402 Farm Vestn 2024; 75 N O V IC E IZ S V E TA F A R M A C IJ E GENETSKI FAKTORJI MENOPAVZE: NOVA ODKRITJA, KI LAhKO IZBOLJŠAJO TERAPIJO NEPLODNOSTI PRI ŽENSKAh Nataša Karas Kuželički Menopavza je obdobje, ko se pri ženski preneha obdobje plodnosti zaradi izčrpanja zaloge jajčnih celic v jajčnikih. Kljub temu, da gre za naraven pojav, se čas nastopa me- nopavze zelo razlikuje med posameznicami. Konec avgusta in začetek septembra letos sta bila v revijah Nature in Na- ture Genetics objavljana članka, ki raziskujeta genetske dejavnike, ki uravnavajo hitrost staranja jajčnikov in čas nastopa menopavze pri ženskah. V članku, objavljenem v reviji Nature, je raziskovalna skupina z Medicinske fakultete Univerze v Exterju iz Združenega Kraljestva izvedla raziskavo na celotnem genomu pri več kot 100.000 ženskah v menopavzi, da bi preučila vpliv redkih genetskih sprememb na starost ob nastopu meno- pavze. Raziskava je temeljila na genomskih in kliničnih po- datkih posameznic iz baze podatkov UK Biobank. Študija je pomembna, saj v nasprotju s predhodnimi študijami, ki so se osredotočale na pogoste genetske spremembe, pre- učuje redke spremembe, ki pa imajo običajno večji vpliv na fenotip. Raziskovalci so identificirali 9 genov, katerih genetske spremembe so značilno vplivale na starost ob nastopu menopavze in na dolžino reproduktivnega ob- dobja. Največji vpliv je imel gen ZNF518A, katerega ge- netske spremembe so v povprečju skrajšale reproduktivno obdobje žensk za 6 let. Nosilke sprememb v ZNF518A so v povprečju kasneje vstopile v puberteto in prej dosegle menopavzo. Protein, ki ga zapisuje gen ZNF518A, je tran- skripcijski faktor, ki uravnava izražanje številnih genov. Za- nimivo je, da so po drugi strani spremembe gena SAMHD1 zakasnile nastop menopavze v povprečju za 1,35 let. Mu- tacije v tem genu so povezane z odpornostjo na progra- mirano celično smrt (apoptozo), kar vodi do počasnejšega propadanja jajčnih celic v jajčnikih. Vendar pa geni, ki po- večajo odpornost na apoptozo, lahko povečajo tudi tve- ganje za razvoj raka, kar so pokazale tudi neodvisne študije za gen SAMHD1. Ena od pomembnih ugotovitev študije je bila, da je kar 7 od 9 genov, povezanih z nastopom me- nopavze, vključenih v popravljalne mehanizme DNA. Po- škodbe DNA namreč nenehno nastajajo zaradi različnih zunanjih in notranjih dejavnikov, vendar so le-te redko usodne, saj jih popravijo posebni popravljalni mehanizmi, ki so prisotni v celicah. V primeru, da je poškodba DNA preobsežna za popravilo, nastopi apoptoza. Okvarjeni me- hanizmi popravljanja DNA vodijo v hitrejše kopičenje mutacij v jajčnih celicah in njihovo hitrejše odmiranje, kar vodi v zgodnjo menopavzo. S tem so se ujemali tudi rezultati analize več kot 8.000 trojk mati-oče-otrok, kjer so ugotovili, da ženske z okvarami v popravljalnih mehanizmih DNA, ki zgodaj vstopijo v menopavzo, svojim potomcem prenesejo več na novo nastalih mutacij. V drugi študiji, objavljeni v reviji Nature Genetics, so razi- skovalci preučevali vpliv genetskih sprememb, ki se naha- jajo v homozigotni obliki, na starost ob menopavzi. Daleč največji vpliv so imele homozigotne spremembe v genu CCDC201, ki se izraža samo v nezrelih jajčnih celicah. No- silke homozigotnih sprememb CCDC201 so vstopile v me- nopavzo v povprečju kar 9 let prej kot ženske brez teh sprememb. Ta ugotovitev nakazuje, da bi lahko spremembe v genu CCDC201 pomembno vplivale na plodnost, kar predstavlja CCDC201 kot potencialno terapevtsko tarčo za zdravljenje neplodnosti. Genetske raziskave variabilnosti v času nastopa meno- pavze lahko vodijo do pomembnih odkritij, kot so napo- vedni dejavniki časa nastopa menopavze, kazalci tveganja za razvoj rakavih obolenj ter odkritje novih tarč za zdravljenje neplodnosti pri ženskah. Viri: 1. Stankovic S et al. Genetic links between ovarian ageing, cancer risk and de novo mutation rates. Nature. 2024 Sept; 633: 608- 614. 2. Oddsson A et al. Homozygosity for a stop-gain variant in CCDC201 causes primary ovarian insufficiency. Nature Genetics. 2024 Aug; 56: 1804–1810. PREBOJI V ZDRAVLJENJU DEBELOSTI: NEPRIČAKOVANI UČINKI AGONISTOV GLP-1 Nataša Karas Kuželički V zadnjih nekaj letih je prišlo do izjemnega preboja na po- dročju zdravil za zdravljenje debelosti. Znanstveniki so na- mreč razvili nekaj izjemno učinkovitih zdravilnih učinkovin, ki so navdušile tudi zdravnike. Učinkovini semaglutid in tir- zepatid sta za zdravljenje debelosti oziroma sladkorne bo-