137 farm vestn 2024; 75 2epideMiološki podatki in dejavniki tveGanja Na svetu je več kot 2,5 milijona obolelih za MS. Ženske zbolijo pogosteje kot moški. Natančen vzrok bolezni ni znan. Dejavnikov, ki vplivajo na obolevnost za MS, je več: 1Uvod Multipla skleroza (MS) je kronična, avtoimunska, vnetna in demielinizacijska in nevrodegenerativna bolezen osrednjega živčevja (OŽ), neznane etiologije, za katero najpogosteje obolevajo mladi odrasli (1). Klinično se bolezen odraža ra- zlično, saj gre za okvaro enega ali več sistemov v OŽ. Dia- gnoza MS je klinična. Z magnetnoresonančnim slikanjem in parakliničnimi preiskavami lahko postavimo diagnozo bolezni še pred izpolnjenimi kliničnimi merili kot tudi pove- čamo zanesljivost diagnoze. Poteki bolezni se pri bolnikih razlikujejo, velika večina bolnikov pa ima na začetku bolezni recidivno remitentnega. Patološka značilnost MS so demielinizacijski plaki, vnetne spremembe in okvara aksona, ki je glavni vzrok trajne in- validnosti. PREPOZNAVANJE MULTIPLE SKLEROZE MULTIPLE SCLEROSIS – SYMPTOMS AND DIAGNOSIS AVTORICA / AUTHOR: doc. dr. Alenka Horvat Ledinek, dr. med. Univerzitetni klinični center Ljubljana, Nevrološka klinika, KO za bolezni živčevja, Zaloška 2, 1000 Ljubljana NASLOV ZA DOPISOVANJE / CORRESPONDENCE: E-mail: alenka.horvat@kclj.si POVZETEK Multipla skleroza je kronična, avtoimunska, vnetna, demielinizacijska in nevrodegenerativna bolezen osrednjega živčevja, za katero najpogosteje zbolijo mladi odrasli. Kljub številnim raziskavam je vzrok bolezni nejasen, k njeni pojavnosti pa prispevajo tako genetski kot tudi številni zunanji dejavniki. Dia- gnoza bolezni je klinična, si pa pri postavitvi dia- gnoze pomagamo s parakliničnimi preiskavami, li- kvorsko diagnostiko, magnetnoresonančnim slikanjem (MR) in izvabljenimi potenciali. Zgodnja postavitev diagnoze je ključnega pomena saj lahko s številnimi terapevtskimi pristopi lahko pomembno upočasnimo bolezenski proces in izboljšamo kvali- teto življena bolnikov. KLJUČNE BESEDE: diagnoza, klinična slika, multipla skleroza, patoge- neza bolezni, potek bolezni, vzrok bolezni ABSTRACT Multiple sclerosis is a chronic autoimmune, inflam- matory, demyelinating and neurodegenerative dis- ease of the central nervous system, that most often affects young adults. The cause of the disease is still unknown, but genetic and many environmental factors contribute to the occurrence of the disease. The diagnosis of multiple sclerosis is clinical, but paraclinical examination, cerebrospinal fluid, mag- netic resonance imaging and evoked potentials helped the clinician to established the diagnosis in very early phase of the disease. Early and correct diagnosis is crucial for further treatments, to slow down the disease course and improved quality of life of patient with MS. KEY WORDS: cause, clinical picture, course of disease, diagnosis, multiple sclerosis, pathogenesis S TR O K O V N I Č LA N K I 138 farm vestn 2024; 75 šanje, kje so skupne točke med okužbo z EBV in MS, vendar preprostega odgovora ni (8). Tudi kajenje in prekomerna telesna teža, ob upoštevanju drugih dejavnikov, predstavlja povečano tveganje za razvoj MS (2). 3patoloGija in patoGeneza Natančna patogeneza bolezni ni znana. Patološke lezije, značilne za MS, so plaki, ki se nahajajo v beli substanci OŽ (2, 9, 10, 11). Najpogosteje jih najdemo v korpusu kalo- zumu, periventrikularno, malih možganih, podaljšani in vratni hrbtenjači. V aktivni leziji so prisotni T-limfociti, makrofagi in razgradni produkti mielina, v kroničnem neaktivnem plaku pa so vlakna ravno tako demielinizirana, vendar brez raz- gradnih produktov mielina. Celic je malo, prevladujejo astro- citi in glioza, oligodendrocitov pa praktično ni (2, 11). Rezultati patoloških raziskav so pokazali, da so tudi aksoni prizadeti že na začetku bolezni. Število poškodovanih ak- sonov je v tesni povezavi z vnetnim procesom, ki se odvija v OŽ (2, 11). Začetne poškodbe aksonov so pogosto kli- nično neme, kasneje pa je propad aksonov v korelaciji s stopnjo prizadetosti bolnika in napredovanjem bolezni (1, 10). Stopnja in obseg propadlih aksonov določata čas, ko bolezen preide iz recidivno remitentne MS v sekundarno progresivno MS (10). Ključno vlogo v imunopatogenezi MS predstavlja aktivacija avtoreaktivnih T-limfocitov (10). Predpostavlja se, da je klju- čni mehanizem, ki sproži nastanek MS, molekularna mi- mikrija. Aktivirane avtoreaktivne T-celice se razmnožijo in aktivirajo še druge vnetne celice, ki sodelujejo v imunskem procesu. Aktivaciji sledi proliferacija in vstop vnetnih celic v OŽ. Ključ - nega pomena pri prehodu avtoreaktivnih T-celic v OŽ je interakcija med adhezijsko molekulo na aktivirani T-celici spol, starost, rasa, zemljepisna širina, genetski dejavniki, virusi in preseljevanje (1, 2). Za MS najpogosteje obolevajo ljudje med 20. in 40. letom starosti (1). MS je pogostejša pri belcih. Ženske obolevajo do 3-krat pogosteje kot moški. Zelo redka je v otroškem obdobju. Tveganje za MS narašča od adolescence do 35. leta starosti, nato pa začne to tveganje postopno upadati (3). Zelo redko zbolijo črnci ali Azijci. Incidenca in prevalenca MS naraščata z oddaljenostjo od ekvatorja (3). Predpostavlja se, da se z oddaljenostjo od ekvatorja manjša število sončnih dni in s tem povezana nižja koncentracija vitamina D v serumu. Tveganje za po- jav MS je večje pri tistih osebah, ki imajo nižjo serumsko koncentracijo 25-hidroksi vitamina D. Zadnje raziskave celo kažejo, da imajo bolniki z nižjo serumsko koncentra- cijo 25- hidroksi vitamina D bolj aktiven bolezenski proces (4). MS je genetsko zelo kompleksna bolezen. Vlogo genetske komponente pri nastanku MS najlažje prikažemo s pove- čanjem pojavnosti MS med sorodniki. V družinah z MS je obolevnost za MS 10- do 50-krat večja v primerjavi s pre- ostalim prebivalstvom (1). Za MS zbolita oba enojajčna dvojčka v 20 do 30 %, dvojajčna pa le v približno 2 %. Že od leta 1972 je znana povezava med MS in polimorfizmom alelov histokompatibilnostnega kompleksa. Najpogosteje povezujejo pojavnost MS s histokompatibilnostnima ale- loma DR 15 in DQ 6 (5). Velike asociacijske raziskave člo- veškega genoma so odkrile več kot 150 različnih lokusov, ki jih lahko povežemo s povečanim tveganjem za MS, ven- dar ta trenutek njihova natančna vloga še ni dovolj razi- skana, da bi bila klinično pomembna. Pri nastanku MS je zelo pomemben dejavnik preseljevanje. Med belci v Južni Afriki je prevalenca bolezni 3–11/100.000, prevalenca med emigranti iz Severne Evrope pa 50/100.000. Oseba prevzame tveganje za nastanek MS novega okolja, če se v novo okolje preseli pred 15. letom starosti (5). Če se preselimo v novo okolje po 15. letu sta- rosti, nosimo tveganje za nastanek MS iz svojega prvotnega okolja. Med možnimi povzročitelji MS so raziskovali različne viruse: mumps, rdečke, virus Epstein-Barr (EBV) in druge (6, 7). Že v prejšnjem stoletju so dokazali, da je med vsemi virus- nimi okužbami prav infekcijska mononukleoza povezana s povečanim tveganjem za pojav bolezni (7). Veliko pozor- nosti je bila deležna raziskava, objavljena lansko leto v reviji Science (8). Rezultati velike epidemiološke raziskave, ki je trajala več kot 20 let, in v katero je bilo vključenih več kot 10 milijonov ameriških vojakov, so pokazali, da se tveganje za MS poveča za 32-krat. Seveda se takoj postavi vpra- P R E P O ZN AV A N JE M U LT IP LE S K LE R O ZE ALI STE VEDELI? • Da je multipla skleroza najpogostejša kronična av- toimunska bolezen osrednjega živčevja. • Da je multipla skleroza eden od najpogostejših vzro- kov za invalidnost med mladimi. • Da zbolijo ženske pogosteje kot moški. • Da k nastanku bolezni prispevajo tako okolijski kot genetski dejavniki. in adhezijsko molekulo na endotelijski celici možgansko- žilne pregrade. V OŽ se avtoreaktivne T-celice srečajo z lastnim antigenom, kar okrepi proces vnetja. Proinflama- torne celice Th1 in Th17 izločajo številne proinflamatorne citokine in interlevkine, ki spremenijo prepustnost krvno možganske pregrade, kar omogoča vstop novim vnetnim celicam T, celicam B in makrofagom. Vnetne B-celice imajo vlogo antigen predstavitvenih celic in pa celic, ki tvorijo protitelesa proti mielinu. Histopatološke raziskave so po- kazale infiltracijo možganskih ovojnic s celicami B kot tudi tvorbe podobne limfatičnim foliklom (12). V imunopatoge- nezi bolezni ne smemo pozabiti na mikroglijo, ki izloča veliko proinflamatornih citokinov in drugih molekul, ki ne- posredno poškodujejo živčno celico. Kompleksen vnetni proces v OŽ uravnavajo regulatorne celice, ki preko različnih citokinov in interlevkinov, umirjajo vnetje. V procesu remielinizacije, ki pa ni nikoli popoln, nastajajo nove mielinske ovojnice, ki so tanjše, razdalja med posa- meznimi zažemki, pomembnimi za prenos dražljajev, pa je krajša (11). V napredujočih fazah bolezenskega procesa je trofičnih dejavnikov čedalje manj, posledica pa je propad aksona in s tem povezan prehod bolezni v nevrodegene- rativno fazo. Bolezenski proces se ne odvija samo v beli možganovini temveč tudi v navidezno zdravi beli možganovini, kot tudi sivi možganovini, kot kortikalne in subortikalne lezije, in pa atrofija možganov. 4kliniČni SiMptoMi in znaki bolezni Klinični simptomi in znaki bolezni so odvisni od mesta lezije v OŽ in so zelo nespecifični. Najpogostejši znaki in simptomi bolezni v času prvega zagona so pareza enega ali več udov (40 %), motnje občutljivosti (30–40 %), motnje vida (15–20 %), dvojne slike (12 %) in vrtoglavica (5 %) (13). Motnje mokrenja, bolečina, utrudljivost, spominske motnje, so zelo redko prvi simptomi bolezni. Kliničnih simptomi ali znakov bolezni, ki bi bili značilni za MS ni, vendar so ob začetku bolezni za demielinizacijo značilni klinični sindromi kot so optični nevritis, parcialni mielitis in sindrom malih možganov ali možganskega de- bla. Pojav prvih simptomov značilnih za MS, ki traja nepreki- njeno 24 ur, imenujemo zagon bolezni. Med posameznimi zagoni mora miniti vsaj mesec dni in ob tem ne sme biti prisotnih znakov vnetja ali povišane telesne temperature. Pri veliki večini bolnikov je zagon monosimptomatski/mo- nofokalen in le pri 23 % polisimptomatski/multifokalen, z znaki prizadetosti večjega števila področij. Motnje občutljivosti MS se zelo pogosto prične z motnjami občutljivosti. Naj- pogostejši simptomi, ki jih opišejo bolniki so odrevenelost, mravljinčenje, občutek zbadanja, pekoči občutek ali pa občutek oklepa okoli trupa. Pri kar tretjini bolnikov se pojavi elektriziranje vzdolž hrbtenice, ki ga izzove upogib glave in ga imenujemo Lhermittov znak. Eden od zgodnjih senzo- ričnih simptomov bolezni je tudi nevralgija trigeminusa (13). Motorični simptomi Motorični simptomi se klinično kažejo kot šibkost enega ali obeh spodnjih udov in se kot začetni zagon pojavijo pri 32 do 41 % bolnikov. Ohromelost je posledica prizadetosti piramidne proge (2, 13). Motnje koordinacije Motnje koordinacije in hoje so posledica okvare malih mo- žganov in so ob začetku bolezni prisotne zelo redko, v 11%. Ponavadi se pojavijo takrat, ko so prisotni še drugi simptomi in znaki. Med potekom bolezni ima motnje koor- dinacije kar 82 % bolnikov z MS (2, 13). Optični nevritis Optični nevritis se prične z nenadno izgubo ostrine vida in bolečino ob premikanju zrkla. Prizadet je tako barvni kot kontrastni vid. Vnetje vidnega živca je pri veliki večini eno- stranski in pri veliki večini pride do povrnitve vida po dveh do šestih mesecih. Pri bolnikih z MS je prvi simptom bolezni pri približno 15 do 25 % bolnikov (2, 13). Utrudljivost Utrudljivost je definirana kot subjektivno pomanjkanje fizične in/ali psihične energije, ki jo doživlja vsak posameznik in vpliva na izvajanje dnevnih aktivnosti. Prisotna je kar v 80 % in jo bolniki opisujejo kot enega od najbolj neprijetnih in nevidnih simptomov bolezni (2, 13). 139 farm vestn 2024; 75 S TR O K O V N I Č LA N K IALI STE VEDELI? • Da je multipla skleroza avtoimunska, vnetna in ne- vrodegenerativna. • Da v imunopatogenezi sodelujejo tako celice B kot celice T. 5potek bolezni Od leta 1996 so bili v veljavi 4 različni poteki bolezni ali fe- notipi, in sicer recidivno remitenten, sekundarno progresi- ven, primarno progresiven in progresiven z zagoni bolezni. Klinično izoliran sindrom ni bil vključen med različne poteke bolezni, pomeni pa prvi klinični dogodek oziroma pojav simptomov in znakov bolezni, značilnih za MS (14). Približno 85 % bolnikov z MS ima na začetku značilen re- cidivno remitenten (RRMS) potek z zagoni bolezni, ki jim sledijo izboljšanja stanja. Po nekaj letih RRMS preide v sekundarno progresivno MS (SPMS). Glede na diagnostična merila se morajo simptomi pri primarno progresivni MS (PPMS) postopoma in nepretrgano slabšati leto dni, brez vmesnih izboljšanj. Približno 15 % bolnikov ima primarno progresiven potek bolezni. Za PPMS pogosteje zbolijo starejši bolniki in mo- ški (14 ). Leta 2013 so pri fenotipski razvrstitvi poteka bolezni upo- števali klinične in radiološke znake aktivnosti bolezen- skega procesa. Tako pri bolnikih s klinično izoliranim sin- dromom in RRMS govorimo o aktivni in neaktivni obliki. Bolezen je definirana kot aktivna v primeru zagona bolezni ali pojavu nove in/ali s kontrastnim sredstvom obarvane spremembe, vidne na magnetnoresonančnem slikanju možganov in/ali hrbtenjače (14). Bolnike z SPMS in PPMS pa upoštevajoč napredovanje in aktivnost bolezni, razdelimo na tiste, ki imajo aktivni potek in napredovanje bolezni, aktivni potek brez napre- dovanja bolezni, neaktivni potek z napredovanjem bolezni in tiste, pri katerih bolezni ni aktivna in ne napreduje (slika 1). 140 P R E P O ZN AV A N JE M U LT IP LE S K LE R O ZE farm vestn 2024; 75 ALI STE VEDELI? • Da so najpogostejši simptomi bolezni motnje občut- ljivosti, vnetje vidnega živca, motnje motorike, koor- dinacije. • Da je lahko začetek bolezni monosimptomatski in zelo redko polisimptomatski. NEAKTIVNA OBLIKA KLINIČNO IZOLIRAN SINDROM AKTIVNA OBLIKA NEAKTIVNA OBLIKA RECIDIVNO REMITENTNA MS AKTIVNA OBLIKA AKTIVNI POTEK Z NAPREDOVANJEM BOLEZNI PROGRESIVNI POTEK BOLEZNI AKTIVNI POTEK BREZ NAPREDOVANJA BOLEZNI NAPREDOVANJE BOLEZNI BREZ AKTIVNOSTI NI NAPREDOVANJA BOLEZNI IN AKTIVNOSTI AKTIVNOST BOLEZNI: ZAGONI BOLEZNI, MR SPREMEMBE NAPREDOVANJE BOLEZNI: NAPREDOVANJE BOLEZNI V DOLOČENEM ČASOVNEM INTERVALU. Slika 1: Fenotipska razvrstitev multiple skleroze (povzeto po 14 ). Figure 1: Multiple sclerosis phenotype description (14). 6diaGnoza bolezni Diagnoza MS temelji na dokazu razsoja bolezni v času in prostoru. To običajno pomeni, da je bolnik utrpel dva za- gona bolezni, ob pregledu pa ugotavljamo znake prizade- tosti vsaj dveh delov OŽ (1). Prva diagnostična merila so bila klinična in jih poznamo kot Schumacherjeva. S prihodom magnetno resonančne tomografije (MRT) pa je Poser s sodelavci leta 1983 ob- javil nova merila, ki so za potrditev diagnoze bolezni upo- števali tudi izvide likvorske diagnostike, elektrofizioloških preiskav in MRT. Kriteriji so bili zapleteni, so pa omogočili postavitev diagnoze še ob neizpolnjenih kliničnih merilih (14, 15). V kasnejših letih je MRT pridobivala na pomenu in leta 2001 so bila postavljena nova McDonaldova merila, ki so bila v letih, ki so sledila, večkrat revidirana in trenutno so v rabi merila iz leta 2017 (15, 16). MRT je najbolj občutljiva preiskava, saj prikaže lezije, zna- čilne za MS kar pri 95 % obolelih. Večina z MRT preiskavo prikazanih lezij je klinično nemih. Z uporabo kontrastnega sredstva prikažemo aktivne lezije, saj kontrast v akutnem zagonu prehaja preko krvno možganske prepreke. Lezije se obarvajo homogeno ali obročasto. Obarvanje pri akut- nem zagonu vztraja 4–6 tednov. Z MRT preiskavo sprem- ljamo tudi pojav atrofije možganov, ki v veliki meri korelira s stopnjo prizadetosti bolnika (17). V likvorju iščemo prisotnost oligoklonalnih trakov (OT). OT so skupki protiteles IgG, ki so usmerjena proti neznanim antigenom. S prisotnostjo protiteles dokažemo vnetje-sin- tezo IgG v OŽS. OT so prisotni pri 90 % bolnikov z MS (18). Danes pa imamo možnost določanja prostih verig kapa, ki jih poleg imunoglobulinov, tvorijo limociti B. Prisotnost pro- stih lahkih verig kapa izrazimo v indeksih ali razmerju in je nekoliko občutljivejši test kot določanje OT. Prednost testa je tudi v relativno enostavnem določanju kot tudi izražanju rezultata v številkah (18). Tudi z elektrofiziološkimi preiskavami, vidnimi izvabljenimi potenciali, lahko dokazujemo razsoj v prostoru. V zadnji letih se uporabljajo samo vidni izvabljeni potenciali, ki v primeru tihe lezije, vnetja vidnega živca, pokažejo upočas- njeno prevajanje in so pozitivni pri 50 % bolnikov. Elektro- fiziološke preiskave imajo pomen pri iskanju klinično neme okvare vidnega živca ali pa pri skupini bolnikov z atipičnim potekom bolezni (16). Pomemben del postavitve diagnoze MS je zato vedno bila tudi izključitev bolezni, ki bi se lahko izrazile s podobno kli- nično sliko (19). Naj zaključimo, za postavitev diagnoze MS je najpomemb- nejša ustrezna klinična slika, podprta z rezultati MRT ter li- kvorske diagnostike. Danes je zelo pomembno, da postavimo diagnozo MS čimprej, saj z zgodnjim zdravljenjem pomembno vplivamo na potek bolezni in posredno na kvaliteto življenja bolnikov z MS. 7Sklep Multipla skleroza je kronična avtoimunska, vnetna, de- mielinizacijska in nevrodegenerativna bolezen OŽ. Kljub številnim raziskavam zadnjih let ostaja etiologija bolezni še vedno velika neznanka, k njeni pojavnosti pa prispevajo številni okoljski kot tudi dedni dejavniki. Simptomi bolezni so številčni, odvisni od mesta lezije. Pomembno je zgod- nje prepoznavanje simptomov bolezni in zgodnja posta- vitev diagnoze. Diagnoza bolezni je klinična, si pa poma- gamo s preiskavami: MRT, likvorsko diagnostiko in izvabljenimi potenciali. Merila za postavitev diagnoze so se skozi leta spreminjala in trenutno so v rabi McDonal- dova merila iz leta 2017. Zgodnja postavitev diagnoze je ključna za pričetek zdravljenja z zdravili, ki vplivajo na po- tek bolezni. 141 farm vestn 2024; 75 S TR O K O V N I Č LA N K I ALI STE VEDELI? • Da je najpogostejši recidivno remitenten potek bole- zni. • Da je primarno progresivni potek bolezni pogostejši pri starejših bolnikih. ALI STE VEDELI? • Da ni specifičnega testa ali preiskave za postavitev diagnoze. • Da je diagnoza klinična. • Da si pri postavitvi diagnoze pomagamo z magnet- noresonančinm slikanjem, preiskavo likvorja in izva- bljenimi potenciali. 8 literatUra 1. Alonso A, Hernan MA. Temporal trends in the incidence of multiple sclerosis: a systematic review. Neurology 2008;71 (2): 129-35. Multiple 2. Noseworthy JH, Lucchinetti C, Rodriguez M, Weinshenker BG. Multiple sclerosis. N Engl J Med 2000;343 (13):938-52. 3. Goodin DS. The epidemiology of multiple sclerosis: insights to disease pathogenesis. Handb Clin Neurol 2014;122 (29): 231- 66. 4. Hupperts R, Smolders J, Vieth R, Holmøy T, Marhardt K, Schluep M, et al. Randomized trial of daily high-dose vitamin D 3 in patients with RRMS receiving subcutaneous interferon b- 1a. Neurology. 2019; 93 (20):e1906. 5. Barrie W, Yang Y, Irving-Pease EK, Attfield KE, Scorrano G, Torp Jensen L et al. Elevated genetic risk for multiple sclerosis emerged in steppe pastoralist populations. Nature 2024; 625 (2): 321-28. 6. Gilden DH. Infectious causes of multiple sclerosis. Lancet Neurol 2005;4 (3):195 - 202. 7. Bjornevik K, Münz C, Cohen JI, Ascherio A. Epstein-Barr virus as a leading cause of multiple sclerosis: Mechanisms and implications. Nat Rev Neurol 2023;19 (3):160 -202. 8. Bjornevik, K. Cortese M, Healy BC, Kuhle J, Mina JK, Leng Y, et al. Longitudinal analysis reveals high prevalence of Epstein- Barr virus associated with multiple sclerosis. Science 2022; 375 (6578): 296–301. 9. Lucchinetti C, Bruck W, Rodrigez M, Lassman H. Distinct patterns of multiple sclerosis pathology indicate heterogeneity in pathogenesis. Brain Pathol 1996; 6 (3): 259–74. 10. Ferguson B, Matyszak MK, Esiri MM, Perry VH. Axonal damage in acute multiple sclerosis lesions. Brain 1997; 120 (9): 393–9. 11. Popescu BF, Lucchinetti CF. Pathology od demyelinating disease. Annu Rev Pathol 2012:7 (February);185 217. 12. Ochi H. Role of B cells in the pathogenesis of multiple sclerosis. Clin Exp Neuroimmunol. 2021;12 (1):220-7. 13. Olek MJ. Epidemiology and clinical features of multiple sclerosis in adults (Internet).2020 (update 2019 Sept 24: cited 2020 March 19). Aviable from www.uptodate.com/contents/epidemilogy - and- clinical- features - of- multiple-sclerosi- in adults 14. Lublin FD, Reingold SC, Cohen JA, Cutter GR, Sørensen PS, Thompson AJ, et al, Defining the clinical course of multiple sclerosis. Neurol 2014;83(3):278-86. 15. Polman CH, Reingold SC,Banwell B, Clanet M, Cohen JA, Fillipi M, et al. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 Revisions to the McDonald criteria. Ann of Neurology 2011; 69 (2): 292–302. 16. Thompson AJ, Banwell BL, Barkhof F, Carroll WM, Coetzee T, Comi G et al. Diagnosis of multiple sclerosis: 2017 revisions of the McDonald criteria. Lancet Neurol 2018; 17: 162–73. 17. Pretorious PM, Quaghebeur G. The Role of MRI in the Diagnosis of MS. Clin Radiol 2003;58 (6):434-48 18. Zeman AZ, Kidd D, McLean BN, Kelly MA, Francis DA, Miller DH, et al. A study of oligoclonal band negative multiple sclerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1996; 60 (2): 27–30. 19. Katz Sand IB, Lubin FD. Diagnosis and differential diagnosis of multiple sclerosis. Continuum 2013;19 (4):922 -43. 142 P R E P O ZN AV A N JE M U LT IP LE S K LE R O ZE farm vestn 2024; 75