Zdrav Vestn Supl | Učinek podvezničnega bevacizumaba na pterigij I-83 IZVIrnI članek/OrIgInal artIcle Očesna klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Grablovičeva 46, 1525 Ljubljana, Slovenija Korespondenca/ Correspondence: mag. alenka lavrič, dr. med., Očesna klinika, Ukc ljubljana, grablovičeva 46, 1000 ljubljana. tel.: 01 522 19 00 email: lavricalenka@ gmail.com Ključne besede: pterigij, bevacizumab, anti-VegF, vaskularizacija Key words: pterygium, bevacizumab, anti-VegF, vascularisation Citirajte kot/Cite as: Zdrav Vestn 2012; 81: I-83–8 Prispelo: 1. feb. 2012, Sprejeto: 15. maj 2012 Izvleček Izhodišča: Oceniti učinek in zaplete podveznič- nega bevacizumaba (Avastin®) na primarni in ponavljajoči se pterigij. Metode: Prospektivna študija je vključevala 16 bolnikov s pterigijem, ki so prejeli injekcijo beva- cizumaba pod očesno veznico (1,25 mg/0,1 mL). Ožiljenost pterigija 1 teden, 1 mesec in 6 mesecev po injekciji smo ocenili s primerjavo digitalnih fotografij. Rezultati: V študijo je bilo vključenih 16 bolni- kov s pterigijem (9 moških in 7 žensk), starih med 41 in 74 let. Pterigij je bil primaren pri de- vetih bolnikih in ponavljajoči se pri 7 bolnikih. Pri vseh bolnikih, zdravljenih z bevacizumabom, smo opazili hitro pojenjanje ožiljenosti pterigija en teden po zdravljenju. Ponovitev vaskulariza- cije smo opazili pri dveh bolnikih 1 mesec in pri desetih bolnikih 6 mesecev po injekciji. Spre- memb v vidni ostrini, sistemskih ali očesnih ško- dljivih učinkov nismo opazili. Zaključki: Podveznični bevacizumab (Avastin®) je bil varen in učinkovit pri kratkotrajni regresiji vezničnih žilic v pterigiju. Abstract Background: To evaluate the effect and compli- cations of subconjunctival bevacizumab (Avas- tin®) on primary and recurrent pterygium. Methods: This prospective study included six- teen patients with pterygium, who received subconjunctival injection of bevacizumab (1.25 mg/0,1 mL). Digital photography was used to evaluate vascularization of pterygium at 1 week, 1 month and 6 months after injection. Results: Sixteen patients (9 men and 7 women), aged between 41 and 74 years, with pterygium were included in the study. The pterygium was primary in nine patients and recurrent in seven patients. A rapid regression of vascularisation of pterygium was noted one week after treatment in all patients treated with bevacizumab. The re- currence was observed in two patients 1 month and in ten patients 6 months after injection. No change of visual acuity was noted and no system- ic or ocular adverse events were observed. Conclusions: Subconjunctival bevacizumab (Avastin®) was safe and effective in providing a short-term regression of conjunctival vessels in the pterygial bed. Učinek podvezničnega bevacizumaba na pterigij efficiency of subconjunctival bevacizumab on pterygium alenka lavrič, Brigita Drnovšek Olup I-84 Zdrav Vestn Supl | junij 2012 | letnik 81 IZVIrnI članek/OrIgInal artIcle ja. Z našo študijo smo želeli določiti klinični učinek in varnost podveznično vbrizganega bevacizumaba pri zdravljenju pterigija. Metode Prospektivna študija je vključevala 16 oči s pterigijem pri 16 zaporedno zdravljenih bolnikih s podvezničnim bevacizumabom. Vse bolnike smo zdravili na Očesni kliniki v Ljubljani in so bili pred začetkom zdra- vljenja pregledani v Ambulanti za okulopla- stično kirurgijo. Vključitvena merila so bila: starost nad 18 let, bolniki s pterigijem rože- nice. Izključitvena merila so bila: infekcijske (bakterijsko vnetje roženice) ali vnetne (ro- zacea, periferne ulceracije roženice) bolezni roženice, noseče ali doječe bolnice, bolniki z anamnezo o srčno-žilnih ali možgansko- -žilnih dogodkih. Bolnike smo obvestili o neregistrirani uporabi zdravljenja z bevaci- zumabom in od njih pridobili pisno soglasje. Bolnike smo pregledali pred začetkom zdravljenja z bevacizumabom in nato en te- den, en mesec in šest mesecev po zdravljenju. Vsi so imeli ob prvem in kontrolnih pregle- dih narejen očesni pregled, ki je vključeval: najboljšo korigirano vidno ostrino (BCVA), očesni tlak, pregled sprednjega segmenta s špranjsko svetilko. Ob vsakem pregledu smo površino roženice fotografirali z digitalno kamero (Topcon DC-1, Tokyo, Japan), pritr- jeno na špranjsko svetilko pri 16-kratni po- večavi. V operacijski dvorani smo injicirali bevacizumab (1,25 mg/0,1 mL) pod veznico ob bazo pterigija. Oko smo pred tem omr- tvičili s kapljičnim 4-odstotnim lidokainom. Ob vseh kontrolnih pregledih smo beležili možne očesne (bolečina, poškodbe epitela, zmanjšana vidna ostrina) in sistemske (visok krvni tlak, srčni ali možgansko-žilni zapleti) stranske učinke zdravljenja. Zmanjšanje oži- ljenosti pterigija smo ocenili s primerjavo digitalnih fotografij. Regresijo žil smo potr- dili, če se je po bevacizumabu zmanjšala hi- peremija pterigija: zmanjšal premer žile in/ ali je izginila prej vidna žila. Hiperemijo smo ocenili kot 1 – nizko, 2 – zmerno in 3 – moč- no ob vsakem pregledu posebej. Ponovitev ožiljenosti pterigija ob drugem in tretjem kontrolnem pregledu smo potrdili, če je bila Uvod Pterigij je kronična bolezen očesne po- vršine, za katero je značilno vraščanje fi- brovaskularnega tkiva iz veznice zrkla na roženico. Pojavlja se intrapalpebralno, po- gosteje nazalno kot temporalno in pogosto obojestransko. Ime izhaja iz grške besede ptery, kar pomeni krilo. Prevalenca pterigija je ocenjena različno v različnih delih sveta in se giblje med 1 in 33 %.1,2 Pogosteje se po- javlja pri moških 3 in v toplejšem podnebju.4 Patogeneza pterigija še vedno ni popol- noma razjasnena. V preteklosti so pterigij opisovali kot degenerativni proces, čeprav je tesneje povezan z vnetjem in napredujočo fi- brovaskularno proliferacijo. Opisane so po- vezave s številnimi dejavniki tveganja, med katere prištevamo ultravijolično (UV) in in- frardeče sevanje, poškodbo, vnetje, kronično draženje zaradi vročine ali suhosti.5 Zdravljenje pterigija je operativni izrez in preventiva ponovitve. Kirurška odstra- nitev vključuje osnovno ekscizijo (tehnika z odkrito beločnico) ali ekscizijo s presad- kom (avtologna veznica ali amnijska mem- brana). Raven ponovitev pri prvi tehniki je zelo visoka, med 20 in 89 %.6,7 Za preventivo napredovanja in ponovitve pterigija je nuj- na blokada fibrovaskularne aktivnosti. Po- znamo številna dodatna zdravljenja z beta radiacijo, mitomicinom C, 5-fluorouracilom, kortikosteroidi in tiotepo, ki pa jih spremlja- jo možni stranski učinki kot so punktifor- mno vnetje roženice, povišan očesni tlak, ulceracija beločnice.8 Študije so pokazale, da ima pterigij po- višane ravni fibroangiogenih rastnih dejav- nikov, kot so bazični fibrobroblastni fak- tor (bFGF), rastni dejavnik za endotelij žil (VEGF), tumor nekrotizirajoči faktor alfa (TNF-α), transformirajoči rastni faktor beta (TGF-β).9 Verjetno je najpomembnejši in najmočnejši med njimi VEGF, ki so ga na- šli v epitelnih celicah pterigija in stromal- nih žilnih epitelnih celicah.10,11,12 Znižanje angiogenih inhibitorjev in povišanje sti- mulatorjev je torej vpleteno v nastanek in napredovanje pterigija.11 Zaviralec VEGF (anti-VEGF) lahko zmanjša neovaskulariza- cijo (NV) pri pterigiju in na ta način ustavi napredovanje ali prepreči ponovitve pterigi- Zdrav Vestn Supl | Učinek podvezničnega bevacizumaba na pterigij I-85 IZVIrnI članek/OrIgInal artIcle Slika 1: trije bolniki s pterigijem pred injekcijo avastina (a), 1 teden (B) in 1 mesec (c) po zdravljenju. Opazno je zmanjšanje premera žil po enem tednu. Pri prvem bolniku se ožiljenost po 1 mesecu povrne. (Slika 2). Sprememb v BCVA in očesnem tlaku nismo opazili. Stranski učinki Pri štirih bolnikih (25 %) smo opazili podveznično krvavitev po injekciji bevaciz- umaba. Sistemskih stranskih učinkov ni bilo. Razpravljanje Za pterigij, ki je povezan s kroničnim izpostavljanjem UV svetlobi, je histološko značilna elastozna degeneracija kolagena s fibrovaskularno proliferacijo. Coroneo s so- delavci je mnenja, da poteka patogeneza pte- rigija v dveh stopnjah. V prvi stopnji pride do prekinitve limbalne roženično-veznične pregrade. V drugi stopnji pa sledi aktivna napredovala “konjunktivizacija” roženice s tkivom, ki vključuje obsežno celično prolife- hiperemija pterigija večja kot ob prvem kon- trolnem pregledu. Rezultati V študijo je bilo vključenih 16 oči 16 bol- nikov, 9 moških in 7 žensk. Povprečna sta- rost bolnikov ± standardni odklon (SD) je bila 56,38 ± 9,15 let, razpon med 41 in 74 leti. Pterigij je bil primaren pri 9 in ponavljajoč se pri 7 bolnikih. En teden po dajanju bevacizumaba pod veznico smo pri vseh bolnikih opazili zmanjšano ožiljenost pterigija. Ponovitev ožiljenosti se je en mesec po injekciji po- javila pri dveh bolnikih in znotraj šestih mesecev po zdravljenju pri desetih bolni- kih (Slika 1). Povprečna ocena hiperemi- je pterigija ± SD je bila pred zdravljenjem 2,56 ± 0,63, en teden po injekciji 1,31 ± 0,48, en mesec po injekciji 1,56 ± 0,73 in šest me- secev po injekciji bevacizumaba 2,13 ± 0,62 I-86 Zdrav Vestn Supl | junij 2012 | letnik 81 IZVIrnI članek/OrIgInal artIcle Slika 2: Povprečna ocena hiperemije pterigija pred zdravljenjem z bevacizumabom in po njem. bevacizumaba na regresijo žil in/ali odstotek ponovitev so objavili tudi drugi avtorji.14,15 Na drugi strani pa so nekateri raziskovalci objavili rezultate o regresiji ožiljenosti (ve- činoma kratkotrajni) in o kasnejši ponovitvi pterigija po operaciji kot v kontrolni skupi- ni, ki ni prejela bevacizumaba.16,17 Nedavno je Lekhanont s sodelavci opisala uporabo bevacizumaba različnih koncentracij pri 80 bolnikih s ponavljajočim se pterigijem in ugotovila, da je regresija ožiljenosti odvisna od odmerka vbrizganega zdravila.18 Pomankljivost naše študije je bilo nizko število bolnikov in da so zdravljenje bolni- kov ter oceno učinkovitosti izvajale iste ose- be. V študiji sistemskih stranskih učinkov nismo beležili, 4 bolniki pa so imeli podve- znično krvavitev. Tudi do sedaj objavljene raziskave o zdravljenju pterigija niso ugota- vljale stranskih učinkov bevacizumaba. Ga- lor je pri enem bolniku po operaciji pterigija in uporabi fibrinskega lepila ugotovila dehi- scenco presadka. Domnevali so, da je lahko ranibizumab, ki so ga vbrizgali pred opera- cijo, zavrl normalen pooperacijski fibrotični odgovor in spremenil celjenje rane.19 Opi- sana sta tudi 2 primera o stranskih učinkih bevacizumaba pri zdravljenju NV roženice. Kim opisuje pojav epitelopatije pri šestih od desetih oči znotraj drugega meseca zdravlje- nja z 1,25-odstotnimi kapljicami bevacizu- maba, ki so jih uporabljali dvakrat dnevno.20 Galor pa je objavila zaplet stopljene roženice po uporabi bevacizumaba pri bolniku po penetrantni keratoplastiki, narejeni zara- di predrtja roženice.21 Pri zdravljenju NV očesne površine se moramo zavedati, da so stranski učinki kapljičnih in podvezničnih anti-VEGF možni. Na rast pterigija vplivajo številni me- diatorji in citokini, kot so bFGF, TGF-β in znižana raven trombospondina-1, ki igrajo mogoče večjo vlogo kot VEGF. Predvide- vamo, da je potrebno za znižanje ponovitev pterigija izrez pterigija opraviti kmalu po vbrizganju bevacizumaba, še v času regresije žilic. V naši študiji je učinek 1,25 mg bevaciz- umaba pri vseh bolnikih trajal vsaj en teden, kar je prej potrdila tudi Lekhanont.18 Svetu- jemo torej, da se operacija pterigija opravi v okviru enega tedna po podvezničnem daja- nju 1,25 mg bevacizumaba v bazo pterigija racijo, vnetje, preoblikovanje vezivnega tkiva in angiogenezo.5 Angiogeneza je fiziološki proces raz- raščanja novih žil iz že prej obstoječih žil. Domnevajo, da je razvoj pterigija odvisen od sprememb v razmerju med stimulatorji in inhibitorji angiogeneze. Ugotovitve, da so inhibitorji angiogeneze, kot sta trombo- spondin-1 in pigmentni epitelni faktor, po- membno znižani v pterigiju v primerjavi z normalno veznico to potrjujejo.10,11 Ker vemo, da VEGF povzroča razraščanje novih žil, lahko sklepamo, da bo podveznični bevacizumab povzročil regresijo krvnih žil pterigija in zmanjšal pterigij. Naša preiskava je domnevo potrdila, vendar so bili učinki bevacizumaba na ožiljenost kratkotrajni. V večini primerov (75 %) se je ožiljenost pteri- gija znotraj šestih mesecev ponovila. Do sedaj je bilo objavljenih 17 študij, ki opisujejo učinkovitost anti-VEGF pri zdra- vljenu pterigija. Trenutno si podatki o upo- rabi anti-VEGF pri zdravljenju pterigija na- sprotujejo in še niso dokončni. Anti-VEGF je bil v objavljenih študijah uporabljen v raz- ličnih oblikah (kapljično ali podveznično), v različnih koncentracijah in ob različnem času (pred ali po operativni odstranitvi pte- rigija), s čimer lahko delno pojasnimo nee- notne rezultate. Prvi je uporabo bevacizumaba pri zdra- vljenu pterigija opisal Camilo leta 2007 in ugotovil, da podveznična injekcija bevacizu- maba po izrezu pterigija ni znižala ravni po- novitev.13 Podobne ugotovitve brez učinka Zdrav Vestn Supl | Učinek podvezničnega bevacizumaba na pterigij I-87 IZVIrnI članek/OrIgInal artIcle Literatura 1. Norn MS. Prevalence of pinguecula in Greenland and in Copenhagen, and its relation to pterygi- um and spheroid degeneration. Acta Oph thalmol 1979; 57(1): 96–105. 2. Wu K, He M, Xu J, Li S. Pterygium in aged popu- lation in Doumen County, China. Yan Ke Xue Bao 2002; 18(3): 181–4. 3. Panchapakesan J, Hourihan F, Mitchell P. Pre- valence of pterygium and pinguecula: The Blue Mountains eye Study. Am J Ophthalmol 1998; 26 Suppl: 2–5. 4. Nemesure B, Wu SY, Hennis A, Leske MC; Barba- dos Eye Studies Group. Nine-year incidence and risk factors for pterygium in the barbados eye stu- dies. Ophthalmology 2008; 115(12): 2153–8. 5. Coroneo MT, Girolamo N, Wakefield D. The pathogenesis of pterygia. Current Opinion in Ophthalmology 1999,10: 282–8. 6. Sing G, Wilson MR, Foster CS. Mitomycin eye drops as treatment for pterygium. Ophthalmology 1988; 95: 813–21. 7. Mikaniki E, Rasolinejad SA. Simple excision alo- ne versus simple excision plus mitomycin C in the treatment of pterygium. Ann Saudi Med 2007; 27(3): 158–60. 8. Kraut A, Drnovsek Olup B. Instillation of mito- mycin C after recurrent pterygium surgery. Eur J Ophthalmol 1996; 6(3): 264–7. 9. Kria L, Ohira A, Amemiya T. Immunohistochemi- cal localization of basic fibroblast growth factor, platelet derived growth factor, transforming grow- th factor, and tumor necrosis factor a in primary pterygium. Acta Histochem 1996; 98: 195–201. 10. Aspiotis M, Tsanou E, Gorezis S, Ioachim E, Skyr- las A, Stefaniotou M, et al. Angiogenesis in ptery- gium: study of microvessel density, vascular en- dothelial growth factor, and thrombospondin-1. Eye 2006; 21(8): 1095–101. 11. Jin J, Guan M, Sima J, Gao G, Zhang M, Liu Z, et al. Decreased pigment epithelium-derived factor and increased vascular endothelial growth factor levels in pterygia. Cornea 2003; 22(5): 473–7. 12. Lee DH, Cho HJ, Kim JT, Choi JS, Joo CK, et al. Expression of vascular endothelial growth factor and inducible nitric oxide synthase in pterygia. Cornea 2001; 20: 738–42. 13. Camilo ER, Paes JP, Godinho TC, Rassi MT, Fer- reira LG, Angotti H, et al. The use of intra-opera- torial Avastin as a coadjuvant in the surgical treat- ment of recurrence pterygium. Invest Ophthalmol Vis Sci 2007; 40 Suppl: 5295–506. 14. Bahar I, Kaiserman I, McAllum P, Rootman D, Slo- movic A. Subconjunctival bevacizumab injection for corneal neovascularization in recurrent ptery- gium. Curr Eye Res 2008; 33(1): 23–8. 15. Razeghinejad MR, Hosseini H, Ahmadi F, Rahat F, Eghbal H. Preliminary results of subconjuncti- val bevacizumab in primary pterygium excision. Ophthalmic Res 2010; 43(3): 134–8. 16. Mansour AM. Treatment of inflamed pterygia or residual pterygial bed. Br J Ophthalmol 2009; 93(7): 864–5. 17. Teng CC, Patel NN, Jacobson L. Effect of subco- njunctival bevacizumab on primary pterygium. Cornea 2009; 28(4): 468–70. in se nato nadaljuje zdravljenje s protivne- tnimi in imunomodulatornimi zdravili, kot so kortikosteroidi. Med novejšimi zdravili, ki se bodo v prihodnosti lahko izkazala za učinkovita v preventivi ponovitve pterigija, je potrebno omeniti ciklosporin A, interfe- ron α-2a in trans-retinojsko kislino (tretino- in). Vsa tri zdravila imajo poleg protivnetnih lastnosti dokazane tudi antiangiogene in an- tiproliferativne lastnosti.22 Objavljenih je že nekaj študij s spodbudnimi rezultati.23,24,25 Potrebne bodo še dodatne prospektivne, randomizirane študije z večjim številom bolnikov in daljšim sledenjem za razjasnitev vloge anti-VEGF pri zdravljenju pterigija. Za učinkovito zdravljenje pterigija bo ver- jetno potrebna kombinacija anti-VEGF in zdravil, ki delujejo na mediatorje vnetja in fibrozo. Zaključek Podveznično vbrizgan bevacizumab je bil varen in učinkovit pri delni in kratkotraj- ni regresiji ožiljenosti pterigija. I-88 Zdrav Vestn Supl | junij 2012 | letnik 81 IZVIrnI članek/OrIgInal artIcle 22. Chui J, Di Girolamo N, Wakefield D, Coroneo MT. The Pathogenesis of Pterygium: Current Concepts and Their Therapeutic Implications. The Ocular Surface 2008; 6(1): 24–43. 23. Wu H, Chen G. Cyclosporine A and thiotepa in prevention of postoperative recurrence of pterygi- um. Yan Ke Xue Bao 1999; 15: 91–2. 24. Hercules LA , Viveiros MM, Schellini SA, Chande- ias J, Padovani CR. Exposure of Tenon’s capsule fi- broblasts of pterygium to cyclosporin 0.05 %. Arq Bras Oftalmol 2006; 69: 831–5. 25. Esquenazi S. Treatment of early pterygium recur- rence with topical administration of interferon alpha-2b. Can J Ophthalmol 2005; 40: 185–7. 18. Lekhanont K, Patarakittam T, Thongphiew P, Su- wan-Apichon O, Hanutsaha P. Randomized Con- trolled Trial of Subconjunctival Bevacizumab Injection in Impending Recurrent Pterygium: A Pilot Study. Cornea. V tisku 2011. 19. Galor A, Yoo SH, Piccoli FV, Schmitt AJ, Chang V, Perez VL. Phase I study of subconjunctival ranibi- zumab in patients with primary pterygium under- going pterygium surgery. Am J Ophthalmol 2010; 149(6): 926–31. 20. Kim SW, Ha BJ, Kim EK, et al. The effect of topi- cal bevacizumab on corneal neovascularization. Ophthalmology 2008; 115: 33–8. 21. Galor A, Yoo SH. Corneal melt while using topical bevacizumab eye drops. Ophthalmic Surg Lasers Imaging 2010; 9: 1–3.