Oznaka poročila: ARRS-RPROJ-ZP-2011-1/166 ZAKLJUČNO POROČILO O REZULTATIH RAZISKOVALNEGA PROJEKTA A. PODATKI O RAZISKOVALNEM PROJEKTU 1. Osnovni podatki o raziskovalnem projektu Šifra projekta J3-0488 Naslov projekta FUNKCIONALNA ANALIZA NEKODIRAJOČIH RNA PRI PARKINSONOVI BOLEZNI Vodja projekta 15813 Boris Rogelj Tip projekta J Temeljni projekt Obseg raziskovalnih ur 2.322 Cenovni razred C Trajanje projekta 02.2008 - 01.2011 Nosilna raziskovalna organizacija 2451 ZAVOD BIOMEDICINSKA RAZVOJNO INOVACIJSKA SKUPINA Raziskovalne organizacije -soizvajalke 787 Univerza v Ljubljani, Fakulteta za farmacijo Družbenoekonomski cilj 13. Splošni napredek znanja - RiR financiran iz drugih virov (ne iz splošnih univerzitetnih fondov - SUF) 1.1. Družbeno-ekonomski cilj1 Šifra 13.03 Naziv Medicinske vede - RiR financiran iz drugih virov (ne iz SUF) 2. Sofinancerji2 1. Naziv Naslov 2. Naziv Naslov 3. Naziv Naslov B. REZULTATI IN DOSEŽKI RAZISKOVALNEGA PROJEKTA Zaključno poročilo o rezultatih raziskovalnega projekta - 2011 / 1. rok 3. Poročilo o realizaciji programa raziskovalnega projekta3 Po vzpostavitvi mišjega hemiparkinsonskega modela v letu 2008, smo se v letu 2009 osredotočili na pripravo le teh za poskus na mikročipih. Pri tem časovno zahtevnem delu projekta smo pripravili miške z lezijami 6-OHDA in jih žrtvovali v petih časovnih točkah (4h, 8h, 12h, 24h in 7dni). Pripravili smo od 6 do 9 živali za vsako časovo točko. Uspešnost lezij smo preverili pri 3 sedem dnevnih živalih. Po barvanju substance nigre smo ugotovili, da sta imeli dve miški popolno lezijo, ena pa delno. Naprej smo optimirali postopek izolacije celokupne RNA iz zamrznjenega možganskega tkiva s kompletom miRNeasy. Izvedli smo preliminarne izolacije celokupne RNA iz striatuma miši, tretiranih s 6-OHDA, z namenom oceniti količino in kakovost RNA. Koncentracijo RNA v izolatih smo ocenili spektrofotometrično in z analizo na sistemu Bioanalyser 2100 (Agilent). Izplen 1020 pg celokupne RNA (pri 2-milimetrski rezini striatuma, ki tehta ~10 mg) zadošča za predvidene nadaljnje analize. Intaktnost izolirane RNA smo preverili z določitvijo vrednosti RIN (RNA Integrity Number) s sistemom Bioanalyser 2100: vsi testirani vzorci izkazujejo visoko kakovost RNA (tj. vrednosti RIN višje od 8). Ustrezno kakovost RNA v izolatih smo dodatno potrdili s primerjavo vsebnosti intaktne mRNA za gliceraldehid-3-fosfat dehidrogenazo (GAPDH), konstitutivno izraženega gena, med različnimi vzorci z metodo kvantitativnega PCR. Oblikovali smo oligonukleotidne začetnike za kvantifikacijo izražanja možgansko specifičnih snoRNA in potencialnih referenčnih genov ter njihovo uporabnost preverili v preliminarnih analizah s kvantitativnim PCR. Obenem smo oblikovali tudi oligonukleotidne začetnike za kvantifikacijo izražanja nabora kontrolnih genov, povezanih z vnetnim procesom in apoptozo, ki spremljata induciran propad dopaminergičnih nevronov ob aplikaciji 6-OHDA. Po podrobnem študiju znanstvene literature smo kot primarno metodo za analizo izražanja miRNA izbrali miRNA-mikromreže pred metodami paralelnega določanja nukleotidnega zaporedja (next-generation sequencing). V ta namen smo se dogovorili s Centrom za funkcijsko genomiko in biočipe (CFGBC) Inštituta za biokemijo Medicinske fakultete v Ljubljani za sodelovanje pri projektu. Tomaž Bratkovič se je v času med 18. in 24. aprilom 2009 udeležil tečaja »EMBO Practical Course on MicroRNA Profiling: From in-situ Hybridization to Next-Generation Sequencing«, ki je potekal v Laboratorijih Evropske organizacije za molekularno biologijo (EMBL) v Heidelbergu (Nemčija). V letu 2010 smo se osredotočili na analizo izrazanja ncRNA. Pred samo analizo ncRNA smo, preverili izrazanje nabora kontrolnih genov, povezanih z vnetnim procesom in apoptozo, ki spremljata induciran propad dopaminergičnih nevronov ob aplikaciji 6-OHDA. Na ta nacin smo ugotovili vzorce v katerih prihaja do sprememb. V letu 2010 se je zacela uveljavljat nova tehnologija za kvantifikacijo izrazanja miRNA -NanoString. Po pregledu vseh moznih trenutnih tehnologij smo se odlocili za NanoString zaradi pristopa, ki je naravnan na kvantifikacijo zrele miRNA. Rezultati NanoString anlaize so pokazali na spremembe 8 miRNA, ki jih bomo v naslednjem letu verificirali in pogledali njihov pomen v regulaciji translacije. Zaceli smo tudi kvantifikacijo izražanja možgansko specifičnih snoRNA in referenčnih genov. 4. Ocena stopnje realizacije zastavljenih raziskovalnih ciljev4 V treh letih smo realizirali vecji del zastavljenih ciljev, ce prav je projekt po velikosti bil mali. Uporabljen je bil kot izhodise za podben vecji projekt, ki bo finaliziral priceto delo. 5. Utemeljitev morebitnih sprememb programa raziskovalnega projekta oziroma sprememb, povečanja ali zmanjšanja sestave projektne skupine5 Ni bilo sprememb programa raziskovalnega projekta. 6. Najpomembnejši znanstveni rezultati projektne skupine6 Znanstveni rezultat 1. Naslov SLO Mutacije TDP-43 v familijalni in sporadicni amiotroficni lateralni sklerozi ANG TDP-43 mutations in Familial and Sporadic Amyotrophic Lateral Sclerosis. Opis SLO Publikacija, ki poroca o mutacijah v TDP-43, ki so ugotovljene pri pacijentih z amiotroficno lateralno sklerozo (ALS). TDP-43 je jedrski protein, katerega poglavitna znana funksija je v metabolizmu RNA (spletkanje in izrazanje mRNA, miRNA biogeneza), itn). Ugotovitev mutacij v TDP-43 nakazuje na pomen RNA pri neurodegenerativnih boleznih. ANG This publication reports mutations of TDP-43 associated with amyotrophic lateral sclerosis (ALS). TDP-43 is a nuclear protein, whose main known function is in metabolism of RNA (splicinng and expression of mRNA, miRNA biogenesis, etc.). This finding suggests the increasing importance of RNA metabolism in neurodegenerative diseases. Objavljeno v Sreedharan J, Blair IP, Tripathi VB, Hu X, Vance C, Rogelj B, Ackerley S, Buratti E, Baralle F, Durnall JC, Williams KL, de Belleroche J, Mitchell JD, Leigh PN, Miller CC, Al-Chalabi A, Nicholson G, Shaw CE, 2008, Science, 319, 1668-1672. Tipologija 1.01 Izvirni znanstveni članek COBISS.SI-ID 24798681 2. Naslov SLO Familijalna amiotrofična lateralna skleroza tipa 6 nastane zaradi mutacij RNA procesirajočega gena FUS ANG Mutations in FUS, an RNA processing protein, cause familial amyotrophic lateral sclerosis type 6. Opis SLO Publikacija, ki poroča o mutacijah v FUS, ki so ugotovljene pri pacijentih z amiotrofično lateralno sklerozo (ALS). FUS je jedrski protein, katerega poglavitna funkcija je v metabolizmu RNA (spletkanje in izražanje mRNA, miRNA biogeneza), itn). Določitev mutacij v FUS in hkrati odkritje mutacij v TDP-43, drugem pomembnem proteinu pri ALS, kaže na funkcionalni pomen RNA procesiranja pri nevrodegenerativnih boleznih. ANG This publication reports mutations of FUS associated with amyotrophic lateral sclerosis (ALS). FUS is a nuclear protein, whose main known function is in metabolism of RNA (splicinng and expression of mRNA, miRNA biogenesis, etc.). This finding suggests the increasing importance of RNA metabolism in neurodegenerative diseases, especially as TDP-43, another ALS associated protein has simillar characteristics. Objavljeno v Vance C*,Rogelj B*, Hortobagyi T*, De Vos KJ*, Sreedharan J, Hu X, Wright P, Nishimura AL, Ganesalingam J, Tripathi V, Smith B, Ruddy D, Al-Saraj S, Al-Chalabi A, Leigh PN, Blair IP, Nicholson G, de Belleroche J, Gallo J-M, Miller CC and Shaw CE. Science, 323, 1208-1211. *deljeno prvo avtorstvo Tipologija 1.01 Izvirni znanstveni članek COBISS.SI-ID 22877479 3. Naslov SLO Napake v jedrnem transportu povzročijo akumulacijo TDP-43v citoplazmi ANG Impairment of nuclear import causes cytoplasmic TDP-43 accumulation Opis SLO Ugotovili smo pot vnosa TDP-43 v jedro s pomočjo karioferina beta 1. Zmanjšanje izražanja jedrnih transportnih proteinov, ki so v kaskadi karioferina beta 1, povzroči kopičenje TDP-43 v citoplazmi. Pri pregledu izražanja jedrnih transportnih proteinov v tkivih pacientov z FTLD smo ugotovili, da je izražanje proteina CAS (cell apoptosis susceptibility protein) bistveno manjše, kar lahko vpliva na kopičenje TDP-43 v citoplazmi. Ta ugotovitev nakazuje, da so motnje v jedrskem transportu TDP-43 eden od temeljnih vzrokov za TDP-43 proteinopathies. ANG We have identified that TDP-43 is imported into the nucleus via the Karyopheirn beta 1 pathway and that knockdown of members of the pathway can lead to cytoplasmic accumulation of TDP-43. We have also observed that one of the members of the pathway, CAS (cell apoptosis susceptibility protein) is greatly reduced in the post-mortem brain tissue of patients who had FTLD, which may be one of the reasons for cytoplasmic TDP-43 accumulation in this disease. This finding suggests that the disturbance in the nuclear transport of TDP-43 could be one of the root causes of TDP-43 proteinopathies. Objavljeno v Nishimura AL*, Župunski V*, Troakes C, Kathe C, Fratta P, Howell M, Gallo J-M, Hortobagyi T, Shaw CE and Rogelj B, 2010, Nuclear import impairment causes cytoplasmic TDP-43 accumulation and is associated with frontotemporal lobar degeneration, Brain, 133, 1763-1771. Tipologija 1.01 Izvirni znanstveni članek COBISS.SI-ID 23645223 4. Naslov SLO X11beta resi poskodbe spomina pri APPswe Tg2576 misjem modelu Alzheimerjeve bolezni ANG X11p rescues memory deficits in Alzheimer's disease APPswe Tg2576 mice. Opis SLO Procesi, ki zmanjšujejo količino cerebralnega Ap, so možne tarče za terapijo Alzheimerjeve bolezni. X11p je nevronski adapterski protein, ki se veže na znotrajcelično domeno amiloidnega prekurzorskega proteina. V tem članku poročamo, da je zmanjšanje cerebralnega Ap in sočasno izražanje X11p povezano z normalizacijo učenja pri staranih APPswe Tg2576 miškah, ki so model amiloidne patologije Alzheimerjeve bolezni. Objavljena odkritja podpirajo hipotezo, da je modulacija funkcije X11p lahko terapevtskega pomena za Alzheimerjevo bolezen. ANG Routes for lowering cerebral Abeta levels represent potential therapeutic targets for Alzheimer's disease. X11p is a neuronal adaptor protein that binds to the intracellular domain of APP. We report that X11p-mediated reduction in cerebral Ap is associated with normalisation of cognition in aged APPswe Tg2576 transgenic mice. Overexpression of X11p itself has no detectable adverse effects upon mouse behaviour. These findings support the notion that modulation of X11p function represents a therapeutic target for Ap-mediated neuronal dysfunction in Alzheimer's disease. Objavljeno v Mitchell JC, Ariff BB, Yates DM, Lau KF, Perkinton MS, Rogelj B, Stephenson JD, Miller CC, McLoughlin DM, 2009, X11p rescues memory and long-term potentiation deficits in Alzheimer's disease APPswe Tg2576 mice. Human Molecular Genetics. Issue 23, Vol. 18 (2009), str. 4492-4500 Tipologija 1.01 Izvirni znanstveni članek COBISS.SI-ID 22913319 5. Naslov SLO Izrazanje zivcnega X11{alpha} preprecuje spominske motnje v trangenem misjem modelu Alzheimerjeve bolezni ANG Expression of the neuronal adaptor protein X11{alpha} protects against memory dysfunction in a transgenic mouse model of Alzheimer's disease. Opis SLO X11 alpha je zivcno specificni adaptorski protein, ki veze prekurzorski protein beta amyloida (APP). Cezmerno izrazanje X11 alpha zmanjsa tvorbo Abeta, vendar do sedaj ni bilo se znano, ce tudi sciti pred z Abeta-povezanimi spominskimi poskodbami. Z krizanjem misk, ki cezmerno izrazajo AbetaPP-Tg2576 in X11alpha smo pokazali, da X11alpha lahko tudi zavira spominske poskodbe Abeta. To pomeni, da je lahko X11alpha tarca za zdravljenje Alzheimerjeve bolezni. ANG X11alpha is a neuronal-specific adaptor protein that binds to the amyloid-beta protein precursor (AbetaPP). Overexpression of X11alpha reduces Abeta production but whether X11alpha also protects against Abeta-related memory dysfunction is not known. To test this possibility, we crossed X11alpha transgenic mice with AbetaPP-Tg2576 mice. X11alpha reduced brain Abeta levels and corrected spatial reference memory defects in aged X11alpha/AbetaPP double transgenics. Thus, X11alpha may be a therapeutic target for Alzheimer's disease. Objavljeno v Mitchell JC, Perkinton MS, Yates DM, Lau KF, Rogelj B, Miller CC and McLoughlin DM, 2010, Journal of Alzheimer's disease, 20, 31-36. Tipologija 1.01 Izvirni znanstveni članek COBISS.SI-ID 23644967 Najpomembnejši družbeno-ekonomsko relevantni rezultati projektne skupine6 Družbeno-ekonomsko relevantni rezultat 1. Naslov SLO TDP-43 V SPORADICNI IN FAMILIJALNI ALS ANG TDP-43 IN SPORADIC AND FAMILIAL ALS Opis SLO Nedavno smo odkrili mutacije TARDBP gena v eni familiji z ALS. Vabljeno predavanje na tej konferenci mi je omogocilo predstavitev nasih raziskav slovenskim in tujim znastvenikom, ki delajo na ALS. ANG We have recently identified a TARDBP mutation (the gene encoding TDP-43) in a single familial ALS kindred. By being invited to this conference I shared our findings with the Slovenian and international scientists working on ALS. Šifra B.03 Referat na mednarodni znanstveni konferenci Objavljeno v Symposium on Amyotrophic Lateral Sclerosis with the 24th Dr. Janez Faganel Memorial Lecture Ljubljana, 19-20 September 2008 ISBN 978-961-91190-6-8 Rehabilitacija, Letnik VII / suplement 4. september 2008 Tipologija 1.06 Objavljeni znanstveni prispevek na konferenci (vabljeno predavanje) COBISS.SI-ID 22912807 2. Naslov SLO Mutacije TDP-43 v familijalni in sporadicni amiotroficni lateralni sklerozi ANG TDP-43 mutations in Familial and Sporadic Amyotrophic Lateral Sclerosis Opis SLO ALS je fatalna bolezen motoricnih nevronov, ki jo patolosko lahko opisemo s prisotnostjo ubikvitiniranih TDP-43 inkluzij. Mi smo odkrili mutacije v TDP-43 pri sporadicnih in familijalnih vzorcih. V in vitro poskusih mutante TDP-43 bolj agregirajo. V in vivo poskusih, kjer smo gen ubrizgali v piscancji embrio pa prihajado apoptoze in upocanitve v razvoju. Glede na funkcijo TDP-43 v metabolizmu RNA, tale objava povecuje potrebo po razumevanju metabolizma RNA pri nevrodegenerativnih boleznih. ANG Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a fatal motor neuron disorder characterized pathologically by ubiquitinated TAR DNA binding protein (TDP-43)inclusions. We identified mutations in TDP-43 in sporadic and familial ALS cases. Mutant forms of TDP-43 fragmented in vitro more readily than wild type and, in vivo, caused neural apoptosis and developmental delay in the chick embryo. As TDP is associated with RNA processing this paper indikates the increasing imortance of understanding the RNA biology in neurodegenerative diseases. Šifra F.02 Pridobitev novih znanstvenih spoznanj Objavljeno v Sreedharan J, Blair IP, Tripathi VB, Hu X, Vance C, Rogelj B, Ackerley S, Buratti E, Baralle F, Durnall JC, Williams KL, de Belleroche J, Mitchell JD, Leigh PN, Miller CC, Al-Chalabi A, Nicholson G, Shaw CE, 2008, Science, 319, 1668-1672. Tipologija 1.01 Izvirni znanstveni članek COBISS.SI-ID 24798681 3. Naslov SLO Pomen proteinov, ki procesirajo RNA pri nevrodegenerativnih boleznih ANG Importance of RNA processing proteins for neurodegeneration Opis SLO ALS je fatalna bolezen motoricnih nevronov, pri kateri so prisotne ubikvitinirane TDP-43 inkluzije. V letu 2008 smo odkrili mutacije v TDP-43 pri sporadičnih in dednih vzorcih. V letu 2009 pa smo odkrili mutacije FUSa. Oba proteina imata pomembno vlogo v metabolizmu RNA, zato se raziskave usmerjajo v iskanje vzrokov nevrodegenerativnih bolezni povezanih z okvarami RNA metabolizma . ANG Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a fatal motor neuron disorder characterized pathologically by ubiquitinated TAR DNA binding protein (TDP-43) inclusions. In 2008 we identified mutations in TDP-43 in sporadic and familial ALS cases. In 2009 we identified mutations in FUS also associate with ALS. Both proteins are involved in RNA processing and they indicate the increasing imortance of understanding the RNA biology in neurodegenerative diseases. Šifra F.02 Pridobitev novih znanstvenih spoznanj Objavljeno v Vance C*,Rogelj B*, Hortobagyi T*, De Vos KJ*, Sreedharan J, Hu X, Wright P, Nishimura AL, Ganesalingam J, Tripathi V, Smith B, Ruddy D, Al-Saraj S, Al-Chalabi A, Leigh PN, Blair IP, Nicholson G, de Belleroche J, Gallo J-M, Miller CC and Shaw CE. Science, 323, 1208-1211. *deljeno prvo avtorstvo Tipologija 1.01 Izvirni znanstveni članek COBISS.SI-ID 22877479 4. Naslov SLO TDP-43 in FUS v amiotrofični lateralni sklerozi ANG TDP-43 and FUS in amyotropic lateral sclerosis Opis SLO Vabljeno predavanje na slovenski nevroznastveni konferenci 2009. ALS je fatalna bolezen motoricnih nevronov, pri kateri so prisotne ubikvitinirane TDP-43 inkluzije. V letu 2008 smo odkrili mutacije v TDP-43 pri sporadičnih in dednih vzorcih. V letu 2009 pa smo odkrili mutacije FUSa. Oba proteina imata pomembno vlogo v metabolizmu RNA, zato se raziskave usmerjajo v iskanje vzrokov nevrodegenerativnih bolezni povezanih z okvarami RNA metabolizma. ANG Invited talk given at the Conference of Slovenian Neuroscience association. Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a fatal motor neuron disorder characterized pathologically by ubiquitinated TAR DNA binding protein (TDP-43) inclusions. In 2008 we identified mutations in TDP-43 in sporadic and familial ALS cases. In 2009 we identified mutations in FUS also associate with ALS. Both proteins are involved in RNA processing and they indicate the increasing imortance of understanding the RNA biology in neurodegenerative diseases. Šifra B.03 Referat na mednarodni znanstveni konferenci Objavljeno v ROGELJ, Boris. TDP-43 and FUS in amyotropic lateral sclerosis : [invited talk]. V: KORITNIK, Blaž (ur.), OSREDKAR, Damjan (ur.). Sinapsa Neuroscience Conference '09, Faculty of Medicine, University of Ljubljana, 26th - 29th September 2009. Book of abstracts. Ljubljana: Sinapsa, Slovenian Neuroscience Association, 2009, str. 28. [COBISS.SI-ID 23059239 Tipologija 1.06 Objavljeni znanstveni prispevek na konferenci (vabljeno predavanje) COBISS.SI-ID 23059239 5. Naslov SLO Mutacije TDP-43 povzročajo amiotrofično lateralno sklerozo: vpogled v molekularne osnove bolezni ANG TDP-43 mutations associated with amytrophic lateral sclerosis and insights into molecular mechanisms of disease Opis SLO Vabljeno predavanje na konferenci mednarodnega združenja za nevrokemijo v Busanu, Juzna Koreja 2009. Predavanje je bilo zasnovano na odkritju, da mutacije v TDP-43 povzročajo amiotrofično lateralno sklerozo. Obravnalo je nova odkritja o vezavi TDP-43 na RNA in pomen za nevrodegenerativne bolezni kot so ALS, frontotemporalna lobarna degeneracija in Alzheimerjeva bolezen. ANG Invited talk given at the International Society for Neurochemistry meeting in Busan, South Korea 2009. The talk was based on the association of TDP-43 mutations with amyotrophic lateral sclerosis. Novel RNA binding properties of TDP-43 were discussed and related to neurodegenerative diseases such as ALS, fronto temporal dementia and Alzheimer's disease. Šifra B.03 Referat na mednarodni znanstveni konferenci Objavljeno v ROGELJ, Boris. TDP-43 mutations associated with amytrophic lateral sclerosis and insights into molecular mechanisms of disease = Boris Rogelj : [presented at 22nd Biennial Meeting of the ISN/APSN, 23-28 August 2009, Busan, South Korea]. J. Neurochem., 2009, vol. 110, suppl. 2, str. 134-135. Tipologija 1.06 Objavljeni znanstveni prispevek na konferenci (vabljeno predavanje) COBISS.SI-ID 22913063 8. Drugi pomembni rezultati projetne skupine8 9. Pomen raziskovalnih rezultatov projektne skupine9 9.1. Pomen za razvoj znanosti10 SLO Glavni cilj tega projekta je bil raziskati funkcijo nekodirajočih RNA v Parkinsonovi bolezni. V zadnjih nekaj letih se je povečala zavest o pomembnosti nekodirajočih RNA in metabolizma RNA za biološke procese. Z razvojem novih tehnik in tehnologij se lahko usmerimo na vlogo RNA v bioloških procesih in pri boleznih, kot so nevodegeneracija. Zelo velik pomen RNA dokazuje veliko število vplivnih znanstvenih publikacij in Nobelova nagrada s področja fiziologije in medicine iz leta 2006, ki je bila dodeljena za odkritje RNA interference. Ta projekt bo zagotovil boljše razumevanje molekularnih mehanizmov, povezanih z ncRNA v Parkinskonovi bolezni in opredelil nove cilje za terapevtske intervencije, mogoče z uporabo hitro razvijajočih se terapij, zasnovanih na RNA. ANG_ The main aim of this project was to investigate the function of non-coding RNAs in Parkinson's disease. In the recent years there is increasing awareness of the importance of non-coding RNAs and RNA metabolism for the biological processes. With the advent of new techniques and technologies we are able to focus on the role of RNA in biological processes and disease. Beside the numerous high impact scientific publications, 2006 Nobel Prize in Physiology and Medicine was awarded for the discovery of RNA interference. Beside providing better understanding of the ncRNA related molecular mechanisms in Parkinson's disease, this project will define new targets for therapeutic intervention possibly using the rapidly developing RNA-based therapies. 9.2. Pomen za razvoj Slovenije11 SLO_ Pomembnosti nekorirajočih RNA v urejanju bioloških in patoloških procesov je vse bolj priznana. Predloženi projekt spada na področje osnovnih medicinskih znanosti in njegov cilj je raziskati molekularni mehanizem Parkinsonove bolezni na nivoju nekodirajočih RNA. V Sloveniji je okoli 4.000 bolnikov, ki imajo Parkinsonovo bolezen in je po Alzheimejevi bolezni druga najpogostejša nevrodegenerativna bolezen, povezana s staranjem. Ta projekt je omogočil pricetek raziskovanje, s katerim se bo v Sloveniji povečalo in poglobilo raziskovanje na področju molekularnih nevroznanosti. Funkcijo nekodirajočih RNA raziskujejo tudi na drugih področjih biomedicine in s pričetkom tega projekta prinašamo v Slovenijo nekaj praktičnega znanja in izkušenj. S tem projektom so začele sodelovati štiri Slovenske inštitucije, poleg tega pa razvijamo tudi mednarodno sodelovanje z MRC Centrom za nevrodegeneracijske raziskave s King's Collega v Londonu ter MRC laboratorijem za molekularno biologijo is Cambridga. ANG_ There is increasing awareness of the importance of non-coding RNAs in the regulation of biological and pathological processes. The proposed project is a basic medical sciences project which aims to investigate the molecular mechanism of Parkinson's disease at the level of non-coding RNAs. There are about 4000 Parkinson's disease patients in Slovenia and after Alzheimer's disease it is the second most common neurodegenerative disease associated with old age. This project will enable some cutting-edge research to expand molecular neurosciences research in Slovenia. Furthermore, the function of non-coding RNAs is being researched in other biomedical fields and this project would bring some of the know-how to Slovenia, thus enabling the expansion of the technology to research Alzheimer's disease. Additionally, we are developing the collaboration between the four applicant institutions in Slovenia, with the MRC Center for Neurodegeneration Research from King's College London, UK, and MRC Laboratory of Molecular Biology from Cambridge, UK. 10. Samo za aplikativne projekte! Označite, katerega od navedenih ciljev ste si zastavili pri aplikativnem projektu, katere konkretne rezultate ste dosegli in v kakšni meri so doseženi rezultati uporabljeni Cilj F.01 Pridobitev novih praktičnih znanj, informacij in veščin Zastavljen cilj O DA O NE Rezultat d Uporaba rezultatov d F.02 Pridobitev novih znanstvenih spoznanj Zastavljen cilj .> DA O NE Rezultat d Uporaba rezultatov d F.03 Večja usposobljenost raziskovalno-razvojnega osebja Zastavljen cilj O DA O NE Rezultat d Uporaba rezultatov d F.04 Dvig tehnološke ravni Zastavljen cilj D DA O NE Rezultat d Uporaba rezultatov d F.05 Sposobnost za začetek novega tehnološkega razvoja Zastavljen cilj O DA O NE Rezultat d Uporaba rezultatov d F.06 Razvoj novega izdelka Zastavljen cilj O DA O NE Rezultat d Uporaba rezultatov d F.07 Izboljšanje obstoječega izdelka Zastavljen cilj O DA O NE Rezultat d Uporaba rezultatov d F.08 Razvoj in izdelava prototipa Zastavljen cilj .) DA O NE Rezultat d Uporaba rezultatov d F.09 Razvoj novega tehnološkega procesa oz. tehnologije Zastavljen cilj O DA O NE Rezultat d Uporaba rezultatov d F.10 Izboljšanje obstoječega tehnološkega procesa oz. tehnologije Zastavljen cilj O DA O NE Rezultat d Uporaba rezultatov d F.11 Razvoj nove storitve Zastavljen cilj O DA O NE Rezultat d Uporaba rezultatov d F.12 Izboljšanje obstoječe storitve Zastavljen cilj O DA O NE Rezultat d Uporaba rezultatov d F.13 Razvoj novih proizvodnih metod in instrumentov oz. proizvodnih procesov Zastavljen cilj .> DA O NE Rezultat d Uporaba rezultatov d F.14 Izboljšanje obstoječih proizvodnih metod in instrumentov oz. proizvodnih procesov Zastavljen cilj D DA O NE Rezultat d Uporaba rezultatov d F.15 Razvoj novega informacijskega sistema/podatkovnih baz Zastavljen cilj O DA O NE Rezultat d Uporaba rezultatov d F.16 Izboljšanje obstoječega informacijskega sistema/podatkovnih baz Zastavljen cilj O DA O NE Rezultat d Uporaba rezultatov d F.17 Prenos obstoječih tehnologij, znanj, metod in postopkov v prakso Zastavljen cilj O DA O NE Rezultat d Uporaba rezultatov d F.18 Posredovanje novih znanj neposrednim uporabnikom (seminarji, forumi, konference) Zastavljen cilj O DA O NE Rezultat d Uporaba rezultatov d F.19 Znanje, ki vodi k ustanovitvi novega podjetja ("spin off") Zastavljen cilj O DA O NE Rezultat d Uporaba rezultatov d F.20 Ustanovitev novega podjetja ("spin off") Zastavljen cilj ') DA O NE Rezultat d Uporaba rezultatov d F.21 Razvoj novih zdravstvenih/diagnostičnih metod/postopkov Zastavljen cilj O DA O NE Rezultat d Uporaba rezultatov d F.22 Izboljšanje obstoječih zdravstvenih/diagnostičnih metod/postopkov Zastavljen cilj O DA O NE Rezultat d Uporaba rezultatov d F.23 Razvoj novih sistemskih, normativnih, programskih in metodoloških rešitev Zastavljen cilj O DA O NE Rezultat d Uporaba rezultatov d F.24 Izboljšanje obstoječih sistemskih, normativnih, programskih in metodoloških rešitev Zastavljen cilj O DA O NE Rezultat d Uporaba rezultatov d F.25 Razvoj novih organizacijskih in upravljavskih rešitev Zastavljen cilj O DA O NE Rezultat d Uporaba rezultatov d F.26 Izboljšanje obstoječih organizacijskih in upravljavskih rešitev Zastavljen cilj .> DA O NE Rezultat d Uporaba rezultatov d F.27 Prispevek k ohranjanju/varovanje naravne in kulturne dediščine Zastavljen cilj O DA O NE Rezultat d Uporaba rezultatov d F.28 Priprava/organizacija razstave Zastavljen cilj O DA O NE Rezultat d Uporaba rezultatov d F.29 Prispevek k razvoju nacionalne kulturne identitete Zastavljen cilj O DA O NE Rezultat d Uporaba rezultatov d F.30 Strokovna ocena stanja Zastavljen cilj D DA O NE Rezultat d Uporaba rezultatov d F.31 Razvoj standardov Zastavljen cilj O DA O NE Rezultat d Uporaba rezultatov d F.32 Mednarodni patent Zastavljen cilj DA NE Rezultat d Uporaba rezultatov d F.33 Patent v Sloveniji Zastavljen cilj DA NE Rezultat d Uporaba rezultatov d F.34 Svetovalna dejavnost Zastavljen cilj O DA O NE Rezultat d Uporaba rezultatov d F.35 Drugo Zastavljen cilj O DA O NE Rezultat d Uporaba rezultatov d Komentar 11. Samo za aplikativne projekte! Označite potencialne vplive oziroma učinke vaših rezultatov na navedena področja Vpliv Ni vpliva Majhen vpliv Srednji vpliv Velik vpliv G.01 Razvoj visoko-šolskega izobraževanja G.01.01. Razvoj dodiplomskega izobraževanja O O O O G.01.02. Razvoj podiplomskega izobraževanja o o o o G.01.03. Drugo: o o o o G.02 Gospodarski razvoj G.02.01 Razširitev ponudbe novih izdelkov/storitev na trgu O O O O G.02.02. Širitev obstoječih trgov o o o o G.02.03. Znižanje stroškov proizvodnje o o o o G.02.04. Zmanjšanje porabe materialov in energije O O O O G.02.05. Razširitev področja dejavnosti o o o o G.02.06. Večja konkurenčna sposobnost O o o o G.02.07. Večji delež izvoza o o o o G.02.08. Povečanje dobička o o o o G.02.09. Nova delovna mesta o o o o G.02.10. Dvig izobrazbene strukture zaposlenih O O O O G.02.11. Nov investicijski zagon o o o o G.02.12. Drugo: o o o o G.03 Tehnološki razvoj G.03.01. Tehnološka razširitev/posodobitev dejavnosti o o o o G.03.02. Tehnološko prestrukturiranje dejavnosti O O O O G.03.03. Uvajanje novih tehnologij o o o o G.03.04. Drugo: o o o o G.04 Družbeni razvoj G.04.01 Dvig kvalitete življenja o o o o G.04.02. Izboljšanje vodenja in upravljanja o o o o G.04.03. Izboljšanje delovanja administracije in javne uprave o o o o G.04.04. Razvoj socialnih dejavnosti o o o o G.04.05. Razvoj civilne družbe o o o o G.04.06. Drugo: o o o o G.05. Ohranjanje in razvoj nacionalne naravne in kulturne dediščine in identitete O O O O G.06. Varovanje okolja in trajnostni razvoj O O O O G.07 Razvoj družbene infrastrukture G.07.01. Informacijsko-komunikacijska infrastruktura O O O O G.07.02. Prometna infrastruktura o o o o G.07.03. Energetska infrastruktura o o o o G.07.04. Drugo: o o o o G.08. Varovanje zdravja in razvoj zdravstvenega varstva O O O O G.09. Drugo: o o o o Komentar 12. Pomen raziskovanja za sofinancerje, navedene v 2. točki12 1. Sofinancer Vrednost sofinanciranja za celotno obdobje EUR trajanja projekta je znašala: Odstotek od utemeljenih stroškov projekta: % Najpomembnejši rezultati raziskovanja za sofinancerja Šifra 1. 2. 3. 4. 5. Komentar Ocena 2. Sofinancer Vrednost sofinanciranja za celotno obdobje trajanja projekta je znašala: EUR Odstotek od utemeljenih stroškov projekta: % Najpomembnejši rezultati raziskovanja za sofinancerja Šifra 1. 2. 3. 4. 5. Komentar Ocena 3. Sofinancer Vrednost sofinanciranja za celotno obdobje trajanja projekta je znašala: EUR Odstotek od utemeljenih stroškov projekta: % Najpomembnejši rezultati raziskovanja za sofinancerja Šifra 1. 2. 3. 4. 5. Komentar Ocena C. IZJAVE Podpisani izjavljam/o, da: • so vsi podatki, ki jih navajamo v poročilu, resnični in točni • se strinjamo z obdelavo podatkov v skladu z zakonodajo o varstvu osebnih podatkov za potrebe ocenjevanja, za objavo 6., 7. in 8. točke na spletni strani http://sicris.izum.si/ ter obdelavo teh podatkov za evidence ARRS • so vsi podatki v obrazcu v elektronski obliki identični podatkom v obrazcu v pisni obliki • so z vsebino zaključnega poročila seznanjeni in se strinjajo vsi soizvajalci projekta Podpisi: Boris Rogelj in podpis vodje raziskovalnega projekta zastopnik oz. pooblaščena oseba RO Kraj in datum: Ljubljana 22.4.2011 Oznaka poročila: ARRS-RPROJ-ZP-2011-1/166 1 Zaradi spremembe klasifikacije družbeno ekonomskih ciljev je potrebno v poročilu opredeliti družbeno ekonomski cilj po novi klasifikaciji. Nazaj 2 Samo za aplikativne projekte. Nazaj 3 Napišite kratko vsebinsko poročilo, kjer boste predstavili raziskovalno hipotezo in opis raziskovanja. Navedite ključne ugotovitve, znanstvena spoznanja ter rezultate in učinke raziskovalnega projekta. Največ 18.000 znakov vključno s presledki (približno tri strani, velikosti pisave 11). Nazaj 4 Realizacija raziskovalne hipoteze. Največ 3.000 znakov vključno s presledki (približno pol strani, velikosti pisave 11). Nazaj 5 V primeru bistvenih odstopanj in sprememb od predvidenega programa raziskovalnega projekta, kot je bil zapisan v predlogu raziskovalnega projekta oziroma v primeru sprememb, povečanja ali zmanjšanja sestave projektne skupine v zadnjem letu izvajanja projekta (obrazložitev). V primeru, da sprememb ni bilo, to navedite. Največ 6.000 znakov vključno s presledki (približno ena stran, velikosti pisave 11). Nazaj 6 Navedite največ pet najpomembnejših znanstvenih rezultatov projektne skupine, ki so nastali v času trajanja projekta v okviru raziskovalnega projekta, ki je predmet poročanja. Za vsak rezultat navedite naslov v slovenskem in angleškem jeziku (največ 150 znakov vključno s presledki), rezultat opišite (največ 600 znakov vključno s presledki) v slovenskem in angleškem jeziku, navedite, kje je objavljen (največ 500 znakov vključno s presledki), izberite ustrezno šifro tipa objave po Tipologiji dokumentov/del za vodenje bibliografij v sistemu COBISS ter napišite ustrezno COBISS.SI-ID številko bibliografske enote. Navedeni rezultati bodo objavljeni na spletni strani http://sicris.izum.si/. PRIMER (v slovenskem jeziku): Naslov: Regulacija delovanja beta-2 integrinskih receptorjev s katepsinom X; Opis: Cisteinske proteaze imajo pomembno vlogo pri nastanku in napredovanju raka. Zadnje študije kažejo njihovo povezanost s procesi celičnega signaliziranja in imunskega odziva. V tem znanstvenem članku smo prvi dokazali... (največ 600 znakov vključno s presledki) Objavljeno v: OBERMAJER, N., PREMZL, A., ZAVAŠNIK-BERGANT, T., TURK, B., KOS, J.. Carboxypeptidase cathepsin X mediates 62 - integrin dependent adhesion of differentiated U-937 cells. Exp. Cell Res., 2006, 312, 2515-2527, JCR IF (2005): 4.148 Tipopologija: 1.01 - Izvirni znanstveni članek COBISS.SI-ID: 1920113 Nazaj 7 Navedite največ pet najpomembnejših družbeno-ekonomsko relevantnih rezultatov projektne skupine, ki so nastali v času trajanja projekta v okviru raziskovalnega projekta, ki je predmet poročanja. Za vsak rezultat navedite naslov (največ 150 znakov vključno s presledki), rezultat opišite (največ 600 znakov vključno s presledki), izberite ustrezen rezultat, ki je v Šifrantu raziskovalnih rezultatov in učinkov (Glej: http://www.arrs.gov.si/sl/gradivo/sifranti/sif-razisk-rezult.asp), navedite, kje je rezultat objavljen (največ 500 znakov vključno s presledki), izberite ustrezno šifro tipa objave po Tipologiji dokumentov/del za vodenje bibliografij v sistemu COBISS ter napišite ustrezno COBISS.SI-ID številko bibliografske enote. Navedeni rezultati bodo objavljeni na spletni strani http://sicris.izum.si/. Nazaj 8 Navedite rezultate raziskovalnega projekta v primeru, da katerega od rezultatov ni mogoče navesti v točkah 6 in 7 (npr. ker se ga v sistemu COBISS ne vodi). Največ 2.000 znakov vključno s presledki. Nazaj 9 Pomen raziskovalnih rezultatov za razvoj znanosti in za razvoj Slovenije bo objavljen na spletni strani: http://sicris.izum.si/ za posamezen projekt, ki je predmet poročanja. Nazaj 10 Največ 4.000 znakov vključno s presledki Nazaj 11 Največ 4.000 znakov vključno s presledki Nazaj 12 Rubrike izpolnite/prepišite skladno z obrazcem "Izjava sofinancerja" (http://www.arrs.gov.si/sl/progproj/rproj/gradivo/), ki ga mora izpolniti sofinancer. Podpisan obrazec "Izjava sofinancerja" pridobi in hrani nosilna raziskovalna organizacija - izvajalka projekta. Nazaj Obrazec: ARRS-RPR0J-ZP/2011-1 v1.01 45-03-61-96-31-4C-B6-F3-F2-6F-AC-84-D1-CB-76-67-56-81-E9-5F