Janez Dolenšek1
Negativna povratna zveza
Negative Feedback
IZVLEČEK_
KLJUČNE BESEDE: homeostaza, krvni pritisk, plju~na ventilacija, povratna zveza
Negativna povratna zveza sodi med težka poglavja fiziologije. Verjetno zato, ker je za njeno obravnavo opisno razmišljanje neuporabno. Namesto tega je obvezno uporabiti vzročno razmišljanje tako, da se posamezne sestavine obravnava kvantitativno ali vsaj semikvantitativno. Avtor z analogno simulacijo poskuša prikazati temeljne lastnosti negativne povratne zveze. V ta namen prikazuje najprej značilnosti »idealne« negativne povratne zveze, ki deluje brez zakasnitve, nato pa značilnosti »realne« negativne povratne zveze, ki deluje z zakasnitvijo. Na koncu prikazuje delovanje negativne povratne zveze pri analogni simulaciji dihanja.
ABSTRACT_
KEY WORDS: homeostasis, blood pressure, pulmonary ventilation, feedback
Negative feedback is one of the most difficult topics in physiology, possibly because descriptive thinking is useless. Instead, to analyse single constituents quantitatively or semiquantitatively, causal thinking is mandatory. By using analogue simulation, the author tries to show the basic properties of negative feedback. The characteristics of an ideal negative feedback - operating without any appreciable delay - are shown. Then the characteristics of a real negative feedback - including a distinct delay - are shown. Finally, the role of negative feedback in analogue simulation of pulmonary ventilation is described.
1 Asist. mag. Janez Dolenšek, dr. med., specialist pediater, Inštitut za anatomijo, Medicinska fakulteta, Korytkova 2, 1000 Ljubljana.
UVOD
Življenje na Zemlji je domnevno nastalo v tropskih morjih. Zunanje okolje (slanost, vsebnost kisika itn.) je bilo zelo stabilno. Notranje okolje prvih živih bitij je bilo skoraj enako kot morska voda; slednje še danes velja za morske nevretenčarje (1). Ko se je zunanje okolje spremenilo, kar velja še posebej za organizme na kopnem, so se postopoma razvili organski sistemi, ki vzdržujejo stabilno notranje okolje. Številne spremenljivke (npr. pH, koncentracija elektrolitov, telesna temperatura, pCO2, koncentracija glukoze v plazmi, arterijski tlak) telo uravnava tako, da nihajo le znotraj t. i. »normalnih« meja (uravnavane količine).
Zaradi nenehnih sprememb zunanjega okolja na živa bitja, torej tudi na človeka, neprestano delujejo različne motnje. Zato pride do sprememb uravnavanih količin: npr. dvig temperature okolja povzroči dvig telesne temperature; obilen obrok, bogat z ogljikovimi hidrati, zviša koncentracijo plazemske glukoze; če človek nekaj časa leži in nato hitro vstane, se mu začasno zniža arterijski tlak, itn.
220	Ohranjanje notranjega okolja (uravna-
vanih količin) v območju, ki je optimalno za življenje, omogočajo homeostatski mehanizmi. V tem smislu je najpomembnejša negativna povratna zveza (2).
NEGATIVNA POVRATNA ZVEZA PRI ČLOVEKU
Mnogi bralci iz izkušenj vemo, da hitro vstajanje, npr. iz postelje, lahko izzove kratkotrajno vrtoglavico, izjemoma celo omedlevico. Arterijski tlak sprva pade, nato traja vsaj nekaj sekund, da se normalizira. To se zgodi zato, ker je motnja (prehod iz vodoravnega v pokončen položaj) razmeroma hitra (manj kot 1 sekundo), odgovor organizma (nevrogeno uravnavanje perifernega upora) pa je razmeroma počasen, traja vsaj nekaj sekund.
Na sliki 1 je narisano, kako se spremeni arterijski sistolični in diastolični tlak (uravna-vana količina) potem, ko preiskovanec spremeni položaj telesa, tj. ko nekaj časa leži in potem hitro vstane.
Poskus poteka tako, da preiskovanec leži na hrbtu vsaj 5 minut. Arterijski tlak je stabilen (stacionarno stanje I). Potem preiskovanec na poziv preiskovalca vstane (čas 0) in stoji do konca poskusa, navadno 3 minute. V začetnih 20 sekundah se vidi izrazit prehodni pojav. Približno 10 % volumna krvi se iz zgornjega dela telesa premakne v spodnjega (4, 5). Venski dotok se začasno zmanjša ter zato zniža tudi arterijski tlak (6). K začetnemu znižanju arterijskega tlaka prispeva tudi prehodno zmanjšanje perifernega upora, zaradi aktivacije skeletnega mišičja (7). Sledi
preiskovanec
čas (s)
Slika 1. Odziv na test vstajanja (angl. stand up-test; povprečje arterijskega tlaka pri 61 zdravih mladih preiskovancih obeh spolov). Zgornja oz. spodnja krivulja kaže sistolični oz. diastolični tlak Prirejeno po (3).
odziv sistema za uravnavanje arterijskega tlaka. Pri tem je zelo pomemben barorecep-torski refleks, ki deluje kot negativna povratna zveza. Po približno 40 sekundah se vzpostavi novo stacionarno stanje (stacionarno stanje II).
Negativno povratno zvezo opredeljujejo vrednosti različnih dejavnikov. V opisanem poskusu je volumen krvi eden od številnih dejavnikov, ki določajo delovanje krvnih obtočil. Pri vstajanju je motnja sprememba položaja. Zaradi težnosti, ki začne delovati vzporedno z vzdolžno osjo telesa, se spremeni efektivni volumen krvi.
Pri opredelitvi motnje sta pomembni velikost (amplituda) in časovni potek. Pri zgoraj opisanem poskusu je običajno velikost motnje vedno enaka. Razlikuje pa se časovni potek. Ce bi namreč preiskovanec vstajal počasi, bi bil učinek na arterijski tlak, tj. uravnavano količino, mnogo manjši.
ANALOGNA SIMULACIJA FIZIOLO[KIH POJAVOV
V letih po drugi svetovni vojni, še posebej potem, ko so se uveljavili računalniki, so raziskovalci pri proučevanju različnih fizioloških pojavov začeli uporabljati sprva ustrezne fizične, pozneje pa matematične modele (8-13). Tako se je začelo razvijati posebno raziskovalno področje simulacije v biomedi-cini (14, 15).
Kljub napredku računalniške tehnologije ter uporabniku prijazne programske opreme je simulacija fizioloških pojavov zelo zahtevna. V ospredju teh postopkov je reševanje sistemov diferencialnih enačb in opredeljevanje robnih pogojev.
V tem prispevku bomo uporabljali analogno simulacijo (16-19). Bralec si lahko pred tem obnovi naslednje pojme v učbeniku Izbrana poglavja iz patološke fiziologije (20):
•	razpolovni čas (t1/2) oz. časovna konstanta (t);
•	stacionarno stanje, pre(post)stacionarno stanje, (prehodni pojavi);
•	shema negativne povratne zveze;
•	motnja; seštevalnik; uravnavana količina; sprememba uravnavane količine; odgovor organizma; ojačenje v negativni povratni zvezi;
•	enačba, ki popisuje negativno povratno zvezo.
KVANTITATIVNE RAZMERE V »IDEALNI« NEGATIVNI POVRATNI ZVEZI
Najprej si oglejmo najbolj preprosto (»idealno«) različico negativne povratne zveze, narisano na sliki 2 A, ki deluje brez zakasnitve. Ce je tako, odnos med spremembo uravnavane količine b in motnjo a opisuje spodnja enačba. [Za podrobnosti glej Izbrana poglavja iz patološke fiziologije (20).]
b = a/(1 - A)
(1)
Velikost spremembe uravnavane količine b je odvisna le od velikosti (amplitude) motnje a, ki ji nasprotuje ojačenje povratne zanke A. Ojačenje A pri negativni povratni zvezi je negativno. Cim bolj negativno je ojačenje sistema A, tem manjša je sprememba uravnavane količine b. Ce se ojačenje približuje neskončni negativni vrednosti, tedaj dejansko ni spremembe uravnavane količine.
Vidimo, da so razmerja med spremenljivkama a in b neodvisna od časa. To pomeni, da v idealni negativni povratni zvezi, istočasno z motnjo, deluje tudi njeno odpravljanje.
Slika 2 B kaže analogno elektronsko vezje, ki ponazarja »idealno« različico negativne povratne zveze brez zakasnitve. Motnja je pozitivna polovica sinusnega vala, amplitude 1 arbitrarne (poljubne) enote; 1PE. Začne se pri času 20 s, postopno narašča, doseže svoj vrh pri 25 s, postopno upada in preneha pri 30 s. V sistem jo vnesemo s sklenitvijo stikala S2, ki za 10 sekund (vklop pri 20 s, izklop pri 30 s) poveže vir motnje (napetostni generator) z vezjem. Negativno povratno zvezo lahko prekinemo s stikalom S1 (slika 2 B). Tako preprečimo odgovor nadzornega centra in kompenzacijo motnje.
Slika 2 C kaže simulacijo analognega elektronskega vezja iz slike 2 B. Simulacija traja 50 sekund. Casovni potek motnje kaže slika 2 C-L. Slika 2 C-D prikazuje vpliv motnje a na spreminjanje uravnavane količine b ob sklenjeni ali razklenjeni zanki ter vpliv oja-čenja nadzornega centra, tj. ojačevalnika A1.
Ce negativna povratna zanka ne deluje (stikalo S1 s slike 2 B sklenjeno z ozemljitvijo) ali če je ojačenje A=0, je sprememba uravnavane količine b enaka motnji a. Ce je A=0, je
b = a/(1 - 0) oziroma b = a.
221
222
SESTEVALNIK
motnja

NADZORNI CENTER A
sprememba uravnavane količine
odgovor organizma (negativna povratna zveza)
A
c
11—(2'>
motnja
S2 20 s
w
OJAČEVALNIK A1
sprememba uravnavane količine
odgovor (negativna povratna zveza)
1
0,9 0,8 - 0,7 P 0,6 e 0,5 0,4 0,3 veli 0,2 0,1 0 -0,1
20 30 čas (s)
1
ne 0,9 ličin 0,8 0,7 ane 0,6 nav 0,5 rav 0,4
0,3 ■ emb 0,2
reme 0,1 spr 0
-0,1
0


OJACANJE: 0 (zanka razklenjena)
-1 (zanka sklenjena)
C
/ \\
. -4 (zanka sklenjena) -9 (zanka sklenjena)
L
10 20 30 40 50
čas (s)
B
S
40
50
Slika 2. A. Shema »idealne« negativne povratne zveze brez zakasnitve. Na spremembo uravnavane količine b vpliva motnja a in odgovor organizma c. Slednji je odvisen od ojačenja nadzornega centra. Odgovor organizma c zmanjša posledice delovanja motnje. B. Analogno elektronsko vezje, ki ponazarja »idealno«« negativno povratno zvezo brez zakasnitve. Motnja traja lOsekund (stikalo S2 se sklene z virom motnje pri 20s in razklene pri 30s). S stikalom Sl lahko negativno povratno zvezo razklenemo ali sklenemo. C-L. Časovni potek motnje a, v obliki pozitivne polovice sinusnega vala, ki traja lOs in ima amplitudo l PE. C-D. Vpliv motnje na spremembo uravnavane količine b pri različnem ojačenju (ojačevalnik Al) ter ko je zanka ali sklenjena ali razklenjena. Če je ojačenje 0 (tj. zanka je razklenjena), sta amplituda in časovni potek motnje ter spremembe uravnavane količine enaki. Če pa je zanka sklenjena, je vpliv motnje na spremembo uravnavane količine tem manjši, čim bolj negativno je ojačenje (b=a/l - A). Ker v povratni zvezi ni zakasnitve, se časovni potek spremembe uravnavane količine ujema s časovnim potekom motnje.
Tako amplituda kot časovni poteka inb sta enaka. To se vidi na sliki 2 C-D; najvišja krivulja se popolnoma ujema s krivuljo motnje s slike 2 C-L.
Če negativna povratna zanka deluje (položaj stikala S1 kot na sliki 2 B) in če je ojačenje A< 0, torej negativno, je v primerjavi z motnjo a, sprememba uravnavane količine b, vedno
manjša, t. j. dušena. Negativna povratna zveza zmanjša posledico delovanja motnje (tj. spremembo uravnavane količine b), ne more pa je popolnoma odpraviti. Ce ostane motnja enaka (a= 1 PE), ojačenje Apa spreminjamo od -1 do -9, se amplituda spremembe urav-navane količine b zmanjšuje oz. dušenje se povečuje. To se vidi na sliki 2 C-D: ob ojače-nju -1 je sprememba uravnavane količine samo 50 % motnje (0,50 PE), ob ojačenju -9 pa le še 10% motnje (0,10 PE). To kaže tudi račun spodaj:
A=-1, b = a/(1 + 1) = a/2 = 0,50 A=-4, b = a/(1+4) = a/5 = 0,20 A=-9, b = a/(1 + 9) = a/10 = 0,10
Ker negativna povratna zveza nima zakasnitve, imata spremenljivki a in b (motnja in sprememba uravnavane količina) enak časov-
ni potek (npr. začetek, vrh, konec obeh je sočasen). Ob konstantnem ojačenju je kadarkoli med trajanjem motnje amplituda spremembe uravnavane količine kritično dušena.
KVANTITATIVNE RAZMERE
V	»REALNI« NEGATIVNI POVRATNI ZVEZI
V	resničnosti pa se spremembe ne dogajajo z neskončno, temveč s končno hitrostjo. Že opisana sprememba položaja telesa in padec arterijskega tlaka je tak primer.
»Realno« negativno povratno zvezo z zakasnitvijo dušenja uravnavane količine b kaže slika 3 A, analogno elektronsko vezje pa slika 3B.
Glede na nadzorni center (ojačevalnik) lahko zakasnitev nastane v aferentnem (časovna
ZAKASNITEV
T
ZAKASNITEV T2
sprememba uravnavane količine
odgovor organizma (negativna povratna zveza)
A
__T_
. 1 uF
A1 5 M OhmT1 UF
motnja 1 motnja 2
#H
^^ 0,5 M Ohm T T
S3
ZAKASNITEV T1
sprememba uravnavane koli~ine
odgovor (negativna povratna zveza)
B
S1
223
Slika 3. A. Shema »realne« negativne povratne zveze. Glede na nadzorni center je zakasnitev bodisi vaferentnem (časovna konstantat1) ali v eferentnem (časovna konstanta t2) kraku negativne povratne zveze.
B. Analogno elektronsko vezje, ki ponazarja »»realno« negativno povratno zvezo. S stikalom S3 izberemo tip motnje: motnjo 1) polovico sinusnega vala (ko je stikalo S3 v položaju kot na zgornji sliki) ali motnjo 2) stopničast napetostni sunek. Obe motnji trajata 10 s (stikalo S2 se vklopi pri 20s in izklopi pri 30s) in imata enako veliko amplitudo (1PE). S stikalom S1 lahko negativno povratno zvezo razklenemo ali sklenemo.
224
T, = 0,1 s / T2 = 0,1 s f zanka razklenjena /		
	\	
		L1
| -0,5
S
H i
o
E
<u
S- 0,5
O
. 2Ž.
"<5 E
J -0,5
o
1
t, = 5,0 s t2 = 0,5 s zanka sklenjena
T, = 0,1 s T2 = 0,1 s zanka sklenjen	a	*	KRITICNO DUŠENJE
			L2
t, = 0,5 s T2 = 5,0 s zanka sklenjen	a			PODKRITIČNO DUŠENJE
			7	L3
NADKRITICNO DUŠENJE
								
								L4
20	30
čas (s)
t, = 0,1 s	b a			
t2 = 0,1 s zanka razklenjena				
				
				D1
				
t, = 0,1 s	a			
t2 = 0,1 s				
zanka sklenjena	b			
				D2
t,= 0,5 s ^ = 5,0 s zanka sklenjena
v:
\r
t,= 5,0 s T2 = 0,5 s zanka sklenjena
20	30
čas (s)
D3
	a				
b		V.			
					D4
0,5
0,5
10
40
50
Slika 4. Časovni potek motnje a ter spremembe uravnavane količine b ob konstantnem ojačenju (A=-l) ter zakasnitvah (t, t2; primerjaj s slikama 3A in 3B). Levi stolpec: vpliv motnje l v obliki polovice sinusnega vala. Desni stolpec: vpliv motnje 2 v obliki stopničastega napetostnega sunka. Zaradi zakasnitve v negativni povratni zvezi je dušenje spremembe uravnavane količine močno odvisno od časovnega poteka motnje; ali je motnja »počasna« ali »hitra« (stopničasta). Sinusni val se spreminja postopno. Stopničasti sunek se hitro spremeni v začetku ter na koncu, med trajanjem se ne spreminja.
Ll, Dl. Negativna povratna zveza ne deluje (zanka razklenjena). Zapisa motnje in spremembe uravnavane količine se praktično prekrivata; minimalna razlika v časovnem poteku je odraz zakasnitve t1 = 0,I s.
L2-L4, D2-D4. Negativna povratna zveza deluje (zanka sklenjena). Amplituda in časovni potek spremembe uravnavane količine sta odvisna od zakasnitve v negativni povratni zvezi.
L2, D2. Če je zakasnitev majhna (t,=t2=0,Is), je amplituda spremembe uravnavane količine pričakovana (50 % amplitude motnje) in ima enak časovni potek Sprememba uravnavane količine b je kritično dušena.
L3. (t,=0,5s, t2=5s). Zakasnitev veferentnem kraku povratne zanke povzroči podkritično (nezadostno) dušenje spremembe uravnavane količine, ki je veča od 50 % motnje, vrh sinusnega vala je nekoliko zamaknjen v levo.
D3. Enako je pri stopničastem sunku. Nezadostno dušenje se vidi le v začetku. Proti koncu sunka se skoraj doseže stacionarno stanje, ki je 50% motnje.
L4. (t,=5s, t2=0,5s). Zakasnitev vaferentnem kraku povratne zanke povzroči nadkritično (pretirano) dušenje uravnavane količine, ki je manjša od 50 % motnje, vrh sinusnega vala je zamaknjen v desno.
D4. Enako je pri stopničastem sunku. Pretirano dušenje se vidi le v začetku. Proti koncu sunka se skoraj doseže stacionarno stanje, ki je 50% motnje.
konstanta Tj) ali v eferentnem (časovna konstanta t2) kraku negativne povratne zveze; glej sliki 3 A in 3 B. Sprememba uravnavane količine b je pri »realni« neg. pov. zanki odvisna ne le od motnje a, temveč tudi od časa t.
Za prikaz lastnosti »realne« negativne povratne zveze (pri ojačanju A = -1) smo uporabili dve različni motnji. Obe imata enako veliko amplitudo (1 PE), vendar različen časovni potek.
Motnja 1 je popolnoma enaka kot motnja pri analizi »idealne« negativne povratne zveze (slika 2 C-L; slika 4, L1-L4: krivulja a). Motnja 2 ima enako veliko amplitudo (1 PE) in trajanje (10 s), vendar obliko stopničastega (»pravokotnega«) napetostnega sunka. V začetku neskončno hitro naraste, med trajanjem se ne spreminja, na koncu neskončno hitro upade (slika 4, D1-D4: krivulja a).
Ce povratna zanka ne deluje (stikalo S1 na sliki 3 B sklenjeno z ozemljitvijo), je sprememba uravnavane količine dejansko enaka motnji; b = a (slika 4, L1 in D1). Spremenljivki a in b se ujemata tako v amplitudi kot v časovnem poteku. Ce povratna zanka deluje (stikalo S1 sklenjeno kot na sliki 3B), sta časovni potek in amplituda spremembe urav-navane količine b odvisni od zakasnitev t1 in t2.
Ce sta zakasnitvi majhni (ca. 0,1 s), je amplituda spremenljivke b vedno polovica amplitude spremenljivke a. Obe spremenljivki imata enak časovni potek (slika 4, L2 in D2); v teh razmerah je sprememba uravnavane količine b kritično dušena. Ce sta časovni konstanti razmeroma veliki (ca. 5 s; pomembna zakasnitev), sta tako časovni potek kot amplituda uravnavane spremenljivke b odvisna od tega, kje pride do zakasnitve.
Ce je zakasnitev v eferentnem kraku povratne zanke (t2= 5 s), sta tako amplituda kot tudi časovni potek spremembe uravnava-ne količine b drugačna, kot bi pričakovali. Amplituda je približno 70 % motnje a, namesto pričakovanih 50%, časovni potek pa hitrejši (npr. najvišjo amplitudo doseže že po približno 4 s, namesto pričakovanih 5 s; slika 4, L3). Na začetku delovanja motnje (slika 4, D3, pri približno 22 s simulacije) je sprememba uravnavane količine nezadostno dušena. Kasneje se dušenje močno poveča in pri približno 28 s simulacije doseže pričakovano raven 50 % motnje. Zaradi zakasnitve
dinamično ojačenje negativne povratne zanke ni enako nominalnemu ojačenju -1, ampak manjše. Sprememba uravnavane količine je podkritično dušena in prehiteva motnjo, kasneje, ko se delovanje motnje že konča, postane negativna.
Ce pride do zakasnitve v aferentnem kraku povratne zanke (t1 = 5s), so spremembe nasprotne. V primerjavi z motnjo je amplitu-da spremembe uravnavane količine manjša (približno 30% namesto 50%), časovni potek pa počasnejši, tako da najvišjo amplitudo doseže po 8 s, namesto po pričakovanih 5 s (slika 4, L4). Podobno slika 4, D4 kaže, da je v začetku delovanja motnje, pri 22 s simulacije, sprememba uravnavane količine pretirano dušena. Sledi zmanjševanje dušenja in pri približno 28 s simulacije doseže pričakovano raven 50 % motnje. Zaradi zakasnitve dinamično ojačenje negativne povratne zanke ni enako nominalnemu ojačenju -1, ampak večje. Sprememba uravnavane količine b je v začetku nadkritično dušena in zamuja za motnjo, kasneje pa izzveneva še približno 10 sekund zatem, ko se delovanje motnje že konča.
Ce na sistem negativne povratne zveze deluje motnja, se zaradi zakasnitve najprej pojavi prehodni pojav spremembe uravnava-ne količine. Njegova amplituda in časovni potek sta odvisna od tega, ali je sprememba uravnavane količine dušena podkritično (»nezadostno«) ali nadkritično (»pretirano«). Casovna konstanta zakasnitve in ojačenje določata koliko časa traja prehodni pojav oz. koliko časa traja, da se vzpostavi stacionarno stanje.
Nadzor v fizioloških sistemih poteka s številnimi negativnimi povratnimi zvezami (21). To npr. velja tako za uravnavanje krvnega pritiska, kot dejavnost srca. Do zakasnitve pride v vseh, zato uravnavane količine nihajo okrog »srednje vrednosti«.
SESTEVALNIK V NEGATIVNI POVRATNI ZVEZI
Seštevalnik (slika 2, slika 3) je bistvena sestavina negativne povratne zveze. Deluje pa lahko le, če imajo spremenljivke a, b ter c isto enoto (npr. temperatura, tlak, pretok itd.), saj se le iste količine lahko seštevajo ali odštevajo.
225
A če si takšno negativno povratno zvezo predstavljamo v realnem sistemu, npr. v termostatu, katerega uravnavana količina je temperatura, nastanejo težave. Termostat namreč ne deluje tako, da uravnavani temperaturi temperaturo dodaja ali odvzema. Termostat deluje tako, da temperaturo uravnava z ustreznim dodajanjem ali odvzemanjem toplote. Tudi v fizioloških negativnih povratnih zvezah je podobno. Arterijski tlak se uravnava tako, da se ustrezno spreminjata minutni volumen srca ter periferni upor [za podrobnosti glej (2)]. Isto velja za dihanje. Zvečano nastajanje CO2 zviša pCO2 v krvi. To vpliva na dihalni center, ki poglobi dihanje in/ali spremeni frekvenco ter tako zveča alveolarno ventilacijo. Povečano izdihavanje ogljikovega dioksida zniža pCO2 v krvi.
V nasprotju z negativno povratno zvezo, s preprostim seštevalnikom, imajo biološke negativne povratne zveze zelo kompleksno zgrajen seštevalnik, ki je pravzaprav analog-
no-digitalni ali analogno-analogni pretvornik. Seveda pri pretvarjanju signalov nastajajo izgube. Zato je pri teh povratnih zvezah oja-čenje sklenjene zanke mnogo manjše kot bi bilo pri razklenjeni zanki, katere ojačenje je vedno enako ojačenju ojačevalnika.
Z analognimi vezji lahko ponazarjamo mnoge fiziološke sisteme in pojave. Eden od njih je natančneje opisan v sledečem poglavju.
SIMULACIJA PLJUČ, ALVEOLARNE VENTILACIJE IN NJENEGA URAVNAVANJA Z NEGATIVNO POVRATNO ZVEZO
Iz elektronskih elementov smo sestavili analogno elektronsko vezje, ki ponazarja pljuča in njihovo ventilacijo ter ga nadgradili z negativno povratno zvezo za uravnavanje (homeostazo) alveolarne ventilacije ob delovanju različnih
226
povratna zanka razklenjena	povratna zanka sklenjena
a.
1,5
200	240	280	320	360 400 200	240	280	320	360 400
~as (s)	~as (s)
Slika 5. A. Shema pljuč (vprsnem košu) kot enoten alveolarni prostor. Dihalni volumen in frekvenca dihanja določata alveolarno ventilacijo, ta pa ob stalnem nastajanju CO2 določa pCO2 v arterijski krvi. Ce se nastajanje CO2 poveča, se poveča pCO2, poveča se dejavnost dihalnega centra in dihalno mišičje poveča alveolarno ventilacijo. Povratno zanko lahko prekinemo s stikalom SI. B. Učinek zvečanega nastajanja CO2 na dihalni volumen in pCO2 pri razklenjeni in sklenjeni povratni zanki.
motenj, kot so zvišana produkcija CO2, bron-hokonstrikcija itd. Bistveni elementi poenostavljenega vezja so prikazani v obliki sheme (slika 5 A). Osnovne lastnosti:
•	funkcionalna rezidualna kapaciteta: 3 litre,
•	dihalni volumen: 0,4 litra,
•	frekvenca dihanja: 12/min,
•	pCO2 v bazalnih pogojih: 1,7 arbitrarne (poljubne) enote.
Frekvenca dihanja je pri simulaciji konstantna. Motnje se kompenzirajo le s prilagoditvijo dihalnega volumna. Simulacije lahko izvajamo pri razklenjeni ali sklenjeni negativni povratni zanki. V prvem primeru vidimo neposredne posledice motnje. V drugem primeru, ko je zanka sklenjena, lahko vidimo poln, navadno kompleksen odziv homeo-statiranega sistema. Simulacijo začnemo pri času 0 s, končamo pa jo pri času 400 s. Spremenljivke zapisujemo v časovnem razponu 200 do 400 s, vedno v intervalu, ko je doseženo stacionarno stanje.
Slika 5 B kaže vpliv zvečanega nastajanja CO2, in sicer pri 300 s, na dihalni volumen in pCO2. Ce je povratna zanka razklenjena, se stacionarno stanje II vzpostavi skoraj takoj; zvečata se tako dihalni volumen (0,7 litra) in pCO2. Pri sklenjeni povratni zanki opazimo prehodni pojav: skozi dva dihalna ciklusa se obe spremenljivki povečata, nato pa dušeno zanihata okrog bazalne vrednosti. Po približno 6 dihalnih ciklusih se ustalita pri nekoliko večji vrednosti od bazalne (stacionarno stanje II).
Opisano analogno elektronsko vezje omogoča tudi simulacijo bolj kompleksnih pojavov, npr. periodično oz. Cheyne-Stokesovo dihanje (slika 6). Značilnost tega je ritmično izmenjavanje apneje s približno enako dolgimi obdobji hiperventilacije. Periodično dihanje se lahko pojavi ob bivanju na visoki nadmorski višini, hudih boleznih srca ter poškodbah možganov. Pri poskusni živali se periodično dihanje pojavi, če se podaljša pot toka krvi od pljuč do možganov. Tako pride informacija
-i 3,0 ■T3	t	ujuuumj zanke = 0,5 s		v				t	anke = 0,5 s		v			
Ht 2,0 p 2,5				začasna apneja				a			začasna apneja			
								A						
povratna zanka razklenjena
povratna zanka sklenjena
t PREHODNI I POJAV
' 2,0
£3	sistemski in cerebralni
sistemski in cerebralni A
1,5 4,0
e
E
j 3,0
■T3
1 2,0 pl 2,5
PE
~ 2,0
O
p
1,5
Tzanke=12 s		V				
		začasna apneja				
Tzanke	12 s		v			
			. 1 začasna apneja			
						
sistemski
sistemski cerebralni
cerebralni
200	240	280	320	360
čas (s)
240	280	320	360	400
čas (s)
Slika 6. Učinek začasne apneje (izpad dveh dihalnih ciklusov pri 300s) na dihalni volumen in pCO2.
A.	t zanke=0,5s; zakasnitev negativne povratne zanke je zanemarljiva.
B.	Tzanke =12s; zakasnitev negativne povratne zanke je dolga. Začasna apenja pri sklenjeni negativni povratni zanki povzroči trajno nihanje dihalnega volumna (tipičen vzorec periodičnega oz. Cheyne-Stokesovega dihanja).
227
B
400 200
228
o pCO2 do centralnih kemoreceptorjev v možganih z daljšo zakasnitvijo (22).
Zakasnitev smo simulirali tako, da smo časovno konstanto aferentnega kraka negativne povratne zanke (Tzanke), ki ustreza t1 v slikah 3 A in 3 B, povečali od 0,5 s na 12 s. Ce je tako, naključna, kratkotrajna motnja, npr. začasna apneja, povzroči nihanje v povratni zanki (slika 6).
Slika 6 A kaže zaporedje dogodkov pri kratki, zanemarljivi zakasnitvi, Tzanke = 0,5 s. Pri razklenjeni zanki je porast pCO2 začasen. Pri sklenjeni zanki se pri dihalnem volumnu in pCO2 vidi prehodni pojav: med dvema dihalnima ciklusoma je tako dihalni volumen kot pCO2 povečan, nato oba zanihata okrog bazalne vrednosti. Med dušenim nihanjem so sistemski in cerebralni pCO2 ter dihalni volumen v fazi. Po približno 12 dihalnih ciklusih se ustalijo na bazalnih vrednostih.
Slika 6 B kaže zaporedje dogodkov, če je t , = 12 s. Zakasnitev je dovolj dolga, da
zanke	v'	' ° '
postane prevladujoča. Ce je povratna zanka razklenjena, začasna apneja povzroči prehoden porast sistemskega pCO2, ki mu sledi porast cerebralnega pCO2. Ce je povratna zanka sklenjena, začasna apneja povzroči nedušeno nihanje sistemskega in cerebralne-ga pCO2, ki sta fazno nekoliko zamaknjena. Cerebralni pCO2 je natančno v fazi z dihalnim volumnom; najvišja in najnižja raven cerebralnega pCO2 sovpada z najvišjim in najnižjim dihalnim volumnom pljuč. Nihanje dihalnega volumna kaže tipičen vzorec periodičnega oz. Cheyne-Stokesovega dihanja. Simulacija nam pokaže, da začasna, kratkotrajna apneja, ki je za zdrav organizem nepomembna, lahko pri bolnem (z npr. občutno podaljšanim časom toka krvi od pljuč do možganov) sproži periodično oz. Cheyne-Sto-kesovo dihanje, ki se nato vzdržuje samo.
Analogno elektronsko vezje za simulacijo dihanja lahko priredimo tudi za simulacijo drugih patofizoloških stanj: konstrikcijo (skr-
čenje) bronhijev v pljučih ali le delu pljuč, ventilacijo neprekrvljenega alveolarnega prostora in pnevmotoraksa.
ZAKLJUČEK
Na področju medicine se v učne in raziskovalne namene velikokrat uporabljajo različni modeli. Največ se uporablja digitalno (matematično) modeliranje oz. simuliranje različnih fizioloških procesov. Vendar je slednje zaradi zahtevnosti dela težko dostopno. Zato smo poskušali z drugačnim pristopom: z analogno simulacijo. S programom Electronics Workbench 5.1 Student Edition smo sestavili preprosto analogno elektronsko vezje, ki omogoča simulacijo oziroma proučevanje temeljnih lastnosti negativne povratne zveze, vključno z vgrajeno zakasnitvijo.
Na kratko smo predstavili zmožnosti analognega elektronskega vezja, ki predstavlja pljuča in njihovo ventilacijo. Sistem je nadgrajen z negativno povratno zvezo, ki uravnava ventilacijo in s tem omogoča homeostazo alveolarne ventilacije. Prikazali smo tudi zmožnost sistema za simulacijo bolj kompleksnih pojavov, tj. periodično oz. Cheyne-Stokesovo dihanje.
Pričakujemo, da bo orodje za analogno simulacijo pljuč, alveolarne ventilacije ter njenega uravnavanja z negativno povratno zvezo moč s pridom uporabiti kot dopolnitev poskusov na živalih. Predvidevamo, da bo kasneje novo orodje možno uporabiti tudi kot pripomoček pri pouku študentov medicine ali celo kot diagnostični pripomoček.
ZAHVALA
Hvala akademiku prof. dr. Marjanu Kor-dašu za uvajanje in vsakodnevno pomoč pri analognih simulacijah ter pri pisanju tega članka.
Hvala prof. dr. Francu Runovcu za kritičen pregled rokopisa.
LITERATURA
1.	Silverthorn D U. Human Physiology: An Integrated Approach. 2nd ed. New Jersey: Prentice - Hall; 2001.
2.	Guyton A C. Textobook of Medical Phisyology. 10th ed. Philadelphia: W. B. Saunders Company; 2000.
3.	De Jong - DeVos van Steenwijk CCE, Wieling W, Johannes J M, et al. Incidence and Haemodynamic Character-stics of Near-Fainting in Healty 6-16 Year Old Subject. J Am Coll Cardiol 1995; 25: 1615-21.
4.	Darmbrink JHA, Imholz BMP, Karemaker JM, et al. Circualtory Adaptation to Orthostatic Stress in Healty 10-14 Year Old Children Investigated in a General Practice. Clin Sci 1991; 81: 51-8.
5.	Coonan TJ, Hope CE. Cardio-Respiratory Effect of Change of Body Position. Can Anesth SocJ1983; 30:424-37.
6.	Sodeman WA. Pathologic Physiology: Mechanisms of Disease. 5th ed. Philadelphia: W. B. Saunders Company; 1974.
7.	Sprangers RLH, Wesseling KH, Imholz ALT, et al. Initial Blood Pressure Fall on Stand up and Exercise Explained by Changes in Total Periferal Resistance. J Appl Physiol 1991; 70: 523-30.
8.	Osborn JJ, Hoehne W, Badia W. Ventricular Function in the Basic Regulation of the Circulation: Studies with a Mechanical Analog. In: Reeve EB, Guyton AC, eds. Physical Bases of Circulatory Transport. Regulation and Exchange. Philadelphia: W. B. Saunders Company; 1967. p. 47-60.
9.	Lyle DJR, Nunn JF, Hawes DWC, et al. A Model Lung with the Capacity for Simulated Spontaneus Breathing. Br JAnest 1984; 56: 645-49.
10.	Defares JG, Osborn JJ, Hara HH. On the Theory of Cardiovascular system. Bull Math Biophys 1965; 27: 71-83.
11.	Grodins FS. Integrative Cardiovascular Physiology: A Mathematical Syntesis of Cardiac and Blood Vessels Hae-modinamic. QRevBiol 1959; 34: 93-116.
12.	Milhorn HT. The Application of Control Theory to Physiological Systems. Philadelphia: W.B. Saunders Company; 1966.
13.	Carson E, Cobelli C, eds. Modelling Methodology for Physiology and Medicine. San Diego: Academic Press; 2001.
14.	Arnež ZM, Brebbia CA, Solina F, Stankovski V, eds. Simulations in Biomedicine V. Southampton: Wit Press; 2003.
15.	Li X, Bai J. Computer Simulation of The Baroregulation in Response to Moderate Dynamic Exercise. Med Biol Eng Comput 2001; 39: 480-7.
16.	Rupnik M, Runovc F, Kordaš M. The Use of the Equivalent Electronic Circuits in Simulating Physiological Process. IEEE Trans Educ 2001; 44: 384-9.
17.	Rupnik M, Runovc F, Sket D, Kordaš M. Cardiovascular Physiology: Simulation of Steady State and Transient Phenomena by Using the Equivalent Electronic Circuit. Comput Methods Programs Biomed 2002; 67:1-12.
18.	Podnar T, Runovc F, Kordaš M. Simulation of Cardiovscular Physiology: The Diastolic Function(s) of the Heart. Comput Biol Med 2002; 32: 363-77.
19.	Dolenšek J, Runovc F, Kordaš M. Simulation of Pulmonary Ventilation and Its Control by Negative Feedback. Comput Biol Med 2004 (in the press)
20.	Ribaric S, ured. Izbrana poglavja iz patološke fiziologije. 8. izd. Ljubljana: Medicinska fakulteta, Inštitut za patološko fiziologijo; 1996.
21.	De Figueiredo JCB, Diambra L, Glass L, et al. Chaos in Two - Loop Negative Feedback Systems. Phys Rev 2002; 65:1-8.
22.	West JB. Repiratory Physiology - The Essentials. 4th ed. Baltimore: Williams & Wilkins; 1990.
229
Prispelo 21.3.2004