117 STROKOVNI ČLANEK Metastatska bolezen hrbtenice Avtorske pravice (c) 2022 Zdravniški Vestnik. To delo je licencirano pod Creative Commons Priznanje avtorstva-Nekomercialno 4.0 mednarodno licenco. Metastatska bolezen hrbtenice Metastatic disease of the spine David Mernik,1 Janez Ravnik,2 Tamara Petrun3 Izvleček Tumorji hrbtenice so primarni in sekundarni. Hrbtenica je najpogostejše mesto, kjer odkrijemo kostne metastaze. Do kar 70 % bolnikov z neoplazmo razvije metastazo v hrbtenici. Do 10 % bolnikov z neoplazmo utrpi metastatsko kompresijo hrbtenjače. Metastaze so kar 20-krat pogostejša neoplazma hrbtenice kot primarna neoplazma. Zelo pogosto je metastaza v hrbtenici prvi znak bolezni. Klinična slika je pestra in obstajajo različni pristopi k zdravljenju, ki so se precej spremenili v zadnjih letih. Revolucionarni uspeh je zdravljenje z uporabo stereotaktične radioterapije. Zdravljenje metastaz v hrbtenici je zelo pomembno in kompleksno področje, v katerem se prekriva veliko medicinskih strok in zahteva široko znanje in hitro ukrepanje. Pravilno diagnosticiranje in zdravljenje je ključnega pomena za bolnikovo kakovost življenja. Če se le ta bolezen ne prepozna in se nepravilno ali nepravočasno ukrepa, pa so posledice običajno nepopravljive. Abstract Tumours of the spine are either primary or secondary. The spine is the most common site where we find bone metastases. Up to 70% of patients with cancer develop a metastasis in the spine. Up to 10% of patients with cancer suffer from meta- static spinal cord compression. Metastases in the spine are 20 times more common then primary tumours. Very often they are the first sign of a systemic cancer disease that we find. The symptoms of metastatic spine disease are very varied. There are many different approaches to treatment, and there has been tremendous advancement in recent years, especially with the development of stereotactic radiotherapy. The tretment of metastatic spine disease is a very complex and important field of medicine. It takes an interdisciplinary and decisive approach to save the patient’s critical spinal function. Not rec- ognizing metastatic spinal disease or its inappropriate treatment usually has irreversible consequences. Zdravniški VestnikSlovenia Medical Journal 1 Klinika za kirurgijo, Univerzitetni klinični center Maribor, Maribor, Slovenija 2 Oddelek za nevrokirurgijo, Klinika za kirurgijo, Univerzitetni klinični center Maribor, Maribor, Slovenija 3 Oddelek za hematologijo in hematološko onkologijo, Klinika za interno medicino, Univerzitetni klinični center Maribor, Maribor, Slovenija Korespondenca / Correspondence: David Mernik, e: dr.david.mernik@gmail.com Ključne besede: rak; hrbtenica; metastaza; kirurgija; onkologija; radioterapija; hrbtenična nestabilnost; kompresija hrbtenjače Key words: cancer; spine; metastasis; surgery; oncology; radiotherapy; spinal instability; spinal cord compression Prispelo / Received: 29. 7. 2020 | Sprejeto / Accepted: 23. 6. 2021 Citirajte kot/Cite as: Mernik D, Ravnik J, Petrun T. Metastatska bolezen hrbtenice. Zdrav Vestn. 2022;91(3–4):117–27. DOI: https://doi. org/10.6016/ZdravVestn.3141 eng slo element sl article-lang 10.6016/ZdravVestn.3141 doi 29.7.2020 date-received 23.6.2021 date-accepted Cytology, oncology, cancerology Citologija, onkologija, kancerologija discipline Professional article Strokovni članek article-type Metastatic disease of the spine Metastatska bolezen hrbtenice article-title Metastatic disease of the spine Metastatska bolezen hrbtenice alt-title cancer, spine, metastasis, surgery, oncology, radiotherapy, spinal instability, spinal cord compression rak, hrbtenica, metastaza, kirurgija, onkologija, radioterapija, hrbtenična nestabilnost, kompresija hrbtenjače kwd-group The authors declare that there are no conflicts of interest present. Avtorji so izjavili, da ne obstajajo nobeni konkurenčni interesi. conflict year volume first month last month first page last page 2022 91 3 4 117 127 name surname aff email David Mernik 1 dr.david.mernik@gmail.com name surname aff Janez Ravnik 2 Tamara Petrun 3 eng slo aff-id Division of Surgery, University Medical Centre Maribor, Maribor, Slovenia Klinika za kirurgijo, Univerzitetni klinični center Maribor, Maribor, Slovenija 1 Department of Neurosurgery, Division of Surgery, University Medical Centre Maribor, Maribor, Slovenia Oddelek za nevrokirurgijo, Klinika za kirurgijo, Univerzitetni klinični center Maribor, Maribor, Slovenija 2 Department of Haematology and Hematologic Oncology, Division of Internal Medicine, University Medical Centre Maribor, Maribor, Slovenia Oddelek za hematologijo in hematološko onkologijo, Klinika za interno medicino, Univerzitetni klinični center Maribor, Maribor, Slovenija 3 118 CITOLOGIJA, ONKOLOGIJA, KANCEROLOGIJA Zdrav Vestn | marec – april 2022 | Letnik 91 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3141 1 Uvod Tumorji hrbtenice so primarni in sekundarni (me- tastaze). Primarni tumorji izvirajo iz hrbtenice ali pridruženih struktur. Sekundarni tumorji izvirajo iz oddaljenih organov in se širijo po krvi in zajamejo hrb- tenico (1). Redko poteka metastaziranje z neposredno invazijo, limfogeno ali po cerebrospinalni tekočini (t.i. »drop metastaze«) (2). Metastaze vsebujejo celice, ki so podobne začetnemu tumorju (1). Hrbtenica je najpo- gostejše mesto, kjer odkrijemo kostne metastaze (3,4). Do 70 % bolnikov z neoplazmo razvije metastazo v hrbtenici (1,3-6). Do 10 % bolnikov z neoplazmo utrpi metastatsko kompresijo hrbtenjače (3-10). Metastaze so kar 20-krat pogostejša neoplazma hrbtenice kot pri- marna neoplazma (6). Večina tumorjev se nahaja v ekstraduralnem pro- storu (6). Največkrat je prizadeta torakalna hrbtenica (70 %), nato lumbalna (20 %) (4). Začetno anatomsko mesto metastaze v hrbtenici je posteriorni del telesa vretenca. Pedikel ni nikoli primarno mesto metasta- ze. Vključen je v proces širjenja po že nastali metastazi v telesu vretenca, čeprav je prvi znak metastaze, ki jo vidimo na nativni radiološki sliki, destrukcija pedikla (11). Obstajajo pa izjeme. Opisan je primer osamljene metastaze samo v spinoznem procesu vretenca (12). Najvišja incidenca metastatske bolezni hrbtenice (MBH) je med 40. in 65. letom starosti, kar odseva v bi- stvu splošno incidenco raka (6). Rak prostate, rak doj- ke in rak pljuč so izvor pri polovici primerov vseh me- tastaz v hrbtenici. Sledijo rak ledvice, rak prebavil, rak ščitnice in hematološki raki (multipli mielom, limfomi) (4). Izvor metastaze lahko običajno ugotovimo že po anamnezi, vendar je pri nekaterih bolnikih metastaza v hrbtenici prvi pojav bolezni (13). Metastaza neznanega izvora je prvi pojav bolezni pri do 7 % bolnikov z ra- kom (14). V seriji 201 bolnika v terciarni nevrokirurški enoti v Avstriji je bila metastaza v hrbtenici prvi pojav bolezni pri kar 40,3 % bolnikov (15). Metastaze se lah- ko pojavijo tudi po več letih po uspešno zaključenem zdravljenju raka (1). Če je razkroj vertebralnega telesa dovolj velik, pri- de do maligne kompresije hrbtenjače (MKH) (9,16,17). Izraz MKH se nanaša na kompresijo hrbtenjače in tudi na kompresijo kavde ekvine (16). Kompresijo hrbte- njače lahko kategoriziramo v dve fazi. Zgodnja faza je ozdravljiva in odseva kratko trajanj kompresije hrbte- njače, ki jo povzroči maligna masa. Značilen je edem hrbtenjače, venska kongestija in demielinizacija. A ob dlje trajajoči kompresiji hrbtenjače pride do druge faze, ki je nepovratna. Vzrok za to je infarkt hrbtenjače. Ma- ligna kompresija zahteva takojšnje kirurško ukrepanje ali takojšnje obsevanje pri visoko radiosenzitivnih tu- morjih (mielom, limfom) (8). 2 Klinična slika Bolečina v predelu hrbtenice je prvi in najpogostejši simptom (1,2,6). Predvsem je sumljiva bolečina v to- rakalnem predelu hrbtenice, kjer je degenerativna bo- lečina redkejša kot v lumbalnem ali cervikalnem delu hrbtenice (2). Vzrok bolečine je na začetku pritisk na periost (1). Palpacija ali perkusija prizadetega dela lah- ko izzove bolečino na teh mestih (2,6). Tipična boleči- na zaradi neoplazije se začne postopoma, se intenzivira sčasoma, vztraja ponoči in tudi v mirovanju. Akutna bolečina, brez znane travme pa je simptom patološkega zloma (1). Ko se bolečina poslabša s premikanjem prizadetega segmenta, govorimo o mehanski bolečini (ali aksialni bolečini). Sumljiva je za mehansko nestabilnost hrbte- nice. Ta bolečina se običajno ne odziva na konzervativ- no zdravljenje (2,6). Raziskovalna skupina Spine Onco- logy Study Group je opredelila mehansko nestabilnost. Mehanska nestabilnost je izguba hrbtenične integritete (zaradi neoplastičnega procesa), ki je povezana z bole- čino ob gibanju. Že ob fiziološki obremenitvi povzroči simptome ali/in je prisotna napredujoča deformacija ali/in je prisoten nevrološkim primanjkljaj (18). Če me- tastaza pritiska na spinalni živec, se pojavi radikularna bolečina. Radikularno bolečino lahko povzroči tudi patološki zlom (1,2,6). Pri bolniku z znanim rakom in novonastalo bolečino v hrbtenici moramo vedno predpostavljati, da gre za MBH, dokler ne izključimo te možnosti z diagnosticiranjem (6). Drugi najpogostejši simptom je nevrološki deficit. Pojavi se mišična oslabelost, omrtvelost občutenja in avtonomna disfunkcija (najpogosteje motnje mokre- nja) (2,6). Nevrološki deficit se pojavi zaradi pritiska metastaze na hrbtenjačo, hude deformacije hrbtenice ali zloma z retropulzacijo tkiva v hrbtenični kanal (19). Pri intraduralni in intramedularni metastazi se lahko pojavi Brown-Sequardov sindrom (6). Maligna kompresija hrbtenjače (MKH) je urgen- tno stanje, ki zahteva takojšno obravnavo (9). Študije so pokazale, da se MKH prepozna zelo pozno v razvoju 119 STROKOVNI ČLANEK Metastatska bolezen hrbtenice bolezni. Sposobnost hoje po zdravljenju je neposredno povezana s sposobnostjo hoje ob času postavitve dia- gnoze. Ko bolnik ne more več hoditi, je verjetnost povr- nitve funkcije minimalna, zato večina posledično potre- buje neprekinjeno nego (16). Bolniki s parezo (ampak ne s plegijo), postanejo paraplegiki že znotraj 24 ur v 28 % primerov, kar opozarja na nujnost stanja (19). V seriji 248 bolnikov s slikovno potrjeno diagnozo MKH jih je 94 % tožilo za bolečino, ki je bila lokalizirana kot hrbtna bolečina in/ali radikularna bolečina. Radikular- no bolečino je navajalo 79 % bolnikov (196/248). Pov- prečna bolečina, opisana z vizualno analogno skalo, je bila 8/10, 29 % je navajalo bolečino 10/10. Bolečino so opisovali kot ostro, streljajočo, globoko in pekočo. Ra- ven kompresije ni korelirala z mestom bolečine. Samo 18 % posameznikov je lahko še hodilo ob času postavi- tve diagnoze. 85 % bolnikov je opazilo šibkost ali težave s hojo. Povprečno trajanje šibkosti je bilo 20 dni (razpon 7–120). Ni bilo korelacije med bolečino in sposobnostjo hoje (čeprav zdravniki v klinični praksi težave s hojo ve- likokrat pripisujejo prav bolečini). 68 % jih je opazilo težave z občutenjem. 56 % jih je navajalo težave z uri- niranjem (vsaj enkrat niso mogli opraviti mokrenja, če- trtina je navajala zastajanje urina, 15 % inkontinenco). Pri 84 % je bilo mogoče zaznati šibkost pri kliničnem pregledu, pri 58 % pa senzorično abnormalnost. Klinič- no ugotovljene ravni prizadetosti niso korelirale z ugo- tovitvami pri slikovnih preiskavah (16). Zapoznela napotitev bolnika s simptomi, ki ima metastazo v hrbtenici, k hrbteničnemu kirurgu je naj- močnejši napovednik slabega izida zdravljenja. Bolniki z MBH, ki so bili zdravljeni elektivno, so imeli znatno boljši izid kot tisti, ki so bili zdravljeni akutno zaradi ra- zvoja alarmantnih simptomov (nevrološki deficit, me- hanska nestabilnost) MBH. Elektivna skupina je imela manj invazivne posege (52,9 % proti 13,3 %), manj izgu- be krvi (200 ml proti 450 ml), krajšo hospitalizacijo (7 dni proti 13 dni) in manj zapletov (26,2 % proti 48 %). To močno poudarja pomen pravočasne napotitve k spe- cialistu (17). Več študij je opazilo zaskrbljujoči trend ne- sorazmerno pogostejših urgentnih napotitev na obrav- navo ob koncu tedna (predvsem ob petkih), kar kaže na slabo organiziranost zdravstvenega sistema in slabo prepoznavo problema (15). Na oddelku onkološke ortopedije na Poljskem so hospitalizirali 854 bolnikov zaradi metastaz v hrbteni- ci. Povprečno trajanje osnovne bolezni pred nastankom metastaze je bilo 13 mesecev (razpon 4–43 mesecev), 81  % jih je imelo patološki zlom ob sprejemu, samo 19  % jih je imelo metastatsko spremembo brez zloma (5). 3 Diagnosticiranje Cilj mora biti čim bolj zgodnja diagnoza MBH in ne čakanje na nedvomne klinične znake hude okvare. Po- membna je postavitev diagnoze, preden bolnik izgubi sposobnost hoje (16). Težiti bi morali k elektivnim po- segom in preprečiti čezmerno število urgentnih napoti- tev, zato naj bo diagnostični postopek čim hitrejši (17). Poleg anamneze in kliničnega pregleda so sestavni del diagnosticiranja slikovne preiskave (19). Nativni rentgenski posnetek je običajno prva slikovna preiska- va, ki jo opravi bolnik, zaradi enostavnosti dostopa, nezahtevnosti in izjemno nizke cene preiskave (2). V študiji 248 bolnikov z maligno kompresijo hrbtenjače je nativni rentgenski posnetek pravilno napovedal raven kompresije samo pri 21 % bolnikov (16). Spremembe na rentgenski sliki so namreč opazne šele ob destrukciji več kot 50 % spongiozne kostnine vretenca (1). Erozija pedikla je prvi znak metastaze na nativnem rentgen- skem posnetku (t.i. znak mežikajoče sove) (6). Kostna scintigrafija je radiološki postopek, pri ka- terem uporabimo radioizotop za odkrivanje regij s po- višanim remodeliranjem kostnine, s čimer zaznamo metastaze (1,2). Ima visoko občutljivost, a nizko speci- fičnost (pozitiven izvid dobimo tudi v primeru infekcije ali spondiloze) (1,6). V seriji 139 opravljenih scintigra- fij pri bolnikih z maligno kompresijo hrbtenjače je ta preiskava natančno napovedala raven utesnitve samo v 19 % primerov (16). Slika 1: Računalniška tomografija (CT) metastaze karcinoma dojke na ravni C6 pri 50-letni bolnici. 120 CITOLOGIJA, ONKOLOGIJA, KANCEROLOGIJA Zdrav Vestn | marec – april 2022 | Letnik 91 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3141 Računalniška tomografija (CT) je slikovna preiskava, ki je primerna za prikaz kostnih struktur in omogoča ločevanje litičnih in blastičnih sprememb (2) kot to pri- kazuje Slika 1. Pozitronska emisijska tomografija (PET) zaznava povečan metabolizem fluorodeoksiglukoze v ra- kavih celicah. Uporablja se v kombinaciji z računalniško tomografijo (PET/CT). Ker je draga preiskava in predsta- vlja radiacijsko obremenitev bolnika, naj bi se uporabila samo v primeru, da so izčrpane ostale slikovne preiskave (2). Prednost te preiskave je zgodnja prepoznava me- tastatske bolezni in visoka občutljivost (2,20). Magnetnoresonančno slikanje (MRI) je zlati standard za diagnosticiranje MBH (1,2,6,16,20). Ta metoda omo- goča najboljšo oceno kostnega mozga, spinalnega kanala in odnosov metastaz do pridruženih struktur (1) kot to prikazujeta Sliki 2 in 3. V primerjavi z ostalimi slikovni- mi metodami (nativni rentgenski posnetek, CT, nukle- arne preiskave) je superiorna v natačnosti, občutljivosti in specifičnosti (2). MRI je v 98 % občutljiva in speci- fična preiskava za odkrivanje metastaz v vretencih (21). T2 slike, pridobljene z MRI, so uporabne za ugotavljanje kompresije hrbtenjače. Slike T1 in STIR so učinkovite pri odkrivanju fraktur. Dodajanje gadolinija (kontrastno sredstvo) omogoča boljšo prepoznavo žilja in tumorske infiltracije (2). Postkontrastna supresija maščobe na sliki omogoča diferenciacijo metastaze od kostnega mozga v mejnih primerih (6). Zaradi jasne odločitve, katera sli- kovna preiskava je najboljša, se predpostavlja, da opra- vljanje nativne rentgenske slike ali scintigrafije pred MRI ni ustrezno in samo prispeva k bolj zapozneli postavitvi diagnoze (16). CT uporabimo kot alternativo MRI, kadar ima bolnik vstavljen osteosintetski material, ki bi naredil MRI sliko nepregledno zaradi slikovnih artefaktov (2). Bolnik z mielopatijo (mišična šibkost, senzorični pri- manjkljaj, motnje uriniranja) in znano diagnozo raka (ali pa je zelo sumljivo, da ima raka) naj bo takoj sprejet v bol- nišnično obravnavo. Bolnik z rakom in sumljivo bolečino naj opravi urgentno MRI, kadar je preiskava dostopna (6). V primeru znane anamneze rakave bolezni je število metastaz osnovno vprašanje. V primeru metastaze nezna- nega izvora je za histološko potrditev diagnoze ključna biopsija. Biopsijo opravimo tudi v primeru diferencialno diagnostične nejasnosti (npr. bolnik ima dva primarna raka, sum na nerakavo bolezen) (22). To lahko opravimo na več načinov: s tankoigelno biopsijo, navadno biopsijo z iglo, incizijsko biopsijo ali pa ekscizijsko biopsijo. Bio- psijski kanal se zaseje s tumorskimi celicami, zato se pri biopsiji izogibamo nevrovaskularnim strukturam in na- črtujemo biopsijski kanal tako, da se lahko odstrani ob kirurški odstranitvi metastaze (1). Če gre za metastazo neznanega izvora, poleg rutinskih laboratorijskih testov opravimo še preiskavo tumorskih označevalcev in PSA, funkcijske teste ščitnice in elektroforezo proteinov. MRI celotnega telesa, CT prsnega koša, trebuha in medenice ter PET-CT so uporabne slikovne preiskave za umeščanje primarnega tumorja. Biopsija naj bo zadnja v seriji pre- iskav, saj oslabi prizadeto kost in lahko vodi v patološki zlom (22,23). Slika 2: Magnetnoresonančno slikanje metastaze karcinoma dojke na ravni C6 pri 50-letni bolnici. Slika 3: Magnetnoresonančno slikanje metastaze pljučnega karcinoma na ravni L4 pri 56-letnem bolniku. 121 STROKOVNI ČLANEK Metastatska bolezen hrbtenice 4 Zdravljenje Izjemen razvoj tehnik za zdravljenje MBH je močno otežil odločanje o pravilnem načinu zdravljenja. Obrav- nava bolnika z MBH zahteva multidisciplinarni pristop in kombinirano znanje onkologa, hrbteničnega kirurga, radiologa in specialista na področju zdravljenja boleči- ne (24). 4.1 Sistem odločanja NOMS Za pomoč pri izbiri terapije so razvili sistem odloča- nja NOMS, ki je moderen, dovršen in zanesljiv model zdravljenja bolnikov z MBH (25,26). Temelji na štirih točkah odločanja: sistemska bolezen, mehanska stabil- nost, nevrološka ocena in onkološka ocena (angl. fra- mework: Neurologic, Oncologic, Mechanic, Systemic, NOMS) (24). Ta sistem odločanja ima aplikativne last- nosti in omogoča multidisciplinarni pristop in stalen razvoj z uvedbo novih metod zdravljenja (26). 4.1.1 Sistemska bolezen Bolniki z metastazami so običajno obravnavani kot neozdravljivi z zelo različno, a omejeno dobo preživetja (18). Trenutno ne obstaja dokazano učinkovita terapija MBH, ki bi omogočala ozdravitev, zato se zdravljenje usmerja v ohranjanje funkcije (27). Bolnik mora biti v tako dobrem splošnem stanju, da je sposoben prenesti načrtovane posege (26). Koristi katerega koli zdravljenja se morajo ovrednotiti glede na breme osnovne bolezni, zato morajo potencialne koristi zdravljenja pretehtati tveganja. Bolnik ima lahko tako kratko dobo preživetja, da potencialne koristi posega sploh ne doživi. Stvarne možnosti zdravljenja moramo predstaviti bolniku in z njim ovrednotiti cilje (18). Prisotnost simptomatske sistemske bolezni v ključ- nih organih (možgani, pljuča, jetra) zmanjša potrebo po urgentnih posegih za minimalno prizadete bolnike z metastazo v hrbtenici. Če je bolnik v slabem splošnem stanju (status Karnofsky ≤ 40) in je predvideno preži- vetje ≤ 2 meseca, se odločimo za zunanje obsevanje in paliativno oskrbo, da minimaliziramo stranske učinke zdravljenja (18). Običajno je operacija sprejemljiva, če je preživet- je ocenjeno na 3 mesece ali več (2,3). Ker o operaciji odločajo kirurgi, bi le-ti morali biti dobro seznanjeni z napovednimi dejavniki, ki opredeljujejo preživetje (3). Največji vpliv na dobo preživetja ima histologija primarnega tumorja (22). Srednje preživetje ob dia- gnozi spinalne metastaze se močno razlikuje glede na izvor primarnega tumorja. Najslabše srednje preživetje ima rak pljuč, to je 3,9 meseca. Rak prostate ima sre- dnje preživetje 18,8–24 mesecev, rak ledvice 24,5 mese- ca. Najboljšo napoved izida ima rak dojke, to je 24–80 mesecev (27). Moramo se zavedati, da obstaja ogromna variabilnost glede preživetja tudi znotraj posameznih histoloških tipov raka. Če ima pljučni rak mutacije, ki omogočajo moderno tarčno zdravljenje, se takšnemu posamezniku preživetje podaljša od nekaj mesecev do nekaj let (24). Sposobnost hoje pred operacijo statistič- no pomembno vpliva na preživetje. Prisotnost multiplih metastaz, patološke frakture in cervikalna umeščenost metastaz ne vplivajo na preživetje (27). Obstajajo številni napovedni točkovni sistemi, ki naj bi omogočali oceno preživetja. Največkrat uporablje- na sta sistema Tokuhashi in Tomita, čeprav ne obstaja soglasje o najboljšem točkovniku. Obstajajo študije, ki dajejo prednost drugim točkovnim sistemom (2). Pri- merjava šestih napovednih sistemov (Tomita, Tokuha- shi, Van der Linden, Bauer, Rades, Bollen) je ocenila, da je najbolj natančen sistem Bollen z ocenjeno 4-mesečno natančnostjo 75 % (28). Zaradi stalnega in občutnega napredka v zdravljenju osnovne bolezni (razvoj novih oblik sistemskega zdravljenja), moramo biti skeptični do uporabe točkovnih sistemov ali jih celo popolnoma opustiti (2,27,29). Ne obstajajo dokazi prvega razre- da za podporo omenjenim sistemom. Ko so preverjali uporabnost teh sistemov v retrospektivnih študijah, so se le-ti izkazali namreč za nezanesljive (27). 4.1.2 Mehanska stabilnost Bolečina zaradi metastaze v hrbtenici je bolečina zaradi tumorja (vzrok je pritisk tumorja na periost) ali mehanske narave (bolečina ob gibanju, ni bolečine v mirovanju). Mehanska bolečina je znak za možno hrb- tenično nestabilnost. Pomembno je, da zdravnik posede bolnika, da oceni mehansko bolečino. Pogosta napaka zdravnikov je, da pogledajo bolnika, ko leži in ko pred- postavljajo, da je brez bolečin, saj jih v ležečem položaju bolnik ne navaja (8). Za oceno mehanske nestabilnosti hrbtenice upora- bimo lestvico The Spinal Instability Neoplastic Score (SINS). To je prvi sistem za oceno nestabilnosti hrbte- nice, ki temelji na dokazih in je enostavna za uporabo (22). SINS omogoča enostavno komunikacijo med raz- ličnimi kliničnimi specialisti in hrbteničnimi kirurgi (30). Občutljivost SINS za določanje nestabilne lezije in potencialno nestabilne lezije je 96 %, medtem ko je specifičnost 80 % (2). Prepoznava nestabilnosti je na- mreč ključnega pomena, saj bistveno vpliva na način 122 CITOLOGIJA, ONKOLOGIJA, KANCEROLOGIJA Zdrav Vestn | marec – april 2022 | Letnik 91 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3141 zdravljenja (22). Bolniki z visoko oceno SINS (13-18). imajo jasno indikacijo za kirurško stabilizacijo in se jim občutno izboljša stanje po operaciji (24). 4.1.3 Nevrološka ocena Nevrološka ocena vključuje klinični nevrološki pre- gled (znaki in simptomi mielopatije, radikulopatije, motoričnega in senzoričnega primanjkljaja) in oceno ogroženosti hrbtenjače zaradi kompresije na MRI (18). Bilsky s sodelavci je razvil lestvico, ki omogoča opre- deljevanje kompresije hrbtenjače na podlagi slikovne diagnostike z MRI (31). Lestvica Bilsky je prešla v us- taljeno rabo med onkologi, ki se ukvarjajo s hrbtenico (18). Bolnik, pri katerem se razvije motorični nevrolo- ški primanjkljaj zaradi metastaze solidnega raka, pot- rebuje takojšnjo kirurško dekompresijo (32). Izjema so tipi raka, ki so popolnoma radiosenzitivni (18). 4.1.4 Onkološka ocena Onkološka ocena je iskanje najboljšega možnega zdravljenja glede na tip tumorja. Raznovrstni histolo- ški tipi tumorjev se povsem različno uspešno zdravijo s sistemsko terapijo, operacijo ali obsevanjem (8). Obsta- jajo tri odločujoče lastnosti tumorja: radiosenzitivnost, radiodzivnost in vaskularnost. Radiosenzitivnost je občutljivost celic raka za uničujoči učinek ionizirajo- čega sevanja. S tem dosežemo boljši lokalni nadzor nad tumorjem. Vpliva na izbiro odmerka obsevanja. Ra- dioodzivnost je odsev hitrosti, s katero se tumor skrči kot odziv na obsevanje. Ta lastnost zadeva tumorje, ki povzročajo kompresijo hrbtenjače in vpliva na odloči- tev, ali bomo izvedli dekompresijo z obsevanjem ali pa kirurško. Vaskularnost je količina žilja, ki ga vsebuje tu- mor in je pomembna predvsem pri kirurškem pristopu (18). 4.2 Kortikosteroidi Kortikosteroidi so ustaljeno zdravilo za zdravlje- nje metastaz v hrbtenici. Predvideva se, da pomagajo zmanjšati edem ter vnetje. Tako naj bi pomagali ob kompresiji hrbtenjače. Prav tako naj bi neposredno citotoksično učinkovali na določene hematogene tipe rake (limfom, mielom) in celo občasno na raka dojke. Odmerki in smernice za uporabo so še nedorečeni in se v praksi zelo razlikujejo (33). Pri predpisovanju kor- tikosteroidov izključno pri maligni kompresiji hrbte- njače je pregled literature, ki ga je opravila organizacija Cochrane, ugotovil, da ne obstajajo zadovoljivi dokazi o koristih zdravljenja s kortikosteroidi v primerjavi s placebom. To ne velja za splošno zdravljenje metastaz v hrbtenici. Jasno je, da so visoki odmerki (96 mg deksa- metazona na dan) povezani z resnimi stranskimi učin- ki, ki jih ob nižjih odmerkih niso opazili (16–32 mg deksametazona) (34). Čeprav ni kakovostne literature na temo zdravljenja s kortikosteroidi za primer kompre- sije, Kumar s sodelavci po pregledu literature predlaga zdravljenje MKH z začetnim intravenskim bolusom 10 mg deksametazona, ki mu sledi 16 mg deksametazona peroralno na dan, nato postopna prekinitev uporabe kortikosteroidov kmalu po odločilnem zdravljenju (35). 4.3 Podporno zdravljenje z bisfosfonati in denosumabom Bisfosfonati so skupina zdravil, ki zavirajo delovanje osteoklastov in tako zmanjšajo osteolizo, ki jo stimulira metastaza v hrbtenici. Zmanjšajo tveganje za patološki zlom, blažijo litično bolečino in preprečujejo hiperkal- cemijo (2). Bisfosfonati zmanjšajo smrtnost ob kostnih metastazah in prav tako izboljšajo kakovost življenja. So tudi dokazano stroškovno učinkoviti. Učnikovina denosumab se je izkazala za nekoliko učinkovitejše zdravilo v primerjavi z zoledronsko kislino (36). 4.4 Sistemska terapija Sistemsko zdravljenje je sestavni del dolgoročnega obvladovanja metastaz v hrbtenici. Terapija se razlikuje glede na histološki tip tumorja (2). Redko se uporab- lja kot samostojno zdravljenje, razen v primeru visoko kemosenzibilnih tumorjev, kot so limfom, seminom in nevroblastom (33). Onkologija je izredno napredovala pri zdravljenju raka, genetska analiza s tarčno terapijo pa pomeni revolucijo pri zdravljenju določenih tipov raka in je občutno podaljšala pričakovano preživetje bolnikov (24,25,29,30,37). Zaradi ogromnih kliničnih aplikacij sistemske terapije je pomembno, da so hrbte- nični kirurgi seznanjeni z novimi dognanji na področju sistemskega zdravljenja raka (30). 4.5 Radioterapija Radioterapija je osnovno zdravljenje bolnikov z metastazami v hrbtenici. Doseže olajšanje bolečine in lokalno kontrolo rasti tumorja oziroma njegovo zmanj- šanje (2,18,33). Lahko gre za samostojno zdravljenje ali za zdravljenje v kombinaciji s kirurškimi posegi ali drugim zdravljenjem. Skoraj vsi primeri so zdravlje- ni z radioterapijo v različnih oblikah: radioterapija z 123 STROKOVNI ČLANEK Metastatska bolezen hrbtenice zunanjim obsevanjem, stereotaktična radioterapija in stereotaktična radiokirurgija (18). Največkrat se uporabi radioterapija z zunanjim ob- sevanjem (18,33). Pri njej se obseva določeni del telesa, ki vključuje tudi zdravo tkivo. Ker se ob tem obseva hrbtenjača (visoko občutljiva na sevanje), je odmerek omejen (21). Radioterapija z zunanjim obsevanjem se izvaja v eni ali več frakcijah. Terapija zgolj z eno frak- cijo ima trikrat večjo verjetnost, da bo potrebno po- novno obsevanje kot frakcionirano obsevanje. Obsta- jajo dokazi, da več frakcij nudi boljšo lokalno kontrolo kot obsevanje z eno frakcijo (18). Bolniki z ocenjenim dobrim preživetjem bi morali prejeti več frakcij in bi jih morali dolgoročno slediti (34). Za izvajanje radio- terapije z zunanjim obsevanjem je ključnega pomena poznavanje radiosenzitivnosti tumorjev (18). Tumorji, ki se dobro odzovejo na radioterapijo z zunanjim ob- sevanjem, so hematološki tipi raka ter določeni solidni tumorji (rak dojke, rak prostate in germinomi). Pri ra- diorezistentnih tumorjih (rak ledvic, kolorektalni rak, maligni melanom, sarkom, rak ščitnice, hepatocelu- larni rak, nedrobnocelični rak pljuč) dosežemo lokal- ni nadzor v manj kot 50 % (24,30,33). Pri MKH pri radiosenzitivnih tumorjih je radioterapija z zunanjim obsevanjem odlična samostojna terapija za razrešitev kompresije, pri drugih histologijah pa je manj uspešna (24). Stereotaktična radiokirurgija in stereotaktična radi- oterapija sta izraza, ki se lahko uporabljata izmenjaje v kontekstu zdravljenja spinalnih metastaz (2). Stere- taktično kirurgijo so razvili na Švedskem za zdravlje- nje metastaz centralnega živčnega sistema. Ko so isto načelo uporabili 20 let kasneje za zdravljenje patolo- gije zunaj centralnega živčnega sistema, so to tehniko poimenovali stereotaktična radioterapija (38). Gre za zdravljenje, ki aplicira visoke odmerke natančno pod vodstvom slikovnih naprav. Običajno uporabimo 1 – 5 frakcij (2). V primerjavi z običajnim obsevanjem lahko apliciramo trikrat večjo biološkoefektivni odmerek ob- sevanja in ob tem ne poškodujemo vitalnih struktur ob metastazi (18). Te nove tehnike obsevanja omogočajo trajno kontrolo vseh metastaz ne glede na tip histolo- gije in so tako praktično izkoreninile koncept radiore- zistenčnih tumorjev. Statistične analize poročajo o do 98-odstotno uspešnem lokalnem obvladovanju 4 leta po zdravljenju (39). Pri maligni kompresiji hrbtenjače je trenutno nevarnost nevrološke poškodbe prevelika (zaradi bližine vitalnih struktur) za uporabo stereo- taktičnega obsevanja (24). V primerih brez MKH se stereotaktično obsevanje lahko uporabi kot definitivno zdravljene (25). 4.6 Kirurgija Kirurški pristop k zdravljenju MBH se je v zadnjih desetletjih dramatično spremenil. Ustaljena kirurška praksa pred koncem 20. stoletja je bila posteriorna dekompresija (laminektomija), a je vodila v slabe re- zultate zdravljenja. Ker je kompresija hrbtenjače zaradi metastaze ventralna, takšen poseg sploh ni odpravil vzroka težave, temveč je povzročil dodatno nestabil- nost hrbtenice. Kasneje so razvili dekompresijo z ven- tralno resekcijo tumorja (2,7,8,27,29). Osnova kirur- škega zdravljenja metastaz hrbtenice je odstranjevanje/ zmajševanje tumorske mase in sprostitev pritiska na nevralno tkivo, čemur sledi učvrstitev z vstavitvijo in- strumentov (40) kot to prikazuje Slika 4. Patchell s sodelavci je leta 2005 objavil prelomno študijo, v kateri je dokazal izrazito boljši izid zdravlje- nja maligne kompresije hrbtenjače v skupini, ki se je zdravila z dekompresijskim kirurškim posegom, ki mu je sledila radioterapija, v primerjavi s skupino, ki se je zdravila samo z radioterapijo. Predvsem je bil Slika 4: Rentgen (RTG) slika stanja po operaciji (zadnji pristop, dekompresija spinalnega kanala, učvrstitev na več ravneh in vertebroplastika prizadetega telesa vretenca) zaradi metastaze pljučnega karcinoma na ravni L4 pri 56-letnem bolniku. 124 CITOLOGIJA, ONKOLOGIJA, KANCEROLOGIJA Zdrav Vestn | marec – april 2022 | Letnik 91 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3141 Slika 5: Algoritem obravnave metastaz v hrbtenici. paliativno zunanje obsevanje in paliativna oskrba METASTAZA V HRBTENICI mehanska nestabilnost > 3 meseceocenjena doba preživetja < 3 mesece stabilna hrbtenica kompresija hrbtenjače hrbtenjača ni ogrožena kirurška dekompresija OBRAVNAVA ONKOLOGA kirurško stabiliziranje MEHANSKA OCENA SISTEMSKA OCENA NEVROLOŠKA OCENA nevrološki izid izrazito boljši (sposobnost hoje 62 % vs. 19 %). Iz študije so izključili radiosenzitivne tumorje (41). Študijo so potrdile tudi kasnejše raziskave (33). Kirurško zdravljenje v svojem bistvu ni onkološko, kar pomeni, da kirurški poseg sam po sebi ne omogo- ča lokalne ozdravitve. Stopnja ponovitve bolezni v eni seriji bolnikov je bila izredno visoka (96 % v 4 letih) (42). Kaloostian s sodelavci je objavil analizo različnih kirurških posegov za zdravljenje MKH: laminektomija z radioterapijo ali brez nje je dosegla nevrološko izbolj- šanje v 46 %, laminektomija z radioterapijo in poste- riorno stabilizacijo v 62 %, anteriorna dekompresija s stabilizacijo pa je bila najuspešnejša z nevrološkim iz- boljšanjem v 68 % primerov (19). Bolniki z dobro sistemsko kontrolo bolezni in eno samo metastazo so primerni kandidati za t. i. resekci- jo en bloc. Pri raku ščitnice in ledvic je verjetno celo ustrezneje opraviti tak poseg zaradi izrazite vaskular- nosti metastaz, saj je pristop v sámo spremembo tve- gan. V primeru feokromocitoma je t.i. en bloc pristop prav tako ustreznejši zaradi nevarnosti, da pride do simpatikomimetičnega učinka (8). Kwon s sodelavci je pokazal, da je pri bolnikih, ki so odzivni na adjuvan- tno terapijo, s totalno resekcijo znatno boljše preživet- je v primerjavi z bolniki, ki so jim napravili subtotalno resekcijo. V primeru neodzivnosti na adjuvantno tera- pijo obseg resekcije ne vpliva na preživetje (43). Separacijska kirurgija je poseg za zdravljenje MKH, pri katerih se resekcija tumorja omeji na odstranitev le dela tumorja, ki je v stiku z nevralnimi elementi, pri čemer se ustvari 2–3 mm velik prostor med tumorjem in hrbtenjačo. To omogoča varno stereotaktično obse- vanje 2–4 tedna po operaciji (2). Cilj je doseči dekom- presijo 360˚, ki omogoča popolno ekspanzijo dure in živčnih korenin. Nepopolna separacija je bolj pove- zana s ponovitvijo bolezni (18,24). Transpedikularni pristop pa je optimalen (33). Zaradi destabilizacije hrbtenice ob posegu je treba hkrati kirurško stabilizi- rati hrbtenico (18). Ob uporabi separacijske kirurgije z obsevanjem (hipofrakcionirana terapija) so opazili lokalno napredovanje tumorja samo v 4,1 % po enem letu (44). Jasne indikacije za kirurški poseg so mehanska ne- stabilnost, maligna kompresija hrbtenjače zaradi ra- diorezistentnega tumorja, priprava na stereotaktično obsevanje (separacijska kirurgija) in lokalno nadzo- rovanje tumorja v primeru, da ne moremo uporabiti radioterapije (18). Zapleti in potrebe po ponovni ope- raciji so očiten problem kirurgije, kar moramo upo- števati, ko se odločamo za kirurški poseg (33). 125 STROKOVNI ČLANEK Metastatska bolezen hrbtenice Takoj uvedemo DEKSAMETAZON 8 mg i.v. bolus nato DEKSAMETAZON 8 mg/12 ur i.m./i.v. SIMPTOMI: pareza, senzorični primankljaj, motnje uriniranja, motnje defekacije, plegija Urgentne slikovne preiskave: MRI s kontrastnim sredstvom celotne hrbtenice (CT mielografija, če obstaja kontraindikacija za MRI) Ocena kompresije in nestabilnosti hrbtenice Posvet s hrbteničnim kirurgom MALIGNA KOMPRESIJA HRBTENJAČE Indikacija za operacijo: URGENTNA OPERACIJA Ni indikacije za operacije: URGENTNO OBSEVANJE Posvet z onkologom Pooperativno obsevanje Slika 6: Algoritem obravnave metastatske kompresije hrbtenjače. Vertebroplastika in kifoplastika sta minimalno in- vazivna posega, ki se uporabljata za zdravljenje pato- loških zlomov pod pogojem, da je hrbtenica stabilna (2,7,18). Kaloostian s sodelavci v metaanalizi navaja, da vertebroplastika doseže izboljšanje mobilnosti v 62 % in izboljšanje bolečine v 91 %. V isti analizi poro- ča o kifoplastiki, ki nudi izboljšanje mobilnosti v 69 % in izboljšanje bolečine v 93 % (19). Itshayek s sodelavci je opravil pregled literature na temo časovne kombinacije radioterapije s kirurgijo. Ugotovili so, da je uporaba radioterapije varna vsaj en teden pred posegom ali po njem (45). 5 Predlagani algoritem obravnave s strani avtorjev Jasno je, da je izrednega pomena hitra in pravil- na obravnava bolnika z MBH. Bolnik z anamnezo maligne bolezni in sumljive bolečine naj opravi MRI čimprej. Bolnik, ki ima mielopatijo (mišična šibkost, senzorični primanjkljaj, motnje uriniranja ali defeka- cije) z znano diagnozo maligne bolezni, naj se takoj sprejme v bolnišnično obravnavo ter naj takoj opravi MRI celotne hrbtenice s kontrastnim sredstvom (za- radi izključitve kompresije hrbtenjače na več ravneh). Ob sumu na MHK se mora bolniku uvesti terapija proti edemu s kortikosteroidi (deksametazon 8mg i.v. bolus, nato deksametazon 8mg/12 ur i.v./i.m./p.o.). Na podlagi slikovne diagnostike, predvidene napovedi iz- ida in posveta s hrbteničnim kirurgom sledi nadaljnje zdravljenje. Pravilno postopanje pri obravnavi paci- enta z metastazo v hrbtenici obrazloži algoritem, ki je predstavljen v Sliki 5. Kako ukrepati v primeru ma- ligne kompresije hrbtenjače pa je opredeljeno v Sliki 6. Izjava o navzkrižju interesov Avtorji nimamo navzkrižja interesov. 126 CITOLOGIJA, ONKOLOGIJA, KANCEROLOGIJA Zdrav Vestn | marec – april 2022 | Letnik 91 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3141 Literatura 1. Ciftdemir M, Kaya M, Selcuk E, Yalniz E. Tumors of the spine. World J Orthop. 2016;7(2):109-16. DOI: 10.5312/wjo.v7.i2.109 PMID: 26925382 2. Yurter AJ, Sciubba DM. Management of Metastatic Spine Disease. JSM Neurosurg Spine. 2014;2(2):1020. 3. Choi D, Crockard A, Bunger C, Harms J, Kawahara N, Mazel C, et al.; Global Spine Tumor Study Group. Review of metastatic spine tumour classification and indications for surgery: the consensus statement of the Global Spine Tumour Study Group. Eur Spine J. 2010;19(2):215-22. DOI: 10.1007/s00586-009-1252-x PMID: 20039084 4. Klimo P, Schmidt MH. Surgical management of spinal metastases. Oncologist. 2004;9(2):188-96. DOI: 10.1634/theoncologist.9-2-188 PMID: 15047923 5. Guzik G. Current Incidence of Different Morphological Types of Malignant Metastases to the Spine Based on Magnetic Resonance Imaging. Ortop Traumatol Rehabil. 2017;19(2):137-44. DOI: 10.5604/15093492.1238001 PMID: 28508764 6. Perrin RG, Laxton AW. Metastatic spine disease: epidemiology, pathophysiology, and evaluation of patients. Neurosurg Clin N Am. 2004;15(4):365-73. DOI: 10.1016/j.nec.2004.04.018 PMID: 15450871 7. Fridley JS, Hepel JT, Oyelese AA. Current Treatment of Metastatic Spine Tumors - Surgery and Stereotactic Radiosurgery. R I Med J (2013). 2017;100(6):18-20. PMID: 28564663 8. Galgano M, Fridley J, Oyelese A, Telfian A, Kosztowski T, Choi D, et al. Surgical management of spinal metastases. Expert Rev Anticancer Ther. 2018;18(5):463-72. DOI: 10.1080/14737140.2018.1453359 PMID: 29560739 9. L’espérance S, Vincent F, Gaudreault M, Ouellet JA, Li M, Tosikyan A, et al.; Comité de l’évolution des pratiques en oncologie. Treatment of metastatic spinal cord compression: cepo review and clinical recommendations. Curr Oncol. 2012;19(6):e478-90. DOI: 10.3747/co.19.1128 PMID: 23300371 10. Maccauro G, Spinelli MS, Mauro S, Perisano C, Graci C, Rosa MA. Physiopathology of spine metastasis. Int J Surg Oncol. 2011;2011:107969. DOI: 10.1155/2011/107969 PMID: 22312491 11. Algra PR, Heimans JJ, Valk J, Nauta JJ, Lachniet M, Van Kooten B. Do metastases in vertebrae begin in the body or the pedicles? Imaging study in 45 patients. AJR Am J Roentgenol. 1992;158(6):1275-9. DOI: 10.2214/ ajr.158.6.1590123 PMID: 1590123 12. Demirçay E, Civelek E, Demiralay E. Solitary spinous process metastasis: a case report. Eklem Hastalik Cerrahisi. 2013;24(1):58-61. DOI: 10.5606/ ehc.2013.14 PMID: 23441745 13. Iizuka Y, Iizuka H, Tsutsumi S, Nakagawa Y, Nakajima T, Sorimachi Y, et al. Diagnosis of a previously unidentified primary site in patients with spinal metastasis: diagnostic usefulness of laboratory analysis, CT scanning and CT-guided biopsy. Eur Spine J. 2009;18(10):1431-5. DOI: 10.1007/ s00586-009-1061-2 PMID: 19533181 14. Buyukbebeci O, Karakurum G, Tutar E, Gulec A, Arpacioglu O. Biopsy of vertebral tumour metastasis for diagnosing unknown primaries. J Orthop Surg (Hong Kong). 2010;18(3):361-3. DOI: 10.1177/230949901001800321 PMID: 21187552 15. Debono B, Braticevic C, Sabatier P, Dutertre G, Latorzeff I, Hamel O. The “Friday peak” in surgical referrals for spinal metastases: lessons not learned. A retrospective analysis of 201 consecutive cases at a tertiary center. Acta Neurochir (Wien). 2019;161(6):1069-76. DOI: 10.1007/s00701- 019-03919-z PMID: 31037499 16. Levack P, Graham J, Collie D, Grant R, Kidd J, Kunkler I, et al.; Scottish Cord Compression Study Group. Don’t wait for a sensory level—listen to the symptoms: a prospective audit of the delays in diagnosis of malignant cord compression. Clin Oncol (R Coll Radiol). 2002;14(6):472- 80. DOI: 10.1053/clon.2002.0098 PMID: 12512970 17. van Tol FR, Choi D, Verkooijen HM, Oner FC, Verlaan JJ. Delayed presentation to a spine surgeon is the strongest predictor of poor postoperative outcome in patients surgically treated for symptomatic spinal metastases. Spine J. 2019;19(9):1540-7. DOI: 10.1016/j. spinee.2019.04.011 PMID: 31005624 18. Spratt DE, Beeler WH, de Moraes FY, Rhines LD, Gemmete JJ, Chaudhary N, et al. An integrated multidisciplinary algorithm for the management of spinal metastases: an International Spine Oncology Consortium report. Lancet Oncol. 2017;18(12):e720-30. DOI: 10.1016/S1470-2045(17)30612-5 PMID: 29208438 19. Kaloostian PE, Yurter A, Zadnik PL, Sciubba DM, Gokaslan ZL. Current paradigms for metastatic spinal disease: an evidence-based review. Ann Surg Oncol. 2014;21(1):248-62. DOI: 10.1245/s10434-013-3324-8 PMID: 24145995 20. Andreula C, Murrone M. Metastatic disease of the spine. Eur Radiol. 2005;15(3):627-32. DOI: 10.1007/s00330-004-2627-3 PMID: 15696290 21. Mossa-Basha M, Gerszten PC, Myrehaug S, Mayr NA, Yuh WT, Jabehdar Maralani P, et al. Spinal metastasis: diagnosis, management and follow- up. Br J Radiol. 2019;92(1103):20190211. DOI: 10.1259/bjr.20190211 PMID: 31322920 22. Szendrői M, Antal I, Szendrői A, Lazáry Á, Varga PP. Diagnostic algorithm, prognostic factors and surgical treatment of metastatic cancer diseases of the long bones and spine. EFORT Open Rev. 2017;2(9):372-81. DOI: 10.1302/2058-5241.2.170006 PMID: 29071122 23. Hanc M, Ravnik J, Movrin I, Kavalar R, Rečnik G. Prikaz bolnika z zasevkom v telesu vretenca L1 nejasnega izvora. Onkologija. 2013;17(2):149-52. 24. Laufer I, Bilsky MH. Advances in the treatment of metastatic spine tumors: the future is not what it used to be. J Neurosurg Spine. 2019;30(3):299- 307. DOI: 10.3171/2018.11.SPINE18709 PMID: 30835704 25. Barzilai O, Fisher CG, Bilsky MH. State of the Art Treatment of Spinal Metastatic Disease. Neurosurgery. 2018;82(6):757-69. DOI: 10.1093/ neuros/nyx567 PMID: 29481645 26. Laufer I, Rubin DG, Lis E, Cox BW, Stubblefield MD, Yamada Y, et al. The NOMS framework: approach to the treatment of spinal metastatic tumors. Oncologist. 2013;18(6):744-51. DOI: 10.1634/theoncologist.2012-0293 PMID: 23709750 27. Yao A, Sarkiss CA, Ladner TR, Jenkins AL. Contemporary spinal oncology treatment paradigms and outcomes for metastatic tumors to the spine: A systematic review of breast, prostate, renal, and lung metastases. J Clin Neurosci. 2017;41:11-23. DOI: 10.1016/j.jocn.2017.04.004 PMID: 28462790 28. Bollen L, Wibmer C, Van der Linden YM, Pondaag W, Fiocco M, Peul WC, et al. Predictive Value of Six Prognostic Scoring Systems for Spinal Bone Metastases: An Analysis Based on 1379 Patients. Spine. 2016;41(3):E155- 62. DOI: 10.1097/BRS.0000000000001192 PMID: 26866742 29. Fridley J, Gokaslan ZL. The evolution of surgical management for vertebral column tumors. J Neurosurg Spine. 2019;30(4):417-23. DOI: 10.3171/2018.12.SPINE18708 PMID: 30933909 30. Barzilai O, Boriani S, Fisher CG, Sahgal A, Verlaan JJ, Gokaslan ZL, et al. Essential Concepts for the Management of Metastatic Spine Disease: What the Surgeon Should Know and Practice. Global Spine J. 2019;9(1):98S-107S. DOI: 10.1177/2192568219830323 PMID: 31157152 31. Bilsky MH, Laufer I, Fourney DR, Groff M, Schmidt MH, Varga PP, et al. Reliability analysis of the epidural spinal cord compression scale. J Neurosurg Spine. 2010;13(3):324-8. DOI: 10.3171/2010.3.SPINE09459 PMID: 20809724 32. Laufer I, Zuckerman SL, Bird JE, Bilsky MH, Lazáry Á, Quraishi NA, et al. Predicting neurologic recovery after surgery in patients with deficits secondary to MESCC: systematic review. Spine. 2016;41:S224-30. DOI: 10.1097/BRS.0000000000001827 PMID: 27488300 33. Yahanda AT, Buchowski JM, Wegner AM. Treatment, complications, and outcomes of metastatic disease of the spine: from Patchell to PROMIS. Ann Transl Med. 2019;7(10):216. DOI: 10.21037/atm.2019.04.83 PMID: 31297381 34. George R, Jeba J, Ramkumar G, Chacko AG, Tharyan P. Interventions for the treatment of metastatic extradural spinal cord compression in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2015(9). DOI: 10.1002/14651858.CD006716. pub3 PMID: 26337716 127 STROKOVNI ČLANEK Metastatska bolezen hrbtenice 35. Kumar A, Weber MH, Gokaslan Z, Wolinsky JP, Schmidt M, Rhines L, et al. Metastatic Spinal Cord Compression and Steroid Treatment: A Systematic Review. Clin Spine Surg. 2017;30(4):156-63. DOI: 10.1097/ BSD.0000000000000528 PMID: 28437329 36. Andronis L, Goranitis I, Bayliss S, Duarte R. Cost-Effectiveness of Treatments for the Management of Bone Metastases: A Systematic Literature Review. PharmacoEconomics. 2018;36(3):301-22. DOI: 10.1007/s40273-017-0595-0 PMID: 29224174 37. Choi D, Bilsky M, Fehlings M, Fisher C, Gokaslan Z. Spine Oncology- Metastatic Spine Tumors. Neurosurgery. 2017;80(3S):S131-7. DOI: 10.1093/neuros/nyw084 PMID: 28350950 38. Bijlani A, Aguzzi G, Schaal DW, Romanelli P. Stereotactic radiosurgery and stereotactic body radiation therapy cost-effectiveness results. Front Oncol. 2013;3:77. DOI: 10.3389/fonc.2013.00077 PMID: 23580234 39. Yamada Y, Katsoulakis E, Laufer I, Lovelock M, Barzilai O, McLaughlin LA, et al. The impact of histology and delivered dose on local control of spinal metastases treated with stereotactic radiosurgery. Neurosurg Focus. 2017;42(1):E6. DOI: 10.3171/2016.9.FOCUS16369 PMID: 28041329 40. Ahangar P, Aziz M, Rosenzweig DH, Weber MH. Advances in personalized treatment of metastatic spine disease. Ann Transl Med. 2019;7(10):223. DOI: 10.21037/atm.2019.04.41 PMID: 31297388 41. Patchell RA, Tibbs PA, Regine WF, Payne R, Saris S, Kryscio RJ, et al. Direct decompressive surgical resection in the treatment of spinal cord compression caused by metastatic cancer: a randomised trial. Lancet. 2005;366(9486):643-8. DOI: 10.1016/S0140-6736(05)66954-1 PMID: 16112300 42. Klekamp J, Samii H. Surgical results for spinal metastases. Acta Neurochir (Wien). 1998;140(9):957-67. DOI: 10.1007/s007010050199 PMID: 9842434 43. Kwon YM, Kim KS, Kuh SU, Chin DK, Jin BH, Cho YE. Survival rate and neurological outcome after operation for advanced spinal metastasis (Tomita’s classification > or = type 4). Yonsei Med J. 2009;50(5):689-96. DOI: 10.3349/ymj.2009.50.5.689 PMID: 19881974 44. Laufer I, Iorgulescu JB, Chapman T, Lis E, Shi W, Zhang Z, et al. Local disease control for spinal metastases following “separation surgery” and adjuvant hypofractionated or high-dose single-fraction stereotactic radiosurgery: outcome analysis in 186 patients. J Neurosurg Spine. 2013;18(3):207-14. DOI: 10.3171/2012.11.SPINE12111 PMID: 23339593 45. Itshayek E, Yamada J, Bilsky M, Schmidt M, Shaffrey C, Gerszten P, et al. Timing of surgery and radiotherapy in the management of metastatic spine disease: a systematic review. Int J Oncol. 2010;36(3):533-44. PMID: 20126972