D11 STROKOVNI ČLANEK Zdravniški vestnik, priloga | Slovensko strokovno stališče za zdravljenje s pripravki železa v nosečnosti Avtorske pravice (c) 2022 Zdravniški Vestnik. To delo je licencirano pod Creative Commons Priznanje avtorstva-Nekomercialno 4.0 mednarodno licenco. Slovensko strokovno stališče za zdravljenje s pripravki železa v nosečnosti Slovenian professional statement for treatment of anemia in pregnancy with iron supplemets Vesna Fabjan Vodušek,1 Sabina Čas,2 Tanja Premru Sršen,1 Lili Steblovnik,1 Samo Zver3 Izvleček Slabokrvnost je najbolj pogost simptom v nosečnosti. Zaradi razvoja zarodka in hitre rasti ploda se močno povečajo po- trebe organizma po železu in vitaminih. Zato je slabokrvnost zaradi pomanjkanja železa daleč najbolj razširjena oblika slabokrvnosti v nosečnosti. Anemija v nosečnosti je opredeljena z ravnijo hemoglobina (Hb), ki je manjša od 110 g/L. V normalni nosečnosti se sestava krvi pomembno spremeni. Povečanje celokupnega volumna krvi in hemostatske spre- membe so fiziološke spremembe, ki omogočajo, da porodnica brez posledic prenese normalno izgubo krvi med porodom. Plazemski volumen se v nosečnosti poveča za 50 %, masa eritrocitov pa za 18 – 25 %, odvisno od razpoložljivega železa. Te spremembe povzročijo razredčitev koncentracije hemoglobna, kar poznamo kot fiziološko slabokrvnost v nosečnosti. Fiziološka slabokrvnost doseže vrh v 32. tednu nosečnosti. Zaradi fizioloških sprememb odkrijemo s presejalnimi testi v nosečnosti mnogo slabokrvnosti, ki bi sicer ostale neodkrite. Povečane ali spremenjene prehranske in presnovne zahteve v nosečnosti povzročijo, da je slabokrvnost zaradi pomanjkanja železa (sideropenična anemija) bolj pogosta. Prva nepra- vilnost v biokemičnih izvidih, ki kaže na pomanjkanje železa v nosečnosti, je zmanjšana koncentracija feritina (na pomanj- kanje železa lahko sklepamo že, ko je vrednost feritina manjša od 20–30 g/L). Feritin je stabilen in zadovoljivo zrcali zaloge železa, za razliko od vrednosti serumskega železa. Zato učinkovito dodajanje železovih pripravkov in s tem preprečevanje sideropeničnih anemij lahko pričnemo že zelo zgodaj. Tako na zelo enostaven način učinkovito preprečimo nastanek za- pletov v nosečnosti, ob porodu in v poporodnem obdobju. Slabokrvnost v nosečnosti je povezana s višjo pogostostjo za prezgodnji porod, nizko porodno težo, z nujnostjo uporabe transfuzije ob in po porodu ter s poporodno depresijo. Zdravniški VestnikSlovenia Medical Journal 1 Klinični oddelek za perinatologijo, Ginekološka klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija 2 Oddelek za ginekologijo in porodništvo, Splošna bolnišnica Slovenj gradec, Slovenija 3 Klinični oddelek za hematologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija Korespondenca / Correspondence: Vesna Fabjan Vodušek, e: vesna.fabjan@mf.uni-lj.si Ključne besede: slabokrvnost; pomanjkanje železa; nosečnost; presejanje; nadomeščanje Key words: anemia; iron deficiency; pregnancy; screening; replacement Prispelo / Received: 2. 11. 2021 | Sprejeto / Accepted: 26. 11. 2021 Citirajte kot/Cite as: Fabjan Vodušek V, Čas S, Premru Sršen T, Steblovnik L, Zver S. Slovensko strokovno stališče za zdravljenje s pripravki železa v nosečnosti. Zdrav Vestn. 2022;91(5–6):D11–21. DOI: https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3312 eng slo element sl article-lang 10.6016/ZdravVestn.3312 doi 2.11.2021 date-received 26.11.2021 date-accepted Obstetrics, gynaecology, andrology, reproduc- tion, sexuality Porodništvo, ginekologija, andrologija, reproduk- cija, spolnost discipline Professional article Strokovni članek article-type Slovenian professional statement for treat- ment of anemia in pregnancy with iron supplemets Slovensko strokovno stališče za zdravljenje s prip- ravki železa v nosečnosti article-title Slovenian professional statement for treat- ment of anemia in pregnancy with iron supplemets Slovensko strokovno stališče za zdravljenje s prip- ravki železa v nosečnosti alt-title anemia, iron deficiency, pregnancy, screening, replacement slabokrvnost, pomanjkanje železa, nosečnost, presejanje, nadomeščanje kwd-group The authors declare that there are no conflicts of interest present. Avtorji so izjavili, da ne obstajajo nobeni konkurenčni interesi. conflict year volume first month last month first page last page 2022 91 5 6 D11 D21 name surname aff email Vesna Fabjan Vodušek 1 vesna.fabjan@mf.uni-lj.si name surname aff Sabina Čas Sabina Čas 2 Tanja Premru Sršen Tanja Premru Sršen 1 Lili Steblovnik Lili Steblovnik 1 Samo Zver Samo Zver 3 eng slo aff-id Department of Perinatology, Division of Gynecology, University Medical Centre Ljubljana, Ljubljana, Slovenia Klinični oddelek za perinatologijo, Ginekološka klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija 1 Department of Gynecology and Obstetrics, Slovenj Gradec General Hospital, Slovenj Gradec, Slovenia Oddelek za ginekologijo in porodništvo, Splošna bolnišnica Slovenj gradec, Slovenija 2 Department of Haematology, Division of Internal Medicine, University Medical Centre Ljubljana, Ljubljana, Slovenia Klinični oddelek za hematologijo, Interna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija 3 D12 PORODNIŠTVO, GINEKOLOGIJA, ANDROLOGIJA, REPRODUKCIJA, SPOLNOST Zdrav Vestn | maj – junij 2022 | Letnik 91 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3312 1 Uvod Prispevek predstavi slovensko strokovno stališče o zdravljenju s pripravki železa v nosečnosti, ki so jih pre- gledali in sprejeli strokovni kolegiji Kliničnega oddelka za hematologijo Univerzitetnega kliničnega centra Ljublja- na (UKC LJ) (dne 20. 05. 2019) in Kliničnega oddelka za porodništvo in ginekologijo UKC LJ (dne 23. 06. 2019), strokovni odbor Hematološkega društva Slovenije (dne 20. 05. 2019), strokovni odbor Združenja za perinatalno medicino Slovenije pri Slovenskem zdravniškem dru- štvu (ZPMS pri SZD) (dne 16. 12. 2019), Strokovni svet za ginekologijo in porodništvo pri Slovenskem zdravni- škem društvu (dne 21. 05. 2021) in Glavni strokovni svet Slovenskega zdravniškega društva (dne 09. 11. 2021). 2 Definicija anemije v nosečnosti Anemijo, po slovensko slabokrvnost, označuje ma- sa eritrocitov v krvnem obtoku in raven hemoglobina (Hb), ki sta manjši od spodnje meje, ki opredeljuje nor- malne vrednosti. Zmanjšana koncentracija Hb zmanjša oksiformno kapaciteto, tj. sposobnost krvi za prenos ki- sika. V slovenski strokovni literaturi ne najdemo lastnih vrednosti Hb v nosečnosti, ki opredeljuje anemijo, saj večina člankov povzema vrednosti po tuji literaturi. Po Svetovni zdravstveni organizaciji (SZO) (angl. WHO) anemijo v nosečnosti opredeljuje raven Hb, ki je manjša od 110 g/L. Britansko združenje za hematologijo opre- deljuje anemijo v nosečnosti pri vrednostih Hb, manjših od 110 g/L v prvem trimesečju, manjših od 105 g/L v drugem in tretjem trimesečju in manjših od 100 g/L v poporodnem obdobju. CDC (angl. Centers for Disease Abstract Anaemia is the most common symptom in pregnancy. The embryo’s development and the rapid foetal growth consid- erably increase the body’s need for iron and vitamins. Therefore, iron deficiency anaemia is by far the most common form of anaemia in pregnancy. Anaemia in pregnancy is defined by a hemoglobin (Hb) level of less than 110 g / L. In a normal pregnancy, the composition of the blood changes significantly. Increases in total blood volume and haemostatic changes are physiological changes that allow the midwife to tolerate normal blood loss during childbirth without conse- quences. Plasma volume increases by 50% during pregnancy and erythrocyte mass by 18 to 25%, depending on available iron. These changes cause a dilution drop in haemoglobin concentration, known as physiological anaemia in pregnan- cy. Physiological anemia achieves its peak in the 32nd week of pregnancy. Due to physiological changes, screening tests in pregnancy reveal many cases of anaemia that would otherwise remain undetected. Increased or altered dietary and metabolic requirements during pregnancy make iron deficiency anaemia (sideropenic anaemia) more common. The first abnormality in the biochemical results, which indicates an iron deficiency in pregnancy, is a reduced ferritin concentration (iron deficiency can be inferred even when the ferritin value is less than 20-30 g / L). Ferritin is stable and satisfactorily - in contrast to the value of serum iron - mirrors iron stores. Therefore, the effective addition of iron supplements and thus preventing iron deficiency anaemia can start very early. In this way, we can effectively prevent complications during preg- nancy, childbirth, and in the postpartum period. Anaemia in pregnancy is associated with a higher incidence of preterm birth, low birth weight, transfusion use during and after childbirth, and postpartum depression. Control and Prevention, ZDA) pri anemiji določa Hb, ki je manjši od 110 g/L v prvem in tretjem trimesečju (pri hematokritu (Ht) pod 0,33 in manjši od 105 g/L v dru- gem trimesečju nosečnosti pri Ht pod 0,32 ter manjši od 100g/L v poporodnem obdobju. Te vrednosti povzema tudi večina slovenske literature (1-6). Kar tretjina žensk v rodni dobi je slabokrvnih zaradi pomanjkanja železa. Glavni razlog so menstruacije, kar lahko spremlja še nezadosten vnos železa z dieto in/ali zmanjšana absorpcija železa iz črevesja. Podatek o dele- žu slabokrvnih nosečnic v Sloveniji ni znan. Nacionalni perinatalni informacijski sistem (NPIS) zbira podatke le za nosečnice, ki imajo raven Hb v nosečnosti manjšo od 100 g/l. Med letoma 2007 in 2017 je imelo po Mednaro- dni klasifikaciji bolezni (MKB) diagnozo 099.0 (anemi- ja) vpisano 3,0 % (LJ 3,1%) vseh nosečnic, od tega jih je 92,9 % (LJ 94,2 %) jemalo pripravke železa v nosečnos- ti. Glede na ocene SZO za zahodno Evropo in severno Ameriko naj bi bilo nosečnic s Hb, nižjim kot 100 g/l, 11 % (7). 3 Fiziološke spremembe pri anemiji v nosečnosti V nosečnosti se prostornina plazme poveča za 50 % in skupna masa eritrocitov za 18–25 %. Oboje povzroči razredčitveni padec koncentracije Hb, oz. fiziološko ane- mijo v nosečnosti. Ta doseže vrh v 32. tednu nosečnosti. Odsotnost fiziološke anemije lahko napoveduje zaplete v nosečnosti, kot so preeklampsija, prezgodnja ločitev pravilno ležeče posteljice in mrtvorojenost (1,5,6,8). D13 STROKOVNI ČLANEK Zdravniški vestnik, priloga | Slovensko strokovno stališče za zdravljenje s pripravki železa v nosečnosti Prikrita izguba železa v nosečnosti znaša približno 1 mg/dan. Zunaj obdobja nosečnosti se iz hrane vsr- ka v prebavilih 1 – 2 mg železa na dan. V nosečnosti dnevna potreba po železu naraste na povprečno 4 mg (od 2,5 mg v zgodnji nosečnosti do 6,6 mg v zadnjem trimesečju). Nosečnica lahko zadosti povečani potrebi le z mobiliziranjem zalog železa v telesu, če jih seveda ima. Če zalog, preden zanosi, ni, se razvije anemija v nosečnosti (8). Vegetarijanke so pri tem bolj ogrožene. Ob pomanjkanju železa se v krvi najprej zmanjša vred- nost feritina in šele nato vrednost serumskega železa. Ker je feritin beljakovina pri vnetnem dogajanju, sled- nje velja samo v primerih, ko je človek zdrav. Povprečen volumen eritrocitov (angl. MCV) se prav tako zmanjša in je pomemben laboratorijski kazalec anemije zaradi pomanjkanja železa. Pomanjkanje železa vpliva na en- cime, odvisne od železa, ki so prisotni v vsaki celici. To povzroči pomembne spremembe v delovanju telesa, kot so moteno delovanje mišic, moteno nevrotransmitor- sko delovanje, zmanjšana sposobnost za telesno dejav- nost, epitelne spremembe in spremembe v delovanju prebavil (1-3,8,9). Glede na svetovna poročila, predvsem SZO (WHO), ocenjujemo, da se pomanjkanje železa pri nosečni- cah v Sloveniji pojavi pri približno 30–40 % nosečnic (1-4,8,10). 4 Klasifikacija anemij Anemije se delijo lahko: • glede na čas nastanka (prirojene ali pridobljene ane- mije kot tudi akutne in kronične, akutno nastalo anemijo pa najpogosteje povezujemo s krvavitvijo); • glede na vzrok; • glede na morfološke značilnosti eritrocitov. Razdelitev anemij prikazujejo Tabele 1–3. Prav mor- fološka razvrstitev se uporablja najpogosteje. V pripo- ročilih se bomo osredinili predvsem na anemijo zaradi pomanjkanja železa, ki je v nosečnosti najpogostejša. 5 Diagnosticiranje Simptomi in znaki anemije v nosečnosti so, razen v primeru hude anemije, nespecifični in enaki kot pri anemiji nasploh. Najpogostejši simptom je utruje- nost, upad telesne zmogljivosti, zadihanost ob naporu, dispneja, bledica kože in vidnih sluznic, občutek šib- kosti/nemoči, glavobol, palpitacije, omotica, ortostat- ske sinkope, šumenje v ušesih in razdražljivost1. Pridobljene anemije Prirojene anemije anemija zaradi pomanjkanja železa, folne kisline, vitamina B12 talasemija minor in talasemija major anemija zaradi krvavitev anemija srpastih celic anemija zaradi kronične bolezni in vnetja ostale hemoglobinopatije pridobljene hemolitične anemije prirojene hemolitične anemije Tabela 1: Razdelitev anemij glede na čas nastanka. Povzeto po Modic M, et al., 2018 (10). Patofiziološki razlog anemije Bolezenski vzrok ZMANJŠANA TVORBA ERITROCITOV Presnovna/nutritivna pomanjkanje železa pomanjkanje folne kisline pomanjkanje vitamina B12 odpoved kostnega mozga aplastična anemija mieloftizična anemija anemija pri kroničnih boleznih in vnetju endokrinopatije anemija zaradi zdravil POVEČANA RAZGRADNJA ERITROCITOV Prirojene hemolitične anemije anemija srpastih celic talasemija major in minor hereditarna sferocitoza pridobljene hemolitične anemije avtoimuna hemolitična anemija mikroangiopatična anemija splenomegalija bakterijske okužbe / sepsa KRVAVITEV Tabela 2: Razdelitev anemij glede na vzrok. Povzeto po Modic M, et al., 2018 (10). D14 PORODNIŠTVO, GINEKOLOGIJA, ANDROLOGIJA, REPRODUKCIJA, SPOLNOST Zdrav Vestn | maj – junij 2022 | Letnik 91 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3312 Krvna slika, v njej pa vrednosti hemoglobina (Hb), hematokrita (Ht) in MCV, je osnovna preiskava ob sumu na anemijo (Slika 1). Ob začetni anemiji gre za blago mi- krocitno anemijo in mikroctozo. V začetnem obdobju anemije ali ob pridruženem pomanjkanju folatov in/ali B12, je anemija lahko normocitna. Če barvamo z meti- lenskim modrilom, bo število retikulocitov zmanjšano. Toda tudi če bo število retikulocitov normalno, bo de- jansko število manjše, kot bi pričakovali, če upoštevamo raven anemije. Anemija zaradi pomanjkanja železa je hi- pokromna, kar pomeni, da so eritrociti »slabo obarvani« z železom (1,9,11). Po merilih SZO govorimo o anemiji pri zdravi osebi, ki ni noseča, kadar je raven Hb manjša od 120 g/L pri ženski in manjša od 130 g/L pri moškem. Razlika je v ko- ličini testosterona, ki zvišuje hematokrit in hemoglobin. Upoštevati pa velja tudi »repe« Gaussovih krivulj. Velja tudi pravilo 10 %. Če posameznik ve za svojo raven Hb, ko je zdrav, potem je lahko zmanjšanje te ravni za 10 % in več, lahko že prvi znak anemije. Ob tem je raven Hb še lahko v okviru normale (7). O anemiji v nosečnosti govorimo pri vrednostih Hb (1): • manjših od 110 g/L v prvem in tretjem trimesečju, • manjših od 105 g/L v drugem trimesečju, • manjših od 100 g/L v poporodnem obdobju. V 10 % primerov pomanjkanje železa v krvni sliki označuje še: levkopenija, nekoliko pogosteje pa reak- tivna trombocitoza. Način njenega nastanka ni poznan. Obe nepravilnosti izzvenita, ko odpravimo pomanjkanje železa (9). Prva nepravilnost v biokemičnih izvidih (Slika 2), ki kaže na pomanjkanje železa v nosečnosti, je zmanjšana koncentracija feritina. Pri zdravih nenosečih ženskah je normalen razpon koncentracij med 10 in 150 µg/L. Koncentracija feritina, manjša od 10 µg/L, kaže na po- manjkanje železa. Toda na pomanjkanje lahko pomisli- mo že, ko je vrednost feritina še v normalnem območju, a manjša od 20–30 µg/L. Zato lahko pričnemo že zelo zgodaj učinkovito preprečevati sideropenično anemi- jo z zdravili. Vrednost feritina, manjšo od 20–30 µg/L, nekateri povezujejo s sindromom kronične utrujenosti. Raven feritina razložimo vedno v skladu z vrednostmi železa v serumu in vrednostmi vezavnih zmogljivosti že- leza v krvi nosečnice (1-3,9,11-13). Literatura med diagnostičnimi možnostmi opisuje še cinkov protoporfirin (ZPP), sTfR (topni receptor za transferin) in vsebnost Hb v retikulocitih. Realno pa jih ne uporabljamo. Je pa koristen podatek število retikuloci- tov v periferni krvi. Poleg diagnosticiranja, lahko sledimo odgovor na zdravljenje z železom tako, da sledimo njiho- vemu porastu v periferni krvi. Železa v kostnem mozgu pri sumu na pomanjkanje železa nikoli ne določamo (9). Odkritje železoregulacijskega hormona hepcidina leta 2001 je spremenilo naše razumevanje motenj, po- vezanih s presnavljanjem železa. Hepcidin je peptidni hormon, ki nastaja v jetrih, in je ključni dejavnik za uravnavanje sistemske homeostaze železa. Neuravnote- žena tvorba prispeva k patogenezi spektra motenj železa. Hepcidin s svojim delovanjem blokira prehajanje železa v plazmo preko različnih poti: zmanjšanja absorpcije iz dvanajstnika, sproščanja železa iz makrofagov, recikli- ranja starih rdečih krvnih celic in mobiliziranje shra- njenega železa iz hepatocitov. Zmanjšanje plazemske razpoložljivosti povzroči z razgradnjo železovega prena- šalca ferroportina. Tvorba hepcidina se strogo uravnava: poveča se s povečano plazemsko koncentracijo železa in večjo vsebnostjo železa v jetrih kot mehanizem za vzdrževanje stabilnih ravni železa v telesu, zmanjša se ob povečani eritropoezi in poveča zaradi akutnega vnetja, kar je obrambni mehanizem telesa, ki s tem omeji razpo- ložljivost zunajceličnega železa za mikrobe (14,15). Na osnovi dosedanjega znanja se zaradi delovanja hepcidina priporoča nadomeščanje železa s peroralni- mi ali intravenskimi oblikami železa v presledkih vsaj 24–48 ur med odmerki (14,15). Mikrocitna anemija (MCV, manjši od 80 fL) Normocitna anemija (MCV 80–100 fL) Makrocitna anemija (MCV, večji od 100 fL) pomanjkanje železa akutna krvavitev pomanjkanje folne kisline talasemija (v Sloveniji praviloma oblika minor) začetna anemija zaradi pomanjkanja železa; kombinirano pomanjkanje železa in folatov/B12 pomanjkanje vitamina B12 anemija pri kroničnih boleznih in vnetjih (redko) hemolitične anemije mielodisplastični sindrom in hipotireoza Tabela 3: Razdelitev anemij glede na morfološke značilnosti eritrocitov. Povzeto po Modic M, et al., 2018 (10). Legenda: MCV – povprečen volumen eritrocita (angl. mean corpuscular volume). D15 STROKOVNI ČLANEK Zdravniški vestnik, priloga | Slovensko strokovno stališče za zdravljenje s pripravki železa v nosečnosti Slika 1: Primer laboratorijskega izvida pri mikrocitni anemiji. Diferencialnodiagnostično bi lahko šlo za pomanjkanje železa ali talasemijo minor. Povzeto po Vidali GC, et al., 2015 (11). Vzorec: EDTA Krvna slika (analizator) Preiskava Izsledek Ref. vr. Levkocitna krvna slika Levkociti [109/L] 7.11 3.9 - 11.1 Nevtrofili [109/L] 4.35 1.5 - 7.4 Limfociti [109/L] 1.92 1.1 - 3.5 Monociti [109/L] 0.62 0.21 - 0.92 Eozinofilci [109/L] 0.13 0.02 - 0.67 Bazofilci [109/L] 0.09 0.00 - 0.13 Eritroblasti [109/L] 0.00 Nevtrofilci [%] 61.2 Limfociti [%] 27.0 Monociti [%] 8.7 Eozinofilci [%] 1.8 Bazofilci [%] 1.3 Eritroblasti [%] 0.0 Eritrocitna krvna slika Hemoglobin [g/L] L 94 118 - 148 Hematokrit [/] L 0.317 0.36 - 0.44 Eritrociti [1012/L] 4.71 3.88 - 4.99 PVE [fL] L 67.3 82 - 98 PHE [pg] L 20.0 27.3 - 32.6 PKHE [g/L] L 297 316 - 349 KVVE [%] H 18.4 9.9 - 15.5 Retikulociti [109/L] 34.9 Retikulociti [%] 0.74 0.4 - 2.5 PSVE [fl] 43.5 Trombocitna krvna slika Trombociti [109/L] 305 157 - 384 VST [%] 0.34 PVT [fl] 11.0 6.5 - 11.6 KVVT 17.1 Diferencialna krvna slika (mikroskop) Preiskava Izsledek Blasti [%] 0 Promielociti [%] 0 Mielociti [%] 0 Metamielociti [%] 0 Pal. nevtrofilci [%] 0 Segm. nevtrofilci [%] 67 Eozinofilci [%] 2 Bazofilci [%] 0 Limfociti [%] 25 Promonociti [%] 0 Monociti [%] 6 Plazmatke [%] 0 Eritroblasti [/] 0 Absolutne vrednosti (mikroskop) Nevtrofilci [109/L] 4.76 Eozinofilci [109/L] 0.14 Limfociti [109/L] 1.78 Monociti [109/L] 0.43 D16 PORODNIŠTVO, GINEKOLOGIJA, ANDROLOGIJA, REPRODUKCIJA, SPOLNOST Zdrav Vestn | maj – junij 2022 | Letnik 91 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3312 Empirični poskus zdravljenja z železom je diagno- stični in terapevtski ukrep. Po 5 dneh zaznamo porast števila retikulocitov v periferni krvi. Vrh je 10 dni po začetem zdravljenju. Če po 2 tednih jemanja železa pre- verimo vrednost Hb v krvi, moramo opaziti povečeva- nje. V obdobju 3–4 tednov pričakujemo porast vsaj za 10 g/L. Kolikor pričakovanega odziva ni, preverimo, ali bolnik železo sploh jemlje in ali je predpisani odmerek železa dovolj velik, ker so sicer potrebne dodatne na- tančnejše diagnostične preiskave (1,9,12,16-18). Določitev feritina pred zdravljenjem z železom je potrebna pri osebah s sumom ali z že znano hemoglo- binopatijo. V Sloveniji so to praviloma nosečnice, ki imajo talasemijo beta minor. Zanje sta značilna raven Hg 90–110 g/L, ki jo spremlja nesorazmerno majhna vrednost MCV, tj. okoli 60 fL. Raven železa in feritina v serumu pa je praviloma normalna. Redko je v diferen- cialni diagnozi mikrocitne anemije tudi anemija zaradi kronične bolezni/vnetja. Izjema so primeri, ko je po- manjkanju železa pridruženo pomanjkanje folatov ali B12 (12,16-18). Referenčne vrednosti preiskav in spre- minjanje le teh ob razvoju anemije pri nosečnicah so predstavljene v Tabelah 4 in 5. 6 Nosečnica in klinične posledice anemije Blaga slabokrvnost z vrednostmi Hb pod 110g/l je povezana z utrujenostjo, zaspanostjo, slabim počutjem, brezvoljnostjo, zadihanostjo, razbijanjem srca, vrtogla- vico, ortostatizmi, pa tudi s slabšo rastjo ploda. Ključ- ne organske sisteme lahko kvari raven Hb, ki je manjša od 70 g/L, zato je takrat potrebno ukrepati takoj. Huda slabokrvnost z vrednostmi Hb, manjšimi od 60 g/L, je povezana s spontanimi splavi, z oligohidramnijem, s spremenjenimi pretoki krvi v žilah, tudi v maternici in posteljici, s sumljivim CTG, s hipoksemijo pri plodu, s povečanim tveganjem za prezgodnji porod, z nizko porodno težo, z zastojem plodove rasti, s smrtjo ploda v maternici, z večjo krvavitvijo ob porodu in po njem (19). Otroci, rojeni materam z anemijo zaradi pomanjka- nja železa, imajo pomembno zmanjšano raven feritina v popkovnični krvi. Manjša zaloga železa pri novoro- jenčkih slabokrvnih mater vpliva na zalogo železa in Slika 2: Značilen izid pri pomanjkanju železa: zmanjšana raven serumskega železa in feritina in povečani prenašalci železa v krvi. Povzeto po Vidali GC, et al., 2015 (11). Preiskava Vrednost Enote Orientacijske ref. vrednosti S-Glukoza 4,5 mmol/L 3.6 - 6.1 S-Sečnina L 2,5 mmol/L 2.8 - 7.5 S-Kalij 4,43 mmol/L 3.80 - 5.50 S-Natrij 137 mmol/L 135 - 145 S-Klorid 100 mmol/L 95 - 105 S-Kalcij 2,40 mmol/L 2.10 - 2.60 S-Fosfat (P) anorg. 1,17 mmol/L 0.80 - 1.40 S-Cel. CO2 26 mmol/L 24 - 32 S-Kreatinin 47 μmol/L 44 - 97 oGF (MDRD) nad 90 glej => mL/min/ 1,73 m2 S-Urat 204 μmol/L 150 - 480 S-Bilirubin cel. 6 μmol/L do 17 S-Bilirubin dir. 2 μmol/L do 5 S-Proteini 78 g/L 65 - 80 S-Albumin 44 g/L 32 - 55 S-A. Fosfataza 0,77 μkat/L do 1.74 S-AST 0,29 μkat/L do 0.52 S-ALT 0,19 μkat/L do 0.56 S-gama-GT 0,17 μkat/L do 0.63 S-LDH 2,63 μkat/L do 4.12 S-Železo (III) L 1,9 μmol/L 10.7 - 28.6 S-UIBC H 86,5 μmol/L 38.5 - 46.6 S-TIBC H 88,4 μmol/L 44.8 - 80.6 S-Feritin L 1 μg/L 10 - 120 S-CRP pod 3 mg/L 0 - 5.0 Normalne vrednosti (zdrave, nenoseče ženske) Serumsko železo 13–27 µmol/L Koncentracija TIBC 45–72 µmol/L Feritin 30–120 µg/L Saturacija transferina 15–50 % Tabela 4: Referenčne vrednosti preiskav, ki opredelijo »status železa«. Povzeto po Modic M, et al, 2018 (10) in van den Broek NR, et al., 1998 (17). Legenda: TIBC – angl. total iron-binding capacity. D17 STROKOVNI ČLANEK Zdravniški vestnik, priloga | Slovensko strokovno stališče za zdravljenje s pripravki železa v nosečnosti na razvoj slabokrvnosti v prvem letu otrokove starosti, ko je vnos železa majhen. Pri otrocih s pomanjkanjem železa so opazili motnje v vedenju zaradi sprememb v koncentraciji kemičnih mediatorjev v možganih. Po- manjkanje železa tudi brez anemije vodi v zmanjšano umsko razvojno sposobnost, kar lahko pri nekaterih otrocih izboljšamo z dodajanjem železa (20-23). 7 Zdravljenje anemije zaradi pomanjkanja železa v nosečnosti 7.1 Dietni ukrepi Povprečen dnevni vnos železa z dieto za ženske je 10 mg. V nosečnosti so potrebe po železu približno 3-krat višje in rastejo s trajanjem nosečnosti. Priporo- čeni dnevni vnos železa v drugi polovici nosečnosti je 30 mg. Iz hrane se absorbira približno 10 % železa, ob pomanjkanju pa se resorpcija poveča na 20 %. Železo je v hrani prisotno v dveh oblikah. Hemska oblika je v živilih živalskega izvora, nehemska pa v živilih ra- stlinskega izvora. Možnost absorpcije železa iz prebavil v organizem močno niha. Bolje se absorbira železo v hemski kot nehemski obliki. Hemska oblika železa se nahaja v rdečem mesu, ribah in perutnini, nehemska pa v sadju, zelenjavi, oreščkih in žitu. Resorpcijo železa motijo vlaknine v živilih, kofein in tein (10,12). Hrana, ki vsebuje mnogo železa: rdeče meso (jetra imajo največ železa, in sicer 12 g na 100 mg živila), ribe, perutnina, jajca (rumenjak), zelena listnata zelenjava (špinača, solata, radič …), brokoli, stročnice (fižol in grah vsebujeta 10 mg na 100 mg živila), čičerika, man- deljni, marelice, rdeča pesa, šipek, dateljni, rozine in smokve (10). Poleg ustrezne prehrane je potrebno spremeniti pre- hranjevalne navade in na ta način povečati možnost absorpcije železa (5,10). • Izogibanje pitju kave, čaja in ostalih napitkov, ki vse- bujejo kofein, tein, saj znižujejo absorpcijo železa. • Omejitev vnosa kalcija. Dodatki k prehrani, ki vse- bujejo kalcij, se jemljejo uro pred ali po zaužitju oralnih pripravkov železa. Enako velja za mlečne izdelke, ki vsebujejo kalcij. • Polnozrnata žita so odličen izvor železa, vendar vse- bujejo fitate, ki ovirajo oralno absorpcijo železa. Za- to jih je potrebno uživati ločeno od živil, bogatih z železom. • Resorpcijo oralnih pripravkov železa izboljša vita- min C. Zato svetujemo, da se pripravki železa jemlje- jo s pomarančnim ali limoninim sokom (1-5,9,10). Nadvse pomembno pa je poudariti, da železa ni mo- goče nadomestiti prav z nobeno vrsto diete, kadar pri osebi že obstaja pomanjkanje železa. Ob vsakršnem pomanjkanju železa je potrebno farmakološko ukrepa- nje, torej zdravljenje z zdravili (1-5,9,10,13). Navadno za korekcijo sideropenične anemije zados- tuje že dnevni vnos 120 mg elementarnega železa na dan (1-7,10,12). Vse nosečnice je potrebno seznaniti o dietnih ukrepih, virih železa in dejavnikih, ki povečajo ali zmanjšajo ab- sorbiranje železa – svetuje se tudi uporaba informativnih zloženk. 7.2 Pripravki železa 7.2.1 Pripravki za peroralno uporabo Pripravki železa za oralno zdravljenje so učinkovi- ti, poceni in varni. Vsebujejo dvovalentno (oblika fe- ro) ali trivalentno (oblika feri) obliko železa. Občutno boljša je absorpcija dvovalentnega železa, zato gre za Normalno s-Fe brez anemije Pomankanje s-Fe brez anemije Pomanjkanje s-Fe zmerna anemija Pomanjkanje s-Fe huda anemija Serumsko Fe (µmol/L) 10,7–26,7 10,7–26,7 <10,7 <7,1 TIBC (µmol/L) 53,7– 64,4 53,7– 69,8 62,6–72,6 >73,4 Hb (g/l) >120 >120 90–120 <80 s-Feritin (µg/L) 40–200 <40 <20 <10 Morfologija eritrocitov normalna normalna hipohromija hipohromija in mikrocitoza Tabela 5: Razvoj sideropenične anemije. Povzeto po Modic M, et al, 2018 (10) in van den Broek NR, et al., 1998 (17). Legenda: s-Fe – serumsko železo. D18 PORODNIŠTVO, GINEKOLOGIJA, ANDROLOGIJA, REPRODUKCIJA, SPOLNOST Zdrav Vestn | maj – junij 2022 | Letnik 91 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3312 Določitev serumskega feritina Znana hemoglobinopatija Najstnice Anamneza parenteralnega nadomeščanja železa Anamneza nedavne krvavitve Osebna anamneza anemije v preteklosti Nagnjenost h krvavitvi Mnogorodnice Jehovove priče Ponovna nosečnost < 1 leto po porodu Zmanjšana reabsorpcija Fe (po želodčnem obvodu ali pri KVČB) Vegetarijanstvo Neodzivnost na peroralno zdravljenje s Fe Tabela 6: Indikacije za določitev serumskega feritina. Povzeto po Skopec B, et al., 2008 (12). Legenda: KVČB – kronična vnetna črevesna bolezen; Fe – železo. zdravilo izbire, a ne nujno. Najpogostejši stranski uči- nek je zaprtje oz. nastanejo prebavne motnje. Pripo- ročeni odmerek je 120–240 mg železa dnevno (tableto zaužijemo na prazen želodec eno uro pred obrokom skupaj z vitaminom C) (1,10,12). SZO priporoča dodajanje 30–60 mg železa dnevno nosečnicam z normalno zalogo železa in 120–240 mg dnevno nosečnicam z zmanjšano zalogo ali s praznimi zalogami železa. Ali potrebujejo dodatno železo prav vse nosečnice, ni povsem jasno. Smernice Britanskega združenja za hematologijo rutinskega nadomestnega zdravljenja z železom ne priporočajo vsem nosečnicam (5,6). Ob zaznavi mikrocitne anemije in pri vrednostih feritina, manjših od 30 µg/L, uvedemo tablete železa, in sicer 1-krat dnevno 150–200 mg železa v obliki tablet 2–3 zaporedne mesece. Sledi še 3- do 4-krat mesečno jemanje tablet železa po 100 mg dnevno za zapolnitev zalog železa v telesu (1-6,12,13). Napotitev na sekundarno raven je potrebna ob anemiji s simptomi in/ali hudi anemiji (vrednost Hb manjša od 70 g/l), gestaciji nad 34 tednov ali v prime- ru, da po empiričnem zdravljenju pričakovanega po- rasta dviga vrednosti Hb ni. Kadar v krvni sliki anemije ne zaznamo, nosečnica pa ima povečano tveganje za pomanjkanje železa, po- tem pri vrednostih feritina, manjših od 30 µg/L, uve- demo zdravljenje s 65 mg železa dnevno. Hemogram in preiskavo feritina ponovimo čez 6–8 tednov (3-5,8). Indikacije za določitev serumskega feritina pri no- sečnicah so v Tabeli 6. Zdravljenje je ustrezno, če se koncentracija Hb poveča vsaj za 2–3 g/L na teden oz. 10 g/L v 3–4 te- dnih. Učinkovitost je slabša predvsem zaradi slabega sodelovanja nosečnic in zaradi neželenih učinkov že- lezovega pripravka, kot so slabost, občutek nelagodja v območju žličke in zaprtje. Zaradi stranskih učinkov predpišemo najmanjši še učinkoviti odmerek. Če se pojavijo stranski učinki, najprej poskusimo zamenjati pripravek. Izogibati pa se je treba pripravkom z gastro- rezistentnimi oblogami in pripravkom s podaljšanim sproščanjem. Večina železa se namreč absorbira v za- četnem delu tankega črevesa. Hemogram ponovimo ob naslednjem kontrolnem pregledu (po 4 tednih). S peroralnim zdravljenjem nadaljujemo še 3 mesece po izboljšanju anemije in vsaj 6 tednov po porodu. Če po začetem zdravljenju ni izboljšanja, razmislimo o intra- venskih pripravkih železa (1,12). Za peroralno zdravljenje je železo na voljo v dvova- lentni obliki (železov fumarat, železov sulfat, železov glukonat) ali trivalentni obliki (kompleksi železovega oksida in polimaltoze, železov proteinsukcinilat). V Sloveniji so na voljo naslednji pripravki dvova- lentnega železa v obliki železovega sulfata: Eisensulp- fat® Lomapharm®, Haematopan®, Retafer®, Tardyfer®, Tardyferon®, trivalentno pa le tablete in sirup Ferrum Lek® (kompleksi železovega oksida in polimaltoze) ter sirup Legofer ® (železov proteinsukcinilat). Pri sirupih, ki so namenjeni predvsem otrokom, moramo paziti, da odraslemu predpišemo dovolj velik odmerek. 7.2.2 Pripravki železa za parenteralno uporabo Parenteralno zdravljenje je na mestu pri neprenaša- nju oralnih pripravkov, v primeru zmanjšane absorp- cije železa iz prebavil in vedno pri kroničnih boleznih in vnetjih (npr. kronična vnetna črevesna bolezen, kronični gastritis, ženske po bariatričnih operacijah, revmatološke bolezni, osteomielits …). Pri vnetjih gre za »anemijo zaradi kronične bolezni/vnetja«, ko se za- radi povečane vrednosti hepcidina železo ne absorbira iz prebavil. Vrednost hepcidina je povečana ob vnetjih in tedaj zavira absorpcijo železa iz prebavil in sprošča- nje železa iz zalog, uskladiščenih v makrofagih. Način D19 STROKOVNI ČLANEK Zdravniški vestnik, priloga | Slovensko strokovno stališče za zdravljenje s pripravki železa v nosečnosti dajanja parenteralnega železa je vedno intravenski (i.v.) – tj. v žilo. Injiciranje v mišico (i.m.) se odločno odsvetuje. Pred intravenskim zdravljenjem je smiselno določiti vrednost feritina. Nikoli pa tega zdravljenja ne kombiniramo z oralnimi pripravki železa, saj zaradi ve- likih vrednosti železa v serumu ni oralne absorpcije v prebavilih. Kontraindikacije za intravensko zdravljenje so: anamneza anafilaktične reakcije (preobčutljivosti) na železo, prvo trimesečje nosečnosti, aktivna okuž- ba in kronična jetrna bolezen. Anafilaktične reakcije po intravenskem dajanju pripravkov so bile posledica dekstrana, ki so ga vsebovali stari pripravki železa, ki pa jih ne uporabljamo več (12,13). Pri neodzivnosti na nekajtedensko peroralno zdravljenje, ob anemiji z vrednostjo Hb, manjšo od 90 g/L po 34. tednu nosečnosti, po porodu in pri ane- miji z zmanjšano vrednostjo serumskega feritina (< 9 μmol/L) se priporoča dajanje železove karboksimalto- ze. Enkratni odmerek, s katerim zdravimo in ga lah- ko ponovimo po 2–3 tednih, je 500 ali 1000 mg i. v. Celokupno ne sme presegati 1500 ali 2000 mg. Odme- rek vedno prilagodimo telesni masi nosečnice. Nikoli pa ne kombiniramo oralnega in intravenskega načina zdravljenja. Kadar je potrebno, pričnemo peroralno zdravljenje 4–6 tednov po zadnjem intravenskem od- merku (1,12,13). Železova karboksimaltoza se veže v kostnem moz- gu. Zato je klinična učinkovitost največja 2–3 tedne po intravenskem zdravljenju. Ponovni odmerek je smiseln po 2–3 tednih, če se anemija zadostno ne popravi in zaloge železa niso optimalne (12,13). Starejši intravenski pripravek železa je železov (III) oksid saharat. Ta se veže v periferni krvi, zato se njego- vo klinično učinkovanje omejuje na nekaj dni. Zdra- vilo zato dajemo dvakrat ali trikrat tedensko. Skupni odmerek praviloma ne presega 1000 mg, enkratni pa ne sme presegati 200 mg. Pripravki, ki vsebujejo železov saharat, so boljši in predvsem varnejši, ker se redkeje pojavi anafilaktična reakcija v primerjavi s pripravki, ki vsebujejo železov dextran. Toda pri obojih so potrebne večkratne infu- zije (12,13). Za parenteralno zdravljenje je potrebna trivalentna oblika železa. V Sloveniji so dostopni Iroprem® (žele- zova karboksimaltoza), Monofer® (železova derizomal- toza), Venofer® (železovega (III) oksid saharat), ki jih praviloma tudi uporabljamo. Na voljo je še Ferrum Lek® (železov (III) oksid z dekstranom) in Ferrologic® (železovega (III) oksid saharat), s katerima pa sami ni- mamo izkušenj. 7.3 Transfuzija Zdravljenje s transfuzijo koncentriranih eritrocitov pride v poštev pri hudi anemiji z izrazito klinično sliko. Najpogosteje je to tik pred porodom (vrednosti Hb, ki so manjše od 60 g/l) ali ob akutno nastali anemiji zara- di krvavitve. Odločitev o zdravljenju s krvjo mora biti vedno prilagojena posamezniku (24,25). 7.4 Spodbujevalci eritropoeze Eritropoetin, ali na krajše EPO, je po kemični se- stavi glikoprotein in najpomembnejši hematopoetski rastni dejavnik rdeče celične vrste. Filogenetsko ga uvrščamo med citokine. Deluje neposredno na pre- kurzorje eritrocitov v kostnem mozgu in uravnava nji- hovo proliferacijo, zorenje in diferenciacijo. Osrednji del eritrocita je Hb, na katerega se v pljučih veže kisik in se z eritrociti prenaša v vsa periferna tkiva v telesu. Pomanjkanje eritropoetina povzroči manjše število eri- trocitov in zmanjša koncentracijo Hb v krvi. Normal- ne plazemske koncentracije eritropoetina so 0,01–0,03 i.e./ml. Za zdravljenje uporabljamo sintetični eritro- poetin. Uporabljamo ga pri bolnikih, ki zaradi bolezni ledvic ne tvorijo dovolj eritropoetina. Za zdravljenje s sintetičnim eritropoetinom pa morajo imeti bolniki za- dostno zalogo železa, folne kisline in vitamina B12, saj so te sestavine nujno potrebne za tvorbo Hb (10,13,24). 8 Predlog obravnave in zdravljenja anemije zaradi pomanjkanja železa v nosečnosti (strokovno stališče) Prvo stališče Določitev krvne slike ob prvem (do 12. tedna), tretjem (20. teden) in šestem (32. teden) pregledu v nosečnosti v okviru preventivnega programa oskrbe nosečnice. Drugo stališče Pri mikrocitni ali normocitni anemiji ob zmanjšani vrednosti hemoglobina in hematokrita se prične empirično peroralno zdravljenje s pripravkom železa. Odvzame se tudi kri za železo in feritin. Hemogram in feritin se kontrolira čez 3–4 tedne. Zdravilo izbire je pripravek z dvovalentnim železom 120–240 mg/ 24- 48 ur na prazen želodec 1 uro pred obrokom skupaj z virom vitamina C. D20 PORODNIŠTVO, GINEKOLOGIJA, ANDROLOGIJA, REPRODUKCIJA, SPOLNOST Zdrav Vestn | maj – junij 2022 | Letnik 91 | https://doi.org/10.6016/ZdravVestn.3312 Tretje stališče Napotitev na sekundarno raven je potrebna pri anemiji z izrazitimi simptomi in/ali pri hudi anemiji (vrednost Hb, manjša od 70 g/l), anemiji v nosečnosti nad 34. tedni, pri nosečnicah s težavami pri reapsorpciji Fe (KVČB, kronični gastritis, ženske po bariatričnih operacijah) ali kadar ni izboljšanja po empirično uvedenem zdravljenju ob dejstvu, da se primanjkljaj železa potrdi. Četrto stališče Zdravljenje je zadovoljivo, če se koncentracija Hb povečuje za 2–3 g/L na teden oz. ≥10 g/L v 3–4 tednih. Peto stališče Če po empiričnem zdravljenju ni pričakovanega dviga vrednosti Hb, pomislimo na nejemanje pripravkov železa, v nadaljevanju pa tudi na nepravilno diagnozo (talasemija minor, pridružena druga bolezen, malabsorpcija ali krvavitev), kar zahteva nadaljnjo opredelitev. Šesto stališče Kadar gre za moteno absorpcijo železa v prebavilih, neodzivnost na oralne pripravke železa, sopojave zdravljenja ali pa je potreba po hitrem porastu Hb velika, je na mestu intravensko dajanje železa. Sedmo stališče Pri obporodni krvavitvi, večji od 500 mL, se 48 ur po porodu določi krvna slika. Če je vrednosti Hb manjša od 100 g/L, se predpiše zdravljenje s 120–240 mg/24-48 ur oralnega železa za 3 mesece. Kontrolni hemogram se opravi pri osebnem zdravniku. Podatki so povzeti iz smernic WHO, RCOG, ACOG, RANCOG in SOGC ter člankov, ki se nanašajo na preprečenje, diagnosticiranje in zdravljenje anemije v nosečnosti. Izjava o navzkrižju interesov Avtorji nimamo navzkrižja interesov. Literatura 1. Premru-Sršen T. Anemije v nosečnosti. In: Bricl I, Lampreht N, eds. Transfuzijska medicina v porodništvu. 3-4 dec 2004; Portorož, Slovenija. Ljubljana: Zavod RS za transfuzijsko medicino; 2004. 2. ACOG Committee on Practice Bulletins--ObstetricsACOG Practice Bulletin: Clinical management guidelines for obstetrician-gynecologists number 92, April 2008 (replaces practice bulletin number 87, November 2007). Use of psychiatric medications during pregnancy and lactation. Obstet Gynecol. 2008;156(5):588-600. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2011.09012.x PMID: 22512001 3. Pavord S, Myers B, Robinson S, Allard S, Strong J, Oppenheimer C; British Committee for Standards in Haematology. UK guidelines on the management of iron deficiency in pregnancy. Br J Haematol. 2012;156(5):588-600. DOI: 10.1111/j.1365-2141.2011.09012.x PMID: 22512001 4. Royal college of obstetricians and Gynaecologists. RCOG guidelines. Anemia and pregnancy. London: RCOG; 2009 [cited 2021 Dec 10]. Available from: https://www.rcog.org.uk/search-results/?q=rcog%20 guidelines%20for%20anaemia%20in%20pregnancy. 5. World Health Organization. Guideline: daily iron and flic acid supplementation in pregnant women. Geneva: WHO; 2012 [cited 2021 Dec 10]. Available from: http://apps.who.int/ i r i s / b i t st r e a m / h a n d l e / 1 0 6 6 5 / 7 7 7 7 0 / 9 7 8 9 2 4 1 5 0 1 9 9 6 _ e n g . pdf;jsessionid=1A2B3BE3D61DD5FC616331CCB6B39657?sequence=1. 6. National insitute for health and care excellence. Antenatal care for uncomplicated pregnancies. Clinical guideline [CG62]. London: NICE; 2010 [cited 2021 Dec 10]. Available from: https://www.nice.org.uk/ guidance/cg62. 7. World Health Organization. Guideline: Intermittent iron and folic acid supplementation in non-anaemic pregnant women. Geneva: WHO; 2012 [cited 2021 Dec 10]. Available from: https://apps.who.int/iris/bitstream/ handle/10665/75335/9789241502016_eng.pdf?sequence=1. 8. Pauerstein CJ, ed. Clinical obstetrics. New York, Edinburgh, London, Melbourne: Churchil Livingstone; 1987. pp. 593-626. 9. Ivetić V, Kersnik J. Diagnostične preiskave za vsakdanjo uporabo. Ljubljana: Združenje zdravnikov družinske medicine; 2007. 10. Modic M, Zupan IP. Anemija zaradi pomanjkanja železa. In: Košnik M, Štajer D, eds. Interna medicina. 5th izd. Ljubljana: Medicinska fakulteta; 2018. pp. 1242-7. 11. Vidali GC, Zver S, Podgornik H. Pregled najpogostejših nepravilnosti v izvidu krvne slike v urgentnih ambulantah in prepoznava urgentnih stanj. Zdrav Vestn. 2015;84(9):591-8. 12. Skopec B, Zver S. Reaktivne spremembe krvne slike in osnove zdravljenja anemije zaradi pomanjkanja železa. In: Skopec B, Zver S, eds. Številka ob 3. kongresu hematologov in transfuziologov Slovenije z mednarodno udeležbo. April 11th-12th 2008; Olimje. 2008. 13. Vidali CG, Zver S. Pregled bolnikov z ugotovljeno anemijo zaradi pomanjkanja železa v ambulanti na kliničnem oddelku za hematologijo UKC Ljubljana v letih 2014 in 2015. In: Levičnik-Stezinar S, Škoda Goričan IK, Božičnik M, eds. 5. kongres hematologov Slovenije z mednarodno udeležbo. 07. do 09. april 2016; Laško. Ljubljana: Slovensko zdravniško društvo, Združenje za transfuzijsko medicino; 2016. 14. Ganz T. Hepcidin and iron regulation, 10 years later. Blood. 2011;117(17):4425-33. DOI: 10.1182/blood-2011-01-258467 PMID: 21346250 D21 STROKOVNI ČLANEK Zdravniški vestnik, priloga | Slovensko strokovno stališče za zdravljenje s pripravki železa v nosečnosti 15. Hentze MW, Muckenthaler MU, Galy B, Camaschella C. Two to tango: regulation of Mammalian iron metabolism. Cell. 2010;142(1):24-38. DOI: 10.1016/j.cell.2010.06.028 PMID: 20603012 16. Adams PC, Reboussin DM, Press RD, Barton JC, Acton RT, Moses GC, et al. Biological variability of transferrin saturation and unsaturated iron-binding capacity. Am J Med. 2007;120(11):999.e1-7. DOI: 10.1016/j. amjmed.2007.02.027 PMID: 17976429 17. van den Broek NR, Letsky EA, White SA, Shenkin A. Iron status in pregnant women: which measurements are valid? Br J Haematol. 1998;103(3):817- 24. DOI: 10.1046/j.1365-2141.1998.01035.x PMID: 9858238 18. Letsky EA. Anemia. In: James KJ, Steer PJ, Weiner CP, Gonik B, eds. High risk pregnancy. Management options. 2nd ed. London, Edinburgh, New York, Philadelphia, Sydney, Toronto: W.B. Saunders; 1999. pp. 729-47. 19. Arnold DL, Williams MA, Miller RS, Qiu C, Sorensen TK. Maternal iron deficiency anaemia is associated with an increased risk of abruption placentae – a retrospective case control study. J Obstet Gynaecol Res. 2009;35:446-52. DOI: 10.1111/j.1447-0756.2008.00980.x PMID: 19527381 20. Scholl TO, Hediger ML. Anemia and iron-deficiency anemia: compilation of data on pregnancy outcome. Am J Clin Nutr. 1994;59(2):492S-500S. DOI: 10.1093/ajcn/59.2.492S PMID: 8304287 21. Beard JL, Hendricks MK, Perez EM, Murray-Kolb LE, Berg A, Vernon- Feagans L, et al. Maternal iron deficiency anemia affects postpartum emotions and cognition. J Nutr. 2005;135(2):267-72. DOI: 10.1093/ jn/135.2.267 PMID: 15671224 22. Perez EM, Hendricks MK, Beard JL, Murray-Kolb LE, Berg A, Tomlinson M, et al. Mother-infant interactions and infant development are altered by maternal iron deficiency anemia. J Nutr. 2005;135(4):850-5. DOI: 10.1093/ jn/135.4.850 PMID: 15795446 23. Pauerstein CJ, ed. Clinical obstetrics. New York, Edinburgh, London, Melbourne: Churchil Livingstone; 1987. pp. 593-626. 24. Poženel P, Rožman P, Zver S, Nikolič B. Klinično vodenje transfuzije - sodobni pristopi za optimizacijo transfuzije. Zdrav Vestn. 2015;84(11):743- 56. 25. Zver S. Zdravljenje s pripravki krvi. In: Košnik M, Štajer D, eds. Interna medicina. 5th izd. Ljubljana: Medicinska fakulteta; 2018. pp. 1242-7.