ObzorZdrN1999; 33: 171-4
171
VLOGA NAPOVEDNIH DEJAVNIKOV PRI RAKU DOJK
THE ROLE OF PROGNOSTIC FACTORS IN BREAST CANCER
lztok Takač UDK/UDC 618.19-006.6-036
DESKRIPTORJI: dojka novotvorb;; dejavniki tveganja; pro-gnoza
Izv1eček - Predstavljeni so dejavniki, kijih na današnji stopnji razvoja znanosii uporabljamo pri načrtovanuu zdravljenja raka dojk in predvidevanju poteka bolezni. Najpomembnejši samostojni napovedni dejavnik so maligne celice v področnih bezgavkah. Prizadetost višje ravni bezgavk, njihovo število in velikost ter prodor malignih celic skozi ovojnico manjša verjetnost preŽivetja. Dejavniki, ki se nanašajo na tumor in od katerihje v veliki meri odvisna usoda bolnice, so njegova velikos,, histološki tip in zrelos.. Prodor malignih ce/ic v limfne in krvne žile dojke ter nekroza tumorja napovedujejo neugoden potek bolezni. Receptorji steroidnih hormonov v tumorju nam olajšajo izbiro kasnejšega sistemskega zdravljenja. Neugoden izid bolezni napovedujejo tudi intenzivna rast malignih celic, prisotnost receptorjev epidermalnega rastnega faktorja, onkoge-na c-erb B-2 in nekaterih proteaz.
Uvod
V zadnjem času je postalo jasno, da na razvoj in potek raka dojk vplivajo številni dejavniki, s poznavanjem katerih lahko z določeno mero zanesljivosti napovemo nadaljnji potek bolezn,, hkrati pa nam služijo kot pripomoček pri načrtovanju zdravljenja. Te dejavnike imenujemo napovedne, saj od njih zavisi napoved (prognoza) bolezn..
Stanje regionalnih bezgavk
Regionalne bezgavke niso fiIter ali ovira za širjenje malignih eelie (1). Oddaljeni zasevki se lahko pojavjo tudi brez prizadetosti pazdušnih bezgavk. Prisonost ali odsotnott malignih eelie v pazdušnih bezgavkah je najpomembnejši napovedii dejavnik ponovitve bolezni in preživetja. Na osnovi prizadetosti bezgavk se odločamo za adjuvantno zdravljenee s kemoterapijo in/ali hormonsko terapijo (2). Na oeeno stanja bezgavk vplivaaa natančnott kirurga in patolog..
DESCRIPTOR:: breast neoplasm;; riscfactors; prognosis
Abstract - Presented are the factors used in planning breast cancer treatment and prognosing the course of disease at the present level of scientific development. The most signijicant independent prognostic factor is the presence or absence of malignant cells in regional lymph nodes. Affected lymph nodes at higher levels, their number and size as well as the penetration of malignant cells through the capsule all decrease the chance of surviva.. Factors relating to the tumor and on which the fate of the patient depends to a great extent are its size, histologic type and maturity. The penetration of malignant cells into lymph and blood vesse/s of the breast as well as tumor necrosis are prognostic factors of unfavorabee progress of the disease. Steroid hormone receptors in the tumor simplify the choice of later systemic treatmen.. Poor outcome of the disease is also prognosed by intensive growth ofmalignant cells, the presence of epidermal growth factor receptors, of the oncogen c-erb B-2 and some proteases.
Pri limfadenektomiji naj bi dobili za histološko preiskavo vsaj 10 bezgavk (3). Bolnice z rakom dojk lahko razdelimo v tri skupine: brez zasevkov v bezgavkah, z zasevki v eni do treh in z zasevki v štirih ali več bezgavkah. Desetletno preživetje bolnie prve skupine je okoli 75 % (4). Z večanjem števila pozitivnhh bezgavk se manjša verjetnott preživetja. V drugi skupini je preživetje 72 %, v tretji pa le še 47 %. Če je prizadetih 10 ali več bezgavk, je petletno preživetje le 27 %, desetletno pa še nekoiiko manjše.
Razen števila pozitivnhh bezgavk ee pomembaa tudi njihova lokalizacija. Preživetje se manjša z višanjem nivoja, kjer so bezgavke z zasevk.. Pri zasevkih v nivoju Ije petletno preživetje 65 %, v nivoju II45 % in nivoju III le 24 % (5).
Med dejavniki tvegana,, ki napovedujejo neugodnn izid bolezn,, so še prodor malignih eelic skozi ovojnce bezgavk, infiItracija okolnega tkiva in rast malignega tkiva v bezgavkah. Pomembaa je tudi velikott zasevkov. Mikrometastaze (< 2 mm) dajejo boljšo napoved preživetja kot makrometastaze (> 2 mm) (6).
Asist. dr. Iztok Takač, dr. med., K1inični oddelek za gineko1ogijo in perinatologijo , Splošna bo1nišnica Maribor, Ljub1janska 5, 2101 Maribor
172
ObzorZdrN1999;33
Velikost tumorja
Velikott tumorja vpliva na pogostnost zasevkov v bezgavkhh in preživetje bolnic. Tumorji, manjši od 5 mm (pTla), zelo redko zasevajo. Z večanjem tumorja se tudi veča verjetnott zasevanaa v bezgavk.. Pri tumorjih, velikih 6-10 mm (pTlb,, lahko računamo z zasevki v bezgavkhh v 10 %, 11-20 mm (pTc)) v 30^0 % in 21-50 mm (pT2) v 60 %. Desetletno preživetje bolnic s tumorj,, manjšimi od 2 cm (pTl), je okoli 79 %, z večjimi od 5 cm (pT3) pa le 25 %.
Vrsta tumorja
Rake dojk razvrščamo v neinvazivne (in situ) ter invazivn.. Oboji so lahko duktalni ali lobularni.
Za napoved poteka bolezni je najpomembnejše razlikovanee med neinvazivnimi in invazivnimi raki. Pri neinvazivnih ležijo maligne celice znotraj bazalne membrane acinusov ali duktuso.. Zato je zasevanee tovrstnih rakov prakiično nemogoče.
Lobularni rak in situ je multicentričen v 80 % in bilateralen v 70 %, kar moramo upoštevati pri načrtovanju zdravljenja.
Okoli 85 % invazivnhh rakov je duktalnega porekla. Med njimi imajo ugodno napoved mucinozni, me-dularn,, tubularni in papilarni rak (petletno preživetje 65-70 %), slabšo pa skirozni rak (petletno preživetje 60 %). Invazivni lobularni rak predstavlja okoli 15 % vseh invazivnhh rakov dojk. Nekateri smatrajo, da imajo bolnice s tovrstnim rakom slabše možnosti preživetja (7).
Multffokalnost malignoma je vzrok prisotnosti re-zidualnih tumorskih žarišč v okolnem tkivu po operativni odstranitvi tumorja pri okoli 63 % bolnic, operiranih s konservirajočimi operacijami (8). Zaenkrat ni mogoče z gotovostjo identificirati skupine bolnic brez rezidualnih malignih infiltratov.
Diferenciacija tumorja
Diferenciacijo tumorja ugotavljamo s preučevanjem histološke zgradbe in citološkhh lastnosii malignih celic. Mednarodno uveljavljnn sistem ocene zrelosti (grading) sta vpeljala Bloom in Richardson (9). Upošteva lastnosti primarnih tumorje,, kot so obsežnott tvorbe tubulov in papi,, pleomorfizem, anizonukleoza in pogostnott mitoz. Lastnosti se točkujejo subjektivno, nakar se tumor razvrsii v eno izmed treh skupin. V prvi skupini (G1) so dobro diferencirani, v drugi (G2) zmerno in v tretji (G3) slabo diferencirani tumorj.. Obstaja premo sorazmerje med stopnjo zrelosii in preživetjem bolnic z rakom dojk.
Lindtner navaja desetletno preživetje bolnic z dobro diferenciranimi tumorji v 70 %, z zmerno diferenciranimi v 58 % in s slabo diferenciranimi tumorji v 36 % (10).
Prodor v limfovaskularne prostore
Limfne žile potekajo vzporedno z manjšimi in večjimi duktusi v smeri proti bradavici. Prodor skozi bazalno membrano omogoči malignim celicam vstop v limfne žile in nadaljnii razsoj. Vstop celic v limfni sistem je pomembnn neugodnn dejavnik razvoja bolezni (11). Pri bolnicah z malignimi celicami v limfnih žilah sta obdobje do ponovitve in čas preživetja krajša (12).
Prodor malignih celic v krvne žile opisujejo v 5-46 % (13). Vene so prizadeee pogosteje kot arterije. Prodor v žile je pogostejši pri slabo diferenciranih tumorjih z zasevki v bezgavkhh (14).
Nekroza tumorja
Invazivni raki, ki nekrotizirajo, bistveno poslabšajo možnott preživetja bolnic (15). Nekroza tumorja ee premosorazmerna z velikottjo in obratnosorazmerna s stopnjo diferenciacije tumorja (16).
Hormonski receptorji
Določanee citoplazmatskih receptorjev steroidnhh hormonvv priporočamo predvsem zaradi kasnejšega sistemskega zdravljenja. Mnenja o napovedii vrednosti receptorjev so deljena. Estrogenski receptorji (ER) sami nimajo napovedee vrednosti za preživetje (17). Nasprotno pa so progesteronski receptorji (PR) značilen neodvisen napovedii dejavnik za obdobje brez ponovitve in preživetje. V primeru ponovitve so ER pomembnejši od PR za napoved preživetja (18).
Bolnice z ER in PR v tumorjih imajo boljše možnosti preživetja od tistih, ki imajo samo eno vrsto receptorjev. Najslaboo možnott preživetja imajo bolnice s tumorji brez hormonskih receptorjev.
Ali je dolgotrajno izboljšanee prognoee pri bolnicah z rakom dojk po zdravljenuu s tamoksifenom posledica samo antiestrogenskega ali tudi estrogenske-ga učinka, zaenkrat še ne vemo (19). Znano je namreč, da tamoksifen ne deluje le antiestrogeno, pač pa tudi estrogen..
Proliferacija celic
V zadnjem času se kopičjjo izsledki številnih raziskav kinetike tumorskhh celic in biologije tumorjev. Proliferativno sposobnost raka dojke skušajo razložiti s preučevanjem različnih dejavnikov, vezanih na celični ciklus. Za preučevanje rasti celic se uporabljajo različne tehnike.
Tehniko z označevanjem timina lahko izvajamo 1e na svežem tkivu. Neuporabna je za zmrznjena ali fiksirana tkiva, ki pa iih lahko analiziramo z DNA-pre-točno citometrijo. DNA-pretočna citometrija omogoča ugotavljanje deleža celic v fazi sinteze DNA (faza
Takač I. Vloga napovednih dejavnikov pIi raku dojk
173
S) in ugotavljanje anevploidije. Pri slabo diferenciranih anevploidnih tumorjih brez estrogenskih receptor-jev je večji delež celic v fazi S. Bolnice z manjšim deležem celic v fazi S in diploidnimi tumorji imajo obdobje brez ponovitve daljše, možnost preživetja pa večjo (20).
Intenzivnost celične rasti lahko ugotavljamo tudi z imunohistokemičnimi metodami, pri katerih uporabljamo monoklonska protitelesa proti nekaterim jedrnim antigenom, ki so izraženi v fazah celične rasti (21). Z imunohistokemičnimi metodami lahko dokazujemo tudi različne strukturne proteine. Ker so mnoge beljakovine bolj ali manj značilne za posamične vrste človekovih celic, lahko z dokazom specifičnih beljakovin natančneje opredelimo smer, v katero se diferencirajo tumorske celice, ki so sicer brez posebnih morfoloških značilnosti, in tako utemeljeno sklepamo o fenotipu (22).
Pogostnost celičnih mitoz je, skupaj z velikostjo tumorja, celo zanesljivejši napovedni dejavnik poteka bolezni kot so stanje bezgavk, ploidija DNA in srednja površina celičnih jeder (23).
Receptorji epidermalnega rastnega faktorja
Epidermalni rastni faktor (EGF) je polipeptid, ki vzpodbuja rast benignih in malignih celic v epitelnih in mezenhimskih tkivih, kjer se nahajajo receptorji zanj (EGF-R) (24). EGF-R najdemo pri 35 % rakov dojk (25). Količina EGF-R je obratnosorazmerna količini ER. Raki dojk, ki so EGF-R-pozitivni, so navadno ER-negativni. Raki, ki vsebujejo veliko EGF-R, imajo slabo napoved za potek bolezni (26). To velja tako za obdobje brez bolezni, kot za skupno preživetje (27).
Onkogen c-erb B-2
Onkogen c-erb omogoča kodiranje transmembran-skega proteina, to je proteina erb. Protein erb B-2 ima podobno strukturo kot EGF-R. Ugotovili so, da imajo geni neu, c-erb B-2 in HER-2 isto lokacijo na kromosomu (28).
Izraženost onkogena c-erb B-2 je prisotna pri 20-30 % rakov dojk. Prekomerna sinteza proteina c-erb B-2 je povezana s slabo diferenciranimi tumorji in za-sevki v bezgavkah, ob stanju bezgavk pa je najpomembnejši napovedni dejavnik obdobja brez ponovitve in preživetja bolnic z rakom dojk (29).
Sinteza proteina c-erb B-2 je v premem sorazmerju z velikostjo tumorja in prizadetostjo bezgavk (30).
Proteaze
To so encimi, ki razgrajujejo proteine. Z njimi maligne celice razgradijo zunajcelični matriks in bazalno membrano, kar jim omogoči nadaljnji razsoj. Med
proteaze sodi tudi katepsin D, ki ga izločajo tumorske celice. V ER-pozitivnih tumorjih estrogeni povečajo izločanje katepsina D. Nekateri smatrajo, da so povečane količine katepsina D neodvisni napovedni dejavnik zgodnje ponovitve in krajšega preživetja, kar je še bolj izraženo pri bolnicah brez zasevkov v bezgavkah (31). V raziskavi, ki je zajela 346 bolnic z rakom dojk, niso mogli potrditi napovedne vrednosti katepsina Dna obdobje brez bolezni in skupno preživetje (32).
Sklep
Zaključimo lahko, da so med številnimi dejavniki, s katerimi skušamo napovedati potek raka dojk, trenutno najpomembnejši velikost in histološki tip tumorja ter zasevki v pazdušnih bezgavkah. Prisotnost ER in PR je bolj kot za napoved poteka bolezni pomembna za izbiro ustreznega načina zdravljenja. Ocena zrelosti in nekroze tumorja ter prodora malignih celic v endotelne prostore poveča zanesljivost napovedi. Vrednost pokazateljev celične rasti in nekaterih peptidov v oceni napovedi poteka bolezni še ni povsem pojasnjena.
V prihodnosti lahko pričakujemo tudi nadaljnji razvoj tehnik in metod za združevanje posameznih dejavnikov v informacijo, ki jo bomo lahko z visoko stopnjo zanesljivosti uporabili za napoved poteka bolezni pri vsaki posamezni bolnici.
Literatura
1.  Fisher B, Fisher ER, Redmond C et al. Tumor nuclear grade, estrogen receptor, and progesterone receptor: their value alone or in combination as indicators of outcome following adjuvant therapy forbreast cancer. BreastCancer ses Treat 1986; 7: 147-59.
2.  Snoj M. Kirurgija varovalne bezgavke. Onkologija 1998; 2: 46-7.
3.  Robert NJ. Adjuvant therapy in breast cancer. In: Marchant DJ ed. Contemporary management ofbreast disease II: breast cancer. Obstet Gynecol Clin North Am 1994; 21: 693-70..
4.  Fisher ER, Palekar A, Rockette H, Redmond C, Fisher B. Pathologic findings from the National Surgica1 Adjuvant Breast Project (Protoco1 No. 4), 5: significanee ofaxillary nodal micro- and ma-crometastas.s. Cancer 1978; 42: 2032-8.
5.  Berg JW. The significanee ofaxillary node 1evels in the study of breast carcinom.. Cancer 1955; 8: 776-8.
6.  Huvos AG, Hutter RVP, Berg JW. Significanee ofaxillary macro-metastases and micrometastases in mammary cancer. Ann Surg 1971; 173: 44-6.
7.  Ashikaii R, Huvos AG, Urban JA, Robbins GF. Infi1trating lobular carcinoma of the breast. Cancer 1973; 31: 110-6.
8.  Majdič E. Radioterapija pri raku dojke. In: Fras AP ed. Onkolog-ja. Ljubljan:: Katedra za onkologijo in radioterapijo Onkološkega inštituta v Ljubljan,, 1994: 185-90.
9.  Eloom HJG, Richardson WW. Histological grading and prognosis in breast cancer: a study of 1409 cases of which 359 have followed 15 years. Br J Cancer 1957; 11: 359-73.
10.  Lindtner J. Raki dojk. Med Razgl 1991; 30: 263-77.
11.  Hutter RVP. The influence of pathologcc factors on breast cancer management. Cancer 1980; 46: 961-76.
12.  Rosen PP, Groshen S. Factors influencing survival and prognosis in early breast carcinoma (TlNOMO-T1N1M0): assessment of 644 patients with median follow-up of 18 years. Surg Clin Nort Am 1990;70: 937-62.
174                                                                                                                    ObzorZdrN1999;33
13.  Friedel GH, Betts A, Sommess SC. The prognostic value ofblood vessel invasion and Iymphocyte infiltrates in breast carcinoma. Cancer 1965; 18: 164-72.
14.  Davis BW, Gelber RD, Goldhirsch A et al. Prognostic significance of peritumoral vessel invasion in clinical trials of adjuvant therapy for breast cancer with axillary Iymph node metastasis. Hum Patho11985; 16: 1212-8.
15.   Carter D, Pipkin RD, Shepard RH, Elkins RC, Abbey H. Relationship of necrosis and tumor border to Iymph node metastases and 10-year survival in carcinoma of the breast. Am J Surg Path 1978; 2: 39-46.
16.  Carlomagno C, Perrone F, Lauria R et al. Prognostic significanee of necrosis, elastosis, fibrosis and inflammatory cell reaction in operable breast cancer. Oncology 1995; 52: 272-7.
17.   Alexieva-Figusch J, van Putten WLJ, Blankenstein MA, Blonk-van der Wijst J, Klijn JG. The prognostic value and relationships of patient characteristics, estrogen and progesiin receptors, and site ofrelapse in primary breast cancer. Cancer 1988; 61: 758-6..
18.  Pearson OH, Gordon NH, Hubay CA, McGurre WL. Estrogen receptors and prognosis ofbreast cancer. In: Hollander VP, ed. Hor-monally responsive tumors. New York: Academcc Press, 1985: 487-50..
19.   Uršič-Vrščaj M, Čufer T, Bebar S. Ali lahko svetujemo nadomestno hormonsko zdravljenee pri bolnicah, ki so bile zdravljene zaradi raka? Onkologija 1997; I: 66-8.
20.   Gentili C, Sanfilippo O, Silvestrini R. Cell proliferation and its relationship to clinical features and relapse in breast cancers. Cancer 1981; 48: 974-9.
21.  Gerdes J, Schwab U, Lemke H, Stein H. Production of a mouse monoclonll antibody reactive with nuclear antigen associated with cell proliferation. Int J Cancer 1983; 31: 13-22.
22.   Golouh R. Molekularna patologija - zakaj jo rabimo? Onkologija 1998; 2:43-5.
23.  Biesterfeld S, Noll I, Noll E, Wohltmann D, Bocking A. Mitotic frequency as a prognostic factor in breast cancer. Hum Pathol 1995; 26: 47-52.
24.   Ulbrich A, Coussens L, Hayflick JS et al. Human epidermal growth factor cDNA sequence and aberrant expresiion of the amplified gene in A 431 epidermodd carcinoma cells. Nature 1984; 309: 418-25.
25.  Fitzpatrick SL, La Chance MP, Schultz GS. Characterisation of epidermal growth factor receptor and action on human breast cancer cells in culture. Cancer Res 1984; 44: 3442-7.
26.   Sainsbury JR, Malcolm AJ, Appleton DR, Farndon JR, Harris AL. Presence of epidermal growth factor receptor as an indicator of poor prognosis in patients with breast cancer. J Clin Pathol 1985; 38: 1225-8.
27.  Newby JC, A'Hern RP, Leek RD, Smith IE, Harris AL, Dowsett M. Immunohistochemical assay for epidermal growth factor receptor on paraffin-embedded sections: validaiion against ligand-binding assay and clinical relevance in breast cancer. Br J Cancer 1995; 71: 1237-42.
28.   Coussens L, Yang-Feng TI, Liao Y et al. Tyrosine kinase receptor with extensive homology to EGF receptor shares chromosomll location with neu oncogene. Science 1985; 230: 1132-9.
29.  Paik S, Hazan R, Fisher ER et al. Pathological findings from National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (Protocol B-06): prognostic significanee of 185 Kd erb B-2 overexpression in primary breast cancer. J Clin Oncol 1990; 8: 103-12.
30.   Delarue JC, Terrier P, Terrier-Lacombe MJ, Mouriesee H, Gotte-land M, May-Levnn F. Combined overexpression of c-erb B-2 protein and epidermal growth factor receptor (EGF-R) could be predictive of early and long-tern outcome in human breast cancer: a pilot study. Bull Cancer Paris 1994; 81: 1067-77.
31.  Tandon AK, Clark GM, Chamness GC, Chirgwin JM, McGuire WL. Cathepsin D and prognosss in breast cancer. N Engl J Med 1990;322:297-302.
32.  Crombach G, Ingenhorst A, Gohring UJ et al. The prognostic significance of cathepsin D in primary breast cancer. Geburtshilfe Frauenheilkd 1994; 54: 545-5..