Ta nja Ču fer1 no vo sti v si stem skem zdrav lje nju raka pljuč s pou dar kom na imu no te ra pi ji AdvancementsinSystemicTreatmentofLungCancerwitha Focus onImmunotherapy iZvLeČeK KLJUČNE BESEDE: rak pljuč, si stem sko zdrav lje nje, nova zdra vi la, tarč na te ra pi ja, imu no te ra pi ja RakpljučjeedennajpogostejšihrakovinvodilnivzroksmrtizaradirakavSlovenijiinpo svetu.Desetletjaopazovanaslaba,okoli10%petletnapreživetjasosezačelavtemdeset- letjuhitroizboljševatikotposledicauvedbetarčnegazdravljenja.Danesdosegajoprižen- skahžeokoli22%.Sistemskozdravljenjesevpletavzdravljenjevsehstadijevtakonedrob- noceličnegakotdrobnoceličnegarakapljuč.Doprelomastoletjasmoimelinavoljosamo kemoterapijo,kiimaomejendometprirakupljuč.Zuvedbotarčnegazdravljenjasosemož- nostiučinkovitegazdravljenjazačetrtinobolnikovznedrobnoceličnimrakompljučinpri- sotnimitarčamibistvenoizboljšale.Danespredstavljadoločitevtarčevprimarnemtumor- juintarčnozdravljenjesprotiEGFR/ALK/ROS1/BRAFusmerjenimizdravilistandardno zdravljenjebolnikovzrazsejanimneploščatoceličnimnedrobnoceličnimrakompljuč.Tako zdravljenibolnikiimajomožnostvečletnezazdravitve,ssrednjimicelokupnimipreživetji dovečkot80mesecev.Zuvedboimunoterapijevzdravljenjenajprejrazsejanega,natopa tudilokalnonapredovaleganedrobnoceličnegarakapljučinrazsejanegadrobnoceličnega rakapljučsoseznačilnoizboljšalemožnostizazdravitvetudipribolnikihbrezprisotnihmo- lekularnihoznačevalcev.SsamoimunoterapijopribolnikihzvisokoizraženostjoPD-L1ali skombinacijokemoterapijeinimunoterapijeprivsehostalihjemogočedosečiokoli70% enoletnihinokoli50%dvoletnihpreživetijpribolnikihzrazsejanimnedrobnoceličnimra- kompljuč.Tosopreživetjabolnikovzrazsejanimrakompljuč,kijihdozdajnismobeleži- li,inupatije,dajenekajtehbolnikovceloozdravljenih.Razvojnovihtarčnihzdravilinno- vihkombinacijzimunoterapijoternjihovauvedbavzdravljenjetudizgodnejšihstadijev pabovprihodnostišeizboljšalapreživetjeinkakovostživljenjabolnikovzrakompljuč. ABStrAct KEY WORDS: lung can cer, syste mic the rapy, no vel drugs, tar ge ted the rapy, im mu not he rapy Lungcancerisoneofthemostcommoncancersandthemostfrequentcauseofdeath duetocancerinSloveniaandworldwide.Poor5-yearsurvivalratesofapproximately10% thatwereobservedformanydecadesbegantoriseduetotheintroductionoftargetedthe- rapyintothetreatmentofadvancednon-smallcelllungcancerandhavealreadyreached 1 Prof. dr. Ta nja Ču fer, dr. med., Kli nič ni od de lek za pljuč ne bo lez ni in aler gi jo, Uni ver zi tet na kli ni ka za pljuč ne bo lez ni in aler gi jo Gol nik, Gol nik 36, 4204 Gol nik; Katedra za onkologijo in radioterapijo, Medicinska fakulteta Ljubljana, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana; mailto:ta nja.cu fer @kli ni ka-gol nik.si 171Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 171–82 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 171 sijeinzazdravitevprirazsejanemRPkrat- ka,priobehrakihtrajajolenekajmesecev. Posledičnososrednjapreživetjabolnikov, zdravljenihsamosKT,slabainznašajopri razsejanemNDPRokoli12mesecev,priraz- sejanemDPRpaokolidevetmesecev(2). PomembennapredekvzdravljenjuRP je bilnarejennazačetkutegastoletjazrazpoz- navomolekularnihoznačevalcevinuvedbo tarčnega zdravljenja, usmerjenega proti temmolekularnimoznačevalcemvzdrav- ljenjerazsejanegaNDRP.Pregovornoslaba petletnapreživetjabolnikovzRP,kisose dolgadesetletjatakovsvetukotprinasgi- balaokoli10%,sosepoletu2010pričela naračunuvedbetarčnegazdravljenjaraz- sejaneboleznihitroizboljševati.Takosose petletnapreživetjabolnikovzRPzokoli 10%vobdobju2007–2011vSlovenijipri moškihdvignilana15%,priženskahpana 22%(2). Molekularnetarče,zakateresonavo- ljotarčnazdravila,soprisotnelepriokoli četrtinibolnikovzNDRP.Zatostabilaza obvladovanjeRPšetolikovečjegapomena razvojinuvedbaimunoterapije(IT)zzavi- ralcikontrolnihtočk(angl.check point in hi - 172 Ta nja Ču fer no vo sti v si stem skem zdrav lje nju raka pljuč s pou dar kom na imu no te ra pi ji 22%inwomeninSlovenia.Systemictreatmentwithchemotherapyhasbeenincorpora- tedintothetreatmentofallstagesofbothnon-squamous-celllungcancerandsmall-cell lungcancersincethenineties.Duetolimitedefficacyofchemotherapy,theintroduction oftargetedtherapiesandimmunotherapyrevolutionisedtreatmentpossibilitiesforlung cancerpatients.Nowadays,reflextestingforEGFR/ALK/ROS1/BRAFmolecularalterations, followedbytargetedtherapyisrecommendedforallpatientswithadvancednon-squa- mous-celllungcancer.Incrediblyhighmediansurvivalratesofupto80monthscould beachievedbysubsequentuseoftargetedtherapiesinthosepatients.Withtheintroduc- tionofimmunotherapyinthetreatmentofadvancednon-squamous-celllungcancerand squamous-celllungcancer,thetreatmentpossibilitiesforpatientswithoutmoleculardri- versimprovedsustainablyaswell.Treatmentwithimmunotherapyaloneinpatientswith highPD-L1orwithacombinationofchemotherapyandimmunotherapyinallotherpa- tientsleadstounprecedentlyhigh1-yearand2-yearsurvivalratesofapprox.70%and 50%inadvancednon-squamous-celllungcancer.Whethersomeofthesepatientswilleven becuredistobeseeninthefuture.Theintroductionofnoveltargetedtherapyandim- munotherapycombinationsintoevenearlierstagesofdiseasewillfurtherimprovelong- termsurvivalratesandthequalityoflifeoflungcancerpatientsinthenearfuture. Uvod Sistemsko zdravljenje (SZ) se vklaplja vzdravljenjevsehstadijevrakapljuč(RP). Uporablja se kot dopolnilno, adjuvantno zdravljenje,poradikalnemkirurškemzdrav- ljenjuoperabilnegaRP.Skupajzobsevanjem seSZuporabljazaradikalnozdravljenjelo- kalno napredovalega RP, predstavlja pa tuditemeljnozdravljenjerazsejanegaRP. Dozačetkategastoletjajebilakemo- terapija(KT)edinosistemskozdravljenje raka(1, 2). Kemoterapijanaosnoviplatine zmanjšatveganjeponovitvebolezniinsmr- tiprioperabilnemRPinsepriporočavdo- polnilnemzdravljenjuvsehbolnikovspri- zadetimi regionalnimibezgavkami in/ali večjimitumorji,prinedrobnoceličnemraku pljuč(NDRP)inprivseh,sicerzeloredkih bolnikihzoperabilnimdrobnoceličnimra- kompljuč(DRP).DodatekKTkobsevanju zvišaverjetnostpetletnegapreživetjabol- nikov z lokalno napredovalimNDRP oz. DRPnaokoli40oz.20%.Prirazsejanibo- leznipajesKTnaosnoviplatinemogoče dosečiremisijoboleznipriokoli30%bol- nikovzNDPRinpriokoli80%bolnikov zDPR.Vendarpasosrednjatrajanjaremi- 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 172 bi tors,CPI)vzdravljenjenajprejrazsejane- gaNDRP,nedavnopatudiDRP.Gledena obetavneizsledkekliničnihraziskav,vkate- rihjebiloopazovanoizrednovisoko,oko- li20%petletnopreživetjebolnikovzraz- sejanoboleznijo,boITgotovošedodatno izboljšalapreživetjeinkakovostživljenja bolnikovzrazsejanimRP(3). tArČno ZdrAvLJenJe rAKA PLJUČ Novemetodologijemolekularnebiologije, kotsosekvenciranjecelotnegagenomaraka, multiplogenotipiziranje,sekvenciranje nove generacije(angl.next-ge ne ra tion se quen cing, NGS),soomogočileboljšorazpoznavobio- logijeinmolekularnegenetikeRPterraz- vojtarčnihzdravil.Danespoznamožesko- rajdesetmolekularnihtarčRP,zakatere so natržiščualipavzadnjihfazahrazvoja tarčnazdravila,t. i.zaviralcitirozinkinaze (angl.thyro sin ki na se in hi bi tors, TKI),kiso predstavljenivtabeli1. Molekularnetarče,zakatereimamona voljotarčnazdravila,sovvelikivečinipri- sotnelepribolnikihzneploščatoceličnim NDRP. Molekularni označevalci so bili 173Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: ta be la 1. Mo le ku lar ni oz na če val ci ne drob no ce lič ne ga raka pljuč in tarč no zdrav lje nje. NDRP – ne drob noce - lič ni rak pljuč, DRP – drob no ce lič ni rak pljuč, EGFR – re cep tor za epi der mal ni rast ni de jav nik (angl. epi dermal growth fac tor), ALK – ki na za ana pla stič ne ga lim fo ma (angl. ana pla stic lympho ma ki na se). Gen ska ne ploš ča to ce lič ni Ploš ča to ce lič ni Stan dard na tarč na Zdra vi la spre mem ba ndrP drP zdra vi la v raz vo ju ObveznotestiranjeprineploščatoceličnemNDRP Mu ta ci je EGFR 10–20 % < 1 % ge fi ti nib er lo ti nib afa ti nib osi mer ti nib da ko mi ti nib Pre raz po re di tve ALK 5 % < 1 % kri zo ti nib ce ri ti nib afa ti nib bri ga ti nib lor la ti nib Pre raz po re di tve ROS1 1–2 % 0 % kri zo ti nib ce ri ti nib lor la ti nib Mu ta ci je BRAF < 5 % 0 % da bra fe nib + ve mu ra fe nib tra me ti nib Testiranjezazdajniobvezno pre raz po re di tve RET 1–2 % 0 % pral se ti nib sel per ka ti nib fu zi je NTRK < 1 % 0 % la ro trek ti nib en trek ti nib mu ta ci je MET < 5 % < 5 % kri zo ti nib kap ma ti nib ka bo zan ti nib mu ta ci je HER2 < 5 % 0 % TDM1 afa ti nib po zio ti nib DS-8201a mu ta ci je KRAS 15–35 % < 5 % AMG 510 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 173 ugotovljenipriploščatoceličnemNDRPin priDRP,vendarzanjezazdajnimamoučin- kovitih zdravil. V vsakodnevni praksi se trenutnopriporočarutinskotestiranjena mutacijegenazareceptorzaepitelijski rast- nidejavnik(angl.epit he lial growth fac tor re - cep tor, EGFR),prerazporeditvegenazakina- zoanaplastičnegalimfoma(angl.ana pla stic lympho ma ki na se, ALK), prerazporeditve ROS1 inmutacijeBRAF prirazsejanemne- ploščatoceličnemNDRP(4). Zatetarčeso namrečdanesnavoljoinvrutinskiupora- bitarčnazdravila.Medzdravljenjemsemo- lekularnetarčelahkospreminjajo,zatose priporočaponovnodoločanjetarč,kiomo- gočajot. i.personaliziranozdravljenjevsa- kegaposameznegabolnika.Kerjedostop dotumorskegatkivapribolnikihzRPpo- gostotežak, jepomembenpodatek,da je mogočevečinomolekularnihoznačevalcev določititudivtumorskiDNA,krožeči vkrvi, zapridobitevkaterejepotrebensamopre- prostodvzemkrviizperifernevene. Metodedoločanjaposameznihmoleku- larnihoznačevalcevsorazlične,odmetode verižnereakcijespolimerazo,doimunohi- stokemijskihmetodaliin situ hibridizaci- je.Vprimerudoločanjavečmolekularnih označevalcevjenajustreznejšaintudice- novnougodnametodadoločanjaNGS.Po- membnopajevedeti,dajeetičnosprejem- ljivoinsmiselnodoločanjesamotistihmo- lekularnih označevalcev, za katere lahko individualnemubolnikuvprimerupozitiv- negarezultatatudiponudimotarčnozdravi- lo.Pravtakojepomembno,dasedoločanje lahkoizvajasamovizurjeneminakrediti- ranemlaboratoriju,kijevključenvmedla- boratorijskinadzorkakovostidela.Tarčno zdravljenjebrezdobroinzanesljivodolo- čenetarčejezadetekvprazno. tarč no zdrav lje nje raz se ja ne ga ne drob no ce lič ne ga raka pljuč Prvimejnikvrazvojutarčnegazdravljenja RP je bilo odkritje aktivirajočih mutacij EGFR,kisovnašipopulacijiprisotnepri okoli10–15%bolnikovzNDRP.Pogostej- šesoprižleznemraku,nekadilcihinžen- skah.Njihovemuodkritjujeleta2004hitro sledilapotrditevnjihovenespornenapoved- nevrednostizaodgovornaprotiEGFRus- merjenatarčnazdravila(EGFRTKI).Prva velikaprospektivnakliničnaraziskavaučin- kovitostiEGFRTKIgefitinibaprotiKTje pokazalaznačilnoboljšiodgovor(71%pro- ti47%)terznačilnodaljšisrednjičasdona- predovanja bolezni v prid gefitiniba (9,5 mesecevproti6,3mesecev)indotakratše nikoliopažena,neverjetnodolgasrednjace- 174 Ta nja Ču fer no vo sti v si stem skem zdrav lje nju raka pljuč s pou dar kom na imu no te ra pi ji ta be la 2. Od go vor na zdrav lje nje, sred nji čas do na pre do va nja bo lez ni in sred nje ce lo kup no pre ži vet je bolni - kov z EGFR-mu ti ra nim ne drob no ce lič nim ra kom pljuč v pros pek tiv nih kli nič nih ra zi ska vah. ČNB – sred nji čas do na pre do va nja bo lez ni, CP – ce lo kup no pre ži vet je. ra zi ska va tarč no zdra vi lo od go vor (%) ČnB cP IPASS ge fi ti nib 71 9,5 21,6 NEJ002 ge fi ti nib 74 10,8 27,7 WJOTG ge fi ti nib 62 9,2 35,5 EURTAC er lo ti nib 58 9,7 19,3 OPTIMAL er lo ti nib 83 13,1 22,7 LUX-Lung 6 afa ti nib 67 11,0 22,1 LUX-Lung 7 afa ti nib 75 11,0 27,9 ARCHER-1050 da ko mi ti nib 75 14,7 27,9 FLAURA osi mer ti nib 80 18,9 38,6 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 174 lokupnapreživetjabolnikovzrazsejanim NDRP(21,6mesecevproti21,9mesecev)(5). Vtejraziskavijebilojasnopotrjeno,da bolnikizEGFR-negativnimNDRPnimajo dobrobitiodEGFRTKI,ampakceloškodo, indapribolnikihbrezprisotnemolekular- netarčetarčnozdravljenjenimamesta. Tako jebilpostavljenstandarddoločanjamole- kularnihoznačevalcevintarčnegazdravlje- nja.Kasnejeješešestpodobnihraziskav enoznačnopotrdiloznačilnodobrobitEGFR TKI,gefitiniba,erlotinibainafatinibaproti kemoterapijivprvilinijizdravljenjaEGFR- -pozitivnegaNDRP(6). ZdravljenjezEGFR TKI(erlotinib,gefitinib,afatinib)vodivre- misijo pri kar okoli 80% teh bolnikov, srednjičasdonapredovanjabolezniznaša 9–13mesecev,srednjapreživetjapaokoli 30mesecev,kotjepredstavljenotudivta- beli2.Tosopreživetja,kijihpreddobotarč- negazdravljenjaprirazsejanemRPnikoli nismomoglidoseči.Posameznibolnikiso vremisijitudipovečlet. KljubizredniučinkovitostiEGFRTKIpa setakokotprizdravljenjukateregakoliraz- sejanegarakastarčnimizdravili tudina EGFRTKIvednopodoločenemčasupoja- virezistencanazdravilo.Pripolovicibol- nikovgrezarazvojdoločenerezistenčne mutacijeEGFR,imenovaneT790M.Nato mutacijoježerazvitoprotiEGFRusmerje- notarčnozdravilonovegeneracije,osimer- tinib,nakateroponovnoodgovoriokoli 70% bolnikov vtrajanjuremisijeokoli10me- secevinbolnikomponovnopodaljšaživlje- nje(6). Opazovalneraziskavevsakodnevne praksekažejonavečkot3,5-letnosrednje preživetjeEGFR-mutiranihbolnikovzraz- sejanimNDRP,zdravljenihnajprejzafati- nibom in nato osimertinibom (7). Druge možnosti,kijihimamodanesnavoljoza še učinkovitejšezdravljenjebolnikovzEGFR- pozitivnimNDRP,sokombinacijeEGFRTKI sKTaliantiangiogenimizdravili,kipaso boljtoksičneodsamoEGFRTKI,vodijovše daljšeremisije.Drugaobetavnamožnostje uporabazdravilanovegeneracijeosimer- tinibatakojvprvemzdravljenju.Osimer- tinibsejevraziskaviFLAURAizkazalza učinkovitejšegaodzdravilprvegeneraci- je(gefitinibalierlotinib)vprvilinijizdrav- ljenja, vodil je v značilno daljše srednje celokupnopreživetje,kijeznašalokar38,6 mesecev.DodatnaprednostEGFRTKInove generacije je boljši prehod preko krvno- -možganskepregradeinnjihovboljšiučinek nazasevkevosrednjemživčnemsistemu (OŽS).TisopriEGFR-pozitivnemNDRPpo- gostiinsemedboleznijorazvijejoprioko- lipolovicibolnikov(8). Drugi mejnik v tarčnem zdravljenju NDRPpredstavljajoprerazporeditveALK, kisobileodkriteleta2007insosekmalu izkazalekotdobratarčazaprotiALKusmer- jenimTKI.PrerazporeditveALK soprisot- nepriokoli5%bolnikovzNDRP,ponovno najpogostejepribolnikihzžleznimrakom, nekadilcihterprimlajšihbolnikih.Potekbo- leznijenavadnozelohiter.Pogostajepri- zadetost plevre in perikarda z izlivi ter zasevkivOŽS.Vletihsobilarazvitašte- vilna,protiALKusmerjenazdravila,kotso krizotinib,ceritinib,alektinib,brigatinibin lorlatinib.ZALKTKIjemogočedosečire- misijopriokoli70–90%bolnikovzrazse- janimALK-pozitivnimNDRPvtrajanjudo 34mesecev(6, 8). ProtiALKusmerjenazdravilanovejše generacije,kotstaalektinibinbrigatinib, seponovnokažetazaučinkovitejšaodzdra- vilprvegeneracijeinjenjunauporaba smo- trnaževprvemreduzdravljenja(8). Pred- vsemsozdravilanovegeneracijeučinko- vitejšaprizasevkihvOŽS,kisopriALK- -pozitivnemrakušepogostejšikotpriEGFR- -pozitivnem.Kotnavsakotarčnozdravljenje setudinaALKTKIsčasomarazvijeodpor- nost.Kerjeprivečkotpolovicibolnikovta odpornostševednovezananaspremembe ALK,tokratmutacijeALK,jepomembno,da imamonavoljovečprotiALKusmerjenih zdravil,kijihuporabimovzaporedju.Ne- kateraopažanjakažejonato,dasodoločena protiALKusmerjenazdravilaučinkovitejša 175Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 175 prirazvojudoločenihmutacijALK.Vendar papodatkinisoenoznačniinrutinskodo- ločanjetehmutacijzaizborzaporednega zdravljenjazazdajnipriporočeno.Izsled- kiopazovalnihraziskavkažejo,dajeproti ALK usmerjeno zdravljenje razsejanega NDRPenonajučinkovitejšihtarčnihzdrav- ljenjrakadanes,karjepredstavljenovta- beli3.ZzaporednimzdravljenjemzvečALK TKI je mogoče doseči neverjetno dolga srednja preživetja bolnikov, zdravljenih vvsakodnevnipraksi,tudidosedemlet(10). Bolniki z ALK-pozitivnim NDRP lahko kljub razsejanibolezni kakovostno živijo tudidesetalivečlet,samočeimajodostop dovečlinijzdravljenjazALKTKI. PolegmutacijEGFR inprerazporeditev ALK imamodanesšedvamolekularnaoz- načevalca,kistavodilnaonkogenaNDRP. Tudiprotinjimaimamožerazvitatarčna zdravila.TosoprerazporeditveROS1 inmu- tacijeBRAF (4, 8). PrerazporeditveROS1 so prisotnepridobremodstotkubolnikov zne- ploščatoceličnimNDRP,kizelodobroodgo- vorijonazdravljenje(80%deležodgovorov) starčnimzdravilomkrizotinibom,kipoleg ALKinhibirajotudiROS1.Prihajajopaše novaprotiROS1usmerjenazdravila,kotso ceritinib,lorlatinibinentrektinib.Mutaci- jeBRAF soprisotnepriokoli3%bolnikov NDRPintarčnozdravljenjeskombinacijo dabrafenibaintrametiniba,nakateroodgo- 176 Ta nja Ču fer no vo sti v si stem skem zdrav lje nju raka pljuč s pou dar kom na imu no te ra pi ji voriokoli70%bolnikovvtrajanjuokolide- setmesecev(8). ZdravljenjesprotiEGFR,ALK,ROS1in BRAFusmerjenimitarčnimizdravilipred- stavljadanesstandardnozdravljenjeprvega redaprivsehbolnikihzrazsejanimNDRP sprisotnotarčo(4). Proučujejopaseštevilni drugivodilnionkogeniNDRPinprotinjim usmerjena tarčna zdravila, kot so RET, NTRK,MET,HER2 inPIK3CA.Nekatera protiNTRKinRETprerazporeditvamus- merjenazdravilasopraktičnotikpredru- tinskouporaboprirazsejanemRP(8). tarč no zdrav lje nje ome je ne ga nedrobnoceličnega raka pljuč KljubizrednohitriuvedbiprotiEGFR/ALK/ ROS1/BRAF usmerjenih tarčnih zdravil vzdravljenjerazsejanegaNDRPpazazdaj še nimamo podatkov o učinkovitosti in varnostitarčnihzdravilprioperabilnemali lokalnonapredovalemNDRP.Edenodraz- logovjevtem,daraziskavedopolnilnega zdravljenjarakazahtevajodolgotrajnaopa- zovanja.Žalpajerazlogtudineustreznona- črtovanjeraziskavdopolnilnegatarčnega zdravljenjaNDRP.Karnekajraziskavjebilo narejenihnaslaboopredeljenipopulaciji bolnikovtakogledemutacijEGFRkottudi stadija bolezni. Poleg tegani bila vedno vključena dopolnilna KT, ki je dokazano učinkovitaprioperabilnemNDRP.Boljena- ta be la 3. Za po red no zdrav lje nje z več redi in hi bi tor jev ti ro zin ki na ze pro ti re cep tor ju za epi der mal ni rastni de jav nik ali ki na zi ana pla stič ne ga lim fo ma. Po dat ki iz vsa kod nev ne prak se. EGFR – re cep tor za epi der malni rast ni de jav nik (angl. epi der mal growth fac tor re cep tor), ALK – ki na za ana pla stič ne ga lim fo ma (angl. anaplastic lympho ma ki na se). ra zi ska va tar ča Za po red je tarč nih zdra vil Sred nje ce lo kup no pre ži vet je (me se ci) Gio Tag EGFR afa ti nib —> osi mer ti nib (T790M+ bol ni ki) 41,3 Du ruis se aux M, et al. ALK dri zo ti nib —> dru gi ALK TKI 89,6 On col tar get 2017. Wa ta na be, et al. Clin ALK kri zo ti nib —> alek ti nib —> dru gi ALK TKI 51,1 Lung Can cer 2016. Gai nor, et al. Clin ALK kri zo ti nib —> ce ri ti nib 49,4 Can cer Res 2015. 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 176 črtovaneraziskavepotekajo,vendarpabomo moralinaizsledkedopolnilnegatarčnega zdravljenjaRPinnjegovomorebitnouved- bovvsakodnevnopraksošepočakati. ne že le ni učin ki tarč ne ga zdrav lje nja Čepravsmovzačetkumenili,dabodone- želeniučinkitarčnegazdravljenjazaradise- lektivnegadelovanjatehzdravilnatarče vrakavemtkivuzeloredki,sejeizkazalo, dajetarčnozdravljenjerakapogostopove- zanozneželenimiučinki.Privečinibolni- kovpridedokožnihsprememb,pogosteso tudidriskeinspremembenohtov.Včasihso tespremembetakohude,dajetrebazdrav- ljenjezanekajdniprekinitiinnatonada- ljevativznižanemodmerku(2). Zaustrezno obvladovanjeneželenihučinkovjepomemb- no dobropoznavanjeinizvajanjeukrepov zanjihovopreprečevanjeinučinkovito pod- pornozdravljenje,izvedenosstranicelot- negamultiprofesionalnegatima,kibolnika oskrbuje. iMUnoterAPiJA rAKA PLJUČ PokarnekajrazočaranjihnapodročjuIT rakasoraziskovalcivtemdesetletjukonč- noodkriliučinkovitainvarnazdravilaza raka,zaviralcekontrolnihtočk,zakarsopre- jelileta2018tudiNobelovonagrado.Za- viralcikontrolnihtočksoprotitelesa,kici- ljanozasedejozaviralnekontrolnetočkena limfocitihTalipanjihoveligandenatumor- skihcelicahintakoodstranijozavorozade- lovanjelimfocitovTprotirakavimcelicam. Danessevzdravljenjurakauporabljajošte- vilnizaviralcikontrolnihtočk.PriRPsose dosedajizkazalizaučinkovitepredvsemza- viralciPD-1nivolumabinpembrolizumab terzaviralciPD-L1atezolizumabindurva- lumab.Določenostopnjoučinkovitostista vkombinacijizzaviralciPD-1aliPD-L1po- kazalatudizaviralcaCTLA-4,ipilimumab intremelimumab(2, 8). Zarazlikoodtarčnegazdravljenja,kjer lahkozdoločitvijotarčezelodobroizbere- mobolnike,kibodoodgovorilinazdravlje- njepriIT,zazdajninapovednegadejavnika odgovoranaIT.NaITsCPIodgovorioko- li30%bolnikovzrazsejanimRP.Čeprav deležremisijnibistvenovečjikotprizdrav- ljenju s KT, pa so remisije dolgotrajne, tudivečletne.Posledičnoopažanjakažejo naohrabrujočapetletnapreživetjabolnikov, zdravljenih s CPI, ki znašajo okoli 20% (3, 8, 11). TadeležjezaRPizjemnovisokin upamo,dajekarnekajbolnikovzITcelo 177Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: ta be la 4. Prvi red zdrav lje nja raz se ja ne ga raka pljuč z imu no te ra pi jo in pre ži vet je bol ni kov, vklju če nih v del ra zi ska ve z imu no te ra pi jo. RP – rak pljuč, IT – imu no te ra pi ja, KT – ke mo te ra pi ja, NP – ni po dat ka. ra zi ska va Pod tip rP Zdrav lje nje Sred nje eno let no dvo let no z it pre ži vet je (mes) pre ži vet je (%) pre ži vet je (%) NedrobnoceličniRP KN-024 vsi, PD-L1 ≥ 50 pem bro li zu mab 30,0 70,3 51,5 KN-189 ne ploš ča to ce lič ni pem bro li zu mab + KT 22,0 70,0 45,5 KN-407 ploš ča to ce lič ni pem bro li zu mab + KT 15,9 65,2 NP IM po wer130 ne ploš ča to ce lič ni ate zo li zu mab + KT 18,6 63,1 39,6 IM po wer150 ne ploš ča to ce lič ni ate zo li zu mab + KT + 19,2 67,3 43,4 be va ci zu mab DrobnoceličniRP IM po wer133 vsi ate zo li zu mab + KT 12,3 51,7 NP CASPIAN vsi dur va lu mab + KT 13,0 53,7 NP 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 177 ozdravljenih. Učinkovitost IT, za razliko odučinkovitostiostalihST,takomerimo sstopnjopreživelihpodveh,trehalicelo petihletihodzačetkazdravljenja.Vtabeli 4sopredstavljenestopnjepreživetij,kijih lahkošepovečamossočasnouporaboIT sKTaliobsevanjem. IzraženostPD-L1vtkivutumorjanina- povednidejavnikodgovoranazdravljenje sCPI,jepadejavnik,kivprimerupozitiv- nostipovečamožnostodgovoranazdrav- ljenje,predvsempanampriNDRPdanes pove,kateribolnikipotrebujejozdravljenje skombinacijoCPIinKT,katerimpazadošča manjtoksičnozdravljenjessamoCPI(11, 12). imu no te ra pi ja raz se ja ne ga raka pljuč ITsCPIjenajprejpokazalasvojoučinko- vitostvdrugemreduzdravljenjarazsejane- gaNDRP.Štirivelikeprospektivneklinič- neraziskave(CheckMate017,CheckMate 057,KEYNOTE-010inOAK)soenoznačno pokazaleznačilnoboljšasrednjapreživetja bolnikov,zdravljenihznivolumabom,pem- brolizumabomaliatezolizumabom,vpri- merjavisKTdrugegaredazdocetakselom pribolnikih,predhodnožezdravljenihsKT na osnovi platine. Pri teh predhodno že zdravljenihbolnikihsobilaopazovanadvo- letnapreživetjavprimeruzdravljenjazIT 20–30%(6). Napodlagitehohrabrujočih izsledkovsejezdravljenjezITzelohitro uvedlovstandardnozdravljenjedrugega redapribolnikihzrazsejanimNDRP(13). Iztehinšenekaterihdrugihindividualnih raziskavsmosetudinaučili,daITniučin- kovitapribolnikihsprisotnimitarčami,vsaj nepribolnikihzEGFRinALKspremem- bamivprimarnemtumorju. UspehuITvdrugemreduzdravljenja NDRPsovzadnjihletihsledileobjaveše boljobetavnihizsledkovzdravljenjasCPI vprviliniji,karjepredstavljenovtabeli4. VpomembniraziskaviKN-024,kijeprimer- jala učinkovitost pembrolizumaba proti standardniKTnaosnoviplatinevprvem reduzdravljenjarazsejanegaNDRPpribol- nikihzvisoko≥50%izraženostjoPD-L1,je nazdravljenjespembrolizumabomodgo- vorilokar44,8%bolnikov.Tveganjesmr- tisejeobpembrolizumabuznižaloza37% (razmerjeogroženosti(angl.ha zard ra tio,HR) 0,63;95%intervalzaupanja(IZ)0,47–0,86), srednje preživetje bolnikov, zdravljenih spembrolizumabom,jebiloznačilnobolj- ševprimerjavististimi,kisoprejeliKT (30,0mesecevproti14,2meseca)(14). Inkar jenajboljobetavno,dolgotrajnoopazovanje bolnikovjepokazaloizrednovisokadvolet- na srednja preživetja bolnikov, zdravlje- nih s pembrolizumabom. Po dveh letih opazovanjajebilošeživihkar51%bolni- kov(15).Napodlagitehizsledkovjedanes monoterapijaspembrolizumabomzdrav- ljenjeprvegaizborazabolnikezrazsejanim NDRP,katerihtumorjiimajo≥ 50%izraže- nostPD-L1(4). Izsledkizdravljenjazdru- gimCPI,nivolumabomvmonoterapiji,so biliprirazsejanemNDRPnegativni.Nivo- lumabseniizkazalzaučinkovitejšegaod standardneKT,respajebilataraziskavana- rejenanapopulacijibolnikov,kinibilaiz- branagledenaizraženostPD-L1. Prineizbranipopulacijibolnikovglede naPD-L1pasejekombinacijaCPIinKTiz- kazalazaučinkovitejšoodzgoljKT.Kom- binacijapembrolizumabainKTnaosnovi platinesejeizkazalazaznačilnoučinkovi- tejšoodsamoKTtakoprineploščatocelič- nem(raziskavaKN-189)kottudiploščato- celičnem(raziskavaKN-407)NDRP(8, 11). Vobehraziskavahjezdravljenjeskombi- nacijovodilovznačilnodaljšeremisijein daljšesrednjepreživetjebolnikov.Pomemb- nojepoudariti,dasobilaopazovanaeno- letnaindvoletnapreživetjabolnikov,zdrav- ljenihskombinacijookoli70%in50%in da je bila dobrobit kombinacije prisotna vobehraziskavahtudipribolnikihznega- tivnimPD-L1.Neposrednaprimerjavateh dvehraziskavzraziskavoKN-024nakazu- je,dajemanjtoksičnozdravljenjespem- brolizumabomvmonoterapijiprimerljivo 178 Ta nja Ču fer no vo sti v si stem skem zdrav lje nju raka pljuč s pou dar kom na imu no te ra pi ji 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 178 učinkovito kot kombinacija pembrolizu- mabainKTpribolnikihPD-L1≥50%. Zato sedanesvvsakodnevnikliničnipraksipri- poročazabolnikesPD-L1≥ 50%monote- rapijaspembrolizumabom,priostalihbol- nikihpakombinacijaCPIinKT(4). VkombinacijisKTnaosnoviplatine se je pri zdravljenju neploščatoceličnega NDRPzaznačilnoučinkovitejšoodsamoKT izkazalatudikombinacijaKTzdrugim CPI, atezolizumabom (8, 11). V raziskavi IM- power130 je kombinacija atezolizumab in KTvodilavznačilnodaljšeremisijein celokupnopreživetjevprimerjavissamo KT,vraziskaviIMpower150pasejekom- binacijaatezolizumabasKTinantiangio- genimzdravilombevacizumabomizkazala zaučinkovitejšoodKTinbevacizumaba.To jeedinaraziskavavprvilinijizdravljenja zIT,vkaterosobilivključenitudibolniki sprisotnimimolekularnimioznačevalci,in sicerEGFR-inALK-pozitivnibolniki.Kom- binacijaatezolizumabasKTinbevacizuma- bomjebilavtejraziskaviučinkovitejšaod samoKTinbevacizumaba,tudipriEGFR- inALK-pozitivnihbolnikih.Zatosenavkljub dilemamosmiselnostiinučinkovitostiIT pribolnikihsprisotnimimolekularnimitar- čamiozdravljenjustokombinacijolahko razmislipribolnikihpoprogresunatarč- noterapijo. Podolgihdesetletjihbreznapredkain KTkotedinesistemsketerapijesmobili vzadnjemletupričaobjavidvehraziskav, kistapotrdiliznačilnodobrobitdodatkaIT sCPIhKTnaosnoviplatinevprvemredu zdravljenjarazsejanegaDRP.Takododatek atezolizumabahKTvraziskaviIMpower133 kotdurvalumabavraziskaviCASPIANsta vodilavboljšecelokupnopreživetjebolni- kovvprimerjavissamoKT(16, 17). Sred- njepreživetjesejeobdodatkuCPIvobeh raziskavahpodaljšalozaokolitrimesece. Najpomembnejša pa so do sedaj nikoli opažena,relativnovisokaenoletnapreživet- jabolnikov,kisoprejeliobKTtudiCPI.Ta soznašalaokoli50%.Zanimivoje,dauči- nekITpriDRPniodvisenodizraženosti PD-L1.KombinacijaITinKTsesedajuva- javstandardnozdravljenjetudipribolni- kihzrazsejanimDRP. imu no te ra pi ja ome je ne ga raka pljuč ITsejedokajhitropričelaraziskovatitudi vzgodnejšihstadijihRP.Potekajoštevilne raziskavedopolnilnegazdravljenjasCPIpo radikalnemkirurškemzdravljenjuindopol- nilniKT.Izsledkepričakujemočeznekajlet. Prviizsledkikažejonavisokoučinkovitost zdravljenjasCPIinšeboljskombinacijo CPIinKTtudivneoadjuvantnemzdravlje- njuNDRP (18). Potekajo tudivelikepro- spektivnekliničneraziskave,kibododale odgovorgledeučinkovitostiinklinične upo- rabnostineoadjuvantneITvkombinaciji sKTpriomejenemNDRP. Imamopažepodatkeotem,dadodat- nozdravljenjezITizboljšapreživetjabolni- kovzlokalnonapredovalimNDRPvprime- ru,datibolnikipozaključenemsočasnem standardnemzdravljenjusKTinobseva- njemprejmejošeIT.Vvelikiprospektivni raziskaviPACIFICjebilougotovljeno,daza- porednoenoletnozdravljenjezdurvaluma- bompribolnikih,katerihbolezenobsočasni KTinRTninapredovala,značilnoizboljša časdonapredovanjabolezniincelokupno preživetjebolnikov.Tveganjeponovitve bo- lezniinsmrtisejezmanjšalozapolovico oz. tretjino,dveletnopreživetjebolnikov, zdravljenihtudizdurvalumabom,pajezna- šalokar66,3%.Zaradiomejeneučinkovito- stidurvalumabapriskupinibolnikovbrez izraženostiPD-L1,sezazdajtozdravljenje priporočasamopribolnikih,katerihtumor- jiimajoPD-L1≥ 1%(19). SinergističenučinekITinradioterapi- je je pričakovan zaradi t. i. abskopalnega učinkaobsevanjananeobsevanetumorske celice.Znanoje,daobsevanjespodbudi imun- ski odgovornaantigenerakavihcelicin tako lahkovodivuničenjetudineobsevanihra- kavihcelic.ZdodatkomITjepričakovati, 179Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 179 dabotaučinekševečji.Trenutnopotekajo številneraziskave,nelezaporedne,ampak tudisočasneuporabeITinobsevanja,zlasti prilokalnoomejenemRP.Prviizsledkiso obetavni, tudi toksičnost kombinacije IT in radioterapije,zakaterosmosebali,dabo velika,je,kotkažejopodatki,dobroobvla- dljiva. ne že le ni učin ki imu no te ra pi je NeželeniučinkiITsodrugačniodneželenih učinkovKTalitarčneterapije,sajsoavto- imunenaraveinlahkoprizadenejokaterikoli organ.Najpogostejšisohipotiroidizem,utru- jenost,spremembekože,artralgije,pnevmo- nitisindriska(20).Vprimerumonoterapije sCPIjeverjetnostneželenegaučinkakatere kolistopnjeokoli40–60%,verjetnosthudih neželenihučinkovpaokoli10%(21). Med hudimineželenimiučinki,kipriokoli1% bolnikovvodijovsmrt,sozlastimiokardi- tis,hipofizitisinkolitis.Deležneželenihučin- kovsevprimerukombiniranegazdravljenja zzaviralciCTLA-4poveča.Presenetljivopa 180 Ta nja Ču fer no vo sti v si stem skem zdrav lje nju raka pljuč s pou dar kom na imu no te ra pi ji sedeležtakovsehkothudihneželenihučin- kovbistvenonepovečaobsočasnemzdrav- ljenjusCPIinKTaliRT.Trebapajevedeti, dajebiltakdeležneželenihučinkovopazo- vanvokvirukliničnihraziskav,vkatereso bilivključenisamobolnikibreztežjihsprem- ljajočihbolezniinvdobremstanjusplošne zmogljivosti(angl.per for man ce sta tus,PS) 0–1.Bistvenoje,daneželeneučinkeIThi- trorazpoznamoinustreznoreagiramo.Pri neželenihučinkihstopnjevečkot1jepotreb- na takojšna prekinitev IT in zdravljenje zglukokortikoidivvisokihodmerkih.Zaus- treznoobvladovanjeneželenihučinkovITje ševelikoboljkotzaobvladovanjeneželenih učinkovKTalitarčnegazdravljenjapotreb- nozelotesnosodelovanjeonkologa,družin- skegazdravnikainštevilnihdrugihspecia- listovodendokrinologa,gastroenterologa, dermatologadopulmologainšedrugih.Po- membnojeznanjezdravnikovrazličnihspe- cialnostipatudimedicinskihsesteroneže- lenih učinkih IT ter ozaveščen bolnik in svojci. NDPR eploščatocelični RP z molekularnimi označevalci (EGFR, ALK, ROS1, BRAF) n • eploščatocelični RP brez molekularnimi označevalci • loščatocelični RP n p arčno zdravljenjet embrolizumabp embrolizumab + KT Atezolizumab + KT p aterikoli PD L1 PS 0–1 k -PD L1 50 % PS 0–1 - ≥ rednje preživetjes enoletno: 70 % dvoletno: 50 % enoletno: 63–70 % dvoletno: 39–45 % EGFR+: 38 mesecev ALK+: 81 mesecev ROS1+: 52 mesecev BRAF+: 25 mesecev srednje preživetje: 30 mesecev srednje preživetje: 15–22 mesecev Sli ka 1. Al go ri tem zdrav lje nja raz se ja ne ga ne drob no ce lič ne ga raka pljuč s sred nji mi pre ži vet ji. NDPR – nedrob - no ce lič ni rak pljuč, RP – rak pljuč, KT – ke mo te ra pi ja, EGFR – receptor za epidermalni rastni dejavnik (angl. epidermal growth factor receptor), ALK – kinaza anaplastičnega limfoma (angl. anaplastic lymphoma kinase). 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 180 ZAKLJUČeK Vzadnjemdesetletjujebilnarejenogromen napredeknapodročjusistemskegazdrav- ljenjaRP,zlastiprirazsejanibolezni.Algo- ritemzdravljenjarazsejanegaNDRPseje povsem spremenil in samo KT je ostala zdravljenjeizboralezabolnikevslabemPS, kotjerazvidnosslike1.Žesamozuved- botarčnegazdravljenjavzdravljenjeoko- ličetrtinebolnikovzrazsejanimNDRP,pri katerihstaprisotnimolekularnitarčiEGFR aliALK,sosedolgaletaopazovanaslaba preživetjabolnikovzRPpričelahitroizbolj- ševati. Uvedba dodatnih tarčnih terapij, predvsempauvedbaITvstandardnialgo- ritem prvega zdravljenja vseh bolnikov zrazsejanimNDRPbrezmolekularnihtarč, kismojimpričadanes,pabozagotovovo- dilavšeboljšepreživetjedanesobolelihin zdravljenihbolnikovzRP.Vfaziraziskav sovednonovatarčnazdravljenjakottudi novevrsteinkombinacijeimunoterapev- tikov,kivelikoobetajopravnapodročjuRP. Gledenaštevilokadilcevposvetuinprinas boRPostalvelikjavnozdravstveniproblem šenekajnaslednjihdesetletij.Inobvsehno- vihmožnostihzdravljenjabopravRPtisti, kibovprihajajočemdesetletjuzrcalilra- veninustreznostoskrberakavdoločenem okolju. 181Med Razgl. 2020; 59 Suppl 2: LiterAtUrA 1. Ču fer T, Knez L. Up da te on syste mic the rapy of ad van ced non-small-cell lung can cer. Ex per Rev An ti can cer Ther. 2014; 14 (10): 1189–203. 2. Čr njac A, Ču fer T, Sta nič K. Raki to ra kal nih or ga nov. V: Stro jan P, Hočevar M, ur. On ko lo gi ja: Učbe nik za študente me di ci ne. Ljub lja na: On ko loški inšti tut Ljub lja na; 2018. 368–402. 3. Garon EB, Hellmann MD, Rizvi NA, et al. Five-year overall sur vi val for pa tients an ced non–small-cell lung can - cer trea ted with pem bro li zu mab: Re sults from the pha se I KEYNOTE-001 Study. J Clin Oncol. 2019; 37 (28): 2518–27. 4. Planc hard D, Po pat S, Kerr K, et al. Metastatic non-small cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann On col. 2018; 29 (Suppl 4): 192–237. 5. Mok TS, Wu YL, Thong pra sert S, et al. Gefitinib or carboplatin-paclitaxel in pulmonary adenocarcinoma. N Engl J Med. 2009; e861 (10): 947–57. 6. Fer ra ra R, Mez qui ta L, Bes se B. Progress in the management of advanced thoracic malignancies in 2017. J Thorac On col. 2018; 13 (3): 301–22. 7. Hoch mair MJ, Mo ra bi to A, Hao D, et al. Sequential afatinib and osimertinib in patients with EGFR mutation- positive non-small-cell lung cancer: Updated analysis of the observational GioTag study. Fu tu re On col. 2019; 15 (25): 2905–14. 8. Re mon J, Ahn MJ, Gi rard N, et al. Advanced-stage non-small cell lung cancer: Advances in thoracic cncology 2018. J Tho rac On col. 2019; 14 (7): 1134–55. 9. Ra ma lin gam SS, Van steen ki ste J, Planc hard D, et al. Overall survival with ssimertinib in untreated, EGFR- mutated advanced NSCLC. N Engl J Med. 2020; 382 (1): 41–50. 10. Du ruis se aux M, Bes se B, Ca dra nel J, et al. Ove rall sur vi val with cri zo ti nib and next-ge ne ra tion ALK in hi bi tors in ALK-po si ti ve non-small-cell lung can cer (IFCT-1302 CLINALK): a French na tion wi de co hort re tros pec ti ve study. Oncotarget. 2017; 8 (13): 21903–17. 11. Pe ters S, Reck M, Smit EF, et al. How to make the best use of immunotherapy as first-line treatment for advanced/metastatic non-small-cell lung cancer. Ann On col. 2019; 30 (6): 884–96. 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 181 12. Dafni U, Tsourti Z, Vervita K, et al. Im mu ne check point in hi bi tors, alo ne or in com bi na tion with che mot herapy, as first-line treat ment for ad van ced non-small cell lung can cer. A syste ma tic re view and net work meta-analysis. Lung Cancer. 2019; 134: 127–40. 13. No vel lo S, Barlesi F, Califano R, et al. Metastatic non-small-cell lung cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann On col. 2016; 27 Suppl 5: 1–27. 14. Reck M, Rodríguez-Abreu D, Ro bin son AG, et al. Pembrolizumab versus chemotherapy for PD-L1-positive nonsmall-cell lung cancer. N Engl J Med. 2016; 375 (19): 1823–33. 15. Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG, et al. Up da ted analy sis of KEYNOTE-024: Pem bro li zu mab versus pla ti num-ba sed che mot he rapy for ad van ced non-small-cell lung can cer with PD-L1 tu mor pro por tion sco re of 50% or grea ter. J Clin Oncol. 2019; 37 (7): 537–46. 16. Horn L, Mansfield AS, Szczęsna A, et al. First-line ate zo li zu mab plus chemotherapy in ex ten si ve-sta ge smallcell lung can cer. N Engl J Med. 2018; 379 (23): 2220–9. 17. Paz-Ares L, Dvorkin M, Chen Y, et al. Dur va lu mab plus pla ti num-eto po si de ver sus pla ti num-eto po si de in firstline treat ment of ex ten si ve-sta ge small-cell lung can cer (CASPIAN): a ran do mi sed, con trol led, open-la bel, phase 3 trial. Lancet.\ 2019; 394 (10212): 1929–39. 18. Sa H, Song P, Ma K, et al. Pe rio pe ra ti ve tar ge ted the rapy or im mu not he rapy in non-small-cell lung can cer. Onco Targets Ther. 2019; 12: 8151–9. 19. An to nia SJ, Villegas A, Daniel D, et al. Overall survival with durvalumab after chemoradiotherapy in stage III NSCLC. N Engl J Med. 2018; 379 (24): 2342–50. 20. Cham piat S, Lambotte O, Bar re au E, et al. Management of immune checkpoint blockade dysimmune toxicities: a collaborative position paper. Ann On col. 2016; 27 (4): 559–74. 21. Wang DY, Salem JE, Cohen JV, et al. Fa tal to xic ef fects as so cia ted with im mu ne check point in hi bi tors: A syste - ma tic re view and meta-analy sis. JAMA Oncol. 2018; 4 (12): 1721–8. 182 Ta nja Ču fer no vo sti v si stem skem zdrav lje nju raka pljuč s pou dar kom na imu no te ra pi ji 23 Schrottovi dnevi_Mr10_2.qxd 9.3.2020 10:14 Page 182