Originalni znanstveni œlanki – Scientific articles Druæbeno breme sladkorne bolezni tipa 2 Burden of type 2 diabetes Julija Jeliå, Joæe Drinovec, Aleø Mrhar Povzetek Sladkorna bolezen tip 2 (SB2) je najbolj razøirjena neinfektivna bolezen v svetu, za katero je znaœilna kroniœna hiperglikemija. Sladkornega bolnika (SB) ogroæajo øtevilni kroniœni zapleti. Metode: Zbrani so bili podatki o zdravljenju in epidemioloøkih znaœilnostih v Sloveniji in v svetu, podatki o letni porabi zdravil za zdravljenje SB2 in spremljajoœih dejavnikov tveganja. Ocenjeni so bili deleæi posameznih skupin zdravil, ki jih porabijo SB, ter letni stroøki optimalne obravnave bolnikov v Sloveniji, œe bi bili vsi odkriti. Rezultati: Prevalenca vseh bolnikov v Sloveniji je 170000, kar predstavlja 8,6 % prebivalstva. Incidenca v Sloveniji je 4000 do 5000 letno, kar predstavlja 0,47 % porasta incidence v Evropi. Optimalna obravnava vseh odkritih bolnikov, zdravljenih s peroralnimi antidiabetiki, stane pribliæno 5 milijard SIT, bolnikov, zdravljenih z inzulini, 3,8 milijarde in pri bolnikih brez antihiperglikemiœne farmakoterapije okrog 2,2 milijarde SIT. Optimalno zdravljenje SB, ki se zdravijo le z dieto, stane 37.495,00 SIT/bolnika/leto, zdravljenje s peroralnimi antidiabetiki 75.000,00 SIT/bolnika/leto in zdravljenje z inzulini 90.148,00 SIT/bolnika/leto. Optimalna obravnava vseh 170000 bolnikov v Sloveniji bi zahtevala 11.161.643.790,00 SIT, kar predstavlja 0,79 % BDP in 2,26 % javnih sredstev za zdravstvo. Najveœji stroøek predstavlja hospitalizacija zaradi zapletov s pripadajoœimi kirurøkimi posegi, ki zavzema 51 % vseh stroøkov zdravljenja. Kljuœne besede: sladkorna bolezen tip 2, zdravljenje, epidemioloøka analiza, farmakoepidemioloøka analiza, stroøki zdravljenja Abstract Type 2 diabetes is the most spread non-infectious disease worldwide, characterised by chronic hyperglycaemia. Patients with type 2 diabetes are threatened by numerous chronic disorders. Methods: Data on treatment, epidemiological characteristics and annual consumption of the drugs for treatment of type 2 diabetes and other risk factors for cardiovascular disease in Slovenia and worldwide were collected. Part of total drug consumption for need of diabetic patients in Slovenia for selected groups of drugs were calculated. The costs of optimal treatment of all patients in Slovenia, if they were all diagnosed, were estimated. Results: Prevalence of type 2 diabetes is 170000, thus presenting 8,6 % of population in Slovenia. The incidence is 4000 to 5000 per year, that is 0,47 % of incidence growth in Europe. Optimal therapy of all diagnosed patients treated with oral antidiabetic agents would require about 5 billion SIT, treatment of those who consume various insulin drugs would cost 3,8 billion SIT and therapy of patients treated only with diet about 2,2 billion SIT. If calculated as annual costs per patient, it amounts 37.495,00 SIT per patient on oral antidiabetic agents, 75.000,00 SIT per patient on insulin drugs and 90.148,00 SIT per patient on diet. The costs of optimal treatment of all 170000 patients in Slovenia would require 11,2 billion SIT, that is 0,79% of the gross national product and 2,26 % of total public health care expenditures. The greatest expense present the costs of hospitalization, which take 51 % of all expenditures. Key words: type 2 diabetes, therapy, epidemiological analysis, pharmacoepidemiological analysis 1 Seznam okrajøav AARII: antagonisti angiotenzinskih receptorjev II; ACEi: zaviralci angiotenzinske konvertaze ADA: Ameriøko zdruæenje za diabetes (ang. American Diabetes Association) AHA: Ameriøko zdruæenje za srce (ang. American Heart Association) AMI: akutni infarkt miokarda bB: zaviralci adrenergiœnih receptorjev â CVI: DAHS: DKS: EASD: HT: cerebrovaskularni inzult diabetiœni aketotiœni hiperosmolarni sindrom diabetiœni ketoacidozni sindrom Evropsko zdruæenje za prouœevanje diabetesa (ang. European Association for Study of Diabetes); EASD-DNG: EASD-Diabetiœna prehrambena skupina (ang. Diabetes Nutrition Group) hipertenzija Julija Jeliå, mag.farm., Grünenthal d.o.o., Dunajska cesta 156, 1000 Ljubljana prof. dr. Joæe Drinovec, dr.med., Krka d.d., Dunajska 65, 1000 Ljubljana prof. dr. Aleø Mrhar, mag.farm., Fakulteta za farmacijo, Aøkerœeva 7, 1000 Ljubljana 316 farm vestn 2006; 57 Druæbeno breme sladkorne bolezni tipa 2 JNC-7: Poroœilo sedmega sreœanja nacionalnega komiteja za prepreœevanje, odkrivanje, vrednotenje in zdravljenje poviøanega krvnega tlaka (ang. Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure) MBG: motena bazalna glikemija MTG: motena toleranca za glukozo NCEP-ATP III: Nacionalni edukacijski program za zdravljenje odraslih s poviøanim holesterolom (ang. National Cholesterol Education Program-Adult Treatment Pannel III); NTG normalna toleranca za glukozo PAD: peroralni antidiabetiki RAS: renin-angiotenzinski sistem RT: relativno tveganje; SB: sladkorni bolniki SB2: sladkorna bolezen tip 2 SZO: Svetovna zdravstvena organizacija SÆ: srœnoæilni; SÆB: srœnoæilna bolezen TG: trigliceridi 2. Uvod Sladkorna bolezen je bolezen, za katero je znaœilna kroniœno poveœana koncentracija glukoze v krvi in je heterogena tako po kliniœnih znaœilnostih kot po etiopatogenezi. Vzroki øe niso povsem razjasnjeni. Trajna hiperglikemija je lahko posledica motnje na treh ravneh: v trebuøni slinavki, v perifernih tkivih in v jetrih. Motnje na ravni zmanjøane odzivnosti tarœnih celic za inzulin lahko spodbujajo nastanek motenj v njegovem izloœanju in obratno (1). Verjetno igra hipertenzija, ki je prisotna pri pribliæno 60 % sladkornih bolnikov, pomembno vlogo v nastanku bolezni, saj je v nekaterih primerih zaporedje pojava hipertenzije in diabetesa obratno - najprej nastopi poviøanje krvnega tlaka, ki mu sledijo obœasne hiperglikemije (motena toleranca za glukozo - MTG) in nato kroniœno stanje hiperglikemije, ki sovpada s soœasno zmanjøano odzivnostjo za inzulin. Incidenca diabetesa se je izkazala za viøjo pri hipertenzivnih bolnikih kot pri ljudeh normalnimi vrednostmi krvnega tlaka (2). Pri zmanjøan odzivnosti za inzulin, ki je najpomembnejøi napovedni dejavnik tveganja za kasnejøi razvoj sladkorne bolezni, je dedni dejavnik izredno moœan, vendar so v razvoj vpleteni tudi dejavniki iz okolja. Noseœnostna oblika diabetesa se pojavi pri 2 do 5 % noseœnic ter praviloma izzveni po porodu, vendar imajo takøne æenske 30 % veœje tveganje za ponovni pojav bolezni v poznejøih letih kot æenske z normalno potekajoœo noseœnostjo (3). Veliko bolj kot akutni zapleti, ki so posledica nenormalnih nihanj koncentracije glukoze, pa ogroæajo sladkornega bolnika kroniœni zapleti, ki se pojavijo v povpreœju pri osem do deset let trajajoœi bolezni in se kaæejo kot srœnoæilna (SÆB), ledviœna in nevropatska obolenja ter bistveno poveœajo stroøke zdravljenja. Sladkorna bolezen je sama po sebi enakovredna dvem ali trem obiœajnim dejavnikom tveganja (4, 5, 6, 7, 8, 9, 10), vendar je najmoœnejøi dejavnik tveganja LDL-holesterol, na drugem mestu je sistoliœni tlak ter øele na tretjem mestu glikirani hemoglobin HbA1c, ki je parameter jakosti in trajanja hiperglikemije (4, 11). Poleg tega moœno zveœajo tveganje za zaplete tudi debelost, kajenje, telesna neaktivnost, trombotiœni zapleti ter dejavniki, na katere ni mogoœe vplivati, tj. starost, spol, rasa ter etniœna in kulturna pripadnost. SÆB so vodilni vzrok smrtnosti v evropskih in ostalih industrializiranih dræavah in prizadenejo pribliæno 80 % sladkornih bolnikov. Ocenjeno je, da so v letu 2003 povroœile 1,9 milijona smrti v 25 evropskih dræav (4) SB2 ima trenutno 10 do 15 milijonov ljudi v Evropi in to øtevilo bo predvidoma do leta 2025 naraslo na 60 milijonov. Okrog 50 milijonov ljudi v Evropi ima eno od oblik motenj presnove, ki so povezane s kasnejøim nastankom SB2. Od tega øtevila 19 milijonov æivi v Zahodn Evropi, pribliæno 7 milijonov pa se svoje bolezni ne zaveda. Vsako leto registrirajo 850000 novih primerov (10, 12). Ugotovili so, da se tveganje za to bolezen zveœuje, in sicer v ekonomsko ter socialno razvitejøih dræavah, predvsem zaradi staranja prebivalstva. Povpreœna starost za SB2 je ob odkritju 55 let, razmerje med moøkimi in æenskami je 45 : 55 % (13). V veœini evropskih dræav namreœ znaœilno naraøœa dejavnik tveganja za to bolezen - debelost, ki se je poveœala na 10 - 50 % v zadnjem desetletju (14). T.i. diabetiœna epidemija se øiri. Po izraœunih Svetovne zdravstvene organizacije (SZO) je imelo leta 1985 okoli 30 milijonov ljudi v svetu eno od oblik sladkorne bolezni; leta 2000 je øtevilo naraslo na 177 milijonov. SZO napoveduje, da bo to øtevilo v letu 2010 naraslo na 221 milijonov, v letu 2025 na 300 milijonov in v letu 2030 na 370 milijonov (3, 14). Od tega bo ena tretjina bolnikov æivela na Kitajskem in v Indiji. V Evropi je prevalenca najviøja v Nemœiji (10,6 %) ter v skandinavskih dræavah (4, 15). Preventivni kontrolni pregledi so priporoœljivi pri osebah, starejøih od 45 let vsaka 3 leta, œe je izvid normalen; pri mlajøih od 45 let pa vsaki dve leti v primeru debelosti (indeks telesne mase > 27 kg/m2 ali 20 % nad idealno telesno maso; pri visceralni debelosti pa z obsegom pasu nad 96 cm pri moøkih in nad 84 cm pri æenskah), SB2 v oæjem sorodstvu, dislipidemije (trigiceridi >2,8 mmol/L, HDL - holesterol 30 25 20 15 10 J_ s M I "-1 , . —i . I I I ** ^ .4? m povprecje za leti 2002 in 2003 ¦ %porabe zaSB2 Slika 1: Poraba posameznih skupin zdravil, izraæenih v ATC/DDD enotah øt. DDD/1000preb/dan in deleæ porabe med SB2 Picture 1: Consumption of drug groups expressed in ATC/DDD/inhabitant/day units and part of consumption for need of diabetic patients farm vestn 2006; 57 317 Originalni znanstveni œlanki – Scientific articles < 40 mg/dL), arterijske hipertenzije (krvni tlak > 140/90 mm Hg), æe znane MTG ali motene bazalne glikemije (MBG), pri æenskah z noseœnostno sladkorno boleznijo ali œe so rodile teæke otroke, tj. veœ kot 4,5 kg (5). Namen naøega dela je bil prikazati druæbeno breme sladkorne bolezni tipa 2 v Sloveniji. Kot prvo nas je zanimal pristop k zdravljenju tako sladkorne bolezni kot tudi njenih kroniœnih zapletov. V skladu s smernicami obstaja namreœ veœ razliœnih pristopov k zdravljenju, odvisno od oblike, trajanja in spremljajoœih zapletov, ne nazadnje pa tudi od starosti in motivacije bolnikov. Ob tem smo morali najprej ugotoviti pogostost in pojavnost v Sloveniji ter v nekaterih dræavah Evrope in ZDA, saj je skoraj v vseh dræavah moœ opaziti drastiœen trend naraøœanja obolelih, kar neposredno vpliva na farmakoepidemioloøke znaœilnosti in stroøke zdravljenja v teh populacijah. V nadaljevanju smo ocenili, koliko v Sloveniji stane letno zdravljenje povpreœnega bolnika, ki je podvræen optimalnemu zdravljenju z dieto, peroralnimi antidiabetiki ali z inzulinom. Hkrati smo ocenili tudi letne stroøke, do katerih bi priølo, œe bi bili odkriti in optimalno zdravljeni vsi sladkorni bolniki v Sloveniji. 3. Metode V okviru zdravljenja SB2 smo se osredotoœili na farmakoterapijo SB2 in spremljajoœih dejavnikov tveganja z namenom prepreœevanja kroniœnih zapletov. Osnovna priporoœila za zdravljenje SB2 so smernice American Diabetes Association, za prepreœevanje srœnoæilnih zapletov pa smernice Evropskega komiteja za preventivo SÆB 2003, upoøtevali pa smo tudi ostala priporoœila, tj. American Heart Association (AHA), Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of Tabela 1: Primerjava prevalence odkrite SB2 in dejavnikov tveganja v tujih dræavah in Sloveniji (v % prebivalstva) Table 2: Comparison of prevalence of diagnosed type 2 diabetes and risk factors in Slovenia and worldwide (in % of population) Dejavniki tveganja ZDA Øvedska Slovenija SB2 6,3 3,3 4,3 Hipertenzija 73,0 50 50,9 Dislipidemija 52,0 55,0 Metabolni sindrom 81,0 81,0 Dislipidemija in hipertenzija 66,3 50,0 Debelost 87,6 85,0 82,2 Kajenje 19,5 22,0 19,5 Œezmerno pitje alkoholnih pijaœ 16,6 Koronarna arterijska bolezen 31,1 Angina pectoris 11,9 21,0 14,1 Srœno popuøœanje 8,0 Periferna arterijska bolezen 6,4 22,0 Moæganska kap 8,3 11,0 4,3 Srœna kap 12,0 3,8 Diabetiœna nefropatija 10-21 16,0 Diabetiœne razjede na stopalu 15,0 Retinopatije 12,0 39,0 Blaæje nevropatije 10,0 30,0 Amputacije 0,45 1,8 High Blood Pressure (JNC-7), European Association for Study of Diabetes (EASD), EASD - Diabetes Nutrition Group (EASD-DNG), National Cholesterol Education Program-Adult Treatment Pannel III NCEP-ATPIII (5, 16). Epidemioloøke podatke za Slovenijo smo naøli v raziskavi, ki jo je objavila Katedra za javno zdravje Medicinske fakultete v Ljubljani (17). V tej raziskavi je podana ocena tako prevalence SB2 kot tudi nekaterih pomembnih dejavnikov tveganja. Za izraœun optimalne obravnave vseh bolnikov v Sloveniji smo potrebovali tudi oceno prevalence neodkrite bolezni, ki so nam jo podali diabetologi iz Kliniœnega oddelka za æilne bolezni bolniønice Maribor. Slovenijo smo primerjali z dvema dræavama - ZDA in Øvedsko. ZDA smo izbrali zaradi njihove velikosti in heterogenosti ameriøke populacije, Øvedsko pa zaradi socialne in ekonomske stabilnosti tako v evropskem kot tudi v svetovnem merilu. Podatke za Øvedsko smo dobili iz objave Medicines Consumption in the Nordic Countries 1999-2003 (18), za ZDA v nacionalnem registru (19). Oceno o deleæu SB, ki se zdravijo s posameznimi skupinami zdravil, smo ravno tako dobili od diabetologov Kliniœnega oddelka za æilne bolezni bolniønice Maribor. Podatke o letni porabi posameznih zdravil v Sloveniji smo dobili iz Statistiœne pisarne Inøtituta za varovanje zdravja (IVZ). Izraœun deleæa posamezne skupine zdravil, ki ga porabijo SB, je prikazan na primeru enalaprila. Iz razmerja med øtevilom receptov enalaprila, ki smo ga dobili is statistiœne pisarne IVZ in pripadajoœe skupine zdravil, tj. zaviralcev angiotenzinske konvertaze (ACEi) smo izraœunali, kolikøen deleæ porabe ACEi zavzema enalapril, ki je npr. v letu 2002 znaøal 71,23 %. Iz podatkov o porabi zdravil (IVZ) smo izraœunali øtevilo DDD enalaprila/1000 prebivalcev/dan ter ga pretvorili v odstotni deleæ prebivalstva, ki se zdravi z enalaprilom. V letu 2002 se je z enalaprilom zdravilo 9,82 % vseh prebivalcev v Sloveniji. Ker zavzema poraba enalaprila 71,23 % porabe vseh ACEi, se zdravi z ACEi 13,79 % prebivalstva, med njimi tudi 47,5 % vseh odkritih SB (ocena diabeologov), ki predstavljajo 4,3 % prebivalstva, tj. 2,04 %. Razmerje med 2,04 in 13,79 znaøa 14,79 %, kar predstavlja deleæ vseh ACEi, ki se porabi za SB. Enak postopek smo uporabili tudi za izraœun deleæa porabe antagonistov angiotenzinskih receptorjev II - AARII (losartan), statinov (simvastatin) in antiagregacijskih zdravil (acetilsalicilna kislina, klopidogrel). Poleg tega smo izraœunali porabo vseh inzulinov in vseh peroralnih antidiabetikov (PAD). Pri konœnem izraœunu smo upoøtevali povpreœje zadnjih dveh let, za katere smo iz IVZ dobili podatke o porabi zdravil (2002, 2003). V okviru farmakoekonomske analize smo izraœunali neposredne medicinske in posredne stroøke za obravnavo vseh sladkornih bolnikov v Sloveniji. Ob tem smo poleg cene zdravil potrebovali tudi podatke o ostalih zdravstvenih storitvah, ki jih potrebujejo sladkorni bolniki. Cene zdravil in zdravstvenih storitev smo dobili iz Zavoda za zdravstveno zavarovanje RS (ZZZS), cene laboratorijskih preiskav pa iz Kliniœnega laboratorija Zdravstvenega doma Ljubljana - Beæigrad. Podatke o bruto druæbenem produktu (BDP), javnih sredstvih za zdravstvo in ceni enega dne odsotnosti z dela smo dobili na spletnih straneh Urada za statistiko RS (20), oceno smrtnosti po srœni kapi (AMI) in moæganski kapi (CVI) na spletni strani Zavoda Med. Over. net farm vestn 2006; 57 Druæbeno breme sladkorne bolezni tipa 2 Tabela 2: Izraœun deleæa zdravil, ki se porabi za sladkorne bolnike tipa 2 Table 2: Estimated parts of drug consumption for need of diabetic patients 2002 zdravilo øtevilo deleæ deleæ deleæ porabe izdanih receptov zdravljenega zdravljenih za prebivalstva (v %) sladkornih sladkorne bolnikov (v %) bolnike (v %) enalapril monokom. 611 032 7,33 enalapril + kombin. 164 022 2,49 enalapril skupni 775 054 9,82 Vsi ACE inhibitorji 775 054 13,79 47,5 14,80 losartan monokom. 126 344 0,91 losartan + kombin. 45 761 0,59 losartan skupni 172 127 1,5 antag. angiotenzina II 172 127 2,17 2,5 4,95 zaviralci RAS skupaj 947 159 15,96 50 13,47 aspirin 328 441 3,45 70 klopidogrel 328 441 0,37 5 aspirin in klop. skupno 328 441 3,82 75 antitrombotiki skupaj 328 441 4,2 75 76,79 simvastatin 337 984 3,75 statini 337 984 5,12 50 42 2003 zdravilo øtevilo deleæ deleæ deleæ porabe izdanih receptov zdravljenega zdravljenih za prebivalstva sladkornih sladkorne bolnikov bolnike enalapril monokom. 695 838 7,79 enalapril + kombin. 186 905 2,64 enalapril skupni 882 743 10,43 Vsi ACE inhibitorji 882 743 15,82 47,5 12,91 losartan monokom. 152 829 1,01 losartan + kombin. 57 385 0,65 losartan skupni 210 214 1,66 antag. angiotenzina 210 214 2,53 2,5 4,25 zaviralci RAS skupaj 1092 957 18,35 50 11,72 aspirin 472 685 4,53 70 klopidogrel 472 685 0,45 5 aspirin in klop. skupno 472 685 4,98 75 antitrombotiki skupaj 472 685 6,73 75 47,92 simvastatin 397 372 3,75 statini 397 372 5,82 50 36,94 (21). Kot osnovno orodje za izraœun smo uporabili odloœitveno drevo, s katerim smo bolnike razdelili glede na naœin zdravljenja v tri skupine, tj. z dieto, s PAD ali z inzulini, vsi bolniki pa prejemajo tudi ustrezno preventivno zdravljenje za razvoj SÆB (ACE-inhibitorji oz. AARII, statini, antiagregacijska zdravila), v vsaki od teh pa kljub optimalnemu zdravljenju obstajajo verjetnosti za nadaljne kroniœne zaplete in smrt. Izraœunali smo, kakøni so stroøki zdravniøkih pregledov, vkljuœujoœ tudi laboratorijske teste, zdravila, bolniøko oskrbo ter bolniøki staleæ za 1000 bolnikov v Sloveniji, nato pa smo to vrednost preraœunali na vseh 170000 bolnikov, kolikor naj bi jih po naøih ocenah pri nas bilo. 4.Rezultati in razprava Preventiva in zdravljenje SB2 Pet obseænejøih kliniœnih raziskav (7, 9,16) je prouœevalo preventivo SB2, vendar do sedaj øe nobena ni potrdila upraviœenosti farmakoterapije v ta namen. Danes po smernicah ADA in ostalih priporoœilih velja, da so ukrepi za prepreœevanje nastanka SB2 pri ljudeh z normalno toleranco za glukozo (NTG) in z MTG le nefarmakoloøki, tj. kontrolirana dieta in poveœana telesna aktivnost. Uporaba zdravil z namenom zniæanja telesne teæe pri debelih bolnikih farm vestn 2006; 57 319 Originalni znanstveni œlanki – Scientific articles Tabela 3: Razvrstitev 1000 sladkornih bolnikov glede na optimalno terapijo in verjetnost posameznih kliniœnih izidov, izraæena kot øtevilo bolnikov Table 3: Division of 1000 diabetic patiens in regard with optimal treatment and possibility of clinical outcomes expressed in number of patients NAŒIN ZDRAVLJENJA dieta PAD inzulini vsi ØTEVILO ZDRAVLJENIH BOLNIKOV OD 1000 BOLNIKOV 350 400 250 1000 ZDRAVILA Inzulini 250 peroralni antidiabetiki 400 antihipertenzivi 280 340 225 845 statini 245 340 225 810 antiagregacijska zdravila 245 340 225 810 HOSPITALIZACIJA koronarna dilatacija vstav. stenta 16 29 19 64 ostale operacije 7 11 7 25 intenzivna nega v bolniønici po AMI 14 22 14 50 intenzivna nega v bolniønici po CVI 7 16 10 33 navadna nega v bolniønici 46 79 49 174 zdravljenje na internistiœnem oddelku 7 11 7 25 rehabilitacija v zdraviliøœu 7 16 10 33 ZDRAVNIØKI pregled pri zdravniku sploøne prakse 350 4x400 4x250 2950 PREGLEDI pregled pri specialistu diabetologu 53 3x 32 4.5x250 1274 pregled pri specialistu kardiologu 350 200 3x 7 571 odvzem venske krvi 350 4x400 4.5x250 3075 merjenje konc. glukoze v krvi 350 4x400 4.5x250 3075 merjenje koncentracije HbA1c 350 4x400 4.5x250 3075 izdelava lipidograma 350 4x400 4.5x250 3075 BOLNIØKI STALEÆ odsotnost z dela 350 400 250 1000 nima podpore v zadostnem øtevilu kontroliranih kliniœnih raziskav in je tako evropske kot tudi ameriøke smernice ne priporoœajo (7, 16). Sâmo uravnavanje glukoze ni zadosten pogoj za prepreœevanje makrovaskularnih zapletov, medtem ko ima na mikrovaskularne izide veœji uœinek. Tlak je poviøan pri 60 % do 75 % SB. Vse smernice priporoœajo agresivno zdravljenje poviøanega krvnega tlaka z ACEi kot zdravili prvega izbora, saj so najtemeljiteje in najpogosteje preiskovana zdravila. So dokazano uœinkoviti pri srœnem popuøœanju, sekundarni preventivi srœne kapi, imajo preventivni uœinek na ledvice ter domnevno upoœasnjujejo razvoj SB2 (22, 23, 24, 25). Previdnost pri predpisovanju je potrebna pri bolnikih z bilateralno arterijsko stenozo ledvic, saj je ta zaplet pri SB dokaj pogost. AARII so dokazano uœinkoviti kot primarna preventiva SÆB in ledviœnih zapletov. So zdravila izbora pri sekundarni preventivi napredovale ledviœne bolezni starejøih sladkornih bolnikov. Øe nobena raziskava ni potrdila prednosti AARII pred ACEi, razen v primeru kontraindikacij (22, 28, 27, 28). Podatki o uporabi zaviralcev adrenergiœnih receptorjev a (aB) za zniæanje krvnega tlaka pri SB2 so si øe vedno nasprotujoœi. Karvedilol, a-adrenergiœni zaviralec s kombiniranim neselektivnim a-in a1- adrenergiœnim antagonistiœnim delovanjem, je boljøa izbira od ostalih aB pri diabetiœni populaciji, ker zveœa izkoristek glukoze za 20 %, zniæuje koncentracijo plazemskega inzulina za 8 %, poveœuje koncentracijo HDL-holesterola za 8 %, zniæuje raven serumskih trigliceridov za 20 % in ima ugodnejøe uœinke na srœno tkivo v primerjavi z ostalimi aB, npr. z atenololom (22). Zaviralci Ca- 320 farm vestn 2006; 57 kanalœkov so zdravila drugega izbora, ki se uporabljajo kot dodatna terapija k ostalim zdravilom (22, 25, 29). Kombinacija zaviralcev Ca-kanalœkov in ACEi se je izkazala za uœinkovito v zmanjøanju proteinurije. Diuretiki, ki so sicer uœinkovita in poceni zdravila za uravnavanje krvnega tlaka, so pri SB zdravila drugega izbora, saj je bilo dokazano, da poslabøajo hiperglikemijo z zveœanjem odpornosti tkiv za inzulin in zmanjøanjem izloœanja inzulina (4, 23). Zaviralci a-adrenergiœnih receptorjev nimajo preventivnega srœnoæilnega delovanja in niso zdravilo izbora pri SB. Statini so dokazano uœinkoviti pri prepreœevanju srœnoæilnih (SÆ) dogodkov. Moæno je zniæanje koncentracije LDL-holesterola za 50 % in TG za 30 % ter poveœanje koncentracije HDL-holesterola za do 15 %. Dokazano je, da tudi fibrati upoœasnijo napredovanje koronarne arterijske bolezni pri SB ter izboljøajo endotelijsko funkcijo v kombinaciji z ubidekarenonom (3). V kliniœni praksi se redkeje uporablja tudi nikotinska kislina, ki je dokazano uœinkovita v sekundarni preventivi srœne kapi (3, 4, 15, 22). Epidemioloøka analiza V Sloveniji je bilo leta 2000 registriranih 90000 (4,5 %) sladkornih bolnikov in je tako primerljiva z drugimi evropskimi dræavami. Leta 2004 je bila ocenjena prevalenca odkrite sladkorne bolezni 4,3 %, in sicer v zahodnem delu Slovenije 3,5 %, v osrednjem delu 4,5 % in v vzhodnem 4,6 %. Po oceni diabetologov je deleæ neodkritih bolnikov pribliæno 50 %. Med moøkimi je prevalenca 5,5 %, med æenskami pa 3,4 %. Najviøja je v starostni skupini 55 do 59 let (10 %), Druæbeno breme sladkorne bolezni tipa 2 Tabela IV: Ocena stroøkov optimalne obravnave vseh SB2 v Sloveniji (v SIT) Table IV: Cost estimation of optimal treatment for all diabetic patients in Slovenia (v SIT) NAŒIN ZDRAVLJENJA dieta peroralni antidiabetiki inzulini SKUPAJ øtevilo bolnikov 35% 40% 25% s SB2 59500 68000 42500 170000 øt. smrtnih AMI 4 6 4 primerov CVI 2 4 3 neposredni zdravila 681.712.325,00 1.179.818.700,00 922.838.625,00 2.784.369.650,00 medicinski hospitalizacija 1.462.422.875,00 2.582.987.409,00 1.636.523.304,00 5.681.933.588,00 zdravniøki pregledi 31.201.800,00 161.275.328,00 169.171.828,00 361.648.956,00 neposredni nemedicinski bolniøki staleæ 55.627.400,00 1.176.291.200,00 1.102.773.000,00 2.334.691.600,00 SKUPAJ 2.230.964.400,00 5.100.372.637,00 3.831.306.757,00 11.162.643.790,00 najniæja pa v skupini 30 do 34 let (0,3 %). Pribliæno 90 % SB je SB2. Incidenca SB2 je pribliæno 4000 do 5000 novo odkritih bolnikov letno. Œe k temu priøtejemo øe enkrat tolikøno incidenco neodkritih primerov, je bilo v letu 2005 veœ kot 150000 SB, toœneje 8,6 % celokupnega prebivalstva, kar predstavlja 170000 bolnikov (podatek o øtevilu prebivalstva je iz leta 2002 , tj. 1.964.306, ker smo za to leto dobili podatke o letni porabi zdravil) (20). Sladkorna bolezen je prisotna pri 11,7 % ljudi s poviøanim krvnim tlakom, pri 10,8 % debelih ljudi in pri 4.9 % prekomerno prehranjenih (17). Po podatkih iz leta 2003 prevalenca na Øvedskem variira po posameznih regijah od 2,3 % do 5,8 %, najviøja pa je na podeæelju s preteæno ostarelim prebivalstvom. Povpreœna starost bolnika za SB2 je 68 let, deleæ æensk je 46 %. Trajanje bolezni ob odkritju je od 1 tedna do veœ kot 60 let, povpreœna doba trajanja je ob ugotovitvi 10 let. SB2, ki traja veœ kot 30 let, ima na Øvedskem 1 % SB. Veœina SB (92 %) obiskuje zdravnika sploøne prakse. V kliniœnih ustanovah se zdravi 15 % bolnikov, 7,5 % bolnikov pa redno obiskuje endokrinologa (30). Tveganje za moægansko kapjo je na severnem Øvedskem 18 % pri moøkih in 22 % pri æenskah ter za srœno kapjo 11 % pri moøkih in 17 % pri æenskah (31). Prevalenca mikrovaskularnih zapletov je viøja pri moøkih (2,8 % vs 1,7 %). Diabetiœna nefropatija se pojavi pri pribliæno 16 % SB tipa 2 v povpreœem obdobju 9 let trajanja SB2, od tega 77 % zboli za mikroalbuminurijo in 23 % za makroalbuminurijo. 71 % preiskovancev SB2 z diabetiœno nefropatijo ima hkrati tudi retinopatijo (32). V letu 2002 je po ocenah pribliæno 18,2 milionov Ameriœanov imelo sladkorno bolezen v obliki inzulinske rezistence (~ 6,3 % prebivalstva), od tega je bilo okoli 13 milijonov diagnosticiranih in 5,2 milijona nediagnosticiranih. Kliniœne raziskave so pokazale, da incidenca naraøœa zlasti med otroci in mladostniki nativnih in ne-belih ameriøkih skupnosti (ameriøki Indijanci, Afroameriœani, Hispanomeriœani in ostali Latinoameriœani) Tveganje za SB2 je tudi pri odraslih razliœno pri posameznih etniœnih skupinah znotraj heterogene ameriøke populacije. Raziskava iz leta 2000 je pokazala, da je tveganje pri Afroameriœanih veœje kot pri belcih, in sicer 1,5 krat veœje pri moøkih in 2 krat veœje pri æenskah. Pri plemenu Pima v Arizoni je incidenca SB2 19 krat veœja kot pri beli populaciji, zveœana pa je tudi pri ostalih nativnih plemenih v Severni Ameriki in mehiøkih priseljencih (33). Skupno je po ocenah v ZDA 8,7 milijonov moøkih in 9,3 milijonov æensk, ki trpijo za SB2 (34). Prevalenca MTG v ZDA je 13,4 milijone (15). Epidemioloøke znaœilnosti sladkorne bolezni in njenih zapletov v ZDA ter na Øvedskem in v Sloveniji so prikazane v tabeli I Ker v Sloveniji nimamo nacionalnega registra SB, je toœnejøe spremljanje in vrednotenje øtevila vseh bolnikov praktiœno nemogoœe. Podatki o prevalenci dejavnikov tveganja temeljijo na osnovi vpraøalnika in niso rezultat kliniœnega ugotavljanja prisotnosti teh dejavnikov (17). Œe je incidenca v Sloveniji 4000 do 5000 letno in incidenca v Evropi 850000 letno, predstavlja porast v naøi dræavi 0,47 % porasta v Evropi. Naraøœanje øtevila obolelih je deloma odraz staranja prebivalstva, ki se kaæe ne le pri nas temveœ tudi v ostalih razvitih dræavah, deloma pa je povezan z naœinom æivljenja, kot so slaba prehrana z veliko vsebnostjo enostavnih sladkorjev in maøœob, pomanjkanje ustrezne telesne aktivnosti in prisotnost ostalih razvad, tj. kajenja in œezmernega uæivanja alkoholnih pijaœ. Vidimo, da je debelost prisotna kar pri 82,2 % sladkornih bolnikov, ta øtevilka pa je primerljiva z deleæem debelih SB v ZDA in na Øvedskem. Veœ kot polovica bolnikov ima poveœan krvni tlak. Farmakoepidemioloøka analiza Poraba zdravil za zdravljenje SB2 in njenih zapletov naraøœa praktiœno v vseh dræavah. V ZDA so v obdobju 1990-2001 opazili moœan trend naraøœanja predpisovanja PAD. Leta 1990 so zabeleæili 23,4 milijonov zdravniøkih receptov, do leta 2001 pa je to øtevilo naraslo za 3,9 krat, tj. 91,8 milijonov receptov. Derivata sulfonilseœnine glipizid in glibenklamid zavzemata 35 % vseh predpisanih PAD, metformin 33 %, tiazolidindioni (rosiglitazon in pioglitazon), ki so v ZDA v rabi od leta 1999, pa 17 %. Med odraslimi z odkrito SB2 pribliæno 12 % jemlje inzulin in PAD hkrati, 19 % inzulin, 53 % PAD, 15 % bolnikov pa ne uporablja nobene farmakoterapije. Od vseh bolnikov, ki se zdravijo za hipertenzijo, 22,4 % jemlje le eno zdravilo, 22,3 % dve zdravili, in 16,6 % tri ali veœ zdravil (34). Pri SB z monoterapijo je deleæ posameznih skupin zdravil naslednji: ACEi 39 %, zaviralci Ca-kanalœkov 27 %, diuretiki 18 % in a zaviralci (aB) 9 % Ocenjujejo, da 5 do 10 % diagnosticiranih SB v ZDA ne hodi na zdravniøke preglede ter ne prejema nikakrøne terapije (34, 35). farm vestn 2006; 57 321 Originalni znanstveni œlanki – Scientific articles Na Øvedskem se 19 % SB2 zdravi le z dieto, 60 % s PAD, 20 % z inzulinom, 12 % pa s kombinacijami inzulina in PAD, med katerimi prevladujejo sulfonilseœnine (72 %), bigvanidi (22 %) in alfa glukozidazni inhibitorji (6 %). Dobro metaboliœno kontrolo so ugotovili pri 93 % bolnikov, ki se zdravijo le z dieto, pri 59 % bolnikov, zdravljenih s PAD, pri 50 % zdravljenih z inzulinom in pri 38% tistih, ki jemljejo kombinacijo inzulina in PAD (30). Rezultati porabe zdravil v Sloveniji so povpreœje med letoma 2002 in 2003. Po naøem izraœunu se z inzulini zdravi 1,2 % prebivalstva, kar pomeni 14 % SB. S PAD se zdravi 2,8 % prebivalstva, tj. 33 % SB, od tega se najveœji deleæ zdravi s sulfonilseœninami. Skupno torej le 47 % bolnikov prejema farmakoterapijo. Z ACEi ali AARII se zdravi 50 % odkritih SB, kar predstavlja 12,5 % celotne porabe teh zdravil. Z antiagregacijskimi zdravili se zdravi pribliæno 75% odkritih SB, 58 % antiagregacijskih zdravil se porabi za te bolnike. 39 % zdravljenih s statini je SB. Poraba zdravil je prikazana v tabeli II. Prvi stolpec prikazuje øtevilo vseh izdanih receptov v letu 2002 oz. 2003. V drugem stolpcu je podan deleæ prebivalstva, ki se zdravi z dano skupino oz. z izbranim zdravilom, ki se najpogosteje predpisuje. V tretjem stolpcu so podane ocene diabetologov o deleæu SB, ki se z dano skupino zdravi, npr. z zaviralci renin-angiotenzinskega sistema (RAS) naj bi se zdravilo 50 % odkritih SB2, kar predstavlja 2,15 % prebivalstva. Œetrti stolpec prikazuje, kolikøen deleæ posameznih skupin zdravil porabijo SB. Slika 1 prikazuje porabo posameznih skupin zdravil, izraæenih z ATC/DDD metodologijo ter deleæ zdravil, ki jih porabijo SB v Sloveniji. V Sloveniji bi vsi odkriti SB morali prejemati vsaj eno od oblik terapije. Po ocenah diabetologov bi se moralo 40 % SB s SB2 zdraviti s kontrolirano dieto, 35 % s PAD in 25 % z inzulini, v odvisnosti od stopnje tveganja za srœnoæilne zaplete pa bi morali prejemati tudi ostala zdravila. Œe v Sloveniji le 47 % SB prejema farmakoterapijo in predpostavimo, da se z dieto optimalno zdravi 35 % bolnikov, kolikor bi se jih po ocenah diabetologov dejansko moralo, je v Sloveniji 18 % bolnikov, ki ne prejema nikakrøne terapije. Ob tem je treba upoøtevati, da je redna zdravniøka kontrola osnovni pogoj za odkrivanje ne le SB, temveœ tudi tistih ljudi z MTG, pri katerih je z ustreznimi ukrepi øe moæno prepreœiti razvoj sladkorne bolezni. Pregled pri zdravniku splošne prakse + laboratorijske preiskave: • odvzem venske krvi • merjenje glukoze • merjenje HbAlc • izdelava lipidograma Angina pectoris • Kardiolog • Koronarna dilatacija z vstavitvijo stenta • Hospitalizacija 7 dnina navadnem oddelku Srcna kap Intenzivna nega 4 dni Nega na navadnem oddelku 10 dni Koronarna dilatacija, 7 dni hospitalizacije na navadnem nddellcu Možganska kap • Intenzivna nega 3 dni • Nega na navadnem oddelku 10 dni • Rehabilitacija v zdravilišiu rin 14 rini Periferna arterijska stenoza, ki zahteva intervencijo, 7dni hospitalizacije na navadnem n/t riall/-ii SMRT Slika 2: Odloœitveno drevo za 1000 sladkornih bolnikov Picture 2: Decision tree for 1000 diabetic patients 322 farm vestn 2006; 57 zdravniški pregledi bolniški stalež 21% hospitalizacija 51% ¦ zdravila ¦ hospitalizacija D zdravniški pregledi D bolniški stalež Slika 3: Prikaz deleæa posameznih stroøkov pri optimalni obravnavi vseh sladkornih bolnikov v Sloveniji Picture 3: Distribution of costs for optimal tretment in all diabetic patients od Slovenia Farmakoekonomska analiza Tabela III prikazuje razvrstitev 1000 SB po naœinu zdravljenja, tj. z dieto, s peroralnimi antidiabetiki in z inzulinom ter øtevilo bolnikov, ki ob optimalni terapiji potrebuje tudi druge zdravstvene storitve in zdravila, v odvisnosti od kliniœnih izidov. Pregled pri zdravniku sploøne prakse in zdravnikih specialistih potrebujejo enkrat letno le bolniki v zaœetnih fazah razvoja bolezni, tj. zdravljeni z dieto, pri vseh ostalih pa so pogostejøi pregledi nujni, in sicer 4 do v povpreœju 4,5 krat letno. Optimalna terapija vkljuœuje tudi odvzem venske krvi merjenje koncentracije glukoze, glikiranega HbA1c in izdelavo ipidograma ob vsakem pregledu specialista. Odloœitveno drevo nam prikazuje optimalno obravnavo SB z moænimi kliniœnimi izidi (slika 2). V tabeli IV so zbrani stroøki obravnave SB. Sliki 3 in 4 prikazujeta porazdelitev posameznih vrst stroøkov. Œe opredelimo celotne stroøke iz treh skupin bolnikov, ki smo jih razdelili glede na naœin zdravljenja, vidimo, da je najdraæja obravnava tistih, ki se zdravijo s PAD, saj je takønih bolnikov najveœ. Optimalna obravnava vseh odkritih bolnikov, zdravljenih s PAD, stane pribliæno 5 milijard SIT, bolnikov, zdravljenih z inzulini, 3,8 milijarde SIT in pri bolnikih brez antihiperglikemiœne farmakoterapije okrog 2,2 milijarde SIT. Optimalno zdravljenje SB, ki se zdravijo le z dieto, stane 37.495,00 SIT/bolnika/leto, zdravljenje s PAD 75.000,00 SIT/bolnika/leto in zdravljenje z inzulini 90.148,00 SIT/bolnika/leto. Deleæ stroøkov za zdravila je 25 %, za hospitalizacijo s pripadajoœimi kirurøkimi posegi 51 %, za zdravniøke preglede 3 % ter za bolniøki staleæ 21 %. Deleæ stroøkov za bolniøki staleæ in obiske pri zdravniku s pripadajoœimi laboratorijskimi preiskavami je najmanjøi v skupini, ki ne prejema farmakoterapevtske podpore k zdravljenju z dieto (skupno 3 %), najveœji pa je v skupini, zdravljeni z inzulinom (skupno 33 %). Zapleti sladkorne bolezni predstavljajo najveœji stroøek zdravljenja, saj najveœji deleæ stroøkov zavzema hospitalizacija zaradi zapletov. Optimalna obravnava vseh 170000 bolnikov v Sloveniji bi zahtevala 11,2 milijarde SIT, kar predstavlja 0,79 % BDP in 2,26 % javnih sredstev za zdravstvo. Letna optimalna obravnava povpreœnega SB 6.000.000.000,00 5.000.000.000,00 4.000.000.000,00 3.000.000.000,00 2.000.000.000,00 1.000.000.000,00 0,00 dieta peroralni antidiabetiki inzulini i neposredni medicinski d posredni stroški Slika 4: Prikaz vrednosti posameznih stroøkov v obravnavanih skupinah bolnikov (v SIT) Picture 4: Values of optimal tretment costs in three groups of patients (in SIT) stane 65.663,00 SIT. Ob tem je treba upoøtevati dejstvo, da so zaradi zapletov, ki so pogosto posledica neustrezne obravnave SB, dejanski stroøki zdravljenja zapletov pri le-teh øe viøji. V okviru farmakoekonomske analize smo vrednotili neposredne medicinske in posredne stroøke, ne pa tudi ostalih stroøkov, npr. zaradi invalidnosti ali prezgodnje smrti. SB2 pa je povezana tudi z velikim trpljenjem bolnika zaradi prizadetosti ali trpljenjem druæine zaradi izgube bliænjega, zato je preventiva SB2 in njenih zapletov izrednega pomena za celotno druæbo. 6.Sklepi Prevalenca sladkorne bolezni tipa 2 naraøœa tako pri nas kakor tudi drugod v svetu, vendar problem prepreœevanja zapletov sladkorne bolezni predstavlja pravoœasno odkrivanje. Najdraæja je optimalna obravnava sladkornih bolnikov, ki se zdravijo s peroralnimi antidiabetiki. Najveœji stroøek zdravljenja predstavlja hospitalizacija zaradi kroniœnih zapletov. 7.Viri 1. L Niskanen, T Hedner: Reduced Cardiovascular Morbidity and Mortality in Hipertensive Diabetic Patients on First-line therapy With an ACE Inhibitor Compared With a Diuretic/Beta-blocker Based Treatment Regimen: A Subanalysis of the Captopril Prevention Project Diabetes, 2001; 24(12): 2091-2096 2. P Hildebrandt: Diabetic Patients and Acute Coronary Syndromes. European Heart Journal, Vol. 22, issue 11, 2001 Jun: 887-888 3. R J Woodman, G T Chew, G T Watts: Mechanisms, Significance and Treatment of Vascular Dysfunction in Type 2 Diabetes Mellitus. Drugs, 2005; 65(1): 31-74 4. E Ragucci, J Zonszein, W H Frishman: Pharmacotherapy of Diabetes Mellitus: Implication for Prevention and Treatment of Cardiovascular Disease. Heart Dis, 2003; 5(1): 18-33 farm vestn 2006; 57 323 Originalni znanstveni œlanki – Scientific articles 5. ESC Committee for Practice Guidelines: European Guidelines on CVD Prevention, Executive Summary. Third Joint European Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice; 2003 6. M Medveøœek, F Mrevlje, M Koselj: Sladkorna bolezen tipa 2: Priroœnik za zdravnike. Ljubljana-samozaloæba, 2005; 616.379-008.64(035) 7. P Zimmet, J Shaw: Preventing Type 2 Diabetes and the Dysmetabolic Syndrome in the Real World: a Realistic View. Medscape Diabetes & Endocrinology, 2003 (20): 693-702 (2003) 8. C J Pepine, R M Cooper-DeHoff: Cardiovascular Therapies and Risk for Development of Diabetes. Journalism Assn of Community College Vol. 44, No. 3, 2004, August 4, 2004: 509-12 9. A M Wägner, A Martinez-Rubio: Diabetes Mellitus and Cardiovasculak Disease, European Journal of Internal Medicine, 2002 (13): 15-30 10. B V Howard: Prevention Conference VI: Diabetes and Cardiovascular Disease, Writing Group VI: Epidemiology. American Heart Association, 2002: 105:e132-e137 11. D J Betteridge: The Interplay of Cardiovascular Risk Factors in The Metabolic Syndrome and Type 2 Diabetes. European Heart Journal Supplements, 2004 (6) (Supplement G) G3-G7 12. R Gadsby: Epidemiology of Diabetes. Advanced Drug Delivery Reviews, 2002 (54): 1165-1172 13. L E Egdege, D Zheng: Modifiable Cardiovascular Risk Factors Common in Diabetic Adults. Archives of Internal Medicine, 2002 (162): 427-433 14. S M Grundy: Prevention Conference VI: Diabetes and Cardiovascular Disease, Executive Summary. American Heart Association, 2002 (105): 2231-2239 15. American Diabetes Association: Standards of Medical Care in Diabetes. Diabetes Care, Volume 28, Supplement, January 2005 16. National Cholesterol Education Program-Adult Treatment Pannel III NCEP-ATPIII; American heart Association, 2003 17. L Zaletel-Kragelj, Z Fras, J Mauœec-Zakotnik: Tveganja vedenja, povezana z zdravjem in nekatera zdravstena stanja pri odraslih prebivalcih Slovenije-I. Znaœilnosti in povzetek rezultatov raziskave. Univerza v Ljubljani, Medicinska fakulteta, Katedra za javno zdravje, 2004 18. Medicines Consumption in the Nordic Countries 1999 – 2003, Nordic Medico Statistical Committee 2004 - NOMESCO ( http://www.nom-nos.dk/)(17.7.2005) 19. http://www.diabetes.org/diabetes-statistics.jsp (19.7. 2005) 20. http://www.stat.si (9.avg., 2005) 21. www.med.over.net/ (19. avg.,2005) 22. M M C Hovens, J T Tamsma: Pharmacological Strategies to Reduce Cardiovascular Risk in Type 2 Diabetes Mellitus. Drugs, 2005; 65(4):433-445 23. S L Konzem: Controlling Hypertension in Patients with Diabetes. American Family Physician, Oct 1, 2002/Vol. 66, No 7: 1209-1214 24. B Weaber, F Fiehl, L Ruilope: Diabetes and Hypertension. Blood pressure, 2001 (10): 311-321 25. L Niskanen, T Hedner: Reduced Cardiovascular Morbidity and Mortality in Hipertensive Diabetic Patients on First-line therapy With an ACE Inhibitor Compared With a Diuretic/Beta-blocker Based Treatment Regimen: A Subanalysis of the Captopril Prevention Project. Diabetes, 2001; 24(12): 2091-2096 26. G L Barkis: Role for â-blokers in the Management of Diabetic Kidney Disease. American Journal for Hypertension, 2003; 16:7S-12S 27. C J Pepine, R M Cooper-DeHoff: Cardiovascular Therapies and Risk for Development of Diabetes. Journalism Assn of Community College. Vol. 44, No. 3,2004, August 4, 2004; 509-512 28. S Vijan, R A Hayward: Treatment of Hypertension in Type 2 Diabetes Mellitus: Blood Pressure Goals, Choice of Agents and Setting Priorities in Diabetes Care. Annals of Internal Medicine, 2003; 138: 593-602 29. L M Fornkvist, M Lundman: Outcomes od Diabetes care: A Population Based Study. Inernational Journal of Quality in health Care, 2003, Volume 15, Number 4: 301-307 30. M Eliason, V Lindahl, V Lundverg, B Stegmayr: Diabetes and obesity in Northern Sweden: occurrence and risk factors for stroke and myocardial infarction. Scandinavian Journal for Public Health Supplementation, 2003 (61): 70-77 31. M Svensson.: Signs of Nephropathy May Occur Early in Young Adults With Diabetes Despite Modern Diabetes Management. Diabetes Care, 2003 (26): 2903-2909 32. Epidemiology and Disease Pathology of Type 2 Diabetes http://www.caringfordiabetes.com ( Aug., 2005) 33. E Wändell and C Gåfvels: Patients with Type 2 Diabetes Aged 35-64 Years at Four Primary Health Centres in Stockholm County, Sweden- Prevalence and complications in relation to gender and socio-economic status. Training Centre for Diabetes (LUCD), 2003 34. D K Wysowski, G Armstrong: Rapid Increase in the Use of Oral Antidiabetic Drugs in the United States, 1990-2001. Diabetes Care, Jun 2003; 26(6): 1852-1855 35. G L. Barkis: Role for â-blokers in the Management of Diabetic Kidney Disease. American Journal for Hypertension, 2003; 16:7S-12S farm vestn 2006; 57