MajaPotokar1 vod ni ka nal ček ak va po rin 4 – vlo ga v osred njem živč nem si ste mu Aquaporin4 –ItsRoleintheCentralNervousSystem IZvLEČEK KLJUČNEBESEDE:vodnikanalčki,akvaporini,astrociti,glija,možganskiedem,nevromielitisoptika Ak va po ri ni ali vod ni ka nalčki so tran smem bran ske belja ko vi ne, sko zi ka te re pos pešeno pre ha ja jo pred vsem mo le ku le vode. Naj prej so bile od kri te v se sal skih ce li cah, ka sne je pa tudi pri raz ličnih vr stah dru gih or ga niz mov, od mi kro bov do dru gih vre tenčar jev in rast - lin. Nji ho va vlo ga pri de lo va nju ce lic in tkiv je zelo ver jet no raz no li ka, pr vot ni pred met ra zi skav pa je nji ho va vlo ga pri vzdrževa nju ho meo sta ze vode. Ak va po ri ni so pre težno pre pust ni za vodo, ne ka te ri med nji mi pa pre puščajo tudi majh ne mo le ku le, kot sta glice - rol in sečnina. Raz lične vr ste tkiv izražajo raz lične vr ste ak va po ri nov in nji ho vih izoob - lik. V bo le zen skih raz me rah se v tki vih spre mi nja ta nji ho vo izražanje in po raz de li tev po celici. V osred njem živčnem si ste mu je ak va po rin 4 naj po go stejši vod ni ka nalček, ki se na ha ja na epen dim skih ce li cah in as tro ci tih. Naj več ak va po ri na 4 je na as tro ci tih, ki so naj šte - vil čnejša vr sta ce lic gli je v osred njem živčnem si ste mu. As tro ci ti so ana tom sko umeščeni tako, da so v sti ku z mi kro va sku la tu ro, žil ni co (lat. piamater) in ne vro ni. Izražanje ak va - po ri na 4 je pred vsem ob sežno na izrast kih as tro ci tov, ki so v sti ku z mi kro va sku la tu ro in žil ni co. V tem pre gled nem član ku je pred stav lje na zgrad ba ak va po ri na 4, nje go va vlo - ga pri vzdrževa nju ho meo sta ze vode in pri pa to lo gi ji ne vro loške bo lez ni ne vro mie li tis opti ka. aBSTRaCT KEYWORDS:aquaporin,astrocyte,glia,brainedema,neuromyelitisoptica Aqua po rins or wa ter chan nels are tran smem bra ne pro teins that enab le en han ced trans - port of wa ter mo le cu les. They were first iden ti fied in mam ma lian cells and la ter dis co - ve red in va ri ous or ga nisms, such as mi cro bes, ot her ver te bra tes and plants. Aqua po rins have di ver se ro les in the func tio ning of cells and tis sues, ho we ver, pri ma rily they are being stu died for their role in the re gu la tion of wa ter ho meo sta sis. Aqua porins pri ma - rily trans port wa ter, whi le some of them also trans port ot her small mo le cu les, such as glyce rol and urea. Dif fe rent tis sues ex press dif fe rent types of aqua po rins and their iso - forms. Their ex pres sion and cel lu lar di stri bu tion may be al te red in patholo gi cal con di - tions. Aqua po rin 4 is the most abun dant aqua po rin in the cen tral ner vous system, ex pres sed in ependy mal cells and as trocy tes. Of the two cell types, aqua po rin 4 is pre do mi nantly 1 Dr.MajaPotokar,univ.dipl.biol.,Laboratorijzanevroendokrinologijo –molekularnaceličnafiziologija,Inštitutza patološkofiziologijo,Medicinskafakulteta,Univerzav Ljubljani,Zaloškacesta4,1000Ljubljana;CelicaBiomedical, Tehnološkipark24,1000Ljubljana;maja.potokar@mf.uni-lj.si 429MedRazgl.2019;58(4):429–41 • Pregledni članek vnet nih pro ce sih, zaz na va nju os mot skih spre memb, mi gra ci ji ce lic in sig na li zi ra nju s kalcije vi mi ioni (2,5). AQP4 se ne izraža le v OŽS, am pak tudi v dru gih tki vih (3). V pre gled nem član ku je pred stav lje na zgrad ba AQP4, nje go va vlo ga pri vzdrževa - nju ho meo sta ze vode v OŽS in nje go va vple - te nost v pa to lo gi jo av toi mun ske bo lez ni ne - vro mie li tis op ti ka (NMO). aKvaPORIN 4 – ZGRaDBa IN IZOOBLIKE AQP4 je hi dro fob na be lja ko vi na, ki jo se stav - lja šest ne po lar nih tran smem bran skih do - men, med se boj po ve za nih s pe ti mi zan ka mi A–E (sli ka 1). Zan ki B in E sta, tako kot pri vseh vr stah ak va po ri nov, po memb ni za tvor bo ka nalčka, sko zi ka te re ga pre ha ja jo mo le ku le vode v od vi sno sti od os mot ske - ga gra dien ta (12–14). V as tro ci tih so iden ti fi ci ra li več izo oblik AQP4, ki jih ko di ra gen AQP4. V člo ve ških as tro ci tih so da nes zna ne tri izoob li ke, v pod ga njih pa šest, vse pa so al ter na tiv ni pre pi si is te ga gena (3,15). Prvi dve izoob - li ki, ki sta bili opi sa ni pri člo ve ku, pod ga - ni in miši, sta AQP4a (M1) in AQP4c (M23), al ter na tiv na pre pi sa z dveh raz ličnih me - tionin skih mest (16–19). Po drob na ana li za pod ga nje ga gena AQP4 je raz kri la štiri nove izoob li ke: AQP4b, AQP4d, AQP4e (ime no - va na tudi izoob li ka Mz) in AQP4f (15,20). Izoob li ka AQP4Mz, ki po ve li ko sti ustre za AQP4e (36kDa), je bila ka sne je opi sa na tudi pri miši, prašiču in člo ve ku (21). Izoob li ke AQP4, ki po tr je no pre puščajo vodo, so AQP4a, AQP4c in AQP4e (15). Izo - ob li ke AQP4b, AQP4d in AQP4f so al ter na - tiv ne spo ji tve ne raz ličice izoob lik AQP4a, 430 MajaPotokar vod ni ka nal ček ak va po rin 4 – vlo ga v osred njem živč nem si ste mu ex pres sed in as trocy tes, which are the most abun dant glia cells in the cen tral ner vous system. The ana to mi cal po si tion of the se cells enab les them con tact with mi cro vas cu - la tu re, pia and neu rons. This re view des cri bes the struc tu re of aqua po rin 4, its role in the re gu la tion of wa ter ho meo sta sis and the pat ho logy of the neu ro lo gic di sor der neu - rom ye li tis op ti ca. UvOD Voda je ena iz med os nov nih se sta vin ce lic in zu naj ce ličnih pro sto rov. Sko zi pla zem ske mem bra ne ce lic lah ko pre ha ja na dva načina, in si cer s pro sto di fu zi jo ter sko zi vod ne ka - nalčke ak va po ri ne, ki omo gočajo za ne kaj ve li kost nih raz re dov hi trejše pre va janje vode v sme ri os mot ske ga gra dien ta (1–3). Ak va po ri ni so tran smem bran ske be lja ko - vine, ki so bile od kri te v de vet de se tih le tih prejšnje ga sto let ja, in si cer je bil prvi med nji mi ak va po rin 1 v člo veških eri tro citih (1). Ka sne je so bili ak va po ri ni naj de ni v tki vih šte vil nih se sal cev in pri ne vre tenčar jih, rast - li nah ter mi kroor ga niz mih (4). Neka te ri ak va po ri ni pre va ja jo iz ključno vodo, dru gi pa po leg vode tudi majh ne mo le ku le, kot sta npr. gli ce rol in sečnina (5). Da nes poz namo 13 ti pov ak va po ri nov. V osred njem živčnem si ste mu (OŽS) je tako v možganih kot hrb - te njači naj po go stejši ak va po rin 4 (angl.aqua- porin 4, AQP4) (2,3,6,7). Izraža se pred vsem na mem bra nah as tro ci tov, najšte vilčnejših ce li cah gli je OŽS. V možga nih je izražanje na as tro ci tih ome je no pretežno na as tro cit - ne izrast ke na sti kih med možga no vi no in krv jo ter možga no vi no in možgansko-hrbte - njačno tekočino (angl. cerebrospinal fluid, CSF) (2,8–10). V hrb te njači in op tič nem živcu je AQP4 pre težno na pe ri va sku lar nih izra - stkih as tro ci tov in as tro cit nih izrast kih, ki tvori jo t. i. nevroglijsko pregrado na meji z možgan ski mi ovoj ni ca mi (7,11). Vlo ga AQP4 v OŽS je zelo raz no li ka. Vple ten je v urav na va nje zno traj- in zu naj - celične prostornine, vzdrževa nje ho meosta - ze ka li je vih io nov, kroženje CSF, re sorpci - jo med ce ličnine in od stra nje va nje od pad nih pro duk tov presnove, ude ležen pa je tudi pri AQP4c, AQP4e in gle de na svo jo struk tu - ro (manj ka jim ek son 2) mor da ne pre va ja - jo vode (3,15,22). Za ra di od sot no sti ek so na 2 ima jo na mreč le štiri tran smem bran ske do me ne, v pri mer ja vi z os ta li mi izoob li - kami, ki jih ima jo šest. Imajo pa ohranjeno zaporedje aminokislin asparagin-prolin- alanin (motiv NPA), ki tvo ri poro za pre hod mo le kul vode skozi mem bra no (15). Za dolo - čitev vlo ge zno traj ce ličnih izoob lik AQP4 in za pre ver ja nje, ali res ne pre va ja jo vode, so po treb ne na dalj nje ra zi ska ve. Raz lične izoob li ke AQP4 ima jo tudi raz - lično ce lično po raz de li tev. AQP4a in AQP4c sta pre težno raz po re je ni na pla zem ski mem - bra ni izrastkov pe ri va sku lar nih as tro ci tov. V kul tu rah as tro ci tov sta po tr je ni tudi zno - traj ce lično (19,23,24). AQP4e se po dob no na ha ja zno traj ce lično v as tro ci tih in na nji ho vi pla zem ski mem bra ni. Ob seg po raz - de li tve AQP4e na pla zem ski mem bra ni je di na mičen in od vi sen tudi od os mo lar no - sti zu naj ce ličnega me di ja (20,25). To vrst - na di na mi ka še ni bila po tr je na pri izoob - li kah AQP4a in AQP4c. Zno traj ce lično se v as tro ci tih AQP4e na ha ja na Gol gi je vem apa ra tu, poz nih en do so mih in na zelo di na - mičnih, z mem bra no ob da nih mešičkih, s ka te ri mi se pre mi ka jo po ci to plaz mi (25). Ti mešički omo gočajo do sta vo AQP4e na plaz ma le mo in nji hov umik s plaz ma le me v pro ce su en do ci to ze (22). Izoob li ke AQP4b, AQP4d in AQP4f so v as tro ci tih zno traj ce - lične (15, 22). Nji ho va zno traj ce lična po - razde li tev še ni na tančno ra zi ska na. V pri - marnih kul tu rah as tro ci tov je bila do zdaj po tr je na pri sot nost AQP4d na Gol gi je vem apa ra tu in poz nih en do so mih, na tančna lo ka li za ci ja treh iz ključno zno traj ce ličnih izoob lik ter nji ho va vlo ga pa sta pred met tre nut nih ra zi skav (22). Kot za ni mivost je pri AQP4 opi sa na še ena izoob li ka, in si cer AQP4-Δ4, ki je tudi al ter na tiv ni pre pis gena AQP, opi sa na pa je bila v člo veški ske let ni mišičnini (26). Tej izoob li ki manj ka pre pis ek so na 4, po sle - dično pa del tran smem bran ske do me ne 5 431MedRazgl.2019;58(4): in zan ka E, ki je eden iz med mo ti vov NPA, po treb nih za tvor bo struk tu re pore za pre - hod vod nih mo le kul (sli ka 1). Mo ti va NPA (zan ki B in E) po ve zu je ta tran smem bran - ske do me ne 2 in 3 ter 5 in 6 (26–28). Ko so AQP4-Δ4 izra zi li v ce li cah celične li ni je He - La, voda sko zi plaz ma le mo ni pre ha ja la in AQP4-Δ4 je bil lo ka li zi ran pre težno na en - do pla zem skem re ti ku lu mu, v manjši meri pa tudi na plaz ma le mi. Vlo ge te izoob li ke ne poz na mo na tančno, ena iz med hi po - tez pred vi de va, da naj bi prek do mi nant no nega tiv ne ga učinka za ra di he te ro di me ri za - ci je med AQP4 in AQP4-Δ4 urav na va la izra žanje in ak tiv nost izoob lik AQP4 na plaz - ma le mi (26). Za izoob li ke AQP4, ki so na pla zem ski mem bra ni (AQP4a, AQP4c, AQP4e), je zna - čilno, da se mo no me ri združuje jo v večje struk tu re. Take struk tu re so bile opi sa ne v as tro cit nih vzor cih, pri dob lje nih s teh ni - ko za mr zo val nega lom lje nja in po sne tih z elek tron sko mi kro sko pi jo (29). Na dalj nje ra zi ska ve teh struk tur so raz kri le, da se po - sa mez ni mo no me ri AQP4 naj prej združuje - jo v te tra me re, ti pa na da lje v or to go nal ne skup ke del cev (angl. orthogonalarrayofpar- ticles, OAP), ki so do bi li ime po značilni ob - li ki, vid ni z elek tron skim mi kro sko pom (sli ka 1) (2). OAP so pri sot ni tako na as tro - citih kot tudi na dru gih ce li cah, ki izražajo AQP4 (npr. tra he je, sar ko le ma, pa rie tal ne ce li ce želod ca, prin ci pal ne ce li ce led vic, ci - liar no telo in čre ves je) (30). V OŽS so OAP pri sot ni na plaz ma le mi izrast kov pe ri va sku - lar nih as tro ci tov in izrast kov as tro ci tov, ki tvo ri jo nevroglijsko pre gra do pod žil ni co (24,31,32). OAP se razlikujejo po ve li ko sti in ob li ki. Nji ho vi os nov ni grad niki, ki so tet - me ri AQP4, me ri jo 4–6nm, OAP pa tvo ri do ne kaj de set te tra me rov (31). V izrast kih as trocitv je lah ko tudi do 500 ali 600 OAP na µm2 (33). Po sku si na izo li ra nih ce li cah kažejo, da so OAP lah ko se stav lje ni iz raz - ličnih izoob lik AQP4 (AQP4a, AQP4c in AQP4e). Med nji mi ima samo AQP4c in - trinzično last nost po ve zo va nja v OAP prek spe ci fičnega za po red ja na N-ter mi nal nih delih, AQP4a in AQP4e pa se lah ko povezu - je ta v OAP le prek ve za ve na AQP4c (20, 31, 34). Kako so se stav lje ni OAP v tki vu, je še v ve li ki meri ne ra zi ska no, možno je, da so tudi v tki vih se stav lje ni iz več izoob lik AQP4 (31,32,35–37). Prav tako je sla bo ra zi ska na na tančna vlo ga OAP v plaz ma le mi as tro ci tov. Po stav - lje nih je ne kaj hi po tez, vključno s to, da naj bi OAP pos peševa li pre ha ja nje vode sko zi plaz ma le mo, od stra nje va li ma kro mo le ku - le iz med ce ličnine možga nov in izboljšali iz me nja vo pli nov med krv jo in možgani. 432 MajaPotokar vod ni ka nal ček ak va po rin 4 – vlo ga v osred njem živč nem si ste mu A A A E E E B B B H N2 H N2 H N2 HOOC D D D HOOC HOOC OAP NMO–IgG plazemska membrana AQP4 monomer C C C A1 A2 A3 B Sli ka 1. Strukturerazličnihizooblikakvaporina4.Teoretičnimodelpeščeneure.Akvaporin4imašesttrans- membranskihdomen(1–6)inpetzank(A–E),kipovezujejodomene,zankiBinEimataobeevolucijskoohra- njenohranjenozaporedjeaminokislinasparagin-prolin-alanin(motivNPA)srečatasenasredinilipidnegadvosloja intvoritaozekkanalčekzaprehodmolekulvode(A1).Izooblikeakvaporina4AQP4a,AQP4cinAQP4eimajo šesttransmembranskihdomen(1–6)inpetzank(A–E)(A2).Izooblikeakvaporina4AQP4b,AQP4d,AQP4f, kisoalternativnespojitvenevariante,nimajotransmembranskihdomen4in5terzankeD,kijupovezuje (naslikioznačenos svetlejšimodtenkominčrtkanočrto)(A3).Shemaplazemskemembrane,vkaterosoumeščeni monomeriakvaporina4,kisezdružujejovortogonalneskupkedelcev.Nevromielitisoptikaimunoglobulini 4 sevežejonaakvaporin4vortogonalneskupkedelcev(B).OAP –ortogonalniskupkidelcev(angl.ort ho go nal ar ray of par tic les),NMO-IgG –nevromielitisoptikaimunoglobulinG,AQP4 –akvaporin 4(angl.aqua po rin 4). No be na od teh hi po tez še ni ned vom no po - tr je na (38–40). Kaže, da je nad zor pre ha ja nja vode sko - zi AQP4 v as tro ci tih pre cej kom plek sen in ver jet no poteka na več rav neh: npr. na rav - ni fos fo ri la ci je ka nalčka, na rav ni izražanja in urav na va nja go sto te ka nalčkov v plaz - male mi (pre raz po re ja nje po plaz ma le mi in do sta va ka nalčkov z mešički na plaz ma - le mo) in na rav ni združeva nja ka nalčkov v OAP (2,22,41–44). Urav na va nje pre ha janja vode sko zi ak va po ri ne na as tro ci tih pred - vsem v bo le zen skih raz me rah po memb no pris pe va k urav na va nju ho meo sta ze vode v OŽS. vLOGa aKvaPORINa 4 PRI HOMEOSTaZI vODE v OSREDNJEM ŽIvČNEM SISTEMU V OŽS se voda na ha ja v raz ličnih pre del kih, kot so kri, zno traj ce lična te kočina, med ce - ličnina, ki ob da ja ce li ce možga no vi ne in hrb te njače, ter CSF, ki za pol nju je večje pro - sto re v OŽS in oko li nje ga (45). Se sta va in pro stor ni na CSF ter med ce ličnine sta po - memb na za učin ko vi to de lo va nje možgan - skih ce lic, urav na va na pa sta s pre gra da mi, ki pre prečuje jo prost pre tok mo le kul med OŽS in krv jo, ter me ha niz mi, ki omo gočajo tvor bo te kočin v OŽS in vodo pre raz po rejajo in od stra nju je jo (46). Med pre del ki v možga - no vi ni voda pre ha ja na os no vi os mot skih gra dien tov in hi dro stat skih sil. Mo le ku le vode si cer lah ko pre ha ja jo ce lične membrane ne po sred no in mor da tudi v majh ni meri sko zi ne ka te re glu koz ne trans por ter je, šte - vil ne ra zi ska ve pa kažejo, da ima glav no vlogo pri pre ha ja nju vode sko zi mem bra - ne AQP4 (45,47). Voda, ki v možga no vi no vstopa, mora tudi urav na va no iz sto pa ti. Tvor ba CSF po te ka prek ho roid ne ga ple teža, tvor ba med ce ličnine pa iz možgan ske mi - kro va sku la tu re. To nastajanje je natančno uravnavano z iz ho dom te kočine v kri in v su ba rah noid ni pro stor (48). Pre poz na va - nje iz hod nih poti za vodo je izred nega kli - ničnega po me na. Po rušeno rav no težje med tvorbo in iz ha ja njem vode lah ko pov zroči dvig zno traj lo banj ske ga tlaka do te mere, da ško dlji vo vpli va na de lo va nje možga - nov (10). Po memb no vlo go AQP4 pri vzdrževa - nju ho meo sta ze vode v možga nih na ka zu - je nje go va raz po re di tev v tki vu na pla zem - skih mem bra nah as tro ci tov na sti kih med kr vožil jem in možgani ter med možgani in CSF (2). AQP4 se na ha ja na as tro cit nih izrast kih ob žil ni ci, ki se stav lja jo t. i. glial - no pre gra do na meji med OŽS in CSF, na pe - ri va sku lar nih izrast kih as tro ci tov, ki so na sti ku med OŽS in kr vožil jem, in na ba zo la - te ral ni mem bra ni iz epen dim skih ce lic in su be pendim skih izrast kov as tro ci tov, ki raz me ju je OŽS in CSF (9,24). Takšen vzorec raz po re di tve AQP4 na me jah med možgani in glav ni mi pre del ki, ki vse bu je jo vodo, že sam na ka zu je, da je AQP4 vple ten v pos - pešeno pre ha janje vode med možga no vi no in nje no oko li co ter tako urav na va ba zal no ko ličino vode v možga no vi ni (10,45,46). Da so AQP4 na izrast kih as tro ci tov po membni za urav na va nje pre ha ja nja vode preko krvno- možganske pregrade (KMP), so po trdile tudi ra zi ska ve na ge net sko spre me nje nih miših, saj so v ti stih, ki na as tro ci tih niso izražale AQP4, iz me ri li manjši priv zem vode v možgane (49). Takšne ra zi ska ve tudi kažejo, da je AQP4 ude ležen tudi pri pospe - šenem iz ha ja nju od večne vode iz možga no - vi ne. Pri tem naj bi bil ude leženi pred vsem AQP4, ki se na haja jo na as tro ci tih ob mem - bran ski ovoj ni ci žil ni ci, a je to tre ba še po - tr di ti (10). V več ra zi ska vah so iz me rili ne po sred - ni vpliv AQP4 na pre hod nost pla zem ske mem bra ne as tro ci tov za vodo. Ugo to vi li so, da po pol na od sot nost AQP4 do se dem krat zmanjša pre ha ja nje vode sko zi plaz ma le mo izo li ra nih as tro ci tov in za de set krat zmanjša pre ha ja nje vode preko KMP v možga nih miši (50,51). V mož ga nih pod ga ne je tudi že samo za tret ji no utišano izražanje AQP4 iz jem no učin ko vito zmanjšalo pre hod nost plaz ma le me as trocitov za vodo (52). Vlo ga 433MedRazgl.2019;58(4): AQP4 pri vzdrževanju homeo sta ze vode je mor da manjša v nor mal nih fizioloških raz - me rah pri dokaj počas nem pre ha ja nju vode v možganski prostor in iz njega, ki lah ko po - te ka tudi prek od AQP4 neod vi snih poti. Pri poškod bah in bo lez nih OŽS (poškod be mož - ganov, me nin gi tis, mož gan ski tu mor ji in hi - dro ce fa lus) pa dina mi ka od te ka nja in pri - te ka nja vode v možganski prostor na ra ste, kar pov zroči porast znotrajlobanjskega tlaka za ra di na bi ra nja vode v zno traj lobanj skih pre del kih. V takšnih raz me rah AQP4 pos - pešuje pre hajanje vode v mož gane in iz njih ter ima tudi po memb no vlo go pri raz vo ju ede ma (45,53). AQP4 se je iz ka zal tudi kot zelo po mem - ben za hi tro urav na va nje prostornine as tro - ci tov pri bo lez ni. Ce li ce ves čas urav na vajo prostornino, da kom pen zi ra jo ni ha nja os - mot ske ga tlaka, ki na sta ja jo za ra di stalnih spre memb v zno traj- in zu naj ce lični os mo - lar no sti (54). Ce li ce se na splošno na hipo- osmotske po go je od zo ve jo s hi trim na bre - ka njem, ki mu sle di pri la go di tve ni od go vor, t. i. urav na va no zmanjšanje prostornine (angl. regulatoryvolumedecrease, RVD), med ka te rim se prostornina ce li ce zmanjša na normalno celično prostornino (55). AQP4 v as tro ci tih je od go vo ren za ki ne ti ko hi tre - ga nabre ka nja, kar nato sproži RVD (56). Vse izoob li ke AQP4, ki se na ha ja jo na plaz ma - le mi as tro ci tov, AQP4a, AQP4c in AQP4e, ima jo vlo go pri RVD as tro ci tov, ki sle di na - bre ka nju as tro ci tov (56,57). V mišjih as troci - tih, v ka te rih so pre ve ri li pri sot nost izooblik AQP4a in AQP4c, je bila časov na kon stan - ta ce ličnega na bre ka nja krajša in ki ne ti ka pe rio de RVD hi trejša kot pri ge net sko spre - me nje nih as tro ci tih brez AQP4 (56). Tudi izoob li ka AQP4e zviša di na mi ko na brekanja as tro ci tov in nji hov RVD v hipoosmotskih raz me rah, ki so mo del za po go je edema, kar je bilo po ka za no na pod ga njih as tro ci tih. Po - leg tega as tro ci ti, ki ima jo zvišano izražanje izoob li ke AQP4e, tudi bo lje kom pen zi ra jo vračanje prostornine celic na os nov no ra - ven (57). IZRaŽaNJE aKvaPORINa 4 MED BOLEZNIJO V raz ličnih bo le zen skih raz me rah lah ko pri de do spre memb v izražanju in ce lični raz po re di tvi AQP4 v as tro ci tih. Pri sot nost AQP4 na plaz ma le mi se bo di si zviša ali zniža, kar je lah ko po ve za no tudi s spre me - nje nim izražan jem gena AQP4 (3). Spre mem be v izražanju AQP4 na plaz - ma le mi as tro ci tov so bile na pri mer za bele - žene pri bol ni kih z Alz hei mer je vo bo leznijo. Iz sled ki ra zi skav na bol ni kih z Alz hei mer - je vo bo lez ni jo v ne ka te rih pri me rih po ka - žejo znižanja, v ne ka te rih pri me rih pa zvi - ša nja količine AQP4 na plaz ma le mi as tro - ci tov. Te raz li ke lah ko iz vi ra jo iz vzorčenja iz raz ličnih po dročij možga nov, mor da pa tudi za ra di vzorčenja v raz ličnih stop njah raz vo ja bo lez ni (3). Zvišano izražanje AQP4 na plaz ma le mi as tro ci tov so na pri mer opa - zili v bližini krv nih žil na sti kih s CSF in možga no vi no in je bilo bolj izraženo pri ce - re bral ni amiloid ni an gio pa ti ji. Zvišano izražanje AQP4 je bilo večje oko li se nil nih pla kov, pred vsem v začetku tvor be used lin ami loi da β (58,59). Rav no tako so zvišano izražanje AQP4 opa zi li tudi v as tro ci tih mož - ga nov bolnikov s Creutz feldt-Ja ko bo vo bo - lez ni jo (pred vsem v možgan ski skor ji in beli ni) ter v as tro ci tih bol ni kov z mul ti plo skle ro zo (pred vsem v oko li ci pla kov) (60,61). Po leg ne vro de ge ne ra tiv nih bo lez ni so zvi - šano izražanje AQP4 v as tro ci tih pri člo veku iz me ri li tudi pri dru gih bo le zen skih sta njih, npr. pri možgan skih tu mor jih z oko liškim ede mom, po su ba rah noid ni kr va vi tvi in pri is he mi ji (62–64). Večje izražanje AQP4 na plazma le mi as tro ci tov naj bi pos peševa lo pre ha ja nje vode sko zi ste ne krv nih žil, nevro - glijske pre gra de na sti ku z žil ni co in prek epen dim skih ce lic. Tako naj bi vpli va lo na raz voj možgan ske ga ede ma (65,66). Občutna znižanja ko ličine AQP4 so opazili na plaz ma le mi pe ri va sku lar nih as - tro ci tov v hi po kam pu su bol ni kov z epilep - si jo. Manjšo ko ličino AQP4 na plaz male mi so pri pi sa li neu strez ni ume sti tvi di stro fin - 434 MajaPotokar vod ni ka nal ček ak va po rin 4 – vlo ga v osred njem živč nem si ste mu ske ga kom plek sa, ki je po mem ben za si dra - nje AQP4 v plaz ma le mo (66). Izra zi to zni - žanje ko ličine AQP4 na as tro ci tih je značilno tudi za bo le zen NMO (67). aKvaPORIN 4 IN NEvROMIELITIS OPTIKa AQP4 ima po memb no vlo go pri pa to lo - giji ne vrološke bo lez ni NMO. Gre za red ko avtoi mun sko bo le zen, pri ka te ri pro pa da mie lin v OŽS. Bo le zen pri za de ne pred vsem vid ni živec in hrb te njačo (68, 69). Dol go je pre vla do va lo mne nje, da je NMO ob li ka mul ti ple skle ro ze, ven dar je da nes na os no - vi kli ničnih, la bo ra to rij skih, imu no loških in bo le zen skih značil no sti opi sa na kot sa mo - stoj na bo le zen (69). Pri več kot treh četr ti - nah bol ni kov z NMO so pri sot na spe ci fična pro ti te le sa pro ti AQP4 (70). Ta pro ti te le sa so pri od krit ju poi me no va li ne vro mie li tis op ti ka imu no glo bu lin G (NMO-IgG). To so imu no glo bu li ni (Ig) raz re da G, ki se vežejo na AQP4 na pla zem ski mem bra ni (69,71, 72). Ker se večina AQP4 v možga nih na haja na as tro ci tih, najšte vilčnejših ce li cah gli je v možga no vi ni, se večina NMO-IgG veže na as tro ci te, vežejo pa se tudi na epi te lij ske ce - li ce ho roid ne ga ple teža, epen dim ske ce lice ven tri klov in v re ti ni na Müller je ve ce li ce (72,73). Ne ka te ri bol ni ki z zna ki NMO, ki so di jo v sku pi no bol nikov z bo lez ni mi iz spek tra NMO, ni ma jo NMO-IgG, ima jo pa v 40 % pri me rov pro ti te le sa pro ti mie lin - ske mu oli go den dro cit ne mu gli ko pro tei nu (74). Obe vr sti pro ti te les pov zročata ok va - re na po dob nih me stih, in si cer v hrb te njači, an te rior ni vid ni poti (retini, vidnem živcu, kiazmi, optičnemu traktu) in v manjši meri še na ne ka te rih me stih v možga nih (73). Za ni mi vo je, da bol ni ki lah ko tvo ri jo NMO-IgG že več let pred kli ničnimi zna ki bo lez ni. Takšna pro ti te le sa so pri ne katerih bol ni kih zaz na li 4–16 let pred na sto pom bo - lez ni NMO (75). Pa to ge na po sta ne jo ta krat, ko do sežejo tarčno tki vo v do volj vi so ki kon - cen tra ci ji in se vežejo na tarčne epi to pe na zu naj ce lični stra ni AQP4. Obe nem pa mo - ra jo biti v tarč nem tki vu v do volj ve li kih ko - ličinah pri sot ni ak ti vi ra ni efek tor ski me - haniz mi, kot so kom ple ment in ak ti vi ra ni ma kro fa gi. Za bo le zen NMO je značilno, da naj prej pro pa de jo as tro ci ti, temu pa sle di de mie lini - za ci ja živ cev (76,77). As tro ci ti po sta ne jo tarče pa to ge nih pro ti te les pro ti AQP4 ta krat, ko ta med po te kom vnet nih pro ce sov vstopi - jo v OŽS (78). Vstop sko zi KMP do možgan - ske ga pa ren hi ma jim omo gočijo lim fo ci ti T (79). V OŽS ak ti vi ra ni lim fo ci ti T, ki na svo - ji po vršini izražajo oz načeva lec pri pad no - sti 4 (angl. clusterofdifferentiation4, CD4), us tva ri jo vnet no oko lje, kjer NMO-IgG pov - zročijo tvor bo ok var (80). Iz imu no hi sto lo - ških pre pa ra tov je raz vid no, da že v začet nih stop njah ak tiv nih ok var pri ha ja do pro pa - da as tro ci tov, kar se kaže kot iz gu ba imu - no reak tiv no sti pro ti AQP4 in nevro glijski fib rilarni ki sli be lja ko vi ni (angl. glialfibril- laryacidicprotein, GFAP), ki je si cer značilno raz po re je na v as tro ci tih (67). Ob sežen upad v imu noreak tiv no sti pro ti AQP4 in GFAP je opa zi ti pred vsem pe ri va sku lar no (67). Na is - tih me stih se pe ri va sku lar no v ob li ki ro zet - ne ga vzor ca na la ga jo used li ne pro ti te les, ma kro fa gi in ak ti vi ra ne kom po nen te kom - ple men ta (81). Med se sta vi na mi kom ple - men ta je oz načeva lec za poškod bo tki va, iz zva no s kom ple men tom (angl. complement- mediated tissue injury, C9neo), raz po re jen v ob li ki ro ze te in obroča, dru ge kom po nen - te, kot so C1q, C3, C4, C6, C7, C8 in C9, pa raz pršeno. Mo le ku le kom ple men ta, ki se ak - ti vi ra jo v OŽS, se tam tudi iz gra ju je jo, zelo ver jetno pa pri ha ja tudi do di fuz ne ga pre - ha ja nja be lja ko vin kom ple men ta preko oslabljene KMP (81, 82). Na os no vi dejs tva, da se NMO-Ig G ter used li ne pro ti te les in kom ple men ta na ha ja jo na is tih me stih oz. le zi jah, se je raz vi la domne va, da ima NMO-IgG po membno vlo go za od kom ple - men ta od vi sno ci to tok sičnost oz. za od pro ti te les od vi sno prek celic po sre do va no ci to tok sičnost. Obe vo di ta v raz grad njo ali zmanjšano izražanje AQP4 in v pro pa da nje 435MedRazgl.2019;58(4): as tro ci tov (67,77). V tki vih bol ni kov z NMO so od kri li raz lične vr ste ok var, ki se raz li - ku je jo gle de na pa to lo gi jo as tro ci tov, de mie - li ni za ci jo, poškod bo ak so nov in vnet je (83). Kakšno vlo go ima jo NMO-IgG pri na - stan ku in na pred ku ok var pri NMO, še ni po pol no ma raz jas nje no, do zdaj zna ni iz sled - ki ra zi skav pa kažejo, da so po veza ne s pro - pa dom as tro ci tov ob sti ku z ožil jem, po sle - dično pa s pro pa dom oli goden droci tov in de mie li ni za ci jo živ cev. Začetek pro pa da nja as tro ci tov pri NMO sproži ve za va NMO- -IgG na OAP na pla zem ski mem bra ni as tro - ci tov ter ak ti va ci ja kom ple men ta (81,84). Vod ne ka nalčke AQP4, zdru žene v OAP, pre - poz na jo mo le ku le kom ple men ta (sli ka 2). 436 MajaPotokar vod ni ka nal ček ak va po rin 4 – vlo ga v osred njem živč nem si ste mu Ker so v OAP AQP4 združeni v skup ke, to bis tve no pris pe va k us pešni ak ti va ci ji mo - le kul kom ple men ta in sprožanju imun ske - ga od zi va od kom ple men ta od vi sne ci to - toksično sti (84). Ka ska da kom ple men ta se začne z ve za vo be lja ko vi ne kom ple men ta C1q (84). Deli pro ti te le sa, ki lah ko kri sta li - zi ra jo (angl. fragmentcrystallizable, Fc), na glo bu lar nih gla vah C1q se vežejo na NMO- IgG. Za ak ti va ci jo kom ple men ta C1, ki je se - stav ljen iz gli ko pro tein ov C1q ter dveh pro - teaz nih proen ci mov, je po treb na ve za va vsaj treh so sed njih NMO-Ig G. Ak ti va ci ja kom - ple men ta sproži kla sično pot ka ska de kom - ple men ta s pro izva ja njem ke mičnih sred - stev, ki pri vab lja jo ma kro fa ge, in tvor bo NMO–IgG OAP C1q MAC astrocit Sli ka 2.Vezavanevromielitisoptikaimunoglobulinov4naortogonalneskupkedelcevnaplazemskimem- braniinaktivacijakomplementavoditav propadanjeastrocitovpribolezninevromielitisoptika.Naposa- mezneakvaporine4,kisenaplazmalemiastrocitovzdružujejov ortogonalneskupkedelcev,sevežejo nevromielitisoptikaimunoglobuliniG.Kaskadakomplementasezačnez vezavosestavinekomplementa 1qnanevromielitisoptikaimunoglobulineG.Enaizmedstopenjv kaskadikomplementajetvorbaskupka beljakovin,kinapadejomembrano,kisevgradiv membranocelictervodiv njihovorazgradnjo.C1q –se- stavinakomplementa1q(angl.com ple ment com po nent 1q),NMO-IgG –nevromielitisoptikaimunoglobu- linG,OAP –ortogonalniskupkidelcev(angl.ort ho go nal ar ray of par tic les),MAC –skupekbeljakovin,ki napadejomembrano(angl.mem bra ne at tack com plex). skup ka be lja ko vin, ki na pa de jo mem bra no (angl. membraneattackcomplex, MAC), ki se vgra di v mem bra no ce lic ter vodi v nji hov raz pad (sli ka 2). Na re gi je Fc IgG se vežejo tudi ma kro fa gi, se pri tem ak ti vi ra jo in prič - nejo sproščati ci to ki ne in reak tiv ne ki si ko - ve ra di ka le ter pris pe va jo k poškod bi tki va. Končni li tični kom pleks kom ple men ta MAC se pred nost no ak ti vi ra pe ri va sku lar no, kar do ka zu je prisot nost označevalca C9neo ob ta kih ok va rah (81). Kom ple ment nato sproži pro pa da nje oli go den dro ci tov in de mie li ni - za ci jo (77, 81). Kljub do ka zom o ja snem sov pa danju med de mie li ni za ci jo in pro pa - da njem astro ci tov je še ved no ve li ko ne jas - no sti o natančni pove za vi med ne de lo va - njem ne vro nov in astro ci ti ter oli go den dro- ci ti, prav tako ni dobro poz na na tudi pa to - lo gi ja vnet nih pro ce sov. ZaKLJUČEK Vod ni ka nalček AQP4 je po mem ben za pos pešeno pre ha ja nje mo le kul vode v smeri kon cen tra cij ske ga gra dien ta. Nje go va vloga pri pre ha ja nju vode sko zi plaz ma le mo astro - ci tov je še po se bej po memb na v bo le zen skih raz me rah. Po leg nje go ve pri mar ne vlo ge se vse več ra zi skav us mer ja tudi v raz i sko va - nje do dat nih vlog AQP4, kot so npr. vzdr - že va nje ho meo sta ze ka li je vih io nov, kro že - nje CSF, re sorp ci ja med ce ličnine, od stra nje- va nje od pad nih presnovkov, mi gra ci ja celic in vlo ga pri vnet nih proce sih. Ugoto vi tve, da se v bo le zen skih raz me rah izražanje AQP4 na plaz ma le mi astro ci tov spre me ni, so uvod v ra zi ska ve vzro kov in po sle dic spre me nje ne ga izra žanja AQP4. Poz na va nje raz ličnih vlog AQP4 pri pa to ge ne zi šte vil - nih ne vro loških mo tenj in bo lez ni, kot je npr. NMO, bi pri po mo glo k bolj tarčnemu zdrav lje nju. 437MedRazgl.2019;58(4): LITERaTURa 1. AgreP,PrestonGM,SmithBL,etal.Aquaporinchip:Thearchetypalmolecularwaterchannel.AmJPhysiol. 1993;265(4Pt2):F463–76. 2. NagelhusEA,OttersenOP.Physiologicalrolesofaquaporin-4inbrain.PhysiolRev.2013;93(4):1543–62. 3. PotokarM,JorgačevskiJ,ZorecR.Astrocyteaquaporindynamicsinhealthanddisease.IntJMolSci.2016;17 (7):1121 4. AgreP,BonhiversM,BorgniaMJ.Theaquaporins,blueprintsforcellularplumbingsystems.JBiolChem.1998; 273(24):14659–62. 5. BadautJ,FukudaAM,JullienneA,etal.Aquaporinandbraindiseases.BiochimBiophysActa.2014;1840(5): 1554–65. 6. PapadopoulosMC,ManleyGT,KrishnaS,etal.Aquaporin-4facilitatesreabsorptionofexcessfluidinvasogenic brainedema.FASEBJ.2004;18(11):1291–3. 7. OshioK,BinderDK,YangB,etal.Expressionofaquaporinwaterchannelsinmousespinalcord.Neuroscience. 2004;127(3):685–93. 8. ParpuraV,HenekaMT,MontanaV,etal.Glialcellsin(patho)physiology.JNeurochem.2012;121(1):4–27. 9. NielsenS,NagelhusEA,Amiry-MoghaddamM,etal.Specializedmembranedomainsforwatertransportin glialcells:High-resolutionimmunogoldcytochemistryofaquaporin-4inratbrain.JNeurosci.1997;17(1):171–80. 10. VindedalGF,ThorenAE,JensenV,etal.Removalofaquaporin-4fromglialandependymalmembranescauses brainwateraccumulation.MolCellNeurosci.2016;77:47–52. 11. NagelhusEA,VerukiML,TorpR,etal.Aquaporin-4waterchannelproteinintheratretinaandopticnerve: Polarizedexpressioninmüllercellsandfibrousastrocytes.JNeurosci.1998;18(7):2506–19. 12. ManleyGT,FujimuraM,MaT,etal.Aquaporin-4deletioninmicereducesbrainedemaafteracutewater intoxicationandischemicstroke.NatMed.2000;6(2):159–63. 13. Amiry-MoghaddamM,OttersenOP.Themolecularbasisofwatertransportinthebrain.NatRevNeurosci. 2003;4(12):991–1001. 14. MuldersSM,vanderKempAJ,TerlouwSA,etal.Theexchangeoffunctionaldomainsamongaquaporinswith differenttransportcharacteristics.PflugersArch.1998;436(4):599–607. 15. MoeSE,SorboJG,SogaardR,etal.Newisoformsofrataquaporin-4.Genomics.2008;91(4):367–77. 16. HasegawaH,MaT,SkachW,etal.Molecularcloningofa mercurial-insensitivewaterchannelexpressedin selectedwater-transportingtissues.JBiolChem.1994;269(8):5497–500. 17. LuM,LeeMD,SmithBL,etal.Thehumanaqp4gene:Definitionofthelocusencodingtwowaterchannel polypeptidesinbrain.ProcNatlAcadSciUS A.1996;93(20):10908–12. 18. YangB,MaT,VerkmanAS.Cdnacloning,geneorganization,andchromosomallocalizationofa humanmercurial insensitivewaterchannel.Evidencefordistincttranscriptionalunits.JBiolChem.1995;270(39):22907–13. 19. NeelyJD,ChristensenBM,NielsenS,etal.Heterotetramericcompositionofaquaporin-4waterchannels. Biochemistry.1999;38(34):11156–63. 20. RossiA,CraneJM,VerkmanAS.Aquaporin-4mzisoform:Brainexpression,supramolecularassemblyand neuromyelitisopticaantibodybinding.Glia.2011;59(7):1056–63. 21. SørbøJG,FleckensteinB,OttersenOP,etal.Small-scalepurificationandmassspectrometryanalysisreveal a thirdaquaporin-4proteinisoformof36 kdainratbrain.JNeurosciMethods.2012;211(1):31–9. 22. PotokarM,StenovecM,JorgačevskiJ,etal.Regulationofaqp4surfaceexpressionviavesiclemobilityin astrocytes.Glia.2013;61(6):917–28. 23. CraneJM,VanHoekAN,SkachWR,etal.Aquaporin-4dynamicsinorthogonalarraysinlivecellsvisualized byquantumdotsingleparticletracking.MolBiolCell.2008;19(8):3369–78. 24. RashJE,YasumuraT,HudsonCS,etal.Directimmunogoldlabelingofaquaporin-4insquarearraysofastrocyte andependymocyteplasmamembranesinratbrainandspinalcord.ProcNatlAcadSciUS A.1998;95(20):11981–6. 25. PotokarM,VardjanN,StenovecM,etal.Astrocyticvesiclemobilityinhealthanddisease.IntJMolSci.2013; 14(6):11238–58. 26. DeBellisM,PisaniF,MolaMG,etal.A novelhumanaquaporin-4splicevariantexhibitsa dominant-negative activity:A newmechanismtoregulatewaterpermeability.MolBiolCell.2014;25(4):470–80. 27. JungJS,BhatRV,PrestonGM,etal.Molecularcharacterizationofanaquaporincdnafrombrain:Candidate osmoreceptorandregulatorofwaterbalance.ProcNatlAcadSciUS A.1994;91(26):13052–6. 438 MajaPotokar vod ni ka nal ček ak va po rin 4 – vlo ga v osred njem živč nem si ste mu 28. ChengA,vanHoekAN,YeagerM,etal.Three-dimensionalorganizationofa humanwaterchannel.Nature. 1997;387(6633):627–30. 29. LandisDM,ReeseTS.Arraysofparticlesinfreeze-fracturedastrocyticmembranes.JCellBiol.1974;60(1):316–20. 30. FrigeriA,GropperMA,UmenishiF,etal.Localizationofmiwcandglipwaterchannelhomologsinneuromuscular, epithelialandglandulartissues.JCellSci.1995;108(Pt9):2993–3002. 31. FurmanCS,Gorelick-FeldmanDA,DavidsonKG,etal.Aquaporin-4squarearrayassembly:Opposingactions ofm1andm23isoforms.ProcNatlAcadSciUS A.2003;100(23):13609–14. 32. RashJE,DavidsonKG,YasumuraT,etal.Freeze-fractureandimmunogoldanalysisofaquaporin-4(aqp4) squarearrays,withmodelsofaqp4latticeassembly.Neuroscience.2004;129(4):915–34. 33. WolburgH.Orthogonalarraysofintramembranousparticles:A reviewwithspecialreferencetoastrocytes. JHirnforsch.1995;36(2):239–58. 34. SorboJG,MoeSE,OttersenOP,etal.Themolecularcompositionofsquarearrays.Biochemistry.2008;47 (8):2631–7. 35. TajimaM,CraneJM,VerkmanAS.Aquaporin-4(aqp4)associationsandarraydynamicsprobedbyphotobleaching andsingle-moleculeanalysisofgreenfluorescentprotein-aqp4chimeras.JBiolChem.2010;285(11):8163–70. 36. CraneJM,VerkmanAS.Determinantsofaquaporin-4assemblyinorthogonalarraysrevealedbylive-cellsingle- moleculefluorescenceimaging.JCellSci.2009;122(Pt6):813–21. 37. Crane JM,Bennett JL,VerkmanAS.Livecellanalysisofaquaporin-4m1/m23 interactionsandregulated orthogonalarrayassemblyinglialcells.JBiolChem.2009;284(51):35850–60. 38. IliffJJ,WangM,LiaoY,etal.A paravascularpathwayfacilitatescsfflowthroughthebrainparenchymaand theclearanceofinterstitialsolutes,includingamyloidβ.SciTranslMed.2012;4(147):147ra11. 39. SilbersteinC,BouleyR,HuangY,etal.Membraneorganizationandfunctionofm1andm23isoformsof aquaporin-4inepithelialcells.AmJPhysiolRenalPhysiol.2004;287(3):F501–11. 40. HiroakiY,TaniK,KamegawaA,etal.Implicationsoftheaquaporin-4structureonarrayformationandcell adhesion.JMolBiol.2006;355(4):628–39. 41. ZeleninaM.Regulationofbrainaquaporins.NeurochemInt.2010;57(4):468–88. 42. McCoyES,HaasBR,SontheimerH.Waterpermeabilitythroughaquaporin-4isregulatedbyproteinkinase candbecomesrate-limitingforgliomainvasion.Neuroscience.2010;168(4):971–81. 43. YamamotoN,SobueK,MiyachiT,etal.Differentialregulationofaquaporinexpressioninastrocytesbyprotein kinasec.BrainResMolBrainRes.2001;95(1–2):110–6. 44. RossiA,BaumgartF,vanHoekAN,etal.Post-golgisupramolecularassemblyofaquaporin-4inorthogonal arrays.Traffic.2012;13(1):43–53. 45. PapadopoulosMC,VerkmanAS.Aquaporinwaterchannelsinthenervoussystem.NatRevNeurosci.2013; 14(4):265–77. 46. HladkySB,BarrandMA.Mechanismsoffluidmovementinto,throughandoutofthebrain:Evaluationof theevidence.FluidsBarriersCNS.2014;11(1):26. 47. FischbargJ,KuangKY,VeraJC,etal.Glucosetransportersserveaswaterchannels.ProcNatlAcadSciUS A. 1990;87(8):3244–7. 48. MacAulayN,ZeuthenT.Water transportbetweencns compartments:Contributionsofaquaporinsand cotransporters.Neuroscience.2010;168(4):941–56. 49. Haj-YaseinNN,VindedalGF,Eilert-OlsenM,etal.Glial-conditionaldeletionofaquaporin-4(aqp4)reduces blood-brainwateruptakeandconfersbarrierfunctiononperivascularastrocyteendfeet.ProcNatlAcadSci US A.2011;108(43):17815–20. 50. SolenovE,WatanabeH,ManleyGT,etal.Sevenfold-reducedosmoticwaterpermeabilityinprimaryastrocyte culturesfromaqp-4-deficientmice,measuredbya fluorescencequenchingmethod.AmJPhysiolCellPhysiol. 2004;286(2):C426–32. 51. PapadopoulosMC,VerkmanAS.Aquaporin-4genedisruptioninmicereducesbrainswellingandmortality inpneumococcalmeningitis.JBiolChem.2005;280(14):13906–12. 52. BadautJ,AshwalS,AdamiA,etal.Brainwatermobilitydecreasesafterastrocyticaquaporin-4inhibition usingrnainterference.JCerebBloodFlowMetab.2011;31(3):819–31. 53. VerkmanAS.Aquaporinsinclinicalmedicine.AnnuRevMed.2012;63:303–16. 54. HoffmannEK,LambertIH,PedersenSF.Physiologyofcellvolumeregulationinvertebrates.PhysiolRev.2009; 89(1):193–277. 439MedRazgl.2019;58(4): 55. Pasantes-MoralesH,LezamaRA,Ramos-MandujanoG,etal.Mechanismsofcellvolumeregulationinhypo- osmolality.AmJMed.2006;119(7Suppl1):S4–11. 56. MolaMG,SparaneoA,GarganoCD,etal.Thespeedofswellingkineticsmodulatescellvolumeregulation andcalciumsignalinginastrocytes:A differentpointofviewontheroleofaquaporins.Glia.2016;64(1):139–54. 57. LisjakM,PotokarM,RituperB,etal.Aqp4e-basedorthogonalarraysregulaterapidcellvolumechangesin astrocytes.JNeurosci.2017;37(44):10748–56. 58. MoftakharP,LynchMD,PomakianJL,etal.Aquaporinexpressioninthebrainsofpatientswithorwithout cerebralamyloidangiopathy.JNeuropatholExpNeurol.2010;69(12):1201–9. 59. HoshiA,YamamotoT,ShimizuK,etal.Characteristicsofaquaporinexpressionsurroundingsenileplaques andcerebralamyloidangiopathyinalzheimerdisease.JNeuropatholExpNeurol.2012;71(8):750–9. 60. RodríguezA,Pérez-GraciaE,EspinosaJC,etal.Increasedexpressionofwaterchannelaquaporin1andaquaporin 4increutzfeldt-jakobdiseaseandinbovinespongiformencephalopathy-infectedbovine-prptransgenicmice. ActaNeuropathol.2006;112(5):573–85. 61. Aoki-YoshinoK,UchiharaT,DuyckaertsC,etal.Enhancedexpressionofaquaporin4inhumanbrainwith inflammatorydiseases.ActaNeuropathol.2005;110(3):281–8. 62. AokiK,UchiharaT,TsuchiyaK,etal.Enhancedexpressionofaquaporin4inhumanbrainwithinfarction. ActaNeuropathol.2003;106(2):121–4. 63. SaadounS,PapadopoulosMC,DaviesDC,etal.Aquaporin-4expressionisincreasedinoedematoushuman braintumours.JNeurolNeurosurgPsychiatry.2002;72(2):262–5. 64. Badaut J, Brunet JF, Grollimund L, et al. Aquaporin 1 and aquaporin 4 expression in human brain after subarachnoidhemorrhageandinperitumoraltissue.ActaNeurochirSuppl.2003;86:495–8. 65. LeeTS,EidT,ManeS,etal.Aquaporin-4isincreasedinthesclerotichippocampusinhumantemporallobe epilepsy.ActaNeuropathol.2004;108(6):493–502. 66. EidT,LeeTS,ThomasMJ,etal.Lossofperivascularaquaporin4mayunderliedeficientwaterandk+homeostasis inthehumanepileptogenichippocampus.ProcNatlAcadSciUS A.2005;102(4):1193–8. 67. MisuT,FujiharaK,KakitaA,etal.Lossofaquaporin4inlesionsofneuromyelitisoptica:Distinctionfrom multiplesclerosis.Brain.2007;130(Pt5):1224–34. 68. WeinshenkerBG,WingerchukDM,PittockSJ,etal.Nmo-igg:A specificbiomarkerforneuromyelitisoptica. DisMarkers.2006;22(4):197–206. 69. WingerchukDM,LennonVA,LucchinettiCF,etal.Thespectrumofneuromyelitisoptica.LancetNeurol.2007; 6(9):805–15. 70. WatersP,JariusS,LittletonE,etal.Aquaporin-4antibodiesinneuromyelitisopticaandlongitudinallyextensive transversemyelitis.ArchNeurol.2008;65(7):913–9. 71. Lennon VA,Wingerchuk DM, Kryzer TJ, et al. A  serum autoantibodymarker of neuromyelitis optica: Distinctionfrommultiplesclerosis.Lancet.2004;364(9451):2106–12. 72. LennonVA,KryzerTJ,PittockSJ,etal.Iggmarkerofoptic-spinalmultiplesclerosisbindstotheaquaporin-4 waterchannel.JExpMed.2005;202(4):473–7. 73. BradlM,ReindlM,LassmannH.Mechanismsforlesionlocalizationinneuromyelitisopticaspectrumdisorders. CurrOpinNeurol.2018;31(3):325–33. 74. HamidSHM,WhittamD,MutchK,etal.Whatproportionofaqp4-igg-negativenmospectrumdisorderpatients aremog-iggpositive?A crosssectionalstudyof132patients.JNeurol.2017;264(10):2088–94. 75. LeiteMI,CoutinhoE,Lana-PeixotoM,etal.Myastheniagravisandneuromyelitisopticaspectrumdisorder: A multicenterstudyof16patients.Neurology.2012;78(20):1601–7. 76. WeberMS,DerfussT,MetzI,etal.Definingdistinctfeaturesofanti-mogantibodyassociatedcentralnervous systemdemyelination.TherAdvNeurolDisord.2018;11:1756286418762083. 77. ParrattJD,PrineasJW.Neuromyelitisoptica:A demyelinatingdiseasecharacterizedbyacutedestructionand regenerationofperivascularastrocytes.MultScler.2010;16(10):1156–72. 78. ZekaB,HastermannM,HochmeisterS,etal.Highlyencephalitogenicaquaporin4-specifictcellsandnmo- iggjointlyorchestratelesionlocationandtissuedamageinthecns.ActaNeuropathol.2015;130(6):783–98. 79. BradlM,MisuT,TakahashiT,etal.Neuromyelitisoptica:Pathogenicityofpatientimmunoglobulininvivo. AnnNeurol.2009;66(5):630–43. 80. PohlM,KawakamiN,KiticM,etal.Tcell-activationinneuromyelitisopticalesionsplaysa roleintheirformation. ActaNeuropatholCommun.2013;1:85. 440 MajaPotokar vod ni ka nal ček ak va po rin 4 – vlo ga v osred njem živč nem si ste mu 81. LucchinettiCF,MandlerRN,McGavernD,etal.A roleforhumoralmechanismsinthepathogenesisofdevic’s neuromyelitisoptica.Brain.2002;125(Pt7):1450-61. 82. VeerhuisR,NielsenHM,TennerAJ.Complementinthebrain.MolImmunol.2011;48(14):1592–603. 83. MisuT,HöftbergerR,FujiharaK,etal.Presenceofsixdifferentlesiontypessuggestsdiversemechanisms oftissueinjuryinneuromyelitisoptica.ActaNeuropathol.2013;125(6):815–27. 84. PhuanPW,RateladeJ,RossiA,etal.Complement-dependentcytotoxicityinneuromyelitisopticarequires aquaporin-4proteinassemblyinorthogonalarrays.JBiolChem.2012;287(17):13829–39. Prispelo19. 10. 2018 441MedRazgl.2019;58(4):