118 | Slovenska pediatrija 2024; 31(3) Pregledni znanstveni članek / Review article Izvleček Prirojena okužba s citomegalovirusom (pCMV) je v razvitih državah najpogostejša prirojena okužba ter najpogostej- ši infekcijski vzrok za zaznavno okvaro sluha in razvojno -nevrološke motnje. Le manjši delež otrok s pCMV ima ob rojstvu izražene znake bolezni, ker je pri večini otrok okužba ob rojstvu nema. Kljub temu so vsi okuženi otroci ogroženi, da dolgoročno razvijejo nevrološko razvojno motnjo, zlasti zaznavno okvaro sluha. Glede na incidenco bi trenutno v Slo- veniji letno pričakovali 24 otrok s pCMV, 4–5 od teh bi imeli razvojno-nevrološko motnjo zaradi pCMV. Diagnoza pCMV temelji na dokazu virusne DNA na vzorcu sline, urina ali krvi, odvzetem v prvih treh tednih po rojstvu. Zlati standard za dokaz pCMV je dokaz virusne DNA v urinu, medtem ko dokaz virusne DNA v posušeni kaplji krvi, odvzeti v prvih dneh po rojstvu, predstavlja zlati standard za retrospektivni dokaz pCMV pri otrocih, starejših od 3 tednov. Po molekularnem dokazu pCMV je potrebno z laboratorijskimi, nevro-radio- loškimi, avdiološkimi in oftalmološkimi preiskavami oceniti prizadetost tarčnih organov, od katere je odvisna odločitev o zdravljenju. V preglednem prispevku je opisano diagnosti- cirane pCMV v preteklosti in danes, ko je že omogočen indivi- dualiziran pristop k obravnavi in napoveduje dolgoročni izid nevrološke razvojne bolezni. Ključne besede: človeški citomegalovirus, prirojena okužba s citomegalovirusom, novorojenček, diagnostične metode in postopki, zdravljenje, obravnava. Abstract Congenital cytomegalovirus (cCMV) infection is the most common congenital infection in developed countries and the most common infectious cause of sensorineural hearing loss and neurodevelopmental impairment. Only a small propor- tion of children with cCMV have a symptomatic disease at birth, while a larger proportion of them are asymptomatic. Nevertheless, all children with cCMV are at risk of developing long-term neurodevelopmental impairment, especially sen- sorineural hearing loss. According to the incidence, we would currently expect 24 children with cCMV annually in Slove- nia, four to five of whom would have a neurodevelopmental impairment due to cCMV. Diagnosis of cCMV is based on evi- dence of viral DNA in a saliva, urine or blood sample taken within the first three weeks after birth. The gold standard for diagnosis of cCMV is evidence of viral DNA in urine, while confirmation of viral DNA in dried blood spots collected with- in the first days after birth represents the gold standard for retrospective diagnosis of cCMV in children older than three weeks. After establishing a molecular diagnosis of cCMV, it is necessary to assess the organ impairment with laboratory, neuro-radiological, audiological and ophthalmological tests, on which depends the treatment decision. This review article describes the past and modern diagnostics of cCMV, which allows an individualized management approach and predicts the long-term neurodevelopmental outcome of the disease. Keywords: human cytomegalovirus, congenital cytomegal- ovirus infection, newborn, diagnostic techniques and proce- dures, treatment, management. Prirojena okužba s citomegalovirusom ‒ od sovjih očesc do sodobne diagnostike Congenital cytomegalovirus infection - from owl‘s eye inclusions to modern diagnostics Gregor Nosan, Nika Eržen Slovenska pediatrija 3/2024.indd 118 05/10/2024 14:04 Slovenska pediatrija 2024 | 119 Uvod Človeški citomegalovirus (CMV) oz. človeški herpes virus 5 je DNA virus iz družine Herpesvirusov, katerega edini gostitelj je človek. CMV povzroča sis- temsko okužbo, najbolj pa prizadene žleze slinavke, ledvica in dihala. Zara- di njegovega citopatskega učinka se okužene celice preoblikujejo v večjedr- ne velikanke, po katerih je virus dobil svoje ime. CMV se iz osebe na osebo prenaša s telesnimi izločki, zlasti z urinom in s slino, lahko tudi s transfuzijo okužene krvi ali s transplantacijo s CMV okuže- nih organov. Primarna okužba s CMV pri osebi z normalnim imunskim odzi- vom praviloma poteka brez bolezen- skih znakov. Ker imunost po okužbi ni trajna, se lahko virus kasneje reaktivira. Sekundarna okužba je posledica reak- tiviranja spečega virusa ali ponovne okužbe z novim virusnim sevom. Tudi trenutno dostopno specifično proti- virusno zdravljenje virusa ne odstra- ni popolnoma, zato se po prekinitvi zdravljenja lahko virus reaktivira (1). Do primarne ali sekundarne okužbe s CMV lahko pride kadar koli v življe- nju, tudi v nosečnosti. V obeh primerih je možna tudi okužba zarodka in plo- da, kar imenujemo prirojena okužba s CMV (pCMV). V razvitih državah je pCMV najpogostejša prirojena okužba ter naj- pogostejši infekcijski vzrok za zaznav- no okvaro sluha in razvojno-nevrološke motnje (2). V prispevku so opisane možnosti dia- gnosticiranja pCMV od njenih začet- kov do sodobnih metod. Sledenje je omogočilo individualizirani pristop k zdravljenju in obravnavi otrok s to boleznijo, kar je tudi opisano v drugem delu prispevka. Vertikalni prenos in okužba ploda Verjetnost vertikalnega prenosa CMV na plod je najvišja v primeru primarne okužbe nosečnice in znaša 32 % (3). Ver- jetnost vertikalnega prenosa po sekun- darni okužbi nosečnice je manj raziskana in je verjetno precej nižja, < 3,5 % (4). Ker je v Evropi prekuženost nosečnic s CMV 50–85 %, sklepamo, da je približno polo- vica primerov pCMV posledica primarne okužbe nosečnice (5). Verjetnost vertikalnega prenosa virusa iz nosečnice na plod s trajanjem noseč- nosti narašča zaradi razvijanja specifič- nih receptorjev posteljice, ki omogočijo prenos CMV preko posteljice. Stop- nje prenosa virusa na plod so 5,5 %, 21,0 %, 36,8 %, 40,3 % oz. 66,2 %, če se nosečnica primarno okuži v obdob- ju pred zanositvijo, med zanositvijo, v prvem, drugem oz. tretjem trimesečju nosečnosti (6). Kljub naraščajoči verjetnosti vertikalne- ga prenosa virusa na plod pa verjetnost okužbe ploda s trajanjem nosečnos- ti upada, najverjetneje zaradi manjše dovzetnosti dokončno razvitih plodo- vih tkiv in organov na patološki učinek virusa. Stopnje okužbe ploda znašajo 28,8 %, 19,3 %, 0,9 % oz. 0,4 %, kadar se nosečnica primarno okuži v obdobju med zanositvijo, v prvem, drugem oz. tretjem trimesečju nosečnosti (6). SLIK A 1. BREME PRIROJENE OKUŽBE S CITOMEGALOVIRUSOM V SLOVENIJI. FIGURE 1. BURDEN OF CONGENITAL CYTOMEGALOVIRUS INFECTION IN SLOVENIA. Št. živorojenih otrok v Sloveniji 16989 / leto Št. otrok s pCMV (incidenca 0,14 %) 24 otrok / leto Nema okužba ob rojstvu (87 %) 21 otrok / leto Izražena okužba ob rojstvu (13 %) 3 otroci / leto Razvojno-nevrološke posledice (13,5 %) 3 otroci / leto Razvojno-nevrološke posledice (50 %) 1–2 otroka / leto Slovenska pediatrija 3/2024.indd 119 05/10/2024 14:04 120 | Slovenska pediatrija 2024; 31(3) S trajanjem nosečnosti se zmanjšuje tudi verjetnost dolgoročnih razvojno -nevroloških posledic pCMV oz. zlasti zaznavne okvare sluha, ki je najpogo- stejša posledica pCMV. Stopnje zaznav- ne okvare sluha znašajo 22,8 %, 0,1 % in 0 %, če se nosečnica primarno okuži v prvem, drugem in tretjem trimesečju nosečnosti (6). Dolgoročni razvojno -nevrološki izid po primarni in sekun- darni okužbi nosečnice s CMV pa je podoben (7). Breme okužbe Ocenjene incidenca pCMV so ocenje- ne v svetu 0,2–2,0 %, v Evropi 0,5 % in v Sloveniji 0,14 % (8–12). Glede na demo- grafske podatke iz leta 2023, ko je bilo v Sloveniji živorojenih 16.989 otrok, bi glede na navedeno incidenco letno pri- čakovali 24 otrok s pCMV, od tega bi bila pri 3 otrocih okužba izražena že ob rojstvu (simptomatska oblika pCMV), pri ostalih 21 otrocih pa bi bila okužba ob rojstvu nema (oblika pCMV brez simpto- mov). Ob podatkih, da razvojno-nevro- loške posledice razvije polovica otrok s simptomi ob rojstvu , lahko glede na tre- nutne slovenske razmere pričakujemo tovrstne posledice pri 1‒2 otrocih letno. Incidenca razvojno-nevroloških motenj pri otrocih s pCMV, ki so ob rojstvu brez simptomov, znaša 13,5 % (11), kar za slovenske razmere pomeni, da bi imeli razvojno-nevrološke posledice zaradi pCMV dodatno še 3 otroci letno; predvi- devamo torej, da se razvojno-nevrolo- ška motnja zaradi pCMV trenutno pojavi pri 4‒5 otrocih letno (Slika 1). Diagnosticiranje Okužba s CMV je bila pri človeku prvič opisana leta 1956 (14). Zaradi pri- sotnosti celic velikank in njihovih večjedrnih vključkov so bolezen poi- menovali citomegalična inkluzijska bolezen. Mikroskopski izgled z viru- som okuženih celic je spominjal na očesa sove, ki še danes veljajo za zna- čilen histopatološki znak okužbe s CMV (15). Ker so okužene celice našli v žlezi slinavki, so virus poimenovali človeški virus žleze slinavke. Bolezen pCMV je prvič opisali leta 1960 (16), le leto kas- neje pa bila tudi prvič diagnosticirana na Pediatrični kliniki UKC Ljubljana. Za ta dosežek je bila zaslužna pionirka slo- venske neonatologije profesorica Zora Konjajev, ki je za dokaz inkluzijskih celic v urinu bolnega novorojenčka uporabi- la modificirano metodo eksfoliativne citolopatologije. Svoja spoznanja glede diagnosticiranja in klinične slike bolez- ni v naslednjih letih nadgradila in obja- vila leta 1971 in 1973 (17, 18). Sodobno diagnosticiranje pCMV teme- lji na dokazu virusne DNA v vzorcu sline, urina ali krvi, odvzetih v prvih 3 tednih po rojstvu, najbolje pa čim prej po rojstvu. Dokaz DNA CMV s PCR metodo v vzorcu urina velja za zlati standard potr- ditve okužbe s CMV (19). Pridobitev vzor- ca sline novorojenčka je za starše lažje sprejemljiva kot odvzem urina. Poleg tega je vzorec sline tudi lažje pridobiti kot vzorec urina. Dokazovanje virusne DNA s PCR metodo v slini ter primerja- va z dokazovanjem v urinu kaže viso- ko občutljivost (93–100 %) in negativno napovedno vrednost (98–99 %), zmerno specifičnost (91–99,7 %) in nizko pozitiv- no napovedno vrednost (49–73 %) (19). Po drugi strani obstaja možnost konta- minacije sline z virusno DNA iz materinih rodil ali zaradi nedavnega dojenja. Zara- di možnosti lažno pozitivnega rezultata v slini je potrebno opraviti potrditveni test za dokaz DNA CMV v urinu. Dokaz virusne DNA v posušeni kaplji krvi, odvzeti v prvih dneh po rojstvu, predstavlja zlati standard za retrospek- tivni dokaz pCMV pri otrocih, starejših od 3 tednov (19). Ta metoda ima zaradi nižje viremije novorojenčkov, ki znaša 80–90 %, nižjo občutljivost v primerjavi z dokazovanjem virusa v vzorcu sline in urina (20). Novejše raziskave pa kaže- jo, da je občutljivost detekcije virusa v posušeni kaplji krvi zdaj višja, pred- vsem zaradi izboljšanje metodologije oz. standardizacije ekstrakcije virus- ne DNA in inovativnih tehnik PCR (21). Nedavna metaanaliza raziskav tega področja je tako pokazala občutlji- vost 84,4 % in specifičnost 99,9 % (22). Posušena kaplja krvi se v praksi že leta uporablja za prepoznavo izbranih pri- rojenih bolezni presnove in nekate- rih drugih prirojenih bolezni, preden se pojavijo simptomi. Glede na razvoj metodologije bi bilo testiranje na DNA CMV iz posušene kaplje krvi lahko eno- stavno izvedljiva, poceni in učinkovi- ta metoda za presejanje na pCMV (22, 23). Čeprav lahko z njo določene bol- nike zgrešimo, se je izkazala za dovolj občutljivo presejalno metodo za odkri- vanje tistih okuženih novorojenčkov, pri katerih je tveganje za razvoj zaznav- ne okvare sluha največje (24). Diagnosticiranje pCMV na podlagi odkrivanja protiteles anti-CMV IgM ni priporočljiva zaradi nizke občutljivosti (25, 26). Za diagnosticiranje na podla- gi anti-CMV IgG pa velja, da negativen rezultat pri novorojenčku izključuje pCMV, pozitiven rezultat pa pCMV ne more ne potrditi ne izključiti. Zato sero- logija na CMV v obdobju novorojenčka za diagnosticiranje ni priporočljiva. Stopnja odkrivanja DNA CMV v likvorju je nizka (13–15 %), tudi pri potrjeni pri- zadetosti osrednjega živčevja (27–29). Zato se lumbalna punkcija in analiza likvorja za diagnosticiranje ali oceno prizadetosti osrednjega živčevja pri pCMV ne priporoča. Indikacije za testiranje Med indikacije za testiranje novo- rojenčka na pCMV spadajo možna ali potrjena primarna CMV okužba nosečnice, novorojenčkovi klinični in laboratorijski znaki pCMV, zlasti pete- hije, zlatenica, hepatosplenomegalija, mikrocefalija, simetrična zahiranost, trombocitopenija, nevro-radiološki znaki pCMV, zaznavna okvara sluha, horioretinitis in brazgotine horioretine (Tabela 1). Testiranje zelo nedonošene- ga novorojenčka (gestacijske starosti < 32 tednov) ali zelo lahkega novorojenč- ka (telesne mase <1.500 g) je smiselno zaradi razlikovanja med prirojeno in pridobljeno okužbo s CMV. Slovenska pediatrija 3/2024.indd 120 05/10/2024 14:04 Slovenska pediatrija 2024 | 121 Obravnava Po molekularnem dokazu pCMV je pot- rebno z dodatnimi preiskavami oce- niti prizadetost organov, od katere je odvisna odločitev o zdravljenju in pri- čakovani izid bolezni. Zlasti primarna okužba nosečnice s CMV v prvem tri- mesečju je pomemben dejavnik tvega- nja za razvojno-nevrološke posledice pCMV (6). Kadar vrsta in čas materine okužbe nista znana, je smiselno opravi- ti retrospektivno serologijo na CMV na materinem shranjenem serumu iz prve- ga trimesečja, kolikor bi bil le-ta na voljo. Za natančen čas okužbe nosečnice mora izid serologije pregledati klinični virolog. Odločitev, ali gre za nemo (brez simpto- mov) ali izraženo (simptomatsko) obli- ko bolezni temelji na antropometričnih podatkih, kliničnem in nevrološkem pregledu, rezultatih laboratorijskih preiskav (hemogram in bela krvna sli- ka, jetrni encimi, celokupni in konju- giran bilirubin) ter nevro-radiološki, avdiološki in oftalmološki oceni. Opre- delitev izražene oblike bolezni je različ- na. Nekatere raziskave vanjo vključujejo samo klinične znake, medtem ko druge upoštevajo tudi nenormalne laborato- rijske in nevro-radiološke znake, razvoj- no-nevrološki izid, vključno z zaznavno okvaro sluha, motnjo v duševnem razvoju, epilepsijo, motnjo vida in rav- notežja ter cerebralno paralizo. Otroci z nemo obliko bolezni ob rojstvu imajo dolgotrajne razvojno-nevrološke posle- dice v 13,5 % primerov (11). Mikrocefalija ima visoko specifičnost za slab razvojno-nevrološki izid bolez- ni. Nasprotno pa simetrična zahiranost ne napoveduje nujno neugodnega izi- da pri novorojenčkih brez drugih zna- kov pCMV (19). Visoka viremija novorojenčka s pCMV je povezana z boleznijo z izraženimi simp- tomi in dolgoročnimi razvojno-nevrolo- škimi posledicami, predvsem z zaznavno okvaro sluha. Nasprotno pa je nizka ali nezaznavna viremija povezana z manj- šim tveganjem za dolgoročne razvoj- no-nevrološke posledice. Strokovnega soglasja o pragu viremije za stratifikaci- jo tveganja za nastanek razvojno-nevro- loških motenj trenutno ni. Za odločitev o indikacijah za zdravlje- nje novorojenčka s pCMV in za napoved izida bolezni je med drugim pomemb- na nevro-radiološka ocena, ki je najbolj zanesljiv kazalnik prizadetosti osre- dnjega živčevja. Čeprav je prva meto- da izbire ultrazvočna (UZ) preiskava možganov, pa je za natančen prikaz potrebno magnetnoresonančno slika- nje (MRI) možganov, saj lahko razkrije pomembno patologijo, katere razkri- vanje UZ preiskavi ni dosegljivo, npr. zlasti okvaro bele možganovine in nep- ravilnosti skorje . MRI je zlasti na mestu pri novorojenčkih, ki imajo ob rojstvu klinične znake pCMV, zaznavno okvaro sluha, horioretinitis ali z UZ ugotovljene nepravilnosti možganov. Poleg tega je MRI možganov novorojenčka priporo- čljivo v primeru primarne okužbe noseč- nice v prvem trimesečju ali kadar čas materine okužbe ni znan. Strokovnega soglasja o indikacijah za MRI možganov v drugih okoliščinah trenutno ni (19). Nevro-radiološka ocena, torej kom- binacija UZ in MR slikanja možganov, ima pomembno napovedno vred- nost razvojno-nevrološkega izida. Klinični znaki Simetrična zahiranost Mikrocefalija Petehije, purpura, izpuščaj borovničevega mafina Zlatenica Hepatomegalija Splenomegalija Abnormni nevrološki znaki (motnja zavesti, motnja hranjenja, mišična ohlapnost, konvulzije) Laboratorijski znaki Anemija Trombocitopenija (<100.000 x 106/L) Levkopenija, izolirana nevtropenija (<1.000 x 106/L) Povišani serumski jetrni encimi (AST in/ali ALT > 2-krat nad zgornjo referenčno mejo) Konjugirana hiperbilirubinemija Nevro-radiološki znaki (UZ in MRI) Vnetne ali destruktivne spremembe, ki so posledica neposrednega učinka virusa ali vnetja: talamostriatna vaskulopatija, germinolitične psevdociste (kavdotalamične, temporalne, frontalne), septacija okcipitalnih rogov, ventrikulomegalija, obprekatne kalcinacije Motnje v razvoju možganov: nepravilnosti skorje (polimikrogirija in motnje giracije), cerebelarna hipoplazija Avdiološki znaki Zaznavna okvara sluha (slušni prag > 20 dB), eno- ali obojestranska Oftalmološki znaki Horioretinitis Brazgotina horioretine TABELA 1. KLINIČNI, LABORATORIJSKI, NEVRO-RADIOLOŠKI, AVDIOLOŠKI IN OFTAL- MOLOŠKI ZNAKI NOVOROJENČK A S PRIROJENO OKUŽBO S CITOMEGALOVIRUSOM (PRIREJENO PO 19). Legenda: ALT – alanin aminotransferaza; AST – aspartat aminotransferaza; MRI – magnetnaresonančno slikanje možganov, UZ – ultrazvočna preiskava možganov. TABLE 1. NEONATAL CLINICAL, L ABOR ATORY, NEURO-R ADIOLOGICAL, AUDIOLOG- IC AND OPHTHALMOLOGIC SIGNS OF CONGENITAL CY TOMEGALOVIRUS INFECTION (ADAPTED FROM 19). Slovenska pediatrija 3/2024.indd 121 05/10/2024 14:04 122 | Slovenska pediatrija 2024; 31(3) Odsotnost patoloških znakov napo- veduje normalen ali skoraj norma- len razvojno-nevrološki izid, medtem ko so večje možganske nepravilnosti povezane s slabšim izidom (Tabela 2). Napovedna vrednost nekaterih nespe- cifičnih patoloških znakov, kot so izoli- rana lentikulostriatna vaskulopatija ali blaga okvara bele možganovine, še ni povsem jasna (30). Zdravljenje Zdravljenje novorojenčkov s pCMV je namenjeno preprečevanju dolgoroč- nih zapletov okužbe. Indicirano je za novorojenčke gestacijske starosti vsaj 32 tednov, z bolezenskimi znaki v osre- dnjem živčevju (stopnje 2 in 3 glede na točkovnik nevro-radioloških zna- kov, opisanih v Tabeli 2) in/ali samo z zaznavno okvaro sluha. Od indikacije je odvisno tudi trajanje zdravljenja. Pri novorojenčkih z izrazi- timi bolezenskimi znaki je priporoče- no 6 mesecev trajajoče protivirusno zdravljenje. V primeru horioretinitisa, ki ga običajno spremlja prizadetost osrednjega živčevja, se prav tako pripo- roča šestmesečno zdravljenje. V prime- ru, da gre samo za pomembni hepatitis ali samo za trombocitopenijo, se pri- poroča 6 tednov trajajoče zdravljenje. V primeru samo simetrične zahiranosti pa zdravljenje ni na mestu (19). Za zdravljenje se uporabljata peroralni valganciklovir in intravenski ganciklo- vir. Zdravilo prve izbire je valganciklo- vir, ki ima v primerjavi z ganciklovirjem primerljivo učinkovitost, a manj stran- skih učinkov (32). Ganciklovir se lahko uporablja pri otrocih, ki ne morejo pre- jemati zdravil za jemanje, ali v primeru zelo hude oblike bolezni, pri čemer pa se svetuje čimprejšnji prehod na pero- ralno obliko zdravila. Medikamentno zdravljenje je pot- rebno začeti čim prej in pred prvim mesecem starosti, vendar je lahko učinkovito tudi zdravljenje z začet- kom med prvim in tretjim mesecem starosti, zlasti pri dojenčkih z zaznav- no okvaro sluha (19). Pred začetkom zdravljenja je potreb- no otrokove starše obvestiti o razmer- ju med tveganji in koristmi zdravljenja. Spremljanje Nacionalni protokol spremljanja otrok s pCMV je bil objavljen nedavno (13). V njem so zajete posodobitve prejšnjih evropskih smernic iz leta 2017 (20). Tu navedena pa so najnovejša spoznanja, ki se navezujejo na spremljanje otrok z ob rojstvu ugotovljeno obliko pCMV brez simptomov. Asimptomatski novo- rojenčki z normalnim nevro-radiolo- škim izvidom in dokazano primarno okužbo matere v 2. ali 3. trimesečju ne potrebujejo dodatnega vodenja in so lahko vodeni v okviru standardne pedia- trične oskrbe. Otroci, ki imajo ob rojstvu normalen sluh, a neznan čas okužbe ali z znano okužbo v prvem trimesečju, potrebujejo spremljanje sluha vsaj do 6. leta starosti. Otroci z normalnim slu- hom ob rojstvu in dokazano okužbo v 3. trimesečju ne potrebujejo spremlja- nja sluha. Strokovnega soglasja o spre- Točke Nevro-radiološki znaki Napoved razvojno-nevrološkega izida 0 Brez patoloških znakov Normalen izid: 87,5 % Blaga motnja: 6,3 % Zmerna ali huda motnja: 6,3 % 1 Ena pikčasta obprekatna kalcifikacija, lentikulostriatna vaskulopatija, kavdotalamična germinoliza, blaga ventrikulomegalija in/ali žariščna/multifokalna okvara bele možganovine Normalen izid: 85,4 % Blaga motnja: 8,3 % Zmerna ali huda motnja: 6,3 % 2 Številne diskretne obprekatne kalcinacije, obprekatne germinolitične ciste, septacija okcipitalnih rogov, zmerna/huda ventrikulomegalija, okvara bele možganovine (difuzna in/ali temporalnega režnja) Normalen izid: 48,7 % Blaga motnja: 17,9 % Zmerna ali huda motnja: 35,9 % 3 Obsežne kalcifikacije, atrofija možganov, motnje giracije, nepravilnosti skorje, malformacija ckorpus calosuma in/ali cerebelarna hipoplazija Normalen izid: 3 % Blaga motnja: 0 % Zmerna ali huda motnja: 97 % TABELA 2. TOČKOVNIK NEVRO-RADIOLOŠKIH ZNAKOV NOVOROJENČK A S PRIROJE- NO OKUŽBO S CITOMEGALOVIRUSOM IN NAPOVED RAZVOJNO-NEVROLOŠKEGA IZI- DA (PRIREJENO PO 30, 31). TABLE 2. NEONATAL NEUROIMAGING SCORING SYSTEM FOR CONGENITAL CY TO - MEGALOVIRUS INFECTION AND PREDICTION OF NEURODEVELOPMENTAL OUTCOME (ADAPTED FROM 30, 31). Slovenska pediatrija 3/2024.indd 122 05/10/2024 14:04 Slovenska pediatrija 2024 | 123 mljanju sluha pri otrocih z normalnim sluhom ob rojstvu in dokazano okužbo v 2. trimesečju pa trenutno ni (19). Zaključek Od začetkov diagnosticiranja pCMV je preteklo skoraj 70 let. Sodobno dia- gnosticiranje pCMV temelji na moleku- larnem dokazu virusne DNA na vzorcu sline, urina ali krvi, odvzetih v prvih 3 tednih po rojstvu. Diagnosticiranje bolezni dopolnjujejo laboratorijska, nevro-radiološka, avdiološka in oftal- mološka ocena prizadetosti tarčnih organov, od katere je odvisna individu- alizirana odločitev o zdravljenju. Poleg tega pa omogoča tudi napoved dolgo- ročnega izida bolezni. Razvoj moleku- larnega diagnosticiranja omogoča tudi vse bolj zanesljivo retrogradno diagno- zo pCMV, s čimer se odpira možnost za univerzalno presejanje novorojenčkov za pCMV ob rojstvu. Literatura 1. Gupta M, Shorman M. Cytomegalovirus. [Updated 2023 Aug 8]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024. 2. Rawlinson WD, Boppana SB, Fowler KB, Kimberlin DW, Lazzarotto T, Alain S, et al. Congenital cytomegalo- virus infection in pregnancy and the neonate: consen- sus recommendations for prevention, diagnosis, and therapy. Lancet Infect Dis 2017; 17(6): e177–88. 3. Leruez-Ville M, Foulon I, Pass R, Ville Y. Cytomeg- alovirus infection during pregnancy: state of the sci- ence. Am J Obstet Gynecol 2020; 223(3): 330–49. 4. Sapuan S, Theodosiou AA, Strang BL, Heath PT, Jones CE. A systematic review and meta-analysis of the prevalence of human cytomegalovirus shedding in seropositive pregnant women. Rev Med Virol 2022; 32(6): e2399. 5. Leruez-Ville M, Magny JF, Couderc S, Pichon C, Parodi M, Bussières L, et al. Risk factors for congeni- tal cytomegalovirus infection following primary and nonprimary maternal infection: a prospective neonatal screening study using polymerase chain reaction in saliva. Clin Infect Dis 2017; 65(3): 398–404. 6. Chatzakis C, Ville Y, Makrydimas G, Dinas K, Zavlanos A, Sotiriadis A. Timing of primary maternal cytomegalovirus infection and rates of vertical trans- mission and fetal consequences. Am J Obstet Gynecol 2020; 223(6): 870–83.e11. 7. Maltezou PG, Kourlaba G, Kourkouni Ε, Luck S, Blázquez-Gamero D, Ville Y, et al. Maternal type of CMV infection and sequelae in infants with congenital CMV: Systematic review and meta-analysis. J Clin Virol 2020; 129: 104518. 8. Colugnati FA, Staras SA, Dollard SC, Cannon MJ. Incidence of cytomegalovirus infection among the general population and pregnant women in the United States. BMC Infect Dis 2007; 7(1): 71. 9. Manicklal S, Emery VC, Lazzarotto T, Boppana SB, Gupta RK. The “silent” global burden of congenital cytomegalovirus. Clin Microbiol Rev 2013; 26(1): 86–102. 10. Townsend CL, Forsgren M, Ahlfors K, Ivarsson SA, Tookey PA, Peckham CS. Long-term outcomes of con- genital cytomegalovirus infection in Sweden and the United Kingdom. Clin Infect Dis 2013; 56(9): 1232–9. 11. Dollard SC, Grosse SD, Ross DS. New estimates of the prevalence of neurological and sensory sequelae and mortality associated with congenital cytomegalo- virus infection. Rev Med Virol 2007; 17(5): 355–63. 12. Paradiž KR, Seme K, Puklavec E, Paro-Panjan D, Poljak M. Prevalence of congenital cytomegalovirus infection in Slovenia: a study on 2,841 newborns. J Med Virol 2012; 84(1): 109–15. 13. Eržen N, Korpar B, Mramor M, Battelino S, Markelj Š, Golli T, et al. Prirojena okužba s citomegaloviru- som: usmerjeno presejanje novorojenčkov in protokol obravnave. Zdrav Vestn 2024; 93(5–6): 187–97. 14. Smith MG. Propagation in tissue cultures of a cyto- pathogenic virus from human salivary gland virus (SGV) disease. Proc Soc Exp Biol Med 1956; 92(2): 424–30. 15. Mattes FM, McLaughlin JE, Emery VC, Clark DA, Griffiths PD. Histopathological detection of owl’s eye inclusions is still specific for cytomegalovirus in the era of human herpesviruses 6 and 7. J Clin Pathol 2000; 53(8): 612–4. 16. Kluge RC, Wicksman RS, Weller TH. Cytomegalic inclusion disease of the newborn: report of case with persistent viruria. Pediatrics 1960; 25: 35–9. 17. Krech U, Konjajev Z, Jung M. Congenital cytomeg- alovirus infection in siblings from consecutive pregnan- cies. Helv Paediatr Acta 1971; 26(4): 355–62. 18. Konjajev Z. Izvirni izsledki o intrauterini okužbi novorojencev s citomegalovirusom [doktorsko delo]. Ljubljana: Medicinska fakulteta; 1973. 19. Leruez-Ville M, Chatzakis C, Lilleri D, Blazquez-Gamero D, Alarcon A, Bourgon N, et al. Con- sensus recommendation for prenatal, neonatal and postnatal management of congenital cytomegalovirus infection from the European Congenital Infection Initia- tive (ECCI). Lancet Reg Health Eur 2024; 40: 100892. 20. Luck SE, Emery VC, Atkinson C, Sharland M, Grif- fiths PD. Compartmentalized dynamics of cytomegal- ovirus replication in treated congenital infection. J Clin Virol 2016; 82: 152–8. 21. Dollard SC, Dreon M, Hernandez-Alvarado N, Amin MM, Wong P, Lanzieri TM, et al. Sensitivity of dried blood spot testing for detection of congenital cytomegalovirus infection. JAMA Pediatr 2021; 175(3): e205441. 22. Wang L, Xu X, Zhang H, Qian J, Zhu J. Dried blood spots PCR assays to screen congenital cytomegalovi- rus infection: a meta-analysis. Virol J 2015; 12: 60. 23. Moteki H, Isaka Y, Inaba Y, Motobayashi M, Nishio SY, Ohira S, et al. A rational approach to identifying newborns with hearing loss caused by congenital cytomegalovirus infection by dried blood spot screen- ing. Acta Otolaryngol 2018; 138(8): 708–12. 24. Walter S, Atkinson C, Sharland M, Rice P, Raglan E, Emery VC, et al. Congenital cytomegalovirus: asso- ciation between dried blood spot viral load and hear- ing loss. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2008; 93(4): F280–5. 25. Revello MG, Zavattoni M, Baldanti F, Sarasini A, Paolucci S, Gerna G. Diagnostic and prognostic value of human cytomegalovirus load and IgM antibody in blood of congenitally infected newborns. J Clin Virol 1999; 14(1): 57–66. 26. Bilavsky E, Watad S, Levy I, Linder N, Pardo J, Ben-Zvi H, et al. Positive IgM in congenital CMV infec- tion. Clin Pediatr (Phila). 2017;56(4):371–5. 27. Alarcon A, Martinez-Biarge M, Cabañas F, Hernanz A, Quero J, Garcia-Alix A. Clinical, biochemical, and neuroimaging findings predict long-term neurodevel- opmental outcome in symptomatic congenital cyto- megalovirus infection. J Pediatr 2013; 163(3): 828–34. e1. 28. Goycochea-Valdivia WA, Baquero-Artigao F, Del Rosal T, Frick MA, Rojo P, Echeverría MJ, et al. Cytomeg- alovirus DNA detection by polymerase chain reaction in cerebrospinal fluid of infants with congenital infec- tion: associations with clinical evaluation at birth and implications for follow-up. Clin Infect Dis 2017; 64(10): 1335–42. 29. Czech-Kowalska J, Jedlińska-Pijanowska D, Kasz- telewicz B, Kłodzińska M, Pietrzyk A, Sarkaria E, et al. The limitations of cytomegalovirus DNA detection in cerebrospinal fluid of newborn infants with congenital CMV infection: a tertiary care neonatal center experi- ence. Pediatr Infect Dis J 2021; 40(9): 838–45. 30. Alarcón A, de Vries LS, Parodi A, Arnáez J, Cabañas F, Steggerda SJ, et al. Neuroimaging in infants with con- genital cytomegalovirus infection and its correlation with outcome: emphasis on white matter abnormal- ities. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 2024; 109(2): 151–8. 31. Alarcon A, Martinez-Biarge M, Cabañas F, Quero J, García-Alix A. A prognostic neonatal neuroimaging scale for symptomatic congenital cytomegalovirus infection. Neonatology 2016; 110(4): 277–85. 32. Kimberlin DW, Jester PM, Sánchez PJ, Ahmed A, Arav-Boger R, Michaels MG, et al.; National Institute of Allergy and Infectious Diseases Collaborative Antiviral Study Group. Valganciclovir for symptomatic con- genital cytomegalovirus disease. N Engl J Med 2015; 372(10): 933–43. doc. dr. Gregor Nosan, dr. med. (kontaktna oseba / contact person) Klinični oddelek za neonatologijo Pediatrična klinika Univerzitetni klinični center Ljubljana Bohoričeva ulica 20, 1000 Ljubljana, Slovenija e-naslov: gregor.nosan@kclj.si Nika Eržen, dr. med. Klinični oddelek za neonatologijo, Pediatrična klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Slovenija prispelo / received: 26. 7. 2024 sprejeto / accepted: 30. 7. 2024 Nosan G, Eržen N. Prirojena okužba s citomegaloviru- som ‒ od sovjih očesc do sodobne diagnostike. Slov Pediatr 2024; 31(3): 118−123. https://doi.org/10.38031/ slovpediatr-2024-3-03. Slovenska pediatrija 3/2024.indd 123 05/10/2024 14:04