o Virtualno spomladansko strokovno srečanje Združenja za senologijo 2021 Teme iz zgodnjega odkrivanja in kirurgije raka dojk 3. junij 2021 Zdruttnjen senologijo Slovenije Sfovcn1in Scnoiogk; Society Predavatelji: Oreste D. Gentilini, dr. med., Breast Surgery Unit, San Raffaele University Hospital, Milano, Italija Katja Jarm, dr. med., Epidemiologija in register raka, Onkološki inštitut Ljubljana Miloš Vrhovec, dr. med., Državni presejalni program za raka dojk DORA, Onkološki inštitut Ljubljana Tjaša Oblak, dr. med., Oddelek za kirurško onkologijo, Onkološki inštitut Ljubljana Prof. dr. Janez Žgajnar, dr. med., Oddelek za kirurško onkologijo, Onkološki inštitut Ljubljana Doc. dr. Mateja Krajc, dr. med., Oddelek za onkološko klinično genetiko, Onkološki inštitut Ljubljana Prof. dr. Vesna Zadnik, dr. med., Epidemiologija in register raka, Onkološki inštitut Ljubljana mag. Kristijana Hertl, dr. med., Državni presejalni program za raka dojk DORA, Onkološki inštitut Ljubljana Ana Blatnik, dr. med., Oddelek za onkološko klinično genetiko, Onkološki inštitut Ljubljana Katja Kovše, dr. med., Državni presejalni program za raka dojk DORA, Onkološki inštitut Ljubljana Urednici zbornika: Simona Borštnar Anja Kovač Organizator in izdajatelj: Združenje za senologijo pri Slovenskem zdravniškem društvu Onkološki inštitut Ljubljana Strokovno srečanje so finančno omogočili Amgen, AstraZeneca, Eli Lilly, EwoPharma, Krka, Lek, MSD, Novartis, Pfizer, PharmaSwiss, Roche in Viatris. Elektronska publikacija je brezplačno dostopna na spletnih straneh Onkološkega inštituta na: www.onko-i.si/publikacije-in-posnetki-predavanj-s-strokovnih-dogodkov Ljubljana, junij 2021 Teme iz zgodnjega odkrivanja in kirurgije raka dojk PROGRAM STROKOVNEGA SREČANJA, 3. junij 2021 16.00–16.05 16.05–16.25 16.25–16.35 16.35–16.50 16.50–17.05 17.05–17.20 17.20–17.35 17.35–17.50 17.50–18.05 18.05–18.20 18.20–18.35 Pozdrav in uvod Janez Žgajnar, Mateja Krajc Axillary management of breast cancer patients: Beyond the speed of SOUND Oreste D. Gentilini, Breast Surgery Unit, San Raffaele University Hospital, Milano, Italija Razprava Nevarnostni dejavniki za raka dojk, pomembni pri individualiziranem ocenjevanju ogroženosti Katja Jarm Vpliv gostote žleznega tkiva dojk na oceno ogroženosti z rakom Miloš Vrhovec Rak dojk kot večfaktorska bolezen – pomen poligenskega točkovalnika pri oceni ogroženost Tjaša Oblak, Janez Žgajnar Računalniški/-a programi/orodja, namenjeni/-a ocenjevanju ogroženosti z rakom dojk Mateja Krajc, Vesna Zadnik Strategija razvoja državnega presejalnega programa za raka dojk – možnost individualiziranega presejanja, odprta vprašanja Kristijana Hertl Priporočila za obravnavo posameznikov z dedno pogojeno predispozicijo za razvoj raka dojk Ana Blatnik Vloga samopregledovanja in kliničnega pregleda dojk pri zgodnjem odkrivanju raka dojk - ju še priporočamo in kdaj? Katja Kovše Razprava O ONKOLOŠKI INŠTITUT INSTITUTE OF ONCOLOGY LJUBLJANA Strokovna knjižnica za onkologijo 8 čitalniških mest 5 .300 knjig 6.000 e-revij ------, -r 1 .:;., ,.,-.,, � - -.:,.. _ ..� - �:�· -- � --�_-;::::-' :- _-_,.-;,·""?� •• . • ·••-· - 0.,� -- .-•-_ �•·' l �-; _. -_:,-..,_ � C •· j �- Emmanuel, 54 Nigerija policist Crohnova bolezen Peter, 42 Slovenija električar rak Bolniki morajo imeti dostop do zdravil, ki jih potrebujejo. podobna biološka zdravila brez meja S K R B IM O Z A V A S Družba Viatris po celem svetu zdravnikom in bolnikom zagotavlja dostop do visokokakovostnih bioloških zdravil. Slednjega zagotavljajo zavezanost h kontinuiranemu razvoju, kakovostnim raziskavam, nadzoru kakovosti in logistični BIO0492020 odličnosti. To je naš svet. Naš svet je svet, ki mu je Mylan Healthcare, farmacevtsko podjetje, d.o.o., Dolenjska cesta 242c, 1000 Ljubljana, www.viatris.com/sl-si mar za vas. tveganje za poškodbo Jete1 z velj!m tvega!lem za jetrne nelelene dogodke stopn1e 3 do 5 ali zYi!an/e Jetrnih testoY. Trastuzumab emtant1n n1 bil raZ1Skan pri bolnikih,ki imajo pred uvedbo zd1avljenja se,umSke transam1naze > 2.5 ZNM all celokupni Ime zdravila: Kadcyla 100 mg In 160 mg prašek za koncentrat za raztopmo za blhrubln > 1.5 ZNM PII bolnlluh. kl Imajo serumske transam1nare > 3 ZNM In lnfundiranJe. Kakovostna In kollllnska sestava: Kadcyla 100 mg. Ena viala pra�a obenem celokupni bilirubin > 2 ZNM. Je treba zdrav!Jenje s trastuzumabom za koocent,at za raztopino za 1nloodnanje vsebuJe 100 mg tfastuzurnaba emtanzlna emtanzmom dokončno ukinit!. Pil zdravljenju bolnikOY z Jetrno okvaro moramo bttl Po rekonstJtuclJI vseboJe ena Viala s 5 ml raztopine 20 mg/ml trastuzumaba previdni. Nevrotoltje bfez lnva1rvnebolezni opatenlh primerov so imeli bolniki trombocitopenlJO a11 pa so prejemali tudi antikoagulantno aa antitrombotltno zd1av1,enJe. p,i drugih pa ni bllO znanih SAMO ZA STROKOVNO JAVNOST dodatnih de1avnikoY !\leganja. Pri uporabi teh zdravil Je potrebna previdnost In M-Sl-00000169 (v 1.0) • Informacija pripravljena: noYember 2020 razm1sl1tlJe treba o dodainem nadzoru. kadar je sočasna uporaba klinitno potrebna Dodatne Informacije so na voljo pri: HepatotOks/most Delo11anje jete, Je treba kon1roli1au pred uvedbo zdravlJenja In Roche farmacevtska drutba d.o.o.. Stegne 13G. 1000 LjublJan& pred vsakim odmerkom. Bolnik! z iZhod1šfo1m Mšanjem ALT Imajo lahko !ielje SKRAJŠAN POVZETEK GLAVNIH ZNACILNOSTI ZDRAVILA Kadcyla 100 mg In 160 mg praiek za koncentrat za raztopino za lnfundlranje Za bolnike s HER2 pozitivnim zgodnjim rakom dojk z ostankom invazivne bolezni po neoadjuvantnem zdravljenju s taksani in proti HER2 usmerjenim zdravljenjem 1 PODALJŠAMO PREŽIVETJE* BOLNIKOM Z ZGODNJIM HER2 POZITIVNIM RAKOM DOJK. Kadcyla® trastuzumab emtanzin čas, ki ga ona preživi na intraveneski aplikaciji, je čas, ki ga ne moreta preživeti skupaj. Zdravilo PHESGO'Y je fiksna kombinacija zdravil Perjeta in Herceptin v eni viali, namenjena takojšnji podkožni aplikaciji v S - 8 minutah. Bolniki s HER2 + rakom dojk lahko preživijo manj časa na kliniki zaradi aplikacije zdravila in s tem več časa s svojimi bližnjimi.1 �PHESGO 85 % bolnikov je v raziskavi Phrancesca izbralo zdravljenje z zdravilom PHESGO v primerjavi z intravenskima oblikama zdravil Perjeta in Herceptin. 2 11 �obtnjenCfntrikotnik. Ta bodohotle,enavoljo no,,e,nfotnw:ijeonte!PJiWlnosti.Zdr�del.wce prosa� Zil toldraviloser;rr.ijadodatnospreml?njev.wnosti,karWl\,K � �W_jo o katl!-lem k>li��m . �zdr�PrcsimQ.daodomnPmih�enih učinkih.lojihoplli�prizd1avljenjuz zd1avilomPhesgoporoč.li.v�u sP'l'avilni�,� -· 1 farmakDYigitanaidrilYIIuuporabovhumM111ffll!diani(U1�1istRS,it.S7/l4in?l/rT). n.1 nacin,lln Zadodatni!! nfurmaci,;.91@it• �gavf\ih zl\ilCilnosti zd1.wi1 i:.,,.u m �c�in. c. boln.a med zdfavljltrfl!ITI Z n::lr;wrlom Phl5go ali Y7 mr..Kih po pri!j@mU zMinjt!g;I odm.rkl zdfavila PhMgo z;anosi, v.IS prosimo. da nosečnosl takoj por0at.e pod�u Aoche b1macevtska družba da.o. (Ni i!-na5lov. slcM!fw.a'lJ95,1'et:,OrodM!.mm a� po�efonu na štP,r,-lkD01360l � Prosili ws bomo zadodatni! 111.kxmKiJI! mi!d izpasta,,,1ji!OQ5lfOzdraw.l �vQSl.l na5KJ1051:i 111. vprvem l@Ul� iMJ@f'ja.St bomovd1u:ibi Roct. bolje razomeliwmostzdravi Phesgo in zagoti::Mliustr-ezneinformaciji!zd�t.venim�zdr m� inbolni.a;)ITl. b dodatt'li! infofr'l'IKi.i@glejt.e �tek gea,.,nih • 005b n::lravila Phi!sgo. ® PERTUZUMAB-TRASTUZUMAB ZdravilO Phe'SQO $e n1 knto 1:z obveznega :zdravstvenega :zavarovan;a ZadnJi V1!0avni PCM:etla glavnih :značilnosti zdravil so d�IJIVi v �istru zdravil Skupnos:1 na pov@'Zavi hnps//ec europa eu/health/documents/com munity-regtster/htmlkeo_hum_atthtm"so,t=a Aeference· l Povzete. k glavnih mač1l nost1 zdravila Phesgo https.Q� eu ropa.eu/h!'alth,,\:iocuments/ communrty-reo,ster/2020/2020122I T 50167/anx_ 150167 _sl.pclf (dostopano maJa 2021) 2. O'Shaughnessyl, Sou!.a S,Cruz J, et al, ESMO Brea!.t 2020(Abstract800) https}k!.lide n O C _3LS2_ Br�st_2020 _ s 0 j�� t2 20'ANN N p'Jt°(=�:ng ��7 �!��t���i����QCI HEA2 - recep;:°' za eptdermalni rastn, deJavniktipa 2 DODATNE INmRMACIJE SO NA VOLJO PRI Aoche farmacevt!.ka družba d.oo., Steone 13G, 1.Jubl;ana Samo ui strokovno Javnost. Datum pnprav-1! 1nform ac1Je maJ 2021 M·S1·00000275 (\11.0) Nevarnostni dejavniki za raka dojk Katja Jarm Epidemiologija in register raka Klicni center in register DORA Senološka sekcija 3.6.2021 NEVARNOSTNI DEJAVNIKI Nespremenljivi (biološki) Spremenljivi (življenjski slog) NESPREMENLJIVI NEVARNOSTNI DEJAVNIKI Spol Starost / staranje Rasa Prejšnji rak dojke, tudi neinvazivni Družinska obremenitev Dedne mutacije genov Zgodnja menarha Pozna menopavza Benigne bolezni dojk (atipična hiperplazija) SPREMENLJIVI NEVARNOSTNI DEJAVNIKI Ionizirajoče sevanje Oralni kontraceptivi Hormonska nadomestna terapija Nosečnost, porod Dojenje Gostota dojk Alkohol Prekomerna telesna teža Telesna nedejavnost Estimated age-standardized incidence rates (World) in 2020, breast, all ages o o • •. •• ASR (World) per 100 000 � 69.2 53.0-69.2 41.1-S3.0 30.3-41.1 < 30.3 - ,, Not applicable No data ( } World Health � B Organization Internacional Agency for Research on Cancer 2021 Vir: Rak v Sloveniji, 2014 Agents Classified by the IARC Monographs, Volumes 1-129 Group 1 Carcinogenic to humans 121 agents Group 2A Probably carcinogenic to humans 89 agents Group 2B Possibly carcinogenic to humans 318 agents Group 3 Not classifiable as to its carcinogenicity to humans 499 agents Agents Classified by the IARC Monographs, Volumes 1-120 CAS No. Agent 00006 4-17 -5 000536-33-4 000140-88-5 000100-41-4 000051-79-6 00007 4-85-1 Estrogen therapy, postmenopausal (see Estrogen-only menoeausal theraey) Estrogen-only menoeausal theraey Estrogen-erogestogen menoeausal theraey (combined) Estrogen-progestogen oral contraceptives (combined) (NB: There is also convincing evidence in humans that these agents confer a protective effect against cancer in the endometrium and ova!}'.) Ethanol in alcohoic beverages Ethionamide Ethyl acrylate Ethylbenzene Ethyl carbamate (Urethane) Ethylene Group Volume Year 1 1 72, 100A 72, 91, 100A 72, 91, 100A 3 2B 2B 2A 3 96, 100E 13, Su 7 39, sue 7, 71 77 7, sue 7, 96 sue 7, 60 2012 2012 2012 2012 1987 1999 2000 2010 1994 2A C.arcinoa•nlc to humans Pr-obably carcinoc•nlc lohumans 2B Poslibly carcinogffllc tohum�n• 3 Nol claulfiable as to ib carcinog@n.icity lo humas 4 arcmogenic to humans Probobly not ---- ........118 .._ ...... 75........ ,..,,,......,.,.,__ .... � .,. 288 ....... ...,..4""'-0,........,� ..,_. _..... --.. _..,...."' 503 ... 1...-LA�u•-- ,..... https://monographs.iarc.who.int/wp-content/uploads/2019/07/Classifications_by_c ancer_site.pdf Nespremenljivi nevarnostni dejavniki za raka dojk STAROST Ø Starost Ø Spol Ø Telesna višina < 50 Ref 50-69 6,6 (6,5-6,7) 60-69 9,2 (9,1-9,3) 70-79 11,1 (10,0-10,3) > 80 10,1 (10,1-10,3) (za vsakih 5 cm za 3 % večja ogroženost) (RR=1,03 (1,01-1,04)) Ø Družinska obremenitev ženske, pri katerih je sorodnica prvega reda (mati ali sestra) zbolela za RD, imajo dva- do trikrat večjo ogroženost z RD Ø Dedna mutacija genov BRCA1,2 3 do 6 % RD Breast Cancer Screening IARC Handbooks of Cancer Prevention Volume 1 Nespremenljivi nevarnostni dejavniki za raka dojk Ø Prejšnji raki dojk ženske, ki so že bile zdravljene zaradi RD, so dvakrat bolj ogrožene, da bodo ponovno zbolele Ø Nekatere benigne spremembe ogroženost je odvisna od vrste sprememb in je največja pri tistih z atipično hiperplazijo Neepitelijska 1,6 (1,4-1,7) prolif.hiperplazija Ø Epitelijska hiperplazija 1,5-2,0 Atipična hiperplazija 2,5-4,0 Ionizirajoče sevanje večja ogroženost je odvisna predvsem od starosti v času izpostavljenosti; največjo so ugotovili pri tistih, ki so bile obsevane v času menarhe Ø Mamografska gostota dojk večja ogroženost, če so dojke bolj goste (RR 1,6 (1,2-1,7)) Breast Cancer Screening IARC Handbooks of Cancer Prevention Volume Reproduktivni nevarnostni dejavniki raka dojk Ø Starost ob prvi in zadnji menstruaciji Z RD so bolj ogrožene ženske, ki so menstruacijo dobile mlade, izgubile pa so jo starejše (pri 15. letih RR 0,69 v primerjavi z 11. letom). 44 % večje tveganje za RD, če menopavza pri 55 v primerjavi s 45. Operativna odstranitev jajčnikov in s tem umetna menopavza pri mlajših ženskah zmanjšuje ogroženost z RD (RR 0,89 (0,80-0,98)). Ø Rodnost ženske, ki niso nikoli rodile, imajo do 2x večje tveganje za RD kot tiste, ki so rodile Neposredno po porodu tveganje za RD okoli 25 % večje. Vsak porod zmanjša RR za 7 %. Ø Starost ob prvem porodu ženske, ki prvič rodijo po 30. letu, imajo za 1,2 – 2,3 krat večje tveganje za RD od tistih, ki rodijo pred 20. letom starosti Ø Dojenje relativno tveganje RD se zmanjša za 4,3 % na vsakih 12 mesecev dojenja Breast Cancer Screening IARC Handbooks of Cancer Prevention Volume 15 SCOCCIANTI ET AL, CANCER EPIDEMIOLOGY2015 Hormonski nevarnostni dejavniki raka dojk Ø Oralni kontraceptivi Po 10. letih jemanja je tveganje za 24 % večje. Na ogroženost ne vpliva starost ob začetku, doza in vrsta OK. 10 let po prenehanju jemanja niso bolj ogrožene z RD raki, ki jih odkrijejo pri jemalkah, so večinoma omejeni Breast Cancer Screening IARC Handbooks of Cancer Prevention Volume 15 Kanadys W, Barańska A, Malm M, Błaszczuk A, Polz-Dacewicz M, Janiszewska M, Jędrych M. Use of Oral Contraceptives as a Potential Risk Factor for Breast Cancer: A Systematic Review and Meta-Analysis of Case-Control Studies Up to 2010. Int J Environ Res Public Health. 2021 RR 1.01 [0.95-1.07] VEČJA OGROŽENOST: OK pred prvo nosečnostjo (OR 1,14 (1,01-1,28) in uporaba OK več kot 5 let (1,09 (1,01-1,18). Hormonski nevarnostni dejavniki raka dojk Ø Nadomestno zdravljenje menopavznih težav s hormoni večje relativno tveganje RD pri ženskah v času jemanja hormonov (2x) in v obdobju do 5 let po prenehanju jemanja (RR 1,35), pri dolgotrajnih uporabnicah (>5 let) je RR 1,34 še 5-10 let po prenehanju Breast Cancer Screening IARC Handbooks of Cancer Prevention Volume Dejavniki življenskega sloga Ø Alkohol Ø Debelost ženske, ki so debele po menopavzi, so za 20–100 % bolj ogrožene z RD kot tiste, ki imajo normalno telesno težo Dejavniki življenskega sloga Ø Telesna dejavnost predvsem pri deklicah povzroča poznejšo menarho ali pa pogostejše anovulatorne menstruacijske kroge in jih s tem varovala pred kasnejšim RD, pri pomenopavznih ženskah znižuje raven estrogenov neposredno in posredno prek TT VIR: IARC Daly et all, Breast cancer TT 2021 Guo BJC, 2020 12 NASVETOV PROTI RAKU Evropski kodeks proti raku 2014 NE KADITE! • Ne kadite in ne uporabljajte tobačnih izdelkov v kakršnikoli obliki! • Kadilci, čim prej opustite kajenje! •• •• • NE KADITE V NAVZOČNOSTI DRUGIH! • Vaše kajenje lahko škoduje zdravju ljudi v vaši okolici! • Ne kadite doma, na delovnem mestu ali v javnih prostorih! VZDRŽUJTE ZDRAVO, NORMALNO TELESNO TEŽO! • Debelost ogroža z rakom debelega črevesa in danke in številnimi drugimi rakavimi boleznimi. • Vzdržujte normalno težo z uravnoteženo prehrano z veliko zelenjave in sadja in s telesno dejavnostjo! ae') ·II_ 0 VSAK DAN BODITE TELESNO DEJAVNI! • • Omejite čas. ki ga preživite sede! • Udejstvujte se v raznih dejavnostih · {hitra hoja, tek, kolesarjenje, plavanje, tek na smučeh)! PREHRANJUJTE SE ZDRAVO! • Jejte veliko polnozrnatih izdelkov, stročnic, zelenjave in sadja! • Ne jejte preveč kalorične hrane {z veliko sladkorja in mastnih živil) in se izogibajte sladkim pijačam! • Izogibajte se mesnim izdelkom in jejte manj rdečega mesa in preslanih živil! ·rm A. 0 OMEJITE VSE VRSTE ALKOHOLNIH PUAČ! • Za preprečevanje raka je najbolje, da alkoholnih pijač sploh ne pijete. • Če že kaj popijete, potem moški 111. • __ lahko največ dve enoti alkoholnih • · pijač dnevno, ženske pa samo eno {enota pomeni 8-10 g etanola oz. kozarec vina, piva ali šilce žgane pijače). PREVIDNO SE SONČITE! • Sončite se pred enajsto uro dopoldne in po tretji uri popoldne; uporabljajte zašč�tna oblačila in kreme. Pazite, da vas, se posebej pa otrok , ne opeče sonce! • Tudi sončenje v solarijih ni varno, saj je učinek podoben kot pri soncu. e A. 9 � A� • Kjer je v zemljišču več radioaktivnega elementa radona. lahko prodira v stavbe - v bivalne in delovne prostore. • Redno zračenje pomembno zmanjša koncentracijo radona v prostorih in je zaščita pred nastankom pljučnega raka. G) ŽENSKE! D W A� • Dojenje manjša ogroženost z rakom, zato dojite svoje otroke, če je le mogoče! � • Omejite jemanje hormonskih zdravil za lajšanje menopavznih težav, saj so povezana z nekaterimi vrstami raka! •,;t� � POSKRBITE, DA BODO VAŠI W OTROCI CEPLJENI PROTI: • hepatitisu B {novorojenčki)! • humanim papilomskim virusom {HPV) {deklice)! • UDELEŽUJTE SE ORGANIZIRANIH V PRESEJALNIH PROGRAMOV! NA DELOVNEM MESTU SE ZAŠČITITE PRED NEVARNIMI SNOVMI, KI POVZROČAJO RAKA! • Pozanimajte se, s kakšnimi snovmi imate opravka na delovnem mestu! • Upoštevajte navodila za varnost in zdravje pri delu! A VARUJTE SE PRED V IONIZIRAJOČIM SEVANJEM! oa o • Po 50. letu starosti opravite test na prikrito krvavitev v blatu, ki vam ga omogoča • program SVIT! � • Ženske, redno hodite h ginekologu na 0 · pregled celic v brisu materničnega vratu! če dobite vabilo na pregled v programu ZORA, se nanj nemudoma odzovite! • Ženske, starejše od 50 let. se naročite na preventivni mamografski pregled. Če dobite vabilo programa DORA, se odzovite vabilu! O Cilja na 2 procesa nastanka CINV* v 1 odmerku Zagotavlja učinkovito 5-dnevno preprečevanje CINV 1-5 En odmerek Dvojno delovanje 5-dnevno preprečevanje NOVO 1-5 MOČ SINERGIJE4,6 * CINV: Chemotherapy-induced nausea and vomiting [Slabost in bruhanje povzročena s kemoterapijo] 1. Aapro M et al. Ann Oncol. 2014 Jul;25(7):1328-33. 2. Hesketh et al. Ann Oncol. 2014 Jul;25(7):1340-46. 3. Gralla RJ et al, Ann Oncol. 2014 Jul;25(7):1333-39. 4. Rojas C et al. Eur J Pharmacol. 2014 Jan 5;722:26-37. 5. Akynzeo SmPC, januar 2020 6. Stathis M et al. Eur J Pharmacol. 2012 Aug 15; 689(1-3):25-30 SKRAJŠAN POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA Akynzeo 300 mg/0,5 mg trde kapsule (netupitant/palonosetron) TERAPEVTSKE INDIKACIJE Pri odraslih za preprečevanje akutne in zakasnjene navzee in bruhanja, povezanih z zelo emetogeno kemoterapijo na osnovi cisplatina za zdravljenje raka ter z zmerno emetogeno kemoterapijo za zdravljenje raka. ODMERJANJE IN NAČIN UPORABE Eno 300 mg/0,5 mg kapsulo je treba dati približno eno uro pred začetkom vsakega cikla kemoterapije. Trdo kapsulo je treba pogoltniti celo. Kapsulo je mogoče vzeti s hrano ali brez nje. Priporočeni peroralni odmerek deksametazona je treba ob sočasni uporabi z Akynzeom zmanjšati za približno 50 %. Prilagoditev odmerka pri starejših bolnikih ni potrebna. Pri uporabi tega zdravila pri bolnikih, starejših od 75 let, je potrebna previdnost zaradi dolgega razpolovnega časa učinkovin in omejenih izkušenj s to populacijo. Prilagoditev odmerka pri bolnikih z blago do hudo okvaro ledvic predvidoma ni potrebna. Potrebno se je izogibati uporabi Akynzea pri bolnikih s končnim stadijem bolezni ledvic, ki potrebujejo hemodializo. Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter (stopnje 5−8 po lestvici Child-Pugh) prilagoditev odmerka ni potrebna. Pri bolnikih s hudo okvaro jeter (stopnja ≥ 9 po lestvici Child-Pugh) je treba Akynzeo uporabljati previdno. Varnost in učinkovitost Akynzea pri pediatrični populaciji nista bili dokazani. KONTRAINDIKACIJE Preobčutljivost na učinkovini ali katero koli pomožno snov, nosečnost. POSEBNA OPOZORILA IN PREVIDNOSTNI UKREPI Palonosetron lahko podaljša čas prehoda skozi debelo črevo, zato je treba bolnike z anamnezo zaprtja ali znaki subakutne zapore črevesja po dajanju zdravila spremljati. Pri uporabi antagonistov receptorjev 5-HT3 samih ali v kombinaciji z drugimi serotonergičnimi zdravili (vključno s selektivnimi zaviralci ponovnega privzema serotonina (SSRI) in zaviralci ponovnega privzema serotonina in noradrenalina (SNRI)) so poročali o serotoninskem sindromu. Priporočamo ustrezno opazovanje bolnikov glede simptomov, podobnih kot pri serotoninskem sindromu. Akynzeo vsebuje antagonist receptorjev 5-HT3, zato je potrebna previdnost pri sočasni uporabi z zdravili, ki podaljšujejo interval QT, ali pri bolnikih, ki so razvili podaljšan interval QT, oziroma je verjetno, da ga bodo. Pri bolnikih s hudo okvaro jeter je potrebna previdnost, saj je za te bolnike na voljo malo podatkov. To zdravilo je treba uporabljati previdno pri bolnikih, ki sočasno peroralno prejemajo učinkovine, ki se primarno presnavljajo prek CYP3A4 in imajo ozko terapevtsko območje. Netupitant je zmeren zaviralec CYP3A4 in lahko poveča izpostavljenost kemoterapevtskim zdravilom, ki so substrati za CYP3A4, npr. docetakselu. Zaradi tega je treba bolnike spremljati glede povečane toksičnosti kemoterapevtskih zdravil, ki so substrati za CYP3A4, vključno z irinotekanom. Poleg tega lahko netupitant vpliva tudi na učinkovitost kemoterapevtskih zdravil, pri katerih je potrebna aktivacija prek presnove s CYP3A4. To zdravilo vsebuje 7 mg sorbitola in 20 mg saharoze na eno kapsulo. Bolniki z redko dedno intoleranco za fruktozo, malabsorpcijo glukoze/galaktoze ali pomanjkanjem saharoza-izomaltaze ne smejo jemati tega zdravila. Poleg tega lahko vsebuje tudi sledi lecitina, pridobljenega iz soje. Zaradi tega je treba bolnike z znano preobčutljivostjo na arašide ali sojo skrbno spremljati glede znakov alergijske reakcije. Ženske v rodni dobi ne smejo biti noseče ali zanositi med zdravljenjem z Akynzeom. Pred začetkom zdravljenja je treba opraviti test nosečnosti pri vseh ženskah, ki še niso imele menopavze. Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem in še en mesec po njem. Akynzeo je kontrain- diciran med nosečnostjo. Med zdravljenjem s tem zdravilom in do 1 mesec po zadnjem odmerku je treba prenehati z dojenjem. INTERAKCIJE Ob sočasni uporabi Akynzea z drugim zaviralcem CYP3A4 lahko pride do zvišanja plazemskih koncentracij netupitanta. Pri sočasni uporabi tega zdravila in zdravil, ki spodbujajo delovanje CYP3A4, lahko pride do znižanja plazemskih koncentracij netupitanta, kar lahko privede do zmanjšane učinkovitosti. Akynzeo lahko zviša plazemske koncentracije sočasno uporabljenih zdravil, ki se presnavljajo prek CYP3A4. Ob sočasnem dajanju deksametazona z Akynzeom je treba peroralni odmerek deksametazona zmanjšati za približno 50 %. Ob sočasnem dajanju z Akynzeom se je izpostavljenost docetakselu in etopozidu povečala za 37 % oziroma 21 %. Pri ciklofosfamidu po sočasnem dajanju netupitanta niso opazili konsistentnih učinkov. Pri eritromicinu, midazolamu ali drugih benzodiazepinih, ki se presnavljajo prek CYP3A4 (alprazolam, triazolam), je treba ob sočasnem dajanju Akynzea upoštevati možne učinke njihovih zvišanih plazemskih koncentracij. Pri sočasnem dajanju Akynzea z močnimi zaviralci CYP3A4 (npr. ketokonazol) je potrebna previdnost, sočasnemu dajanju z močnimi spodbujevalci CYP3A4 (npr. rifampicin) pa se je treba izogibati. Priporočamo previdnost pri uporabi netupitanta v kombinaciji s peroralnim substratom encima UGT2B7 (npr. zidovudin, valprojska kislina, morfin), ker in vitro podatki kažejo, da netupitant zavira UGT2B7. Priporočamo previdnost pri kombiniranju netupitanta z digoksinom ali drugimi substrati P-gp, kot sta dabigatran ali kolhicin, ker podatki in vitro kažejo, da je netupitant zaviralec P-gp. NEŽELENI UČINKI Za popolno informacijo o neželenih učinkih, prosimo, preberite celoten povzetek glavnih značilnosti zdravila Akynzeo. Pogosti (≥ 1/100, < 1/10): glavobol, zaprtje, utrujenost. Občasni (≥ 1/1.000, < 1/100): nevtropenija, levkocitoza, zmanjšan apetit, nespečnost, omotica, vrtoglavica, atrioventrikularni blok prve stopnje, kardiomiopatija, motnja prevajanja, tahikardija, hipertenzija, kolcanje, napihnjen trebuh, bolečina v trebuhu, driska, dispepsija, napenjanje, navzea, alopecija, urtikarija, astenija, zvišane jetrne transaminaze, zvišana alkalna fosfataza v krvi, zvišan kreatinin v krvi, podaljšanje QT v elektrokardiogramu. Redki (≥ 1/10.000, < 1/1.000): cistitis, levkopenija, limfocitoza, hipokaliemija, akutna psihoza, sprememba razpoloženja, motnja spanja, hipestezija, somnolenca, konjunktivitis, zamegljen vid, tinitus, aritmija, atrioventrikularni blok druge stopnje, levokračni blok, desnokračni blok, popuščanje mitralne zaklopke, miokardna ishemija, ventrikularne ekstrasistole, napadi rdečice, hipotenzija, suha usta, disfagija, kolcanje, hemeroidi, obložen jezik, bruhanje, eritem, pruritus, izpuščaj, bolečine v hrbtu, bolečine v okončinah, občutek vročine, nekardialna bolečina v prsnem košu, nenormalen okus zdravila, zvišan bilirubin v krvi, zvišana kreatin fosfokinaza MB v krvi, zvišana sečnina v krvi, depresija segmenta ST v elektrokardiogramu, nenormalen segment ST-T v elektrokardiogramu, zvičan mioglobin v krvi, zvišano število nevtrofilcev, zvišan troponin. Vrsta ovojnine in vsebina: Škatla z eno kapsulo v pretisnem omotu iz aluminija. Režim izdaje: Rp Imetnik dovoljenja za promet: Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd, Damastown, Mulhuddart, Dublin 15, Irska AKY-012020 Pred predpisovanjem zdravila, prosimo, preberite celoten povzetek glavnih značilnosti zdravila! Akynzeo® se distribuira pod licenco Helsinn Healthcare SA, Švica. Samo za strokovno javnost! AKY0920-02, September 2020 PharmaSwiss d.o.o., Brodišče 32, 1236 Trzin telefon: +386 1 236 47 00, faks: +386 1 236 47 05 Vpliv gostote žleznega tkiva dojk na oceno ogroženosti z rakom M I L O Š V R HO V E C D R. ME D , S P E C IA L IS T R A D IO L O G IJ E D R Ž A V N I P RE S E J A LN I P RO G R A M Z A R A K A D O J K D O R A Današnje teme 1. Vpliv gostote žleznega tkiva dojk na oceno ogroženosti z rakom 2. Načini ocene gostote žleznega tkiva dojke 3. Vpliv različnih načinov ocene gostote na ogroženost Vpliv gostote žleznega tkiva dojk na oceno ogroženosti z rakom Ø Wolfe je l.1976 opisal povezavo med mamografskimi denzitetami in povečanim tveganjem za raka dojk Ø 2 vpliva goste strukture dojk: • Goste dojke ali dojke z >75% žleznega tkiva predstavljajo 4-6x večje tveganje • Zmanjšuje vidljivost lezij (manjši vpliv ob prehodu na digitalno mamografijo) Ø Različne metode ocenjevanja gostote žleznega tkiva: v 2D ali 3D metode • Vizualne: BI-RADS, VAS (Boyd) • Pol-avtomatske: Cumulus, Madena • Avtomatske: Volpara, Quantra, Densitas, SXA in ImageJ Ø Najbolj razširjena je ocena po BI-RADS (Breast Imaging Reporting and Data System) • Subjektivna in „zamudna“ Prejšnje izdaje BI-RADS 1.-3.IZDAJA (1993-98) Kvalitativna ocena v obliki štirih kategorij: 1. 2. 3. 4. Dojki sta skoraj v celoti maščobne strukture Dojki vsebujeta posamezna področja žleznega tkiva Dojki sta heterogene pretežno žlezne strukture, kar lahko zniža senzitivnost mamografije Dojki sta izrazito goste strukture, kar lahko zakrije lezijo na mamografiji 4.IZDAJA (2003) Revizija ocene gostote žleznega tkiva dojke, s prehodom na kvantitativno oceno: 1. 2. 3. 4. Dojki sta skoraj v celoti maščobne strukture (<25% žleznega tkiva) Dojki vsebujeta posamezna področja žleznega tkiva (25 – 50% žleznega tkiva) Dojki sta heterogene pretežno žlezne strukture, kar lahko zakrije manjše lezije (50 – 75% žleznega tkiva) Dojki sta izrazito goste strukture, kar lahko zmanjša senzitivnost mamografije (>75% žleznega tkiva) Ø Raziskave na področju gostote žleznega tkiva so uporabljale % vrednosti Ø Doseči bolj enakomerno razporeditev po posameznih kategorijah BI-RADS 5.izdaja (2013) Ø Vrnitev na kvalitativno oceno Ø Poudarek na vplivu gostejšega žleznega tkiva na zakrivanje lezij Ø Ohranjene štiri kategorije: A. B. C. D. Dojki sta skoraj v celoti maščobne strukture Dojki vsebujeta posamezna področja žleznega tkiva Dojki sta heterogene pretežno žlezne strukture, kar lahko zakrije manjše lezije Dojki sta izrazito goste strukture, kar lahko zmanjša senzitivnost mamografije Ø Večji delež žensk v C kategoriji oz. gostih dojk Druge 2D metode ocenjevanja VIZUALNE Boyd VAS: Ø Kontinuirana vrednost Ø 6 razredov: • • • • • • 0% <10% 10-25% 25-50% 50-75% >75% POL-AVTOMATSKE Cumulus Avtomatske 3D metode ocenjevanja Vilmun BM et al. Impact of adding breast density to breast cancer risk models: A systematic review. Eur J Radiol. 2020 Jun;127:109019 Ø Sistematski pregled študij o vplivu gostote dojk na ogroženost, vključenih 12 študij Ø 4x Gail-ov model, 4x Tyrer-Cuzik-ov model in 5x lastni novi modeli Ø Različne metode merjenja gostote Ø 11 študij navedlo natančnost razlikovanja med visoko/nizko ogroženimi v obliki AUC • AUC 0.5 = naključno razlikovanje • AUC 1 = popolno razlikovanje Ø 1 študija navedla kalibracijo modela v obliki razmerja med opazovanim/pričakovanim dogodkom (razmerje O/E) • Dober model ima O/E ≈ 1 Ø Vse študije z izjemo 1 so vključevale ženske pred in pomenopavzi Ø 9 študij je opazovalo pojav invazivnega karcinoma od teh 4 tudi predinvazivne oblike Vilmun BM et al. Impact of adding breast density to breast cancer risk models: A systematic review. Eur J Radiol. 2020 Jun;127:109019 Ø AUC pred uporabo gostote dojk 0.51 – 0.65 (0.8*) Ø AUC po dodani gostoti dojk v model 0.59 – 0.72 (0.85*) Ø 7/11 študij poročalo o statistično značilno zvišani vrednosti AUC (0.03 – 0.14) • 4/11 študij ni poročalo o statistično značilno zvišani AUC (0.01 – 0.06) Ø Sprememba AUC glede na metodo ocene gostote dojk: Ø VAS ↑ AUC 0.04 – 0.11 Ø Polavtomatske metode ↑ AUC 0.01 – 0.03 Ø Avtomatske metode ↑ AUC 0.02 – 0.14 Ø Samo 1 študija uporabljala oceno po BI-RADS Vilmun BM et al. Impact of adding breast density to breast cancer risk models: A systematic review. Eur J Radiol. 2020 Jun;127:109019 Ø Različni dejavniki tveganja za različne podtipe rakov Ø Vpliv BMI na ogroženost Ø Natančnost modela odvisna od kakovosti vstopnih podatkov Ø Potreba po standardiziranem poročanju o modelih ki ocenjujejo ogroženost Ø Dober model zniža število intervalnih rakov in umrljivost Povzetek Ø Gostota žleznega tkiva vpliva na ogroženost za raka dojk Ø Dodajanje gostote v modele izboljša njihovo „natančnost“ Ø Prostor za izboljšave modelov Ø V teku kohortne študije, ki zbirajo podatke o številnih dejavnikh tveganja: KARMA, PROCAS 2, WISDOM, MyPeBS in PRISMA HVALA ZA POZORNOST Za zdravljenje odraslih bolnikov z germinalnimi mutacijami gena BRCA s HR+/HER2- ali trojno negativnim lokalno napredovalim ali metastatskim rakom dojke.* BISTVENI PODATKI IZ POVZETKA GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA Talzenna 0,25 mg, 1 mg trde kapsule Za to zdravilo se izvaja do datn o spremlj anj e varnosti. Tako bodo hitre je na volj o nove inform acij e o njeg ovi varnosti. Zdravstvene de lavce n aproš amo, da poroča jo o kateremko li domn evn em nežel enem uči nku zdrav ila. Glejte pog lav je 4.8 povzetka glav ni h znači lnosti z dravi la, kak o por očati o než el eni h uč inki h. Sesta va in oblika zdravila: Ena trd a kaps ul a vseb uje talaz opar ib ijev tos il at v količ in i, ki ustreza 0,25 m g oz. 1 m g talaz op arib a. Indikacije: Kot monotera pij a za z dravl je nje odr asli h bo ln ikov z germi nal nim i mutacij ami gen ov BRCA1 a li BRCA 2, ki imajo lok aln o napr edov al ega a li metastatskega HE R2 ne gativn eg a raka dojk. Bol niki so se mora li pred ho dno že zdrav iti z antracikl inom i n/ali taksa nom v okviru (ne o)ad juva ntne ga zdravl je nja l okal no na pred ova le al i metastatske bo lezn i, razen č e za to z dravl je nje niso bi li pr imer ni. Bol niki z r akom dojk, p ozitiv nim n a horm onsk e rece ptorj e (HR), so s e mor ali pred ho dno z draviti z en dokri nim z dravl jen jem ali pa s o mora li b iti n eprim erni za e ndokr in o zdrav lje nj e. Odmerjanje in način uporabe: Zdravljen je mora uvesti in nadzor ovati zdravn ik, ki ima izkušnje z uporabo zdrav il za zdravlje nj e rakavih bol ezn i. Bolnike je treba izbrati na pod lag i prisotnosti škod ljiv ih ali dom nevn o škodlj ivi h germin aln ih mutacij ge na BRCA, ki jih z validiran o preskus no metodo do loč i izkušen l abor atorij. Odmerj anj e: Priporoč eni odm erek je 1 mg enkrat na da n do napre dov anj a bol ezni al i poj ava nes prej emlj ive toksičn osti. Izpuščeni odm erek: Če bol nik bru ha ali iz pusti odmer ek, ne sme vzeti dodatne ga odm erka. Nasl edn ji pr ed pisa ni o dmer ek mora vz eti o b ob iča jnem č asu. Pri lag aja nj a odm erkov: Za o bvla dova nj e než ele ni h uči nkov je treb a g led e na resn ost in k lin ično s lik o razmis liti o prek initvi zdrav lje nj a al i zma njša nju odm erka (g lejte pre gle dn ico 2 v P ovzetku glav ni h znači lnosti zdr avi la (PGZZ)). Za priporočen a zman jšan ja o dmerka g le jte preg le dnic o 1 v PGZZ. Sočasno zdrav lje nj e z zavira lci P-gl iko protei na (P-g p): Med zdrav lje njem s e je treb a izog ib ati sočasn i up orab i močn ih zav iralc ev P-gp. Sočas na u pora ba pr ide v p oštev šele po skrb ni ocen i mor ebitn ih k oristi in tveg anj. P oseb ne pop ulac ij e: Okvara j eter: Pri bo ln ikih z bl ago okvar o j eter pri la gaj anj e o dmerka ni potreb no, pr i b oln ikih z zmern o a li hud o okv aro j eter zdr avil o u pora blj amo s amo, če k orist o dtehta mor eb itno tveg an je, bol nika pa j e treba skr bn o sprem ljati gle de del ovan ja jeter i n než ele ni h uči nkov. Okvara l edvic: Pri bo lnik ih z b lag o okv aro l edvic pri lag aja nj e odm erka n i potre bn o, pri b oln iki h z zmern o okvar o je pri poroč eni z ačetni odm erek 0,7 5 mg e nkrat na da n, pri b oln iki h s hud o okvaro ledv ic pa 0,5 mg enkrat na dan. Zdravi la n iso pr eučev ali pri bo ln ikih s Cr Cl < 15 ml/min a li b oln ikih, ki p otrebu je jo hem od ial izo. Starejš i bol nik i: Prilag aj anj e odm erka ni potreb no. Ped iatričn a po pul acij a: Varnost in učink ovitost pri otroc ih i n mlad ostnik ih, starih < 18 let, nista bil i dok azan i. Nači n up ora be: Peror aln a up orab a. Kapsu lo j e treba pog oltn iti cel o in se je n e sme o dpir ati al i raztap ljati, l ahko s e jem lje s hran o al i brez nje. Kontraindikacije: Preobč utlj ivost na uč ink ovin o al i katerok oli pomož no sn ov, doj en je. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: Mielosupr esij a: Poroč ali s o o m iel osu presi ji, ki je za jem ala an emij o, levko pe nij o/nevtrop en ijo in/a li tromb ocito pen ijo. Zdrav lj enj a n e smemo z ačeti, d okler bo lnik i n e okrev aj o po hem atološk i toksič nosti, ki j e p osle dic a pred hod neg a zdrav lje nj a. Treba je s prej eti prev id nostne ukrep e za ruti nsko sprem lj anj e hem atološk ih p aram etrov ter znakov in sim ptomov, pov ezan ih z a nemi jo, levk ope ni jo/nevtro pen ij o in/a li tromb ocitop eni jo. Mie lo disp lastičn i sin drom/ak utna mi elo ična levkem ij a (MDS/AML): Pri bol nik ih, ki so prej emal i zav iralc e PARP, vklj učn o s talaz opar ibom, so por očal i o MDS/AML. Ob iz hod išču j e treb a pre gle dati c elotn o krvno s liko in bol nike m ed zdr avl jen jem mes ečn o sprem ljati gl ede z nakov hemato lošk e toksičn osti. Če p otrdim o MDS/AML, je treba zdrav lj enj e s talazo pari bom pr ekin iti. Kontrace pcij a pri že nska h v rodn i dob i: Če zdrav ilo daj emo n osečn icam, la hko škod uj e plo du. Nos ečnic e je treb a sezn aniti z mor ebitn im tvega njem z a plo d. Ženske v rod ni do bi me d pre jema njem z dravi la n e smejo zanos iti in ob začetku zdravlj en ja ne smejo biti nos eče, zato je treba pred zdravlj enj em opraviti test nosečnosti. Boln ice moraj o med zdravlj en jem in še vsaj 7 mesecev po koncu zdravlj en ja upor abl jati visok ouči nkovito metod o kontracepc ij e. Bolnikom s partnerk ami v rod ni d ob i al i nos ečimi partnerk ami je treb a svetovati, n aj me d zdrav lje njem in še vs aj 4 m esece po za dnj em o dmerku upor abl ja jo uč inkov ito kontrac epc ijo. Meds ebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij: Učinkovi ne, ki l ahk o vpliv ajo na konc entraci je talaz opar ib a v plazmi: Zaviralci P-gp: Sočasn i upora bi močn ih zavira lcev P-gp (med dru gim amjo dar ona, karved ilo la, klaritrom icin a, kobicistata, daru navir ja, dron edar ona, eritromic in a, indin avirj a, itrakonaz ola, ketokon azo la, lapati ni ba, lop inav irja, prop afen ona, kini di na, ranol azin a, ritonavir ja, sakvinav irj a, telaprevir ja, tipran avirj a in verap amil a) se je treba izogi bati. Če se sočasnem u daj anj u ni mogoč e izogn iti, je treba zmanjšati odm erek talaz opar ib a. Induktorji P-gp: Pri sočasnem da jan ju z rifampic inom pri lag aja nj e odmerka ni potre bno. Drug i induktor ji (med dru gim karbam azep in, fenitoin in šentj anž evka) lahk o zmanjša jo izpostav lj enost talazo pari bu. Zaviralci BCRP: Učink a in vivo niso preuč eva li. Sočasni up orab i močnih zavir alc ev BCRP (med drug im kurkumi na i n ciklos pori na) se j e treba iz ogi bati. Plodnost, nosečnost in dojenje: Ženske v rodni d obi me d pre jema nj em zdravi la n e smejo za nos iti in ob z ačetku zdrav lj enj a ne sme jo biti n oseč e. Pred začetkom, med zdr avlj enj em in vsa j 7 mesec ev (žensk e v rodni d obi) oz irom a 4 mesec e (moški s partn erkami v rod ni d obi/n oseč imi partn erkami) po konc u zdrav lje nja je treba u por abl jati vis oko uči nkovite k ontrace pcijsk e metod e. Zdravilo lahk o škod uje p lod u, zato se naj ne up ora blj a pri n osečn icah in pri že nska h v rodn i dob i, ki ne up orab lj ajo uč ink ovite kontrac epc ije. Do je nje me d zdrav lje nj em in še vsa j 1 mesec po zad nj em odm erku ni prip oročl jiv o. Zdravilo lahk o osl abi p lo dnost pr i moških s sp osob nostj o razmnož eva nja. Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev: Ima bla g vpliv na sp osob nost vožn je i n upr avlj anj a strojev. N eželeni učinki: Zelo pogosti: tromboc itop eni ja, an emij a, nevtrop en ija, levk op eni ja, pom anjk an je a petita, omotica, g lavo bo l, bruh anj e, diar eja, n avzea, b oleč ina v treb uh u, alo peci ja, utruj enost. Na čin in režim izdaje: Rp/Spec - Predpisov anj e in izda ja zdravi la je le na recept zdravn ika speci alista ustrezn eg a področ ja medic in e ali od nje ga poo blašč en ega zdrav nika. Imetnik dovoljenja za promet: Pfizer Europe MA EEIG, Boulevard de la Pla ine 17, 105 0 Bruxel les, Belgija. Datum zadnje revizije besedila: 03.09.2020 Pred predpisovanjem se seznanite s celotnim povzetkom glavnih značilnosti zdravila. *Bolniki so se morali predhodno že zdraviti z antraciklinom in/ali taksanom v okviru (neo)adjuvantnega zdravljenja lokalno napredovale ali metastatske bolezni, razen če bolniki za to zdravljenje niso bili primerni. Bolniki z rakom dojk, pozitivnim na hormonske receptorje, so se morali predhodno zdraviti z endokrinim zdravljenjem ali pa so morali biti neprimerni za endokrino zdravljenje. Pfizer Luxembourg SARL, GRAND DUCHY OF LUXEMBOURG, 51, Avenue J. F. Kennedy, L-1855 Pfizer, podružnica Ljubljana, Letališka cesta 29a, Ljubljana BRCA = (breast cancer susceptibility gene) gen dovzetnosti za raka dojk, HR+/HER2- = pozitiven na hormonske receptorje in negativen na receptorje humanega epidermalnega rastnega faktorja 2. Literatura: Povzetek glavnih značilnosti zdravila Talzenna, 3.9.2020. Samo za strokovno javnost. Datum priprave: maj 2021. PP-TAL-EEP-0005 ZAUPANJE, ZGRAJENO NA MOČI Za zdravljenje lokalno napredovalega ali metastatskega HR+/HER2- raka dojk: • v kombinaciji z zaviralcem aromataze, • v kombinaciji s fulvestrantom pri ženskah, ki so prejele predhodno endokrino zdravljenje. Pri ženskah v pred- in perimenopavzi je treba endokrino zdravljenje kombinirati z agonistom gonadoliberina (LHRH – Luteinizing Hormone–Releasing Hormone). BISTVENI PODATKI IZ POVZETKA GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA IBRANCE 75 mg, 100 mg, 125 mg trde kapsule(1) IBRANCE 75 mg, 100 mg, 125 mg filmsko obložene tablete (2) Za to zdravi lo se i zvaja dodatno spreml janje varnosti. Tako b odo h itreje na vol jo nove informacije o njegov i varnost i. Zdravstvene delavce napro šamo,da poročajo o kateremkoli domnevnem neže lenem učinku zdravila. Gle jte poglavje 4.8 povzetka glavn ih z načilnost i z dravila, kako poročati o neželenih učinkih. Sestava in o blika zdrav ila: (1) Ena trda kapsu la vsebuje 75 mg, 100 mg ali 125 mg palbocikliba in 56 mg, 74 mg ali 93 mg laktoze (v ob liki mon ohidrata). (2) Ena filmsko ob ložena tab leta vsebuje 75 mg, 100 mg ali 125 mg palbocikliba. Ind ikacije: Zdravljenje lokalno napredovalega al i metastatskega na hormonske receptorje (HR – Hormone Receptor s) po zitivnega in na receptorje humanega epi dermalnega rastnega faktorja 2 (HER2 – Human Epidermal growth factor Re ceptor 2) negativnega raka do jk: v kombinaciji z zaviralcem aromataze ali v kombinaciji s fulvest rantom pr i ženskah, ki so prejele predh odno endokrino zd ravljenje. Pri žen skah v pre d- i n per imenopavzi je treba e ndokrino zdravl jenje kombin irati z agon istom gonadol iberina. O dmerjanje in način upo rabe: Zdravlje nje mora uvest i i n nad zorovati zdravnik ,ki ima izkuš nje z uporabo zdravi l za z dravljen je rakavih bole zni. P riporočeni odmerek je 125 mg enkrat na dan 21 zapored nih dni , sle di 7 dni brez z dravljen ja (s hema 3/1) ,celotn i cikel tra ja 28 dn i. Zdravljen je je treba nada ljevati ,d okler ima b olnik od zdravl jenja kli nično kor ist al i dok ler se ne pojavi nespre jemljiva toks ičnost. Pr i sočasnem dajanju s pa lbociklibom je t reba zavi ralec aromataze da jati v skladu s shemo o dmerjanja ,ki je navedena v Povzetku glavnih značilno sti zdravi la (PGZZ). Pri sočasnem dajan ju s palb ociklibom je p riporočeni odmerek fu lvestranta 500 mg intramusku larno 1., 15. in 29. dan te r nato enkrat na me sec , glejte PGZZ za fulvestrant. Pri lagajanja odmerkov: Za prilagajanja odmerkov zarad i hematolo ške toksičnost i glejte preg lednico 2 , zaradi ne hematološke toks ičnosti pa p reglednico 3 v PGZZ-ju. Pri bo lnikih s hudo interst icijsko bo lezn ijo p ljuč (ILD)/pnevmonitisom je treba zdravljen je trajn o prekiniti. Po sebne skupine bo lnikov: Starejš i: Pri lagajanje odmerka ni potrebno. Okvara jeter al i ledvic: Pr i b olnik ih z blago ali zmerno okvaro jete r al i b lago, zmerno a li hudo okvaro ledvic p rilagajan je odmerka n i p otrebno. Pr i bo lnikih s hudo okvaro jeter je prip oročeni o dmerek 75 mg enkrat na dan po shemi 3 /1. Pediatr ična popu lacija: Varnost in učinkovitost pr i otrocih in mladost nikih ,star ih < 18 let, ni sta bi li dokazani. Način uporabe: Pero ralna u poraba. (1) Jemanje s hrano , pripor očljivo z obrokom. (2) Tablete se lahko jeml je s hran o al i bre z n je. (1,2) Ne smemo jemati z gren ivko al i grenivkinim sokom. Kapsule oz. tab lete zdravila je treba pogoltn iti cele. Kontra ind ikacije: Preobčutljivost na učinkovino al i katerokol i pomo žno snov. Uporaba pripravkov s šentjanževko. P osebna o pozo rila in previd nost ni ukrep i: Ženske v pred- in perimenopavz i: Kadar zdravi lo up orabljamo v kombinaciji z zavi ralcem aromataze je obvezna ovarijska ablacija ali supres ija z agon istom gonadol iberi na. Hematološke bolezn i: Pri nevtropeni ji stopnje 3 al i 4 je pr iporočljiva prekinitev odmer janja, zmanjšan je odmerka ali odl ožitev začetka ciklov zdravljen ja, bo lnike pa je treba u strezn o spremljati. ILD/pnevmonitis: Pr i boln ikih se lahko pojavita huda , živl jenjsko ogro žajoča al i smrtna ILD in /ali pnevmon itis , kadar zd ravilo jeml jejo v komb inaciji z endokr inim zdravl jenjem. Bo lnike je treba spreml jati glede pl jučnih simptomov ,ki kaže jo na ILD/pnevmonitis (npr. hipoks ija ,kaše lj , dispne ja), in pr i p ojavu nov ih al i po slab šanju resp iratornih s imptomov oz. sumu na ILD/pnevmonitis zdravljen je p rekinit i. Okužbe: Zdravilo lahko poveča nagnjeno st k oku žbam, zato je bo lnike t reba s premljati glede znakov in simptomov okuž be ter ji h u strezno zdravit i. Okvara jeter ali ledvic: Pr i bolnikih z zmerno ali h udo okvaro jeter ali le dvic je tre ba zdravilo up orabljat i previdno in skrbno sp remljati znake toks ičnosti. (1) Laktoza: Vsebu je laktozo. Boln iki z redko dedno intoleranco za galaktozo , odsot nostjo e ncima laktaze al i malab sorpcijo g lukoze-galaktoze ne sme jo jemati tega zdravila. Med sebojno delovanje z drugim i zdravili in dr uge ob like in terakcij: Učinki drugih zdravi l na farmakokinetiko palb ocikliba: Zaviral ci CYP3A: Sočasn i uporab i močnih zaviralcev CYP3 A, med dr ugim klarit romicina, ind inavirja ,it rakonazola ,ketokonazo la, lopi navirja/r itonavir ja, nefazodona , nelfinavirja , posakonazo la, sakvinavir ja, telaprevi rja, tel itromicina ,vor ikonazola i n gren ivke al i grenivkinega soka, se je treba i zogibat i. Induktorji CYP3 A: Sočasni upo rabi močnih induktor jev CYP3 A, med drugim karbamazepina ,e nzalutamida , fenitoi na, rifampicina in še ntjanževke, se je t reba izogibat i. Učinek zdravi l za zmanjševanje ki sline: (1) Če palbocikli b zau žijemo s hrano, kli nično pomembnega učinka na i zpostavl jenost palbocikl ibu ni p ričakovati. (2) Klin ično pomembnega učinka na i zpostavl jenost palbocikl ibu n i pr ičakovati. Učinki palbocikli ba na farmakokinetiko drugih zd ravil: Pri sočasn i uporab i bo morda treba zmanjšati odmerek o bčutljivi h sub stratov CYP3 A z o zkim terapevtskim indeksom (npr. alfentan il , ciklospo rin , dih idroergotamin , ergotamin , everol imus , fentani l, p imozi d, kin idin , siro limus in takrol imus), saj IBR ANCE lahko poveča izpo stavljeno st tem zdravilom. Študi je in vitro s prena šalci: Pal bociklib lahko zavira pren os, po sredovan s P-gp v prebavi lih in be ljakovino odpor nosti pr i raku do jk (B CRP). Uporaba palb ocikliba z zdravi li ,k i so subst rati P-gp (np r. digoks in, dab igatran, kolh icin) al i BCRP (npr. pravastatin ,r osuvastatin , su lfasalaz in) lahko poveča njihov terapevtski učinek in ne želene učinke. Palbocikl ib lahko zavira priv zemni prena šalec organskih katio nov OCT1. Plo dnos t, nosečnos t in dojenje: Med zdravlje njem in v saj 3 tedne ( ženske) oz iroma 14 tednov (moški) po koncu zdravl jenja je treba uporab ljati ustrez ne kontracepcijske metode. Zdravila ne uporab ljajte pr i no sečnicah in žen skah v ro dni dobi ,ki ne uporab ljajo kontracepcije. Bol nice,k i pre jemajo palbocikli b, ne smejo d ojit i. Zdravljen je s pal bociklibom lahko ogr ozi plo dnost pri moških. Pred začetkom zdravljen ja na jmoški zato razmi sli jo o hramb i sperme. Vpliv na spo sobn ost vož nje in uprav ljanja s str oji: Ima b lag vpl iv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Potrebna je previdnost. Neželeni učinki: Zelo pogost i: oku žbe, nevtropen ija , levkopenija , anemija ,tr ombocitopeni ja, pomanjkanje teka, st omatitis , navzea, d iareja, br uhanje , izpuščaj,a lopecija, s uha koža , utrujeno st, asten ija, p ireksi ja, povečane vrednost i ALT/AST. Način in re žim izdaje: Rp/Spec - Predp isovanje in i zdaja zdravi la je le na recept zdravnika speciali sta u streznega področja medicine ali od njega poob laščenega zdravn ika. Imetnik d ovoljenja za promet: Pfizer Europe MA EEIG,Boulevard de la Plaine 17, 1050 Bruxelles, Belgija. Datum zadnje revizije besedila: 09.11.2020 Pred predpisovanjem se seznanite s celotnim povzetkom glavnih značilnosti zdravila. Literatura: Povzetek glavnih značilnosti zdravila Ibrance, 9.11.2020. HR+/HER2- = pozitiven na hormonske receptorje in negativen na receptorje humanega epidermalnega rastnega faktorja 2. Samo za strokovno javnost. Datum priprave: maj 2021. PP-IBR-EEP-0214 Pfizer Luxembourg SARL, GRAND DUCHY OF LUXEMBOURG, 51, Avenue J. F. Kennedy, L-1855 Pfizer, podružnica Ljubljana, Letališka cesta 29a, Ljubljana Rak dojke kot večfaktorska bolezen – Pomen poligenskega točkovnika ogroženosti Tjaša Oblak, dr. med. Prof. dr. Janez Žgajnar, dr. med. … ali “Zakaj je smiselno vedeti, kaj je PRS*, ko govorimo o raku dojk?” (*polygenic risk score) Poligenski točkovnik ogroženosti • Točkovnik, ki izračuna ogroženost ženske za razvoj raka dojk, ob tem upošteva “več genov” → polimorfizmi posameznih nukleotidov (single nucleotide polymorphism = SNP) SNP • Človeški genom ≈ 3 milijarde baznih parov // 20-25 000 genov • Variacije v baznih parih na določenih lokacijah = SNP • “Pomen” SNP – zelo očiten ali prikrit, klinično (ne)relevaten > Homo. 2017 Mar;68(2):134-144. doi: 10.1016/jJchb.2017.02.002. Epub 2017 Feb 4. Association of five SNPs with human hair colour in the Polish population A Siewierska-G6rska 1, A Sitek 2, E Zqdzinska 2, G Bartosz 1, D Strapagiel 3 Vpliv polimorfizma posameznih nukleotidov na pigmentacijske spremembe na očeh in laseh pri slovenski populaciji : doktorska disertacija Kastelic, Vanj§. (author), Drobnič, Katj1;1 (mentor) More about this mentor. @ SNP vs. mutacija MUTACIJA • Prisotna pri <1% populacije • Vezana na patološko stanje SNP • Prisotni pri >1% populacije • “Nevtralni” učinek? GWAS • Asociacijske študije na celotnem genomu • Odkrivanje vzročnih variant (SNP) in analiza njihovih funkcionalnih posledic • Razlaga za manjkajoči dednostni delež pri kompleksnih boleznih “SNPedia is a wiki investigating human genetics. We share information about the effects of variations in DNA, citing peer-reviewed scientific publications. ” Poligenski točkovnik ogroženosti • Vrednost, ki povzame ocenjeni vpliv več genetskih variant na lastnosti posameznika • Utežena vsota vpliva več “risk SNP” PRS = β1 * SNP1 + β2 * SNP2 + … βn * SNPn * β = znan vpliv SNP (log OR) * SNP = število “risk alelov” Klinična uporabnost PRS Uporabnost PRS pri raku dojk • PRS za oceno ogroženosti • Razvrstitev po razredih ogroženosti • Prilagajanje ukrepov glede na razred ogroženosti SNP in rak dojk vs. PRS in rak dojk “Več” SNP ali “dovolj” SNP? Howell A, et al. Risk determination and prevention of breast cancer. Breast Cancer Res. 2014;16(5):446. Rak dojk – podtipi in raznolikost bolnic • Uporaba različnih PRS za različne populacije (validirani PRS za kavkazijce/potomce Evropejcev) • Uporaba PRS v specifične namene – napoved kontralateralnega raka dojk, PRS pri nosilkah BRCA1/2… ZAKLJUČKI • Uporabnost PRS je validirana na evropskih populacijah • Relativna ogroženost je spremenljiva glede na podtip RD (ER+/-) napoved določene podvrste boljša od ostalih • Najuspešnejši PRS temelji na 313 SNP (top 1% = 3x-4x večja ogroženost) • Vpliv PRS je neodvisen od drugih dejavnikov ogroženosti • Stratifikacija tveganja s PRS je natančnejša kot z uporabo mamografske gostote ali drugih znanih dejavnikov ogroženosti A P O N E M O P ZDR AVI LO POMENOPAVZA HER2- TARČNO I KI NAČRTOVA NJ E ZD RAVLJE NJA PRAVOČAS N I B OLN ŽI V LJ E NJ E OBISKI N A P RV E M U T S E A IK M N V A R D Z REDNO JEMANJE ZDRAVILA PIK3CA MU TAC IJA NJE ZMOG LJI VOSTI STA I J OR PT E EC R I K S ON M OR H I N V I T I PO Z STANJE ZMOG LJ IVOSTI SEKV ENCA ZDR AVLJ ENJA Tarča, ki narekuje izbor zdravljenja (alpelizib) filmsko obložene tablete Za HR+ HER2- raka dojk s prisotno PIK3CA mutacijo*1 *Zdravilo Piqray je v kombinaciji s fulvestrantom indicirano za zdravljenje postmenopavzalnih žensk in moških z lokalno napredovalim ali metastatskim rakom dojk, ki je hormonsko odvisen (HR-pozitiven) in negativen na receptorje humanega epidermalnega rastnega faktorja 2 (HER2-negativen), ter s prisotno mutacijo PIK3CA, in sicer po tem, ko po monoterapiji s hormonskim zdravilom bolezen napreduje. SKRAJŠAN POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA PIQRAY® Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8 povzetka glavnih značilnosti zdravila, kako poročati o neželenih učinkih. Ime zdravila: Piqray 50 mg filmsko obložene tablete, Piqray 150 mg filmsko obložene tablete in Piqray 200 mg filmsko obložene tablete. Sestava: Ena tableta vsebuje 50 mg, 150 mg oz. 200 mg alpeliziba. Indikacija: Zdravilo Piqray je v kombinaciji s fulvestrantom indicirano za zdravljenje postmenopavzalnih žensk in moških z lokalno napredovalim ali metastatskim rakom dojk, ki je hormonsko odvisen (HR-pozitiven) in negativen na receptorje humanega epidermalnega rastnega faktorja 2 (HER2-negativen), ter s prisotno mutacijo PIK3CA, in sicer po tem, ko po monoterapiji s hormonskim zdravilom bolezen napreduje. Odmerjanje in način uporabe: Zdravljenje mora uvesti zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo zdravil proti raku. Med bolniki s HR+ in HER2- napredovalim rakom dojk je treba izbrati tiste, ki so primerni za zdravljenje z zdravilom Piqray, in sicer na osnovi prisotnosti mutacije PIK3CA v vzorcih tumorja ali plazme, kar je treba določiti z validiranim testom. Če v vzorcu plazme ni mogoče odkriti mutacije, je treba izvesti test na tumorskem tkivu, če je na voljo. Priporočeni odmerek je 300 mg alpeliziba (dve 150-miligramski tableti) 1x/dan neprekinjeno. Zdravilo je treba zaužiti takoj po jedi, vsak dan ob približno istem času. Najvišji priporočeni dnevni odmerek je 300 mg. Če bolnik pozabi vzeti odmerek, ga lahko vzame takoj po jedi v obdobju 9 ur po času, ko ga običajno jemlje. Če od tega časa preteče že več kot 9 ur, naj odmerjanje za ta dan izpusti. Naslednji dan naj odmerek vzame ob običajnem času. Če bolnik po zaužitju odmerka bruha, naj istega dne ne vzame dodatnega odmerka, naslednji dan pa naj nadaljuje z običajnim razporedom odmerjanja ob običajnem času. Zdravilo Piqray je treba uporabljati sočasno s fulvestrantom. Priporočeni odmerek fulvestranta je 500 mg i.m. 1., 15. in 29. dan, nato pa 1x/mesec. Glejte celotne informacije za predpisovanje fulvestranta. Zdravljenje je treba nadaljevati, dokler ima bolnik klinično korist oz. do pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov. Prilagajanje odmerkov: Za obvladovanje hudih ali neznosnih neželenih učinkov je treba v nekaterih primerih odmerjanje zdravila Piqray začasno prekiniti, zmanjšati in/ali dokončno ukiniti. Za priporočila glede prekinitve jemanja zdravila, zmanjšanje odmerka ali ukinitev zdravljenja v primerih, ko je to potrebno za obvladovanje posameznih neželenih učinkov zdravila, prosimo glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila. Posebne skupine bolnikov: Prilagajanje odmerka ni potrebno pri bolnikih, ki so stari 65 let ali več, pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic in pri bolnikih z blago, zmerno ali hudo okvaro jeter (Child-Pugh razreda A, B oz. C). Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic je potrebna previdnost, saj ni izkušenj z uporabo zdravila. Varnost in učinkovitost zdravila pri otrocih, starih 0-18 let, nista bili dokazani. Način uporabe: Tablete je treba pogoltniti cele. Pred zaužitjem se jih ne sme žvečiti, drobiti ali lomiti. Tablet, ki so zlomljene, počene ali kako drugače poškodovane, se ne sme zaužiti. Kontraindikacije: Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: Fulvestrant: Zaradi malo podatkov o uporabi pri bolnikih, ki so predhodno prejemali fulvestrant, za to populacijo ni zanesljivo ugotovljena učinkovitost zdravljenja. Preobčutljivost (kar vključuje anafilaktično reakcijo): Bolnikom, pri katerih pride do resne preobčutljivostne reakcije, je treba zdravilo dokončno ukiniti in ga ne smejo ponovno prejeti, uvesti jim je treba ustrezno zdravljenje. Hude kožne reakcije: Bolnikom, ki imajo v anamnezi katero od hudih kožnih reakcij, se ne sme uvesti zdravljenja z zdravilom Piqray. Bolnike je treba seznaniti z znaki in simptomi hudih kožnih reakcij (na primer s prodromi, kot so zvišana telesna temperatura, gripi podobni simptomi, spremembe na sluznicah in progresiven kožni izpuščaj). Če so pri bolniku prisotni znaki ali simptomi katere od hudih kožnih reakcij, je treba zdravljenje z zdravilom Piqray prekiniti, dokler ni ugotovljena etiologija bolezni. Priporočen je posvet z dermatologom. Če je diagnoza hude kožne reakcije potrjena, je treba bolniku dokončno ukiniti zdravilo Piqray. Bolnikom, ki so preboleli katero od hudih kožnih reakcij, se zdravila Piqray ne sme ponovno uvesti. Če diagnoza hude kožne reakcije ni potrjena, je morda potrebno odmerjanje zdravila Piqray prekiniti, zmanjšati odmerek ali zdravilo dokončno ukiniti. Hiperglikemija: Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Piqray, so poročali o hudi hiperglikemiji, vključno s ketoacidozo. Priporočeno je, da si bolnik v prvih 4 tednih in še zlasti v prvih 2 tednih zdravljenja pogosto sam meri vrednost glukoze v krvi v skladu s kliničnimi indikacijami. Za specifična priporočila za spremljanje vrednosti glukoze na tešče glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila. Vsem bolnikom je treba dati navodila za spremembe življenjskega sloga, s katerimi lahko zmanjšajo hiperglikemijo (npr. prehranske omejitve). Bolnike je treba seznaniti z znaki in simptomi hiperglikemije (kot so prekomerna žeja, uriniranje, ki je pogostejše kot običajno, ali količina urina, ki presega običajno, povečan apetit skupaj s hujšanjem). Varnost uporabe zdravila Piqray pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 ali z neurejeno sladkorno boleznijo tipa 2 ni dokazana, saj so bili ti bolniki izključeni iz klinične študije faze III. V študijo so bili vključeni bolniki, ki so imeli sladkorno bolezen tipa 2 v anamnezi. Pri bolnikih, ki imajo sladkorno bolezen v anamnezi, je morda potrebno intenzivirano zdravljenje sladkorne bolezni in jih je treba skrbno spremljati. Na osnovi izraženosti hiperglikemije je morda potrebno odmerjanje zdravila Piqray prekiniti, zmanjšati ali dokončno ukiniti, kot je navedeno v povzetku glavnih značilnosti zdravila. Pnevmonitis: Bolnikom je treba naročiti, da takoj sporočijo, če se pojavijo novi ali poslabšajo že prej prisotni respiratorni simptomi. Pri takih bolnikih je treba zdravljenje z zdravilom Piqray takoj prekiniti in opraviti preiskave za odkrivanje pnevmonitisa. Na diagnozo neinfekcijskega pnevmonitisa je treba pomisliti pri bolnikih, ki imajo klinično sliko nespecifičnih respiratornih znakov in simptomov, kot so hipoksija, kašelj, dispneja ali intersticijski infiltrati na rentgenskih posnetkih, in pri katerih so bili z ustreznimi preiskavami izključeni infekcijski, neoplastični in drugi vzroki. Vsem bolnikom s potrjeno diagnozo pnevmonitisa je treba zdravilo Piqray dokončno ukiniti. Diareja: Glede na izraženost diareje je treba v nekaterih primerih zdravljenje z zdravilom Piqray začasno prekiniti, zmanjšati odmerek ali zdravljenje dokončno ukiniti, kot je navedeno v povzetku glavnih značilnosti zdravila. Bolnikom je treba svetovati, naj pričnejo z antidiaroičnim zdravljenjem, povečajo peroralni vnos tekočin in naj obvestijo svojega zdravnika, če v času zdravljenja z zdravilom Piqray pri njih pride do diareje. Osteonekroza čeljustnice: Previdnost je potrebna pri sočasni ali zaporedni uporabi zdravila Piqray in difosfonatov ali denozumaba. Zdravljenja z zdravilom Piqray se ne sme uvajati bolnikom s prisotno osteonekrozo čeljustnice, do katere je prišlo zaradi predhodnega ali sočasnega zdravljenja z difosfonati oz. denozumabom. Bolnikom je treba naročiti, naj takoj sporočijo, če v času zdravljenja z zdravilom Piqray opazijo pojavljanje novih ali poslabšanje že prej prisotnih simptomov v ustni votlini (kot so majavost zob, bolečine, oteklina, slabo celjenje ustnih razjed ali izcedek iz ran). Bolnikom, pri katerih pride do osteonekroze čeljustnice, je treba uvesti standardno zdravljenje. Simptomatska visceralna bolezen: Pri bolnikih s simptomatsko visceralno boleznijo učinkovitosti in varnosti tega zdravila niso proučevali. Natrij: To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij: Zdravila, ki lahko zvišajo koncentracijo alpeliziba v plazmi: V času sočasnega zdravljenja z zaviralci BCRP (npr. z eltrombopagom, lapatinibom ali pantoprazolom) sta priporočena previdnost in spremljanje bolnika glede toksičnih učinkov zdravil. Zdravila, ki lahko znižajo koncentracijo alpeliziba v plazmi: Alpelizib je mogoče uporabljati sočasno s sredstvi za zmanjšanje kislosti, pod pogojem, da bolnik alpelizib zaužije takoj po jedi. Zdravila, pri katerih alpelizib lahko vpliva na koncentracijo v plazmi: Alpelizib in vivo bi v dovolj visokih koncentracijah lahko induciral metabolično odstranjevanje sočasno uporabljenih zdravil, ki se metabolizirajo s CYP2B6, CYP2C9 in CYP3A, ter zaviral metabolično odstranjevanje sočasno uporabljenih zdravil, ki se metabolizirajo s CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 in CYP3A4 (časovno odvisno zaviranje). Pri sočasni uporabi zdravila Piqray s substrati CYP3A4 (npr. z everolimusom ali midazolamom) prilagajanje odmerjanja ni potrebno. Previdnost je potrebna pri uporabi zdravila Piqray v kombinaciji s substrati CYP3A4, ki imajo tudi potencial za časovno odvisno zaviranje in indukcijo CYP3A4, ki vpliva na njihovo lastno presnovo (kot so rifampicin, ribociklib in enkorafenib). Pri substratih CYP2C9 z nizkim terapevtskim indeksom je potrebna previdnost, ker ni na voljo kliničnih podatkov glede CYP2C9. Pri uporabi občutljivih substratov CYP2B6 (npr. bupropiona) ali substratov CYP2B6 z ozkim terapevtskim oknom v kombinaciji z zdravilom Piqray je potrebna previdnost, ker alpelizib lahko zmanjša njihovo klinično aktivnost. Pri testiranjih in vitro se je pokazalo, da alpelizib (in/ali njegov presnovek BZG791) lahko zmanjšujeta aktivnost prenašalca zdravil OAT3, intestinalnega proteina BCRP in P-gp. Pri uporabi zdravila Piqray v kombinaciji z občutljivimi substrati teh prenašalcev, ki imajo nizek terapevtski indeks, je potrebna previdnost, ker zdravilo Piqray lahko poveča sistemsko izpostavljenost tem zdravilom. Plodnost, nosečnost in dojenje: Zdravilo Piqray ni indicirano za uporabo pri ženskah, ki so ali bi lahko bile noseče in se pri njih ne sme uporabljati. Če ženske v rodni dobi prejemajo zdravilo Piqray, morajo v času uporabe zdravila in še najmanj 1 teden po prekinitvi zdravljenja uporabljati učinkovito kontracepcijo (npr. zaščito z dvema pregradnima metodama). Bolniki moškega spola, katerih spolne partnerke so noseče, bi lahko bile noseče ali lahko zanosijo, morajo v času uporabe zdravila Piqray in še najmanj 1 teden po prekinitvi zdravljenja pri spolnih odnosih uporabljati kondom. Pri ženskah v rodni dobi je treba preveriti status nosečnosti pred začetkom zdravljenja z zdravilom Piqray. Zdravilo lahko povzroča resne neželene učinke pri dojenem otroku, zato je priporočeno, da ženske ne dojijo v času zdravljenja in še najmanj 1 teden po prejemu zadnjega odmerka zdravila Piqray. Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev: Zdravilo Piqray ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Bolnike je treba opozoriti, naj bodo pri vožnji in upravljanju strojev previdni, če imajo v času zdravljenja težave z utrujenostjo ali zamegljenim vidom. Neželeni učinki: Zelo pogosti (≥1/10): okužba sečil (vključuje tudi en primer urosepse), anemija, znižano število limfocitov, znižano število trombocitov, zvišana vrednost glukoze v plazmi, znižana vrednost glukoze v plazmi, zmanjšan apetit, hipokaliemija, hipokalciemija, znižana vrednost magnezija, glavobol, disgevzija (vključuje tudi agevzijo in hipogevzijo), diareja, navzea, stomatitis (vključuje tudi aftozni ulkus in ulceracijo v ustni votlini), bruhanje, bolečine v trebuhu, dispepsija, izpuščaj (vključuje tudi makulopapulozen izpuščaj, makulozen izpuščaj, generaliziran izpuščaj, papulozen izpuščaj in srbeč izpuščaj), alopecija, srbenje, suha koža (vključuje tudi razpokano kožo, kserozo in kserodermo), utrujenost (vključuje tudi astenijo), vnetje sluznice, periferni edemi, zvišana telesna temperatura, suhost sluznic (vključuje tudi suha usta in vulvovaginalno suhost), zmanjšana telesna masa, zvišana vrednost kreatinina v krvi, zvišana vrednost gama-glutamiltransferaze, zvišana vrednost alanin aminotransferaze, zvišana vrednost lipaze, podaljšan aktivirani parcialni tromboplastinski čas (aPTČ), znižana vrednost albuminov. Pogosti (≥ 1/100 do < 1/10): preobčutljivost (vključuje tudi alergijski dermatitis), dehidracija, nespečnost, zamegljen vid, suho oko, hipertenzija, limfedem, pnevmonitis (vključuje tudi intersticijsko bolezen pljuč), zobobol, vnetje dlesni, boleče dlesni, vnetje ustnice, rdečina (vključuje tudi generaliziran eritem), dermatitis (vključuje tudi akneiformni dermatitis), sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije, multiformni eritem, mišični spazmi, bolečine v mišicah, osteonekroza čeljustnice, akutna ledvična okvara, edemi, zvišana vrednost glikiranega hemoglobina. Občasni (≥1/1.000 do <1/100): ketoacidoza (vključuje tudi diabetično ketoacidozo), pankreatitis, Stevens-Johnsonov sindrom. Neznana pogostnost: reakcija na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS). Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom: Novartis Europharm Limited, Vista Building, Elm Park, Merrion Road, Dublin 4, Irska. Dodatne informacije in literatura: Novartis Pharma Services Inc., Podružnica v Sloveniji, Verovškova ulica 57, 1000 Ljubljana. Način/režim izdajanja zdravila: Rp/Spec. Pred predpisovanjem natančno preberite zadnji odobreni povzetek glavnih značilnosti zdravila. Datum zadnje revizije skrajšanega povzetka glavnih značilnosti zdravila: avgust 2020. Literatura: 1. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Piqray. Julij 2020. Novartis Pharma Services Inc., Podružnica v Sloveniji Verovškova ulica 57, 1000 Ljubljana, tel.: 01 300 75 50 Samo za strokovno javnost. Datum priprave materiala: februar 2021 SI-2021-PIQ-023 OCENJEVANJE OGROŽENOSTI Z RAKOM DOJK - PROGRAMI Mateja Kr ajc , Ve s na Z adnik Onkološ ki inš titut L jubljana, 3 .6.2 021 Personal/Hormo na/ Gail BCRAT Rosner­ Colditz Breast Disease • LCIS Hereditary • Familv Claus BRCA Pro BOADICEA Gail Model (1989) ◦ Primarno se osredotoča na osebne nevarnostne dejavnike ◦ Izračuna 5 letno in življenjsko ogroženost raka dojk ◦ Pet letno ogroženost uporabljajo v državah, kjer uporabljajo kemopreventivo (ogroženost več kot 1,67 %) Gail upošteva: ◦ starost ◦ Starost ob prvi menstruaciji ◦ Starost ob prvem porodu ◦ Število biopsij ◦ Zgodovina atipične hiperplazije ◦ Število sorodnic z rakom dohk v prvem kolenu OMEJITVE: ◦ samo prvo koleno (očetnova krvna veja ne šteje) ◦ Ne upošteva starosti ob diagnozi raka dojk ◦ Ne upošteva raka jajčnikov ◦ Ne izračuna verjetnosti genetskeokvare Claus Model (1993) ◦ doživljenjska ogroženost je izračunana na podlagi družinske anamneze ◦ Upošteva število sorodnic z RD in starost ob diagozi, tako za sorodnice v prvem, kot tudi v drugem kolenu ◦ če je izračun več kot 20 % jih umesti v skupino visoko ogroženih ◦ OMEJITVE: ◦ Ne upošteva negenetske nevarnostne dejavnike ◦ Upošteva do 2 sorodnici z rakom dojk, več ne Tyrer –Cuzick (2004) International Breast Intervention Study (IBIS) and UK National Cancer Statistics - upošteva družinsko drevo, tudi raka jajčnikov - upošteva osebne nevarnostne dejavnike - izračuna verjetnost BRCA - izračuna 10 – letno ogroženost in doživljenjsko ogroženost Print Preview 1D: Woman's age is 29 years. Risk after 1 O years is 6%. Age at menarche is unknown. 1 O year population risk is 0.4%. Person is nulliparous. Lifetime risk is 46%. Person is premenopausal. Lifetime population risk is 13.3%. Height is unknown. Probability of a BRCAl gene is 14.06%. Weight is unknown. Probability of a BRCA2 gene is 8.74%. Woman has never used HRT. ? 34 Bi137 ? 29 46.5% 37.2% 27.9% 18.6% 9.3% 0.0% L.,;;:;;...--=;;;;::;;;;________ 29 34 39 44 49 54 59 64 69 74 79 85 -- Personal risk -- Population risk Print Close NICE GUIDANCE: Velika Britanija DOLOČANJE MEJNIH VREDNOSTI INDIVIDUALNE OGROŽENOSTI NA PODLAGI KATERIH JE MOGOČE ASIMPOTMATSKE ŽENSKE V SLOVENSKI POPULACIJI RAZVRSTITI V SPLOŠNO, ZMERNO IN VISOKO OGROŽENE ZA RAKOM DOJK izr. prof. dr. Vesna ZADNIK Onkološki inštitut Ljubljana Epidemiologija in register raka vzadnik@onko-i.si Določanje individualne ogroženosti z rakom dojk v slovenski populaciji z orodjem S-IBIS Zaključna delavnica STAROSTNO SPECIFIČNA INCIDENČNA STOPNJA RAKA DOJK Slovenija in Velika Britanija Kot mejo za uvrstitev slovenke stare 25 let med zmerno ogrožene za rakom dojk predlagamo vrednost doživljenjske ogroženosti izračunane s programom S-IBIS 16 ali več odstotkov. 6 ONKOLOGIJA ISSN 1408-V41 PREGLEDNI STROKOVNI CLANEK LETO XXII št 2 DECEMBER 2018 Razvoj in implementacija orodja za določanje individualne ogroženosti za rakom dojk v slovenski populaciji Developmenr and implementation of personalised breast cancer risk evaluation tool for Slovenian population Zadnik Vesna', Krajc Mateja' 1{)nkološki inštitut ljubljana. Zaloška cesta 2.1000 Ljubljana Korespondenca: iz.r. prof. dr. Vesna Zadnik. dr. med. Epklemiologija in register raka.Onkološki inštitut l_,jubljana. Zaloška cesta 2.1000 l,jubljana E-mail:vzadnik@onko-i.si Poslano/ lleceh·ed: 13.8.2018 Sprejelo/ J\ccepted: 4.9.20l8 doi:I0.25670/oi2018-016on > Zdr Varst. 2020 Oct 18;59(4):211-218. doi: 10.2478/sjph-2020-0027. eCollection 2020 Dec. Screening Strategy Modification Based on Personalized Breast Cancer Risk Stratification and its lmplementation in the N ational Guidelines - Pilot Study Mateja Krajc 1 2, Janez Žgajnar D Gareth Evans 5 2, 3, Vesna Zadnik • Ana Blatnik 1 2, Katarina Lokar 3, Tina Žagar 2 Affiliations + expand PMID: 33133277 PMCID: PMC7583429 DOi: 10.2478/sjph-2020-0027 Free PMC article 4, Sonja Tomšič 4 2, ◦ POSNETEK – S-IBIS ◦ Programi imajo svoje mesto pri odločitvah - za oceno ogroženosti - pri načrtovanju preventivnih pregledov - pri načrtovanju napotitev na onkološko genetsko svetovanje in testiranje ◦ Imajo pa tudi svoje omejitve in nikoli ne morejo nadomestiti individualiziranega multidisciplinarnega pristopa pri obravnavi bolj ogroženih za raka. - napačne, nepreverjene diagnoze - posvojeni - model Tyrer-Cuzick oceni verjetnost prisotnosti okvar samo za gene BRCA, ne ocenjuje verjetnosti drugih genetskih sindromov/okvar, povezanih z dednim rakom dojk! - vpisujemo lahko samo diagnoze raka dojk/jajčnikov, oceni samo ogroženost za raka dojk - ocena ogroženosti ni enkratni dogodek – smiselno jo je ponavljati v različnih življenjskih obdobjih - 10 letna ogroženost včasih bolj uporabna ocena! IN NAPREJ? RAZVOJ SLOVENSKEGA PROGRAMA S TAYRERCUZICKOVIM MODELOM UPORABA PROGRAMA CANRISK https://canrisk.org/ ◦ POSNETEK - CanRisk »Navodilo o spremembah in dopolnitvah navodila za izvajanje preventivnega zdravstvenega varstva na primarni ravni,« 2002 obsegaja: – pregled pacientkine dosedanje zdravstvene dokumentacije; – opredelitev dejavnikov tveganja glede na osebno, družinsko, ginekološko in porodniško anamnezo; – klinični pregled dojk (izbrani zdravnik ali ginekolog pacientki pretipa dojki v primeru, da ženska zatipa spremembo); – učenje in navodila za rednovsakomesečno pregledovanje dojk. ◦ Navodilo o spremembah in dopolnitvah navodila za izvajanje preventivnega zdravstvenega varstva na primarni ravni (2002) navaja, da če katera izmed žensk, ki so mlajše od 50 in starejše od 70 let sodi v ogroženo skupino (je bolj ogrožena za raka dojk, kot njene vrstnice), je po 40. letu starosti redno spremljana v centrih za bolezni dojk na vsakih 12–24 mesecev. To so ženske, ◦ katerih bližnje sorodnice so prebolele raka dojk, ◦ ženske, ki so že imele benigne spremembe na eni ali obeh dojkah ali pa so že prebolele raka na dojkah in ◦ ženske, ki so prvič rodile po 30. letu. SMERNICE DIAGNOSTIKE IN ZDRAVLJENJA RAKA DOJK ZGODNJE ODKRIVANJE RAKA DOJK PRI ASIMPTOMATSKIH ŽENSKAH SPLOŠNA POPULACIJA (ocroženost 1 za raka dojk do 15%) ► ► mesečno samopregledovanje dojk (7. do 14. dan od prvega dne menstruacije) presejalna mamografija (brez kliničnega pregleda) na dve leti od 50. do 69. leta v programu DORA ZMERNA OGROŽENOST 1 (ocroženost za raka dojk med 15-30%) ► ► ► mesečno samopregledovanje dojk (7_ do 14. dan od prvega dne menstruacije) od 40. do 50. leta klinični pregled dojk z mamografijo (po oceni radiologa tudi ultrazvočna (UZ) preiskava dojk) na 12 mesecev od SO. leta naprej mamografija preko programa DORA vsaki dve leti, vmes klinični pregled in mamografija v območnem CBD VISOKA OGROŽENOST 1 Nosilke mutacij na BRCA1 ali BRCA2 genu, velja za zdrave ženske in za bolnice z rakom dojk ► » mesečno samopregledovanje dojk od 18. leta dalje (7. do 14. dan od prvega dne menstruacije) redni polletni klinični pregled dojk (prvi pregled v 25. letu) 1 Določitev kategc:nje ogroženosti (populacijska, zmerna in '1isoka) in programa incflVidu.araiRn� spremlj�j;a se v Ambulanti Z'ill onkomko genetsko svetDV'illnje in LJUBLJANA 2018 testiranje opr.tvi n.a pod gi natančne in preverjene družinske anamneze, s pomočjo matematičnih modelov (izračuni ogroženosti} in po obravnavi na konziliju muttidisciplin'illmep tirna onkološkega genetskega svetownj'ill.. Pripon,Čtjivi programi Zill iz:raČLw'le ogroženosti: S-IBIS, BOAOICEA. 7 Leptoprol je edinstven in inovativen implantat levprorelina, pripravljen za takojšnjo uporabo. Podaljšano znižanje koncentracije testosterona in PSA 1 Enostavna aplikacija v treh korakih - - I • Učinkovito in podaljšano znižanje koncentracije testosterona na raven kastracije je bilo ugotovljeno v celotnem trimesečnem obdobju1 • Koncentracije PSA so se izrazito znižale v 4 tednih in v 3-mesečnem obdobju ostale pod s 4 ng/ml pri večini bolnikov 1 '--======°'"�lir------- 1. korak Povlecite bat aplikatorja povsem nazaj, dokler ne vidite celotne linije v drugem okencu. • Pri več kot 98 % bolnikov so uspešno dosegli znižanje koncentracije testosterona na raven kastracije med 8 in 12 tednom 1 Odmerjanje 1 x na vsake 3 mesece V izjemnih primerih se datum uporabe Leptoprola lahko odloži za do 4 tedne. 2. korak 3. korak Pri bolniku stisnite sprednjo trebušno steno pod linijo popka v kožno gubo. Odprtino Previdno potegnite aplikator približno 1 cm nazaj, kar pripravi punkcijski kanal za implantat. lnjicirajte implantat v punkcijski kanal s pritiskom bata povsem naprej, dokler se ne zaskoči v svoj položaj in zaslišite klik. igle obrnite navzgor in vbodite celo iglo v podkožno tkivo, pod rahlim kotom, skoraj vzporedno s površino kože. 1. Geiges G. et al. Clinical development of two innovative pharmaceutical forms of leuprorelin acetate. Ther Adv Urol 2013; S: 3-1 O. @lek član skupine Sandoz Pred predpisovanjem ali izdajanjem zdravila, prosimo, preberite celoten Povzetek glavnih značilnosti zdravila, ki je na voljo Lekovi spletni strani www.lek.si/vademekum. Način in režim izdaje zdravila Leptoprol: Rp - Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept. SAMO ZA STROKOVNO JAVNOST I Informacija pripravljena: november 2020 1 512011124124 "V C IZBIRE Pred predpisovanjem ali izdajanjem zdravila, prosimo, preberite celoten Povzetek glavnih značilnosti zdravila, ki je na voljo na Lekovi spletni strani www.lek.si/vademekum kratkodelujoči @lek tJZARZIO� član skupine Sandoz <;,,".Ml lkvl'l.v/� 1AVNC:Y.:=I l lnl n i(IJ•1r1p, filgrastim Jl'll 1 1Ml!r10201 11 :(lli966 ZIE,XTENZO� pegfilgrastim STRATEGIJA RAZVOJA DRŽAVNEGA PRESEJALNEGA PROGRAMA ZA RAKA DOJK - možnost individualiziranega presejanja? Kristijana Hertl Državni program za raka dojk DORA Senološka sekcija Junij 2021 2002 IARC- mednarodna agencija za raziskave raka v Lyonu 2003 je Svet evropske unije priporočil uvedbo organiziranih programov za zgodnje odkrivanje raka v vse nacionalne programe, za starostno skupino žensk 50-69 let 2006 smernice Evropske TRENUTNA SITUACIJA NA PODROČJU ORGANIZIRANEGA PRESEJANJA ZA RD DRŽAVA Avstrija Belgija Bolgarija Hrvaška Ciper Češka Danska Estonija Finska Francija Nemčija Grčija Madžarska Irska Italija Latvija Litva Luksemburg Malta Nizozemska Poljska Portugalska Romunija Slovaška Slovenija Španija Švedska Združeno kraljestvo ZAČETEK PRESEJALNEGA PROGRAMA ZA RAKA DOJK 2014 2001 NA 2006 2003 2002 2008 2003 1987 2004 2005 NA 2001 2000 1990 2009 2005 1992 2009 1989 2006 1990 2015 NA 2008 1990 1986 CILJNA STAROSTNA SKUPINA 45-69 50-69 50-69 50-69 50-69 45-70 50-69 50-64 50-69 50-74 50-69 40+ 45-64 50-69 45-74 (50-69)* 50-69 50-69 50-69 50-69 50-75 50-69 45-74* 50-69* ___ 50-69 50-69 40-74 PRESEJALNI INTERVAL 2 2 __ 2 2 2 2 2 2 2 2 2 (40-49), 1(50+) 2 2 1 (45-49); 2 (50-74) 2 2 2 2 2 2 2 __ __ 2 2 1,5 - 2 POPULACIJSKI PROGRAM da da ne da da da da da da da da ne da da da da da da da da da da da ne da da da 1988 50-70 3 da DOBRI USPEHI PRESEJANJA V SLOVENIJI 50-69 let Vsaki 2 leti Digitalna mmg • Pričetek aprila 2008- DORA organizirana v skladu z EU Smernicami za kakovost • Pokrita celotna država • Slikanih letno preko 100.000 žensk letno • Visoka udeležba (2019: 78 %) • 2017 RR:V DORI 70 % rakov omejenih le na dojko (izven Dore 40 %) 70% 40% Posodobljene EU smernice je 2019 izdala European Commission Initiative on Breast Cancer (ECIBC). Na podlagi študij, ki so preučevale razmerje med prednostmi in slabostmi presejanja, pogojno priporočajo širitev organiziranega presejanja tudi na starostno skupino 45-49 in 70-74 let PRIPOROČILA ZA PRESEJANJE RAZLIČNIH STAROSTNIH SKUPIN STAROST PRESEJANJE ČASOVNI INTERVAL Trdnost priporočila Moč dokazov 40-44 NE - pogojno Zmerno prepričljivo 45-49 POGOJNO PRIPOROČENO 2 ali 3 LETA pogojno Zmerno prepričljivo 50-69 PRIPOROČENO 2 LETI močno Zmerno prepričljivo 70-74 POGOJNO PRIPOROČENO 3 LETA pogojno Zmerno prepričljivo UPORABA DRUGIH SLIKOVNIH METOD V ORGANIZIRANEM PRESEJANJU (tudi pri gostih dojkah) SLIKOVNA METODA PRIMERNOST ZA PRESEJANJE Trdnost priporočila Moč dokazov TOMO ali DM DA pogojno Zelo majhna TOMO IN DM NE pogojno Zelo majhna MR NE pogojno Zelo majhna ABUS NE pogojno Zelo majhna UZ NE pogojno Zelo majhna Priporočilo velja za organizirano presejanje, asimptomatskih žensk, z populacijskim tveganjem in tudi za ženske z mamografsko gostimi dojkami PRESEJANJE DANES 74 let Vsake 3 leta 69 let Vsaki 2 leti 1 let o vsake 2 ali 3 leta Vsake 0,5 leta 45 let Ni priporočeno Populacijsko (vmes tudi zmerno in visoko rizične) 50 let „Zmerno Visoko rizične“ rizične 40 let 25 let „Zmerno rizične“: q Ohlapni kriteriji za opredelitev te skupine q Oportunistično presejanje, prepuščeno samoiniciativi žensk q Vsako leto klinič.pregled+mmg 40-50l. q Po 50l. vsako drugo leto v DORI, vmes v CBD DEJSTVA DANES ONE SIZE FITS ALL Dobri rezultati organiziranih presejanj - zmanjšanje umrljivosti za 30% Presejanje ima tudi svoje slabe strani in ga je morda smiselno bolj ponuditi tistim, ki bodo Imele več koristi Vabljenje le glede na starost DEJSTVA JUTRI? PERSONALIZIRANO PRESEJANJE Niso vse ženske enako rizične za RD Nekaterim z nizkim tveganjem z prepogostimi preiskavami škodimo Drugim z visokim tveganjem rak odkrijemo v poznejšem stadiju Vabljenje glede na osebne dejavnike tveganja Tiste z večjim tveganjem povabljene prej in pogosteje SPREMEMBA POLITIKE PRESEJANJA V BODOČNOSTI? JUTRI-presejanje glede na dejavnike tveganja? Glavni dejavniki tveganja: • Starost • Družinska anamneza • Prejšnje biopsije • Gostota dojke • Poligenski risk profil (SNP‘s) • …… ? ? 3 ali 4 leta? 2 leti ? IZRAČUN TVEGANJA ZA RD Tri modifikacije: • Čas začetka presejanja • Dolžina časovnega intervala • Diagnostična metoda ? ? 1 leto? 69 let Vsake 0,5 leta 50 let 45 let ? ? Nizko rizične 74 let Splošno Zmerno Visoko rizične rizične rizične 40 let 25 let (ZDA) (ANGLIJA, BELGIJA,FRANCIJA, ITALIJA,IZRAEL) Evropska komisija 2020 pričenja z obsežnim projektom: EU‘s beating cancer plan Štiri glavna področja: Preventiva, zgodnje odkrivanje, diagnostika in zdravljenje, izboljšanje kakovosti življenja Vodilne pobude za zgodnje odkrivanje: • Do leta 2025 90% ciljne populacije vključene v organizirano presejanje RD • Posodobiti priporočila iz leta 2003 – (2022) • Preučili bodo najnovejši razvoj presejalnih tehnologij za raka in ocenili napredek na področju personalizirane medicine in umetne inteligence, • Razviti nove smernice za zagotavljanja kakovosti za presejanje, • Vpeljati akreditacijo in certificiranje programov (2021-2025) • Posodobite European Cancer Information System za to spremljanje in ocenjevanje presejalnih programov za raka (2021-2022) SPREMEMBA POLITIKE PRESEJANJA V BODOČNOSTI? DANES-presejanje glede na starost 74 let Vsake 3 leta ? 3 ali 4 leta? Vsaki 2 leti vsaka 2 ali 3 leta JUTRI-presejanje glede na dejavnike tveganja? 2 leti Vsak e 0,5 leta ? 1 leto? ? ? Vsak e 0,5 leta 50 let 40 let ? Populacijsko 69 let 45 let ? Ni priporočeno (vmes tudi neprepoznane zmerno in visoko rizične) ? 25 let Visoko rizične Nizko rizične Splošno Zmern rizične o rizične Zelo visoko rizične 1 vs. Annual mammograms A personalized approach Ecansya ® filmsko obložene tablete 150 mg, 500 mg kapecitabin -- Krka v onkologiji Sestava Ena filmsko ablo1:ena tableta vsebuje 150 mg ali 500 mg k.apecitabina. Terapevtske indikadjeAdjuvantno zdravljenje bolnikov po ope,aciji raka kolona stadija III (D..Jkes C). Zdravljenje metastatske oblike kolorektalnega raka. Prva linija zdravljenja napredovalega raka želodca v kombinaciji s shemo na osnovi platine. V kombinaciji z docetakselom za zdravljenje bolnikov z lokalno napredovalo ali metastatsko obliko raka dojk po neuspešni citotoksitni kemoterapiji. Predhodno zdravljenje naj bi vkijutevalo antraciklin. Kot monoterapija za zdravljenje bolnikov z lokalno napredovalo ali metastatsko obliko raka dojk po neuspešnem zdravljenju s taksani in antraciklini ali za zdravljenje bolnikov, pri katerih nadaljnje zdravljenje z antraciklini ni indicirano. Odmerjanje in način uporabe Zdravflo Ecansya lahko predpiše le zdravnik z ustreznim znanjem in izkušnjami z uporabo zdravil za zdravljenje novotvorb. Skrbno spremljanje med prvim ciklom zdravtjenja je priporOCljivo za vse bolnike. Samosrolnozdravf{fQlf Rak kolona, kolorektalni rok, rak dojk PrfporOCenl zatetnl odmerek kapecitabrna za samostojno adjuvantno zdravljenje raka kolona, metastatskega kolorektalnega raka ali lokalno napredovalega ali metastatskega raka dojk je 1250 mg/m2 2•krat na dan (zjutraj in zvečer; celotni dnevni odmerek je 2S00 mglm2) 14 dni,sledi 7-dnevni premor. PriporOCljivo je 6--mese<"'.no adjuvanmo zdravljenje bolnikov z rakom kolona stadija m. ZdravljenjeskombinaciP zdravil Rak kolona, kokxekrolnl rok, rak lekxica Pri zdravljenju s kombinacijo zdravil je treba priporOCenl zae:etni odmerek kapedtabina zmanjšati na 800 do 1000 mg/ml, te ga dajemo 2-krat na dan 14 dni, lemur sledi 7-dnevni premor, ali na 625 mg/m2 2-krat na dan, te ga dajemo neprekinjeno. Vkljutitev bioloških zdravil v kombinacijo ne vpliva na zaletni odmerek kapecitabina. S premedikacijoza ohranitev primerne hrdracije in prepretitev bruhanja pri bolnikih,ki prejemajo kombinacijo kapecitabina in cisplatina. začnemo v skladu s povzetkom glavnih značilnosti za cisplatin. preden dobijo cisplatin. Pri kombiniranem zdravljenju s kapecitabinom in oksaliplatinom se priporota premedikadja z antiemetiki v skladu s povzetkom glavnih značilnosti za oksaliplatin. Priporoc!a se6--mesečno adjuvantno zdravljenje bolnikov z rakom kolona stadija l1l Rak dojk PriporOCeni zatetni odmerek kapKitabina v kombinaciji z docetakselom za zdravljenje metastatskega raka dojk je 1250 mg/ml 2•krat na dan 14 dni, sledi 7-dnevni premor, odmerek docetaksela pa je 75 mg/m2 vsake 3 tedne v obliki enourne intravenske infuzije. Bolniki, ki se sOCasno zdravijO s kapecitabinom in docetakselom, morajo v skladu s povzetkom glavnih značilnosti zdravila za docetaksel začeti prejemati premedik.acijo s peroralnim kortikosteroidom, kot je deksametazon, preden prejmejo docetaksel. Pri/agaiQQieodme,ianlq medzdr@dienifro Toksičnost zaradi jemanja kapKitabina lahko obravnavamo s simptomatic'.nim zdravljenjem ali spremembo odmerka ali z obema ukrepoma. Bolniki, ki jemljejo kapecitabin, morajo biti obvešteni glede takojšnje prekinitve zdravljenja, te se pojavi zmerna ali huda toksitnost. Pri/aqaiqn/t?pdmeriqnia pri pog>bnih skupinah bolnikqy Jetrna okvara Za bolnike z jetrno okvaro ni na razpolago dovolj podatkov o varnosti in utlnkovitosti za navodila o prilagajanju odmerka. Ledvična okvaro Kapecitabln je kontraindiciran pri bolnikih s hudo ledvično okvaro. Bolnikom z zmerno !edvltno okvaro in začetnim odmerkom 1250 mg/m2 je odmerek priporočljivo zmanjšati na 75 96. Bolnikom z zmerno ledvično okvaro in začetnim odmerkom 1000 mg/m 1 ter bolnikom z blago ledvično okvaro odmerka ni treba prilagajati. Starej!I bolniki Pri s1arejših bolnikih pri samostojnem zdravljenju s kapecitabinom prilagajanje zatetnega odmerka ni potrebno. PriporCX:ljivo je skrbno spremljanje bolnikov, starih 60 let ali več. Prl teh bolnikih je pri kombiniranem zdravljenju z docetakselom zatetnl odmerek kapKitabina priporOCljivo zmanjšati na 75 % (950 mg/m2 2-krat na dan). Prl bolnikih, starih 65 let ali ve?., Je pri kombiniranem zdravljenju z irinotekanom zae:etni odmerek kapecitabina priporOCljlvo zmanjšati na 800 mg/m1 2-krat na dan.� Tablete zdravila Ecansya Je treba pogoltniti z vodo v 30 minutah po obroku. Ne sme se jih drobiti ali rezati. V primeru. da je zdrobljenim ali razrezanim tabletam zdravila Ecansya izpostavljen bolnik ali skrbnik. se pri njem lahko pojavijo neželeni učinki zdravila. Kontraindikacije Hude ali nepritakovane reakcije na zdravljenje s ftuoropirimldinom v preteklosti. Preobtutljivost za kapecitabin, katerokoli pomožno snov v zdravilu ali fluorouracil. Znano popolno pomanjkanje dihidropirimidin dehid,ogenaze {DPD). Nosetnost in dojenje. Pri bolnikih s hudo levkopenijo, nevtropenijo ali trombocitopenijo. Pri bolnikih s hudo jetrno okvaro. Pri bolnikih s hudo ledvično okvaro (k.reatininslci OCistek pod 30 ml/min). Nedavno ali sOCasno zdravljenje z brivudinom. če obstajajo kontraindikacije za katero od zdravil, ki se upodno prefffli zdravljenje, ki vsebujli <11tracildin (rffl!l če ri btk> pr'memo) la n�ellOYalo ali metasmsko boimn. Odmerjanje in naCin uporabe:ZdraviloHALAVEN sme predpisovatj samo usposobljen ?OOl'nik l ilku�� v l-P)rabi terapij u ldra-.1jenje rak3.Dajati oa sme samo klSlrezno usposobljen l0rnsl'lenl delavec. Odmerjanje:Pllpcročenl oi:lmerek erbulina v obiki rutopir.e. fWipn-.1jeoe za uporabo.je 1.23 mo,'m' in se -fflirutne infuzije 1. in 8. Oan vsakega 21-doevnega cikli. Opomba: Priporoteni oi:lmerek v EU vetja u IWo ?Oravilr.e OCncovir.e (erituin). lll"aOJn posamienega odmerka la bolnika mora 1emetjli na iak-ostj rilllopine. p�ravtjene u uporabo. ki vsebuje 0,44 mg/ml eri�. in pl1porottnem oanerku 1.23 mglm'. Sl)O(lal navedena priporočila za zman�nje odmerb so prikazana M:11 kot oa-nere,; erlluina. ki se uporabi na l)O(laQI Jakosfi rutopir.e. l)llfm-1jene u ucorabo. V kl�rifl preskllšanjh. ustrezni publikaci' in v nei.:atem drugih regijah. npr. v Z!tutenih ()"l:avah Amrile in $vici.1eme1, priporoteni odmerek na obliki soli (eribufflijev mesilat). 8onkom je l.lhko slabo ali bruhajo. lret:>a je razmisiti o antiemetieni profilaksi,w.JICno skortikosteroidiPrt!/Qlirerndmettaruectl1t@Ylit'OiMrOaianjeldrav!laHALAVENnal. ali8.danje t1ebaprelotili.čese poja-.11.aJOOnasledn�:absokltnoStevilonevtrolilcev(ANC-absoluteneuttophilcounl)< 1x10'il.trofOOOCitl < 75 x10'/l, nehematooš� toksitnosti 3. ali 4.stopnje ZwanKaaie adwr'Urorrl afrat1iroirar Priporotil1 a zm1njiinj1 adm1rkl - Nehlllni uCln1d po predhodnem daj111ju zclravili HALAVEN: H1m1tolotld: ANC < O.S x10'/I. ki traja ffl! kot 7 dni.ANC < 1x111'/1.nevtfope!lija z zapletom zndl po-.1Saie 1etesne temperat..-e ai okutt>e.trombociti< 25x10'/I.tromboc�openija.trombociti< 50 x10'11.tromoocitopenija l zapletom zaradi krvavitev ali potrebe po transfwiji krvi ai tromboc�ov; lflihllm1toloikl:Vsaka 3. ali 4. stopnja v predhodnem ciklll; PriporoCenl odmerek eribulina: 0.97 mg/m'. Pvnovni pojn katMih koli hllmi1oloikih 111 r11h1mi1oloikih nli1llnih lltinkow. kol ji oprtdelltnozgoral: Klj(Jbzman�njona 0.97 mglm':PriporoCeni odmerek Mlblllina:0.62 ffllVlll'Kljllb zmanjlanlU na 0.62 molm': Razmlslite o preklM'lt.Ocmmaeribulina ne lYiSujte ponovoo. ko je bi enkrat zmanjian.� rir@riruimteni odmerek erh!lina pri bolniktl z blago OOaro delovanja jeter(stopnje A po Child-f'ughu) je 0.97 �m' v obliki 2- do 5-rrinubll! lntraveriske il!uzije 1. n 8. �n 21-1:lnevriega ci�. Priporotetli od�rek ri:lutina fWi bolrikih z ?memo okvaro delovanja jeter (stO!)!lje 8 po Chilc!-�) ie 0.62 mglm> v ollliki 2- do S-minutne ntral'l!nske in1uzije 1. in 8. dan 21-drlemega cikli!. Stu,:ij za rudo okvaro delovafllie!tr(stoflr'lie C po Ctild-PuitlJ) niso izvedi,toda prilakuje se.daje treba tem bonikom dali le manjti odmerektrwlir.a.OkvaT;tnulinom selahkoll'lede lepri bonikih z vrednos11liANC;?. 1.Sx10'/l in s trombociti > 100x10'il.Ben�.pri katerih sepojavijolelmla nel'trq,erija, tulanevtroperija ali tromlloc�openija.jetrebazdravilivs"1adus priporotli. Pri bolnikih z ALT aiAST >3 xzocrnja meja normale Je l>la lncidenca nevtropenije 4. s10pnje in !ebrine r.evlJOpenlje vi!,ja.Ceprav je podatko� malo. je tudi pri bolnikih z blin.tllnom „ 1.5x zoomja meja nomiale lnc!denca nevtropenije 4. stop.-.e In le!l!ilne nevtropenije vitja. Poroča� so o smrbih prillem lebrlne nevtropenije.nevtropenitne sepse.sepse n septiCnega '->ki.Hudo nevtropenijo lahko ?(hvnik zdravi z Uf)OUbo granuloeitne kolooije stir!Un;otega faktorja ali enakovrednim zdravilom v skladu l ustremini smernicami.� Solnike je treba skrbno nadlirali la make peri1eme motorične in senlorične nevropatijt. Pri razvoj(! lllde pelileme nevroloksienosti je trebi, oi:lmerek presla'lili ai zmanjiati.V klnCni'I preskutanjh so bili bolrikl z obstojeto nevropatijo več kot 2. s1op:ije izl:l�eni. Pri bolnikih z obstojeto r.evropatijo 1.ai 2.stopnje se sirr(ltomi niso razvili prej ai se poslabiali kol fWi tistih bolnikih. ki ob vstopu v pr™utanje niso imeli tega sta[ll f'ncWiSrlaieQU1reryala· Ce zatnemo ldravljenje pri bonktl s kongestivrim srtnim popu$tanjem.z bradiaritmijami aM s sočasnim ?dravljenjem l lltavili.la katera je lnano.trll soli(BSEP - bile sahex;ior1 pulT4J) Ketokonazo!.zavtratec CYP3A4 In P·�oprolejna {J'gp).in rilan,picln. lnclulOst�nos1 eribulloo {AUC In Cm1enjem i1 !e do 3 mesece po njem.� Ni mano, ali se erlblfrl/�esnovld izloeajo w materino mleko pr1 Cloveku ali :i'lalih. Kerl'legania za dojenega nowrojenca/otroka ne moremo �Ltli,se ?ITTvilo HALAVEN med OOjenjem ne sme uporabljati. fllK1l:liutPri podganah in psih so opazii lestikulamo toksienosl Mo$ki bolniki naj se p-ed zdn-.ijenjem posvetujejo o sr.anjevanjt,I sperme .-a-acli fr(lrnosti nepopravjve neploi:lnosti uradi zdn-.1jenja l ldravilomHALA.VEN.Vpliv na spoHIH1os1"fG!nJeln upnvljanJIstroJev:Z(hviloliALAVENlahkopovzrotlneteleneLtinke.kot sta lllrujenost ilomotitnost.kllahkopovzrotila blagali zmerenypliv na sposobnostvo.tnje in1,1:ira-.1ja[llstrojeV.PIMe1eknetelenih utlnkov:Zelo pogosti:newoperija.levk�ja.anemija,zmanj$an apetit.peri1ernanevropatija.glavobol,dispnea,ka!elj,navzea.uprtost,driska.brutlanje.aklpecija...-1ralgijal'lmialgija.boleeNvhrbl\l,bole(ina v udu.utrujermV astenija.prtksija.zmanjSanje telesnemase.POQostl:oku1basečilpijOCnica.ustnakanli1iCninil)(90,.Zlhvilo liALAVENjec�otoksiCnozchvilo protj raku.zato je IJeba z njm.kot l drugimi strupenimi snovni, r.il'nati previdno.N�abljeno z!tavilo ali �dri material zavTU:e v s�dtJ l lokalnilli �(si NACIN IN RtllM PREDPISOVANJA TER IZDAJE mRAVIU.H . �sovanje i, izdaja z«avila je le na recept ldravilo pa se uporab'3 samo v bolrrillicah. IMETNIK DOVOUENJA l>. PROMET z ZDRAVILOM: Eisal GntlH.EOOJuncl­ Allmpler-S1ra8e 3. 60549 Franklurt am M� Nemcija. Dodatna pojasnila lahko dobite pri ustopr-.ku za Slovenijo:Ewopharma d.o.o.. C. 24. junija 23, 1231 ljubjana-Cmoce. OATUM l>.ONJE REVIZUE BESEDILA: januar.2021. Podrobne ilbmaci;e o zlhvhl so obja'l1jene na spletri strani El'nlpskl! ageflqe za z(hvila hnps:/twww.ema.turopa.ew". Nelelene OCinke je potrebno poročali. Obrai:ce n informacije najdete na h\lps://WWW.jaZ�.st'IUTiana.zdravila/!a-makovigila-ica/poroca�.o-nezelenih-ucrtll-zdraviV Za vet informacij o tern, kako podjetje EwoJiu,rma !Xldeluje osebne podatke, obi�ite spletno stran hllps://Www.ewopharma.Sfpollika-usebnost� 'lleferenca:Sm'Czdravil.:!Halal'l!Jl • h arma p Ewopharma d.o.o. Cesta 24.junija 2311231 Ljubljana-Črnuče T: +386 (O) 590 848 401info@ewopharma.si e ij Priporočila za obravnavo posameznikov z dedno pogojeno predispozicijo za razvoj raka dojk L J UB LJA NA , 0 3 .0 6 .20 21 poudarki okvare genov, ki ogrožajo za razvoj raka dojk – katere vključiti v nabor testiranih? programi kontrolnih preventivnih pregledov ter ukrepov, ki jih priporočamo nosilcem različnih dednih predispozicij odprta vprašanja na področju obravnave posameznikov z dedno predispozicijo za razvoj raka dojk dedna nagnjenost k razvoju raka dojk nekatere patogene različice so v splošni populaciji redke, a močno ogrožajoče praviloma posamične različice, ki so v populaciji pogoste, niso močno ogrožajoče, kombinacija njih pa je lahko močno, zmerno, rahlo povečana ogroženost? 60466 bolnic, 53461 kontrol 34 kandidatnih genov vzorci iz 44 različnih asociacijskih študij, evropska populacija patogene različice (PV), ki povzročijo izgubo funkcije proteina, v genih ATM, BRCA1, BRCA2, CHEK2 in PALB2 prepričljivo povezane z večjo ogroženostjo za razvoj raka dojk; dodatno dokazane povezave s TP3, RAD51C, RAD51D in BARD1 PV v ATM in CHEK2 povezane z ER+ boleznijo PV v BARD1, BRCA1, BRCA2, PALB2, RAD51C, RAD51D povezane z ER- boleznijo povezave glede na tip različic 32247 bolnic in 32544 kontrol 28 kandidatnih genov analiza predvsem 12 populacijskih študij konzorcija CARRIERS 5,03% testiranih nosilk in 1,63% zdravih kontrol nosilk PV v 12 genih, ki so prepričljivo povezani z rakom dojk PV v BRCA1 in BRCA2 – velika ogroženost, PV v PALB2 zmerna ogroženost PV v RAD51C, RAD51D in BARD1 povezane z trojno negativnim rakom dojk PV v CDH1, CHEK2 in ATM povezane z ER+ boleznijo 16 genov nepovezanih z boleznijo, med njimi NBN v splošni populaciji – nosilstvo BRCA1/2 pri 1/280 smernice zelo vključujoče in priporočajo intenzivne programe slikovnih preiskav in posegov! pri oblikovanju priporočil upoštevamo številne druge vire, predvsem pa pacientov osebno in družinsko anamnezo! BRCA1/2 in dedni rak dojk/jajčnikov (HBOC) BRCA1 okvara procesa homologne rekombinacije - pomen za izbor zdravljenja! (PARP inhibitorji) BRCA2 Leta 1994 določena sekvenca gena Sekvenca določena leta 1995 1/400 nosi okvaro v genu BRCA1 Velika ogroženost z rakom dojk (69%), nekoliko manjša ogroženost z rakom jajčnikov (17%) Velika ogroženost z rakom dojk (72%) ter rakom jajčnikov (44%) Ogroženost za razvoj širšega spektra rakov Za nosilke značilna velika ogroženost za pojav trojno negativnega raka dojk Moški nosilci bolj ogroženi z rakom dojk in rakom prostate v večini populacij (tudi v Sloveniji) več primerov HBOC posledica zarodnih patogenih različic v genu BRCA1 kot BRCA2 1/800 v populaciji nosi okvaro v genu BRCA2 Kuchenbaecker, KB. Risks of Breast, Ovarian, and Contralateral Breast Cancer for BRCA1 and BRCA2 Mutation Carriers. JAMA, 2017. dedni rak dojk/jajčnikov – priporočila za preventivne preglede/ukrepe PALB2 partner and localizer of BRCA2 ogroženost za razvoj raka dojk zmerno do močno povečana – individualna ogroženost odvisna tudi od pojavnosti raka dojk v družini dober odgovor na zdravljenje s PARP inhibitorji večja ogroženost za razvoj raka jajčnikov, moškega raka dojk, raka trebušne slinavke, morda raka želodca, a absolutna ogroženost ni izrazita – ni jasnih priporočil glede spremljanja heterozigoti prenašalci oblike Fanconi anemije TP53 velika ogroženost za razvoj raka – za ženske dosega do starosti 100%, a morda precenjena? najpogostejši raki: premenopavzalni rak dojk, osteosarkom, mehkotkivni sarkomi, levkemija, možganski tumor, adrenokortikalni karcinom 1/20000-1/5000, po podatkih iz baz genomov zdravih preiskovancev – 1/4500? AD dedovanje, a veliko de novo okvar – 720%, negativna družinska anamneza! nekatere okvare bolj ogrožajoče od drugih večja dovzetnost za škodljive učinke sevanja in citotoksičnih snovi PTEN raznolika in multisistemska AD dedna bolezen – združuje syn Cowden, syn Bannayan-Riley-Ruvalcaba, s PTEN povezan syn Proteus povečana ogroženost za razvoj raka dojk (67-85%), ščitnice, ledvic, telesa maternice, malignega melanoma, raka debelega črevesa in danke – prisotnost polipov različnih histoloških tipov! značilne kožne spremembe (trihilemom, akralna keratoza, papilomatozne lezije); številni različni benigni tumorji (lipomi, miomi, možganski tumorji) makrocefalija, pri nekaterih nosilcih intelektualna manjzmožnost oz. motnja avtističnega spektra pojavnost 1/200000 – podcenjena? raznoliki/še neusklajeni programi spremljanja! CDH1 predispozicija za razvoj difuznega raka želodca difuzni rak želodca do 80 leta – 70% nosilcev, 56% nosilk lobularni karcinom dojk – 42% nosilk povezava z razcepom ustnice/neba priporočljiva preventiva gastrektomija, spremljanje z gastroskopijami manj zanesljivo, a se izboljšuje genotip-fenotip korelacije! STK11 značilna pigmentacija kože in sluznic v odrasli dobi zbledi hamartomski Peutz-Jeghers polipi najpogostejši v tankem črevesu – možni zapleti velika ogroženost za raka debelega črevesa in danke, želodca, trebušne slinavke, dojke (32-54%), jajčnikov, materničnega vratu pojavnost ocenjena na 1/28000-1/250000 NF1 za bolezen so značilne prepoznavne kožne manifestacije bolezni (madeži bele kave, kožni nevrofibromi, aksilarna pegavost) ogroženost za razvoj raka dojk povečana predvsem pred 50. letom, nato se izenači s populacijsko večja ogroženost za razvoj različnih tumorjev (pleksiformni nevrofibromi, maligni tumor ovojnice perifernega živca, feokromocitom, gliomi, GIST) pojavnost 1/3000, približno polovica primerov de novo CHEK2 ogrožajoče tako redke drugačnosmiselne različice kot tiste, ki povzročijo izgubo funkcije proteina več hormonsko odvisnih rakov ogroženost tudi za razvoj raka debelega črevesa in moškega raka dojk, morda tudi raka prostate, a priporočil za preventivno ukrepanje večinoma ni več obojestranskega raka dojk? zgodnejše diagnoze? ATM patogene različice v heterozigotni obliki v splošni populaciji prisotne pri približno 1% več hormonsko odvisnih rakov rahlo povečana ogroženost za razvoj raka jajčnikov, nekaj več tudi raka trebušne slinavke, morda raka prostate – ni dobro opredeljenih priporočil za preventivne ukrepe bialelne okvare – ataksija teleangiektazija! kljub pomislekom glede škodljivih učinkov ionizirajočega sevanja slikovnih preiskav in obsevanja ne odsvetujemo! BARD1 BRCA1-associated RING domain protein 1 novejše raziskave kažejo, da so nosilke zmerno ogrožene za razvoj raka dojk povezava s trojno negativno boleznijo veliko neznank! dedne predispozicije za razvoj raka dojk – drugi geni in dileme zelo redki dedni sindromi raka, priporočila za spremljanje konsenz strokovnjakov, primer z NTHL1 povezana polipoza geni, povezani predvsem z določenim histološkim tipom bolezni, primer RAD51C, RAD51D in trojno negativni rak dojk? še neodkrite/neopisane redke (morda AR) dedne predispozicije? “polygenic risk score” – kako ga upoštevati v klinični praksi? pomembno prispeva tudi k bolj natančni oceni ogroženosti nosilk dednih predispozicij, sploh ko gre za PV v genih z zmanjšano penetranco (ATM, CHEK2) personalizirani programi spremljanja? hvala za pozornost! vsak dan abemaciklib dvakrat na dan EDINI zaviralec CDK4 & 6, ki se jemlje NEPREKINJENO VSAK DAN, 2x NA DAN1, 2, 3 SKRAJŠAN POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih. IME ZDRAVILA: Verzenios 50 mg/100 mg/150 mg filmsko obložene tablete KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA: Ena filmsko obložena tableta vsebuje 50 mg/100 mg/150 mg abemacikliba. Ena filmsko obložena tableta vsebuje 14 mg/28 mg/42 mg laktoze (v obliki monohidrata). Terapevtske indikacije: Zdravilo Verzenios je indicirano za zdravljenje žensk z lokalno napredovalim ali metastatskim, na hormonske receptorje (HR – Hormone Receptor) pozitivnim in na receptorje humanega epidermalnega rastnega faktorja 2 (HER2 – Human Epidermal Growth Factor Receptor 2) negativnim rakom dojk v kombinaciji z zaviralcem aromataze ali s fulvestrantom kot začetnim endokrinim zdravljenjem ali pri ženskah, ki so prejele predhodno endokrino zdravljenje. Pri ženskah v pred- in perimenopavzi je treba endokrino zdravljenje kombinirati z agonistom gonadoliberina (LHRH – Luteinizing Hormone–Releasing Hormone). Odmerjanje in način uporabe: Zdravljenje z zdravilom Verzenios mora uvesti in nadzorovati zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo zdravil za zdravljenje rakavih bolezni. Zdravilo Verzenios v kombinaciji z endokrinim zdravljenjem: Priporočeni odmerek abemacikliba je 150 mg dvakrat na dan, kadar se uporablja v kombinaciji z endokrinim zdravljenjem. Zdravilo Verzenios je treba jemati, dokler ima bolnica od zdravljenja klinično korist ali do pojava nesprejemljive toksičnosti. Če bolnica bruha ali izpusti odmerek zdravila Verzenios, ji je treba naročiti, da naj naslednji odmerek vzame ob predvidenem času; dodatnega odmerka ne sme vzeti. Obvladovanje nekaterih neželenih učinkov lahko zahteva prekinitev in/ali zmanjšanje odmerka. Zdravljenje z abemaciklibom prekinite v primeru povišanja vrednosti AST in/ali ALT >3 x ZMN SKUPAJ s celokupnim bilirubinom > 2,0 x ZMN v odsotnosti holestaze ter pri bolnicah z intersticijsko pljučno boleznijo (ILD)/pnevmonitis stopnje 3 ali 4. Sočasni uporabi močnih zaviralcev CYP3A4 se je treba izogibati. Če se uporabi močnih zaviralcev CYP3A4 ni mogoče izogniti, je treba odmerek abemacikliba znižati na 100 mg dvakrat na dan. Pri bolnicah, pri katerih je bil odmerek znižan na 100 mg abemacikliba dvakrat na dan in pri katerih se sočasnemu dajanju močnega zaviralca CYP3A4 ni mogoče izogniti, je treba odmerek abemacikliba dodatno znižati na 50 mg dvakrat na dan. Pri bolnicah, pri katerih je bil odmerek znižan na 50 mg abemacikliba dvakrat na dan in pri katerih se sočasnemu dajanju močnega zaviralca CYP3A4 ni mogoče izogniti, je mogoče z odmerkom abemacikliba nadaljevati ob natančnem spremljanju znakov toksičnosti. Alternativno je mogoče odmerek abemacikliba znižati na 50 mg enkrat na dan ali prekiniti dajanje abemacikliba. Če je uporaba zaviralca CYP3A4 prekinjena, je treba odmerek abemacikliba povečati na odmerek, kakršen je bil pred uvedbo zaviralca CYP3A4 (po 3–5 razpolovnih časih zaviralca CYP3A4). Prilagajanje odmerka glede na starost in pri bolnicah z blago ali zmerno ledvično okvaro ter z blago (Child Pugh A) ali zmerno (Child Pugh B) jetrno okvaro ni potrebno. Pri dajanju abemacikliba bolnicam s hudo ledvično okvaro sta potrebna previdnost in skrbno spremljanje glede znakov toksičnosti. Način uporabe: Zdravilo Verzenios je namenjeno za peroralno uporabo. Odmerek se lahko vzame s hrano ali brez nje. Zdravilo se ne sme jemati z grenivko ali grenivkinim sokom. Bolnice naj odmerke vzamejo vsak dan ob približno istem času. Tableto je treba zaužiti celo (bolnice je pred zaužitjem ne smejo gristi, drobiti ali deliti). Kontraindikacije: Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: Pri bolnicah, ki so prejemale abemaciklib, so poročali o nevtropeniji, o večji pogostnosti okužb kot pri bolnicah, zdravljenih s placebom in endokrinim zdravljenjem, o povečanih vrednostih ALT in AST. Pri bolnicah, pri katerih se pojavi nevtropenija stopnje 3 ali 4, je priporočljivo prilagoditi odmerek. Bolnice je treba spremljati za znake in simptome globoke venske tromboze in pljučne embolije ter jih zdraviti, kot je medicinsko utemeljeno. Glede na povečanje vrednosti ALT ali AST je mogoče potrebna prilagoditev odmerka. Driska je najpogostejši neželeni učinek. Bolnice je treba ob prvem znaku tekočega blata začeti zdraviti z antidiaroiki, kot je loperamid, povečati vnos peroralnih tekočin in obvestiti zdravnika. Sočasni uporabi induktorjev CYP3A4 se je treba izogibati zaradi tveganja za zmanjšano učinkovitost abemacikliba. Bolnice z redkimi dednimi motnjami, kot so intoleranca za galaktozo, popolno pomanjkanje laktaze ali malapsorpcija glukoze/galaktoze, tega zdravila ne smejo jemati. Bolnice spremljajte glede pljučnih simptomov, ki kažejo na ILD/pnevmonitis, in jih ustrezno zdravite. Glede na stopnjo ILD/pnevmonitisa je morda potrebno prilagajanje odmerka abemacikliba. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij: Abemaciklib se primarno presnavlja s CYP3A4. Sočasna uporaba abemacikliba in zaviralcev CYP3A4 lahko poveča plazemsko koncentracijo abemacikliba. Uporabi močnih zaviralcev CYP3A4 sočasno z abemaciklibom se je treba izogibati. Če je močne zaviralce CYP3A4 treba dajati sočasno, je treba odmerek abemacikliba zmanjšati, nato pa bolnico skrbno spremljati glede toksičnosti. Pri bolnicah, zdravljenih z zmernimi ali šibkimi zaviralci CYP3A4, ni potrebno prilagajanje odmerka, vendar jih je treba skrbno spremljati za znake toksičnosti. Sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A4 (vključno, vendar ne omejeno na: karbamazepin, fenitoin, rifampicin in šentjanževko) se je treba izogibati zaradi tveganja za zmanjšano učinkovitost abemacikliba. Abemaciklib in njegovi glavni aktivni presnovki zavirajo prenašalce v ledvicah, in sicer kationski organski prenašalec 2 (OCT2) ter prenašalca MATE1. In vivo lahko pride do medsebojnega delovanja abemacikliba in klinično pomembnih substratov teh prenašalcev, kot je dofelitid ali kreatinin. Trenutno ni znano, ali lahko abemaciklib zmanjša učinkovitost sistemskih hormonskih kontraceptivov, zato se ženskam, ki uporabljajo sistemske hormonske kontraceptive, svetuje, da hkrati uporabljajo tudi mehansko metodo. Neželeni učinki: Najpogostejši neželeni učinki so driska, okužbe, nevtropenija, anemija, utrujenost, navzea, bruhanje in zmanjšanje apetita. Zelo pogosti: okužbe, nevtropenija, levkopenija, anemija, trombocitopenija, driska, bruhanje, navzea, zmanjšanje apetita, disgevzija, omotica, alopecija, pruritus, izpuščaj, utrujenost, pireksija, povečana vrednost alanin-aminotransferaze, povečana vrednost aspartat-aminotransferaze Pogosti: limfopenija, povečano solzenje, venska trombembolija, intersticijska pljučna bolezen (ILD)/pnevmonitis, suha koža, mišična šibkost Občasni: febrilna nevtropenija Rok uporabnosti: 3 leta Posebna navodila za shranjevanje: Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila. Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom: Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528BJ, Utrecht, Nizozemska. Datum prve odobritve dovoljenja za promet: 27. september 2018 Datum zadnje revizije besedila: 16.1.2020 Režim izdaje: Rp/Spec - Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept zdravnika specialista ustreznega področja medicine ali od njega pooblaščenega zdravnika. Reference: 1. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Verzenios. Datum zadnje revizije besedila: 16.1.2020. 2. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Ibrance. Dostop preverjen 10.4.2020. 3. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Kisqali. Dostop preverjen 10.4.2020. Pomembno: Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept zdravnika specialista ustreznega področja medicine ali od njega pooblaščenega zdravnika. Pred predpisovanjem zdravila Verzenios si preberite zadnji veljavni Povzetek glavnih značilnosti zdravil. Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu Eli Lilly farmacevtska družba, d.o.o., Dunajska cesta 167, 1000 Ljubljana, telefon 01 / 580 00 10, faks 01 / 569 17 05 PP-AL-SI-0063, 08.06.2020, Samo za strokovno javnost. 4 AstraZeneca AstraZeneca Onkologija KORAK NAPREJ • pri zdravljenju onkoloških bolnikov • Dodatne informacije so na voljo pri družbi AstraZeneca UK Limited, Podružnica v Sloveniji. AstraZenecaUKUmited,PodružnicavSloveniji, Verovškova 55, 1000 Ljubljana, tel.: 01/51 35 600 Datum priprave informacije: april 2021 SI-1408 • • • • •· . Vloga samopregledovanja in kliničnega pregleda dojk pri zgodnjem odkrivanju raka – ju še priporočamo in kdaj? KATJA KOVŠE, DR. MED., PROGRAM DORA SENOLOŠKA SEKCIJA, JUNIJ 2021 PRAVILNIK ZA IZVAJANJE PREVENTIVNEGA ZDRAVSTVENEGA VARSTVA NA PRIMARNI RAVNI 1.2.6. ZGODNJE ODKRIVANJE RAKA DOJK PRI ŽENSKAH MED 20. IN 50. LETOM IZVAJA GINEKOLOG NA PRIMARNI RAVNI KLINIČNI PREGLED DOJK ENKRAT NA TRI LETA. PREGLED PRI ŽENSKAH MED 20. IN 50. LETOM STAROSTI OBSEGA: PREGLED ZDRAVSTVENE DOKUMENTACIJE DRUŽINSKO, OSEBNO, GINEKOLOŠKO IN PORODNIŠKO ANAMNEZO OPREDELITEV DEJAVNIKOV TVEGANJA KLINIČNI PREGLED DOJK (INSPEKCIJA IN PALPACIJA) NAVODILO ZA SAMOPREGLEDOVANJE DOJK NEKATERI GINEKOLOGI SE TEGA DRŽIJO, DRUGI PA NE. SMISELNOST SAMOPREGLEDOVANJA IN KLINIČNEGA PREGLEDA DOJK PRI ŽENSKAH, KI NIMAJO POVEČANEGA TVEGANJA ZA RAKA DOJKE, SO BREZ SIMPTOMOV IN MLAJŠE OD 50 LET? DOKAZI ZA UČINKOVITOST SAMOPREGLEDOVANJA DOJK IN KLINIČNEGA PREGLEDOVANJA DOJK PRI ZMANJŠEVANJU BREMENA BOLEZNI? Samopregledovanje dojk ZAZNAVANJE RAKA DOJKE Z REDNIM, PONAVLJAJOČIM, SISTEMATIČNIM IZVAJANJEM SAMOPREGLEDOVANJA Z INSPEKCIJO IN PALPACIJO DOJK. RAZISKAVE NISO POKAZALE POMEMBNEGA ZMANJŠANJA UMRLJIVOSTI ZARADI RAKA DOJKE PRI ŽENSKAH, KI SO REDNO IN KOMPETENTNO IZVAJALE SAMOPREGLEDOVANJE IN PRI ŽENSKAH, KI SO BILE SAMOPREGLEDOVANJA NAUČENE. TUDI DOKAZI ZA POMEMBEN POMIK K NIŽJIM STADIJEM ODKRITEGA RAKA KOT REZULTAT IZVAJANJA SAMOPREGLEDOVANJA SO VPRAŠLJIVI IN NEKONSISTENTNI. NEZADOSTNI SO TUDI DOKAZI, DA UČENJE SAMOPREGLEDOVANJA ZMANJŠA STOPNJO INTERVALNIH RAKOV. Samopregledovanje dojk SLABA KOMPLIANCA - DELEŽ ŽENSK, KI OPRAVLJAJO SAMOPREGLEDOVANJE JE PREMAJHEN, DA BI POVZROČIL POMEMBNO ZMANJŠANJE UMRLJIVOSTI ZA RAKOM DOJK V POPULACIJI. RAZISKAVE SO POKAZALE VEČ LAŽNO POZITIVNIH IZVIDOV – TESNOBA IN DODATNI STROŠKI. RAZMERJE MED ŠKODO IN KORISTMI JE ZELO VISOKO. Samopregledovanje dojk 2 RCT (RUSIJA, KITAJSKA) NAUČENO SAMOPREGLEDOVANJE/BREZ SAMOPREGLEDOVANJA PO 10 LETIH NI BILO RAZLIK MED OBEMA SKUPINAMA V UMRLJIVOSTI ZARADI RAKA DOJK, V STOPNJI ODKRITIH RAKOV, V VELIKOSTI ALI STADIJU RAKA DOJKE IN V PREŽIVETJU BOLNIC Z RAKOM DOJKE. ODKRILI SO VEČ BENIGNIH LEZIJ V SKUPINI, KI JE BILA DELEŽNA INŠTRUKCIJ. V RUSKI ŠTUDIJI JE POGOSTOST SAMOPREGLEDOVANJA PADLA S ČASOM OD ZAČETNE INŠTRUKCIJE. ENA OD RAZLAG ZA REZULTATE JE SLABA KOMPLIANCA. Samopregledovanje dojk ŠTEVILNE SKUPINE STROKOVNJAKOV NE PRIPOROČAJO SAMOPREGLEDOVANJA DOJK PRI ŽENSKAH S POVPREČNIM TVEGANJEM ZA RAKA DOJKE: ZARADI ŠKODE OB LAŽNO POZITIVNIH NAJDBAH (TESNOBA, NEPOTREBNE BIOPSIJE, STROŠKI) IN POMANJKANJA DOKAZOV O DOBROBITI. CTFPHC, ACS, USPSTF, ACOG NE PRIPOROČAJO SAMOPREGLEDOVANJA VELIK DEL RAKOV DOJKE JE NAJPREJ PREPOZNANIH S STRANI BOLNICE. BOLJŠE JE PREŽIVETJE BOLNIC, KI PREJ POIŠČEJO POMOČ. ŠTEVILNE SKUPINE STROKOVNJAKOV ZATO SPODBUJAJO IZOBRAŽEVANJE ŽENSK O SAMOPOZNAVANJU/SAMOZAVEDANJU DOJK (BREAST SELF-AWARENESS) IN SVETUJEJO ZDRAVNIŠKI PREGLED BREZ ODLAŠANJA OB ZAZNANI SPREMEMBI V DOJKAH. ACS, USPSTS, ACOG, NCCN, NICE, CANCER AUSTRALIA Samopoznavanje/samozavedanje dojk (Breast self-awareness) POZNAVANJE NORMALNEGA IZGLEDA IN OBČUTKA SVOJIH DOJK, OPAZOVANJE SVOJIH DOJK (NE PA PONAVLJAJOČE, REDNO, SISTEMATIČNO SAMOPREGLEDOVANJE), POZNAVANJE ZNAKOV IN SIMPTOMOV RAKA DOJKE, NA KATERE SO POZORNE, POZNAVANJE POMENA POROČANJA O ZAZNANI SPREMEMBI NA DOJKAH SVOJEMU ZDRAVNIKU BREZ ODLAŠANJA. Samopoznavanje/samozavedanje dojk (Breast self-awareness) SVETUJEMO UDELEŽEVANJE V PRESEJALNEM PROGRAMU ZA RAKA DOJKE PO 50. LETU. SEZNANIMO S PREDNOSTMI IN VEČJO UČINKOVITOSTJO ZDRAVLJENJA, ČE JE RAK DOJKE ODKRIT IN ZDRAVLJEN ZGODAJ. SVETUJEMO LAHKO TUDI O ŽIVLJENJSKEM SLOGU IN NAČINIH ZA ZMANJŠEVANJE TVEGANJA. NI RAZISKAV IN DOKAZOV O UČINKOVITOSTI SAMOPOZNAVANJA/SAMOZAVEDANJA DOJK PRI ZMANJŠEVANJU OBOLEVNOSTI IN UMRLJIVOSTI, NI ZNANO ALI IMA ŠKODLJIVE UČINKE (TESNOBA, LAŽNO POZITIVNE BIOPSIJE) IN KAKŠNO JE RAZMERJE MED KORISTMI IN ŠKODO. Klinični pregled dojk KLINIČNI PREGLED DOJK JE ENOSTAVNA TEHNIKA, KI VKLJUČUJE VIZUALNO INSPEKCIJO IN SISTEMATIČNO PALPACIJO OBEH DOJK IN MAMIL S STRANI IZKUŠENEGA ZDRAVSTVENEGA DELAVCA. IMA ZMERNO SENZITIVNOST (40 – 69 %) IN VISOKO SPECIFIČNOST (93 – 97 %). SENZITIVNOST JE VEČJA PRI MLAJŠIH ŽENSKAH (40 – 49 LET KOT 50 – 59 LET). SENZITIVNOST JE V PRAKSI NIŽJA KOT JE POROČANA IZ RAZISKAV. UČINKOVITOST PRESEJALNEGA KLINIČNEGA PREGLEDA DOJK JE NEJASNA. TEŽKO JO JE DOLOČITI, KER SE POGOSTO IZVAJA SKUPAJ Z MAMOGRAFIJO, JE ZELO ODVISEN OD IZKUŠENJ IN IZVEDBE IN NI STANDARDIZIRAN. MALO JE RAZISKAV, KI BI OCENJEVALE UČINKOVITOST KLINIČNEGA PREGLEDA SAMEGA V PRIMERJAVI Z ODSOTNOSTJO KATEREGAKOLI PRESEJANJA. RAZLIČNE ORGANIZACIJE IMAJO RAZLIČNA PRIPOROČILA O IZVAJANJU KLINIČNEGA PREGLEDA ZA PRESEJANJE. Klinični pregled dojk SISTEMATIČNI PREGLEDI RAZISKAV SO POKAZALI, DA NI DIREKTNIH DOKAZOV IZ KVALITETNO OPRAVLJENIH RAZISKAV, DA KLINIČNI PREGLED ZMANJŠUJE UMRLJIVOST ZARADI RAKA DOJK. INDIREKTNI DOKAZI NAKAZUJEJO, DA BI KAKOVOSTNO OPRAVLJEN KLINIČNI PREGLED LAHKO IMEL UČINEK NA ZMANJŠANJE UMRLJIVOSTI ZARADI RAKA DOJK. 4 OD 5 RCT JE POKAZALO, DA KLINIČNI PREGLED POVZROČI POMEMBEN PREMIK IZ VIŠJIH STADIJEV V NIŽJE STADIJE TUMORJA OB DIAGNOZI. REZULTATI O VPLIVU NA ZMANJŠANJE UMRLJIVOSTI ŠE NISO BILI OBJAVLJENI. Klinični pregled dojk KLINIČNI PREGLED ZA POPULACIJSKO PRESEJANJE JE BIL UMAKNJEN IZ SMERNIC VEČ ORGANIZACIJ (CTFPHC, USPSTF, ACS, UK NHS, JNCC, WHO), V NEKATERIH SMERNICAH ŠE OSTAJA (NCCN, ACOG). NCCN, 2014 IN 2019 KLINIČNI PREGLED ZA ŽENSKE S POVPREČNIM TVEGANJEM STARE 25-39 LET NA 1-3 LETA, STARE 40 LET IN VEČ LETNO, ZA ŽENSKE Z VEČJIM TVEGANJEM STARE 35 LET IN VEČ NA 6-12 MESECEV. ACOG, 2017 KLINIČNI PREGLED OSTAJA PRIPOROČEN KOT DEL OBRAVNAVE ŽENSK, KI IMAJO VISOKO TVEGANJE ALI SIMPTOME. PRESEJALNI KLINIČNI PREGLED SE LAHKO PONUDI ASIMPTOMATSKIM ŽENSKAM S POVPREČNIM TVEGANJEM OB INFORMIRANEM PRISTANKU/DELJENI ODLOČITVI (SEZNANITEV Z NEGOTOVOSTJO KORISTI IN MOŽNOSTI ŠKODLJIVIH UČINKOV) – ZA ŽENSKE 25-39 LET NA VSAKE 1-3 LETA, ZA ŽENSKE 40 LET IN VEČ LETNO. Klinični pregled dojk UPTODATE SAMOPREGLEDOVANJE IN KLINIČNI PREGLED DOJK SE NE PRIPOROČATA KOT SAMOSTOJNA PRESEJALNA METODA ZA ŽENSKE S POVPREČNIM TVEGANJEM. DIAGNOSTIČNI KLINIČNI PREGLED OSTAJA DEL OBRAVNAVE SIMPTOMATSKIH ŽENSK. POMEMBNO JE IZOBRAZITI ŽENSKE O SAMOPOZNAVANJU/SAMOZAVEDANJU DOJK (BREAST SELF-AWARENESS). POMANJKANJE DOKAZOV, O KORISTIH KLINIČNEGA PREGLEDA SAMEGA ALI V KOMBINACIJI Z MAMOGRAFIJO, DOKAZI, KI KAŽEJO NA POVEČANJE LAŽNO POZITIVNIH IZVIDOV. ČEPRAV JE KONSENZ STROKOVNJAKOV, DA SE KLINIČNI PREGLED NE UPORABLJA KOT SAMOSTOJNA PRESEJALNA METODA, SE PRIPOROČILA O VKLJUČITVI ALI NE KLINIČNEGA PREGLEDA KOT DODATNE PRESEJALNE METODE V RAZLIČNIH SKUPNOSTIH RAZLIKUJEJO. NA PODROČJIH, KJER IMAJO SLIKOVNE METODE ZA ODKRIVANJE RAKA DOJKE OMEJENO DOSTOPNOST, IMA LAHKO KLINIČNI PREGLED VEČJO VLOGO. SLOVENSKE SMERNICE DIAGNOSTIKE IN ZDRAVLJENJA RAKA DOJK 2018 HVALA ZA POZORNOST. AMGEN' ZA ZDRAVILOM KANJINTI® STOJI STROKOVNO ZNANJE DRUŽBE AMGEN, KI VLIVA ZAUPANJE IN ZAGOTAVLJA ZANESLJIVOST. t ' VAŠ TRASTUZUMAB Z DOKAZANO MOŽNOSTJO PREKLOPA1