiatry, 145(4), 487-490. doi:10.1176/ajp.145.4.487 77. Pope, H. G., Jr. in Katz, D. L. (1990). Homicide and near-homicide by ana- bolic steroid users. J Clin Psychiatry, 51(1), 28–31. Retrieved from https:// www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2295588 78. Pope, H. G., Jr. in Katz, D. L. (1994). Psychiatric and medical effects of anabolic-androgenic steroid use. A controlled study of 160 athletes. Arch Gen Psychiatry, 51(5), 375–382. Retrieved from https://www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed/8179461 79. Pope, H. G., Jr., Katz, D. L. in Hudson, J. I. (1993). Anorexia nervosa and »reverse anorexia« among 108 male bodybuilders. Compr Psychiatry, 34(6), 406–409. Retrieved from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pub- med/8131385 80. Pope, H. G., Jr., Kouri, E. M. in Hudson, J. I. (2000). Effects of supraphysi- ologic doses of testosterone on mood and aggression in normal men: a randomized controlled trial. Arch Gen Psychiatry, 57(2), 133-140; di- scussion 155–136. Retrieved from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pub- med/10665615 81. Przkora, R., Jeschke, M. G., Barrow, R. E., Suman, O. E., Meyer, W. J. in Finnerty, C. C. (2005). Metabolic and hormonal changes of severely burned children receiving long-term oxandrolone treatment. Ann Surg, 242. 82. Raschka, C., Chmiel, C., Preiss, R. in Boos, C. (2013). [Recreational athletes and doping--a survey in 11 gyms in the area of Frankfurt/Main]. MMW Fortschr Med, 155 Suppl 2, 41-43. doi:10.1007/s15006-013-1052-4 83. Riezzo, I., De Carlo, D., Neri, M., Nieddu, A., Turillazzi, E. in Fineschi, V. (2011). Heart disease induced by AAS abuse, using experimental mice/ rats models and the role of exercise-induced cardiotoxicity. Mini Rev Med Chem, 11(5), 409–424. Retrieved from http://www.ncbi.nlm.nih. gov/pubmed/21443510 84. Rolf, C. in Nieschlag, E. (1998). Potential adverse effects of long-term testosterone therapy. Bailliere Clin Endocrinol Metab, 12. doi:10.1016/ S0950-351X(98)80305-4 85. Rosenfeld, G. A., Chang, A., Poulin, M., Kwan, P . in Yoshida, E. (201 1). Cho- lestatic jaundice, acute kidney injury and acute pancreatitis secondary to the recreational use of methandrostenolone: a case report. J Med Case Rep, 5. doi:10.1186/1752-1947-5-138 86. Rubinow, D. R. in Schmidt, P. J. (1996). Androgens, brain, and behavior. Am J Psychiatry, 153(8), 974-984. doi:10.1176/ajp.153.8.974 87. Sader, M. A., Griffiths, K. A., McCredie, R. J., Handelsman, D. J. in Celer- majer, D. S. (2001). Androgenic anabolic steroids and arterial structure and function in male bodybuilders. J Am Coll Cardiol, 37(1), 224–230. Retrieved from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11153743 88. Sagoe, D., Molde, H., Andreassen, C. S., Torsheim, T. in Pallesen, S. (2014). The global epidemiology of anabolic-androgenic steroid use: a meta- -analysis and meta-regression analysis. Ann Epidemiol, 24. doi:10.1016/j. annepidem.2014.01.009 doping v športu 213 89. Schulte, H. M., Hall, M. J. in Boyer, M. (1993). Domestic violence associa- ted with anabolic steroid abuse. Am J Psychiatry, 150(2), 348. Retrieved from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8422094 90. Schutzel, M. M., Johnson, M. H. in Rosenthal, H. G. (2014). Bilateral delto- id myositis ossificans in a weightlifter using anabolic steroids. Orthope- dics, 37. doi:10.3928/01477447-20140825-92 91. Seene, T. in Viru, A. (1982). The catabolic effect of glucocorticoids on different types of skeletal muscle fibres and its dependence upon mu- scle activity and interaction with anabolic steroids. J Steroid Biochem, 16(2), 349–352. doi:10.1016/0022-4731(82)90190-x 92. Sheffield-Moore, M., Urban, R. J., Wolf, S. E., Jiang, J., Catlin, D. H., Hern- don, D. N., . . . Ferrando, A. A. (1999). Short-term oxandrolone admini- stration stimulates net muscle protein synthesis in young men. J Clin Endocrinol Metab, 84(8), 2705–2711. doi:10.1210/jcem.84.8.5923 93. Socas, L., Zumbado, M., Pérez-Luzardo, O., Ramos, A., Pérez, C. in Her- nández, J. R. (2005). Hepatocellular adenomas associated with anabolic androgenic steroid abuse in bodybuilders: a report of two cases and a review of the literature. Br J Sports Med, 39. doi:10.1 136/bjsm.2004.013599 94. Soe, K. L., Soe, M. in Gluud, C. (1992). Liver pathology associated with the use of anabolic-androgenic steroids. Liver, 12(2), 73–79. Retrieved from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1535676 95. Stolt, A., Karila, T., Viitasalo, M., Mantysaari, M., Kujala, U. M. in Karjalain- en, J. (1999). QT interval and QT dispersion in endurance athletes and in power athletes using large doses of anabolic steroids. Am J Cardiol, 84(3), 364–366, A369. Retrieved from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pubmed/10496458 96. Strauss, R. H., Liggett, M. T. in Lanese, R. R. (1985). Anabolic steroid use and perceived effects in ten weight-trained women athletes. JAMA, 253(19), 2871–2873. Retrieved from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pu- bmed/3989963 97. Strauss, R. H., Wright, J. E., Finerman, G. A. in Catlin, D. H. (1983). Side Effects of Anabolic Steroids in Weight-Trained Men. Phys Sportsmed, 11(12), 86–98. doi:10.1080/00913847.1983.11708706 98. Striegel, H., Simon, P., Frisch, S., Roecker, K., Dietz, K. in Dickhuth, H. H. (2006). Anabolic ergogenic substance users in fitness-sports: a distinct group supported by the health care system. Drug Alcohol Depend, 81. doi:10.1016/j.drugalcdep.2005.05.013 99. Thompson, P . D., Cullinane, E. M., Sady, S. P ., Chenevert, C., Saritelli, A. L., Sady, M. A. in Herbert, P. N. (1989). Contrasting effects of testosterone and stanozolol on serum lipoprotein levels. JAMA , 261(8), 1165 –116 8 . R e - trieved from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2915439 100. Turillazzi, E., Perilli, G., Paolo, M., Neri, M., Riezzo, I. in Fineschi, V. (2011). Side effects of AAS abuse: an overview. Mini Rev Med Chem, 1 1. doi:10.2174/138955711795445925 101. Urhausen, A., Albers, T. in Kindermann, W. (2004). Are the cardiac ef- fects of anabolic steroid abuse in strength athletes reversible? Heart, 90(5), 496–501. Retrieved from http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pub- med/15084541 102. Urman, B., Pride, S. M. in Yuen, B. H. (1991). Elevated serum testostero- ne, hirsutism, and virilism associated with combined androgen-estro- gen hormone replacement therapy. Obstet Gynecol, 77(4), 595–598. Retrieved from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2002984 103. Van Renterghem, P., Viaene, W., Van Gansbeke, W., Barrabin, J., Ianno- ne, M., Polet, M., . . . Van Eenoo, P. (2020). Validation of an ultra-sensiti- ve detection method for steroid esters in plasma for doping analysis using positive chemical ionization GC-MS/MS. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci, 1 141, 122026. doi:10.1016/j.jchromb.2020.122026 104. Vanderschueren, D., Vandenput, L., Boonen, S., Lindenberg, M., Bo- uillon, R. in Ohlsson, C. (2004). Androgens and bone. Endocr Rev, 25. doi:10.1210/er.2003-0003 105. Voelker, S. E., Lorenz, L. M. in Litzau, J. J. (2019). Semi-quantitative de- termination of designer steroids by high-performance liquid chro- matography with ultraviolet detection in the absence of reference material. Drug Test Anal, 1 1(3), 428–434. doi:10.1002/dta.2511 106. WADA. (2019). 2018 Anti-Doping Testing Figures Retrieved from https://www.wada-ama.org/en/resources/laboratories/anti-doping- -testing-figures-report 107. Walker, J. in Adams, B. (2009). Cutaneous manifestations of anabolic- -androgenic steroid use in athletes. Int J Dermatol, 48(10), 1044–1048; quiz 10 4 8 . doi:10.1111/ j.1365 - 4 632. 20 09.0 4139. x 108. Wilson, J. D. (1988). Androgen abuse by athletes. Endocr Rev, 9(2), 181– 199. doi:10.1210/edrv-9-2-181 109. Wollina, U., Pabst, F., Schonlebe, J., Abdel-Naser, M. B., Konrad, H., Gru- ner, M., . . . Schreiber, G. (2007). Side-effects of topical androgenic and anabolic substances and steroids. A short review. Acta Dermatovene- rol Alp Pannonica Adriat, 16(3), 117–122. Retrieved from https://www. ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17994172 110. Wysoczanski, M., Rachko, M. in Bergmann, S. R. (2008). Acute myo- cardial infarction in a young man using anabolic steroids. Angiology, 59(3), 376–378. doi:10.1177/0003319707304883 111. Yesalis, C. E., 3rd, Herrick, R. T., Buckley, W. E., Friedl, K. E., Brannon, D. in Wright, J. E. (1988). Self-Reported Use of Anabolic-Androgenic Stero- ids by Elite Power Lifters. Phys Sportsmed, 16(12), 91–100. doi:10.1080/0 0913847.1988.11709666 112. Youssef, M. Y., Alqallaf, A. in Abdella, N. (2011). Anabolic androgenic steroid-induced cardiomyopathy, stroke and peripheral vascular di- sease. BMJ Case Rep, 201 1. doi:10.1136/bcr.12.2010.3650 113. Yu, J. G., Bonnerud, P., Eriksson, A., Stål, P. S., Tegner, Y. in Malm, C. (2014). Effects of long term supplementation of anabolic androgen steroids on human skeletal muscle. PLoS One, 9. doi:10.1371/annotati- on/b51ed377-9d16-4082-b714-369fc36a8a22 114. Zouboulis, C. C., Chen, W. C., Thornton, M. J., Qin, K. in Rosenfield, R. (2007). Sexual hormones in human skin. Horm Metab Res, 39(2), 85–95. doi:10.1055/s-2007-961807 doc. dr. Lovro Žiberna, mag. farm. Inštitut za farmakologijo in eksperimentalno toksikologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Korytkova 2, SI-1000 Ljubljana lovro.ziberna@mf.uni-lj.si