Zdrav Vestn 2009; 78: 399-405
399
Pregledni prispevek/Review article
TELESNA DEJAVNOST IN RAK DEBELEGA ČREVESA IN DANKE
physical activity and colorectal cancer
Martina Perše, Anton Cerar
Medicinska fakulteta UL, Inštitut za patologijo, Medicinski eksperimentalni center, Zaloška 4,
1000 Ljubljana
Izvleček
Izhodišča Rak debelega črevesa in danke je eden najpogostejših rakov na svetu, katerega incidenca
narašča tako v Sloveniji kot tudi v državah v razvoju. Znanstveniki ocenjujejo, da so za nastanek raka debelega črevesa in danke v razvitem svetu v 60 %-80 % odgovorni dejavniki okolja. Vse večje raziskav, ki dokazujejo, da je zaščitni učinek telesne dejavnosti pri nastanku raka debelega črevesa in danke prepričljiv, vendar pa je zaščitni učinek večji pri raku debelega črevesa kot pa pri raku danke.
Zaključki
S prispevkom želimo povzeti pomembnejše izsledke pred kratkim objavljenih raziskav, ki so proučevale povezavo telesne dejavnosti in tveganja za nastanek raka debelega črevesa ter predstaviti predlagane zaščitne mehanizme, preko katerih naj bi telesna dejavnost preprečevala nastanek raka.
Ključne besede   debelo črevo; tveganje za nastanek raka; vadba;preventiva; biološki mehanizmi
Abstract
Background
Conclusions
Colorectal cancer is one of the most frequent cancers in man. Its incidence is increasing in Slovenia as well as in the developing countries. It is believed that between 60 % and 80 % of colorectal cancer in Western countries is attributable to environmental factors. The evidence that physical activity protects against colorectal cancer is convincing, although the evidence is stronger for colon than for rectum.
The present paper summarizes the main recently published data concerning an association between physical activity and colon cancer risk and presents proposed beneficial mechanisms of exercise involved in the prevention of cancer.
Key words
large intestine; cancer risk; exercise;prevention; biological mechanisms
Uvod
Rak debelega črevesa in danke je bil v letu 2005 druga najpogostejša rakava bolezen v Sloveniji,1 medtem ko je v letu 2002 na svetovni ravni zavzemal tretje mesto, v razvitih državah sveta pa celo prvo mesto.2 Razmerje
med moškimi in ženskami glede incidence raka debelega črevesa in danke je na svetovni ravni primerljivo in je podobno razmerju v Sloveniji (moški : ženske - 1,28 : 1). Razmerje med incidenco raka debelega črevesa in raka danke pa se razlikuje v odvisnosti od razvitosti držav. V razvitih državah je rak debelega črevesa
Avtorica za dopisovanje / Corresponding author:
Martina Perše, Medicinski eksperimentalni center, Inštitut za patologijo, Medicinska fakulteta UL, Zaloška 4, 1000 Ljubljana Tel.: 01 / 543 7191, E-mail: martina.perse@mf.uni-lj.si
ACF - spremenjena kriptna žarišča (angl. aberrant crypt focus); AOM - azoksimetan; COX - ciklooksigenaza; DMH - dimetilhidrazin; GCS - gama glu-matil cistein sintetaza; GlUT-4 - glukozni transporter 4; IGF-1 - inzulinu podoben rastni dejavnik; IGFBP-3 - vezalni protein-3 za IGF-1; IL - interlevkin; iNOS - inducubilna sintetaza dušikovega oksida; MAPK - z mitogenom aktivirane proteinske kinaze; MnSOD - mangan superoksidna dismutaza; NFkB - jedrni dejavnik kB; PG - prostaglandin; TNFa - tumor nekrotizirajoči dejavnik alfa; VEGF - žilni endotelni rastni dejavnik;
400
Zdrav Vestn 2009; 78
kar dvakrat pogostejši kot rak danke, medtem ko je v revnejših državah incidenca med njima primerljiva.2 Raziskovalci ugotavljajo, da se pri populacijah, ki se preselijo iz revnejših držav v razvite države, incidenca raka značilno poviša že pri njihovih neposrednih potomcih.3 Prav tako opažajo, da incidenca raka debelega črevesa in danke narašča tudi v državah v razvoju, ki so do pred kratkim veljale za geografska področja z nizkim tveganjem. To naj bi bila posledica višje incidence raka pri mlajših starostnih skupinah zaradi prevzemanja zahodnega načina življenja.2 statistični podatki kažejo, da se v nekaterih razvitih državah incidenca umirja, v državah v razvoju 2,4 in v sloveniji,5 pa vztrajno narašča.
Znanstveniki ocenjujejo, da so za nastanek raka debelega črevesa in danke v razvitem svetu v 60-80 % odgovorni dejavniki okolja.6 Med prepričljive dejavnike, ki povečujejo tveganje za nastanek raka debelega črevesa in danke uvrščajo prehranske dejavnike (rdeče meso, prekajeno, soljeno ali s kemični konzervansi obdelano meso ter alkoholne pijače) in telesno, zlasti trebušno debelost. Med prepričljive dejavnike, ki zmanjšujejo tveganje za nastanek omenjenega raka, pa uvrščajo le telesno dejavnost.4
Telesna dejavnost in rak
Število raziskav, ki ugotavljajo zaščitni vpliv telesne dejavnosti na pojavnost različnih bolezni razvitega sveta, kot so srčno-žilne bolezni, diabetes in celo različna psihološka stanja, v zadnjem času hitro narašča.7 Prav tako zasledimo naraščajoče število epidemioloških raziskav o ugotavljanju vpliva telesne dejavnosti na nastanek raka.8-10 Med slednjimi prevladujejo raziskave rakavih bolezni, ki se najpogosteje pojavljajo pri ljudeh, kot so rak debelega črevesa, danke, dojke in prostate, manj pa rak endometrija, pljuč in ostale rakave bolezni.10 Raziskovalci na podlagi rezultatov dosedanjih raziskav menijo, da je zaščitni učinek telesne dejavnosti pri nastanku raka debelega črevesa in dojke prepričljiv. Prav tako so opazni pozitivni učinki telesne dejavnosti tudi pri raku prostate, endometrija in pljuč.8-10
Telesna dejavnost in rak debelega črevesa in danke
O vplivu telesne dejavnosti na nastanek raka debelega črevesa in danke je bilo objavljenih prek 60 epidemioloških študij iz različnih dežel sveta (ZDA, Nova Zelandija, Japonska, Danska, Švedska, Evropa).11 Raziskovalci ocenjujejo, da lahko na podlagi rezultatov številnih epidemioloških študij z gotovostjo trdimo, da telesna dejavnost prepričljivo preprečuje nastanek raka debelega črevesa,8-10, 12 kar ugotavlja tudi Ameriški Inštitut za raziskave raka v svojem drugem poročilu4 in obe pred kratkim narejeni metaanalizi.11, 13 Po drugi strani pa so rezultati raziskav pri raku danke manj enotni. Čeprav so nekatere epidemiološke raziskave poročale o zaščitnem delovanju telesne dejavnosti na nastanek raka danke,14,15 velika večina raziskav (80 %) povezave ni ugotovila.16 Zato je zaenkrat sprejeto stališče, da med telesno dejavnostjo in nastankom raka danke ni povezave.4, 8-10, 12, 13
Zaščitni učinek telesne dejavnosti na raka debelega črevesa
V preglednih znanstvenih člankih lahko najdemo ocene, da je tveganje za nastanek raka debelega črevesa pri telesno najbolj dejavnih osebah v primerjavi z nedejavnimi v povprečju manjše za 30-40 %10 ali celo 40-50 %.8 Bolj zanesljivi od navedenih ocen so rezultati metaanaliz. Na podlagi 19 kohortnih primerov kontrolnih skupin so v prvi metaanalizi izračunali, da je tveganje manjše za 20-30 %.13 Rezultati zadnje metaanalize pa kažejo, da je tveganje za nastanek raka debelega črevesa pri telesno najbolj dejavnih osebah v primerjavi s telesno najmanj dejavnimi v povprečju manjše za 24 %.11 V zadnjo metaanalizo, ki je obsegala vse do junija 2008 objavljene študije (24 raziskav primerov s kontrolami ter 28 kohortnih raziskav), so namreč vključili le tiste raziskave, ki so proučevale povezavo med telesno dejavnostjo in rakom debelega črevesa. Raziskave, ki so proučevale povezavo telesne dejavnosti zgolj z rakom danke ali z rakom debelega črevesa in danke neločeno, v metaanalizo niso bile vključene.11 Čeprav se rezultati metaanalize ločeno za kohortne raziskave in raziskave primerov s kontrolami med seboj nekoliko razlikujejo (na podlagi rezultatov 24 raziskav primerov s kontrolami redna telesna dejavnost zmanjšuje tveganje za nastanek raka debelega črevesa za 31 %, na podlagi rezultatov 28 kohortnih raziskav pa za 17 %), je očitno, da je telesna dejavnost prepričljiv dejavnik, ki zmanjšuje tveganje za nastanek raka debelega črevesa.11, 13
Vrsta telesne dejavnosti in spol
Zaščitni učinek na nastanek raka debelega črevesa so ugotovljali za različne vrste telesne dejavnosti, in sicer za rekreativno, transportno (potovanje do službe -hoja, kolesarjenje) kot tudi delovno telesno dejavnost, ki obsega telesno dejavnost na delovnem mestu ali v zvezi z opravili doma (hišna opravila, gospodinjska opravila, naredi si sam opravila).4, 11, 12 Z analizo raziskav so ocenili, da telesna dejavnost, bodisi rekreativna ali delovna, pomembno zmanjšuje tveganje za nastanek raka debelega črevesa.12 Z metaanalizo 19 kohortnih raziskav so ugotovili, da je telesna dejavnost značilno povezana z zmanjšanjem tveganja za nastanek raka debelega črevesa neodvisno od vrste telesne dejavnosti le pri moških (21-22 %). Pri ženskah so opazili zaščitni vpliv le v primeru rekreacijske telesne dejavnosti (29 %).13 Glede vpliva vrste telesne dejavnosti na tveganje za nastanek raka debelega črevesa pri ženskah si tudi pred kratkim objavljene kohortne raziskave niso enotne.17-21 Medtem ko v nekaterih kohortnih raziskavah ugotavljajo, da glede telesne dejavnosti med spoloma ni razlik neodvisno od vrste telesne dejavnosti,16 v drugih poročajo, da pri ženskah telesna dejavnost ne zmanjšuje tveganja,14 tretji pa poročajo, da tveganje zmanjšuje že hoja.21 Razlog za razhajanja pri ugotavljanju zaščitnega učinka vrste telesne dejavnosti na raka debelega črevesa pri ženskah naj bi bil različen način vrednotenja telesne dejavnosti. Z raziskavami so namreč ugotovili, da porabijo ženske za gospodinjska dela od 30 min do 6 ur dnevno, kar lahko skupaj s poklicnim delom predstavlja tudi od 4
Perše M, Cerar A. Telesna dejavnost in rak debelega črevesa in danke
401
do 16 ur telesne dejavnosti dnevno.14 Z zadnjo metaa-nalizo 28 kohortnih raziskav in 24 raziskav primerov s kontrolami so ugotovili, da telesna dejavnost zmanjšuje tveganje za nastanek raka debelega črevesa pri moških (24 %) in ženskah (21 %) neodvisno od vrste telesne dejavnosti.11 Vendar pa je v primeru metaana-lize kohortnih študij izračunani zaščitni vpliv telesne dejavnosti nekoliko nižji (moški 19 %; ženske 11 %) kot pri metaanalizi raziskav primerov s kontrolami (moški 28 %; ženske 32
intenzivnost in trajanje telesne dejavnosti
Ugotavljajo, da zaradi različnih metod ocenjevanja telesne dejavnosti med objavljenimi epidemiološkimi študijami rezultati metaanaliz o intenzivnosti in trajanju telesne dejavnosti zaenkrat niso zanesljivi.8, 11 Vseeno pa ocenjujejo, da je zaščitni učinek sorazmerno odvisen od intenzivnosti (nizka, srednja, visoka) in pogostosti telesne dejavnosti. Največji je tako preventivni učinek pri ljudeh, ki so telesno najbolj dejavni, manjši pri ljudeh s srednjo in najmanjši pri ljudeh z nizko telesno dejavnostjo.4, 12 Predvsem pa ima preventivni učinek le kontinuirana telesna dejavnost12 v neposrednem življenjskem obdobju.12, 14
drugi dejavniki
V zadnjem času proučujejo tudi povezavo med telesno dejavnostjo in anatomskim mestom razvoja raka debelega črevesa (proksimalni ali distalni del debelega črevesa),15, 16, 21, 22 razvojem vrste tumorjev (zmanjšano tveganje za karcinom, na razvoj adenomov skoraj ne vpliva) kot tudi drugih dejavnikov, ki bi lahko vplivali na rezultate.23 Čeprav telesna in zlasti trebušna debelost sodita med prepričljive dejavnike tveganja za nastanek raka debelega črevesa in danke,4 naj bi telesna dejavnost pomembno zmanjševala tveganje za nastanek raka na debelem črevesu neodvisno od debelosti. Vendar pa ugotavljajo, da je zaščitni učinek telesne dejavnosti pri osebah s čezmerno telesno težo nekoliko manjši kot pri osebah z normalno telesno
težo.12, 15, 16
Po drugi strani pa so si raziskave enotne, da je sedeči način življenja (predvsem gledanje televizije) povezan s povečanjem tveganja za raka debelega črevesa neodvisno od časa telesne dejavnosti in telesne teže.4, 14
vpliv telesne dejavnosti na razvoj raka debelega črevesa in danke pri živalskih modelih
Na živalskih modelih je bilo o vplivu telesne dejavnosti na razvoj raka debelega črevesa in danke zaenkrat izvedenih sorazmerno malo raziskav.24 Raziskave so izvedli na dveh glodalskih modelih raka debelega črevesa. Uporabili so dimetilhidrazin (DMH) ali azo-ksimetan (aOM) podganji model ter ApcMin miši. V prvem primeru gre za kemično inducirani model, ko živali razvijejo tumorje v debelem črevesu po določenem času po injiciranju karcinogena (DMH /AOM).25
V drugem primeru pa gre za genetski model, ko ApcMin miši v genomu vsebujejo mutacijo, ki povzroči izraža-
nje skrajšanega APC proteina. Skrajšan APC protein je brez vezavnega mesta za -katenin, kar posledično privede do spontanega nastanka številnih adenomov predvsem v tankem in manj v debelem črevesu.26 S prvimi raziskavami na podganjem modelu DMH/ aOm so ugotavljali vpliv različne vrste telesne dejavnosti na nastanek intestinalnih tumorjev. S poskusi so pokazali, da različna telesna dejavnost (tek po tekalni stezi, samoutežnem kolesu ali plavanje) vpliva na zmanjšanje pojavnosti tumorjev,27 vendar gledano histološko izrazito le na pojavnost (odstotek živali s tumorji) in številčnost (število tumorjev/žival) adeno-kacinomov debelega črevesa, ne pa na pojavnost in številčnost adenomov.28 Opazili so tudi blago povezavo (p = 0,07) med povečano dejavnostjo in zmanjšano pojavnostjo tumorjev v levem delu debelega črevesa.27 Z nedavnimi poskusi so ugotovili, da telesna dejavnost vpliva tudi na nastanek in razvoj spremenjenih kript (angl. aberrant crypt focus; ACF), ki so prekurzorji tumorjev.29 Dokazali so, da je zaščitni učinek odvisen od stopnje intenzivnosti telesne dejavnosti. Zmerna telesna dejavnost namreč zmanjšuje nastanek ACF, telesna dejavnost z nizko stopnjo intenzivnosti na nastanek ACF nima učinka,30 pretirana in izčrpajoča telesna dejavnost pa število ACF in s tem tveganje in dovzetnost za nastanek raka debelega črevesa celo poveča.31
Pri podganjem modelu DMH/AOM so ugotavljali vpliv telesne dejavnosti na nastanek raka debelega črevesa le na samcih, pri ApcMin miših pa so tovrstne poskuse izvajali na obeh spolih.32-34 Za razliko od rezultatov na modelu DMH/aOm so si rezultati raziskav na ApcMin miših nasprotujoči. V prvih dveh študijah so namreč ugotovili, da pri samicah kot tudi pri samcih telesna dejavnost na nastanek adenomov ne vpliva33 ali pa je ta pri samcih opazen neznačilno (p = 0,06).32 Nato so ugotovili, da bi bil zaščitni vpliv telesne dejavnosti na pojavnost kot tudi velikost črevesnih tumorjev pri Ap-cMin miših lahko odvisen od vrste telesne dejavnosti (tekalna steza /samoutežno kolo), spola34 in prehrane.35 V nedavni raziskavi pa poročajo, da je prišlo v tankem črevesu ApcMin samic do zavrtja tumorigeneze že pri prostovoljni telesni dejavnosti (samoutežno kolo) neodvisno od vrste in količine zaužite krme (standardna dieta in dieta z visoko vsebnostjo maščob).36 Zaradi nasprotujočih si rezultatov pri ApcMin miših nekateri mislijo, da lahko ApcMin miši (zaradi že vsebovane mutacije v genomu) bolj kot k razumevanju vpliva telesne dejavnosti na nastanek sporadičnega raka prispevajo k razumevanju vpliva telesne dejavnosti na nastanek raka debelega črevesa pri genetsko predisponiranih posameznikih.37 Medtem ko drugi raziskovalci iščejo vzroke za omenjena nesoglasja.32-36
biološki mehanizmi telesne dejavnosti
Zaščitni mehanizmi telesne dejavnosti na bolezni razvitega sveta so v zadnjem času predmet intenzivnih znanstvenih raziskav in razprav. Predpostavljajo, da telesna dejavnost deluje zaščitno na raka debelega črevesa preko različnih mehanizmov, med katerimi najpogosteje omenjajo vpliv telesne dejavnosti na
402
Zdrav Vestn 2009; 78
peristaltiko, raven prostaglandinov (PG), aktivnost inzulina in inzulinu podobnega rastnega dejavnika (IGF)-1, protivnetne dejavnike ter antioksidativni status organizma.8, 9 38
vpliv na čas prehoda črevesne vsebine
Najbolj poznana je razlaga, da telesna dejavnost vpliva na rednost in količino iztrebljanja, s čimer naj bi se skrajšal kontaktni čas črevesne sluznice s črevesno vsebino in karcinogeni, ki se v njej nahajajo, kar naj bi posledično zmanjšalo možnost poškodb sluznice.8, 9 Čeprav gre za zelo logično in verjetno razlago, še ni bila znanstveno potrjena. V zadnjem času ugotavljajo, da bi bilo upoštevajoč to domnevo pričakovati, da bi bila enaka učinkovitost dosežena tudi pri prehrani, bogati z vlakninami (tudi vplivajo na rednost in količino iztrebljanja), čemur pa rezultati zadnjih raziskav ne pritrjujejo.16
vpliv na raven PG
Domnevajo, da bi lahko telesna dejavnost delovala zaščitno na črevesno sluznico preko inhibicije sinteze PGE2. Visoke koncentracije PGE2 namreč pospešujejo proliferacijo celic črevesne sluznice sočasno pa zavirajo apoptozo. Predvidevajo, da naj bi šlo pri telesni dejavnosti za podoben mehanizem kot pri nesteroidnih protivnetnih zdravilih, ki preko encimov ciklooksige-naze (COX) zavirajo sintezo PG in s tem zmanjšujejo tveganje za nastanek raka debelega črevesa in danke. Rezultati živalskih raziskav pritrjujejo, da ima telesna dejavnost protivnetne učinke na mukozo debelega črevesa z DMH tretiranih podgan preko zaviranja izražanja encima COX-2.39 Tudi pri ljudeh so pri zelo dejavnih posameznikih v primerjavi z dejavnimi sovrstniki v sluznici rektuma izmerili pomembno nižje vrednosti PGE2.40 V nasprotju z omenjenimi ugotovitvami pa v pred kratkim objavljeni raziskavi raziskovalci v sluznici kolona niso našli razlik v izmerjenih vrednostih PGE2 med posamezniki, ki so bili 30-60 min dnevno srednje do zelo intenzivno telesno dejavni, ter posamezniki, ki so bili telesno nedejavni.41 Za postavitev pravih zaključkov bo potrebno o vplivu telesne dejavnosti na vrednosti PGE2 počakati na večje število rezultatov raziskav.
vpliv na aktivnost inzulina in IGF-1
Na povezavo med sladkorno boleznijo tipa 2 ter rakom debelega črevesa in danke so raziskovalci sklepali zaradi prekrivanja geografskih področjih naraščanja incidence raka debelega črevesa in danke ter sladkorne bolezni tipa 2 kot tudi podobnosti glede glavnih dejavnikov tveganja za obe bolezni (sedeči način življenja, povečan kalorični vnos, debelost).42 Z metaanalizo kohortnih raziskav so nato potrdili, da imajo sladkorni bolniki tipa 2 kar 30 % večje tveganje nastanka raka debelega črevesa kot pa zdravi sovrstniki, neodvisno od spola.43 Metaanaliza prospektivnih epidemioloških raziskav je potrdila, da so povečane vrednosti inzulina in glukoze v krvi dejavnik tveganja za raka debelega črevesa in danke.44 Dolgotrajno povišanje vrednosti inzulina v krvi naj bi preko stimulacije proliferacije
in inhibicije apoptoze vplivalo na razvoj raka v vseh fazah karcinogeneze. Vendar pa lahko na dovzetnost za inzulin in s tem vrednost inzulina v krvi vplivamo z redno telesno dejavnostjo. s telesno dejavnostjo se v celici sprožijo signalne poti, ki povečajo izražanje glukoznega transporterja 4 (GLUT 4). Znano je, da akutna telesna dejavnost izboljša dovzetnost za inzulin v skeletnih mišicah za krajši čas neodvisno od telesne teže, medtem ko kronična telesna dejavnost izboljša dovzetnost celic za inzulin za daljši čas neposredno kot tudi posredno preko vpliva na telesno težo.45, 46 O povezavi med vrednostjo IGF-1 v krvi ter rakom debelega črevesa in danke ni enotnih rezultatov.45 V nekaterih raziskavah ugotavljajo, da je višja raven IGF-1 kot tudi nižja raven vezalnega proteina-3 za IGF-1 (IGFBP-3) v krvi povezana z večjim tveganjem za nastanek adenomov ali karcinomov. Kar 90 % IGF-1, ki se ga nahaja v krvi, je namreč vezanega z vezalnim proteinom IGFBP-3 v kompleks, ki IGF-1 onemogoča prehod v tkiva in s tem njegovo proliferativno delovanje v celicah.46,47 V drugih epidemioloških raziskavah povezave med vrednostjo IGF-1 v krvi ter tveganjem raka niso ugotovili.47 Prav tako si epidemiološke raziskave niso enotne o vplivu telesne dejavnosti na raven IGF-1 in IGFBP-3 v krvi. Vse več je rezultatov, ki kažejo, da raven IGF-1 v krvi ni povezana s tveganjem za nastanek raka debelega črevesa oziroma da telesna dejavnost ne vpliva na raven IGF-1 v krvi. Vpliva telesne dejavnosti na raven IGF-1 v krvi namreč niso dokazali v 50 % primerov vseh analiziranih epidemioloških raziskav, v 28 % primerih raziskav so po telesni dejavnosti ugotovili zvišane vrednosti IGF-1 ter v ostalih 22 % primerih znižano raven IGF-1 v krvi.35 Z raziskavami na živalskih modelih povezave med vrednostjo IGF-1 v krvi in tumorji ali telesno dejavnostjo niso našli.32-36
vpliv na vnetne dejavnike
Vse več raziskav potrjuje, da skeletne mišice pri svojem delu sintetizirajo dejavnike, ki delujejo protivnetno. Med slednjimi omenjajo interlevkin (IL)-6, IL-8 in IL-15, med katerimi je najbolj poznana vloga IL-6.46,48,49 Po telesni dejavnosti (če ne povzroči poškodb mišic) v krvi narastejo vrednosti IL-6 na eksponencialni način (tudi do 100-krat), ki po vadbi spet padejo. Porast IL-6 v krvi je odvisen od intenzivnosti, trajanja telesne dejavnosti kot tudi količine v delo vključenih mišic, v katerih poteka pospešena sinteza IL-6 proteina, ki se nato izloča v kri. Ugotavljajo, da naj bi imel v mišicah nastali IL-6 poleg metabolne tudi protivnetno in imu-noregulacijsko vlogo. s poskusi so dokazali, da IL-6 pospešuje nastajanje antagonista receptorja IL-1 (z vezavo na receptor prepreči signalno pot IL-1) in IL-10 ter zavira nastajanje tumor nekrotizirajočega dejavnika alfa (TNF-a), ki vpliva na odpornost na inzulin.50 Sladkornim bolnikom tipa 2 so z dajanjem IL-6 v količinah, ki nastajajo pri telesni dejavnosti, znižali raven inzulina v plazmi. Ugotovili so, da IL-6 poveča prenos glukoze v celico48 ter poveča lipolizo in oksidacijo maščob.51 Poročajo, da zmerna telesna dejavnost izboljša delovanje imunskega sistema, medtem ko pretirana in izčr-pajoča telesna dejavnost deluje imunosupresivno.46 V času telesne dejavnosti koncentracija limfocitov v krvi
Perše M, Cerar A. Telesna dejavnost in rak debelega črevesa in danke
403
naraste, po dolgotrajni in intenzivni telesni dejavnosti pa pade pod vrednosti pred vadbo. Predvidevajo, da je za porast števila cirkulirajočih nevtrofilcev in padec limfocitov v krvi po telesni dejavnosti odgovoren porast kortizola v plazmi, ki ga povzroči IL-6.48 Domnevajo, da vpliva telesna dejavnost (IL-6) na akutni porast limfocitov v krvi preko kateholaminov, predvsem adrenalina, na padec limfocitov po vadbi pa preko adrenalina in kortizola.48
vpliv na antioksidantni status organizma
Pri celičnem metabolizmu (mitohondriji, citokrom P450, peroksisomi) kot tudi pri ekstaceličnih dogajanjih (aktivacija vnetnic) nastajajo reaktivne kisikove spojine (angl. reactive oxygen species; ROS). Opitmal-ne količine ROS so za preživetje celice nujne, medtem ko so prevelike količine lahko usodne.52-54 Organizem se pred preveliko količino ROS varuje s celičnim antioksidantnim obrambnim sistemom, ki ga tvorijo encimski in neencimski antioksidanti. Ugotavljajo, da antioksidantni obrambni sistem organizma s starostjo slabi, zato predvidevajo, da se v življenju ROS v organizmu počasi kopičijo in so vpleteni v razvoj starostnih bolezni kamor sodijo tudi rakave bolezni. ROS v prevelikih količinah lahko povzročajo poškodbe DNA, proteinov in lipidov, sprožijo apoptozo ali povzročijo celo nekrozo celice.52-54 Raziskovalci so dokazali, da redna telesna dejavnost izboljšuje anti-oksidanti obrambni sistem organizma pri ljudeh in živalih. Organizem je posledično bolj odporen na oksi-dativni stres, ki ga povzročajo endogeno ali eksogeno nastale ROS. S telesno dejavnostjo se v celici sproži več signalnih poti, med katerimi naj bi bili najpomembnejši jedrni dejavnik (angl. nuclear factor; Nf) B in z mitogenom aktivirane proteinske kinaze (MAPK), ki povečajo izražanje antioksidantnih encimov (mangan superoksidna dismutaza - MnSOD, inducibilna sintetaza dušikovega oksida - iNOS, gama glumatil cistein sintetaza - GCS) in na ta način preprečujejo škodljivo delovanje ROS.55, 56
vpliv na spremembe na ravni izražanja genov
S poskusi so dokazali, da zmerna telesna dejavnost vpliva na sestavo mikroflore v slepem črevesu in posledično na tvorbo kratkoverižnih maščobnih kislin (n-butirat, ki ima inhibicijski učinek na razvoj tumorjev)57 in ima antiproliferativne učinke na mu-kozo debelega črevesa DMH tretiranih podgan.39 Po zmerni telesni dejavnosti so našli v polipih ApcMin miši zmanjšano število makrofagov za 35 %, apoptozo za 73 % in izražanje Bax proteina za 43 %.58 S pomočjo sodobnih metod molekularne biologije so ugotovili, da je izražanje nekaterih genov v mukozi debelega črevesa pri telesno dejavnih podganah spremenjeno. Najbolj spremenjeno izražanje so ugotovili pri betain homocistein metiltransferazi-2, ki je bil pri telesno dejavnih podganah močno zmanjšan. Predvidevajo, da telesna dejavnost preko zavrtja njegovega izražanja zmanjša metilacijo DNA v mukozi in s tem posledično tudi tveganje za nastanek raka debelega črevesa. V mukozi telesno dejavnih podgan so ugotovili tudi zmanjšano izražanje žilnega endotelnega rastnega
dejavnika (VEGF), angiopoietina-2 in od kalcija neodvisno fosfolipazo A2.59
Pri telesno dejavnih ljudeh (12 mesecev v povprečju 250 min /teden) so v sluznici debelega črevesa ugotovili spremenjeno izražanje Bax in proteina Bcl-260 ter zmanjšano proliferacijo kript, vendar le pri moških, medtem ko je bila pri ženskah nespremenjena.61 Proučevanje zaščitnih mehanizmov delovanja telesne dejavnosti na črevesno sluznico na molekularni in genetski ravni je postalo predmet zanimanja in raziskovanja šele v zadnjem času, saj so pričakovanja in uspeh po identifikaciji mehanizmov oziroma proteinov ali genov, ki preprečujejo ali upočasnjujejo nastanek raka debelega črevesa obetavna.
Zaključki
V strokovni literaturi prevladuje mnenje, da ima preprečevalni učinek na nastanek raka debelega črevesa vsakršna telesna dejavnost (rekreativna in delovna), neodvisno od spola, pri čemer pa sta pomembna dejavnika tako intenzivnost kot trajanje telesne dejavnosti. Vendar pretiravanje glede intenzivnosti telesne dejavnosti ni koristno, saj ima pretirana telesna dejavnost škodljive učinke na organizem. Kljub številnim raziskavam vrsta, intenzivnost ter trajanje telesne dejavnosti, ki bi imela optimalni zaščitni učinek na nastanek raka, še ni definirana. Ugotavljajo pa, da vsaj 30-60 minut dnevne redne telesne dejavnosti zmerne intezivnosti (3 - 6 MET - kar pomeni živahno hojo, kolesarjenje s hitrostjo do 16 km/h, zmerno hitro prsno plavanje, košenje trave s strojno kosilnico ali čiščenje stanovanja) pomembno zmanjšuje tveganje za nastanek raka. Vsekakor pa je v praksi treba paziti, da intenzivnost, vrsto in trajanje telesne dejavnosti prilagodimo zdravstvenemu stanju in telesni kondiciji posameznika, saj so priporočila namenjena povprečni odrasli populaciji.
literatura
1. Incidenca raka v Sloveniji 2005. Ljubljana: Onkološki inštitut, Register raka za Slovenijo; 2008.
2. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2005; 55: 74-108.
3. Flood DM, Weiss NS, Cook LS, Emerson JC, Schwartz SM, Potter JD. Colorectal cancer incidence in Asian migrants to the United States and their descendants. Cancer Causes Control 2000; 11: 403-11.
4. World Cancer Research Fund/American Institute for Cancer Research. Food, nutrition, physical activtity, and the prevention of cancer: a global perspective. Washington, DC: American Institute for Cancer Research; 2007.
5. Primic-Žakelj M, Zadnik V, Žagar T. Rakave bolezni v Sloveniji. Zdrav Vest 2007; 76: 775-80.
6. Johnson IT, Lund EK. Review article: nutrition, obesity and colorectal cancer. Aliment Pharmacol Ther 2007; 26: 161-81.
7. Blinc A, Bresjanac M. Telesna dejavnost in zdravje. Zdrav Vest 2005; 74: 771-7.
8. Friedenreich CM, Orenstein MR. Physical activity and cancer prevention: etiologic evidence and biological mechanisms. J Nutr 2002; 132 Suppl: 3456-64.
9. Kruk J, Aboul-Enein HY. Physical activity in the prevention of cancer. Asian Pac J Cancer Prev 2006; 7: 11-21.
10. Lee IM. Physical activity and cancer prevention-data from epidemiologic studies. Med Sci Sports Exerc 2003; 35: 1823-7.
404
Zdrav Vestn 2009; 78
11. Wolin KY, Yan Y, Colditz GA, Lee IM. Physical activity and colon cancer prevention: a meta-analysis. Br J Cancer 2009; 100: 611-6.
12. Thune I, Furberg AS. Physical activity and cancer risk: dose-response and cancer, all sites and site-specific. Med Sci Sports Exerc 2001; 33 Suppl: 530-50.
13. Samad AK, Taylor RS, Marshall T, Chapman MA. A meta-analysis of the association of physical activity with reduced risk of colorectal cancer. Colorectal Dis 2005; 7: 204-13.
14. Howard RA, Freedman DM, Park Y, Hollenbeck A, Schatzkin A, Leitzmann MF. Physical activity, sedentary behavior, and the risk of colon and rectal cancer in the NIH-AARP Diet and Health Study. Cancer Causes Control 2008; 19: 939-53.
15. Larsson SC, Rutegard J, Bergkvist L, Wolk A. Physical activity, obesity, and risk of colon and rectal cancer in a cohort of Swedish men. Eur J Cancer 2006; 42: 2590-7.
16. Friedenreich C, Norat T, Steindorf K, Boutron-Ruault MC, Pischon T, Mazuir M, et al. Physical activity and risk of colon and rectal cancers: the European prospective investigation into cancer and nutrition. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006; 15: 2398-407.
17. Inoue M, Yamamoto S, Kurahashi N, Iwasaki M, Sasazuki S, Tsugane S. Daily total physical activity level and total cancer risk in men and women: results from a large-scale population-based cohort study in Japan. Am J Epidemiol 2008; 168: 391-403.
18. Lee KJ, Inoue M, Otani T, Iwasaki M, Sasazuki S, Tsugane S. Physical activity and risk of colorectal cancer in Japanese men and women: the Japan Public Health Center-based prospective study. Cancer Causes Control 2007; 18: 199-209.
19. Mai PL, Sullivan-Halley J, Ursin G, Stram DO, Deapen D, Villaluna D, et al. Physical activity and colon cancer risk among women in the California Teachers Study. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2007; 16: 517-25.
20. Rosenberg L, Boggs D, Wise LA, Palmer JR, Roltsch MH, Makambi KH, et al. A follow-up study of physical activity and incidence of colorectal polyps in African-American women. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006; 15: 1438-42.
21. Wolin KY, Lee IM, Colditz GA, Glynn RJ, Fuchs C, Giovannucci E. Leisure-time physical activity patterns and risk of colon cancer in women. Int J Cancer 2007; 121: 2776-81.
22. Nilsen TI, Romundstad PR, Petersen H, Gunnell D, Vatten LJ. Recreational physical activity and cancer risk in subsites of the colon (the Nord-Trondelag Health Study). Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2008; 17: 183-8.
23. Slattery ML, Potter JD. Physical activity and colon cancer: confounding or interaction? Med Sci Sports Exerc 2002; 34: 913-9.
24. Perše M. Poskusi na živalih v Sloveniji v številkah. Zdrav Vest 2008; 77: 395-400.
25. Perše M, Cerar A. The dimethylhydrazine induced colorectal tumours in rat - experimental colorectal carcinogenesis. Radiol Oncol 2005; 39: 61-70.
26. Perše M, Cerar A. Eksperimentalni modeli epitelnih tumorjev debelega črevesa in danke. In: Cerar A, Štabuc B, Luzar B, eds. Tumorji debelega črevesa in danke. XXXIX memorialni sestanek profesorja Janeza Plečnika; 2008 Dec 4-5; Ljubljana, Slovenija. Ljubljana: Inštitut za patologijo Medicinske fakultete; 207-20.
27. Andrianopoulos G, Nelson RL, Bombeck CT, Souza G. The influence of physical activity in 1,2 dimethylhydrazine induced colon carcinogenesis in the rat. Anticancer Res 1987; 7: 849-52.
28. Reddy BS, Sugie S, Lowenfels A. Effect of voluntary exercise on azoxymethane-induced colon carcinogenesis in male F344 rats. Cancer Res 1988; 48: 7079-81.
29. Fuku N, Ochiai M, Terada S, Fujimoto E, Nakagama H, Tabata I. Effect of running training on DMH-induced aberrant crypt foci in rat colon. Med Sci Sports Exerc 2007; 39: 70-4.
30. Lunz W, Peluzio MC, Dias CM, Moreira AP, Natali AJ. Long-term aerobic swimming training by rats reduces the number of aberrant crypt foci in 1,2-dimethylhydrazine-induced colon cancer. Braz J Med Biol Res 2008; 41: 1000-4.
31. Demarzo MM, Garcia SB. Exhaustive physical exercise increases the number of colonic preneoplastic lesions in untrained rats treated with a chemical carcinogen. Cancer Lett 2004; 216: 31-4.
32. Colbert LH, Davis JM, Essig DA, Ghaffar A, Mayer EP. Exercise and tumor development in a mouse predisposed to multiple intestinal adenomas. Med Sci Sports Exerc 2000; 32: 1704-8.
33. Colbert LH, Mai V, Perkins SN, Berrigan D, Lavigne JA, Wimbrow HH et al. Exercise and intestinal polyp development in APCMin mice. Med Sci Sports Exerc 2003; 35: 1662-9.
34. Mehl KA, Davis JM, Clements JM, Berger FG, Pena MM, Carson JA. Decreased intestinal polyp multiplicity is related to exercise mode and gender in ApcMin/+ mice. J Appl Physiol 2005; 98: 2219-25.
35. Colbert LH, Mai V, Tooze JA, Perkins SN, Berrigan D, Hursting SD. Negative energy balance induced by voluntary wheel running inhibits polyp development in APCMin mice. Carcinogenesis 2006; 27: 2103-7.
36. Ju J, Nolan B, Cheh M, Bose M, Lin Y, Wagner GC, et al. Voluntary exercise inhibits intestinal tumorigenesis in Apc(Min/+) mice and azoxymethane/dextran sulfate sodium-treated mice. BMC Cancer 2008; 8: 316.
37. Hoffman-Goetz L. Physical activity and cancer prevention: animal-tumor models. Med Sci Sports Exerc 2003; 35: 1828-33.
38. Isomura K, Kono S, Moore MA, Toyomura K, Nagano J, Mizoue T, et al. Physical activity and colorectal cancer: the Fukuoka Colorectal Cancer Study. Cancer Sci 2006; 97: 1099-104.
39. Demarzo MM, Martins LV, Fernandes CR, Herrero FA, Perez SE, Turatti A, et al. Exercise reduces inflammation and cell proliferation in rat colon carcinogenesis. Med Sci Sports Exerc 2008; 40: 618-21.
40. Martinez ME, Heddens D, Earnest DL, Bogert CL, Roe D, Einspahr J, et al. Physical activity, body mass index, and prostaglandin E2 levels in rectal mucosa. J Natl Cancer Inst 1999; 91: 950-3.
41. Abrahamson PE, King IB, Ulrich CM, Rudolph RE, Irwin ML, Yasui Y, et al. No effect of exercise on colon mucosal prostaglandin concentrations: a 12-month randomized controlled trial. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2007; 16: 2351-6.
42. Giovannucci E. Insulin, insulin-like growth factors and colon cancer: a review of the evidence. J Nutr 2001; 131 Suppl: 3109-20.
43. Larsson SC, Orsini N, Wolk A. Diabetes mellitus and risk of colorectal cancer: a meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2005; 97: 1679-87.
44. Pisani P. Hyper-insulinaemia and cancer, meta-analyses of epidemiological studies. Arch Physiol Biochem 2008; 114: 63-70.
45. Kaaks R, Lukanova A. Energy balance and cancer: the role of insulin and insulin-like growth factor-I. Proc Nutr Soc 2001; 60: 91-106.
46. Campbell KL, McTiernan A. Exercise and biomarkers for cancer prevention studies. J Nutr 2007; 137 Suppl: 161-9.
47. Sandhu MS, Dunger DB, Giovannucci EL. Insulin, insulin-like growth factor-I (IGF-I), IGF binding proteins, their biologic interactions, and colorectal cancer. J Natl Cancer Inst 2002; 94: 972-80.
48. Nielsen S, Pedersen BK. Skeletal muscle as an immunogenic organ. Curr Opin Pharmacol 2008; 8: 346-51.
49. Valdes-Ramos R, itez-Arciniega AD. Nutrition and immunity in cancer. Br J Nutr 2007;98 Suppl 1: 127-32.
50. Petersen AM, Pedersen BK. The anti-inflammatory effect of exercise. J Appl Physiol 2005; 98: 1154-62.
51. Mathur N, Pedersen BK. Exercise as a mean to control low-grade systemic inflammation. Mediators Inflamm 2008 doc: 10.1155/2008/109502.
52. Valko M, Rhodes CJ, Moncol J, Izakovic M, Mazur M. Free radicals, metals and antioxidants in oxidative stress-induced cancer. Chem Biol Interact 2006; 160: 1-40.
53. Federico A, Morgillo F, Tuccillo C, Ciardiello F, Loguercio C. Chronic inflammation and oxidative stress in human carcino-genesis. Int J Cancer 2007; 121: 2381-6.
54. Cejas P, Casado E, Belda-Iniesta C, De CJ, Espinosa E, Redondo A, et al. Implications of oxidative stress and cell membrane lipid peroxidation in human cancer. Cancer Causes Control 2004; 15: 707-19.
55. Ji LL, Gomez-Cabrera MC, Vina J. Role of nuclear factor kappaB and mitogen-activated protein kinase signaling in exercise-induced antioxidant enzyme adaptation. Appl Physiol Nutr Metab 2007; 32: 930-5.
56. Kramer HF, Goodyear LJ. Exercise, MAPK, and NF-kappaB signaling in skeletal muscle. J Appl Physiol 2007; 103: 388-95.
Perše M, Cerar A. Telesna dejavnost in rak debelega črevesa in danke
405
57. Matsumoto M, Inoue R, Tsukahara T, Ushida K, Chiji H, Matsubara N et al. Voluntary running exercise alters microbiota composition and increases n-butyrate concentration in the rat cecum. Biosci Biotechnol Biochem 2008; 72: 572-6.
58. Baltgalvis KA, Berger FG, Pena MM, Davis JM, Carson JA. Effect of exercise on biological pathways in ApcMin/+ mouse intestinal polyps. J Appl Physiol 2008; 104: 1137-43.
59. Buehlmeyer K, Doering F, Daniel H, Kindermann B, Schulz T, Michna H. Alteration of gene expression in rat colon mucosa after exercise. Ann Anat 2008; 190: 71-80.
60. Campbell KL, McTiernan A, Li SS, Sorensen BE, Yasui Y, Lampe JW, et al. Effect of a 12-month exercise intervention on the apoptotic regulating proteins Bax and Bcl-2 in colon crypts: a randomized controlled trial. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2007; 16: 1767-74.
61. McTiernan A, Yasui Y, Sorensen B, Irwin ML, Morgan A, Rudolph RE, et al. Effect of a 12-month exercise intervention on patterns of cellular proliferation in colonic crypts: a randomized controlled trial. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2006; 15: 1588-97.
Prispelo 2009-05-14, sprejeto 2009-07-17