ONKOLOŠKI INŠTITUT LJUBLJANA 10. MAREC 2017 Sekcija za internistič no onkologijo 13. ŠOLA MALIGNEGA MELANOMA KATEDRA ZA ONKOLOGIJO Strokovni odbor: izr. prof. dr. Janja Ocvirk, dr.med. prof. dr. Marko Hoč evar, dr.med. prof. dr. Primož Strojan, dr.med. asist. dr. Martina Reberšek, dr.med. Organizacijski odbor: izr. prof. dr. Janja Ocvirk, dr.med. asist. dr. Martina Reberšek, dr.med. ga. Lidija Kristan Urednika zbornika: Marko Boc, dr.med. asist. dr. Martina Reberšek, dr.med. Organizator in izdajatelj (založnik): Onkološki inštitut Ljubljana Sekcija za internistič no onkologijo Katedra za onkologijo Ljubljana, marec. 2017 PROGRAM SREČANJA: ................................................... ................................................... ................................................... ............. PETEK, 10.03.2017 ................................................... ................................................... ................................................... ............. 07.00-08.30 REGISTRACIJA UDELEŽENCEV ................................................... ................................................... ................................................... ............. Moderator: dr. Barbara Perić, dr.med., Aleksandra Du gonik, dr.med. 08.30-08.50 B.Perić: Epidemiologija in genetika melanoma V. Zadnik: Vzpostavitev kliničnega registra – MELANOM, Registe r raka RS 08.50-09.20 T. Mesti, J. Ocvirk: Vloga biomarkerjev v sistemskem zdravljenju melanom a 09.20-09.50 A.Dugonik: Obravnava bolnika s sumom na melanom 09.50-10.20 M. Marolt Mušič: Slikovne preiskave pri bolnikih z melanomom 10.20-10.50 B. Luzar: Vloga patologa v diagnostiki malignega melanoma 10.50-11.00 RAZPRAVA ................................................... ................................................... ................................................... ............. 11.00-11.15 ODMOR ................................................... ................................................... ................................................... ............. Moderator: prof. dr. Marko Hočevar, dr.med., asist. dr. Martina Reberšek, dr.med. 11.15-11.45 M. Hočevar: Kirurško zdravljenje melanoma 11.45-12.10 J. Ocvirk: Sistemsko dopolnilno zdravljenje melanoma N. Hribernik, M. Reberšek: Primer bolnika 12.10-12.25 M. Reberšek: Sistemsko zdravljenje razsejanega malignega melanom a-kemoterapija 12.25-12.40 RAZPRAVA 12.40-12.55 SATELITSKI SIMPOZIJ: M. Reberšek: Klinične izkušnje zdravljenja s kombinacijo dabrafe niba in trametiniba 12.55-13.10 SATELITSKI SIMPOZIJ: J. Ocvirk: Klinične izkušnje zdravljenja s kombinacijo vemuraf eniba in kobimetiniba ................................................... ................................................... ................................................... ............. 13.10-14.00 ODMOR (KOSILO) ................................................... ................................................... ................................................... ............. Moderator: prof. dr. Primož Strojan, dr.med., izr. prof. dr. Janja Ocvirk, dr.med. 14.00-14.30 J. Ocvirk: Sistemsko zdravljenje razsejanega melanoma - imuno terapija M. Ignjatović, M. Pernek, J. Ocvirk: Primer bolnika 14.30-15.00 N. Boc, M. Boc: Sistemsko zdravljenje razsejanega melanoma – tarčno zdravljenje N. Fokter, M. Boc: Primer bolnika 15.00-15.20 P. Strojan: Mesto radioterapije v zdravljenju melanoma 15.20-15.40 U. Smrdel: Stereotaksija 15.40-15.50 RAZPRAVA ................................................... ................................................... ................................................... ............. 15.50-16.00 ODMOR ................................................... ................................................... ................................................... ............. Moderator: prof. dr. Marko Hočevar, dr.med. 16.00-17.00 PREDSTAVITEV KLINIČNIH PRIMEROV BOLNIKO V Z VIDIKA DERMATOLOGA (30 min) A. Dugonik: Primer 1 K. Šmuc Bergar: Primer 2 T. Planinšek Ručigaj: Primer 3 PRIMER ELEKTROKEMOTERAPIJE (30 min) N. Glumac, G. Serša: Primer 4 17.00-17.30 M. Hočevar, J. Ocvirk: Klinična pot obravnave bolnika z melanomom in multi disciplinarni pristop k zdravljenju 17.30-18.00 RAZPRAVA IN ZAKLJUČKI VSEBINA: B. Perić : Epidemiologija in genetika melanoma....................................................................................................5 V. Zadnik: Vzpostavitev kliničnega registra – MELANOM, Registe r raka RS ......................................... ...............11 T. Mesti, J. Ocvirk: Vloga biomarkerjev v sistemskem zdravljenju melanoma ...................................................................13 A. Dugonik: Obravnava bolnika s sumom na melanom ...........................................................................................20 M. Marolt Mušič : Slikovne preiskave pri bolnikih z melanomom ………………………………………………………28 B. Luzar: Vloga patologa v diagnostiki malignega melanoma…………………………………………………. 47 M. Hoč evar: Kirurško zdravljenje malignega melanoma………………………………………………………….. 83 J. Ocvirk: Sistemsko dopolnilno zdravljenje malignega melanoma…………………………………………….. 94 N. Hribernik, M. Reberšek: Primer bolnika - dopolnilno zdravljenje...………….……………………………………………... 103 M. Reberšek: Sistemsko zdravljenje malignega melanoma-kemoterapija................................................................1 07 J. Ocvirk: Sistemsko zdravljenje razsejanega malignega melanoma-imunoterapija...………………………… 114 M. Ignjatovič , M. Pernek, J. Ocvirk: Primer bolnika – imunoterapija.……………………………............................................................. 130 N. Boc, M. Boc: Sistemsko zdravljenje malignega melanoma-tarč no zdravljenje………………………………. …..137 N. Fokter, M. Boc: Primer bolnika – tarč no zdravljenje................................................................................................... 144 P. Strojan: Mesto radioterapije v zdravljenju malignega melanoma.................................................................... 148 U. Smrdel: Stereotaksija........................................................................................................................................ 155 N. Glumac, G. Serša: Primer elektrokemoterapije................................................................................................................. 169 • • ! "#$%&$’( • #$)*+,-) • ./0#1 ’ $(2 ($3(456728) 9:.; 50"9<8=;9>)* %; 9>); ?(/@’/ ’’&9=9< ;)9>=8)9: 5 $(2 ($3(456728) 9: • AA22 B CC C ;?9D?8 EE F3BG22BBG ?252 /&2GH0(IJ G?2"7%8)9K6LK"’9%F-;9> ? • 9:) " ! % • 99))) ""#! • ! $%& ’"(&) • • C" ;7M7 % • • • N&"% • @ • • • • (O’ 6 ’ &(G3&(5 • 9)D • =K+2 • * • 9*+K- • 8:9D9))))) • :*+ -8*=8)9= P P$046.’? • 8;=D • 89+ • K-)=+ • *9+D9))))) 3 ,>)+ ,9)+ 7 * +, B$(5 -+ ;65(($2B6 -+ ’5?$8)9-’L="9-% N • 9)+ • • -)+ • 1 @ 8);:)+ (G#&85 (G#&85 • • 9*9:50Q • RC /@F S= @ TS): 8 N • U V • .// / 0 06H#5 1,2 &#6$N8)9*6L-="9%F9;9: ’.3?.5&63 • #$8 • 8#$ @ @ #$ @2 • W=#$ G./3$#0. • W=#$ • =#$ • 8#$ • #$8 • 8))9X 8)9* • 8-) • =)(G#&85 • NB9)9? # • .’9;9NS5YYY • >.P’59:.6?7@:): ?7*6A:)69+7B .:/:A7C 2& #" :)6*.7)67:A7C &$#$# .#"$%# " 12 !!"# !$ !!"# ! $ %%$&%’(!$$)* )+%,)%-)(./012)03.. 45 ( %!6$(03.0) .37/1 13 $ 8 58!!")6"!03 .2 49 : ;-< 4= 12< 4!>?0;.@ 4=;3913< AB ! C ,0< D -/< "#$%&’( C ,3< D ;3< !"#$%)*( . E< ." 0< .( /2< F 0< "#$%&&( . 2< ." 0< .( /1< F ,< !"#$%)+( ;" #$ % 0" #$ % $ 8 58!!")6"!03 .2 ! , -.))/ 011 -.))2 3 -.))/ (G!)% 03.;H.1>-@7-0-I-0% ,33 /E< ,33 ..< 4!>?.-2@ $ 8 58!!")6"!03 .2 ,33239/3< ,33.1< 14 04&5,6000 7 8 -.)) FG#)% !"# 03..H-,;70132I.,% (G!)% 03.;H.1>-@7-0-I-0% Bolniki, ki predhodno niso bili zdravljeni N=675 Do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksi nosti vemurafenib 960 mg peroralno 2-krat/dan (n=337) dakarabazin 1000 mg/m 2 IV vsake 3 tedne (n=338) R 1:1 Sekundarni opazovani dogodki: • potrjen odziv na zdravljenje, • trajanje odziva, • as do odziva, • varnost. Primarni opazovani dogodek: • preživetje brez napredovanja bolezni, • celokupno preživetje. 9:1-.))/ 04& BRAF V600E dakarbazin (n=303) vemurafenib (n=295) mediana OS (meseci) 10,0 13,3 Razmerje ogroženosti HR (95% IZ) 0,75 (0,60–0,93) p=0,0085 01< (G!)% 03.;H.1>-@7-0-I-0% 9:1-.))2 04& BRAF V600K dakarbazin (n=24) vemurafenib (n=33) mediana OS (meseci) 7,6 14,5 Razmerje ogroženosti HR (95% IZ) 0,43 (0,21–0,90) p=0,024 12< (G!)% 03.;H.1>-@7-0-I-0% 15 Primarni opazovani dogodek: Preživetje brez napredovanja bolezni po oceni raziskovalcev Sekundarni opazovani dogodki: Celokupno preživetje, celokupni odziv, trajanje odziva, preživetje brez napredovanja bolezni po oceni neodvisne komisije, prenosljivost, farmakokinetika, kakovost življenja (QLQ-C30 and EQ-5D) ECOG - Eastern Cooperative Oncology Group; PS - performance status (stanje zmogljivosti); QLQ - quality-of-life questionnaire; ® - randomizacija. Larkin J et al. N Engl J Med. 2014;371:1867-1876. 1:1 ® vemurafenib 960 mg 2x/dan    28 dni (dnevi 1-28) + kobimetinib 60 mg 1x/dan    21 dni (dnevi 1-21) vemurafenib 960 mg 2x/dan    28 dni (dnevi 1-28) + placebo Napredovanje bolezni, nesprejemljiva toksi nost ali umik soglasja Stratifikacija: • geografska regija, • obseg bolezni (M1c / ostalo). •neresektabilni ali metastatski melanom (n = 495) •BRAF V600 mutacija (cobas® 4800) •brez predhodne sistemske terapije za napredovalo bolezen •ECOG PS 0/1 04";9+<%*%(56 16-.)) 04 5:1 PFS – preživetje brez napredovanja bolezni (progression free survival); HR – razmerje ogroženosti (hazard ratio); CI – interval zaupanja (confidence interval) Ascierto PA et al. Lancet Oncol 2016; 17:1248-1260. -,< ,33 ;/< ,33 04 59:1 OS – celokupno preživetje (overall survival); HR – razmerje ogroženosti (hazard ratio); CI – interval zaupanja (confidence interval) Ascierto PA et al. Lancet Oncol 2016; 17:1248-1260. 02< ,33 0.< ,33 16 9:193 713"2.’8/28.( OS – celokupno preživetje (overall survival); HR – razmerje ogroženosti (hazard ratio); CI – interval zaupanja (confidence interval) Ascierto PA et al. Lancet Oncol 2016; 17:1248-1260. A=.1I 03< B4 #9 +! >@J$#5 >@F #A+"!# +#+$!K$+ K9! 9! !# L!# 17 G&9!#&G 5M#+N#>O13<6(@HG& :&GP.<6( &G.N#%FG&G$"! 69.5"M5M#%G&!"6 #+!$"M5M#$ &GGGM&#+69.N#>Q1<@ 5+>P1<@% G %F(!%03.1H->-@7 0//I0E1 #9.5$#4)! ( L.,0K+( (%((03.-H.;70;EI1, ( -<7 0.<! KG ..< G .,)2< AB 18 F+ %%03..!/H-31>00@70-02I0- -;% " R 19 ALEKSANDRA DUGONIK Oddelek za kožne in spolne bolezni UKC Maribor 20 • • • !" # #" $ %&"!& ’%&& ()*+,-./0+.1 .23 / "/ 3/ (4./2 -54%6678%&!9:;$6:"62 21 • < • %&:&%&& %&& ()*+,-./0+.1 .23 / "/ 3/ (4./2-5 4%6678%&!9:;$6:"62 = • 9%$; 9%" 7; • 9’:;$%9 ; • =.> > ()*+,-./0+.1 .23 ) / "/ 3/ (4 ./2-54 %6678%&!9:;$6:"62 9?@; • %!&&2&&&7&2 %##2&&&$&2 • !&" #&A • ?B&2 !& 9%#2%$7; 9%%&2B&&; • ?@ • 9..; C0*)(,2C 2 = 4/!&%#6!B!"B2 22 * • %7 2 1D • 3 #:9; ()*+,-./0+.1 .23 / "/ 3/ (4. /2-54%6678%&!9:;$6:"62 4 4 • • %&"!& • .’%&& B"%& 34EE=/=D*F3-)G?0 *= ?F*-=)+(H-(H0+? ? ./(2122( 2*-4!&&!8%7$I"%I 4 9?; • ?&&:A%&IA • ? 7$:" • ? ?2 • ? ∅ ’!& ’%&& • ?9 ∅ %: !&; • ?9 ∅ J%:;8 .0=. C2 // F2*-4!&&$8%::%"B )+.)2/25, 02H"/2! 2 *F+2G !&&B8##6 23 4 • ’%& • • 7 4 = • +2 !% #7 ()*+,-./0+.1 .23 / "/ 3/ (4 ./2-54%6678 %&!9:;$6:"62 24 K 222 . 19%BB:; 9; NI NADOMESTEK HISTOLOGIJE • • 25 + • LDM • • N OP 2 2 + !"#$$ -1#!" )+.)2/25, 02H"/2! 2 *F+2G !&&B8##6 • 77A9:I%A##BA ; • !:#A • %B$A9!$IAB%A; • %!%A HQRQ#II! 26 %& !# N.4!&&! • • • 2 • K KK • • K • • 27 marec 2017 asist dr. Maja Muši , spec. radiologije Ana Mili , dr. med Slikovne preiskave pri MM 1. Pregled slikovnih preiskav 2.Novejše metode pri zamejitvi bolezni 3. Slikovne metode pri sumu na progres Slikovne preiskave Morfološke : UZ Rtg CT MR Funkcionalne: PET/CT CT perfuzija MR Specifi na KS Difuzija Spektoskopija 28 PET/CT uporaba FDG (fluor - deoksi glukoza) oddaja pozitrone , detekcija in pretvorba v signal povišan metabolizem glukoze v malignih tumorjih tu celica FDG FDG FDG-6P GLUT 1 heksokinaza glu-6- fosfataza kri Z dovoljenjem dr. Vidergar PET/CT kombinacija anatomske in fiziolške metode superiorna glede na PET najbolj zanesljiva metoda za oceno razširjenosti bolezni PET/CT- lažno pozitivno kopi enje po punkciji ali oper. posegu (celjenje rane) fiziološko rastni faktorji (kopi enje v kostnem mozgu in vranici ) benigne lezije (priželjc, paratroid. adenom, ginekomastija, polipi, miomi) po radio in/ali kemoterapiji artefakti 29 PET/CT- lažno negativno kopi enje Ni kopi enja zaradi za asne blokade Mlg lezije < 5-7 mm Po asi rasto i in dobro diferencirani tumorji neuroendokrini tumorji, bronhoalveolarni ca, lobularni karcinom dojke, mucinozni karcinom, low grade sarcoma Perfuzija Visok BV pred th Znižan BV po RT in KT ( cisplatin in 40 Gy) MR – specifi na KS 30 s 70s ekstravaskularano in jetrno spec. KS Gd – EOB -DTPA adenom 20 min FNH 30 MR-difuzija (DWI) Restrikcija prostega gibanja molekul vode v tkivu Spektroskopija Normalen spekter Ca prostate Napovedni dejavniki -MM AJCC, 2001 31 Diagnosti na ekscizija sumljive pigmentne lezije ( PL) z varnostnim robom 2- 5 mm Radikalna ekscizija in biopsija varovalne bezgavke (BVB) Disekcija bezgav ne lože Postopek ob sumu na MM 2 3 Ho evar in sod. Klini na pot.. OI, 2007 1 Je indicirana pri vseh bolnikih z MM, ki so: > 1 mm, ali 1 mm + Clark IV/V, ali 1mm + ulceracija Biopsija varovalne bezgavke (BVB) Clarkov nivo invazije,(Thompson: Textbook of Melanoma. 2004) Pomen UZ preiskave Zamejitev bolezni ob odkritju UZ preiskava primarne lezije UZ preiskava regionalne bezgav ne lože Follow – up Ponovitev bolezni Harland C.C. et all., Br J Dermatol, 2000. Binder M., et al., Eur J Cancer, 1997 32 4 mm 0.4 mm UZ izgled MM UZ – primarni MM Primarni MM - prekrvavitev UZ- primarni MM UZ-preiskava primarne pigmentne lezije ne more nadomestiti klini nega pregleda. Na UZ-preiskavo naj bodo napoteni le bolniki, ki imajo po dermoskopskem pregledu PKL, sumljivo za MM UZ-izmera debeline primarnega MM je objektivna metoda z visoko ponovljivostjo med razli nimi preiskovalci. Dermoskopija in UZ nista metodi, s katerima lahko vedno razlikujemo benigne pigmentne lezije od MM. Muši M; Pomen UZ preiskave…, Doktorska disert. 2010 33 Biopsija varovalne bezgavke(SNB) je minimalno invazivna zanesljivo pokaže prizadetost regionalnih bezgavk opredeli bolnike z okultnimi metastazami, pri katerih nato napravimo terapevtsko disekcijo celotne bezgav ne lože Morton et al. Arch Surg. 1992 UZ bezgav ne lože Neinvazivna metoda Relativno poceni Dostopna Izmerimo najve ji premer bezgavke Odvisna od izvajalca Reaktivna bezgavka Roit: Immunology 2000 34 Benigna bezgavka D Š hilus D korteks oblika Š Vassallo P. Radiology 1992 D/Š > 2 D/Š < 2 Spremembe v bezgavkah UZ- Benigna bezgavka Razmerje dolžina/ širina > 2 Hiperehogen hilus Hilusni tip prekrvavitve Benigna bezgavka - UZ Hilusni tip prekrvavitve 35 Maligna bezgavka Maligna bezgavka reaktivna bezgavka lokalno zadebeljen korteks periferna prekrvavitev spremenjeno razmerje D/Š asimetri en hilus UZ- bezgav na loža Ob utljivost UZ preiskave, da prepozna zasevke v VB je 24% Specifi nost 88% Pozitivna napovedna vrednost 45% Negativna napovedna vrednost 76% Ob utljivost UZ- TIAB, da v UZ spremenjeni bezgavki prepozna zasevek je 58% Specifi nost 100% Pozitivna napovedna vrednost 100% Negativna napovedna vrednost 78% 36 UZ- bezgav na loža 10-15% bolnikov z MM ima zasevke v bezgavkah 5-10% bolnikov lahko prihranimo en operativni poseg Metastaze < 2 - 4 mm UZ niso vidne (teh je ve ina) Razli ni rezultati med študijami Rossi et al. Jorn Surg Oncol 2003 Sttarit E. An Surg Oncol. 2005 Slikovne preiskave za zamejitev MM STADIJ Preiskave za zamejitev bolezni stadij 0, IA IB, IIA, IIB zamejitvene preiskave niso potrebne rtg, UZ ( bezgav ne lože, trebuha), c.p opravimo samo ob simptomih II C ( MM > 4mm, N0) UZ bezgav ne lože in trebuha, rtg p.c. IIIA ( N1..) rtg p.c., UZ/ CT trebuha IIIB, C CT prsnega koša + trebuha ali PET/CT IV ( brez možganskih zasevkov) CT prsnega koša + trebuha ali PET/CT Ho evar M, in sod : Smernice in klin. pot…., 2010 Progres plju a CT je superioren nad rtg.p.c. 37 UZ preiskava trebuha - MM UZ – jetrne metastaze UZ region. bezgav ne lože- follow up UZ preiskava regionalne bezgav ne lože je visoko ob utljiva Bolj ob utljiva od palpacije + TIAB : dokon na dg Podaljšuje preživetje Razli na senzitivnost, specifi nost Blum A., et al. Cancer 2000 Voit: Sem in Onc 2002 In-transit metastaza xxxxx xxxx xxxxx xxxx 38 Razsoj MM plju a jetra CŽS skelet GI trakt ….. Ponovitev bolezni- CT CT- plju na metastaza MM najpogosteje zaseva v plju a MM- plevra november 09 september 09 november 09 39 Razsoj mediastinum mediastinalne bezgavke in posledi na obstrukcija Sindrom zgornje vene cave MM- progres v CŽŠ maj 2010 avgust 2010 40 ©2001 by Radiological Society of North America MM- možganske metastaze Metastaze v CŽS 49-73% ©2001 by Radiological Society of North America MM – infiltracija dure in orbite MM – ponovitev bolezni 20s, 50s 5min, 20min Dinami ni MRI 41 Ponovitev bolezni - CT Metastaza L ingvinalno Ponovitev bolezni tromb v D iliak.veni Zakaj potrebujemo kriterije za oceno odgovora (response evaluation) !"#$ % 42 RECIST - response evaluation criteria in solid tumors Za evaluacijo vedno ista slikovna preiskava Najbolj primeren CT (debelina reza > 5 mm) Uporaba i.v. KS (portalna faza), razen HCC in NET Meritve v aksialni ravnini, opis lege MR UZ ni primeren Tu markerji (v pomo ) RECIST- osnovna preiskava • 5 lezij (vsota najve iih premerov) • najve 2 /organ • reproducibilnost Tar ne lezije • opišemo v izvidu Ne-tar ne lezije Ocena odgovora na zdravljenje RECIST KRITERIJI POPOLN ODGOVOR (complete response) - CR vse tar ne lezije so izginile vse bezgavke so pre no 10 mm REGRES zmanjšanje vsote maksimalnih premerov > 30 % PROGRES pove anje vsote maksimalnih premerov > 20% Absolutno pove anje > 5 mm Nastanek vsake nove lezije STAGNACIJA Spremembe ne zadoš ajo kriterijem za progres ali regres 43 Ocena odgovora na terapijo regres progres RECIST - regres pred po terapiji Pred th Po th Odgovor na zdravljenje – biološko zdravilo maj 2011 avgust 2011 M, 37 let 44 Odgovor na zdravljenje – dvojen u inek, 67- letni moški avgust 2011 oktober 2011 16 mm 12 mm 18 mm 12mm 26 mm 45 mm Immune - Therapy in solid tumors inducing cancer- specific immune responses by modifying native immune processes 487 p, with advanced st of melanoma, treated by ipilimumab Three multicentre phase II studies 4 patterns of response: Response in TL/ no new lesions Stable disease, slow steady decline Response after initial increase Reduction of tu burden after the appearance of new lesion irRECIST (Nichino et all, 2014) Wolchok J., Clin Ca Res, 2009 Wolchok, Jur of Clin Ca Res, 2009 45 Immune Therapy lag between the administration of the agent and its effect, allowing the tumor to grow in the meantime. a marked immune-related reaction of the tumorous microenvironment might be only related to a T cell infiltration resulting in: Pseudoprogression Detection of prevouslly occult lesion Henze J., Curr Radiol Rep, 2016 RECIST RECIST irRECIST New lesion Always PD Add to total measured tumor burden TMTB (up to 5 lesions pp- TL 2 lesions/organ) All new lesions recorded as non TL PD > 20% increase of sum TL Any new lesion >20% increase of TMTB Confirmed after >4 weeks Clinical progression Henze J., Curr Radiol Rep, 2016 HVALA ZA POZORNOST 46 ! " # $ %&&’(%)’ %&’*+, ’(**&% ’(*%,) *%*’(% • -./#01 $2#00# # • 3 4 135#2211 4 #11 4 11 4 * 21# 4 # 4 #6#""7 47 211"0 2 # 216 7 # 1 %# "3 2"136 ./7 !" 3" # 30 11 13 1 *%’%& % 8 #$%$&$ "%$#’#()* % 48 *&8*’9:-;<=>?@=; A)%8* $ 2"1$ -= * B. C,’D % 8*& 5 + % ,-. /0 (%"1 $2$2$# 3 $1 49 *E*)& *+* 8*)& E,* $ 4) %)56265*62)"#$ , %8* F F F 50 G ,%8 & ’*8 )’*E*)& 1 EH*9H-) 51 52 78 9))’$3)# 266:$4 ;7 ,*%& % %*E*)&%+ 53 AI1&209:-;<=>?J=>$J;.I #$%$&$"%$#’#()* , 96#6*)’$3)# 266:$4 ;7 /,780 9))’$3)# 266:$4 ;7 /,;;0 +*%+% B./ 9=/ +*%+%K +%I J/ 9B/ +*%+%K% +%I -@/ @/ *+%I - 99/ &% - @/ * - @/ , %8* F F F , %8* )& @9- F F 54 L*& 8 6+$1 7 L*&)8 *8M 7< (#$%6 +)=6 "%*666 9I % *E& =I *8 M&& ;I , &% ? MH , %& L2I9:--<;=?-:->$-:9-I )8*)8*AE%*8(NH 55 )8*)8*AE%*8(NH )8*)8*AE%*8(NH )8*)8*AE%*8(NH 56 H99 57 58 $JB 59 +- +*E L*&)8 8 & >3? (# :$46 (# :$46 ;9 L2I9:--<;=?-:->$-:9-I 60 L*&)8 $ 2 $ • – " 2+- 2 • – +*EJ:: L*&)8 L*& 8 @ $$ *) %)4 54 46 "%)* 2$&$ ;; L2I1&209:-9<=J?>->$>=: I )8*&%8)& • ,%& .:/ • % 6*&O*7 9:/ • 8 ./ • *))H), >/ • • *)&8, L2I&)9:-9<=:?==B$=;:I 61 , %8* )& @9- L*& 8 F , % 8* 266:$4 ;7 A$6"6*465 65(" * " (# :$46 + @(’$4 BBB , % 8* 62 &&( %* 8*%’ % 2#20 2 # 2 3 1 " #0 0212# 10211" #2 20 63 8*% %*) ) %&+*& 8*%’ 8,+PPP )%&5+& 4!! !C!111 64 , 4 %)& 4 * 4 % 4 3 4 02 4 20 4 III , # 511 . J> %&&+*+F 65 -. .. 1 * 2 # %&&+*’8F %&&+%)&F 9-$3 I?11P 66 67 68 9-$3 I?11P )8 8 69 # "010 20 2 "H "30 10 2P +! +4(&$ 6 ) Q 6@:/7 1 0 # 70 )8*)8*AE(*+(H )8*)8*AE(*+(H )8*)8*AE(*+(H 71 12#1 # 2 21I 212221 111 2 ’ 22 11 : 72 123 21 12# 21 11 2 2 31 123 2 12 221 1#" 21 31 ’ 2311 #11 11 2!D 12311 +$#$"11 3311 *"11 1H #22 IIII ’ 2311 #11 11 2!D 12311 +$#$"11 3311 *"11 1H #22 IIII 73 2! • 26J:#37 • ?MR9?- • # Q2 ##2 • 82221 H#3 • 13 33P )2-@B-<9>?@-;$@=J 74 82"0 212? 1!3221! 2 "2" 75 76 111?3 1 • 3 4 O@:/1 • 1 4 -:$@:/ 1 77 !"#$%&’()! 78 %$36#"$#6#$’$* 4)&$6 ) )8*)8*AEE)*H 0?55SSSII2I 5"511$$ 02IT 2 #" 0 #2 11F 79 +CE • #"# − )2 − F • *2 • 2 2 • • ( • 1 • 1!!2 • *2 • 2131# • 2 # • !2 • 22 2"# • Q12 ’(& 4+%&6+*L7 48)*)& 4%% 80 "116+2S7 11"# ## #3 21#1120H 11 4 222" Q3 11 4 2"Q31 1 212? (#1 611##2 !27 • (#-11 9 • %11"# ## 8)*)& 4* 8*& 81 9:-B&))H> • - U:I>11H"2 2 • -" U:I>11H2 :I>$-I:11H5"2 2 11# #23 # *!23 2 1 ## 2# 2 # # 82 Maligni melanom – kirurško zdravljenje Marko Ho evar Onkološki inštitut Zdravljenje raka Melanom - kirurgija • Primarna lezija • Regionalne bezgavke • In transit metastaze • Oddaljene metastaze 83 Primarna lezija • Ekscizijska biopsija – Varnostni rob 2-5 mm • Incizijska biopsija/punch biopsija – Celotna debelina najbolj suspektnega dela • Ablacija nohta (subungualni melanom) Primarna lezija - histologija • Benigno • In situ melanom • Invazivni melanom 2-5 mm 1 cm } Primarna lezija - radikalna ekscizija – Veronesi U N Engl J Med. 1988 ;318(18):1159-62. • <2 mm 1-3 cm – Balch CM Ann Surg Oncol. 2001 ;8(2):101-8. • 1-4 mm 2-4 cm – Ringborg U Cancer. 1996 ;77(9):1809-14. • 0,8-2 mm 2-5 cm – Thomas JM N Engl J Med. 2004 ;350(8):757-66. • > 2 mm 1-3 cm – Haigh PI Can J Surg. 2003 Dec; 46(6): 419-26. – Zitelli JA J Am Acad Dermatol. 1997 ;37(3):422-9. • Ve ina <1,5 mm – 6 mm (83%) – 9 mm (95%) – 12 mm (97%) 84 Primarna lezija - radikalna ekscizija • Melanom in situ 5 mm • Melanom < 1 mm 1 cm • Melanom 1-4 mm 1-2 cm • Melanom > 4 mm 2 cm Melanom - kirurgija • Primarna lezija • Regionalne bezgavke • In transit metastaze • Oddaljene metastaze Melanom – regionalne metastaze • Najpomembnejši prognosti ni dejavnik • 65% bolnikov sistemski razsoj Shaw HM. Pathology 1985; 17: 271-274 85 Melanoma TNM Classification N1 1 node a:micrometastasis b:macrometastasis N2 2-3 nodes a:micrometastasis b:macrometastasis c:in transit met(s)/satellite(s) without metastatic nodes N3 4 or more metastatic nodes, or matted nodes, or in transit met(s)/satellite(s) with metastatic nodes Regionalne metastaze 86 Regionalne metastaze Regionalne metastaze Klini no ugotovljene • Radikalna limfadenektomija – En-block odstranitev celotne bezgav ne lože Klini no okultne • SLNB (biopsija sentinel bezgavke) Radikalna limfadenektomija • Vrat ( 15LN) • Aksila ( 10LN) • Ingvine ( 5LN) 87 Vratna limfadenektomija Kompletna • RND • mRND – I (XI.nerve) – II (XI. nerve, SCM) – III (XI.nerve, SCM, jugular vein) Selektivna !"#$% Vratna limfadenektomija • Nivoji I-III • Nivoja V, V Aksilarna limfadenektomija • Kompletna – Nivoji I-III 88 Ingvinalna limfadenektomija • Superficialna (ingvinalna ) • Globoka (ingvinoiliakalna) Biopsija sentinel bezgavke • Nuklearna medicina • Kirurgija • Patologija • Bolnik Biopsija sentinel bezgavke Nuklearna medicina &!’()*#’+ 89 Biopsija sentinel bezgavke "#+ Biopsija sentinel bezgavke ,*(&(#+ )+)(-+ !"()*(!+ ./. Biopsija sentinel bezgavke (& 0"&,)*(, !!&(0-0 1)*(,*(&(#2(34"*&+0()* 90 Biopsija sentinel bezgavke • Breslow > 1mm • Breslow < 1 mm – Ulcercija – Mitoze 1/mm 2 Melanom - kirurgija • Primarna lezija • Regionalne bezgavke • In transit metastaze • Oddaljene metastaze In transit metastaze • Multifokalne kožne ali podkožne metastaze, ki se širijo po limfati nem sistemu med mestom primarnega tumorja in regionalno bezgav no ložo 91 In transit metastaze • število majhnih in-transit metastaz (< 5) – kirurška ekscizija z minimalnim negativnim robom • številne in/ali velike in-transit metastaz na udih – Isolated limb perfusion (ILP) • Hipertermija (40-41 o C) • Melfalan (phenylalanine mustard) +/-TNF • EKC (perfuzor, oksigenator) • transfuzija – Isolated limb infusion (ILI) • Hipertermija (40-41 o C) • Melfalan, D actinomicin • Interventni radiolog • Ni transfuzije Melanom - kirurgija • Primarna lezija • Regionalne bezgavke • In transit metastaze • Oddaljene metastaze Metastazektomija • Solitarne metastaze – CŽS – plju a – jetra – vranica – mehka tkiva • Ileus 92 Zaklju ki • Kirurgija je osnovno in najpomembnejše zdravljenje melanoma • Edini kurativen na in zdravljenja • Omogo i uporabo specifi nih zdravil, ki so sistemsko preve toksi na za klini no uporabo 93 0 1 2 3 4 5 6 7 8 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 Preživetje -leta Delež preživelih 9 10 11 13 12 14 15 Stadij I (n=9175) Stadij II (n=5739) Stadij III (n=1528) Stadij IV (n=1158) !" # Reproduced with permission from Ba. $" "%&’’ PREŽIVETJE (LETA) DELEŽ PREŽIVELIH 0 1 2 3 4 5 6 7 8 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 9 10 11 13 12 14 15 (1) (2) (3) (4) (5) (6) (7) (8) Thickness (mm) Ulceration # patients (1) =<1.0 No 4510 (2) =<1.0 Yes 1380 (3) 1.1–2.0 No 3285 (4) 1.1–2.0 Yes 958 (5) 2.1–4.0 No 1717 (6) 2.1–4.0 Yes 1523 (7) >4.0 No 563 (8) >4.0 Yes 978 *Stage I and II only J Clin Oncol. 2001;16:3622-3634. 94 " &(" ! ()&*+ " &$(" "#$%&%’()*+ ’ ,-,.",/0*&10%2. 3 4 (&)+#(!) (, % 45 , 5,6 7 58.2 2 6%&9:;( 4("9 *;< ,." ∝**=151*58,3>9 ? ? ’@ 9=151*2%4,A99 B:C7 "%%4&;)<=D* 4)0("9 *:* ,." ∝**=151*58,14,A 0E 0 % >) AFG9: "90* ((( ,." ∝*)1582%4,A>)7 0 0 % 6H4%9;;<9 4)0("9 ;)= ,." ∝*91582%I8>97 0 0 ’ ,."=*582%I8>97 69:C=, 4("9 :(* ,." ∝**=151*58,3>9 ? 0 ’@ 9=151*2%4,A>99 B()7 )1582%4,A>*7 69:C(, 4("9 ;;= ,." ∝**=151*58,3>9 ? ? ’@ 9=151*2%4,A>99 B9)7 &1’>C:@ 6%&*:C: 4("9199=< &1’?,."00J,."&1’ ? 0 ’@ B9(7 95 4 Weeks -./0(!)+ (!) Surgery >4 mm or node + (ELND) followed by randomization (n = 287) Observation Maintenance Induction 52 Weeks 48 Weeks Arm A Arm B IFN-α α α α2b Induction: 20 MIU/m 2 IV 5x weekly x 4 weeks Maintenance: 10 MIU/m 2 SC TIW x 48 weeks J Clin Oncol. 1996;14:7-17. (&-./ 12 , α α α α341 -56 0 K 9<*=C;# L==*)+ , );* *<;# L=*)<+ D0 $$- )?80 @ 44@1:A 722 BB@@ << 3>C-033D A>8 22BB@@ << 3>C-033DA>8 3 98 22BB@@ << 3>C-033DA>8 3 22BB@@ << 3>C-033DA>8 3 141<4=<1 < =:2:27’.>?80 @ 44@1:A 722 BB@@ << 3>C-033DA>8 CD9@ @, ,, #>7 N90 + ,,,!5,,,$5,,,%#(*M7D;M 7 +@7 9-9,,9= 5#L(74 7@H.278.2 2 7 1.*<(7 1H.2- -*:9 9<9 7#>5?C 6E’>5-/D>56>C1F>5>>A8 )07H.2- -(:DD)(;M 4>7&)0&(-#9:M(M+ #99MP9M+ #;M=M+ 99 ’’2=G<:1G 2%@’ ’’2=G<:1G 2 100 (;1H !89- !80/9 () &+) K ,."0 α* &69:;(,."0 α* K8!6 ,."0α* 6K8! J Clin Oncol. 2000;18:2444-2458. () &+) H "%%" K K8!6 "089 101 #1 102 ! " #$$%% #&$ %% ’ && # !"##"$% ! ()*+,$ )-.*+/+,+0+(.+ , 1)10/21- !3 /45-(+-*+,67 α 0 11+.-+89)-+8 3 /+:,9)-.*(+-*+,67 α 0 /)9+;%< ()89()-++51/)9+;%< ! -5)10=5+/9,1, /9)1,,$(,1+/(=4,1082+>()9$ 04$.)04$5)9? %+-()+-//91,, 0+* 103 %+-()+-//91,, 0+* &’() #+*(5+1=)259)5- 0=5$.,2)/:+1,,2):,4.5, #+*(9=,(5+-(=2=++- ’+-$.,2)-++4/,.9/+ )+51 .-(=.)-+9/ )9(+-)5+-.5)+9/+ -4()-+/67 α 0$.,,0+* 1),5)2+467 α 0 3 -)5+)/2/()-++51/9)1,,/6 7α 0$ .,2)/)+55/++/(=4,$-+.8-(,1 + 9/9)1,,67 α 0 ((&**’+, +)/2/()-++51 0.+(5+8..5)+(,=49959+2.5+-> ’(<*$ )+51(,=4@=-*+,? (1-5)10=5+$.(5)2 ).-:+8 +@+5)5105)(+,+/67 α 0 104 - . /" "0##1(-.2 ABC D+1(+-*+,67 α 011+.-+89)-+8 EC D.*(+-*+,67 α 0 D%$$ !E$050) /-++4+8 /-1+.+(518+()5+)/D()-++515)(+, A D-++4+/-++.+(5+8+()5+)/ %F3$ B$A3A$%7+1,8 ) (5+51-5+)2=>=,?D0/91-$=195+ / >58G)/ H? D-5)+-++4+/0,,$ %F3$B$ $1,8) - 3(&*4 &’() .9,=,//9)1,,/67 α 0$.,.5=9+, (-/$95/9)1,,(9,*-=( ():+15,+ 4. 9 (1+510/+ -,=4+/9,=155)(+,/67 α 0$.,2)/).:+ =4+-/9)1,, 5 5. 6 " "7##1(.2#" #-.5 B! ()*+,$! )-.*+/+, C DEI+1(+-*+,67 α 0 D=5)=,.5$.0.5$0.5+(*+,C() -++5167 α 0 A D1/9,59=.(4.5$,-1.5$/. -)0,.5$ 5+4,1().-=$,-.++5+->IH? 105 &’() =19.*67 α 0$0+*(9=,(5+ ()29()+(.+8+5)+,+99-/(.+87- 2+,$ =195+9().+1 #+*,1),5,.(+/)9+9,4-$/5 .15=, ()29()+(9+5)=$2.((,9,=,//9) 1,,/ 67 α 0 #+*(5:+$9.,5:1(1.0+4 ,0 5/9)1,,=%4..0+,-+* 19++ .(),$9,.0)/(: 5 3&*&(,*&&8, &&&( ! D8.(+5+/+)1#1,+-=/)9+(. +8/. 8=*+*+,+$.)+++2,,+$=191 45+) (.+8+5)+45)(+, D191#1,+-=$(.+8+4+/0 ,,$ /-,=49,=15 /9)1,,/67 α 0$.9, 9+,&(, HVALA ZA POZORNOST 106 !"# $ ""%%! &’()*)+),+-.*(+)++),/ &’()*)+),+-.*(+)++),/ &’()*)+),+-.*(+)++),/ &’()*)+),+-.*(+)++),/ !" # $%&’ ( )## *+# *,#--$#./0-% 1,2(3 )+-4$#%5 $,$,#+$163 7*(63 8’9:;3 $- 107 ,)*0*,1*( *$ +-#--< ’=$,$,#+$ ’=8 ’%=+-%+8$- -$$#% 4<--#- ’,(6;63 ,-*+-*(* !" #$!% )-%-#.’(-%> ’?.’; -%> ’8? @-%-#./-%> ’%? 7*.:-% & !!% -+#- 4--$$#% +# $ 108 2*)+-*13.-)4-’*’.-/)*)*+/ ’()*$+,-.*/$// *A<-- *A-- %-- % BCD%660E/5;’00F;6;B /!!01+23## *--$$ 8# ! 456’4#7 >& G ! ! G ? 894:+ >@! G!)!)? ;<=+ > !)"D !)? 4 &( #7 >&! DHG )@DG ? 4&( ’#7 !+ %* %* %* %*$ $ $ $ 109 $## + +# @$$ $- 56 77 77 77 77)-*1&)*)+),,+-.*(**4+- .*( )-*1&)*)+),,+-.*(**4+-.*( )-*1&)*)+),,+-.*(**4+-.*( )-*1&)*)+),,+-.*(**4+-.*( .-8’/*+)++),/ .-8’/*+)++),/ .-8’/*+)++),/ .-8’/*+)++),/ 9 9 9 9 $+#963 .13+ -+(;-% 23$,; $8#-$#$# 4+,###-* +%-$## --$+ ,8$ !576 110 +$# $ -$#$,+-$ 8$$ ##7* #4,+# # 4% %-$8$’163$ -8+ $-8$ 4/ 5$----- 0#/% 8$4+613+ ’13 377 5+’(3 67 5+’;’/3>$$-;3? 56 &7# 53(>%--?-5 +’03-’(3##$+ ,$-$ (#/+! # >%-$-? $%-$--$ +:63-’3$%-$- - +’9B13-’6B3 53(>%--?- 53(>2’ >2:?0 %+13-(93-,-%0B - ’’B0-% &7#!7#$+#7 7#$#/ % !)H;#$8#-$ I$-$#- #$-=##$, 8$-J #-$ ! % 111 #77# @! !ABC ! A#$C K# @>%-)G-? " " &$LK$ " " DMD@D>3? 6 $7/ $ 21 ’66 21 ’66 $$ .1 6(6 $ ’66 (6;6 *--$#-$8$ *--$$#-$ 4,- $8,8$ &---$#B:B %$ %$ %$ %$ 112 <@H &DHD)D* 113 IMUNOTERAPIJA V ZDARVLJENJU MELANOMA Prof.dr. Janja Ocvirk, dr.med. 2 B7 APC Peptide– MHC complex TCR CD-28 CTLA-4 B7 molecule Peptide– MHC complex TCR CTLA-4 CD-28 Inhibitory signal DELOVANJE CTLA-4 PRI IMUNSKEM ODGOVORU NA TUMOR Signal 1 Vezava B7 na CTLA-4 namesto na CD-28 prepreči kostimulatorni signal in inducira inhibitorni učinek na T-celično aktivacijo in proliferacijo 1 T-cell 1 Gabriel EM & Lattime EC. Clin Cancer Res 2007; 13 (3): 785-788. T cell TCR CTLA4 APC MHC CD28 B7 CTLA-4 blokira ko-stimulacijo: Ni T-celične activnosti IPILIMUMAB BLOKIRA NEGATIVNI SIGNAL CTLA4 Adapted from Lebbé et al. ESMO 2008 T cell TCR CD28 CTLA4 APC MHC B7 Ipilimumab blokira CTLA-4: T-celična aktivnost ipilimumab T cell TCR APC MHC CD28 B7 ko-stimulacija preko CD28: T-celične aktivacije 114 IPILIMUMAB ¢ Protitelo proti CTLA- 4 ¢ Klinična raziskava faze III: ¢ Ipilimumab+ gp 100 vs. Ipilimumab vs. Gp 100 ¢ Dobrobit na preživetje (44% vs 46% vs 25%)., odgovor na zdravljenje, kontrolo bolezni (20,1% vs. 28,5% vs. 11%) MDX010-20: STUDY DESIGN 5 R A N D O M I Z E Pre-treated Metastatic Melanoma (N=676) (N=137) (N=136) (N=403) gp100 + placebo Ipilimumab + placebo Ipilimumab + gp100 6 Survival Rate Ipi + gp100 N=403 Ipi + pbo N=137 gp100 + pbo N=136 1 year 44% 46% 25% 2 year 22% 24% 14% KAPLAN-MEIER ANALIZA PREŽIVETJA Ipi + gp100 (A) Ipi alone (B) gp100 alone (C) 1 2 3 4 Years 115 NEŽELENI UČINKI IPILIMUMABA Večinoma nastajajo zaradi imunskega odgovora: ¢ Gastrointestinalni- driska, kolitis ¢ Kožni – srbečica, urtika ¢ Endokrini – hipotiroidizem, hipopituitarizem IPILIMUMAB + DTIC ¢ Klinična raziskava faze III v 1. liniji metastatskega melanoma ne glede na BRAF mutacijo ¢ Ipilimumab + DTIC vs DTIC ¢ Kombinirano zdravljenje podaljša celokupno preživetje – HR 0,72, p=0,0009 ¢ Trajanja odgovora na zdravvljenje 19,3 meseca vs. 8,1 meseca 116 PD-L1 IN PD-L2 SO LAHKO IZRAŽENI NA NEKATERIH TUMORSKIH CELICAH ¢ Ekspresija PD-L1 v nekaterih tumorjih lahko z vezavo na PD-1 zmanjša delovanje tumorsko specifičnih T celic ¢ PD-L2 ima pomembno vlogo pri tem, da se zaobide imunski sistem ¢ Imonologija pri raku, ki zajema tudi PD-1 in njegova liganda PD-L1 in PD-L2, je v fazi intenzivnih raziskav 117 ¢ Anti PD-1 nivolumab pembrolizumab ¢ Anti PD-L1( v fazi kliničnih preizkušanj) atezolizumab BMS-936559 CHECKMATE 066 118 STUDY DESIGN Randomized, double-blind, phase III study to compare nivolumab + ipilimumab or nivolumab alone to ipilimumab alone: CheckMate 067 Unresectable or metastatic melanoma Previously untreated 945 patients Nivolumab 1 mg/kg + Ipilimumab 3 mg/kg q3w for 4 doses then Nivolumab 3 mg/kg q2w R 1:1:1 Stratify by: • PD-L1 expression* • BRAF status • AJCC M stage Ipilimumab 3 mg/kg q3w for 4 doses + Nivolumab-matched placebo Nivolumab 3 mg/kg q2w + Ipilimumab-matched placebo Treat until progression** or unacceptable toxicity N=314 N=316 N=315 *Verified PD-L1 assay with 5% expression level was used for stratification of patients; validated PD-L1 assay was used for efficacy analyses **Patients could have been treated beyond progression under protocol-defined circumstances Presented By Jedd Wolchok at 2015 ASCO Annual Meeting 119 Presented By Jedd Wolchok at 2015 ASCO Annual Meeting Presented By Jedd Wolchok at 2015 ASCO Annual Meeting KEYNOTE-001: MELANOMA COHORTS (N = 411) Presented by: Antoni Ribas, MRL Laboratory, data on file 11 2012 2013 2014 D J F M A M J J A S O N D J F M A J F M A IPI Naïve 10 mg/kg Q2W (n = 41) IPI Naïve 10 mg/kg Q3W (n = 24) IPI Naïve 2 mg/kg Q3W (n = 22) IPI Treated 10 mg/kg Q2W (n = 16) IPI Treated 10 mg/kg Q3W (n = 32) IPI Refractory 10 vs 2 mg/kg Q3W (n = 173) n file le le IPI Naïve 10 vs 2 mg/kg Q3W (n = 103) Nonrandomized cohorts (N = 135) Randomized cohorts (N = 276) • IPI-T defined as unequivocal PD within 6 mo of first IPI dose • BRAF inhibitor not required for BRAF-mutant melanoma • IPI-R - confirmed PD within 24 wk of last IPI dose; ≥2 IPI doses required • BRAF inhibitor required for IPI-R, but not IPI-N, BRAF-mutant melanoma Data Cutoff April 18, 2014 Assessment every 12 W Progression at W 12 could remain on treatment until evaluation ~1 month later. Key Inclusion Criteria § Measurable metastatic or locally advanced unresectable melanoma § Previously treated CNS metastases stable for ≥2 months allowed § ECOG performance status 0 or 1 § Adequate organ function § Prior melanoma treatment – Ipi-naïve ≤ 2 prior systemic treatment regimens; including BRAF inhibitor – Ipi-treated ≤3 prior systemic treatment regimens, including BRAF inhibitor 120 PN001 PART B1: DRUG-RELATED ADVERSE EVENTS (N = 135) 1 Adverse Event All Grades, n (%) Grade 3-4, n (%) Any 107 (79) 17 (13) Fatigue 41 (30) 2 (1) Rash 28 (21) 3 (2) Pruritus 28 (21) 1 (1) Diarrhea 27 (20) 1 (1) Myalgia 16 (12) 0 Headache 14 (10) 0 Increased AST 13 (10) 2 (1) Asthenia 13 (10) 0 Nausea 13 (10) 0 Vitiligo 12 (9) 0 Hypothyroidism 11 (8) 1 (1) Increased ALT 11 (8) 0 Cough 11 (8) 0 Pyrexia 10 (7) 0 Chills 9 (7) 0 Abdominal pain 7 (5) 1 (1) 1. Hamid O et al. N Engl J Med. 2013;369:134– 144. MAXIMUM PERCENT CHANGE FROM BASELINE IN TUMOR SIZE EVALUABLE PATIENTS A (CENTRAL REVIEW, RECIST V1.1) 23 Percentage changes >100% were truncated at 100%, Horizontal dotted line represents – 30%. Analysis cut-off date: July 26, 2013. a Evaluable patients were those with measurable disease at baseline per central review. Individual Patients ‒ 100 ‒ 80 ‒ 60 ‒ 40 ‒ 20 0 20 40 60 80 100 Change from Baseline in Sum of Longest Diameter of Target Lesion, % IPI treated IPI naive Treatment with MK-3475 produced a reduction in tumor size in 74% of evaluable patients Robert C, et al. Pigment Cell Melanoma Res. 2013, 26(6): 993 (abst)., Merck Research Laboratory, Data on File KAPLAN-MEIER ESTIMATES OF OS BASED ON RESPONSE PER RECIST V1.1 AND IRRC A a Assessed per central review. Analysis cut-off date: April 18, 2014. Hodi FS et al. Presented at: SITC 29th Annual Meeting & Associated Programs; November 6-9, 2014; National Harbor, MD, USA. Median, mo 95% CI Rate, 24 mo NR 25.9- NR 78% 20.2 15.9- NR 37% 6.4 5.1-8.4 14% 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 Overall Survival, % Time, months 215 215 213 210 206 197 192 159 136 79 60 55 31 8 0 57 56 50 46 44 41 37 28 22 13 9 6 3 2 1 139 116 84 66 54 42 33 23 20 15 10 8 1 1 0 Non-PD by RECIST v1.1 and irRC PD by RECIST v1.1, non-PD by irRC PD by RECIST v1.1 and irRC 121 KEYNOTE-002 (NCT01704287): INTERNATIONAL, RANDOMIZED, PIVOTAL STUDY ¢ Primary end points: PFS and OS ¢ Secondary end points: ORR, duration of response, safety ¢ Prespecified exploratory end point: health-related quality of life at week 12 (HRQoL) Patients ents • Advanced melanoma a • Advanced melanoma a PD within 24 weeks after fter PD within 24 ≥2 IPI doses wee n 24 oses oses • ≥2 IPI doses oses Previous BRAF or MEK Previous BRA inhibitor (if BRAF or MEK BRA f f BRAF F or MEK BRAF BRAF MEK MEK F or MEK BRAF BRAF mutant) nt) nt) • inhibitor (if ECOG PS 0 r (if 0 0- r (if f 0 0- -1 BRAF BRAF BRAF BRAF f BRAF - -1 1 1 1 • ECOG PS 0 0 1 1 Resolution of IPI f IPI- I-related AEs AEs • Resolution of IP f IPI I related AEs rela rela AEs No chronic systemic steroid No chronic systemic ster therapy (>10 mg/day therapy (>10 mg/day prednisone or equivalent) lent) • prednisone or equivalent No active autoimmune No active au disease e au ctive au ase ase Pembrolizumab b Pembrolizumab 2 mg/kg IV Q3W zumab b 3W 3W 3W Pembrolizumab b Pembrolizumab 10 mg/kg IV Q3W b b Q3W Q3W Q3W Inv. Choice Inv. Choice Chemotherapy rapy rapy R 1:1:1 • Paclitaxel + carboplatin • Paclitaxel • Carboplatin • Dacarbazine • Temozolomide Stratification factors: • ECOG PS (0 vs 1) • LDH (normal vs elevated) • BRAF status (mutant vs wild type) Pembrolizumab b b Pembrolizuma zumab 2 mg/kg IV Q3W b zumab b b 3W 3W 3W 3W 3W 3W 3W Pembrolizumab b b Pembrolizumab zumab 10 mg/kg IV Q3W b b b Q3W Q3W Q3W Q3W Q3W PD PD Crossove r Eligible PRIMARY END POINT: PFS (RECIST V1.1, CENTRAL REVIEW) a Restricted mean PFS time based on 12 months of follow-up. Analysis cut-off date: May 12, 2014. 179 128 43 22 15 4 2 1 0 0 180 181 153 158 74 82 53 55 26 39 9 15 4 5 2 1 0 1 0 0 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Progression-Free Survival, % Time, months Arm Median (95% CI), mo Rate at 6 mo Rate at 9 mo Mean, a mo HR (95% CI) P Pembro 2 Q3W 2.9 (2.8-3.8) 34% 24% 5.4 0.57 (0.45- 0.73) <0.0001 Pembro 10 Q3W 2.9 (2.8-4.7) 38% 29% 5.8 0.50 (0.39- 0.64) <0.0001 Chemotherap y 2.7 (2.5-2.8) 16% 8% 3.6 — — Rate at 6 mo Rate at 9 mo Mean a mo 34% 24% 5.4 38% 29% 5.8 16% 8% 3.6 HR (95% CI) P 0.57 (0.45- 0.73) <0.0001 001 001 0.50 (0.39- 0.64) <0.0001 001 001 Mean, PFS ASSESSED BY INVESTIGATOR REVIEW Analysis cut-off date: May 12, 2014. RECIST v1.1 Modified RECIST v1.1 (requires confirmation of PD) 179 128 47 26 15 4 2 1 0 0 180 152 94 64 36 15 5 2 0 0 181 156 107 69 50 19 7 2 2 0 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Chemotherapy Pembrolizumab 2 mg/kg Q3W Pembrolizumab 10 mg/kg Q3W Progression-Free Survival, % T ime, months 179 127 47 23 14 4 2 1 0 0 180 152 84 58 32 15 5 2 0 0 181 156 101 65 47 19 7 2 2 0 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Progression-Free Survival, % T ime, months Chemotherapy Pembrolizumab 2 mg/kg Q3W Pembrolizumab 10 mg/kg Q3W Arm Median (95% CI), mo Rate at 6 mo HR P Pembro 2 Q3W 3.7 (2.9-5.4) 39% 0.49 <0.0001 Pembro 10 Q3W 5.4 (3.8-6.8) 45% 0.41 <0.0001 Chemotherap y 2.6 (2.4-2.8) 15% — — Arm Median (95% CI), mo Rate at 6 mo HR P Pembro 2 Q3W 4.2 (3.1-6.2) 43% 0.45 <0.0001 Pembro 10 Q3W 5.6 (4.2-7.7) 48% 0.39 <0.0001 Chemotherap y 2.6 (2.5-2.8) 17% — — 122 OVERALL RESPONSE RATE (RECIST V1.1, INDEPENDENT CENTRAL REVIEW) Pembrolizumab 2 Q3W n = 180 Pembrolizumab 10 Q3W n = 181 Chemotherapy n = 179 Best overall response Complete response 2% 3% 0% Partial response 19% 23% 4% Stable disease 18% 17% 18% Progressive disease 47% 48% 62% Not evaluable 14% a 10% 15% ORR (95% CI) 21% (15%-28%) 25% (19%-32%) 4% (2%-9%) Duration of response, wk Median NR NR 37 Range 6+ to 50+ 5+ to 48+ 7+ to 41 Ongoing responses 92% 87% 63% a Includes 1 patient each with no disease and no assessment. Analysis cut-off date: May 12, 2014. disease Not evaluable 14% a 10% 15% ORR (95% CI) 21% (1 (15% 28%) ) 25% (1 (19% 32%) ) 4% (2% (2% 9%) 9%) • P < 0.0001 each for pembrolizumab 2 mg/kg Q3W and 10 mg/kg Q3W vs chemotherapy • P = 0.21 for pembrolizumab 10 mg/kg Q3W vs 2 mg/kg Q3W Range 6+ to 50+ 5+ to 48+ 7+ to 41 Ong 92% 87% 63% es 1 p es 1 p es 1 patient atient each each with n with no dise o disease an ase and no a d no assessm ssessment. ent. es 1 p es 1 p is cut is cut is cut Ong Ong Ong Ong off date: May 12, 2014. Ongoing Ongoing SUMMARY OF EXPOSURE AND TREATMENT-RELATED AES Pembrolizumab 2 Q3W n = 178 Pembrolizumab 10 Q3W n = 179 Chemotherapy n = 171 Exposure, days Median (range) 112.5 (1-499) 145 (1-505) 61 (1-335) Mean (SD) 144.2 (107.7) 157.0 (115.1) 75.5 (66.4) Any grade AE 121 (68%) 133 (74%) 138 (81%) Grade 3-5 AE 20 (11%) 25 (14%) 45 (26%) Serious AE 14 (8%) 20 (11%) 17 (10%) AE leading to death 1 (<1%) 0 (0%) 0 (0%) AE leading to discontinuation 5 (3%) 12 (7%) 10 (6%) Analysis cut-off date: May 12, 2014. Exposure, days Median (range) 112.5 (1-499) 145 (1-505) 61 (1-335) Mean (SD) 144.2 (107.7) 157.0 (115.1) 75.5 (66.4) Time to First Treatment-Related Grade 3-5 AE 121 171 44 29 13 6 0 0 0 0 0 154 178 117 83 58 35 19 9 4 2 1 156 179 121 89 67 42 29 12 6 2 1 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 0 50 100 150 200 250 300 350 400 500 450 Chemotherapy Pembrolizumab 2 Q3W Pembrolizumab 10 Q3W Cumulative Event Rate, % T ime, days Any gr (68%) (74%) (81%) Grade 3-5 AE 20 (11%) 25 (14%) 45 (26%) KEYNOTE 006 123 KEYNOTE 006 124 1. Hawkins LK, et al. Lancet Oncol 2002;3:17– 26; 2. Fukuhara H, Todo T. Curr Cancer Drug Targets 2007;7:149– 155; 3. Pol JG, et al. Virus Adapt Treat 2012;4:1– 21; 4. Melcher A, et al. Mol Ther 2011;19:1008– 16; 5. Dranoff G. Oncogene 2003;22:3188– 92; 6. Liu BL, et al. Gene Ther 2003;10:292– 303. T-VEC – AN HSV-1-DERIVED ONCOLYTIC IMMUNOTHERAPY DESIGNED TO PRODUCE LOCAL AND SYSTEMIC EFFECTS Proposed mechanism of action for T-VEC. Local effect: virus-induced tumour-cell lysis Systemic effect: tumour-specific immune response Selective viral replication in tumour tissue 1,2 Tumour cells rupture for an oncolytic effect 1– 3 Systemic tumour-specific immune response 4,5 Death of distant cancer cells 4– 6 Oncology Infiltration of tumour-specific T cells into tumours 5 Dendritic cells process TSAs 2 T cells are primed and activated by dendritic cells presenting TSAs 3 Trafficking of tumour- specific T cells to tumours 4 Killing of tumour cells by tumour- specific T cells 7 Tumour cell death releases TSAs 1 Recognition of tumour cells by tumour-specific T cells 6 Adapted from Chen DS, Mellman I. Immunity 2013;39:1– 10; Liu BL, et al. Gene Ther 2003;10:292– 303. POTENTIAL ACTION POINTS OF T-VEC TO ENHANCE THE CANCER– IMMUNITY CYCLE The cancer– immunity cycle 125 Andtbacka RHI, et al. J Clin Oncol 2015 [Epub ahead of print]. STUDY DESIGN AND ENDPOINTS *Responses were determined using modified WHO criteria by a blinded EAC; † TTF was defined as time from baseline to first clinically relevant disease progression for which no objective response was subsequently achieved or until death. EAC, endpoint assessment committee; OPTiM, OncoVEX GM-CSF Pivotal Trial in Melanoma. Patients enrolled between May 2009 and July 2011. Discontinuation of treatment because of progressive disease per response assessment criteria was not required before 24 weeks unless alternate therapy was clinically indicated. Randomisation stratification: 1. Disease stage 2. Prior non-adjuvant systemic treatment 3. Site of disease at first recurrence 4. Presence of liver metastases 2:1 N = 436 Intralesional T-VEC ≤ 4 mL × 10 6 pfu/mL once, then after 3 weeks, ≤ 4 mL × 10 8 pfu/mL Q2W Subcutaneous GM-CSF 125 μ g/m 2 daily × 14 days of every 28-day cycle Injectable, unresectable Stage IIIB– IV melanoma Primary endpoint • Durable response rate (DRR), defined as objective response (PR + CR) beginning within 12 months of initiating therapy and lasting continuously for ≥ 6 months* Key secondary endpoints • OS • Best overall response • Tumour burden • Onset and duration of response • Time to treatment failure (TTF) † Andtbacka RHI, et al. SITC 2014: Abstract P263. CLINICALLY MEANINGFUL IMPROVEMENT IN FINAL OVERALL SURVIVAL ANALYSIS WITH T- VEC VS GM-CSF Surviva l, months GM- CSF, % T- VEC, % Difference % (95% CI) 60 NE 33 NE HR, 0.79 (95% CI, 0.62– 1.00) Log-rank P (descriptive) = 0.0494 Median follow-up = 49 months (range 37– 63) Events/n (%) Median (95% CI), months 190/295 (64) 23.3 (19.5– 29.6) 101/141 (72) 18.9 (16.0– 23.7) T-VEC GM-CSF Patients at risk: T-VEC 295 269 230 187 159 145 126 114 86 57 32 15 GM-CSF 0 141 124 100 83 63 52 46 41 31 21 10 5 3 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 100 0 20 40 60 80 Kaplan– Meier (%) Time (months) 0 20 50 75 100 Andtbacka RHI, et al. J Clin Oncol 2015 [Epub ahead of print]. EXPLORATORY SUBGROUP ANALYSIS OF OS BY DISEASE STAGE NE, not evaluable. Time (months) Log rank: P = 0.71 (descriptive) HR, 1.07 (95% CI, 0.75– 1.52) Stage IV M1b/c Stage IIIB/C, IV M1a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Time (months) Log rank: P < 0.001 (descriptive) HR, 0.57 (95% CI, 0.40– 0.80) Kaplan– Meier (%) 163 157 146 129 113 104 93 73 51 23 10 1 0 86 78 65 55 43 35 30 22 17 10 2 0 T-VEC GM-CSF Risk set, n 0 T-VEC Risk set, n 131 112 84 58 46 41 32 22 15 13 6 1 0 GM-CSF 55 46 35 28 20 17 16 14 10 5 3 0 0 T-VEC 41.1 (30.6– NE) GM-CSF 21.5 (17.4– 29.6) 80/163 (49) 57/86 (66) T-VEC 13.4 (11.4– 16.2) GM-CSF 15.9 (10.2– 19.7) 109/131 (83) 44/55 (80) | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | 0 20 50 75 100 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Events/n, % Median (95% CI), months Events/n, % Median (95% CI), months 0 Kaplan– Meier (%) 126 Andtbacka RHI, et al. J Clin Oncol 2015 [Epub ahead of print]. EXPLORATORY SUBGROUP ANALYSIS OF OS BY TREATMENT LINE First-line therapy Log rank: P < 0.001 (descriptive) HR, 0.50 (95% CI, 0.35– 0.73) 138 130 116 98 89 82 72 50 37 12 0 65 56 44 35 24 19 16 11 8 2 0 Log rank: P = 0.46 (descriptive) HR, 1.13 (95% CI, 0.82– 1.57) 157 139 114 89 70 63 53 45 29 24 16 2 0 0 76 68 56 48 39 33 30 25 19 13 5 0 ≥ second -line therapy 17.1 (14.3– 22.3) 23.2 (16.2– 32.4) 33.1 (25.9– NE) 17.0 (12.8– 20.9) 73/138 (53) 48/65 (74) Events/n, % 116/157 (74) 53/76 (70) | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | Kaplan– Meier (%) T-VEC GM-CSF T-VEC GM-CSF Events/n, % Time (months) Time (months) T-VEC GM-CSF Risk set, n T-VEC Risk set, n GM-CSF 0 | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 20 50 75 100 0 0 20 50 75 100 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Kaplan– Meier (%) Median (95% CI), months Median (95% CI), months PFS UPDATE 127 ¢Anti-CTLA- 4 terapija je bolj učinkovita kot KT ¢Anti-PD-1 terapija ja bolj učinkovita kot KT ¢Anti-PD-1 terapija je bolj učinkovita kot anti-CTLA-4 terapija ¢Kombinacija imunoterapije je bolj učinkovita , vendar tudi bolj toksična ¢Anti CTLA 4 pt lahko vplivajo na expresijo PD-L1 ¢Imunoterapija je učinkovita pri BRAF WT in mutiranih bolnikih z napredovalim melanomom ¢BRAF inhibitorji so učinkoviti pri BRAF WT bolnikih z napredovalim melanomom. ¢ MEK inhibitorji so učinkoviti pri BRAF WT bolnikih z napredovalim melanomom. ¢ Kombinacija BRAF in MEK inhibitorjev je bolj učinkovita kot monoterapija z BRAF inhibitorji pri BRAF WT bolnikih z napredovalim melanomom. 128 47 PRIHODNOST: TARČNA ZDRAVILA IN IMUNOMODULATORJI – OPTIMALNO ZAPOREDJE, OPTIMALNE KOMBINACIJE? T celica Antigen- predstavitvena celica CD28 CTLA4 - + + B7 MHC ipilimumab Imunoterapije Melanomska celica PD-L1 PD-1 atezolizumab BMS-936559 nivolumab pembrolizumab aldezleukin IL-2 + Márguez -Rodas I, et al. Clin Transl Oncol 2011;13:787– 92; Menzies AM, et al. Ther Adv Med Oncol 2013;5:27– 85; Jang S, et al. Clin Pharmacol Ther 2014;95:24– 31; Homet B, et al. J Pathol 2014;232:134– 41; Atkins MB. Clin Cancer Res 2006;12:2343– 58; http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01519427; http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01902173 Tarčna zdravila preživetje / proliferacija MEK BRAF ERK RAS vemurafenib dabrafenib LGX818 trametinib kobimetini b MEK162 SCH-772984 BVD-523 MAPK-odvisna signalna pot PI3K AKT PX-866 BKM-120 MAPK-neodvisna signalna pot MK2206 GSK2141795 Hvala za pozornost 129 M A R I J A I G N J ATO V I , D R . M E D . M AT E J P E R N E K , D R . M E D . P R O F. D R . J A N J A O C V I R K , D R . M E D . !"#"$ %&%’ ())"! *+" !!++,--.( .(+ $# /%01/230&44,565,-- ’78%0- 7+""#" &(9$)$ ( :;$ 130 0’;/4/’07< 1"9" ( ,++" !# =/4 >5+(++?, (# "" (" 7!+#+ "+"+#> (#9@ 1++(((! ""- + "", + ! "" + A7=// ;" + "# -5 + ; B; , C ,++ + ; *B; D ,++ , + !""#$"!" 131 "+!"9 (#9@ 1 E$( "( ’;=; !" #$ % &# ’ %$ ( )*) &/0’7/404:/%&<4A*-55,-- ’!+)" ) 1"(!#$,9( ’!$9( 0!"( 5!*F 9+! ,5!F +!" %&"% ’;=;("$>$9 7;1/G /// !#(! /) • +,-- • "!" !" • -B, 132 /;H0 1 +,--F ! +,- ,-/B+?,-II; -/B+?" *I; 7E 7#$#""#"">(#;; 09" ’$!"#)" E#" 1A0;0: 1 +,-F +,- # ,55,-J*+" "’""!%" &$%%$(%& ) :1%+$+ 7G--- * +,-,*) "( * "(($: "##:": "# 70&0:/4&<4A&G)+# #+ 4K-- 4+#),-+ H"9""9 .$( # ##+ 5B,$ *5B,$ ,5B,$ * 7+ ,-"(G ( > 9 ($ 65K5,-G*-55,- 133 ’0<7JL5+" #!+#) :",( 5, + . :1%M7G-- ’;=;# ,-> 9 ($ :"## :" :"# //5,5,- /+#+ *+B;;B*; #" 0 (!(+#++ :",("* +(5, + : ’;=;# ,- #..!"&"&"!% :"## :" :"# A@ &(+# !" )9 > (9 ’#!+(!(&GH$+ ++#!!#+# ! ’9+"+ 134 E!(!"+(#++ *5L5,- ’1 ’&0:/E& ,+B;;B*! ’+(#+ "> ""#9 7> ##" /(#>9 A> / 4 < 1" 0 (!"+(#++ ,- ’;=; "!"& +( + ""$ ( $ 135 0 (!"+(#++ + ,-K#",-K#,-L ’;=;F " A9(7E ’( #",--!(" ( 1 +,--F ! +,-!# ( )+ ,-("(!!( #,-F #,-(&H$ +JL5+" +’H7 L5, +" H#,-F #,-"( +#++ #,-#!+(#+ F "( #,-LJ*+" ’;=;G " + ,--!-". 136 !"#$"%!""&’ ()*%+,* +,$-+,. /,*-%0,"’)1. 2%’%0,"’)1. %*,"’). 13 4##5%"#6 7%**,2#2,%&#,8,6 #9 4##:6 7%**,2#2,%&#+7%"2#5 #;#8< =8#+<*6& 8<,#%>> 8%,26 ,";#,8, 6 1. Flaherty KT, Fisher DE. Clin Cancer Res 2011;17:4922–4928. 2. Jakob JA, et al. Cancer 2012;118:4014–4023. 3. Lovly et al. PLoS One. 2012; 7(4): e35309. ?@A’ +"$ /*%6> " 1 BC *-%8( ),= "@. D#EA1 BC 1 BC 1#4 8,+F"%6 137 B1 ). *41GCE/>C*,>,8%HID J BCKCE/>C*,>,8%HIE J)EA’ +"$ /. BCK@E/>*,>,8%HI J)EA’ +"$ /. *GC/>E*,>,8%HI ID BCK/>*,>,8%HI@ ID@ BCK;@/>C*,>,8%HI; I; G@A 1 )#. *41GCE/>*,>,8%KHK6J *GD/>@C*,>,8%KHCK6IK G@A *41L>,2"(,6,M/,(,’,!6 7,>% *L>,2"(,8,+ $-6" 6,M/,(, *1L>,2"(F%>>+,2,"(% L ’(,$/" 27 / )34. 8&-,%+%"8,"8 +;K@G# %*,,%+&,"8 + 7>@KGEDLD@ H%->8&+2,%+%"8,KDG@D#C@ Ž #44 4 1 4 Ž #4N 138 Ž NB !"# B 4B 139 8&-,%+%"8,"8 +;K@G# Ž http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002409/WC500124317.pdf Ž 140 * M" >"%6,2 /%"(%*%+7" > 6 /,!%"&!*-%8( ’,7,>-*,+%" *%6 7,> ’> (,F, $ "F",*,+ * " 8",+,/$,*(,! *-%8( 6 +0,%8(%+,/$,*F"& 8,+8(,’+%,/,!’+"%" 2 2*,$% 2/>"% O " $!# $%& %# $%&$ "& %’()’ !$!$& $’$$*$ !#$& $ !"#$#%&%’(#)*+#%’#" Ž * M" >"%>%"$%>"2 *% &-2%6, ’F-+(/ >"%,%$8(%"%!2%/+ 6 /P%"%,+,>"%,*6,%-% $ M"!6-PF%()* ’+0 *,"%+20-!,"$ "0+-,","" 0+%( F. +*0%2," 6%(% , !" 0+(%QR+"S%+%6F"%+*0 8 !% ’%!",2,* "," *%+" >(,"&,> /)6 /P%",%">%*"%!,. +,2/F"% $/%% ",>8(>$%6+(-+F"8%"S%+6+,/%+"!+/ * $%2> 6F"F%>2 !%F,$%6(,’+#@2" ’,!>*"&6*, / " $&&& % $& ’ Ž %%8-# 00%"-%<; #+,- #)./ "010.,23/ $45 *46 *4 ’7$ H6,$,% !% C);. ). )J. + 6,8(% @@)E. )J. M"6%6+ * ;E)C. 4%+* #6+%"%"%&6,$,% !% D). ;). !6-PF%( @)E. -&%$ M% ;). S E). ;). T $"F"%$,% !% ). )J. ,* D). ,’ F"%$,% !% D). * +%’ > @@)E. )J. -&%"(, ;). )J. )J. >$% ). ). %6(, );. ). )J. "%6,,"8% @). $ +,F",/>$+,6& ). ). +%/ ’ + CD)C. 4 /P%"%,+,>"%,*6,%-% C). );. -(," > ;D)C. ). +,F"%/$M- D). D);. >,"(% ). )J. %! 0%"7> ;)D. )J. %P,+( )D. +,F",/*P8%& ). +,F"%/ $ "F"%& E)C. )J. !+8% ). >6",(% ). ). ->$-+ >$,+,"%’ +,F"% E). )J. H%->8&+2,%+4 >,6,>,"% "%;’>%8E4 H%->8&+2 4 >,6,>,"% "% Ž 141 -,$$! BH44 % $ 8-- !59:: % $ 8-- ;4<=./:: • !’ +(P%" • 4,6,F,/,!>,"8, )2%+(P,%(%"(, 27 / % "2%+(P41. • %+(P • %"($ M", $>F" >$(, 6 >+,28% 6%%2 $>%+", %$/%8(,4 6 BRAFi + MEKi ORR CR DoR Med PFS Med OS COMBI-d 1 69% 16% 12.9 mo 11.0 mo 25.1 mo COMBI-v 2 67% 19% 13.8 mo 12.1 mo 26.1 mo coBRIM 3 70% 16% 13.0 mo 12.3 mo 22.3 mo 50 100 −50 0 −100 > Pri nobeni drugi sistemski terapiji ne dosežemo takih odgovorov kot pri tar nih zdravilih 1. Long GV et al. Lancet 2015 2. Robert et al. Oral, ESMO 2016 3. Ascierto PA ,%+ Lancet Onc 2016; 4. Long GV et al. AESI, n (%) P + V a (n = 245) 20 June 2016 C + V (n = 248) 20 June 2016 Grade 2 LVEF reduction 12 (5) 31 (13) Grade 3 Photosensitivity 0 11 (4) Grade 3 QT prolongation 4 (2) 6 (2) Grade 3 Rash 40 (16) 42 (17) Grade 3 LFTs 36 (15) 60 (24) Cutaneous malignancies (any grade) 56 (23) 31 (13) Retinal detachment or central serous retinopathy (any grade) 9 (4) 68 (27) Retinal vein occlusion (any grade) 1 (0.4) 1 (0.4) a Only includes AEs prior to crossover AESI, adverse events of special interest; C, cobimetinib; P, placebo; V, vemurafenib. Ž 142 E ! "#$% &&’ ’( &&’ ’( ) $ %% *!$ + $ %% **%,, ,-. #$(/* ’(/* (##* %(0* 1 #(%* #(0* %(%* #(0* #/(%’* )(* %’(%2* #(0* 3 ##(%/* )(* #(* $ 4 ’(%%* )(* ’(#/* #(0* 51 /(%%* )(* (%)* (#* 6 $(%* /(* /(’* %(0* 4- $2(%* /%(/* %(#)* %)($* 7 22(#* %(0* #(/#* /()* 8 (#/* %(0* /()%* %$(2* 31 %(#)* $ )$ (* $ !- #(#* $ / (’* )(* 7 #)(* $ %/(%2* $ 4-9 ##(’* $ (#/* (0* ,- /()* $ ’(#/* #(0* :9 2(%* $ %(#)* #(0* ,11 %2(* $ $(#%* %(0* )’(%* #(0* #(#* $ -9 %/($* $ (#$* (0* -. ’(#;*<’ (2;*1 7=&>7=9&:33=?11 " @1)/71-&A /7A1(! #$/*" Ž "( .94?4@/ *"$% $ $&AAA $-,8<540=’?B?=)!" 1. Hauschild A, et al. Lancet 2012;DG@DK- pdated in J Clin Oncol. 2013 (suppl) [abstract 9013]; 2. McArthur GA, et al. Lancet Oncol. 2014;15:323-332; 3. Flaherty KT, et al. N Engl J Med. 2012;367:107-114; 4. Long GV, et al. Lancet. 2015;386:444-451; 5. Robert C, et al. @KG#E ; 6. Atkinson V, et al. SMR. 2015. BRAFi (dabrafenib) PFS HR, 0.37 vs DTIC 1 ORR 57% 1 Hyperproliferative skin AEs BRAFi (vemurafenib) PFS HR, 0.38 vs DTIC 2 ORR 53% 2 Hyperproliferative skin AEs MEKi (trametinib) PFS HR, 0.45 vs chemotherapy 3 pERK Proliferation, Survival, Invasion, Metastasis $ !’ % $ AE, adverse event; BRAF, v-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B; BRAFi, BRAF inhibitor; DTIC, dacarbazine; HR, hazard ratio; MEK, mitogen- activated protein kinase kinase; MEKi, MEK inhibitor; mut, mutant; OS, overall survival; pERK, phospho-extracellular signal-regulated kinase; PFS, progression-free survival; ph, phase. "010C0 ( )-B83 />2%’%0,"’ ; ( )-B3, />2%’%0,"’ ; 8> ( )-B8 />/,*-%0,"’ @ ( )-B8> />/,*-%0,"’ @ 83 10C:00 ( )-B2 />/,*-%0,"’ C ( )-B3- />/,*-%0,"’ C 3- 8 ,8,%>,2&<6,6 +0,%/,>$"> ;@C 143 !"#$%& ’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rimož Strojan Sektor radioterapije Onkološki inštitut Ljubljana 10.3.2017 UVOD PRVE IZKUŠ NJE: - Primitivne obsevalne naprave - Nepoznavanje radiobiološ kih znač ilnosti - Napredovali tumorji RT = neuč inkovita fi paliacija UVOD RT DANES: - Uč inkovit ne-kirurš ki nač in zdravljenja melanoma - Lokoregionalno zdravljenje INTEGRALNI DEL MULTIDISCIPLINARNE OBRAVNAVE BOLNIKOV Z MELANOMOM 148 INDIKACIJE ZA RT 1) RT KOT PRIMARNO ZDRAVLJENJE 2) ADJUVANTNA/POOPERATIVNA RT 3) RT KOT DEL PALIATIVNEGA ZDRAVLJENJA 1 2 3 INDIKACIJE RT KOT PRIMARNO ZDRAVLJENJE REDKO: - bolniki v slabem sploš nem stanju - bolniki ki so odklonili predlagano operacijo - obsež en lentigo maligna melanom kož e obraza 1 LENTIGO MALIGNA MELANOM Harwood AR. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1983; 9: 1019-21. Schmid-Wendtner MH et al. J Am Acad Dermatol 2000; 43: 477-82. Farshad A et al. Br J Dermatol 2002; 146: 1042-6. RT LMM JE UČ INKOVIT NAČ IN ZDRAVLJENJA S KURATIVNIM POTENCIALOM ALTERNATIVA KIRURGIJI, KADAR BI TA POVZROČ ILA POMEMBNO FUNKCIONALNO IN/ALI KOZMETIČ NO OKVARO 1 149 INDIKACIJE ADJUVANTNA/POOPERATIVNA RT Po operaciji: primarnega tumorja področ nih metastaz 2 Po operaciji primarnega tumorja: visoko tveganje za lokalno ponovitev po sami KRG - bliž nji/pozitiven resekcijski rob (re-operacija ni mož na) - obsež na satelitoza - (zgodnji ali multipli lokalni recidivi) - - desmoplastič ni primarni Tu G&V - mukozni melanom G&V INDIKACIJE ADJUVANTNA/POOPERATIVNA RT Randomizirana raziskava faze III: TROG 08.09 & ANZMTG 01.09 Smithers BM et al. World J Surg 1992; 16: 186-90. Quinn MJ et al. Cancer 1998; 83: 1128-35. Johanson CR et al. Cancer 1983; 51: 226-32. Kelly JW et al. Ann Surg 1984; 200: 759-63. Leon P et al. Arch Surg 1991; 126: 1461-8. Stevens G et al. Cancer 2000; 88: 88-94. Cooper JS et al. Cancer J 2001; 7: 498-502 2 MUKOZNI MELANOM Terapija izbora: KIRURGIJA → LRR @50% RT: verjetno izboljaša LK še posebej po ne radikalni resekciji – - veliki primarni Tu - perinevralna invazija - primarni Tu v nosni votlini/obnosnih sinusih najbolj učinkovit način zdravljenja obsežne/neresektabilne bolezni vloga elektivne RT bezgavčnih regij = ? (tumorji ustne votline, ustnega žrela) brez vpliva na preživetje Ballo M, Ang KK. Surg Clin N Am 2003: 323-42. Mendenhall WM et al. Am J Clin Oncol 2005; 58: 626-30. Krengli M et al. Crit Rev Oncol Hematol 2008; 65: 121-8. <0.5% vseh primerov melanoma @50% se jih nahaja v področju G&V 2 150 INDIKACIJE ADJUVANTNA/POOPERATIVNA RT - Neradikalna operacija - Ekstrakapsularno š irjenje Tu - Premer prizadete bezgavke ‡3fi4 cm - Multiple prizadete bezgavke ‡1fi3 - Recidiv po predhodni operaciji Po operaciji področ nih zasevkov v bezgavkah RR £60% 2 Surgery Surgery plus radiotherapy Author, year Ref. No. of pts. Nodal basin recurrence (%) Author, year Ref. No. of pts. Nodal basin recurrence (%) Parotid & neck Parotid & neck Bayers, 1986 54 28 50 Ang et al., 1994 62 95 8 Calabro et al. 1989 45 287 15 O’Brian et al., 1997 47 45 7 O’Brian et al ., 1997 47 107 19 Shen et al., 2000 51 21 14 Shen et al., 2000 51 196 14 Ballo et al., 2002 63 160 8 Pidhorecky et al., 2001 52 44 43 Strojan et al., 2010 22 45 18 Strojan et al., 2010 22 42 40 Total 366 10 Total 704 20 Axilla Axilla Bowsher et al., 1986 53 22 14 Ballo et al, 2002 64 89 10 Calabro et al. 1989 45 438 15 Beadle et al., 2009 65 200 10 Pidhorecky et al., 2001 52 116 30 Total 289 10 Kretschmer, et al., 2001 55 63 10 Total 639 17 Groin Groin Bowsher et al., 1986 53 36 8 Ballo et al., 2004 66 40 23 Kissin et al., 1987 56 44 34 Calabro et al. 1989 45 276 17 Hughes et al., 2000 57 132 19 Pidhorecky et al., 2001 52 93 19 Kretschmer et al., 2001 58 104 34 Allan et al., 2008 59 72 8 Total 757 20 All sites All sites Bowsher et al., 1986 53 66 15 Burmeister et al., 1995 67 26 12 Calabro et al. 1989 45 1001 16 Corry et al., 1999 23 42 21 Miller et al., 1992 49 55 18 Stevens et al., 2000 68 174 1 11 Monsour et al., 1993 48 48 52 Cooper et al., 2001 41 40 1 8 Pidhorecky et al., 2001 52 253 28 Fuhrmann et al., 2001 69 58 16 Mayer et al., 2002 60 140 34 Chang et al., 2006 21 54 12 Henderson et al., 2009 44 108 31 Burmeister et al., 2006 24 234 7 Agrawal et al., 2009 61 106 41 Ballo et al., 2006 70 466 9 Total 1777 23 Henderson et al., 2009 44 123 18 Agrawal et al., 2009 61 509 10 Total 1726 11 Strojan P, Radiol Oncol 2010. Gojkovič -Horvat et al., 2012 36 14 2 Henderson MA, Burmeister B, Thompson JF, Di Iulio J, Fisher R, Hong A, et al. Adjuvant radiotherapy and regional lymph node field control in melanoma patients after lymphadenectomy: results of an intergroup randomized trial (ANZMTG 01.02/TROG 02.01). Lancet Oncol 2012; 13: 589-97 in Lancet Oncol 2015; 16: 1049-60 INDIKACIJE ADJUVANTNA/POOPERATIVNA RT Stadij III, Visoko tveganje za RR Št. N+: - parotis ‡1 - vrat/aksila ‡2 - dimlje ‡3 PBK+ Naj. premer: - vrat/aksila ‡3 cm - dimlje ‡ 4 cm KRG OBS RT 2 151 RR 34/108 = 31.5% RR 20/109 = 18.4% RO 0.56 (95% IZ = 0.32-0.98) P=0.041 FUP mediana = 40 mes 2 - Pri 50-60% se bodo pojavile oddaljeni zasevki - Ni izboljšanja preživetja Po BVB + (Bonnen et al, Cancer 2004; Ballo et al, Head Neck 2005) Po tehnič no neustrezni operaciji (ekscizija klinič no evidentne bezgač ne metastaze) potrebna je dodatna, bolj obsež na operacija, ki pa ni izvedljiva ali nanjo bolnik ne pristane (Ballo et al, Head Neck 2005) INDIKACIJE ADJUVANTNA/POOPERATIVNA RT ZDRAVLJENJE REZIDUALNE BOLEZNI: 2 Zmanjš ati znake & simptome, ki jih povzroč a bolezen KDAJ? kirurgija: - ni mož na (neoperabilni zasevki, slabo sploš no stanje bolnika) - ni smiselna (multipli zasevki, multiorganska prizadetost) KAJ? vse vrste zasevkov (kož ni, bezgavč ni, kostni, visceralni...) ZAKAJ? INDIKACIJE RT KOT DEL PALIATIVNEGA ZDRAVLJENJA 3 152 KOŽ NI – LIMFATIČ NI ZASEVKI - £1 cm fi >85% PO Overgaard J et al, R&O 1986;5:183-92. Bentzen SM et al. R&O 1989:16:169-82. - >5 cm fi <30% PO MOŽ GANSKI ZASEVKI (40-60% M+ bolnikov; avtopsija – 80%) - multipli: RT mož gan + kortikosteroidi Cohen JV et al. Pigm Cell Mel Res 2016;29:627-42. fi podaljš anje srednjega prež ivetja za 1-2 mes (3.4:2.1 mes) fi merljivo › stanja zmogljivosti pri 60-70% bolnikih - 1-3 zasevki, 2r <3 cm: stereotaktič na RT + RT mož gan fi lokalna kontrola ‡80% fi glavni vzrok smrti: zasevki izven CŽ S fi sporadič ni primeri daljš ega prež ivetja Gaudy-Marqueste C et al. IJROBP 2006;65:809-16. INDIKACIJE ADJUVANTNA/POOPERATIVNA RT KOSTNI ZASEVKI - odprava boleč ine pri 60% Chow E et al. J Clin Oncol 2007;25:1423-36. - pooperativna RT (po kirurš ki fiksaciji zlomljene kosti) ZASEVKI KI POVZROČ AJO KOMPRESIJO HRBTENJAČ E - samo RT + kortikosteroidi - pooperativna RT (po laminektomiji) fi zadrž i lokalno razrast tumorja fi podaljš a interval brez simptomov INDIKACIJE ADJUVANTNA/POOPERATIVNA RT • Sinergistični učinek • Abskopalni učinek (Lat. ab – izven & scopus – tarča) NOVI TRENDI RT + IMUNOTERAPIJA Ishihara et al., Cancer Immunol Immunother 2016 153 ZAKLJUČ KI 1) KIRURGIJA 2) Neradikalna KRG in/ali neugodni prognostič ni dejavniki fi ADJUVANTNO zdravljenje 3) RT = uč inkovita (kurativna, paliativna) & varna NEPOGREŠ LJIV DEL MULTIDISCIPLINARNE OBRAVNAVE BOLNIKOV Z MELANOMOM 154 STEREOTKTI NA RADIOKIRURGIJA PRI MELANOMU Uroš Smrdel 10.3.2016 STEREOTAKTI NA RADIOKIRURGIJA (SRS) • Stereotaksija - iz grš ine in , kar pomeni prostorska dispozicija • Radiokirurgija – obsevanje z enim samim visokim odmerkom • Lars Leksel 1951, 1962 Gamma knife, 1982 linearni pospeševalnik • Prostorsko na rtovanje in obsevanje • Hiter padec odmerka izven obsevanega volumna • Metastaze, nekateri primarni tumorji, žilne malformacije, nekatera funkcionalna stanja SRS pri možganskih metastazah • Pogosto dojka, plju a, ledvica, maligni melanom • Omejeno število dobro omejenih lezij • Rekurzivna particijska analiza (RPA) za oceno primernosti bolnika za postopek • Ob asno hipofrakcionirana stereotakti na radioterapija (velikost in lokalizacija lezij) • Uporaba stereotakti nega okvirja ali pa slikovno vodena 155 KOGA ZDRAVITI S SRS • samo del bolnikov ima korist od zdravljenja • popolnoma zanesljivega orodja za dolo itev prognoze ni • pomagamo si lahko z nekaj orodji – REKURZIVNA PARTICIJSKA ANALIZA – STOPENJSKA PROGNOSTI NA OCENA REKURZIVNA PARTICIJSKA ANALIZA – enostavno orodje za dolo itev prognoze – ni odvisna od tipa tumorja • stanje zmogljivosti (KPS - >70 vs <70) • kontrola bolezni izven CŽS – RPA 1: KPS > 70, ni bolezni izven CŽS • bolnik bo imel korist od zdravljenja – RPA 2: KPS < 70, bolezen izven CŽS • bolnik ima lahko korist od zdravljenja – RPA 3: KPS < 70 • bolnik ne bo imel koristi od zdravljenja GRADED PROGNOSTIC ASSESSMENT Sperduto et al. J Clin Oncol. 2012 156 SRS v Sloveniji • Od sredine 2007 • Do konca leta 2010 s stereotakti nim okvirjem, od sredine 2011 samo še slikovno vodena • 142 stereotakti nih procedur do konca 2012, 63 SRS, ostalo frakcionirano • 7 bolnikov z malignim melanomom, vsi SRS SRS pri možganskih metastazah malignega melanoma • Srednja starost 56,5 let (47 -62) • 4 – m, 3 – ž • Število metastaz 4- 1, 2- 2, 1- 3 • RPA razred 6- 2, 1- 1 • WBRT 30 Gy pred SRS- 3, ne- 2, pred ve meseci po op 2 • 2 bolnika operacija pred asom, 1 metastaza v meduli oblongati, Rezultati • Srednje preživetje 6,85 mesecev (SD 2,89) • U inek 2 x CR, 3 x SD, 2x ni evaluacije • Progres v CŽS 1x - medula oblongata, 1 x izven podro ja SRS, 1x progres lezije po 1 letu 157 Primer 1 • 47 letni bolnik • Neznana primarna lezija • Disekcija ingvinalnih bezgavk, brez pooperativnega zdravljenja (2008) • 5 cm zasevek okcipitalno, 3 mm sumljiva lezija d temporalno • Operacija okcipitalno, WBRT 30 Gy #10 frakcij (10/2010) • Temozolomid • Progres lezije d temporalno (03/2011) Primer 1 • 3.5.2011 SRS, 25 Gy # 1 frakcija • 10.8.2011 MRI CR • 16.11.2011 MRI progres izven obsevanega podro ja, infiltracija mening • 12/2011 paliativna RT 24 Gy # 8 frakcij • Asimptomatski, KT FOLFIRI, bevacizumab 3 ciklusi • Bolnik spomladi 2012 umrl 158 159 Primer 2 • 55 letni bolnik • 2005 znamenje v predelu d. rame, mm- Clark IV, Breslow 1,9; rob 6 mm od tumorja; varovalna bezgavka: mikrozasevek pod desno klju nico, aksila, vrat negativno • pazdušna in vratna disekcija bezgavk • reekscizija prim brazgotine – histološko ni bezgavke 0/50 – brazgotina ni rezidualnega tumorskega tkiva Primer 2 • stadij III A; Interferon 40000000 I.E. 5x tedensko, Interferon 20000000 I.E. 3x tedensko • 09/2006: recidiv d. Infraklavikularno, 10/2006 resekcija recidiva; metastatski mm; 6 bezgavk, mikroskopske metastaze v podkožnem maš evju • pooperativna radioterapija 52,5 Gy #21fr, do 09/2006 • 04/2008 zasevki v vranici; splenektomija; spremljanje 160 Primer 2 • 01/2009 metastaza temporoparietalno desno 3x2 cm, manjša v levi polovici ponsa • PET-CT: meta. tik za levim m. rectus abdominis, L3, d temporoparietalno • operacija zasevka d temporoparietalno; WBRT TD 30 Gy #10 frakcij • Na rtovana SRS: MRI za na rtovanje: T1, KS, 0,8 mm – poleg odstranjene metastaze in metastaze v ponsu še 2 metastazi, 6 mm l frontalno, 7 mm medialno v l cerebelarni hemisferi Primer 2 • SRS vseh treh rezidualnih lezij – l. frontalno 20 Gy; l. cerebralni pedunkel 18 Gy; l. cerebelarna hemisfera 18 Gy • 06/2009; MRI:tumorske formacije v podro ju operativniga podro ja skoraj ni ve videti, vidni le še ostanji. Tudi metastaze ob 4. ventriklu cerebelarno levo kot tudi ob levem cerebralnem pedunklu so manjše. Novih lezij intrakranialno ni videti. 161 162 163 Primer 3 Bolnica 55 let 2010 operacija tumorja v pinealni regiji makroskopsko v zdravo v enem kosu ni drugih lezij na koži ali pove anih bezgavk PET-CT hipermetabolne bezgavke na vratu reaktivne konzilij: spremljanje pri operaterju 2013 adnoca plju pT3N0M0 lobektomija adjuvantna terapija Primer 3 11.3.2015 MR sum na ponovitev melanoma v CŽS nevrokirurg: spremembe niso operabilne Primer 3 možgansko deblo v neposredni bližini tumorja SRS omejitev možgansko deblo: <1ccm 12 Gy 164 Primer 3 obsevanje ventrikularnega sistema 36 Gy # 12 frakcij po 3 Gy CT 11. 11. 2015 regres še stereotakti ni boost Primer 3 dodatek: 12 Gy # 3 frakcije po 4 Gy Primer 3 omejitve za radiokirurgijo presežene, možna SRT 165 Primer 3 Tumorji kontrolirani 10 mesecev nato progres V vmesnem asu zdravljena še s tar no terapijo zaradi karcinoma plju SRS • SRS je lahko u inkovita kot reševalna terapija po operaciji • SRS ne more odpraviti u inka mase, ki ga povzro a tumor • SRS ne zmanjša edema • Ve inoma so progresi izven obsevanega podro ja (lokalna terapija) • Možno je frakcionirano obsevanje (npr. Možgansko deblo) • Ob uporabi maske je udobje bolnika ve je • Bolniki, ki so RPA razred 3 niso kandidati za SRS, saj le ta ne doda k preživetju OMEJITVE SRS • ni primerna za tumorje, kjer težave povzro a u inek mase • možgansko deblo: v 1 frakciji najve 1 ml 12 Gy • radionekroza odvisna od volumna in odmerka • SRT (lokalna RT visoke natan nosti) • primerna za ve je lezije, za lezije v predelih, kjer bi s SRS povzro ili nove izpade • ker je frakcionirana je potrebna še bolj natan na izbira bolnikov 166 fiksacija s stereotakti nim okvirjem dobra fiksacija ni slikovno vodeno ni za ve frakcij nevrokirurg fiksacija z masko fiksacija slabša IGRT možna frakcionacija enostavna Zaklju ki • Stereotakti na radiokirurgija je u inkovito orodje za paliacijo omejenega števila možganskih zasevkov – postopek je enakovreden operativnemu zdravljenju – ni invaziven – ambulanten • GLEDE NA KLINI NE REZULTATE NI RAZLIK V USPEHU ZDRAVLJENJA GLEDE NA TEHNIKO – NovalisTx vs Cyber knife vs Gamma knife • multiple lezije ? (<5 vs 5-10) ZAKLJU KI • postopek izvajamo pri zasevkih v centralnem živ evju • stereotakti no zdravljenje zasevkov drugod po telesu (plju a, hrbtenica) • v pripravi tudi jetra 167 ZAKLJU KI • v letu 2010 na OI pri el obratovati NovalisTX • 2016 pri etek ekstrakranialne stereotaksije – plju a – solitarne lezije v hrbtenici (prve izkušnje v pripravi protokol) – jetra (v pripravi) – prostata (v pripravi, potreba?) – .... 168 PRIMER ZDRAVLJENJA Z ELEKTROKEMOTERAPIJO N. Glumac, M. Snoj, G. Serša 13. šola melanoma Ljubljana, 10.3.2017 POVZETEK II. • Zdravljenje multiplih kožnih in podkožnih metastaz melanoma • Pri majhnem številu metastaz na dostopnih mestih je kirurška ekscizija še vedno najprimernejši na in zdravljenja • Alternative: – A. Izolirana (infuzija) perfuzija uda – B. Radioterapija – C. Laserska evaporacija – D. Elektrokemoterapija ELEKTROKEMOTERAPIJA • Intratumorska ali iv. injekcija cisplatina (Platinol,1 mg/100 mm 3 ) • Interval med injekcijo cisplatina in aplikacijo elektri nih impulzov je med 1 in 8 minutami • Elektri ni impulzi dolžine 100 s, amplitude 910 V in frekvence 1 Hz – preko 2 kovinskih elektrod z medsebojno razdaljo 7 mm • Vozli i ve ji od 7 mm so tretirani ve krat, tako da je zajeta celotna površina tumorja 169 • Metastaze – razvoj sprememb po zdravljenju – Eritem in edem metastaz do 2. tedna – Površinska krusta, ki odpade po 4. do 8. tednih – Rahlo depigmentirana koža z minimalno retrakcijo – S asom tudi slednje spremembe izginejo ELEKTROKEMOTERAPIJA ELEKTROKEMOTERAPIJA • FILM KOKIC NE STREŽEMO 170 PRIMER BOLNICE • 57 letna bolnica, zdrava • 1992: široka ekscizija melanoma, Breslow 1,3 mm na sprednji strani desnega gležnja • Brez dodatnega zdravljenja • Januar 1997 • Multipli kožni in podkožni vozli i (16) na desni goleni, velikosti od 4 do 18 mm • Citološka punkcija: metastaze melanoma • UZ abdomna in RTG pc: brez znakov razsoja PRIMER BOLNICE ELEKTROKEMOTERAPIJA • Februar - Maj 1997 • 5 ciklusov elektrokemoterapije na 1-2 tedna • Vklju no z zdravljenjem dodatne 16 mm metastaze na stegnu, ki se je pojavila pred 5 ciklusom • Splošna anestezija 171 ELEKTROKEMOTERAPIJA • Avgust 1997 • Dosežen popoln odgovor metastaz • Razen tumorja v predelu gležnja, ki se je pove al na 6 cm in ekzulceriral • Odstranjen kirurško z ekscizijo in krioterapijo baze, defekt zaceljen per secundam ELEKTROKEMOTERAPIJA • Avgust 2005 • 2 podkožni metastazi na desni nogi pod (7 mm) in nad (13 mm) kolenom • Obe sta bili tretirani z elektrokemoterapijo s cisplatinom z enakimi parametri kot pri prvem zdravljenju • Odgovor na zdravljenje je bil enak – popoln POVZETEK I. • Zdravljenje multiplih kožnih in podkožnih metastaz melanoma z elektrokemoterapijo s cisplatinom je dalo popoln odgovor za dobo 8 let • Smiselna ponovitev zdravljenja • Multiple kožne in podkožne metastaze naj bi nastale z intralimfati nim širjenjem tumorskih celic, zato je dolgotrajen popoln odgovor težko dose i 172 POVZETEK II. • Pri majhnem številu metastaz na dostopnih mestih je kirurška ekscizija še vedno najprimernejši na in zdravljenja • Alternative: – Izolirana infuzija/perfuzija uda – Radioterapija – Laserska evaporacija – Elektrokemoterapija 13. šola melanoma THE END 13. šola melanoma THE END 173 13. ŠOLO MELANOMA SO PODPRLE NASLEDNJE DRUŽBE: MSD ROCHE NOVARTIS AMGEN SERVIER MEDIAS TEVA PFIZER