AMIVANTAMAB PRI NEDROBNOCELIČNEM PLJUČNEM
Dr. Mojca Unk, dr. med.12
1	Medicinska fakuLteta, Univerza v Ljubljani
2	Sektor internistične onkologije, OnkoLoški institut Ljubljana
Povzetek
Kljub temu, da je bil pri odkrivanju in zdravljenju bolnikov z aktivirajočimi mutacijami gena receptorja za epidermalni rastni faktor (EGFR) pri napredovalem nedrobnoceličnem pljučnem raku (NDRP) dosežen velik napredek, je zdravljenje odpornosti na zdravljenje z zaviralci EGFR in dejavnika mezenhimsko-epitelijskega prehodnega dejavnika (MET) pri sedanjem tarčnem zdravljenju neizpolnjena potreba. Amivantamab, popolnoma humano bispecifično protitelo, usmerjeno proti EGFR in MET, je odobren za zdravljenje bolnikov z napredovalim nedrobnoceličnim pljučnim rakom z mutacijami v eksonu 20 gena EGFR, pri katerih je bolezen napredovala ob kemoterapiji s platino ali po njej. Amivantamab uporablja tri različne možne mehanizme delovanja, vključno z zavoro ligandov, razgradnjo receptorjev in aktivnostjo usmerjanja imunskih celic, kot sta od protiteles odvisna celična citotoksičnost in trogocitoza.
Uvod
Nedrobnocelični pljučni rak (NDRP) je vodilni razlog smrti zaradi raka v Sloveniji in v svetu (1-3). Razvoj v poznavanju biologije tega raka in molekularne diagnostike z uporabo sekvenciranj naslednje generacije ter razvoj na področju tarčnih zdravil so vodili v izboljšanje preživetja bolnikov z nedrobnoceličnim pljučnim rakom (4-6). Klinično pomembne aktivacijske mutacije v genu EGFR se pojavljajo v eksonih 18-21, ki kodirajo tirozin kinazno domeno. To je heterogena skupina mutacij, ki vključujejo insercije, delecije in točkovne mutacije, ima različno pogostost, napoved poteka bolezni in odgovora na tarčno zdravljenje.
Klinična potreba ob napredovanju bolezni pri izčrpanem tarčnem zdravljenju z zaviralcem tirozin kinaze receptorja za epidermalni rastni faktor (EGFR-TKI) 1., 2. in 3. generacije je nerešena. Zdravljenje z
95
zaviralci tirozin kinaze (TKI) 1. in 2. generacije (gefitinib, erlotinib, afatinib in dakomitinib) neizogibno vodi v nastanek odpornosti s sekundarnimi mutacijami gena EGFR, kot so mutacije eksona 20 T790M ali nastanek od eGfR neodvisnih alteracij, npr. alteracije MET (mezenhimska endotelijska tranzicija) (7, 8). Napredovanje bolezni po zdravljenju z osimertinibom je med drugim posledica drugih molekularnih mehanizmov odpornosti, kot so mutacija C797S gena EGFR ali druge mutacije EGFR, pomnožitev MET kot obvodni mehanizem ("by-pass" pot), pa tudi drugih ne-EGFR/MET ali neznanih ali neopredeljenih mehanizmov (9).
Insercije eksona 20 gena EGFR predstavljajo 4-12 % mutacij EGFR pri nedrobnoceličnem pljučnem raku in se pojavlja pri 2-3 % vseh pljučnih adenokarcinomov (l0, 11). To je heterogena skupina mutacij, ki so večinoma insercije ali duplikacije med aminokislinama 762 in 774 gena EGFR, ki kodira C-heliks receptorja in s tem posledično tirozin kinazno domeno EGFR (10, 12, 13). Za razliko od pogostih mutacij gena EGFR, insercije eksona 20 ne vplivajo na vezavne sposobnosti EGFR za adenozin 5'-trifosfat (ATP) in tudi ne povečajo afinitete za ATP-kompetitivni TKI (11, 12). Insercije 20 gena EGFR povzročijo preureditev struktire C-heliksa, kar vodi v nastanek toge in neprilagodljive strukture receptorja, ki zaklene EGFR v aktivni konformaciji brez vezave liganda (12). Zaviralci tirozin kinaze 1., 2. in 3. generacije tako niso učinkoviti (odziv na zdravljenje 0 - 8 %) (14-18). Bolnike z razsejano boleznijo zdravimo s kemoterapijo oz. kombinacijo kemoterapije z zaviralci imunskih nadzornih točk (19, 20). Za te bolnike je po zdravljenju s kemoterapijo na voljo le zdravljenje z amivantamabom (19). Amivantamab je bispecifično monoklonsko protitelo (mAb), ki je pri določenem deležu bolnikov z razsejanim nedrobnoceličnim pljučnim rakom z mutacijo gena EGFR učinkovita možnost sistemskega zdravljenja po izčrpanem sistemskem zdravljenju s zaviralci tirozin kinaze in predstavlja možnost sistemskega zdravljenja pri bolnikih z insercijami eksona 20 gena EGFR po napredovanju bolezni na platini.
Amivantamab: zgradba in mehanizem delovanja
Amivantamab je bil pridobljen iz dveh osnovnih humanih mAb, eno usmerjeno proti EGFR in eno proti MET (21). Osnovni mAb sta bili združeni z uporabo postopka za nadzorovano izmenjavo vej fragmenta protiteles, ki veže antigen (angl. antigen-binding fragment, Fab),s čimer je nastalo bispecifično protitelo z enim vezavnim mestom (tj. monovalentno) za vsak antigen (22, 23). Sinteza in zgradba amivantamaba prikazuje Slika 1. Predklinične raziskave so pokazale, da
96
amivantamab sproži svoje protitumorsko delovanje s tremi mehanizmi: 1) zavoro ligandov, 2) razgradnjo receptorjev in 3) usmerjanjem imunskih celic. Za učinkovitost amivantamaba ni potrebno, da se vsi trije načini delovanja pojavijo hkrati, kar razširja uporabnost z uporabo različnih protitumorskih mehanizmov.
Slika 1: Zgradba amivantamaba.
na FfiFR	Verav.3 na MET
: +Y
Zavora ligandov
Vezava Fab ročic amivantamaba na vsak receptor prepreči, da bi se ligandi EGFR in MET vezali na ustrezne receptorje. Raziskave in vitro so pokazale, da amivantamab z enim Fabom, vezanim na vsak receptor, zavira vezavo ligandov na EGFR in MET s podobno močjo kot osnovni, dvovalentni mAb (24). Zavora liganda z amivantamabom zmanjša aktivacijo receptorja, ki jo povzroči ligand. Vezava amivantamaba je zmanjšala fosforilacijo eGfR in MET, povzročeno z ligandom v celičnih linijah, z aktivacijo gena EGFR (L858R) in/ali pridobljeno odpornostjo (T790M) ter amplifikacijo gena MET (24). To je bil prvi dokaz protitumorskega delovanja amivantamaba pri bolnikih z mutacijami gema EGFR. Okrepljena zavora signalizacije po onkogeni poti navzdol, opažena pri amivantamabu, je lahko posledica večje nagnjenosti amivantamaba k vezavi obeh tarč, EGFR in MET, kadar sta izražena na isti tumorski celici, in sicer z navzkrižno vezavo (25, 26). Razgradnja receptorjev
Po vezavi na EGFR in/ali MET na površini tumorskih celic amivantamab sproži internalizacijo in razgradnjo receptorjev; receptorji, vezani na protitelesa, se vgradijo v celično membrano, internalizirajo in prenesejo v lizosome, kjer se kompleks protitelesa-receptor razgradi (27). Interakcija amivantamaba z imunskimi celicami dodatno poveča izgubo receptorjev s celične površine, tako in vitro kot in vivo - glej naslednje podpoglavje (27).
Veiava ne MET Vezava na EGFR
97
Usmerjanje imunskih celic
Vezava kristalizabilnega fragmenta (Fc) amivantamaba na imunske celice povzroči več efektorskih funkcij. Ta pomemben način delovanja je odvisen od aktivacije imunskih celic z vezavo Fc amivantamaba na njihove Fc Y-receptorje (Fc yR) na imunskih celicah (Chol slika 2) (28). Aktivnosti, ki jih sproži amivantamab, vključujejo od protitelesa odvisno celično citotoksičnost (ADCC), od protitelesa odvisno celično fagocitozo (ADCP), od protitelesa odvisno sproščanje citokinov (ADCR) in od protitelesa odvisno celularno trogocitozo (ADCT); te mehanizme povzema Tabela 1 (24, 27). Pred kratkim je bila trogocitoza opredeljena kot nova Fc-posredovana efektorska funkcija amivantamaba. Trogocitoza ali "grizenje celic" je proces, pri katerem imunske efektorske celice, kot so monociti, makrofagi in nevtrofilci, z membrane tumorskih celic odstranijo površinske beljakovine. Amivantamab je povzročil od monocitov in makrofagov odvisno zmanjšanje količine EGFR in MET s trogocitozo v celični kulturi in ksenogenih mišjih modelih (27). Domneva se, da se ta mehanizem lahko razširi tudi na okolne receptorje, kot so drugi člani družine EGFR, kar bi lahko prispevalo k zaviranju signalnih poti, ki vodijo do odpornosti na zdravljenje (27).
Učinkovitost amivantamaba
Amivantamab se je izkazal za učinkovitega v 2. redu sistemskega zdravljenja napredovalega nedrobnoceličnega pljučnega raka s prisotno insercijo eksona 20 gena EGFR, vedno več pa je tudi podatkov o njegovi učinkovitosti v 1. redu zdravljenja teh bolnikov. Prav tako se kaže, da bo amivantamab imel vlogo v zdravljenju bolnikov s pogostimi mutacijami gena EGFR po progresu na osimertinib (29-32). Tabela 1 prikazuje rezultate učinkovitosti amivantamaba pri bolnikih z EGFR mutiranim razsejanim nedrobnoceličnim pljučnim rakom.
98
Tabela 1: Pomembnejše klinične raziskave zdravljenja z amivantamabom
Raziskava	Faza	Zdravilo	Populacija	Rezultati
CHRYSALIS (29)	1	amivantamab	lokalno napredovali ali razsejani NDRP z insercijami eksona 20 EGFR in napredovanje bolezni ob kemoterapiji na osnovi platine ali po njej	ORR 40 %, CR 40 %, PR 36 % mDOR 11,1 m Bolniki s trajanjem odziva > 6 mesecev 63 %
PAPILlON (30)	3	amivantamab + karboplatin + pemetreksed vs karboplatin + pemetreksed	1.red zdravljenja bolnikov z insercijami eksona 20 EGFR	mPFS: 11,4 vs 6,7 m (HR 0,395; p<0,0001); interim mOS NE vs 24,4 m (HR 0,675; p=0,106)
MARIPOSA (31)	3	amivantamab + lazertinib vs osimertinib	1. red NDRP s pogostimi mutacijami EGFR	mPFS 23,7 vs 16,6 m (HR 0,70; p<0,001); trend za izboljšanje preživetja. Sopojavi lazertiniba!
MARIPOSA-2 (32)	3	amivantamab + karboplatin + pemetreksed vs amivantamab + karboplatin + pemetreksed + lazertinib vs karboplatin + pemetreksed	2. red zdravljenja bolnikov s pogostimi mutacijami EGFR in napredovanju bolezni na osimertinibu	mPFS: amivantamab + kemoterapija vs kemoterapija 6,3 vs 4,2 m (HR 0,48); amivantamab + kemoterapija + lazertinib vs kemoterapija 8,3 vs 4,2 m (HR 0,44). Sopojavi lazertiniba!
ORR - objektivni odziv na zdrav jenje; CR - popolni odziv; PR - delni odziv; vs - versus; m - meseci; mPFS- srednji čas do napredovanja bolezni, mOS- srednje celotno preživetje; HR - razmerje tveganj
Zaključek
S svojim novim mehanizmom delovanja je bispecifično protitelo amivantamab učinkovito tako pri nedrobnoceličnem pljučnem raku in insercijami eksona 20 gena EGFR kot tudi pri nedrobnoceličnem pljučnem raku s pogostimi mutacijami.
99
Literatura
1.	Zadnik V, Gašljevic G, Hočevar M, et al.: Rak v Sloveniji 2020. Onkološki inštitut Ljubljana, Epidemiologija in register raka, Register raka Republike Slovenije, 2023.
2.	Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al.: Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin 71: 209-249, 2021.
3.	Thai AA, Solomon BJ, Sequist LV, Gainor JF and Heist RS: Lung cancer. Lancet 398: 535-554, 2021.
4.	Reck M and Rabe KF: Precision Diagnosis and Treatment for Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 377: 849-861, 2017.
5.	Kris MG, Johnson BE, Berry LD, et al.: Using multiplexed assays of oncogenic drivers in lung cancers to select targeted drugs. Jama 311: 1998-2006, 2014.
6.	Swanton C and Govindan R: Clinical Implications of Genomic Discoveries in Lung Cancer. N Engl J Med 374: 1864-1873, 2016.
7.	Gazdar AF: Activating and resistance mutations of EGFR in non-small-cell lung cancer: role in clinical response to EGFR tyrosine kinase inhibitors. Oncogene 28 Suppl 1: S24-31, 2009.
8.	Turke AB, Zejnullahu K, Wu YL, et al.: Preexistence and clonal selection of MET amplification in EGFR mutant NSCLC. Cancer Cell 17: 77-88, 2010.
9.	Leonetti A, Sharma S, Minari R, Perego P, Giovannetti E and Tiseo M: Resistance mechanisms to osimertinib in EGFR-mutated non-small cell lung cancer. Br J Cancer 121: 725-737, 2019.
10.	Arcila ME, Nafa K, Chaft JE, et al.: EGFR exon 20 insertion mutations in lung adenocarcinomas: prevalence, molecular heterogeneity, and clinicopathologic characteristics. Mol Cancer Ther 12: 220-229, 2013.
11.	Riess JW, Gandara DR, Frampton GM, et al.: Diverse EGFR Exon 20 Insertions and Co-Occurring Molecular Alterations Identified by Comprehensive Genomic Profiling of NSCLC. J Thorac Oncol 13: 1560-1568, 2018.
12.	Yasuda H, Kobayashi S and Costa DB: EGFR exon 20 insertion mutations in non-small-cell lung cancer: preclinical data and clinical implications. Lancet Oncol 13: e23-31, 2012.
13.	Remon J, Hendriks LEL, Cardona AF and Besse B: EGFR exon 20 insertions in advanced non-small cell lung cancer: A new history begins. Cancer Treat Rev 90: 102105, 2020.
14.	Kate S, Chougule A, Joshi A, et al.: Outcome of uncommon EGFR mutation positive newly diagnosed advanced non-small cell lung cancer patients: a single center retrospective analysis. Lung Cancer (Auckl) 10: 1-10, 2019.
100