Glavkom in možnosti nevroprotektivnega zdravljenja
GLaucoma and options for neuroprotective treatment
Marija Zupan, alenka Gril
Očesna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Grablovičeva 46,1525 Ljubljana
Korespondenca/ Correspondence:
prim. mag. Marija Zupan, dr. med., Očesna klinika, Univerzitetni klinični center ljubljana, Grablovičeva 46, 1525 ljubljana
Ključne besede:
glavkom, nevroprotekcija, zdravljenje, prijemališča
Key words:
gLaucoma, neuroprotection, management, targets
Citirajte kot/Cite as:
Zdrav Vestn 2010; 79: I-153-8
Prispelo: 27. mar. 2009, Sprejeto: 6. juL. 2009
Izvleček
Izhodišča: Glavkom je kronična progresivna nevrodegenerativna bolezen vidnega živca, ki napreduje kljub zdravljenju očesnega tlaka do tarčne vrednosti.
Danes se v raziskavah išče nevroprotektivno zdravilo, ki bo preprečevalo napredovanje glav-komske bolezni neodvisno od višine očesnega tlaka z blokiranjem mehanizmov, ki vodijo v apoptozo ganglijskih celic in propadanje njihovih nevronov.
Zaključki: Med zdravili, ki jih danes uporabljamo v zdravljenju glavkomske bolezni, je v kliničnih študijah dokazan nevroprotektivni učinek pri brimonidinu in betaxololu.
Z ginkgo bilobo so klinične študije na manjšem številu bolnikov z normotenzivnim glavkomom pokazale izboljšano vidno polje.
Pralnacasan je na laboratorijskh živalskih modelih z induciranim glavkomom po intravitrealni aplikaciji zmanjšal apoptozo ganglijskih celic.
Zdravljenje s sintetičnim cepivom Glatiramer acetatom je še v kliničnem preizkušanju.
Abstract
Background: Glaucoma is a chronic progress-sive optic neuropathy that often progresses despite lowering of intraocular pressure (IOP) to target levels.
A need exists for therapies that prevent or limit the damage due to glaucoma, independent of therapies that simply lower IOP. The aim of ne-uroprotection in glaucoma is to slow down the progression by blocking the mechanisms that lead to apoptosis.
Conclusions: The neuroprotective effect was demonstrated with brimonidine and betaxolol in clinical trial till now.
Ginkgo biloba showed improvement of visual field damage in clinical studies on a small number of patients with NTG.
Intravitreal application of Pralnacasan showed reduced ganglion cell apoptosis in an animal model with induced glaucoma.
Vaccination with Glatiramer acetate has entered phase 2 trials for use in glaucoma patients.
Uvod
Glavkom je kronična progresivna nevrodegenerativna bolezen, za katero je značilno propadanje ganglijskih celic mrežnice in njihovih aksonov s posledično ekskavacijo pa-pile (Slika 1) optičnega živca (C/D, cup-disc ratio), tanjšanjem nevroretinskega obroča in značilnimi izpadi v vidnem polju (Slika 2). Pri glavkomu je pospešena apoptoza gan-glijskih celic mrežnice.
Za spremljanje bolnikove bolezni je ob vsakem obisku potreben pregled papile očesnega živca in očesnega ozadja.
Barvna fotografija je preprosta in objektivna metoda za spremljanje sprememb na papili.
Druge modernejše preiskave za spremljanje sprememb na papili in debeline plasti živčnih vlaken mrežnice so GDx VCC (scanning laser polarimetry with variable corneal compensation), HRT (confocal scanning laser ophthalmoscopy), OCT (optical coherence tomography).
Slika i: GLavkomska ekskavacija papiLe.

Dejavniki tveganja za nastanek glavkoma so sistemski in lokalni. Med sistemske štejemo glavkom v družini, starost, spol, raso, lokalne in sistemske žilne spremembe, nizek diastolni perfuzijski tlak.
Med lokalne dejavnike tveganja pa višji ali visok IOP (intraokularni tlak), gibanje IOP preko dneva (dnevna krivulja), kratkovidnost, debelino roženice, eksfoliativne spremembe, nesimetrično ekskavacijo PNO (papile nervi optici) (Slika 3).
Glavni cilj zdravljenja je ohraniti vidno funkcijo in kakovost življenja. Kakovost življenja in vidna funkcija sta povezani. Zaskrbljujoče je, da skoraj polovice bolnikov z manifestnim glavkomom v zahodnem svetu ne prepoznamo oziroma jo prepozno prepoznamo. Cilj zdravljenja je znižanje IOP na tarčno vrednost, varovanje ganglijskih celic mrežnice in živčnih vlaken ter zdravljenje od IOP neodvisnih dejavnikov tveganja, kot so ateroskleroza, nizek krvni tlak, ortostat-ska hipotenzija, nočna hipotenzija, atrijska fibrilacija, migrena, Raynaudov fenomen, zelo nizek intrakranialni tlak, nočna apnea, večja viskoznost krvi,^
Nevroprotekcija
Primarna poškodba aksona je posledica delovanja različnih med seboj povezanih dejavnikov, ki vodijo do propadanja gan-glijskih celic mrežnice. Na ta način lahko razložimo zakaj kljub tarčno nizkemu IOP
ne preprečimo napredovanja optične nevro-patije. Prijemališča glavkomske nevropro-tekcije so nevroni centralne vidne poti in gangljiskih celic in ne IOP ali drugi dejavniki tveganja (Slika 4).
Nevroprotekcija je fiziološka zaščita nepoškodovanih ganglijskih celic mrežnice in živčnih vlaken. Predstavlja podporo poškodovanim nevronom in ganglijskim celicam mrežnice. Nevronom povrne vitalnost. Nevroprotekcija je neodvisna od IOP. Z ne-vroprotektivnimi zdravili bi lahko zdravili veliko očesnih bolezni, poleg glavkoma tudi ARMD (starostna degeneracija makule), žilne okluzivne bolezni, odstop mrežnice,^ (Slika 5).
Nevroprotektivno zdravilo mora imeti specifični receptor na ganglijskih celicah mrežnice ali njihovih aksonih in dovolj visoko farmakološko koncentracijo. Po predhodnih uspešnih laboratorijskih raziskavah na živalih mora le-ta biti dokazljiv tudi pri ljudeh. Študije potekajo na glavkomskih eksperimentalnih modelih.Idealnega modela nimamo. Vsak model ima prednosti in slabosti. Živi modeli se bolj približajo delovanju v človeškem organizmu (Slika 6).
Prijemališča
nevroprotektivnega zdravljenja Glutamat
Ganglijske celice mrežnice imajo selektivne ionotropne glutamatne recetorje (NMDA, N-metil D-aspartat). Glutamat je ekscitatorni nevrotransmiter, ki je v višjih koncentracijah toksičen ganglijskim celicam mrežnice.
Memantine z vezavo na receptorje NMDA prepreči toksično delovanje glutamata. Klinični poskus ni pokazal njegove nevroprotektivne učinkovitosti pri glav-komski bolezni. Uporablja pa se pri zdravljenju Alzheimerjeve demence.
Dušikov oksid
Dušikov oksid (NO) izločajo astrociti in mikroglija. Visoka koncentracija NO poškoduje aksone na ravni lamine cribrose. Nova
Slika 2: GLavkomski izpad v vidnem poLju.
Slika 3: Smeri poškodbe optikusa in ganglijske celice.
smer zdravljenja glavkoma bi bila lahko v smeri zaviranja sinteze NO.
Aminoguanidin je inhibitor encima, ki proizvaja NO. Klinične raziskave so bile opravljene samo na živalih.
Natrijevi kanalčki
V papili vidnega živca je največ natrijevih kanalčkov.
Antagonisti natrijevih kanalčkov zavirajo vdor natrija v aksone. Ta inhibicija ohranja funkcijo aksonov in preprečuje njihovo degeneracijo. To je zlasti pomembno v ne-fizioloških pogojih hipoksije, mehanične kompresije in pri toksičnem delovanju NO.
Phenytoin je blokator natrijevih kanalč-kov. S poizkusi je bilo dokazano, da pri in-duciranem glavkomu zmanjša propadanje ganglijskih celic mrežnice.
Njegovo nevroprotektivno delovanje pri glavkomu še raziskujejo in zaenkrat še ni dokazano.
Uporablja se za zdravljenje epilepsije.
Kalcijevi kanalčki
Povečana koncentracija kalcija v celicah sproži celično smrt. V ishemičnih pogojih zaviralci kalcijevih kanalčkov zmanjšajo propadanje ganglijskih celic. Tako se predpostavlja, da bi lahko bili blokatorji kalcija učinkoviti nevroprotektorji pri glavkomski bolezni V laboratorijih je težko dokazati ne-vroprotektivni učinek, ker antagonisti kalcijevih kanalčkov znižujejo IOP in povečajo pretok krvi v papili vidnega živca. Prav zaradi povečanega pretoka skozi optikus imajo blokatorji kalcijevih kanalčkov vazoprotek-tivno vlogo, ki je večja od nevroprotektiv-ne.1'2 To je posebej pomembno pri zdravljenju normotenzivnega glavkoma (NTG).
Prosti radikali
Oksidativni stres pri primarnem glav-komu odprtega zakotja (POAG) poškoduje trabekulum, ganglijske celice mrežnice in vidni živec.1
V	ishemičnih pogojih astrociti in mi-tohondriji proizvajajo proste radikale. Na področju lamine cribrose se spremeni eks-tracelularni matriks, kar vodi v atrofijo optikusa. Bolniki s POAG so bolj izpostavljeni oksidativnemu stresu in imajo kljub boljši antioksidativni obrambi manjšo antioksida-tivno zmogljivost kot zdravi.
Vitamin E (a tokoferol) je lipidotopni antioksidant, ki ga najdemo v celicah na mitohondrijskih membranah centralnega živčnega sistema, retinalnega pigmentnega epitelija in paličnicah. Z laboratorijskimi raziskavami je bila potrjena njegova nevro-protektivna vloga pri ishemiji. Pri inducira-nem glavkomu ni bila dokazana.
V	kliničnih raziskavah je bilo dokazano, da so bolniki s primarnim glavkomom odprtega zakotja (POAG) imeli izboljšano in razširjeno vidno polje in zmanjšano tveganje za napredovanje POAG.
Ginkgo biloba je ekstrakt kitajskega drevesa, ki izboljša krvni pretok tudi v očeh in se ga v homeopatiji uporablja za zdravljenje demence.
Kot dober antioksidant zaščiti mrežnico pri ishemiji in nenadnem dvigu IOP z znižanjem dušikovega oksida. Klinične študije na manjšem številu bolnikov z normoten-
Slika 4: Smer preživetja.
Slika 5: Številni dejavniki vplivajo na zdravo ganglijsko calico.
zivnim glavkomom so pokazale izboljšano vidno polje.1'5
Proteini »heat shock«
Proteini »heat shock« (HSP) regulirajo izgradnjo in razgradnjo celičnih proteinov. Glede na njihovo molekularno težo so razdeljeni v pet skupin. Pri glavkomskih bolnikih je povečana sinteza HSP v ganglijskih celicah mrežnice in astrocitih na ravni lamine cribrose. HSP imajo pomembno vlogo pri endogeni celični obrambi. Delujejo zaščitno na ganglijske celice mrežnice.
Geranylgeranylacetone (GGA) se uporablja pri razjedah želodca, ker spodbuja sintezo HSP.
Na živalskem modelu z induciranim glavkomom je bilo dokazano večje preživetje ganglijskih celic mrežnice in zmanjšana poškodba aksonov optikusa pri sistemskem dajanju GGA.
Klinične raziskave na ljudeh niso bile opravljene.
Programirana celična smrt
Apoptoza je programirana celična smrt, ki poteka v dveh smereh, ekstrinzični preko receptorja smrti in intrinzični preko mito-hondrijev.1'4 Ves proces poteka brez okolne vnetne reakcije. Zaradi delovanja proteoli-tičnih encimov se jedro skrči in razpade. Za preprečitev apoptoze je pomembna inhibici-ja encima caspaze-3. Na laboratorijskih živalskih modelih z induciranim glavkomom so ugotovili povečano apoptozo ganglijskih celic mrežnice.
Pralnacasan je inhibitor caspase-1. Trenutno je v kliničnih raziskavah za zdravljenje revmatoidnega artritisa.
Na laboratorijskh živalskih modelih z in-duciranim glavkomom se je po intravitral-ni aplikaciji inhibitorja caspase-3 zmanjšala apoptoza ganglijskih celic mrežnice.
Protektivna avtoimunost
Imunske celice prepoznajo lastne antigene in proti njim sprožijo obrambno reakcijo, kar lahko opišemo kot zaščitna avtoimu-nost.1'6
Nevroprotektivno cepljenje je osnovano na T-celični reakciji.
Glatiramer acetat ,antigen v cepivu, je sintetični oligopeptid in se trenutno uporablja pri zdravljenju multiple skleroze. Anti-geni v cepivu povzročijo navzkrižno reakcijo z lastnimi antigeni v ganglijskih celicah mrežnice. Povzročijo migracijo celic T in lokalno aktivacijo imunskega odgovora. Celice T izločajo različne citokine in rastne faktorje, ki aktivirajo makrofage in mikroglijo.
Aktivirana mikroglija odstrani glutamat in tkivni debris ter dodatno izloča rastne faktorje. Vsi ti procesi ganglijskim celicam in nevronom predstavljajo zaščito, podporo in regeneracijo. Cepljenje proti glavkomski bolezni je v kliničnem preizkušanju.
Slika 6: GLavkomski eksperimentaLni modeLi.
Hormoni
Eritropoetin je glikoproteinski hormon, ki se tvori v ledvicah. Njegova raven je odvisna od tkivne hipoksije. Raziskave so potekale na živalskih laboratorijskih modelih in celičnih kulturah.
Sistemsko aplicirani sistetični eritropo-etin preprečuje apoptozo ganglijskih celic mrežnice z zmanjšanim izločanjem glutamata in dušikovega oksida. Zaradi njegovega proangiogenetskega delovanja na žilje
mrežnice bi lahko bilo nevroprotektivno zdravljenje problem pri antiangiogenetskem zdravljenju diabetične retinopatije.^'^'®
Antiglavkomsko zdravlj'enj'e in nevroprotekcija
Zdravila, ki jih sedaj uporabljamo za zdravljenje glavkoma, so agonist adrener-gičnih receptorjev a2, antagonisti adrener-gičnih receptorjev ß, prostaglandinski derivati in inhibitorji karbonske anhidraze.
Adrenergične receptorje Alfa2 najdemo na ganglijskih celicah mrežnice.
Brimonidine (Alphagan®) je visoko selektiven agonist a2. Primarno zmanjšuje nastajanje prekatne vodke. V kliničnih študijah je bil dokazan njegov nevroprotektivni učinek s sproščanjem rastnih faktorjev in z zaviranjem izločanja glutamata. Z lokalno aplikacijo dosežemo dovolj visoke koncentracije v steklovini in v mrežnici.
V randomizirani klinični študiji na glav-komskih bolnikih je bila dokazana nevro-protekcija zlasti pri bolnikih z normotenziv-nim glavkomom.1'9
Adrenergične receptorje beta1 najdemo na ganglijskih celicah mrežnice in očesnem živcu.
Betaksolol (Betoptic®, Betoptic S®) je relativno selektiven antagonist receptorjev ßi. Preko receptorjev ß2 zavira produkcijo prekatne vodke. Predvideva se, da betaksolol deluje nevroprotektivno na ganglijske celice mrežnice preko receptorjev ß2, natrijevih in kalcijevih kanalčkov ter NMDA receptorjev. Z lokalno uporabo dosežemo zadostno koncentracijo v mrežnici.1'10
Timolol (Timoptic®) je neselektivni blo-kator ß. Preko receptorjev ß2 zavira produkcijo prekatne vodke. Manj aktivno blokira kalcijeve in natrijeve kanalčke ter receptorje NMDA. Ugodno vpliva na ganglijske celice mrežnice z zniževanjem očesnega tlaka.
Nevroprotektivni učinek ni bil dokazan.^
Prostaglandini so vazokonstriktorji, ki so prisotni ob ishemičnih in vnetnih poškodbah celic.
Latanoprost (Xalatan®) poveča uveoskle-ralni odtok prekatne vodke in tako zniža očesni tlak. Domneva se, da bi lahko imel nevroprotektivno vlogo preko negativne
povratne zveze na ciklooksigenazo. Intra-vitrealna aplikacija latanoprosta v živalskih modelih je povečala preživetje ganglijskih celic mrežnice preko neznanega mehanizma delovanja. Tudi v celičnih kulturah je latano-prost zmanjšal koncentracijo glutamata in s tem apoptozo celic.
Klinične raziskave, ki bi potrdile nevro-protektivno vlogo, niso bile opravljene.^' i®
S travoprostom (Travatan®), bimatopro-stom (Lumigan®) raziskave niso bile opravljene.
Dorzolamid (Trusopt®) in brinzolamid (Azopt®) sta selektivna zaviralca izoencima II karboanhidraze. Zmanjšujeta produkcijo prekatne vodke. Povečata krvni pretok žilni-ce in glave optikusa neodvisno od očesnega tlaka.
Neposredni nevroprotektivni učinek ni bil dokazan.i' i»
4.	Gupta N. Ocular neuroprotection: knowledge gained in translation. Can J Ophthalmol 2007; 42:
373-4.
5.	Ritch R. Natural compounds: evidence for a protective role in eye disease. Can J Ophthalmol 2007; 42: 425-38.
6.	Schwartz M. Modulating the immune system: a vaccine for glaucoma? Can J Ophthalmol 2007; 42: 439-41.
7.	Kumar DM, Simpkins JW, Agarwal N. Estrogens and neuroprotection in retinal diseases. Molecular vision 2008; 14: 1480-6.
8.	Zhong L, Bradley J, Shubert W, Ahmed E, Adamis AP, Shima DT, et al. Erythropoietin promotes survival of retinal ganglion cells in DBA/2J glaucoma mice. Invest Ophthalmol Vis Sci 2007; 48: 1212-8.
9.	Kalapesi FB, Coroneo MT, Hill MA. Human ganglion cells express the alpha-2 adrenergic receptor: relevance to neuroprotection. Br J Ophtalmol
2005; 89; 758-63.
10.	Hernandez M, Urcola JH, Vecino E. Retinal ganglion cell neuroprotection in a rat model of glaucoma following brimonidine, latanoprost or combined treatments. Experimental Eye Research 2008; 86: 798-806.
Zaključek
Med zdravili, ki jih danes uporabljamo pri zdravljenju glavkomske bolezni, je v kliničnih študijah dokazan nevroprotektivni učinek brimonidina in betaksolola.
Pri uporabi ginkga bilobe so klinične študije na manjšem številu bolnikov z normo-tenzivnim glavkomom pokazale izboljšano vidno polje.
Pralnacasan, injiciran v steklovino, je na laboratorijskh živalih s sproženim glavko-mom zmanjšal apoptozo ganglijskih celic.
Sintetični eritropoetin, apliciran sistemsko, preprečuje apoptozo ganglijskih celic mrežnice, tako da zmanjša izločanje glutamata in dušikovega oksida.
Zdravljenje s sintetičnim cepivom Glati-ramer acetatom je še v kliničnem preizkušanju.
Literatura
1.	Chidlow G, Wood JPM, Casson RJ. Pharmacological neuroprotection for glaucoma. Drugs 2007;
67; 725-59.
2.	Weinreb RN. Glaucoma neuroprotection: What is it? Why is it needed? Can J Ophthalmol 2007; 42: 396-8.
3.	Goldberg I. Is this neuroprotective drug good for my glaucoma patients? Some key factors in clinical decision-making. Can J Ophthalmol 2007; 42: 418-20.