Pregledni članek / Review article Slovenska pediatrija 2024 | 155 Izvleček Kostnina je presnovno aktivno tkivo, v katerem se vseživljenj- sko vršijo procesi kostne izgradnje in razgradnje. Kostna masa sestoji iz osteoida, mineralnega dela in kostnih celic. Minera- lizacijo kosti uravnavajo razpoložljivost mineralov, paratho- rmon, kalcitonin, rastni hormon, rastni faktorji ter vitamin D in drugi. V nosečnosti je razvoj skeleta pri plodu pod vplivom endokrinih, okoljskih, genetskih in epigenetskih dejavnikov. Napredek znanja na tem področju pa pomeni poznavanje delo- vanja encimov, transkripcijskih faktorjev in signalnih molekul ter epigenetskih mehanizmov na kostno presnovo. Genet- ski dejavniki, kot so mutacije v genih COL1A1, COL1A2, LGR4, LGR6, PTK2B, WNT1, PLS3, xYLT2, SOST, WNT16, ESR1 in RAN- KL, Sox9, RUNx2, osteriks, osteokalcin, kostni sialoprotein, PTH, PTHLH in PTHR1, igrajo pomembno vlogo pri diferen- ciaciji osteoblastov, tvorbi in vzdrževanju kostnine. Tveganje za presnovno bolezen kosti imajo nedonošenčki, neustrezno prehranjeni ali hudo bolni novorojenčki, zdravljeni s kortikos- teroidi ali diuretiki, in tisti, ki imajo premalo mehanske stimula- cije za rast kosti. Obravnava presnovne bolezni kosti temelji na identificiranju dejavnikov tveganja in kvantitativni oceni mine- ralne kostne gostote z radiološkimi in biokemičnimi metodami. Pri zdravljenju se izogibamo dejavnikom tveganja, in optimizi- ramo prehrano. Obstaja pa možnost uporabe zdravil, ki ciljajo na signalne poti za povečanje kostne izgradnje ali preprečeva- nje razgradnje, pri čemer se nekatera že uporabljajo pri otrocih. Ključne besede: kost, kostna masa, dejavniki, genetika, osteogeneza, novorojenček, mineralna kostna gostota, pre- snovna bolezen kosti. Abstract Bone is metabolically active tissue where bone formation and bone resorption processes occur throughout life. Bone mass consists of osteoid, mineral component, and bone cells. Bone mineralization is regulated by mineral availability, parathy- roid hormone, calcitonin, growth hormone, growth factors, and vitamin D, among others. During pregnancy, fetal skele- tal development is influenced by endocrine, environmental, genetic, and epigenetic factors. Advances have been made in understanding the role of enzymes, transcription factors, signaling molecules, and epigenetic mechanisms in bone metabolism. Genetic factors, such as mutations in genes COL1A1, COL1A2, LGR4, LGR6, PTK2B, WNT1, PLS3, xYLT2, SOST, WNT16, ESR1, and RANKL, Sox9, RUNx2, osterix, oste- ocalcin, bone sialoprotein, PTH, PTHLH, and PTHR1, play an important role in osteoblast differentiation, bone formation, and maintenance. Preterm infants, malnourished or severe- ly ill newborns, those treated with corticosteroids or diuret- ics, and those lacking mechanical bone growth stimulation are at risk of metabolic bone disease. Management of met- abolic bone disease is based on identifying risk factors and quantitatively assessing mineral bone density using radiolog- ical and biochemical methods. Treatment involves avoiding risk factors, optimizing nutrition, and the possibility of using medications targeting signaling pathways to increase bone formation or prevent degradation, some of which have been already used in children. Key words: bone, bone mass, genetics, osteogenesis, new- born, bone mineral density, metabolic bone disease. Znižana kostna masa pri novorojenčku: od presnovnih dejavnikov do genetskih mutacij Decreased bone mass in the newborn: from metabolic factors to genetic mutations Sandra Cerar Slovenska pediatrija 3/2024.indd 155 20/10/2024 19:20 156 | Slovenska pediatrija 2024; 31(3) Uvod Zdravje kosti igra ključno vlogo v razvo- ju otrok, saj kostni skelet poleg sode- lovanja pri podpori in gibanju telesa ter mehanski zaščiti notranjih organov predstavlja tudi telesno zalogo kalcija, fosfata in magnezija (1). Kljub rigidnemu izgledu pa je kost presnovno dinamično in aktivno tkivo, v katerem nepretrgo- ma poteka na eni strani razgradnja in na drugi strani tvorba nove kosti (2). Pregrajevanje kosti se začne že v obdob- ju ploda in traja celotno življenje. V članku so predstavljene najnovejše ugotovitve s področja kostne presno- ve ter vplivi genetskih in epigenetskih dejavnikov na razvoj kostnih bolezni pri otrocih. Opisani so diagnostične meto- de in terapevtski pristopi, ki temeljijo na podlagi patofizioloških spoznanj. Fiziologija kosti Kostnina oz. kostna masa sestoji iz proteinskega matriksa (osteoida), ki v večini vsebuje kolagen (90 %) in gli- koproteine; slednji s svojimi lastnost- mi določajo obliko in elastičnost kosti. V osteoid se odlagajo kristali kalcija in fosfata (hidroksiapatit) in drugi mine- rali; ta anorganski del določa trdnost in čvrstost kosti. Okrog 70 % teže kos- ti predstavlja anorganska snov, 30 % pa organska. V kostnini najdemo 3 vrste celic: osteoblaste, osteoklaste in osteocite. Zreli osteoklasti staro kost razgradijo, osteoblasti pa po konča- ni razgradnji in apoptozi osteoklastov prično tvoriti novo kostnino (1, 2). Do zakostenevanja oz. osifikacije lahko pride z intramembransko ali z enhod- nralno osifikacijo. Pri intramembranski ali direktni osifikaciji prihaja do nepo- sredne pretvorbe mezenhimskih celic v osteoblaste, ki nato tvorijo kostno tkivo. Ta način zakostenevanje je zna- čilen za lobanjske kosti, spodnjo čelju- snico in ključnico (2). Mezenhimske celice sprva proliferirajo in se zgostijo. Nekatere tvorijo kapilare, druge se pod vplivom kostnega morfogenega protei- na (angl. bone morphogenetic protein, BMP) in izražanja transkripcijskega fak- torja Runx2 diferencirajo v osteoblaste, ki tvorijo osteoid (3). Pri enhondralni ali indirektni osifikaci- ji se preko zbiranja mezenhimskih celic sprva stvori hrustančno tkivo, ki ga pos- topoma nadomešča kostno. Na ta način zakosteni večina kosti v človeškem tele- su. Zaporedne faze tvorbe, proliferacije, hipertrofije in apoptoze hondrocitov ter njihove zamenjave za osteoblaste urav- navajo sistemski in parakrini dejavniki, ki preko aktiviranja transkripcijskih fak- torjev povzročijo izražanje za hrustanec specifične gene (4). Za ustrezno oblikovanje skeleta je pot- rebna ustrezna mineralizacija, za kar je nujno potrebna zadostna razpoložjivost mineralov. Le-ti se absorbirajo iz preba- vil, izločajo ali ponovno privzemajo pa se preko ledvic. Ob primarni minerali- zaciji se v osteoid odlagajo amorfne soli kalcija in fosfata, ki nato ob sekundarni mineralizaciji zorijo in tvorijo hidroksi- apatit. Poleg ustreznega vnosa minera- lov je pomembna presnova mineralov v prebavilih in ledvicah ter uravnoteženo delovanje regulatorjev mineralizacije: parathormona (PTH), kalcitonina, vita- mina D, fibroblastnega rastnega faktor- ja 23 (angl. fibroblast growth factor 23, FGF23) in encima fosfataze. Nezanemar- ljivo vlogo igra vitamin K s svojimi ana- bolnimi lastnostmi, s spodbujanjem diferenciacije osteoblastov in z zavira- njem delovanja osteoklastov (2, 5). Rast in mineralizacijo kostnine uravna- vajo tudi drugi hormoni: rastni hormon, inzulinu podoben rastni faktor (angl. insulin-like growth factor, IGF), ščitnič- ni hormoni, inzulin, leptin, grelin in med puberteto tudi spolni hormoni (1). Kor- tizol na nadfiziološki tavni zavira delova- nje osteoblastov in neugodno deluje na kostno izgradnjo (5). Mineralna kostna gostota (MKG) se nanaša na količino mineralov v določeni prostornini kosti. Endokrina os rastni hormon-inzulinu podobni rastni faktor (angl. growth hor- mone/insulin-like growth factor 1, GH/ IGF-1) odločilno vpliva na pridobivanje kostne mase. Znotrajmaternični zastoj rasti negativno učinkuje na to os (6). IGF- 1 vzpodbuja mitozo diferenciranih hon- drocitov v obdobju ploda in kasneje v otroštvu. Nezadostno izločanje povzro- či nezadostno rast, najverjetneje pa tudi nižjo kostno gostoto pri novorojenčkih, rojenih z nizko porodno težo (7). Razvoj kostnine pri plodu Ob koncu 5. tedna nosečnosti je pri zarodku docela izoblikovan hrustančni skelet, ki predstavlja zasnovo za kostni skelet. Okrog 7. tedna starosti zarod- ka pride do vdora žilja v hrustančasto zasnovo udov. V 1. trimesečju je zaklju- čen razvoj hrustančastega skeleta z oblikovanjem primarnih osifikacijskih središč dolgih kosti in vretenc (8). Prva kost, v kateri se pojavi osifikacijsko središče, je stegnenica, zadnja (okrog 36. tedna nosečnosti) pa hiodina kost. Diafize so zakostenele že ob rojstvu, medtem ko konci kosti (epifize) s poja- vom sekundarnih osifikacijskih središč pričnejo zakostenevati šele po rojstvu. Med epifizo in diafizo se nahaja epifizni hrustanec (epifizna plošča), ki tudi po rojstvu omogoča podaljševanje diafiz in rast v dolžino. Zakostenevanje se zaklju- či v epifiznih ploščah okrog 20. leta in s čimer se zaključi skeletna rast (9). Za ustrezno mineralizacijo skeleta pri plodu, ki je najintenzivnejša v 3. trime- sečju nosečnosti, so potrebne zadostne količine beljakovin in mineralov ter primeren energijski vnos. Minerali – predvsem kalcij in fosfor – prehajajo v plodov obtok s pomočjo aktivnega prenosa preko posteljice; prenos je stabilen in nedovisen od prehranskega stanja matere. Dnevni privzem kalcija pri 24-tedenskem plodu znaša 60 mg, medtem ko plod med 35. in 40. tednom dnevno privzame 300–350 mg. Glavnina (80 %) prenosa kalcija in fos- fata skozi posteljico k plodu poteče v zadnjem trimesečju nosečnosti in zna- ša 120–140 mg/kg/dan kalcija in 75–90 mg/kg/dan fosfata (4, 10, 11). Slovenska pediatrija 3/2024.indd 156 20/10/2024 19:20 Slovenska pediatrija 2024 | 157 Fiziološki razvoj mineralne kostne gostote Glavnina kostne mase je izgrajena v zadnjem trimesečju nosečnosti. Z naraščajočo gestacijsko starostjo se pa povečuje tudi vsebnost mineralov ozi- roma MKG. Ne glede na metodo dolo- čanja pa se pri otrocih v prvih mesecih življenja prehodno relativno zmanjša MKG (12, 13). Zaporedne meritve MKG v času izrišejo krivuljo, ki se odkloni navzdol in najnižjo vrednost doseže nekaj tednov (6–12 tednov) po rojstvu, kar prikazuje Slika 1. Do tega fiziološkega pojava pride zaradi spremembe v količini kortikalne kostni- ne. Ob rojstvu kar 90 % vse kostnine v prerezu dolge kosti predstavlja korti- kalna kost. S povečevanjem votlega sredinskega dela kosti (votline kostne- ga mozga) se zmanjšuje delež kortikal- ne kostnine, zato MKG upade do 30 % (14). Drugi razlog je nagla telesna rast in z njo prostornina kostnine, ki pa še ni v celoti mineralizirana. Kljub zače- tnemu upadu MKG pa količina kostne mase v 1. letu enakomerno narašča in se nadaljuje vse do konca telesne rasti, razen v obdobjih med 1. in 2. letom sta- rosti in v času pubertete, ko se poveče- vanje MKG pospeši (15). Nagib krivulje MKG navzdol, kot ga prikazuje Slika 1, je poudarjen pri novorojenčkih, katerih izhodiščna vrednost MKG je že bila nižja: to so stanja nedonošenosti ali znotraj- materničnega zastoja rasti (12, 13, 16). Okrog 20. leta, po zaključku telesne ras- ti, posameznik doseže vrh v pridobljeni kostni masi. Kasneje se preoblikovanje kostnine prevesi v prid razgradnje. Vloga epigenetike pri uravnavanju delovanja posteljice in razvoju kosti pri plodu Na razvoj skeleta, ki se začne v prvih tednih nosečnosti, vplivajo genetski in endokrini dejavniki ter dejavniki oko- lja. Proliferacijo in diferenciacijo hru- stančnih prekurzorjev ter osifikacijskih procesov uravnavajo hormoni, kot je PTH in citokini. Ključni dejavnik za skeletni razvoj je ustrezna ožiljenost (vaskularizacija), ki omogoča zadostno preskrbo z minera- li. Stanja, kot so preeklampsija, horio- amnionitis ali znotrajmaternični zastoj rasti, odslikavajo nezadostno delo- vanje posteljice in so dejavnik tvega- nja za presnovno bolezen kosti (angl. metabolic bone disease, PBK) (17). Številni okoljski dejavniki, kot je sta- nje prehranjenosti nosečnice in njena izpostavljenost psihoaktivnim snovem ali toksinom, predstavljajo epigenetske dejavnike, ki vplivajo na pridobljeno kostno maso in kostno gostoto ploda, posredno tudi odraslega (18). V nosečnosti je nastajanje prostih radi- kalov večje od antioksidativne zmož- nosti orgnizma. Prosti radikali preko epigenetskih mehanizmov uravnava- jo izražanje genov (19). Zaradi poveča- nega oksidativnega stresa, ki spremlja pogoste nosečnostne bolezni (noseč- nostna sladkorna bolezen, pree- klampsija, horioamnionitis), pride do zastoja rasti ploda in s tem negativne- ga vpliva na razvoj kosti. SLIK A 1. TREND SPREMINJANJA MINERALNE KOSTNE GOSTOTE V ČASU (VIR: CERAR, SOLTIROVSK A , BENEDIK. LONGITUDINAL CHANGES OF BONE ULTR ASOUND MEA- SUREMENTS IN HEALTHY PRE-SCHOOL CHILDREN: MATERNAL AND CHILD DETERMI- NANTS – ČLANEK V POSTOPKU OBJAVE). FIgURE 1. TREND OF CHANGING BONE MINERAL DENSITY OVER TIME. 2900 2800 0 mes p < 0.001 p = 0.104 p = 0.131 p = 0.249 p = 0.188 1 mes 3 mes 12 mes 7 let 3000 3100 3200 3300 3400 3500 3600 3700 Slovenska pediatrija 3/2024.indd 157 20/10/2024 19:20 158 | Slovenska pediatrija 2024; 31(3) Vsako stopnjo v razvoju skeleta urav- navajo številni transkripcijski faktorji (SOx9, RUNx2, COL1A1 Sp1), rastni fak- torji (FGF, IGF, VEGF, BMP) in signalne molekule (Wnt/β-catenin, Hedgehog, PTHrP) (20–22). Eno temeljnih vlog pri razvoju skeleta imajo encimi, ki preko strukture his- tonov uravnavajo metilacijo DNK. Kot epigenetski dejavniki delujejo na tran- skripcijski in posttranskripcijski ravni izražanja genov (23). Mikro-RNA so mali deli nekodirajoče RNA, ki deluje kot transkripcijski in posttranskripcijski regulator. Mole- kularni mehanizem delovanja mikro -RNA pri longitudinalni rasti kosti je usmerjanje proliferacije in diferencia- cije hondrocitov v rastnih ploščah (24) ter vpliv na hipotalamo-hipofizno os in izločanje rastnega hormona. Čezmer- no izražanje nekaterih skupin mikroR- NA (miR-10b, miR-19a-3p, miR-29a, miR26b) in vitro spodbudijo diferenci- acijo osteoblastov, medtem ko druge skupine (miR-9-5p, miR-16-2-3p) oste- ogenezo zavirajo. Geni WNT2 kodirajo celični signal- ni protein, ki je v veliki meri izražen v posteljici. Dokazana je povezava med WNT2 promotorjem metilacije v humani posteljici in nizko porodno težo (25). Sistem R ANKL/R ANK /OPG (angl. nuclear factor-kappaB activating receptor, RANKL) in osteoprotege- rinski receptor (OPG) predstavlja pomembno molekularno signalno pot osteogeneze. Od razmerja signal- nih molekul je odvisno ravnovesje med kostno izgradnjo in razgradnjo. Ob povečanem izražanju RANKL pride do večje kostne resorbcije, ob pove- čanem razmerju OPG/RANKL pa pre- vladuje kostna izgradnja. Konstelacijo zmanjšane vrednosti RANKL in pove- čanega razmerja OPG/RANKL ugo- tavljajo pri novorojenčkih, ki so bili rojeni kot lahki za gestacijsko starost (angl. small for gestional age, SGA). Z aktivacijo sistema v prid kostni izgra- dnji in pospešene postnatalne nado- mestne rasti so kosti zaščitene pred negativnimi vplivi zastoja plodove rasti (26). genetski dejavniki pri razvoju kosti Poleg okoljskih tudi genetski dejavni- ki igrajo ključno vlogo pri izgradnji in vzdrževanju količine kostne mase, saj določajo procese, ki vplivajo na obli- kovanje, gostoto in trdnost kosti. Geni nosijo zapis za beljakovine, ki določajo učinkovitost absorpcije kalcija, presno- vo vitamina D, aktivnost osteoblastov in osteoklastov ter uravnavanjo hormo- ne, ki so ključnega pomena za zdravje kosti. Raziskave so pokazale, da lahko dedni dejavniki pojasnijo do 60–80 % variabilnosti v kostni masi med posa- mezniki in na izgradnjo kostnine vpli- vajo bolj od okoljskih dejavnikov (27). Poleg tega genske mutacije in polimor- fizmi lahko povečajo tveganje za bolez- ni kosti, kot je osteoporoza. Intrinzične motnje kostnine lahko priza- danjejo tako donošene kot nedonošene otroke in so genetskega ali idiopatskega izvora (28). Najpogostejša oblika mono- genske oblike znižane kostne mase je osteogenesis imperfecta, ki je poveza- na z mutacijami v genih za kolagen tipa TABELA 1. SEZNAM NEK ATERIH K ANDIDATNIH GENOV V POVEZAVI S PATOGENEZO ZNIŽANE KOSTNE MASE (34). TABLE 1. LIST OF CANDIDATE GENES ASSOCIATED WITH THE PATHOGENESIS OF DECREASED BONE MASS (34). RUNX2 (Runt-related transcription factor 2) ALK2 (Activin A receptor, type II-like kinase 2) COL1A1 in COL1A2 (Collagen, type I, α1 and α2) ALK3 (Activin A receptor, type I) BMP2 (Bone Morphogenetic Protein 2) BMP4 (Bone Morphogenetic Protein 4) BMP7 (Bone Morphogenetic Protein 7) SMADs (SMAD family members, including SMAD1, SMAD4) WNT3A (Wnt family member 3A) FGF23 (Fibroblast growth factor 23) LRP5 (Low-density lipoprotein receptor-related protein 5) TNFSF11 (Tumor necrosis factor ligand superfamily mr 11) LRP6 (Low-density lipoprotein receptor-related protein 6) TNFRSF11A (Tumor necrosis factor receptor superfamily mr 11A) SOX9 (SRY-box transcription factor 9) ENPP1 (Ectonucleotide pyrophosphatase phosphodiesterase 1) PTH1R (Parathyroid hormone 1 receptor) MEPE (Matrix extracellular phosphoglycoprotein) PTHrP (Parathyroid hormone-related protein) CDH11 (Cadherin 11) SOST (Sclerostin) AXIN2 (Axis inhibition protein 2) OPG (Osteoprotegerin) HDAC4 (Histone deacetylase 4) RANK (Receptor activator of nuclear factor kappa-Β ligand) MGP (Matrix Gla protein) RANKL (Receptor activator of nuclear factor kappa-Β ligand) NOTCH1 (Notch homolog 1) Slovenska pediatrija 3/2024.indd 158 20/10/2024 19:20 Slovenska pediatrija 2024 | 159 1. V 90 % sta to COL1A1 in COL1A2, ostali prizadeti geni pa so redkejši (21). Tehnološki napredek pri razvoju genet- skih preiskav je omogočil odkritje šte- vilnih genskih lokusov, ki so povezani s prirojeno znižano kostno maso; veči- noma gre za gene, ki kodirajo proteine signalnih poti. Sekvencioniranje celot- nega eksoma je v zadnjih letih glavna osnovna metoda izbire za določanje nukleotidnega zaporedja, saj omogoča masovno vzporedno sekvencioniranje večjih genomskih regij. Kandidatni geni, ki so se pri raziskavah izkazali kot značilno povezani s kostno maso, in izmed katerih posamezni predstavljajo možen razvoj zdravljenja znižane kostne mase, so: LGR4 in LGR6, PTK2B, WNT1, PLS3 in xYLT2, SOST, WNT16, ESR1 in RANKL (29). Preučeva- ne genetske različice se pojavljajo tako pri odraslih kot pri otrocih; nekatere novejše različice, kot je PTK2B, pa so odkrili samo pri otrocih (22). Vlogo pri diferenciaciji osteoblastov in zato pri tvorbi kostnine imajo nas- lednji geni: Sox9, RUNx2, osteriks, osteokalcin, kostni sialoprotein (30). Polimorfizmi v poti PTH, PTH-like hor- mona (PTHLH) in njegovem receptorju PTH1 (PTHR1)) so kandidati za genet- sko reguliranje kostnega pregrajevanja (21, 31, 32). Ker je vitamin D vključen v pomembne procese celične proliferacije in dife- renciacije ter homeostaze kalcija, je njegova epigenetska vloga pri kritičnih procesih kostnega zdravja razumljiva (33). Genetski dejavniki tveganja za presnovno bolezen kosti pri nedono- šenčkih so polimorfizmi gena za recep- tor za vitamin D in polimorfizmi gena za receptor za estrogen. Čeprav je število kandidatnih genov v porastu, pa do danes večine genov v povezavi s patogenezo znižane kostne mase še ne poznamo. V Tabeli 1 je naveden seznam nekaterih kandidatnih genov v povezavi s patoge- nezo znižane kostne mase. Presnovni dejavniki pri razvoju kosti po rojstvu in presnovna bolezen kosti Presnovna bolezen kosti (PBK) je bole- zen, pri kateri je znižana vsebnost mineralne kostne mase od pričako- vane za določeno telesno maso ali gestacijsko starost (35). Gre za razno- liko skupino motenj na področju ske- letne homeostaze. Poleg nezrele tvorbe skeleta zaradi nedonošenosti so udeleženi tudi okoljski, mehanski in genetski dejavniki. Najpogosteje je povezana z aktivnostjo kostnih celic, proteini kostnega matriksa in z neu- streznimi koncentracijami kalcija, fos- fata in vitamina D. Običajno se pojavi med 6. in 16. tednom po rojstvu. Izrazi se zaradi nezadostnih zalog in nezado- stnega vnosa kalcija in fosfata ob soča- sni pospešeni telesni rasti, ki je najbolj izrazita v prvih tednih po rojstvu (5). Med novorojenčki imajo največje tve- ganje za PBK nedonošenčki, saj se mineralizacija kosti s prirastom vseb- nosti kalcija in fosforja vrši najizraziteje v zadnjem trimesečju nosečnosti, zato se prezgodaj rojeni otroci rodijo z manj- šimi zalogami mineralov (36, 37). Hkrati imajo zaradi pomanjkanja komponen- te gibanja proti uporu, ki ga predstavlja maternica, v zunajmaterničnem okolju ob namestitvi v inkubatorje pa nezado- stno mehansko stimulacijo za rast kos- ti (38). Dodatno tveganje predstavljajo bolezni, povezane z nedonošenostjo (sepsa, holestaza, bronhopulmonalna displazija, nekrotizirajoči enterokoli- tis). Tudi novorojenčki, rojeni materam z boleznimi nosečnosti (preeklampsija, horioamnionitis), so podvrženi slab- ši mineralizaciji kostnine (5). Tveganje za PBK predstavlja tudi zmanjšan vnos mineralov pri boleznih, ki zmanjšujejo resorpcijo iz prebavil, ter neustrezna mineralna sestava parenteralne pre- hran pri hudo bolnih novorojenčkih. Pri otrocih po dolgotrajnem parente- ralnem hranjenju opisujejo močno zni- žano MKG (36). Znižana MKG je pogosta tudi pri otrocih po znotrajmaterničnem zastoju rasti, saj kronično pomanj- kljivo delovanje posteljice spremeni prenos mineralov in s tem vpliva na spremenjeno presnovo kosti pri plodu (39). Povezava med ravnijo vitamina D pri nosečnici in PBK novorjenčka je na podlagi študij še neenotna (40–42). Obstajajo dokazi, da je preeklampsija, povezana s pomanjkanjem vitamina D med nosečnostjo, saj vitamin D urav- nava prepis in delovanje genov, ki so povezani z normalnim ugnezdenjem in angiogenezo posteljice. Novorojenčki mater s preeklampsijo imajo večje tve- ganje nedonošenosti in so pogoste- je majhni za gestacijsko starost (43). V slovenski raziskavi sta bila pomanj- kanje in nezadostna raven vitamina D odkrita pri 14 % oz. 41 % nosečnic, optimalno raven vitamina D pa je imelo manj kot polovica nosečnic (44). Kljub veliki razširjenosti pa pomanjkanje vitamina D pri nosečnicah ni vplivalo na telesno rast njihovih potomcev (45). Vitamin D ima poleg vloge pri vzdrže- vanju homeostaze kalcija vpliv tudi v procesu imunomodulacije, celične pro- liferacije in diferenciacije ter v številnih drugih fizioloških funkcijah v različnih tkivih in organih (43). Večina priporočil za preprečevanje znižne MKG vsebuje skrb za zadosten vnos vitamina D pri nosečnicah. Veliko je opisov nastanka znižane MKG pri novorojenčkih, ki prejemajo zdravi- la. Ob dolgotrajnem zdravljenju z metil- ksantinskimi pripravki (46) in diuretiki, kot je furosemid, se lahko z urinom poveča izločanje mineralov, ki so pot- rebni za kostno mineralizacijo (17). Kortikosteroidna zdravila zmanjšujejo kostno maso z vplivanjem na zmanj- šano delovanje in pospešeno apop- tozo osteoblastov, zmanjšano tvorbo rastnih faktorjev, zmanjšano absorp- cijo kalcija v črevesni sluznici in pove- čano izločanje kalcija skozi ledvice (37). Moč mehanskih sil in sposobnost prila- gajanja kosti na njihovo delovanje sta glavna dejavnika, ki vplivata na vseb- nost mineralov in arhitekturno zgradbo kosti in s tem na njihovo trdnost. Oste- oblastna aktivnost narašča z mehanič- no stimulacijo. Znižano kostno maso imajo zato pogosto novorojenčki z Slovenska pediatrija 3/2024.indd 159 20/10/2024 19:20 160 | Slovenska pediatrija 2024; 31(3) motnjo v delovanju osrednjega in peri- fernega živčevja ali mišic (47). Z opisanimi znanimi dejavniki tveganja za zmanjšano MKG ter z razumevanjem mehanizmov njihovega delovanja lah- ko prepoznamo stanja, na katera lahko vplivamo ali jih skušamo preprečevati; prikazana so v Tabeli 2. Napredek pri obravnavi presnovne bolezni kosti Izhodišče obravnave PBK je prepozna- vanje novorojenčkov z dejavniki tve- ganja (Tabela 2) ter določanje MKG z radiološkimi kvantitativnimi in semi- kvantitativnimi metodami in biokemič- nimi kazalniki. Za referenčno metodo merjenja MKG velja dvoenergijska rentgenska absorpciometrija (denzitometrija), vendar zaradi vrste zadržkov, kot je pomanjkanje referenčnih vrednosti za novorojenčke in nedonošenčke, priso- tnosti ionizirajočega sevanja, velikos- ti in neprenosljivosti opreme, pojavov artefaktov zaradi gibanja, uporablja- mo komplementarno metodo merje- nja MKG s kvantitativnim ultrazvokom (48). Meritev lahko izvajamo ob bolni- kovi postelji. Čeprav je hitra, varna in enostavna za izvedbo, pa tudi pri tej metodi obstajajo pomanjkljivosti zaradi pomanjkanja referenčnih vred- nosti za najnižje starostne skupine otrok (48). Laboratorijska diagnoza PBK temelji na analizi serumskih vrednosti kalcija, fos- fata, alkalne fosfataze, parathormona in 25-hidroksivitamina D v kombina- ciji z vrednostmi izločenih mineralov v urinu (10). Zaenkrat ne poznamo nobenega povsem natančnega in spe- cifičnega biokemičnega kazalnika za PBK (49, 50). Za razliko od serumske koncentracije kalcija, ki je skrbno hor- monsko uravnavana in kot kazalnik PBK ni primerna, pa je nizka koncen- tracija serumskega fosfata povezana z nezadostnim vnosom fosforja in s povečanim tveganjem PBK (38). Alkal- na fosfataza (AF) je v telesu vsepovsod prisoten in na membrano celic vezan encim, ki v kosti sodeluje pri kalcifika- ciji kosti in je dober kazalnik kostnega pregrajevanja. Kostnospecifična alkal- na fosfataza se nahaja na površini oste- oblastov. Vrednosti obeh encimov po rojstvu fiziološko naraščajo do 6. oz. 12. tedna starosti. Čeprav se AF določa najpogosteje, pa ni še izbrana meja, ki bi nedvomno predstavljala diagnostič- no vrednost (51). Na PBK lahko kaže povišana koncen- tracija parathormona (> 100 pg/ml), saj z mobilizacijo kalcija iz kostnine z namenom uravnavati homeostazo kal- cija pride do nezadostne mineralizaci- je kostnine (50). Tubulna reabsorpcija fosfata (TRP) določa delež v ledvičnih tubulih filtriranega in resorbiranega fosfata; ob hipofosfatemiji je TRP povi- šan. Visoka vrednost TRP ob nizki ali normalni vrednosti parathormona kaže na pomanjkanje fosfata. Nizka vred- nost TRP ob visoki vrednosti paratho- rmona kaže na pomanjkanje kalcija in/ ali vitamina D (38). Pri diagnosticiranju kostnega pregra- jevanja pri otrocih in odraslih se upo- Mineralizacija kosti Plodovi in materini dejavniki tveganja Zaščitni dejavniki • znotrajmaternični zastoj rasti ploda; • pomanjkanje vitamina D pri nosečnici; • preeklampsija, horioamnionitis, nosečnostna sladkorna bolezen; • endokrine motnje; • hormonski dejavniki (motnja v osi GH/IGF-1, kortizola, leptina); • oksidativni stres. • zadostno nadomeščanje vitamina D pri nosečnicah. Neonatalni dejavniki tveganja Neonatalni zaščitni dejavniki • nedonošenost; • nizka porodna teža • bolezni (sepsa, holestaza, bronhopulmonalna displazija, nekrotizantni enterokolitis, zdravljenje z diuretiki in kortikosteroidi); • dolgotrajna parenteralna prehrana; • prenizek vnos kalcija, fosfata in vitamina D. • ustrezno nadomeščanje mineralov v parenteralni in enteralni prehrani; • rojstvo ob terminu; • čimprejšnji prehod z parenteralnega na polno enteralno hranjenje; • prepoznavanje novorojenčkov z dejavniki tveganja; • preprečevanje in zdravljenje sepse. TA BEL A 2 . PRIK A Z DE JAV NIKOV T V EG ANJA , KI V PLI VA JO NA MINER ALIZ ACI - JO KOSTNINE V NOSEČNOSTI IN V NEONATALNEM OBDOBJU IN POTENCIALNIH ZAŠČITNIH DEJAVNIKOV IN UKREPOV. POVZETO PO (19). TABLE 2 . RISK FACTORS AFFECTING BONE MINER ALIZ ATION IN PREGNANCY AND THE NEONATAL PERIOD, AND POTENTIAL PROTECTIVE FACTORS AND MEASURES. ADAPTED FROM (19). Slovenska pediatrija 3/2024.indd 160 20/10/2024 19:20 Slovenska pediatrija 2024 | 161 rabljata tudi novejša kazalnika kostne tvorbe, to sta PINP (angl. procollagen type I Nterminal propeptide, PINP) in CTx-I (angl. cross-linked C-terminal telopeptide type I collagen, CTx-I), kazalnik kostne resorpcije (52). Zaradi cirkadiane variabilnosti, metodoloških omejitev in pomanjkljivosti referenčnih vrednosti za novorojenčke zaenkrat nista v rutinski uporabi. Po opisani patofiziologiji in diagnostič- ni oceni PBK je odločilnega pomena hitro preiti k načrtovanju in izvajanju ustreznih ukrepov. Pri novorojenčku s PBK se v prvi vrsti skušamo izogibati dejanikom tveganja. Poleg optimizira- nja vnosa hranil, mineralov in vitami- na D težimo k smotrni rabi diuretikov in kortikosterioidov. Pri nedonošenč- kih humano mleko obogatimo s pri- pravkom mineralov in beljakovin (t. i. human milk fortification) in stremimo k zgodnji vzpostavitvi enteralnega hra- njenja. Pri novorojenčkih, ogroženih za PBK, se izogibamo dolgotrajni nemobil- nosti, tudi z ustrezno fizioterapijo (51). Z izboljšanim poznavanjem moleku- larnih in molekularnogenetskih dejav- nikov se odpirajo možnosti širšega odkrivanja in prepoznavanja kostnih bolezni ter tudi usmerjenega zdravlje- nja. Kot možna tarčno zdravljenje se uporabljajo zdravila, ki vplivajo na signalne poti in bodisi povečujejo kostno izgradnjo bodisi preprečujejo razgradnjo. Večina je namenjena upo- rabi pri odraslih bolnikih, vendar neka- tera tudi pri otrocih (53). Glavno zdravilo, ki zvpliva na kostno resorbcijo, so bisfosfonati. Od novej- ših zdravil s protiresorptivnim vplivom se tudi pri otrocih že uporablja deno- zumab (54), humano monoklonsko protitelo razreda IgG2, ki se veže na primarnem mestu uravnavanja kostne resorbcije – RANKL. Z zaviranjem delo- vanja RANKL je manj izraženo delova- nje osteoklastov (53). Za 2 redki kostni bolezni sta na voljo 2 novejši zdravi- li. Prvo je burosumab, monoklonsko protitelo proti FGF-23, ki se uporab- lja za zdravljenje otrok z na kromo- som x vezanim hipofosfatatemičnim rahitisom. Pri tej bolezni je FGF-23 povišan, kar vodi v hipofosfatemijo zaradi ledvične izgube fosfata, zniža- no serumsko vrednost 1,25(OH)2D in zato neustrezno mineralizacijo (55). Drugi primer zdravila je vosoritid (56), analog natriuretičnega peptida tipa C. Uporablja se za zdravljenje otrok z ahondroplazijo, pri kateri zaradi uti- šanja številnih znotrajceličnih signal- nih poti osteogeneze pride do motene tvorbe hrustančnega tkiva in skeletnih nepravilnosti. Ena od poti, ki vpliva na proliferacijo hondrocitov, je ERK-MAPK (angl. extracellular signal-regulated kinase-mitogen-activated protein kina- ses, ERK-MAPK). S ciljanim delovanjem vosoritida to signalno pot se izboljša proliferacija hondrocitov, enhondralna osifikacija in longitudinalna rast (56). Zaključek Pri obvladovanju presnovne bolezni kosti je pomembno poznavanje dejav- nikov tveganja, upoštevanje preven- tivnih strategij, zgodnje odkrivanje in pravočasno zdravljenje. S težnjo po optimalni izgradnji kostnine v naj- zgodnejšem obdobju rasti posamezni- ka pomembno vplivamo na zmanjšano pojavnost osteoporoze, ki je pogosta in po vsem svetu prisotna kronična ske- letna bolezen. Z razumevanjem genet- skih in epigenetskih patofizioloških mehanizmov pa poleg boljšega odkri- vanja omogočamo tudi možnost usmerjenega zdravljenja. Nadaljnje raziskave in izboljšanje diagnostič- nih metod bodo ključnega pomena za razvoj novih terapevtskih pristopov, ki bodo izboljšali kakovost življenja priza- detih bolnikov ter zmanjšali breme te bolezni. Literatura 1. Behrman RE, KLiegman RM, Jenson HB. Textbook of pediatrics. 16th ed. Philadelphia: W.B. Saunders Company; 2000. 2. Kavus H, Polin R, Chung W, Schierding W, Vickers M, O’Sullivan J, et al. Fetal and Neonatal Physiology; 2021. p. 303–10. 3. Cooper C, Westlake S, Harvey N, Javaid K, Dennison E, Hanson M. Review: developmental origins of osteoporotic fracture. Osteoporos Int. 2006;17(3):337-47. 4. Sethi A, Priyadarshi M, Agarwal R. Mineral and bone physiology in the foetus, preterm and full- term neonates. Semin Fetal Neonatal Med. 2020 Feb;25(1):101076. 5. Perrone, S.; Caporilli, C.; Grassi, F.; Ferrocino, M.; Biagi, E.; Dell’Orto, V.; Beretta, V.; Petrolini, C.; Gambi- ni, L.; Street, M.E.; et al. Prenatal and Neonatal Bone Health: Updated Review on Early Identification of New- borns at High Risk for Osteopenia. Nutrients 2023, 15, 3515. 6. Setia S, Sridhar MG. Changes in GH/IGF-1 axis in intrauterine growth retardation: consequences of fetal programming? Horm Metab Res. 2009 Nov;41(11):791-8. 7. Jones IE, Williams SM, Goulding A. Associa- tions of birth weight and length, childhood size, and smoking with bone fractures during growth: evidence from a birth cohort study. Am J Epidemiol 2004; 159(4):343–50. 8. Mackie EJ, Ahmed YA, Tatarczuch L, Chen KS, Mirams M. Endochondral ossification: how cartilage is converted into bone in the developing skeleton. Int J Biochem Cell Biol 2008; 40(1):46–62. 9. Caetano-Lopes J, Canhão H, Fonseca JE. Osteo- blasts and bone formation. Acta Reumatol Port. 2007; 32(2):103-10. 10. Rayannavar A, Calabria AC. Screening for Metabol- ic Bone Disease of prematurity. Semin Fetal Neonatal Med. 2020 Feb;25(1):101086. 11. Vannucci L, Fossi C, Quattrini S, Guasti L, Pam- paloni B, Gronchi G, Giusti F, Romagnoli C, Cianferotti L, Marcucci G, Brandi ML. Calcium Intake in Bone Health: A Focus on Calcium-Rich Mineral Waters. Nutrients. 2018 Dec 5;10(12):1930. 12. Liao XP, Zhang WL, He J, Sun JH, Huang P. Bone measurements of infants in the first 3 months of life by quantitative ultrasound: the influence of gesta- tional age, season, and postnatal age. Pediatr Radiol 2005;35(9):847–53. 13. Ritschl E, Wehmeijer K, De Terlizzi F, Wipfler E, Cadossi R, Douma D, et al. Assessment of skeletal development in preterm and term infants by quantita- tive ultrasound. Pediatr Res 2005;58(2):341–6. 14. Rauch F, Schoenau E. Changes in Bone Density During Childhood and Adolescence: An Approach Based on Bone’s Biological Organization. Journal of Bone and Mineral Research. 2001:1;16(4). 15. Zadik Z, Price D, Diamond G. Pediatric reference curves for multi-site quantitative ultrasound and its modulators. Osteoporos Int 2003;14(10):857–62. 16. Chen HL, Lee W Te, Lee PL, Liu PL, Yang RC. Postnatal Changes in Tibial Bone Speed of Sound of Preterm and Term Infants during Infancy. PLoS One 2016;11(11). 17. Chinoy A, Mughal MZ, Padidela R. Metabolic bone disease of prematurity: causes, recognition, preven- tion, treatment and long-term consequences. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed. 2019 Sep;104(5):F560-F566. 18. Bocheva G, Boyadjieva N. Epigenetic regulation of fetal bone development and placental transfer of nutrients: progress for osteoporosis. Interdiscip Toxicol 2011;4(4):167–72. 19. Perrone S, Santacroce A, Picardi A, Buonocore G. Fetal programming and early identification of new- borns at high risk of free radical-mediated diseases. World J Clin Pediatr 2016;5(2):172. 20. Mäkitie RE, Kämpe AJ, Taylan F, Mäkitie O. Recent Discoveries in Monogenic Disorders of Childhood Bone Fragility. Vol. 15, Current Osteoporosis Reports. Current Medicine Group LLC 1; 2017. p. 303–10. Slovenska pediatrija 3/2024.indd 161 20/10/2024 19:20 162 | Slovenska pediatrija 2024; 31(3) 21. Mäkitie RE, Costantini A, Kämpe A, Alm JJ, Mäkitie O. New Insights Into Monogenic Causes of Osteoporo- sis. Front Endocrinol (Lausanne) 2019;10. 22. Mitchell JA, Cousminer DL, Zemel BS, Grant SFA, Chesi A. Genetics of pediatric bone strength. Bonekey Rep 2016;5:823. 23. Hensley AP, McAlinden A. The role of microRNAs in bone development. Bone 2021;143. 24. Lui JC, Garrison P, Nguyen Q, Ad M, Keembiyehet- ty C, Chen W, et al. EZH1 and EZH2 promote skeletal growth by repressing inhibitors of chondrocyte prolif- eration and hypertrophy. Nat Commun 2016;7. 25. Ferreira JC, Choufani S, Grafodatskaya D, Butcher DT, Zhao C, Chitayat D, et al. WNT2 promoter meth- ylation in human placenta is associated with low birthweight percentile in the neonate. Epigenetics 2011;6(4):440–9. 26. Tenta R, Bourgiezi I, Aliferis E, Papadopoulou M, Gounaris A, Skouroliakou M. Bone metabolism com- pensates for the delayed growth in small for gestation- al age neonates. Organogenesis 2013;9(1):55–9. 27. Nguyen T V., Livshits G, Center JR, Yakovenko K, Eisman JA. Genetic determination of bone mineral den- sity: evidence for a major gene. J Clin Endocrinol Metab 2003;88(8):3614–20. 28. Montaner Ramón A. Risk factors of bone min- eral metabolic disorders. Semin Fetal Neonatal Med 2020;25(1). 29. Lovšin N, Zupan J, Marc J. Genetic effects on bone health. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2018;21(4):233–9. 30. Baek WY, Kim JE. Transcriptional regula- tion of bone formation. Front Biosci (Schol Ed) 2011;3(1):126–35. 31. Gupta A, Välimäki VV, Välimäki MJ, Löyttyniemi E, Richard M, Bukka PL, et al. Variable number of tandem repeats polymorphism in parathyroid hor- mone-related protein as predictor of peak bone mass in young healthy Finnish males. Eur J Endocrinol 2008;158(5):755–64. 32. Funke S, Morava E, Czakó M, Vida G, Ertl T, Kosztolányi G. Influence of genetic polymorphisms on bone disease of preterm infants. Pediatr Res 2006;60(5):607–12. 33. Sundar IK, Rahman I. Vitamin d and susceptibili- ty of chronic lung diseases: role of epigenetics. Front Pharmacol 2011;2. 34. OMIM https://omim.org/graph/linear/166200 35. Soltirovska Šalamon A, Paro-Panjan D. Osteopeni- ja pri novorojenčku: možnosti diagnosticiranja in zdra- vljenja. 25. Derčevi dnevi - Zbornik predavanj. Ljublja- na: Univerza v Ljubljani, Medicinska fakulteta, Katedra za pediatrijo; 2013: 102–110. 36. Wood CL, Wood AM, Harker C, Embleton ND. Bone mineral density and osteoporosis after preterm birth: The role of early life factors and nutrition. Int J Endo- crinol 2013;2013:902513. 37. Karpen HE. Mineral Homeostasis and Effects on Bone Mineralization in the Preterm Neonate. Clin Per- inatol. 2018 Mar;45(1):129-141. 38. Majoranc N, Soltirovska Šalamon A. Osteopenija nedonošenčka. Slov pediatr 2021;28(3):147–53. 39. Kitazawa S, Itabashi K, Umeda Y, Inoue M, Nishioka T. Growth and bone mineralization in small-for-gestational-age preterm infants. Pediatr Int. 2014;56(1):67-71. 40. Balasuriya CND, Larose TL, Mosti MP, Evensen KAI, Jacobsen GW, Thorsby PM, Stunes AK, Syversen U. Maternal serum retinol, 25(OH)D and 1,25(OH)2D concentrations during pregnancy and peak bone mass and trabecular bone score in adult offspring at 26-year follow-up. PLoS One. 2019;14(9):e0222712. 41. Velkavrh M, Paro-Panjan D, Benedik E, Mis NF, God- nov U, Salamon AS. The Influence of Maternal Levels of Vitamin D and Adiponectin on Anthropometrical Meas- ures and Bone Health in Offspring. Pril (Makedon Akad Nauk Umet Odd Med Nauki). 2019;40(3):91-98. 42. Zhu K, Whitehouse AJ, Hart PH, Kusel M, Mountain J, Lye S, Pennell C, Walsh JP. Maternal vitamin D status during pregnancy and bone mass in offspring at 20 years of age: a prospective cohort study. J Bone Miner Res. 2014;29(5):1088-95. 43. Peček J, Soltirovska Šalamon A. Vloga vitamina D: od ploda do dojenčka. Slov pediatr 2018;25:367–76. 44. Soltirovska Salamon A, Benedik E, Bratanič B, Velkavrh M, Rogelj I, Fidler Mis N, Bogovič Matijašić B, Paro-Panjan D. Vitamin D Status and Its Determi- nants in Healthy Slovenian Pregnant Women. Ann Nutr Metab. 2015;67(2):96-103. 45. Budič P, Paro-Panjan D, Duh K, Soltirovska-Šalam- on A. The influence of maternal levels of vitamin D and adiponectin on offspring's health. Pediatr Neonatol. 2022 Jul;63(4):394-401. 46. Ali E, Rockman-Greenberg C, Moffatt M, Narvey M, Reed M, Jiang D. Caffeine is a risk factor for osteopenia of prematurity in preterm infants: a cohort study. BMC Pediatr. 2018 Jan 22;18(1):9. 47. Alvarez Zaragoza C, Vasquez Garibay EM, García Contreras AA, Larrosa Haro A, Romero Velarde E, Rea Rosas A, Cabrales de Anda JL, Vega Olea I. Bone min- eral density and nutritional status in children with quadriplegic cerebral palsy. Arch Osteoporos. 2018 Mar 4;13(1):17. 48. Cerar S, Paro-Panjan D, Soltirovska-Šalamon A. The role of quantitative ultrasound in diagnosing severe bone metabolic diseases in newborns. Front Pediatr. 2023 Apr 11;11:1109553. 49. Tinnion RJ, Embleton ND. How to use... alkaline phosphatase in neonatology. Arch Dis Child Educ Pract Ed. 2012 Aug;97(4):157-63. 50. Visser F, Sprij AJ, Brus F. The validity of biochem- ical markers in metabolic bone disease in preterm infants: a systematic review. Acta Paediatr. 2012 Jun;101(6):562-8. 51. Faienza MF, D'Amato E, Natale MP, Grano M, Chiari- to M, Brunetti G, D'Amato G. Metabolic Bone Disease of Prematurity: Diagnosis and Management. Front Pediatr. 2019 Apr 12;7:143. 52. Czech-Kowalska J, Czekuc-Kryskiewicz E, Plu- dowski P, Zaniuk K, Jaworski M, Łuba A, Grzybowska K, Piłat K, Dobrzanska A. The Clinical and Biochemical Predictors of Bone Mass in Preterm Infants. PLoS One. 2016 Nov 2;11(11):e0165727. 53. Jazbinšek S, Koce M, Kotnik P. Novel Treatment Options in Childhood Bone Diseases. Horm Res Paedi- atr. 2023;96(6):590-598. 54. Boyce AM. Denosumab: an Emerging Therapy in Pediatric Bone Disorders. Curr Osteoporos Rep. 2017 Aug;15(4):283-292. doi: 10.1007/s11914-017-0380-1. PMID: 28643220; PMCID: PMC5554707. 55. Imel EA, Glorieux FH, Whyte MP, Munns CF, Ward LM, Nilsson O, et al. Burosumab versus conventional therapy in children with X-linked hypophosphataemia: a randomised, active-controlled, open-label, phase 3 trial. Lancet. 2019;393(10189):2416-2427. 56. Savarirayan R, Irving M, Maixner W, Thompson D, Offiah AC, Connolly DJ, et al. Rationale, design, and methods of a randomized, controlled, open-label clinical trial with open-label extension to investi- gate the safety of vosoritide in infants, and young children with achondroplasia at risk of requiring cervicomedullary decompression surgery. Sci Prog. 2021;104(1):368504211003782. asist. Sandra Cerar, dr. med. (kontaktna oseba / contact person) Klinični oddelek za neonatologijo, Pediatrična klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Bohoričeva ulica 20, 1000 Ljubljana, Slovenija e-naslov: sandra.cerar@kclj.si prispelo / received: 20. 5. 2024 sprejeto / accepted: 26. 6. 2024 Cerar S. Znižana kostna masa pri novorojenčku: od presnovnih dejavnikov do genetskih mutacij. Slov Pediatr 2024; 31(3): 155−162. https://doi.org/10.38031/ slovpediatr-2024-3-09. Slovenska pediatrija 3/2024.indd 162 20/10/2024 19:20