Nina Brvar1, Jasna Grželj2, Tat ja na Mateo vić - Roj nik3, Voj ko Rebolj4 Do re ta SR: nova fik sna kom bi na ci ja tra ma do la in para ce ta mo la s po dalj ša nim sproš ča njem Do re ta SR: A New Pro lon ged-re lea se For mu la tion of Fixed Com bi na tion of Tra ma dol and Para ce ta mol IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: tra ma dol, para ce ta mol, far ma ko ki ne ti ka, fik sna kom bi na ci ja, podalj ša no sproš ča nje Do re ta SR je nova far ma cevt ska obli ka fik sne kom bi na ci je tra ma do la in para ce ta mo la s po - dalj ša nim sproš ča njem. Edins tve ne dvo plast ne tab le te zdru žu je jo plast s ta kojš njim sproš - ča njem in plast s po dalj ša nim sproš ča njem. Iz opi sa nih far ma ko ki ne tič nih last no sti zdra vi la ter kli nič nih izku šenj s po dob ni mi far ma cevt ski mi obli ka mi lah ko skle pa mo na potencial - ne pred no sti Dore te SR: bolj še sode lo va nje bol ni kov v zdrav lje nju in s tem izbolj ša na kon - tro la bole či ne pod ne vi in pono či hkra ti pa hiter anal ge tič ni uči nek. Bol ni ki far ma cevt ske obli ke s po dalj ša nim sproš ča njem tra ma do la obi čaj no tudi bolje pre na ša jo. aBSTRaCT KEY WORDS: tramadol, paracetamol, farmacokinetics, fixed combination, prolonged-release Doreta SR is a new prolonged-release formulation of fixed combination of tramadol and paracetamol. Unique dual-layer tablets combine immediate-release and prolonged-release layers. Pharmacokinetic characteristics as well as clinical experience with similar for- mulations point to potential advantages of Doreta SR: improved patient compliance and thus improved pain control during the day and night, combined with quick analgesic effect. Patients are also usually more tolerable to tramadol in prolonged-release form. 1 Dr. Nina Brvar, mag. farm., Krka, d. d., Novo mesto, Šmar ješ ka cesta 6, 8501 Novo mesto 2 Jasna Grželj, mag. farm., Krka, d. d., Novo mesto, Šmar ješ ka cesta 6, 8501 Novo mesto 3 Dr. Tat ja na Mateo vić - Roj nik, mag. farm., Krka, d. d., Novo mesto, Šmar ješ ka cesta 6, 8501 Novo mesto 4 Voj ko Rebolj, dr. med., Krka, d. d., Novo mesto, Šmar ješ ka cesta 6, 8501 Novo mesto; voj ko.re bolj@krka.biz 239Med Razgl. 2016; 55 (2): 239–44 • Sponzoriran članek UvOD Fik sna kom bi na ci ja tra ma do la in para ce ta - mo la zdru žu je učin ko vi ni z do pol nju jo či mi meha niz mi delo va nja, kar pove ča anal ge - tič no delo va nje in hkra ti zmanj ša tve ga nje za neže le ne dogod ke (1). Poleg far ma ko di - na mič ne inte rak ci je pa ima ta tra ma dol in para ce ta mol dopol nju joč uči nek tudi gle de začet ka in tra ja nja delo va nja. Para ce ta mol zago tav lja hiter zače tek anal ge tič ne ga delo - va nja (po prib liž no 20 mi nu tah), tra ma dol pa zač ne učin ko va ti neko li ko kasne je (a pla - zem ska kon cen tra ci ja tudi poča sne je upade) ter tako poskr bi za dalj še tra ja nje anal ge - tič ne ga učin ka (2–6). Ne gle de na to pa fik - sna kom bi na ci ja tra ma do la in para ce ta mo la v ob li ki tab let s ta kojš njim sproš ča njem zah - te va jema nje tri- do šti ri krat na dan, kar bol - ni kom ote žu je red no jema nje, izpuš če ni odmer ki pa vodi jo v slab ši nad zor bole čine, kar pono či poslab šu je kva li te to spa nja (7). TaBLETE DORETa SR S PODaLJšaNIM SPROšČaNJEM: FaRMaCEvTSKa OBLIKa IN FaRMaKOKINETIKa Pri raz vo ju tablet Doreta SR s po dalj ša nim sproš ča njem smo žele li zago to vi ti podalj - ša no delo va nje, ki bi omo go ča lo jema nje zdra vi la dva krat na dan, hkra ti pa pri mer - lji vo hiter nastop anal ge tič ne ga delo va n - ja kot pri obli ki s ta kojš njim sproš ča njem. Te zna čil no sti smo dose gli z dvo plast ni mi tab le ta mi Dore te SR (sli ka 1). Sloj s ta kojš - njim sproš ča njem vse bu je para ce ta mol in zago tav lja hitro anal ge tič no delo va nje, sloj s po dalj ša nim sproš ča njem pa vse bu - je trama dol in para ce ta mol in zago tav lja do 12-urno anal ge tič no delo va nje. 240 Nina Brvar, Jasna Grželj, Tat ja na Mateo vić - Roj nik, Voj ko Rebolj Do re ta SR: nova fik sna kom bi na ci ja … Far ma ko ki ne tič ne last no sti Dore te SR smo ovred no ti li v ra zi ska vi, kjer smo tab - le te Dore taSR s 75mg tra ma do la in 650mg para ce ta mo la pri mer ja li z obi čaj no fik sno kom bi na ci jo s ta kojš njim sproš ča njem, ki vse bu je 37,5 mg tra ma do la in 325 mg para - ce ta mo la. Razi ska va je bila izve de na v skla - du z navz križ nim načr tom: v enem delu razi ska ve so zdra vi pro sto volj ci jema li po eno tab le to Dore te SR na 12 ur 6 dni zapo - red, v dru gem delu pa so isti pro sto volj ci jema li po eno tab le to fik sne kom bi na ci je para ce ta mo la in tra ma do la s ta kojš njim sproš ča njem na 6 ur, prav tako 6 dni zapo - red. Skup ni dnev ni odme rek tra ma do la in para ce ta mo la je bil v obeh obdob jih razi ska - ve tako enak, odmer ja nje ene ga in dru ge - ga izdel ka pa v skla du s pri po ro či li v obeh pov zet kih glav nih zna čil no sti zdra vi la (8). Skup no izpo stav lje nost tra ma do lu in para ce ta mo lu izra ža far ma ko ki ne tič ni para - me ter povr ši na pod kri vu ljo (angl. area under the cur ve, AUC). V na ši razi ska vi so bile vred no sti AUC tra ma do la in para ce ta mo la pri tab le tah Dore ta SR ena ke tistim pri tab le tah s ta kojš njim sproš ča njem – doka - za li smo pri mer ljiv obseg absorp ci je tra ma - do la in para ce ta mo la iz obeh testi ra nih izdel kov. Dore ta SR tako zago tav lja ena ko dnev no izpo stav lje nost obe ma učin ko vi na - ma v zdra vi lu ob bolj pro gra mi ra nem dose - ga nju žele nih pla zem skih kon cen tra cij. Dru gi far ma ko ki ne tič ni para me ter, pomem ben pri anal ge tič nem učin ku tra - mado la, je čas nad mini mal no učin ko vi - to koncen tra ci jo (angl. mi ni mum effec ti ve concentra tion, MEC), ki odra ža tra ja nje laj - ša nja bole či ne. Vred nost 100 mg/ml je naj - po goste je nave de na kot MEC za anal ge tični plast s takojšnjim sproščanjem (paracetamol) plast s podaljšanim sproščanjem (tramadol in paracetamol) Sli ka 1. She ma dvo plast ne tab le te Dore ta SR. 241Med Razgl. 2016; 55 (2): 0 50 100 150 200 250 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 čas (ure) Doreta SR Oblika tramadola in paracetamola s takoj njim spro anjemš šč K o n ce n tr a ci ja t ra m a d o la v p la zm i ( n g /m l) Sli ka 2. Sred nja kon cen tra ci ja tra ma do la v plaz mi po več krat nem jema nju Dore te SR in fik sne kom bi nacije tra ma do la in para ce ta mo la s ta kojš njim sproš ča njem (po dat ki iz razi ska ve). 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 5000 0 1 2 3 4 5 Doreta SR Oblika tramadola in paracetamola s takoj njim spro anjemš šč K o n ce n tr a ci ja p a ra ce ta m o la v p la zm i ( n g /m l) čas (ure) Sli ka 3. Sred nja kon cen tra ci ja para ce ta mo la v plaz mi po več krat nem jema nju Dore te SR in fik sne kom binacije tra ma do la in para ce ta mo la s ta kojš njim sproš ča njem (po dat ki iz razi ska ve). uči nek tra ma do la (9–11). Tako Dore taSR kot fik sna kom bi na ci ja para ce ta mo la in tra ma - do la s ta kojš njim sproš ča njem ob red nem jema nju na 12 ur ozi ro ma na 6 ur vzdr žu - je ta pla zem ske kon cen tra ci je tra ma do la nad MEC (sli ka 2). Tra ma dol izka zu je zamik v do se gu najviš jih kon cen tra cij skih nivo jev gle de na profil far ma cevt ske obli ke s ta kojš njim sproš ča njem, kot je obi čaj no za obli ke s po - dalj ša nim sproš ča njem (sli ka 2). Pa ra ce ta mol dose že mak si mal ne kon - cen tra ci je v krvi že 20 mi nut po zau žit ju zdra vi la in s tem zago tav lja hiter zače tek anal ge tič ne ga delo va nja fik sne kom bi na ci - je tra ma do la in para ce ta mo la (sli ka 3). To last nost pri Dore ti SR zago tav lja plast s ta - kojš njim sproš ča njem. Iz pla sti s po dalj ša - nim sproš ča njem pa se para ce ta mol sproš ča s ki ne ti ko, ki zago tav lja poča snej ši upad pla - zem skih kon cen tra cij kot obli ka s ta kojš njim sproš ča njem. Kot bi lah ko pri ča ko va li, jema nje tab let s po dalj ša nim sproš ča njem pov zro ča manj pogo sta niha nja v pla zem ski kon cen tra ciji kot jema nje tab let s ta kojš njim sproščanjem, kar se lah ko odra ža v stal nej šem učin ku in manj šem pojav lja nju od kon cen tra ci je odvi - snih neže le nih učin kov. Ude le žen ci v ra zi ska vi so dobro pre na - ša li zdra vi lo Dore taSR, ki se je poka za lo kot splo šno var no zdra vi lo. Ni bilo resnih neže - le nih dogod kov, nepri ča ko va nih neže le nih učin kov ali dru gih kli nič no pomemb nih neže le nih dogod kov. 242 Nina Brvar, Jasna Grželj, Tat ja na Mateo vić - Roj nik, Voj ko Rebolj Do re ta SR: nova fik sna kom bi na ci ja … RaZPRava Anal ge tič ni uči nek ene tab le te Dore ta SR (75 mg/650 mg) dva krat na dan je enak učin ku ene tab le te fik sne kom bi na ci je tra - ma do la in para ce ta mo la s ta kojš njim sproš - ča njem (37,5 mg/325 mg) šti ri krat na dan (sli ka 4). Odmer ja nje je eden od mno gih dejav ni kov, ki vpli va jo na sode lo va nje bol - ni kov. Doka za no je, da zmanj ša nje šte vi la dnev nih odmer kov s for mu la ci ja mi s po - daljša nim sproš ča njem izbolj ša sode lo va nje bol ni kov in omo go ča bolj ši nad zor nad simp to mi pri šte vil nih bole zen skih sta njih (12, 13). Tudi spe ci fič no pri tra ma do lu in dru gih opi oi dih je doka za no, da jema nje for - mu la cij s po dalj ša nim sproš ča njem izbolj - ša sode lo va nje bol ni kov in lah ko zmanj ša nepri jet no sti, pove za ne z red nim jemanjem krat ko de lu jo čih opi oi dov (14, 15). Ne pre ki nje no ohra nja nje stal ne koncen - tra ci je zdra vi la v plaz mi je izjem ne ga pome - na za dober nad zor bole či ne brez poja va pre bi ja jo če bole či ne. Ker je sode lo va nje bol - ni kov pri zdrav lje nju s krat ko delu jo či mi anal ge ti ki pogo sto težav no, nasta ja jo vrze - li v nad zo ru bole či ne; smer ni ce pri obvla - do va nju bole či ne zato pri po ro ča jo upo ra bo zdra vil z dalj šim delo va njem. Poleg stal nej - še ga nad zo ra bole či ne pod ne vi obli ke s po - dalj ša nim sproš ča njem zago tav lja jo tudi bolj ši nad zor bole či ne pono či (7). Po leg stal ne ga laj ša nja bole či ne je zelo pomemb no tudi hitro laj ša nje bole či ne – bodi si na začet ku ob nasto pu bole či ne ali pa pri pre bi ja jo či bole či ni. Kljub podalj ša - 7:00 13:00 19:00 1:00 7:00 Doreta SR 75/650 mg Doreta 37,5/325 mg 1 tableta na 6 ur 1 tableta na 12 ur ura (primer) Sli ka 4. Pri mer dnev ne ga odmer ja nja pri mer lji vih odmer kov Dore te SR in Dore te (fik sna kom bi na ci ja tramadola in para ce ta mo la v ob li ki tab let s ta kojš njim sproš ča njem). ne mu sproš ča nju tra ma do la in para ce ta mo - la iz Dore te SR plast tab le te s ta kojš njim sproš ča njem zago tav lja hitro sproš ča nje para ce ta mo la in tako hiter zače tek anal ge - tič ne ga delo va nja, pri mer ljiv s ti stim pri tab le tah tra ma do la/pa ra ce ta mo la s ta koj - šnjim sproš ča njem. Far ma cevt ske obli ke tra ma do la s po dalj - ša nim sproš ča njem pov zro ča jo manj ša niha - nja kon cen tra cij tra ma do la v plaz mi, kar vodi do manj še izra že no sti od kon cen tra cije odvi snih neže le nih učin kov, kot so sla bost, omo ti ca ali bru ha nje (7, 15). V dvoj no sle - pi razi ska vi se je pri bol ni kih, ki so jema li tra ma dol s po dalj ša nim sproš ča njem, sla - bost pojav lja la sta ti stič no pomemb no red - ke je, inten ziv nost sla bo sti pa je bila manj - ša (16). Dore ta SR vse bu je tra ma dol v ob li ki s po dalj ša nim sproš ča njem, zato lah ko upra - vi če no pri ča ku je mo, da bo v kli nič ni prak - si poka za la podob ne pred no sti. ZaKLJUČEK Do re taSR je nova fik sna kom bi na ci ja trama - do la in para ce ta mo la s po dalj ša nim sproš - ča njem v ob li ki dvo plast nih tab let. Ponu ja vse pred no sti te kom bi na ci je učin ko vin, pole ga tega pa je uči nek tab le te Dore te SR v pri mer ja vi s fik sno kom bi na ci jo tra ma do - la in para ce ta mo la s ta kojš njim sproš ča njem ena ko hiter, ven dar dol go traj nej ši. Tako omo go ča stal nej ši nad zor bole či ne in manj - ši pojav pre bi ja jo če bole či ne, bolj ši nad zor bole či ne pono či in tako poten cial no bolj šo kako vost spa nja. Lah ko izbolj ša sode lo va - nje bol ni ka, saj poe no stav lja režim odmer - ja nja s šti ri krat na dva krat na dan. Dore taSR je tre nut no edi na dostop na fik sna kom bi - na ci ja tra ma do la in para ce ta mo la v Evropi v ob li ki s po dalj ša nim sproš ča njem. 243Med Razgl. 2016; 55 (2): LITERaTURa 1. Mc Clel lan K, Scott LJ. Tra ma dol/pa ra ce ta mol. Drugs. 2003; 63 (11): 1079–86. 2. Scott LJ, Perry CM. Tra ma dol: a re view of its use in perio pe ra ti ve pain. Drugs. 2000; 60 (1): 139–76. 3. De smeu les J, Rol la son V, Piguet V, et al. Cli ni cal phar ma co logy and ratio na le of anal ge sic com bi na tions. Eur J Anaest he siol Suppl. 2003; 28: 7–11. 4. Schug SA. Com bi na tion anal ge sia in 2005 – a ra tio nal approach: focus on para ce ta mol-tra ma dol. Clin Rheu - ma tol. 2006; 25 (Suppl 1): 16–21. 5. Med ve RA, Wang J, Karim R. Tra ma dol and ace ta mi nop hen tab lets for den tal pain. Anesth Prog. 2001; 48 (3): 79–81. 6. Cen tral na baza zdra vil [in ter net]. Ljub lja na: Mini strs tvo za zdrav je Repub li ke Slo ve ni je, Jav na agen ci ja za zdra - vi la in medi cin ske pri po moč ke, Zavod za zdravs tve no zava ro va nje Slo ve ni je, Nacio nal ni inšti tut za jav no zdravje; c2012–2014 [ci ti ra no 2016 Apr 21]. Doseg lji vo na: http://www.cbz.si/cbz/ba zaz dr2.nsf/Search?Search View& Query=%28[TXIMELAS1]=_do re ta+sr*%29&Search Or der=4&Search Max=301 7. Lee JH, Lee CS. A ran do mi zed, doub le-blind, pla ce bo-con trol led, paral lel-group study to eva lua te the effi cacy and safety of the exten ded-re lea se tra ma dol hydroch lo ri de/ace ta mi nop hen fixed-dose com bi na tion tab let for the treat ment of chro nic low back pain. Clin Ther. 2013; 35 (11): 1830–40. 8. Mer sla vič M, Brvar N, Ulč I, et al. Ran do mi zi ra na, nav križ na pri mer jal na štu di ja bio loš ke upo rab no sti dveh formu - la cij tra ma dol hidro klo ri da/pa ra ce ta mo la po več krat nem odmer ja nju zdra vim pro sto volj cem v dveh perio dah in z dve ma sek ven ca ma [Po dat ki iz regi stra cij ske doku men ta ci je]. Novo mesto: Krka, d. d.; 2014. 9. Kar hu D, Fra det te C, Pot gie ter MA, et al. Com pa ra ti ve phar ma co ki ne tics of a once-daily tra ma dol exten ded-re - lea se tab let and an imme dia te-re lea se refe ren ce pro duct fol lo wing sin gle-dose and mul ti ple-dose admi ni - stra tion. J Clin Phar ma col. 2010; 50 (5): 544–53. 10. Lintz W, Barth H, Oster loh G, et al. Bioa vai la bi lity of ente ral tra ma dol for mu la tions. 1st com mu ni ca tion: capsules. Arz nei mit tel forsc hung. 1986; 36 (8): 1278–83. 11. Mon gin G. Tra ma dol exten ded-re lea se for mu la tions in the mana ge ment of pain due to oste oart hri tis. Expert Rev Neu rot her. 2007; 7 (12): 1775–84. 12. Rich ter A, Anton SF, Koch P, et al. The impact of redu cing dose fre quency on health out co mes. Clin Ther. 2003; 25 (8): 2307–35. 13. Clax ton AJ, Cra mer J, Pier ce C. A syste ma tic review of the asso cia tions bet ween dose regi mens and medi cation com plian ce. Clin Ther. 2001; 23 (8): 1296–310. 14. Val le rand AH. The use of long-ac ting opi oids in chro nic pain mana ge ment. Nurs Clin North Am. 2003; 38 (3): 435–45. 15. Per go liz zi JV Jr, Tay lor R Jr, Raf fa RB. Exten ded-re lea se for mu la tions of tra ma dol in the treat ment of chronic pain. Expert Opin Phar ma cot her. 2011; 12 (11): 1757–68. 16. Ra ber M, Hoff man S, Jun ge K, et al. Anal ge sic effi cacy and tole ra bi lity of tra ma dol 100 mg sustai ned-re lease cap su les in patients with mode ra te to seve re chro nic low back pain. Clin Drug Invest. 1999; 17 (6): 415–23. Pris pe lo 19. 4. 2016 244 Nina Brvar, Jasna Grželj, Tat ja na Mateo vić - Roj nik, Voj ko Rebolj Do re ta SR: nova fik sna kom bi na ci ja …