163 STROKOVNI ČLANEK Toksični učinki kokaina na srčnožilni sistem in obravnava bolnikov z bolečino v prsih zaradi zlorabe kokaina Avtorske pravice (c) 2022 Zdravniški Vestnik. To delo je licencirano pod Creative Commons Priznanje avtorstva-Nekomercialno 4.0 mednarodno licenco. Toksični učinki kokaina na srčnožilni sistem in obravnava bolnikov z bolečino v prsih zaradi zlorabe kokaina Toxic cardiovascular effects of cocaine and management of patients with cocaine- associated chest pain Mark Jovanović,1 Miran Brvar2,3 Izvleček V zadnjih 10 letih beležimo porast zlorabe kokaina v številnih državah zahodne in osrednje Evrope, tudi v Sloveniji. Zloraba kokaina je pomemben dejavnik tveganja za razvoj srčnožilnih bolezni, ki jih glede na čas izpostavljenosti kokainu razde- limo na akutne in kronične. Ocenjuje se, da približno 40 % uporabnikov kokaina vsaj enkrat doživi angino pektoris zaradi zlorabe kokaina, 6 % teh bolnikov pa razvije miokardni infarkt. V klinični praksi algoritem obravnave bolnikov z akutno bolečino v prsih zaradi zlorabe kokaina ni poenoten, zato se zdravljenje teh bolnikov pomembno razlikuje od kontrol- ne skupine bolnikov z akutno prsno bolečino, ki ni posledica zlorabe kokaina. Tako se pri vsakdanjem kliničnem delu zastavljajo številna vprašanja glede varnosti in koristi zdravljenja z zaviralci receptorjev beta pri bolnikih z akutno prsno bolečino zaradi zlorabe kokaina. Prepoznati zlorabo kokaina je pomembno pri tistih bolnikih s prsno bolečino, ki potrebu- jejo dvotirno protitrombotično zdravljenje po perkutanem koronarnem posegu z vstavitvijo žilne opornice, saj je pri upo- rabnikih kokaina zaradi nizke adherence povečano tveganje za trombozo žilne opornice. Prav tako ni popolnoma jasno, kateri dejavniki povečajo tveganje za možgansko krvavitev zaradi zlorabe kokaina, kar je potrebno upoštevati pred uvedbo protitrombotičnega zdravljenja. Vse to je sprožilo pobudo po prenovi smernic Ameriškega združenja za srce oz. izdelavi priporočil Evropskega združenja za kardiologijo, ki bodo standardizirale obravnavo bolnikov z akutno bolečino v prsih zaradi zlorabe kokaina, tudi v Sloveniji. Abstract Since last 10 years epidemiologic data has shown increase in cocaine abuse among several countries of Western Europe and Central Europe, including Slovenia. Cocaine abuse presents important, but often unrecognized risk factor for evolu- tion of cardiovascular disease. It is estimated the proportion of patients with a history of cocaine abuse and acute chest pain with typical angina symptoms or myocardial infarction is 40% and 6%, respectively. Despite the lack of common Zdravniški VestnikSlovenia Medical Journal 1 Klinični oddelek za kardiologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija 2 Center za klinično toksikologijo in farmakologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija 3 Center za klinično fiziologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Ljubljana, Slovenija Korespondenca / Correspondence: Miran Brvar, e: miran.brvar@kclj.si Ključne besede: kokain; kardiotoksičnost; miokardni infarkt; angina pektoris; zdravljenje Key words: cocaine; cardiotoxicity; myocardial infarction; angina pectoris; treatment Prispelo / Received: 11. 4. 2022 | Sprejeto / Accepted: 24. 7. 2022 Citirajte kot/Cite as: Jovanović M, Brvar M. Toksični učinki kokaina na srčnožilni sistem in obravnava bolnikov z bolečino v prsih zaradi zlorabe kokaina. Zdrav Vestn. 2023;92(3–4):163–72. DOI: https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3352 eng slo element sl article-lang 10.6016/ZdravVestn.3352 doi 11.4.202 date-received 24.7.2022 date-accepted Cardiovascular system Srce in ožilje discipline Professional article Strokovni članek article-type Toxic cardiovascular effects of cocaine and management of patients with cocaine-associ- ated chest pain Toksični učinki kokaina na srčnožilni sistem in obravnava bolnikov z bolečino v prsih zaradi zlorabe kokaina article-title Toxic cardiovascular effects of cocaine and management of patients with cocaine-associ- ated chest pain Toksični učinki kokaina na srčnožilni sistem in obravnava bolnikov z bolečino v prsih zaradi zlorabe kokaina alt-title cocaine, cardiotoxicity, myocardial infarction, angina pectoris, treatment kokain, kardiotoksičnost, miokardni infarkt, angi- na pektoris, zdravljenje kwd-group The authors declare that there are no conflicts of interest present. Avtorji so izjavili, da ne obstajajo nobeni konkurenčni interesi. conflict year volume first month last month first page last page 2023 92 3 4 163 172 name surname aff email Miran Brvar 2,3 miran.brvar@kclj.si name surname aff Mark Jovanović 1 eng slo aff-id Department of Cardiology, Division of Internal Medicine, University Medical Centre Ljubljana, Ljubljana, Slovenia Klinični oddelek za kardiologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija 1 Center for Clinical Toxicology and Pharmacology, Division of Internal Medicine, University Medical Centre Ljubljana, Ljubljana, Slovenia Center za klinično toksikologijo in farmakologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija 2 Center for Clinical Physiology, Faculty of Medicine, University of Ljubljana, Ljubljana, Slovenia Center za klinično fiziologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Ljubljana, Slovenija 3 164 SRCE IN OŽILJE Zdrav Vestn | marec – april 2023 | Letnik 92 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3352 1 Uvod Kokain je naravni alkaloid in močan stimulans, ki se nahaja v listih južnoameriških rastlin Erythroxylum coca (1,2). V najčistejši obliki gre za bel prah, ki mu za povečanje mase in posnemanje učinkov kokaina dodajo različne primesi, ki jih imenujemo adulteranti. To so far- makološko aktivne snovi z manj nevarnimi (npr. lidoka- in) in nevarnimi (npr. levamizol) učinki na organizem, ki jih dobavitelji uporabljajo za redčenje čistega kokaina in s tem večanje svojega dobička. Glede na izsledke Nacionalnega forenzičnega labora- torija (NFL) iz leta 2019 in Evropskega poročila o drogah 2021 (3,4) se je v zadnjih letih čistost kokaina povečala, tudi v Sloveniji. Posledica večje čistosti in sočasnega uži- vanja kokaina z drugimi psihoaktivnimi substancami (npr. etanolom, sintetičnimi opioidi) je povečanje ogro- ženosti za srčnožilne bolezni med uporabniki kokaina. V osnovi poznamo tri kemične oblike kokaina; suro- vi kokain (angl. freebase), hidrokloridna sol in bazični kokain (angl. crack). Surovi kokain se nahaja v obliki prahu in vsebuje nečistoče (kerozin, kisline itd.). S pre- delavo surovega kokaina pridobivajo kokain hidroklorid (hidrokloridna sol), ki je vodotopen kristalast prah, za- to ga uporabniki lahko njuhajo, zaužijejo ali raztopijo v vodi oz. si ga vbrizgavajo v žile. Bazični kokain (angl. crack) je podoben drobcem belega kamna in nastane s predelavo kokain hidroklorida ter je primeren predvsem za kajenje (2). Učinek kokaina na srčnožilni sistem je odvisen od vi- šine odmerka oz. pogostosti odmerjanja, načina zlorabe (njuhanje, kajenje, vbrizgavanje v veno itd.) in stopnje že razvite tolerance (občasni in redni uporabniki) (5,6). 2 Epidemiologija Po podatkih Svetovnega poročila o drogah 2021 se ocenjuje (7), da je leta 2019 uporabljalo kokain približno agreement on management of patients with a cocaine-associated chest pain, it is important to recognize those patients on time due to differences in treatment between group of patients with cocaine-associated chest pain and their corre- sponding control group. The first reason for necessary recognition is consideration of which type of stent to be inserted in patients with cocaine-associated chest pain who need percutaneous coronary intervention. Furthermore, the second reason is the lack of data to identify high risk patients for cocaine-induced intracerebral hemorrhage before administra- tion of antiplatelet therapy due to stent insertion. Finally, the third reason is dilemma regarding safety and benefit of beta blocker use in patients with cocaine-associated chest pain. To conclude, the update on recommendations of American Heart Association on management of patients with cocaine-associated chest pain and myocardial infarction is required. However, next European guidelines for management of acute coronary syndrome should also include recommendations on treatment of patients with cocaine-associated chest pain and myocardial infarction in European countries, including Slovenia. 0,4 % svetovnega prebivalstva, starega 15–64 let. Najviš- jo prevalenco zlorabe kokaina so zabeležili v Avstraliji in Novi Zelandiji (2,7 %), nato v Združenih državah Ame- rike (2,1 %), zahodni in osrednji Evropi (1,4%) ter Južni Ameriki (1 %). Glede na podatke 2010–2019 se v zad- njih letih incidenca zlorabe kokaina v svetu povečuje. Iz Združenih državah Amerike prihajajo alarmantni podatki o naraščajočem številu smrti zaradi predozira- nja s kokainom (8). Od leta 2010 do leta 2017 je sicer naraščalo število smrti zaradi predoziranja s samim ko- kainom, temu je sledilo povečanje števila smrti zaradi predoziranja s hkratnim uživanjem kokaina in sintetič- nih opioidov. V primerjavi s svetovno prevalenco zlorabe koka- ina, ki je v zadnjih 10 letih pokazala stabilen oz. poča- sen trend rasti, se v državah zahodne in osrednje Evrope (predvsem Velika Britanija, Nizozemska in Nemčija) zloraba kokaina hitro povečuje (9). 2.1 Podatki Nacionalnega inštituta za javno zdravje in Centra za klinično toksikologijo in farmakologijo o zlorabi kokaina v Sloveniji Nacionalni inštitut za javno zdravje (NIJZ) je v letu 2018 izvedel drugo Nacionalno raziskavo o uporabi to- baka, alkohola in drugih drog med prebivalci Slovenije v starosti 15–64 let (10). Po podatkih raziskave je koka- in že kdaj v življenju uporabilo 2,6 % ljudi te starostne skupine, kar uvršča kokain na tretje mesto po pogostosti zlorabe najbolj razširjenih prepovedanih psihoaktivnih substanc med prebivalci Slovenije. Tudi med epidemijo novega koronavirusa se je kokain uvrščal na 3. mesto po pogostosti zlorabe najbolj razširjenih drog, takoj za al- koholom in konopljo. Leta 2019 je 6 občin sodelovalo v raziskavi o vsebno- sti stimulativnih drog, tudi kokaina, v odpadnih vodah, 165 STROKOVNI ČLANEK Toksični učinki kokaina na srčnožilni sistem in obravnava bolnikov z bolečino v prsih zaradi zlorabe kokaina ki jo je izvedel Inštitut Jožefa Stefana (11). Med vsemi zaznanimi stimulativnimi drogami v vzorcih odpadnih vod je bil v najvišjem deležu prisoten kokain v vseh pre- iskovanih občinah. V primerjavi z drugimi evropskimi mesti se slovenski rezultati o porabi kokaina uvrščajo v zgornjo polovico lestvice. Po podatkih registra zastrupitev iz Centra za klinično toksikologijo in farmakologijo (CKTF) (12) je bilo šte- vilo bolnikov, ki so bili zaradi zastrupitve s kokainom pregledani v urgentnih ambulantah UKC Ljubljana v obdobju 2010–2013, podobno. Nato se je število zastru- pitev s kokainom v Ljubljani v letu 2014 več kot podvoji- lo in v letu 2016 preseglo število zastrupitev s heroinom. Tako je postal leta 2018 kokain najpogosteje zlorabljena prepovedana psihoaktivna substanca pri bolnikih, ki so jih obravnavali v urgentnih ambulantah UKC Ljublja- na. Dinamiko števila zastrupljencev s kokainom, ki so se obravnavali v urgentnih ambulantah UKC Ljubljana v obdobju 2004–2020, prikazuje Slika 1. V obdobju 2016–2020 je bilo v urgentnih interni- stičnih ambulantah obravnavanih 3.364 bolnikov zaradi zastrupitve, od tega 266 zaradi zastrupitve s kokainom (8 %). 5 zastrupljencev s kokainom je utrpelo akutni miokardni infarkt s spremembami v EKG (2 %) in 27 zastrupljencev je imelo angino pektoris brez povišanega troponina (10 %). V registru EKG ni natančno opisan (12). Delež zastrupljencev s kokainom brez angine pek- toris, z angino pektoris brez povišanega troponina in z akutnim miokardnim infarktom v urgentnih internistič- nih ambulantah UKC Ljubljana v obdobju 2016–2020 prikazuje Slika 2. 3 Uporaba diagnostičnih metod za zaznavanje kokaina in njegovih presnovkov v tkivnih vzorcih V klinični toksikologiji zaznavamo kokain in njegove presnovke s hitrimi presejalnimi ter tehnično zahtevni- mi potrditvenimi diagnostičnimi metodami. Tako se med presejalnimi metodami najpogosteje uporabljata semikvantitativni imunokemični test urina in sline z relativno visoko občutljivostjo in specifičnostjo (13). Kadar kokaina in njegovih presnovkov s presejal- ni preiskavami ne zaznamo oz. zamudimo časovno ok- no zaznave le-tega (npr. v urinu po 72 urah od zlorabe kokaina), se poslužujemo tehnično zahtevnih preiskav. Slika 1: Stolpični diagram prikazuje število zastrupljencev s kokainom, ki so se obravnavali v urgentnih ambulantah Univerzitetnega kliničnega centra Ljubljana v obdobju 2004–2020 (12). Leto Ab so lu tn o št ev ilo z as tr up lje nc ev s ko ka in om 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 0 10 20 30 40 50 60 70 166 SRCE IN OŽILJE Zdrav Vestn | marec – april 2023 | Letnik 92 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3352 Med temi preiskavami se najpogosteje uporablja teko- činska kromatografija z masno spektrometrijo, s kate- ro lahko potrdimo prisotnost kokaina in njegovih pre- snovkov v krvi, urinu in tudi v laseh. Kokain se v telesnih tekočinah hitro presnavlja (ne- kaj ur), zato ga z diagnostičnimi testi redko zaznamo. V primerjavi s kokainom ima benzoilekgonin daljši razpolovni čas in večina imunokemičnih testov lahko zazna BE v urinu od 48 do 72 ur po enkratni izpostavi- tvi kokainu, pri rednih uporabnikih kokaina pa tudi do 21 dni po zadnji uporabi, ko akutnih učinkov kokaina na srčnožilni sistem več ne opazimo (14). 4 Glavni presnovki kokaina, njihov učinek na srčnožilni sistem in neugodne kombinacije kokaina z drugimi psihoaktivnimi substancami Poznamo 3 glavne presnovke kokaina; benzoilekgo- nin (angl. benzoylecgonine, BE), metilni ester ekgoni- na (angl. ecgonine methyl ester, EME) in norkokain. BE nastane s spontano hidrolizo kokaina ter predsta- vlja več kot polovico vseh presnovkov kokaina. Prib- ližno 45 % kokaina v serumu se preko encimske reak- cije, ki jo katalizirajo psevdoholinesteraze, presnovi v EME, medtem ko se v jetrih preko encimskega sistema citokrom P450 manj kot 5 % kokaina presnovi v nor- kokain (15). Norkokain je aktivni presnovek s kokainu podobnimi učinki na srčnožilni in centralni živčni sis- tem, medtem ko sta BE in EME neaktivna presnovka kokaina. Poleg teh 3 glavnih presnovkov kokaina je klinično pomemben presnovek tudi benzoilmetilekgonin (angl. benzoylmethylecgonine) oz. kokaetilen, ki nastane ob sočasni uporabi kokaina in etanola (16). V primerjavi s kokainom učinkuje kokaetilen bolj toksično na srčno mišico, zato je ogroženost za nevarne motnje srčnega ritma pri sočasnem uživanju etanola in kokaina večja v primerjavi s samim uživanjem kokaina (17). Poleg tega učinkuje kokaetilen na srčnožilni sistem dlje kot koka- in, tudi do 13 ur po uporabi (18). K povečani umrljivosti med uživalci kokaina po- membno prispeva tudi sočasna uporaba kokaina in sintetičnih opioidov, ki poveča tveganje za predozira- nje s sintetičnimi opioidi in za razvoj opioidnega to- ksindroma (letargija, apneja, mioza itd.) po prenehanju učinkovanja kokaina. Prav tako se določeni sintetični opioidi (npr. fentanil) namerno dodajajo čistemu ko- kaina, kar dodatno poveča tveganje za predoziranje s sintetičnimi opioidi med uporabniki kokaina (19). 5 Patofiziološki mehanizmi učinkov kokaina na srčnožilni sistem Kljub številnim raziskavam natančni patofiziološki mehanizem učinkovanja kokaina na srčnožilni sistem ni popolnoma jasen. V literaturi je z dokazi najbolj podprta hipoteza o učinku kokaina na srčnožilni sis- tem preko dveh patofizioloških mehanizmov: nepo- sredno z zaviranjem hitrih natrijevih in kalijev kanalov na membrani kardiomiocita in endotelnih celic ter po- sredno preko aktiviranja avtonomnega simpatičnega živčnega sistema (6). Hemodinamski učinek kokaina na srčnožilni sistem je predvsem odvisen od velikosti odmerka; pri nizkih in srednjih odmerkih proži ko- kain pozitivne kronotropne in inotropne učinke na srčno mišico (povišana srčna frekvenca oz. povečana krčljivost miokarda), medtem ko pri visokih odmer- kih sproži negativne kronotropne in inotropne učinke (znižana srčna frekvenca oz. zmanjšana krčljivost mi- okarda). Pregled patofizioloških mehanizmov učinkov kokaina na srčnožilni sistem prikazuje Slika 3. Brez angine pektoris Angina pektoris brez povišanega troponina Akutni miokardni infarkt 88 % 10 % 2 % 88 % 10 % 2 % Slika 2: Tortni diagram prikazuje delež zastrupljencev s kokainom brez angine pektoris, z angino pektoris brez povišanega troponina in z akutnim miokardnim infarktom med 266 zastrupljenci s kokainom v urgentnih internističnih ambulantah Univerzitetnega kliničnega centra Ljubljana v obdobju 2016–2020 (12). 167 STROKOVNI ČLANEK Toksični učinki kokaina na srčnožilni sistem in obravnava bolnikov z bolečino v prsih zaradi zlorabe kokaina 5.1 Neposredni učinki kokaina na srčnožilni sistem Kokain preko zaviranja hitrih natrijevih kanalov na membrani kardiomiocita upočasni prevajanje električ- nega impulza in razširi kompleks QRS, kar se kaže z negativnim inotropnim in kronotropnim učinkom na srčno mišico. Poleg tega kokain povzroči pojav zgodnje repolarizacije prekatov in podaljša dobo QT preko za- viranja kalijevih kanalov, kar poveča tveganje za razvoj prekatnih tahikardij. Neposredne učinke kokaina na srč- nožilni sistem opazimo pri visokih serumskih koncen- tracijah kokaina (20). 5.2 Posredni učinki kokaina na srčnožilni sistem Posredni učinki kokaina na srčnožilni sistem se kaže- jo s čezmernim aktiviranjem avtonomnega simpatične- ga živčnega sistema. Glavno patofiziološko prijemališče delovanja kokaina je dopaminski prenašalec na celični membrani presinaptičnih nevronov (21,22). Kokain se veže na vezavno mesto dopaminskega prenašalca in tako zavre ponovni privzem dopamina iz sinaptične špranje v citosol presinaptičnih nevronov. Vse skupaj čezmer- no aktivira avtonomni simpatični živčni sistem, ki preko povečanega izločanja kateholaminov iz živčnih konči- čev postsinaptičnih nevronov (noradrenalin) ter sredi- ce nadledvične žleze (adrenalin) okrepi kronotropni in inotropni učinek na srčno mišico (preko adrenergičnih receptorjev beta 1), na ravni koronarnega obtoka in pe- rifernih arteriol pa sproži vazokonstrikcijo (preko adre- nergičnih receptorjev alfa 1) oz. vazodilatacijo (preko adrenergičnih receptorjev beta 2). V akutni fazi zastrupitve prevladujejo učinki kokaina na adrenergične receptorje alfa 1 nad učinki na adrener- gične receptorje beta 1 in beta 2, kar vodi k čezmerni va- zokonstrikciji perifernih arteriol in k spazmu koronarnih arterij. Zaradi ishemije se sproži vnetni proces in oksi- dativni stres, ki okvari endotelne celice v koronarnem Slika 3: Prikaz patofizioloških mehanizmov učinkov kokaina na srčnožilni sistem. Povzeto po Kim ST, 2019 (6). Legenda: NO – dušikov oksid (angl. nitrous oxide, NO); ↑ – povečanje; ↓ – zmanjšanje. Preobčutljivostna reakcija Toksični učinek kateholaminov Učinek preko beta adrenergičnih receptorjev Endotelin-1 NO Učinek preko alfa adrenergičnih receptorjev Zaviranje hitrih natrijevih in kalijevih kanalov Poškodba mišičnih vlaken, nekroza Tromboza koronarnih arterij Spazem koronarnih arterij Bradikardija, tahikardija, podaljšanje dobe QT Poraba kisika Dostava kisika KOKAIN MIOKARDITIS ISHEMIJA ARITMIJA Srčna frekvenca Kontraktilnosti Krvni tlak 168 SRCE IN OŽILJE Zdrav Vestn | marec – april 2023 | Letnik 92 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3352 obtoku in perifernih žilah. Okvara endotelnih celic po- ruši ravnovesje med endogenimi vazokonstriktorji (en- dotelin-1) in vazodilatatorji (dušikov oksid) ter poveča sproščanje protrombogenih faktorjev (fibrinogen, von Willebrandov faktor) iz endotelnih celic, kar povzroči čezmerno aktiviranje trombocitov in pospešeno nastaja- nje krvnih strdkov (23). Vse to dodatno poglablja ishe- mijo tarčnih organov (srčna mišica, ledvica). Ishemija miokarda ob povečanem inotropnem in kronotropnem učinku kokaina na srčno mišico poruši ravnovesje med dostavo in porabo kisika v srčni mišici, kar je podlaga za razvoj akutnih in kroničnih srčnožilnih zapletov. Poleg ishemije srčne mišice prispeva k dodatni okvari srčne funkcije še toksični učinek kateholaminov na kar- diomiocite kot tudi vnetje srčne mišice v sklopu sistem- ske preobčutljivostne reakcije zaradi aktiviranja masto- citov in navzkrižnih protiteles proti kokainu, njegovim primesem (adulterantom) in antigenom na kardiomio- citih (24). Posredne učinke kokaina na srčnožilni sistem opazimo tako pri nizkih kot pri visokih serumskih kon- centracijah kokaina. 6 Srčnožilne bolezni zaradi akutne in kronične zlorabe kokaina Glede na čas izpostavljenosti kokainu poznamo srč- nožilne bolezni zaradi akutne in kronične zlorabe koka- ina (6). Srčnožilne bolezni zaradi akutne zlorabe kokaina se pogosto kažejo s prehodno funkcijsko okvaro organov in izzvenijo s prenehanjem učinka kokaina, medtem ko se srčno-žilne bolezni zaradi kronične zlorabe kokaina kažejo z nepovratno strukturno okvaro organov. 6.1 Srčnožilne bolezni zaradi akutne zlorabe kokaina Akutna hipertenzija in spazem koronarnih arterij pri uporabnikih kokaina sta posledica čezmernega aku- tnega adrenergičnega odziva in pomembno povečata tveganje za akutne srčnožilne dogodke (npr. miokardni infarkt, možganska kap, disekcija aorte). Podatki kažejo, da je tveganje za akutni miokardni infarkt pri uporabni- kih kokaina v prvih 24 urah od zaužitja do 24-krat višje v primerjavi s kontrolno skupino zdravih preiskovancev (25). Ocenjuje se, da je pogostost miokardnega infarkta med uporabniki kokaina z akutno bolečino v prsih prib- ližno 6 % (26). V primerjavi s koronarnimi dogodki je pogostost ishemične možganske kapi pri uporabnikih kokaina nižja (27). Glede na podatke iz literature se oce- njuje, da je tveganje za ishemično možgansko kap pri uporabnikih kokaina približno 6-krat višje v primerjavi s kontrolno skupino zdravih preiskovancev (28). Miokarditis pri uporabnikih kokaina pogosto pote- ka subklinično z nespecifičnimi simptomi, zato je gle- de na podatke iz literature ocena njegove pogostosti pri uporabnikih kokaina nezanesljiva in najverjetneje pod- cenjena. Izsledki kažejo, da je miokarditis pri rednih uporabnikih kokaina z nenadno srčno smrtjo prisoten v približno 20 % primerov (29). Motnje srčnega ritma pri uporabnikih kokaina so posledica tako neposrednega učinka kokaina na kardi- omiocite kot tudi ishemije srčne mišice. Prevladujejo nadprekatne motnje srčnega ritma (sinusna tahikardi- ja, paroksizmalna nadprekatna tahikardija, preddvorna fibrilacija), ki so prehodne narave in se spontano pre- kinejo po prenehanju učinka kokaina. V primerjavi z nadprekatnimi motnjami srčnega ritma so prekatne motnje srčnega ritma pri uporabnikih kokaina redkejše, vendar življenje ogrožajoče. Pogosto so posledica čez- mernega uživanja kokaina (prekatna fibrilacija) in ishe- mičnih sprememb v miokardu (monomorfne prekatne tahikardije) (30). Vse naštete srčnožilne bolezni zaradi akutne zlorabe kokaina lahko pomembno okvarijo krčljivost srčne mi- šice in vodijo k razvoju srčnega popuščanja. 6.2 Srčnožilne bolezni zaradi kronične zlorabe kokaina Pospešena ateroskleroza pri uporabnikih kokaina je posledica okvare endotelnih celic in porušene lokalne hemostaze. Domneva se, da aterosklerozo pri uporab- nikih kokaina pospešuje čezmerno aktiviranje masto- citov (31). Kljub temu podatki kažejo, da je pogostost pomembne koronarne bolezni med uporabniki kokaina sorazmerno nizka (približno četrtina uporabnikov ko- kaina ima pomembno koronarno bolezen in približno 40 % uporabnikov kokaina ima mikrovaskularno dis- funkcijo) (32). Dilatativna kardiomiopatija je najpogostejša oblika kroničnega srčnega popuščanja pri rednih uporabnikih kokaina (33). V primerjavi z dilatativno kardiomiopatijo se hipertrofija levega prekata razvije pri nižjem odstotku rednih uporabnikov kokaina. 7 Obravnava bolečine v prsih pri uporabnikih kokaina Zaradi pomanjkanja večjih randomiziranih raziskav v literaturi ni jasno opredeljenega algoritma za obravnavo bolnikov z akutno bolečino v prsih zaradi zlorabe kokaina, celo ne v smernicah Evropskega združenja za kardiologijo. 169 STROKOVNI ČLANEK Toksični učinki kokaina na srčnožilni sistem in obravnava bolnikov z bolečino v prsih zaradi zlorabe kokaina Sl ik a 4: A lg or ite m o br av na ve b ol ni ko v s p rs no b ol eč in o za ra di zl or ab e ko ka in a v u rg en tn i a m bu la nt i g le de n a pr ip or oč ila A CC . P ov ze to p o An de rs on J L, 2 01 3; A gr aw al PR , 2 01 5; C hi bu ng u A, 2 01 6 (3 4, 44 ,4 5) . Le ge nd a: C AC P – pr sn a bo le či na z ar ad i z lo ra be k ok ai na (a ng l. co ca in e- as so ci at ed c he st p ai n, C AC P) ; B DZ – b en zo di az ep in i; BB s – za vi ra lc i r ec ep to rje v be ta (a ng l. be ta bl oc ke rs , B Bs ); N M H – n iz ko m ol ek ul ar ni h ep ar in ; i .v/ p. o/ s.c – in tra ve ns ko /p er or al no /p od ko žn o. An am ne za zl or ab e ps ih oa kt iv ni h su bs ta nc Te le sn i p re gl ed , E KG , t ro po ni n Zg od nj e zd ra vl je nj e z B DZ (n pr . d ia ze pa m 5 -1 0 m g i.v .) Bo ln ik s CA CP v u rg en tn i a m bu la nt i El ev ac ija sp oj ni ce S T ≥ 2 m m v E KG ? N itr og lic er in 2 v pi ha p od je zi k M or fij 2 m g i.v o b di sp ne ji in p lju čn em e de m u Ac et ils al ic iln a ki sl in a 25 0 m g p. o/ i.v . Po sk us zd ra vl je nj a z z av ira lc em k al ci je vi h ka na lo v (n pr . v er ap am il 5 m g i.v .) po n eu sp eš ne m zd ra vl je nj u z B DZ in n itr at i Po sk us zd ra vl je nj a z n es el ek tiv ni m B Bs (n pr . l ab et al ol 5 m g i.v .) po ne us pe šn em zd ra vl je nj u z B DZ , n itr at i i n za vi ra lc i k al ci he vi h ka na lo v Sp re je m v b ol ni co Tl ač na p od po ra Ap lik ac ija a ce til sa lic iln e ki sl in e 25 0 m g p. o/ i.v . i n fo nd ap ar in a 2, 5 m g s. c. o b po vi ša ne m tr op on in u oz . N M H v te ra pe vt sk em o dm er u ob p rid ru že ni at rij sk i f ib ril ac iji O b bo le či ni v p rs ih ra zm is le k o zd ra vl je nj u z n itr at i, za vi ra lc i k al ci je vi h ka na lo v in n es el ek tiv ni m i B Bs DA N E O dp ra va b ol eč in e v pr si h in el ev ac ij sp oj ni ce S T v EK G? H em od in am sk a ne st ab iln os t? Po zi tiv en tr op on in ? Pe rz is te nt na is he m ič na p rs na b ol eč in a? DA N E O pa zo va nj e do 1 2 ur o d na st op a bo le či ne 12 -k an al ni E KG o b po no vi tv i pr sn e bo le či ne Sp re m lja nj e tr op on in a na 3 u re O dp us t v d om ač o ok sr bo o b as im pt om at sk i k lin ič ni sl ik i i n ne ga tiv ne m tr op on in u po 1 2 ur ah o pa zo va nj a od n as to pa pr sn e bo le či ne DA N E Sp re je m v b ol ni co Ap lik ac ija fo nd ap ar in a 2, 5 m g s. c. o b po vi ša ne m tr op on in u oz . N M H v te ra pe vt sk em o dm er ku ob p rid ru že ni a tr ijs ki fi br ila ci ji U rg en tn a ko ro na rn a an gi og ra fij a Po sv et s ka te tr sk im la bo ra to rij em g le de a pl ik ac ije ne fra kc io ni ra ne ga h ep ar in a 170 SRCE IN OŽILJE Zdrav Vestn | marec – april 2023 | Letnik 92 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3352 Legenda: NaHCO3 – natrijev hidrogenkarbonat; NTG – nitroglicerin; MgSO4 – magnezijev sulfat; NMH – nizkomolekularni heparin; i.v – intravensko. Akutni srčnožilni pojav Ukrepi Srčni zastoj Reanimacija vsaj 1 uro.8,4 % NaHCO3 100 mL v bolusu i.v, če je kompleks QRS > 120 ms pred nastopom srčnega zastoja. Tahikardija s širokimi kompleksi QRS 8,4 % NaHCO3 50 mL v bolusu i.v (ponavljaj do ciljnega pH 7,5–7,55). Lidokain 1 mg/kg telesne teže v bolusu i.v, nato 4 mg/min 30 min, nato 2 mg/min 2 uri in nato 1 mg/ min do 24 ur (v primeru neuspešnega zdravljenja z NaHCO3). Tahikardija z ozkimi kompleksi QRS Benzodiazepini (npr. diazepam 5–10 mg i.v). Zaviralci kalcijevih kanalov (npr. diltiazem,verapamil) in adenozin (v primeru neuspešnega zdravljenja z benzodiazepini). Podaljšanje dobe QT MgSO4 2 g i.v. Hipertenzija Benzodiazepini pri vznemirjenih bolnikih in sistolnem krvnem tlaku > 150 mmHg. Intravenski nitrat (npr. NTG 1–12 mg/uro) pri bolnikih, ki se ne odzovejo na benzodiazepine. Infuzija neselektivnega beta zaviralca (npr. labetalol 2 mg/min) ob sinusni tahikardiji s srčno frekvenco > 100/min, če se bolnik ne odzove na benzodiazepine in nitrate. Tabela 1: Povzetek urgentnih ukrepov in farmakološkega zdravljenja bolnikov z akutnimi srčnožilnimi pojavi zaradi akutne zastrupitve s kokainom v urgentni ambulanti (46). Pred približno 15 leti sta Ameriško združenje za srce (angl. American Heart Association, AHA) in Ameriški kolidž za kardiologijo (angl. American College of Cardi- ology, ACC) izdala priporočila za obravnavo bolnikov z akutno bolečino v prsih (angl. cocaine-associated chest pain, CACP) in akutnim miokardnim infarktom zara- di zlorabe kokaina (angl. cocaine-induced myocardial infarction, CIMI), ki temeljijo na nizki stopnji dokazov (34). Ocenjuje se, da znaša prevalenca bolnikov s CA- CP približno 40 % vseh uporabnikov kokaina, med tem ko znaša prevalenca bolnikov s CIMI približno 6 % vseh bolnikov s CACP (35). Ocena ogroženosti bolnikov s CACP za srčno-žilne zaplete pomeni izziv. Zaradi sinusne tahikardije in poja- va zgodnje repolarizacije prekatov ob čezmernem adre- nergičnem učinku kokaina na srčno mišico je specifič- nost elevacije spojnice ST nizka. Hkrati je pri bolnikih s CACP pogosto pridružen spazem koronarnih arterij ob odsotnosti pomembne koronarne bolezni, zato ACC svetuje poskus zdravljenja z nitrati oz. zaviralci kalcije- vih kanalov pred aktiviranjem katetrskega laboratorija (36-38). Poleg tega imajo bolniki s CIMI, ki potrebujejo dvotirno protitrombotično zdravljenje po perkutanem koronarnem posegu z vstavitvijo žilne opornice, višje tveganje za trombozo žilne opornice v primerjavi s kon- trolno skupino bolnikov, saj je pri uporabnikih kokaina adherenca nizka (39-41). Vse to zahteva kakovostno multidisciplinarno obravnavo bolnikov s CACP in CI- MI s poudarkom na uspešnem zdravljenju odvisnosti od kokaina in psihosocialni podpori, ki jo potrebujejo tako bolniki kot tudi svojci. Avtorji novejše nizozemske raziskave (42) opozarjajo na napačno tolmačenje pogosto uporabljenih točkovni- kov za oceno srčnožilne ogroženosti (angl. The Global Registry of Acute Coronary Events, GRACE; The throm- bolysis in myocardial infarction, TIMI; History, ECG, Age, Risk Faktors en Troponin, HEART) pri bolnikih s CACP. Ti točkovniki namreč ne vključujejo zlorabe psi- hoaktivnih substanc, ki predstavljajo neodvisni dejavnik tveganja za srčnožilne zaplete (43). Farmakološko zdravljenje bolnikov s CACP in CIMI se razlikuje od zdravljenja kontrolne skupine bolnikov z akutnim koronarnim sindromom, ki ni posledica zlora- be kokaina. Tako AHA svetuje zmanjšanje čezmernega adrenergičnega odziva v akutni fazi bolezni z uporabo benzodiazepinov (34). Polega tega se ne priporoča upo- raba selektivnih zaviralcev receptorjev beta pri bolnikih s CIMI med akutno zastrupitvijo s kokainom zaradi prevlade učinkov adrenergičnih receptorjev alfa nad učinki adrenergičnih receptorjev beta, kar vodi k čez- merni vazokonstrikciji in poglabljanju ishemije. Hkrati se ne priporoča zdravljenje z zaviralci receptorjev beta pri bolnikih s CIMI po odpustu iz bolnišnice zaradi vi- sokega tveganja za ponovno zlorabo kokaina. Kljub te- mu lahko v literaturi zasledimo podatke, ki kažejo na ugoden učinek predvsem neselektivnih zaviralcev re- ceptorjev beta pri preprečevanju akutnih in kroničnih srčnožilnih zapletov pri bolnikih s CACP in CIMI (34). 171 STROKOVNI ČLANEK Toksični učinki kokaina na srčnožilni sistem in obravnava bolnikov z bolečino v prsih zaradi zlorabe kokaina Natančnejši algoritem obravnave bolnikov s CACP v ur- gentni ambulanti prikazuje Slika 4 (34,44,45). Ukrepe v urgentni ambulanti pri bolnikih s CACP, ki imajo poleg bolečine v prsnem košu izražene še druge akutne srčno- žilne pojave, povzema Tabela 1 (46). 8 Zaključek Zloraba kokaina je pomemben dejavnik tveganja za razvoj srčnožilnih bolezni, vendar trenutno nimamo jasnih priporočil Evropskega združenja za kardiologijo za obravnavo teh bolnikov. Pomembno je, da pri bol- nikih z akutno prsno bolečino brez jasnih dejavnikov tveganja za srčnožilne bolezni posumimo tudi na zlora- bo psihoaktivnih substanc in opravimo ustrezne diagno- stične preiskave. Prepoznava bolnikov s CACP in CIMI je pomembna, saj se obravnava teh bolnikov razlikuje od obravnave kontrolne skupine bolnikov z bolečino v prsih, ki ni posledica zlorabe kokaina. Vse to je osnova za pobudo, da se prenovijo smernice AHA in izdelajo priporočila Evropskega združenja za kardiologijo, ki bo- do standardizirala obravnavo bolnikov s CACP in CIMI v evropskem prostoru, tudi v Sloveniji. Izjava o navzkrižju interesov Avtorja nimava navzkrižja interesov. Literatura 1. Wohler V. Fortsetzung der Untersuchungen über die Coca und das Cocaïn. Justus Liebigs Ann Chem. 1862;121(3):372-5. DOI: 10.1002/ jlac.18621210311 2. Brvar M. Zastrupitve s heroinom, kokainom, amfetamini, kanabisom, gamahidroksibutiratom indietilamidom lizergične kisline. Med Razgl. 2009;48:49-57. 3. Klemenc S, Benčina K, Čebulj A, Kastelic M, Janežič M. Kakovost in čistost prepovedanih drog in nove psihoaktivne substance. Ljubljana: Nacionalni forenzični laboratorij; 2020 [cited 2022 Apr 8]. Available from: https://www.policija.si/images/stories/GPUNFL/PDF/RESPONSE/NFL- Porocilo-2019.pdf. 4. Evropski center za spremljanje drog in zasvojenosti z drogami. Evropsko pooročilo o drogah: trendi in razvoj: 2021. Luxembourg: Urad za publikacije Evropske unije; 2021 [cited 2022 Apr 8]. Available from: https:// www.emcdda.europa.eu/system/files/publications/13838/2021.2256_ SL_03.pdf. 5. Havakuk O, Rezkalla SH, Kloner RA. The Cardiovascular Effects of Cocaine. J Am Coll Cardiol. 2017;70(1):101-13. DOI: 10.1016/j.jacc.2017.05.014 PMID: 28662796 6. Kim ST, Park T. Acute and chronic effects of cocaine on cardiovascular health. Int J Mol Sci. 2019;20(3):584. DOI: 10.3390/ijms20030584 PMID: 30700023 7. United Nations. Office on Drugs and CrimeBooklet 4 - Drug market trends: Cocaine, Amphetamine-type stimulants. Vienna: UNODC; 2021 [cited 2022 Apr 8]. Available from: https://www.unodc.org/unodc/en/ data-and-analysis/wdr-2021_booklet-4.html. 8. United States, Centers for Disease Control and Prevention, National Center for Health. StatisticsWide-ranging Online Data for Epidemiologic Research (CDC Wonder): Multiple cause ofdeath (detailed mortality) 1999–2019. 2021. Washington: CDC; 2021 [cited 2022 Apr 8]. Available from: https://wonder.cdc.gov/wonder/help/mcd.html. 9. European Monitoring Centre for Drugs and Drug Addiction. Wastewater analysis and drugs — a European multi-city study. Lisbon: EMCDDA; 2021 [cited 2022 Apr 8]. Available from: https://www.emcdda.europa.eu/ publications/html/pods/waste-water-analysis_en. 10. Nacionalni inštitut za javno zdravje. Stanje na področju prepovedanih drog v Sloveniji: 2020. Ljubljana: NIJZ; 2021 [cited 2022 Apr 8]. Available from: https://www.nijz.si/sites/www.nijz.si/files/publikacije-datoteke/ npslo_2020_koncna.pdf. 11. Verovšek T, Krizman-Matasic I, Heath D, Heath E. Investigation of drugs of abuse in educational institutions using wastewater analysis. Sci Total Environ. 2021;799:150013. DOI: 10.1016/j.scitotenv.2021.150013 PMID: 34602307 12. Univeritetni klinični center Ljubljana, Interna klinika, Center za klinično toksikologijoin farmakologijo. Register zastrupitev Republike Slovenije. Ljubljana: UKC; 2021. 13. Nickley J, Pesce AJ, Krock K. A sensitive assay for urinary cocaine metabolite benzoylecgonine shows more positiveresults and longer half- lives than those using traditional cut-offs. Drug Test Anal. 2017;9(8):1214- 6. DOI: 10.1002/dta.2153 PMID: 28024167 14. Huestis MA, Darwin WD, Shimomura E, Lalani SA, Trinidad DV, Jenkins AJ, et al. Cocaine and metabolites urinary excretion after controlled smoked administration. J Anal Toxicol. 2007;31(8):462-8. DOI: 10.1093/ jat/31.8.462 PMID: 17988460 15. Inaba T, Stewart DJ, Kalow W. Metabolism of cocaine in man. Clin Pharmacol Ther. 1978;23(5):547-52. DOI: 10.1002/cpt1978235547 PMID: 639429 16. Harris DS, Everhart ET, Mendelson J, Jones RT. The pharmacology of cocaethylene in humans following cocaine and ethanol administration. Drug Alcohol Depend. 2003;72(2):169-82. DOI: 10.1016/S0376- 8716(03)00200-X PMID: 14636972 17. Smollin CG, Hoffman RS. Cocaine. Goldfrank's Toxicologic Emergencies. 11th ed. New York: Mc Graw Hill; 2019. 18. Herbst ED, Harris DS, Everhart ET, Mendelson J, Jacob P, Jones RT. Cocaethylene formation following ethanol and cocaine administration by different routes. Exp Clin Psychopharmacol. 2011;19(2):95-104. DOI: 10.1037/a0022950 PMID: 21463066 19. Nolan ML, Shamasunder S, Colon-Berezin C, Kunins HV, Paone D. Increased Presence of Fentanyl in Cocaine-Involved Fatal Overdoses: implications forPrevention. J Urban Health. 2019;96(1):49-54. DOI: 10.1007/s11524-018-00343-z PMID: 30635841 20. O’Leary ME, Hancox JC. Role of voltage-gated sodium, potassium and calcium channels in the development ofcocaine-associated cardiac arrhythmias. Br J Clin Pharmacol. 2010;69(5):427-42. DOI: 10.1111/j.1365- 2125.2010.03629.x PMID: 20573078 21. Deng J, Kim K, Zheng X, Shang L, Zhan CG, Zheng F. Cocaine hydrolase blocks cocaine-induced dopamine transporter trafficking to the plasmamembrane. Addict Biol. 2022;27(1):e13089. DOI: 10.1111/ adb.13089 PMID: 34363291 22. Georgieva E, Karamalakova Y, Miteva R, Abrashev H, Nikolova G. Oxidative Stress and Cocaine Intoxication as Start Points in the Pathology of Cocaine-InducedCardiotoxicity. Toxics. 2021;9(12):317. DOI: 10.3390/ toxics9120317 PMID: 34941752 172 SRCE IN OŽILJE Zdrav Vestn | marec – april 2023 | Letnik 92 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3352 23. Pergolizzi JV, Magnusson P, LeQuang JA, Breve F, Varrassi G. Cocaine and Cardiotoxicity: A Literature Review. Cureus. 2021;13(4):e14594. PMID: 34036012 24. Lindstedt KA, Mäyränpää MI, Kovanen PT. Mast cells in vulnerable atherosclerotic plaques—a view to a kill. J Cell Mol Med. 2007;11(4):739- 58. DOI: 10.1111/j.1582-4934.2007.00052.x PMID: 17760836 25. Apostolakis E, Tsigkas G, Baikoussis NG, Koniari I, Alexopoulos D. Acute left main coronary artery thrombosis due to cocaine use. J Cardiothorac Surg. 2010;5(65):65. DOI: 10.1186/1749-8090-5-65 PMID: 20723251 26. Weber JE, Chudnofsky CR, Boczar M, Boyer EW, Wilkerson MD, Hollander JE. Cocaine-associated chest pain: how common is myocardial infarction? Acad Emerg Med. 2000;7(8):873-7. DOI: 10.1111/j.1553- 2712.2000.tb02064.x PMID: 10958126 27. Eagle KA, Isselbacher EM, DeSanctis RW; International Registry for Aortic Dissection (IRAD) Investigators. Cocaine-related aortic dissection in perspective. Circulation. 2002;105(13):1529-30. DOI: 10.1161/01. CIR.105.13.1529 PMID: 11927514 28. Cheng YC, Ryan KA, Qadwai SA, Shah J, Sparks MJ, Wozniak MA, et al. Cocaine Use and Risk of Ischemic Stroke in Young Adults. Stroke. 2016;47(4):918-22. DOI: 10.1161/STROKEAHA.115.011417 PMID: 26965853 29. De Rubeis G, Catapano F, Cundari G, Ascione A, Galea N, Catalano C, et al. Cocaine Abuse: An Attack to the Cardiovascular System-Insights from CardiovascularMRI. Radiol Cardiothorac Imaging. 2019;1(2):e180031. DOI: 10.1148/ryct.2019180031 PMID: 33778503 30. Shih RD, Hollander JE, Burstein JL, Nelson LS, Hoffman RS, Quick AM. Clinical safety of lidocaine in patients with cocaine-associated myocardial infarction. Ann Emerg Med. 1995;26(6):702-6. DOI: 10.1016/ S0196-0644(95)70041-2 PMID: 7492040 31. Lagraauw HM, Wezel A, van der Velden D, Kuiper J, Bot I. Stress-induced mast cell activation contributes to atherosclerotic plaque destabilization. Sci Rep. 2019;9(1):2134. DOI: 10.1038/s41598-019-38679-4 PMID: 30765859 32. Lucena J, Blanco M, Jurado C, Rico A, Salguero M, Vazquez R, et al. Cocaine-related sudden death: a prospective investigation in south-west Spain. Eur Heart J. 2010;31(3):318-29. DOI: 10.1093/eurheartj/ehp557 PMID: 20071326 33. Arenas DJ, Beltran S, Zhou S, Goldberg LR. Cocaine, cardiomyopathy, and heart failure: a systematic review and meta-analysis. Sci Rep. 2020;10(1):19795. DOI: 10.1038/s41598-020-76273-1 PMID: 33188223 34. Anderson JL, Adams CD, Antman EM, Bridges CR, Califf RM, Casey DE, et al. 2012 ACCF/AHA focused update incorporated into the ACCF/AHA 2007 guidelines for themanagement of patients with unstable angina/ non-ST-elevation myocardial infarction:a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart AssociationTask Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2013;61(23):e179-347. DOI: 10.1016/j.jacc.2013.01.014 PMID: 23639841 35. Agrawal PR, Scarabelli TM, Saravolatz L, Kini A, Jalota A, Chen-Scarabelli C, et al. Current strategies in the evaluation and management of cocaine- induced chest pain. Cardiol Rev. 2015;23(6):303-11. DOI: 10.1097/ CRD.0000000000000050 PMID: 25580707 36. Weber JE, Shofer FS, Larkin GL, Kalaria AS, Hollander JE. Validation of a brief observation period for patients with cocaine-associated chestpain. N Engl J Med. 2003;348(6):510-7. DOI: 10.1056/NEJMoa022206 PMID: 12571258 37. Hollander JE, Hoffman RS, Burstein JL, Shih RD, Thode HC; Cocaine- Associated Myocardial Infarction Study Group. Cocaine-associated myocardial infarction. Mortality and complications. Arch Intern Med. 1995;155(10):1081-6. DOI: 10.1001/archinte.1995.00430100117013 PMID: 7748052 38. Chase M, Brown AM, Robey JL, Zogby KE, Shofer FS, Chmielewski L, et al. Application of the TIMI risk score in ED patients with cocaine-associated chest pain. Am J Emerg Med. 2007;25(9):1015-8. DOI: 10.1016/j. ajem.2007.03.004 PMID: 18022495 39. McKee SA, Applegate RJ, Hoyle JR, Sacrinty MT, Kutcher MA, Sane DC. Cocaine use is associated with an increased risk of stent thrombosis after percutaneouscoronary intervention. Am Heart J. 2007;154(1):159-64. DOI: 10.1016/j.ahj.2007.04.004 PMID: 17584570 40. Valgimigli M, Bueno H, Byrne RA, Collet JP, Costa F, Jeppsson A, et al.; ESC Scientific Document Group; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG); ESC National Cardiac Societies. 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developedin collaboration with EACTS: The Task Force for dual antiplatelet therapy in coronaryartery disease of the European Society of Cardiology (ESC) and of the European Associationfor Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J. 2018;39(3):213-60. DOI: 10.1093/eurheartj/ehx419 PMID: 28886622 41. Shah P, Vasudev R, Abuarqoub AH, Shamoon F. Cocaine-induced very late stent thrombosis. BMJ Case Rep. 2016;2016. DOI: 10.1136/bcr-2016- 216557 PMID: 27733418 42. Gresnigt FM, Gubbels NP, Riezebos RK. The current practice for cocaine- associated chest pain in the Netherlands. Toxicol Rep. 2020;8:23-7. DOI: 10.1016/j.toxrep.2020.12.011 PMID: 33384944 43. Faramand Z, Martin-Gill C, Frisch SO, Callaway C, Al-Zaiti S. The prognostic value of HEART score in patients with cocaine associated chest pain:an age-and-sex matched cohort study. Am J Emerg Med. 2021;45:303-8. DOI: 10.1016/j.ajem.2020.08.074 PMID: 33041125 44. Agrawal PR, Scarabelli TM, Saravolatz L, Kini A, Jalota A, Chen-Scarabelli C, et al. Current strategies in the evaluation and management of cocaine- induced chest pain. Cardiol Rev. 2015;23(6):303-11. DOI: 10.1097/ CRD.0000000000000050 PMID: 25580707 45. Chibungu A, Gundareddy V, Wright SM, Nwabuo C, Bollampally P, Landis R, et al. Management of cocaine-induced myocardial infarction: 4-Year experience at an urbanmedical center. South Med J. 2016;109(3):185-90. DOI: 10.14423/SMJ.0000000000000430 PMID: 26954658 46. Natioanl Poisons Information Service. Toxbase. Birmingham: NPIS; 2022 [cited 2022 Apr 8]. Available from: https://www.toxbase.org/.