Slovenska pediatrija 2024 | 137 Pregledni znanstveni članek / Review article Izvleček Bolečina je neugoden občutek, ki nastane ob določenem dražljaju in je rezultat zaznave in pridruženega čustvenega odziva. Novorojenčki, zlasti nedonošenčki, imajo znižano sposobnost uravnavanja bolečinskih dražljajev v primerjavi s starejšimi otroki in odraslimi, poleg tega pa je v tem obdobju osrednje živčevje v kritični fazi dozorevanja. Zato so kratko- ročni in dolgoročni vplivi bolečine v tem obdobju bolj škodlji- vi. Kratkoročni vplivi so posledica sprememb vitalnih funkcij, ki lahko povzročijo poslabšanje osnovnega stanja in moteno prekrvavitev osrednjega živčevja, dolgoročne posledice pa se odslikavajo na makro- in mikrostrukturnih ter presnovnih spremembah osrednjega živčevja, ki so podlaga kasnejšim motnjam gibalnega, kognitivnega in psihosocialnega razvo- ja. V neonatalnih enotah intenzivne terapije so novorojenč- ki dnevno izpostavljeni pogostim bolečinskim dražljajem in okoljskim stresorjem, kot sta hrup in svetloba. Cilj zaposle- nih v enotah neonatalne intenzivne terapije mora biti prepre- čevanje, prepoznavanje in ustrezno stopenjsko ukrepanje proti bolečini in stresu. Ključne besede: novorojenček, bolečina, stres, neonatalna intenzivna enota. Abstract Pain is a negative sensation, produced by a certain stim- ulus, which consists of sensory perception and emotion- al processing. Neonates, especially preterms, have limited intrinsic pain regulation mechanisms and their central nerv- ous system is in a critical period of maturation at the time of exposure. Therefore, short, and long-term consequences of pain are deleterious in this vulnerable population. Immedi- ate effects of pain reflect in sympathetic activation, which impacts hemodynamics and brain perfusion. Long-term consequences manifest in macro-, micro-structual and met- abolic brain changes, which lead to motor, cognitive and psy- chosocial dysfunction. Neonates in intensive care units are exposed to painful stimuli and environmental stressors, such as excessive noise and light daily, therefore our goal should be to minimize, recognize and appropriately treat pain and stress to improve outcome. Key words: newborn, pain, stress, neonatal intensive care unit. Načini merjenja in strategije zmanjševanja bolečine in stresa v neonatalni enoti intenzivne terapije Assessment methods and strategies of pain and stress management in neonatal intensive care units Alja Kavčič, Janja Gržinić Slovenska pediatrija 3/2024.indd 137 05/10/2024 14:04 138 | Slovenska pediatrija 2024; 31(3) Uvod Z napredkom medicine smo vedno uspešnejši pri ohranjanju življenja kri- tično bolnih novorojenčkov in nedo- nošenčkov (višja stopnja preživetja je povezana z večjim številom invaziv- nih posegov in metod zdravljenja ter več intenzivne nege, ki za to občutlji- vo populacijo predstavljajo pogosto izpostavljenost bolečini in okoljskim stresorjem, kot so pretirana svetlo- ba, hrup, pogostejše rokovanje ter ločitev od matere). Trajanje hospita- lizacije v intenzivnih enotah za dono- šene novorojenčke v povprečju znaša 5 dni, pri skrajno nedonošenih pa 80 dni. Ocenjuje se, da so novorojenčki bolečinskim dražljajem in stresorjem v intenzivnih enotah izpostavljeni 7- do 17-krat dnevno (1). Stres in boleči- no novorojenčkom v enotah intenzivne terapije povzročamo z rednimi postop- ki (odvzemi krvi, vstavljanje nazo- gastrične sonde, telesni pregledi), zmerno invazivnimi postopki (peri- ferno vstavljeni centralni žilni dosto- pi, vstavljanje umbilikalnega katetra, oftalmološki pregledi, klistiranje, vstavitev urinskega katetra, neinva- zivno predihavanje, lumbalna punk- cija) in izrazito invazivnimi postopki (endotrahealna intubacija, invazivno mehansko predihavanje, nastavljanje centralnih žilnih dostopov, laringosko- pija/bronhoskopija, vstavitev torakal- nega drena, operacije). Bolečino, ki jo doživljajo novorojenčki v intenzivnih enotah, lahko razdelimo v 3 skupine: akutna bolečina (npr. venepunkcija), ustaljena bolečina (npr. obporodne poškodbe) in kronična bolečina (npr. nekrozantni enterokolitis) (2). Vrsta bolečine vpliva na izbor metode za preprečevanje oz. zdravljenje. Negativni vpliv bolečine v obdobju novorojenčka na razvoj osrednjega živčevja je znan že več desetletij (3). Kratkoročni učinki bolečine in stresa se zrcalijo v stresnem hormonskem odzivu in spremembah vitalnih funkcij (porast krvnega tlaka in srčne frekven- ce, porast frekvence dihanja, dihal- ni premori in znižana oksigenacija), ki lahko preko sprememb v prekrvavitvi možganov povzročijo hipoksično okva- ro ali krvavitve. Dolgoročne posledi- ce bolečine in stresa pa so posledica nevroekscitotoksičnosti in apoptoze nevronov, ki vodi do trajnih struktur- nih in presnovnih sprememb osrednje- ga živčevja (4). S tem prispevkom želimo povzeti dosedanje znanje na področju vpliva bolečine in stresa v novorojenčkovem obdobju ter predstaviti možnosti pre- poznavanja in zmanjševanja bolečine in stresa v neonatalnih intenzivnih eno- tah. Prispevek je namenjen vsem zdra- vstvenim delavcem, ki se srečujejo s to občutljivo populacijo bolnikov. Patofiziologija bolečine in razvoja bolečinskih poti Bolečinski dražljaj od perifernih bole- činskih receptorjev potuje po afe- rentnih živčnih vlaknih do osrednjega živčevja po 3 poteh. Najpomembnej- ša je pot preko perifernih A-delta vla- ken do talamusa in nato do primarne in sekundarne somatosenzorne skorje (t. i. spinotalamična proga). Druga pot je spinoretikularna proga, ki prenaša bolečinski dražljaj preko perifernih C- vlaken do limbičnega sistema. Tretja pot pa je spinomezencefalna proga, ki prevaja impulze do mezencefalona. Somatosenzorna skorja je ključnega pomena za zaznavanje občutka bole- čine. Hipokampus in senčni reženj sta centra za pomnjenje bolečinskega dražljaja. Limbični predel je odločilen za čustveni odziv na dražljaj, hipota- lamus in mezencefalon pa za fiziolo- ški odziv in obrazno mimiko (srčna frekvenca, krvni tlak, frekvenca diha- nja) (5, 6). Bolečinskemu dražljaju sle- di reakcija v obliki refleksnega umika, grimas, joka, sprememb vitalnih funk- cij. Nato pa osrednje živčevje poskuša dražljaj regulirati do umiritve vzdraže- nosti in povrnitve v izhodiščno stanje. Bolečinski prag je pri novorojenčkih nižji kot pri starejših otrocih in odraslih, predvsem zaradi omejene možnos- ti reguliranja bolečinskega dražljaja. Ascendentne poti, ki prevajajo bole- činske dražljaje od perifernih senzor- nih nevronov do talamusa, dozorijo med 20. in 24. tednom gestacije, med- tem ko descendentne, inhibicijske poti dozorijo šele po 40. tednu gestacije, kar pomeni, da so bolečinski dražlja- ji pri nedonošenčkih dodatno ojačeni (3). Po 24. tednu gestacije ima plod že razvito enak število bolečinskih vlaken kot odrasel človek, medtem ko je raz- merje med številom vlaken in površino tkiva višje, kar dodatno prispeva k jako- sti bolečinskega dražljaja (7). Tudi peri- ferno zaznavanje pri nedonošenčkih še ni dozorelo, saj mehanizmi diferencia- cije med dotikom in bolečino dozorijo šele med 35. do 37. tednom gestacije (8). Dodatno k bolečini prispeva tudi drugačno razmerje med nevrotran- smitorji osrednjega živčevja. GABA (angl. gamma-aminobutyric acid) v prvih tednih življenja deluje ekscitacij- sko in aktivira receptorje NMDA (angl. N-methyl-D-aspartate), ki imajo do 42. postmenstruacijskega tedna zvišano ekspresijo v dorzalnem rogu hrbte- njače, kjer se nahajajo bolečinske poti (9). Nedonošenčki imajo tudi slabšo zmožnost umestiti in razločevati sen- zorne dražljaje, kar vodi do večjega hormonskega in fiziološkega odziva (10). Po poškodbi tkiva pride pri nedo- nošenčkih do podaljšane hiperalgezije in alodinije, kar pripelje do razvoja kro- nične bolečine (11). Vpliv bolečine na fiziološke kazalnike in avtonomno živčevje Bolečinski dražljaj preko aktivacije sim- patičnega živčevja povzroči porast srč- ne frekvence, porast krvnega tlaka in s tem znotrajlobanjskega tlaka, poraste tudi frekvenca dihanja, zveča se pote- nje kože. Vazokonstrikcija povzroči slabšo prekrvitev tkiv in znižano nasi- čenost krvi s kisikom. Zvišani tonus simpatičnega živčevja in znižani tonus parasimpatičnega živčevja se kaže tudi Slovenska pediatrija 3/2024.indd 138 05/10/2024 14:04 Slovenska pediatrija 2024 | 139 s spremembo barve kože (marmorirana ali bleda koža), s slabostjo in siljenjem na bruhanje, kolcanjem in razširitvi- jo zenic (12). Vse te spremembe lahko služijo kot klinični kazalniki bolečine pri novorojenčku, imajo pa tudi nepo- sredne negativne učinke na osnovno bolezensko stanje novorojenčka. Vpliv bolečine in stresa v novorojenčkovem obdobju na razvoj osrednjega živčevja Nedonošeni novorojenčki so bolečini in stresu izpostavljeni pogosteje kot donošeni novorojenčki, poleg tega je izpostavljenost bolečini in stresu bolj kritična zaradi časovnega okvira, v katerem je proliferacija ter diferenci- acija nevronov najizrazitejša. Bolečina tako prispeva k procesu dismaturaci- je, ki je značilna vrsta možganske okva- re nedonošenčkov, pri kateri pride do motnje razvoja preoligodendrocitov v astroglijo (13). Študija Ranger in sod.. je pokazala, da je bila pri nedonoše- nih otrocih (gestacijska starost 24‒32 tednov) večja izpostavljenost bole- činskim dražljajem neodvisno pove- zana z manjšo debelino možganske skorje v starosti 7–8 let (14). Duerden s sodelavci je poročala, da so pri nedo- nošenih otrocih pod dopolnjenimi 32 tedni gestacije zgodnji bolečinski dražljaji vplivali na manjšo prostornino talamusa, mikrostrukturne spremem- be kortikospinalnih poti in presnovno nezrelost v predelu talamusa v sta- rosti 3 let (15). Poleg talamusa naj bi bolečinski dražljaji pri nedonošenih otrocih povzročali tudi manjšo prostor- nino amigdale, kar vpliva na kasnejši čustveni in vedenjski razvoj otroka. Enako velja za prostornino malih mož- ganov 7-letnikov, rojenih pred dopol- njenim 32. tednom gestacije (16). Dokazano je bilo tudi, da so bolečinski posegi pri nedonošenčkih neodvisno vplivali na znižano frakcijsko anizotro- pijo beline in kortikospinalnih prog in na nižje razmerje N-acetil-aspartata in holina v subkortikalni sivini (17). Zani- mivo je, da so uspeli dokazati nekatere genetske variante, ki so bile povezane s slabšim izidom (manjšo prostornino hipokampusa) pri nedonošenčkih s pogosto izpostavljenostjo bolečinskim dražljajem (18). Poleg bolečinskih dražljajev ima podoben vpliv tudi izpo- stavljenost drugim stresorjem (svetlo- ba, hrup, neoptimalno temperaturno okolje). Študije so pokazale, da je izpo- stavljenost stresorjem v neonatalnem obdobju povezana z manjšim čelnim in parietalnim premerom možganov in s spremembami strukturne in funkcijske povezljivosti v senčnih režnjih (19). Bolečina v zgodnjem neonatalnem obdobju, zlasti pri nedonošenčkih, tako vpliva na makrostrukturne, mikrostrukturne in presnovne spre- membe osrednjega živčevja in zato vpliva na nevro-kognitivni razvoj otroka ter na somatosenzorno spreje- manje in čustveno odzivanje na bole- činske dražljaje v kasnejših obdobjih življenja. Posledice izpostavljenosti bolečini in stresu v obdobju novoro- jenčka so tako dolgoročne in pustijo posledice na področju kognitivnega, vedenjskega in psihosocialnega razvo- ja otroka (9). Načini merjenja bolečine in stresa v neonatalni enoti intenzivne terapije Prvi korak pri preprečevanju bolečine in stresa v neonatalni intenzivni eno- ti je ustrezno prepoznavanje. Obstaja več načinov, kako oceniti bolečino in stres, med katerimi so najbolj razšir- jene bolečinske lestvice. Treba se je zavedati, da bolečinske lestvice bolje opredelijo akutno bolečinsko stanje, niso pa bile zamišljene za spremljanje oz. opredelitev ustaljene in kronične bolečine. Klinična ocena bolečine in stresa Klinična ocena sestoji iz beleženja fizioloških kazalcev, ki so objektiv- ni, vendar nanje vplivajo tudi drugi dejavniki. Drugi del klinične ocene pa je opazovanje vedenjskih vzorcev, ki pa je subjektiven. Na klinično oceno vplivata gestacijska starost in sta- nje čuječnosti, v katerem se nahaja novorojenček. • Fiziološki kazalci: srčna frekvenca, krvni tlak, frekvenca dihanja, nasiče- nost krvi s kisikom, barva kože. • Vedenjski vzorci: jok, grimase/ obrazna mimika, gibalni vzorci, mišični tonus, tremor, klonus. Bolečinske lestvice Bolečinske lestvice so namenjene čim bolj objektivnemu ocenjevanju klinič- ne ocene bolečine in stresa. Najpogo- steje uporabljene bolečinske lestvice so NFCS-R (Neonatal Facial Coding System – Revised), PIPP-R (angl. Pre- mature Infant Pain Profile – Revised), NPASS (angl. Neonatal Pain, Agitation and Sedation Scale), NIPS (angl. Neo- natal Infant Pain Scale) in BPSN (angl. Bernese Pain Scale Neonates). Ame- riška akademija za pediatrijo (angl. American Academy of Pediatrics – AAP) priporoča uporabo NPASS, ki je naj- bolj razširjena v neonatalnih enotah. Glede na študije je bila pri ujemanju ocen različnih ocenjevalcev najbolj konsistentna lestvica NFCS-R (20). Lestvica NPASS se je po metaanalizah izkazala za manj zanesljivo pri ocenje- vanju stopnje sediranosti in kronične bolečine pri novorojenčkih z neinva- zivno podporo dihanju ter pri oceni akutne bolečine po kirurških posegih (21). V lestvicah so se kot bolj specifič- ni kazalniki bolečine izkazali vedenjski odzivi v primerjavi s fiziološkimi odzi- vi, medtem ko je bila med vedenjskimi odzivi bolj specifična ocena mišične- ga tonusa kot pa ocena grimas (20). Vpliv subjektivne presoje na končno oceno po bolečinskih lestvicah lah- ko zmanjšamo le z izobraževanjem in usposabljanjem zaposlenih v enotah neonatalne intenzivne terapije. Vse- bina različnih bolečinskih lestvic je prikazana v Tabeli 1. Slovenska pediatrija 3/2024.indd 139 05/10/2024 14:04 140 | Slovenska pediatrija 2024; 31(3) Objektivne neinvazivne metode merjenja bolečine in stresa V zadnjem desetletju se za namene pre- poznavanja in preprečevanja bolečine uporabljajo različne objektivne neinva- zivne metode: • NIRS (angl. Near Infrared Spectros- copy): ob bolečini zaznamo aktiva- cijo možganske skorje preko dviga s kisikom nasičenega hemoglobina (22, 23). • Merjenje prevodnosti kože: odslikava odziv avtonomnega živčevja na stres in bolečino. Bolečinska aktivacija kor- tikalnih in subkortikalnih regij povzro- či aktivacijo simpatičnega živčevja, ki preko sprostitve acetilholina v perifer- nih živčnih vlaknih aktivira muskarin- ske receptorje ter povzroči sproščanje znoja iz žlez znojnic. To zniža upornost in poveča prevodnost kože, kar lahko izmerimo in vrednotimo (24, 25). • Elektroencefalografija: bolečinski dražljaji povzročajo spremembe možganskih valov nad somatosen- zornimi regijami; metoda dobro loči dotik in bolečinski dražljaj po gesta- cijski starosti 37 tednov (8). • Merjenje vrednosti kortizola v slini: neinvazivna laboratorijska metoda, ki je po študijah pokazala korelaci- jo med vrednostmi kortizola v sli- ni in izpostavljenostjo bolečinskim dražljajem (26). Klinični oddelek za neonatologijo Pediatrične klinike je izvedel več raz- iskav, katerih namen je bil ovrednoti- ti različne načine merjenja bolečine pri novorojenčkih, hospitaliziranih v enoti intenzivne terapije. Dokazano je bilo, da je merjenje prevodnosti kože ustrezna metoda za prepoznavanje bolečine pri novorojenčku, vendar pa so fiziološki odzivi in bolečinski lestvi- ci NIPS in NPASS imeli boljšo napove- dno vrednost bolečinskega dražljaja kot sama meritev prevodnosti kože (27). Prav tako se je kot uporabna za prepoznavo bolečine izkazala metoda NIRS. Študija na 35 donošenih novoro- jenčkih pokazala, da se tkivna oksige- nacija (rsO2) nad somatosenzornimi predeli možganske skorje pomembno zviša ob bolečinskem dražljaju (npr. ob venepunkciji) (28). Strategije zmanjševanja bolečine v neonatalni enoti intenzivne terapije K preprečevanju oz. zmanjševanju bolečine pri novorojenčku, hospitali- ziranem v neonatalni intenzivni enoti, pristopamo stopenjsko, in sicer glede na pričakovano in zabeleženo stopnjo bolečine. Prva linija ukrepov so konser- vativni nefarmakološki ukrepi, ki jim sle- di zdravljenje z zdravili, in sicer od manj do bolj močnih. Prikaz protokola sto- penjskega pristopa je prikazan na Sliki 1. Konservativni nefarmakološki ukrepi Nefarmakološki ukrepi vključujejo neprehransko sesanje, prisotnost star- šev, stik kože na kožo (kengurujčkanje), dojenje, povijanje, masažo, nagovarja- nje, glasbeno terapijo. Ti ukrepi zmanj- TABEL A 1. PRVI STOLPEC PRIK A ZUJE R A ZLIČNE BOLEČINSKE LEST VICE. DRUGI STOLPEC PRIK A ZUJE POSTMENSTRUACIJSKO STAROST NOVOROJENČKOV, PRI K ATERI LAHKO DOLOČENO LESTVICO UPORABLJAMO. V TRETJEM STOLPCU SO POV- ZETI PARAMETRI, KI JIH LESTVICE VREDNOTIJO. V ČETRTEM STOLPCU JE NAVEDEN TIP BOLEČINE, PRI KATEREM JE LESTVICA UPORABNA IN V PETEM STOLPCU JE NAVE- DENA SK ALA POSAMEZNE LESTVICE. NFCS-R (angl. Neonatal Facial Coding System - Revised), PIPP-R (angl. Premature Infant Pain Profile - Revised), NPASS (angl. Neonatal Pain, Agitation and Sedation Scale), NIPS (angl. Neonatal Infant Pain Scale) in BPSN (angl. Bernese Pain Scale Neonates). TABLE 1. THE FIRST COLUMN LISTS VARIOUS PAIN SCALES. THE SECOND COLUMN INDICATES THE POSTMENSTRUAL AGE OF NEWBORNS FOR WHICH EACH SCALE IS APPROPRIATE. THE THIRD COLUMN SUMMARIZES THE PAR AMETERS EACH SCALE ASSESSES. THE FOURTH COLUMN IDENTIFIES THE T YPE OF PAIN EACH SCALE IS DESIGNED TO EVALUATE, AND THE FIFTH COLUMN SPECIFIES THE MEASUREMENT RANGE OF EACH SCALE. Bolečinska lestvica Postmenstruacijska starost Parametri Vrsta bolečine Točkovnik NPASS 23‒40 Fiziološki odziv: srčna frekvenca, krvni tlak, frekvenca dihanja, SpO2. Vedenjski odziv: jok, obrazna mimika, mišični tonus v okončinah. Akutna in ustaljena bolečina, sedacija -10 do 10 NIPS 28‒38 Fiziološki odziv: vzorec dihanja. Vedenjski odziv: obrazna mimika, jok, mišični tonus v okončinah. Akutna in ustaljena bolečina 0‒10 NFCS-R 25‒40 Fiziološki odziv: / Vedenjski odziv: gubanje čela, stisk oči, izraz nazolabial- nih gub, horizontalen stisk ustnic, zategovanje jezika. Akutna in ustaljena bolečina 0‒8 PIPP-R 26‒40 Fiziološki odziv: srčna frekvenca, SpO2. Vedenjski odziv: gubanje čela, stisk oči, izraz nazolabi- alnih gub. Akutna in ustaljena bolečina 0‒21 BPSN 27‒41 Fiziološki odziv: srčna frekvenca, frekvenca dihanja, SpO2, barva kože. Vedenjski odziv: čas joka, čas pomiritve, gubanje čela s stiskom oči, mišični tonus. Akutna bolečina 0‒27 Slovenska pediatrija 3/2024.indd 140 05/10/2024 14:04 Slovenska pediatrija 2024 | 141 šajo vedenjske odgovore na akutne bolečinske dražljaje, znižajo reaktiv- nost na bolečinski dražljaj in izboljšajo uravnavanje dražljaja (29, 30). V teoriji konservativni ukrepi zmanjšujejo bole- čino preko t. i. teorije vrat – ugodni sen- zorni občutki potujejo po ascendentnih poteh in zavirajo signale bolečinskih dražljajev preko endogenih mehaniz- mov v spino-talamični progi (31). Saharoza Saharoza je v neonatalnih intenzivnih enotah pogosto uporabljeno zdravilo, čeprav mehanizem delovanja ni v celo- ti pojasnjen. Hipoteze so različne – od stimulacije endogenega opioidnega sistema, tvorbe beta-endorfinov, ki so antagonisti opioidnih receptorjev, in vpletanja v dopaminergične, holiner- gične in serotonergične poti. Nobenega od mehanizmov niso potrdili na ljudeh (32–36). Predpostavlja se, da je glav- ni mehanizem enak kot pri nefarma- koloških ukrepih, in sicer vplivanje na vedenjski odziv na bolečinske dražlja- je. Kljub pomembno nižjih točkah na lestvicah bolečine ob uporabi saharo- ze, ta po študijah ni pomembno vplivala na porabo kisika oz. energijsko porabo, ni vplivala na raven kortizola v slini in ni vplivala na aktivacijo bolečinskih poti v hrbtenjači in možganih (37, 38). Kar pa zadeva odmerjanja saharoze, je ena od študij pokazala, da je odme- rek 0.1 ml 24-odstotne saharoze ena- ko učinkovit kot višje koncentracije in količine zdravila (39). Bolj od vprašljive učinkovitosti pri zmanjševanju bolečine pa je zaskrbljujoč potencialno neugod- en vpliv na nevrološki razvoj. Kronična stimulacija opioidnih receptorjev ter vpliv na dopaminergične, acetilholiner- gične in serotoninergične sisteme lahko negativno vpliva na gibalni in kognitivni razvoj, kar pa je bilo zaenkrat dokazano samo s študijami na živalih (40, 41). Protibolečinska zdravila Paracetamol Paracetamol ima analgetični učinek preko osrednjega živčevja, ki najver- jetneje deluje preko aktivacije descen- dentne serotoninergične poti. Njegova uporaba se priporoča zlasti za blaženje bolečine po operaciji, saj je bilo s štu- dijami dokazano, da redna analgezi- ja s paracetamolom zmanjša potrebo po opioidih. Sicer se njegova uporaba priporoča za blaženje blage do zmerne bolečine (6). Opioidi Opioidi se vežejo na opioidne recep- torje, kar povzroča analgezijo in seda- cijo preko inhibicije ascendentnih poti v možganskem deblu, inhibicijo pre- vajanja po dorzalnem rogu hrbtenja- če in depresijo pre- in postsinaptičnih potencialov periferno (13). Študije so poročale o mešanih rezultatih. Opioi- di imajo veliko neželenih učinkov, kot so depresija dihanja, podaljšanje časa intubacije, neprenašanje enteralnega hranjenja, zaprtje, zastajanje urina, pruritus in hipotenzija. Fentanil povzro- ča manj hemodinamske nestabilnosti in gastrointestinalnih težav kot morfij, znan pa je njegov učinek na povečano togost prsnega koša (13). Zaključki gle- SLIK A 1. NA SHEMI JE BOLEČINSKI SEMAFOR S TOČK AMI PO LESTVICI NPASS IN PRE- DLAGANI PROTIBOLEČINSKI UKREPI GLEDE NA OCENJENO STOPNJO BOLEČINE. FIGURE 1. THE DIAGR AM PRESENTS A PAIN TR AFFIC LIGHT WITH POINTS ON THE NPASS SCALE AND SUGGESTED PAIN MANAGEMENT ACCORDING TO THE ESTIMAT- ED LEVEL OF PAIN. Morfij v kontinuirani infuziji (0,01‒0,02 mg/kg/h). Deksmedetomidin v kontinuirani infuziji (0,05‒0,6 mcg/kg/h). Ketamin bolusno (1 mg/kg na 4 ure). Pri donošenih lahko fentanil v kontinuirani infuziji (0,5‒2 mcg/kg/h). 7‒10 NPASS Huda bolečina Paracetamol redno. Morfij bolusno (0,05‒0,2 mg/kg na 4 ure). Deksmedetomidin intranazalno (1‒4 mcg/kg). 5‒6Zmerna bolečina Nefarmakološki ukrepi. Paracetamol po potrebi. Saharoza (0,1 ml 24 % pred bolečinskim stimulusom) 3‒4Blaga bolečina Slovenska pediatrija 3/2024.indd 141 05/10/2024 14:04 142 | Slovenska pediatrija 2024; 31(3) de nevro-razvojnega vpliva so nekon- sistentni. Glede na trenutna dognanja je za nedonošenčke še vedno najpri- mernejši opioid morfij, saj se fentanil pri nedonošenčkih pretirano kopiči. Študije so namreč pokazale neodvisno povezavo med kumulativnim odmer- kom fentanila pri nedonošenih in manjšo prostornino malih možganov v postmenstruacijski starosti 40 tednov (42). Tudi pri morfiju so študije poka- zale, da so bili visoki odmerki (media- ni kumulativni odmerek 1.905 mg/kg ali več) povezani z manjšo prostorni- no malih možganov, gibalnim in kogni- tivnim razvojnim zaostankom ter z vedenjskimi težavami (43). Agonisti alfa-2-receptorja (deksmedetomidin) Deksmedetomidin preko agonističnih učinkov na alfa-2 receptorje povzroča analgezijo, anksiolizo in sedacijo pre- ko zmanjšanja aktivacije simpatičnega živčevja v locusu coeruleusu in preko zaviranja sproščanja substance P iz dor- zalnega roga hrbtenjače. Prednost pred opioidi je odsotnost učinka na motiliteto prebavil in depresijo dihanja. Najpogo- stejši neželeni učinek pa je bradikardi- ja (44). Študij, ki bi povezovale uporabo deksmedetomidina s slabšim nevro-ra- zvojnim izhodom, zaenkrat še ni, neka- tere študije so opisovale celo varovalni učinek na osrednje živčevje (13). Ketamin Ketamin ima analgetični, amnestični ter sedativni učinek in ga lahko upo- rabljamo za lajšanje bolečine pred kratkotrajnimi invazivnimi posegi (intubacija, nastavitev centralnega venskega dostopa, vstavitev torakal- nega drena). Je najustreznejši sedativ pri hemodinamsko nestabilnih novoro- jenčkih, saj za razliko od ostalih seda- tivov povzroči porast krvnega tlaka in srčne frekvence (2). Neželeni učinki so depresija dihanja, laringospazem in možna nevrotoksičnost, a študij, ki bi opredelile dolgoročne učinke uporabe ketamina na osrednje živčevje pri novo- rojenčkih, zaenkrat še ni (45). Lokalna analgezija Lokalne analgezije se lahko pri novo- rojenčku poslužimo pred manj inva- zivnimi posegi, kot sta venepunkcija in lumbalna punkcija. Najpogostejši neže- len učinek je vazokonstrikcija na mestu uporabe (2). Metode zmanjševanja bolečine, ki so v fazah raziskovanja V zadnjih letih je več študij proučevalo uspešnost akupunkture za prepreče- vanje bolečine pri novorojenčkih. Štu- dija Chen et al. je poročala o ugodnih izidih in pozitivnem vplivu na zmanj- šanje akutnih bolečinskih dražljajev (46). Večinoma so za namene raziska- ve uporabljali avrikularno magnetno akupunturo. Statična magnetna polja naj bi povzročala analgezijo preko blo- kade senzornih živčnih vlaken ter preko regulacije mikrožilja (47). Stresni dejavniki v neonatalnih intenzivnih enotah Že sam prehod novorojenčka na zunaj maternično življenje zahteva prilagodi- tev na vrsto zunanjih dražljajev. Bolni novorojenčki, hospitalizirani v enotah intenzivne terapije, pa so še dodatno izpostavljeni večji količini okoljskih stresorjev, kot so hrup, pretirana svet- loba, motnje spanja, pogosto rokova- nje in odsotnost matere. Vpliv okoljskih stresorjev se zrcali na spremembah fizioloških funkcij (premori dihanja, bradikardija, zvišan krvni tlak, zniža- na prekrvitev tkiv in nižja raven nasiče- nosti krvi s kisikom), ki vodijo v akutno poslabšanje osnovnega stanja otroka. Zavedati pa se moramo tudi daljnosež- nejših posledic izpostavljenosti stresu. Vzpostavitev ter organizacija senzorič- nih poti vse do končne citoarhitekturne strukture možganske skorje je najin- tenzivnejša v zadnjih mesecih gestacije ter v prvem mesecu življenja. Je podla- ga za kasnejše zaznavno procesiranje. Izpostavljenost neustreznim slušnim, vidnim in somatosenzornim dražljajem v času izrazite nevroplastičnosti tako lahko pusti dolgoročne posledice, ki se zrcalijo v spremenjeni povezljivosti in funkciji zaznavnih področij možganske skorje (48). Hrup Izpostavljenost hrupu v obdobju novoro- jenčka ima lahko dolgoročne posledice preko zakasnitve dokončne tonotopič- ne organizacije slušne možganske skor- je (48). Ameriška Akademija za Pediatrijo (AAP) je izdala priporočila za še dovolje- no jakost zvoka v neonatalnih intenziv- nih enotah, ki naj ne bi presegala 45 dB (49). Metode, ki so se po študijah izkazale kot uspešne glede preprečevanja hrupa, so: ozaveščanje zaposlenih o škodljivih učinkih hrupa, aktivno sodelovanje zdra- vstvenega osebja pri zmanjševanju hru- pa, povratne informacije osebju glede meritve hrupa, znižanje zvokov alarmov, vključevanje staršev v skrb za zmanjše- vanje hrupa (50). Na Kliničnem oddelku za neonatolo- gijo Pediatrične klinike je bila izvede- na raziskava, ki je preučevala jakost in vpliv hrupa na fiziološke kazalnike pri novorojenčkih, hospitaliziranih v enoti intenzivne terapije. V raziskavi so neprekinjeno merili jakosti zvoka v trajanju 21 dni. Vključenih je bilo 30 novorojenčkov gestacijske starosti 34 tednov ali več. Pri vseh so merili srčno frekvenco in nasičenost hemoglobina s kisikom (SpO2) ob sočasnem merje- nju jakosti zvoka. Ugotovljeno je bilo, da je jakost zvoka na oddelku presega- la priporočene vrednosti v dopoldan- skem, popoldanskem in nočnem času, pri čemer je bila dopoldanska izmena najhrupnejša. Dokazan je bil vpliv pov- prečne jakosti zvoka na zvišanje srčne frekvence. In sicer je ob večji jakosti zvoka prišlo do porasta srčne frekven- ce. Vpliv jakosti zvoka na SpO2 pa ni bil dokazan (51). Svetloba Vpliv svetlobe kot stresnega dejav- nika se v času hospitalizacije v neo- Slovenska pediatrija 3/2024.indd 142 05/10/2024 14:04 Slovenska pediatrija 2024 | 143 natalnih intenzivnih enotah močno poveča. Z večjo intenzivnostjo skrbi za novorojenčka (potreba po več nad- zora, natančnejši oceni kliničnega sta- nja in intenzivnejši zdravstveni negi) se pogosto povečuje tudi potreba po osvetlitvi. Podobno kot pri hrupu tudi izpostavljenost pretirani svetlobi v zgo- dnjem obdobju lahko negativno vpli- va na organizacijo vidne možganske skorje in je podlaga za razvoj različnih motenj vida, od ambliopije do strabiz- ma (52). Po nekaterih smernicah se za nedo- nošene novorojenčke, rojene pred dopolnjenim 28. tednom gestaci- je, priporoča jakost svetlobe pod 20 luxov, medtem ko je po dopolnjenem 28. tednu gestacije še dopustna jakost svetlobe do 225 luxov (53). Izpostavlje- nost svetlobi lahko zmanjšamo z upo- rabo zaščitnih očal med fototerapijo, zastirnimi zavesami preko posteljic in inkubatorjev ter z znižanjem splošne osvetlitve v prostoru, zlasti v nočnem času. Spanje in rokovanje V obdobju novorojenčka je primarna aktivnost osrednjega živčevja spanje. Spanje ima ključno vlogo pri vzdrže- vanju ustrezne telesne temperature in zmanjševanja porabe energije, poleg tega pa je zlasti spanje v fazi REM (angl. Rapid Eye Movement) ključnega pomena pri dozorevanju osrednjega živčevja, celični obnovi in odstranjeva- nju toksičnih presnovkov v osrednjem živčevju. Študije so pokazale, da je pomanjkanje spanja v fazi REM lahko vzrok kasnejšim vedenjskim težavam in je povezano z zmanjšano površino možganske skorje (54, 55). V neona- talnih intenzivnih enotah je tako ključ- nega pomena, da osebje prepoznava cikle spanja in budnosti ter individu- alno pristopa po načelu t. i. strnjene obravnave glede na stanje čuječnos- ti. O prepoznavanju stanj čuječnosti je priporočljivo seznaniti tudi starše oz. skrbnike, ki se vključujejo v nego novorojenčka. Odsotnost staršev ali skrbnikov Starši so pomemben del celostne obravnave novorojenčka v enoti intenzivne terapije. Ločitev od matere dodatno prispeva k stresnem odzivu in spremeni razmerje nevrotransmi- torjev v osrednjem živčevju (4). Študije so pokazale, da donošen novorojen- ček loči glas matere od glasu drugih ljudi in da materin glas močneje akti- vira področja možganske skorje, ki so subspecializirana za razvoj govora (56). Stik kože na kožo novorojenčka z materjo (kengurujčkanje) ima poleg ugodnih fizioloških odzivov otroka tudi pomembno vlogo pri vzposta- vitvi dojenja ter navezavi otroka in staršev oz. skrbnikov, kar je nujno za kasnejše optimalno funkcioniranje v domačem okolju (57). Zdravstveno osebje mora tako spodbujati sobiva- nje matere, kengurujčkanje in dojenje ter vključevanje matere v nego stabil- nih novorojenčkov. Zaključek Cilj vsake neonatalne intenzivne enote bi moral biti predvsem zmanjševanje števila bolečinskih posegov in okolj- skih stresorjev. Vsaka enota mora imeti oblikovane smernice za oceno in lajšanje bolečine in stresa ter ose- bje, ki je izurjeno za njihovo uporabo. K zmanjševanju bolečine in stresa je treba pristopati stopenjsko, od nefar- makoloških ukrepov do zdravlje- nja s protibolečinskimi zdravili, ki jih stopnjujemo od manj do bolj močnih. Optimalnega protibolečinskega zdra- vila ni. Treba je omejevati rutinsko rabo saharoze. Za blaženje blažjih do zmernih bolečin se priporoča upora- ba paracetamola, za blaženje hujših bolečin pa raba morfija in deksme- detomidina. Ves čas obravnave se je treba zavedati, da bolečina, stres in tudi neustrezno ukrepanje vplivajo na končni nevro-razvojni izid pri otrocih, zdravljenih v neonatalnih intenzivnih enotah. Literatura 1. Cruz MD, Fernandes AM, Oliveira CR. Epidemiol- ogy of painful procedures performed in neonates: A systematic review of observational studies. Eur J Pain (United Kingdom) 2016; 20(4): 489–98. 2. Fister P, Paro Panjan D. Bolečina pri novorojenčku. Preprečevanje in obvladovanje bolečine pri otrocih in mladostnikih. Ljubljana: Katedra za pediatrijo, Medicin- ska fakulteta; 2017: 30–39. 3. Anand KJS, Hickey PR. Pain and its effects on the human neonate and fetus. Surv Anesthesiol 1988; 32(4): 252. 4. Buonocore G, Bellieni CV. Neonatal pain. In: Foet Pain 2017: 53–63. 5. Hall RW, Anand KJS. Physiology of pain and stress in the newborn. Neoreview 2005; 6(2): e61–8. 6. Tucker MH, Tiwari P, Carter BS. The physiology, assessment, and treatment of neonatal pain. Semin Fetal Neonatal Med 2023; 28(4): 101465. 7. Ranger M, Grunau RE. Early repetitive pain in pre- term infants in relation to the developing brain. Pain Manag 2014; 4(1): 57–67. 8. Fabrizi L, Slater R, Worley A, Meek J, Boyd S, Olhede S et al. A shift in sensory processing that ena- bles the developing human brain to discriminate touch from pain. Curr Biol 2011; 21(18): 1552–8. 9. Williams MD, Lascelles BDX. Early neonatal pain—a review of clinical and experimental implications on painful conditions later in life. Front Pediatr 2020; 8: 30. 10. Fitzgerald, M, Shaw, A, Maclntosh N. Postnatal Development of the cutaneous flexor reflex : compar- ative study of preterm infants and newborn rat pups. Dev Med Child Neurol 1988; 30: 520–6. 11. Fitzgerald M, Millard C, McIntosh N. Cutaneous hypersensitivity following peripheral tissue damage in newborn infants and its reversal with topical anaesthe- sia. Pain 1989; 39(1): 31–6. 12. Cong X, McGrath JM, Cusson RM, Zhang D. Pain assessment and measurement in neonates: An updat- ed review. Adv Neonat Care 2013; 13(6): 379–95. 13. McPherson C, Miller SP, El-Dib M, Massaro AN, Inder TE. The influence of pain, agitation, and their management on the immature brain. Pediatr Res 2020; 88(2): 168–75. 14. Ranger M, Chau CMY, Garg A, Woodward TS, Beg MF, Bjornson B et al. Neonatal pain-related stress pre- dicts cortical thickness at age 7 years in children born very preterm. PLoS One 2013; 8(10): e76702. 15. Duerden EG, Grunau RE, Guo T, Foong J, Pearson A, Au-Young S et al. Early procedural pain is associated with regionally-specific alterations in thalamic devel- opment in preterm neonates. J Neurosci 2018; 38(4): 878–86. 16. Ranger M, Zwicker JG, Chau CMY, Park MTM, Chakravarthy MM, Poskitt K et al. Neonatal pain and infection relate to smaller cerebellum in very preterm children at school age. J Pediatr 2015; 167(2): 292–8. 17. Brummelte S, Grunau RE, Chau V, Poskitt KJ, Brant R, Vinall J et al. Procedural pain and brain develop- ment in premature newborns. Ann Neurol 2012; 71(3): 385–96. 18. Chau CMY, Ranger M, Bichin M, Park MTM, Amaral RSC, Chakravarty M et al. Hippocampus, amygdala, and thalamus volumes in very preterm children at 8 years: neonatal pain and genetic variation. Front Behav Neu- rosci 2019; 13: 51. 19. Smith GC, Gutovich J, Smyser C, Pineda R, Newn- ham C, Tjoeng TH et al. Neonatal intensive care unit stress is associated with brain development in preterm infants. Ann Neurol 2011; 70(4): 541–9. 20. Kappesser J, Kamper-Fuhrmann E, De Laffolie J, Faas D, Ehrhardt H, Franck LS et al. Pain-specific reac- Slovenska pediatrija 3/2024.indd 143 05/10/2024 14:04 144 | Slovenska pediatrija 2024; 31(3) tions or indicators of a general stress response? Clin J Pain 2019; 35(2): 101–10. 21. Morgan ME, Kukora S, Nemshak M, Shuman CJ. Neonatal pain, agitation, and sedation scale’s use, reliability, and validity: a systematic review. J Perinatol 2020; 40(12): 1753–63. 22. Slater R, Fabrizi L, Worley A, Meek J, Boyd S, Fitzgerald M. Premature infants display increased nox- ious-evoked neuronal activity in the brain compared to healthy age-matched term-born infants. Neuroimage 2010; 52(2): 583–9. 23. Bartocci M, Bergqvist LL, Lagercrantz H, Anand KJS. Pain activates cortical areas in the preterm new- born brain. Pain 2006; 122(1–2): 109–17. 24. Munsters J, Wallstróm L, Ågren J, Norsted T, Sindelar R. Skin conductance measurements as pain assessment in newborn infants born at 22-27weeks gestational age at different postnatal age. Early Hum Dev 2012; 88(1): 21–6. 25. Prusnik J, Grženić J, Soltirovska Šalamon A. Vloga merjenja prevodnosti kože za prepoznavo bolečinske- ga odziva pri novorojenčkih. Zdrav Vestn 2023; 92(1/2): 3–10. 26. Peña-Bautista C, Escrig R, Lara I, García-Blanco A, Cháfer-Pericás C, Vento M. Non-invasive monitoring of stress biomarkers in the newborn period. Semin Fetal Neonatal Med 2019; 24(4). 27. Prusnik J, Grženić J, Soltirovska Šalamon A. Vloga merjenja prevodnosti kože za prepoznavo bolečinske- ga odziva pri novorojenčkih. Zdrav Vestn 2023; 92(1/2): 3–10. 28. Gržinić J, Paro Panjan D, Kersnik J. Obravnava nov- orojenčka z bolečino. Slov Pediatr 2015; 22: 64–72. 29. Pillai Riddell RR, Bucsea O, Shiff I, Chow C, Gennis HG, Badovinac S et al. Non-pharmacological manage- ment of infant and young child procedural pain. Cochr Database Syst Rev 2023; 2023(6). 30. Hatfield LA, Murphy N, Karp K, Polomano RC. A systematic review of behavioral and environmental interventions for procedural pain management in pre- term infants. J Pediatr Nurs 2019; 44: 22–30. 31. Bucsea O, Pillai Riddell R. Non-pharmacological pain management in the neonatal intensive care unit: managing neonatal pain without drugs. Semin Fetal Neonatal Med 2019; 24(4): 101017. 32. De Freitas RL, Kübler JML, Elias-Filho DH, Coimbra NC. Antinociception induced by acute oral administra- tion of sweet substance in young and adult rodents: the role of endogenous opioid peptides chemical medi- ators and μ 1-opioid receptors. Pharmacol Biochem Behav 2012; 101(2): 265–70. 33. Gradin M, Schollin J. The role of endogenous opi- oids in mediating pain reduction by orally adminis- tered glucose among newborns. Pediatr 2005; 115(4): 1004–7. 34. Hajnal A, Smith GP, Norgren R. Oral sucrose stimu- lation increases accumbens dopamine in the rat. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2004; 286(1): 31–7. 35. Jones PG, Dunlop J. Targeting the cholinergic sys- tem as a therapeutic strategy for the treatment of pain. Neuropharmacol 2007; 53(2): 197–206. 36. Rebouças EC, Segato EN, Kishi R, Freitas RL, Savol- di M, Morato S et al. Effect of the blockade of mu1-opi- oid and 5HT2A-serotonergic/alpha1-noradrenergic receptors on sweet-substance-induced analgesia. Psy- chopharmacol 2005; 179(2): 349–55. 37. Bauer K, Ketteler J, Hellwig M, Laurenz M, Vers- mold H. Oral glucose before venepuncture relieves neonates of pain, but stress is still evidenced by increase in oxygen consumption, energy expenditure, and heart rate. Pediatr Res 2004; 55(4): 695–700. 38. Slater R, Cornelissen L, Fabrizi L, Patten D, Yoxen J, Worley A et al. Oral sucrose as an analgesic drug for procedural pain in newborn infants: A randomised con- trolled trial. Lancet 2010; 376(9748): 1225–32. 39. Stevens B, Yamada J, Campbell-Yeo M, Gibbins S, Harrison D, Dionne K et al. The minimally effective dose of sucrose for procedural pain relief in neonates: a randomized controlled trial. BMC Pediatr 2018; 18(1): 1–8. 40. Durrmeyer X, Vutskits L, Anand KJS, Rimensberg- er PC. Use of analgesic and sedative drugs in the NICU: Integrating clinical trials and laboratory data. Pediatr Res 2010; 67(2): 117–27. 41. Tremblay S, Ranger M, Chau CMY, Ellegood J, Lerch JP, Holsti L et al. Repeated exposure to sucrose for pro- cedural pain in mouse pups leads to long-term wide- spread brain alterations. Pain 2017; 158(8): 1586–98. 42. McPherson C, Haslam M, Pineda R, Rogers C, Neil JJ, Inder TE. brain injury and development in preterm infants exposed to fentanyl. Ann Pharmacother 2015; 49(12): 1291–7. 43. Zwicker JG, Miller SP, Grunau RE, Chau V, Brant R, Studholme C et al. Smaller cerebellar growth and poorer neurodevelopmental outcomes in very preterm infants exposed to neonatal morphine. J Pediatr 2016; 172(C): 81–7. 44. Chrysostomou C, Schulman SR, Herrera Castella- nos M, Cofer BE, Mitra S, Da Rocha MG et al. A phase II/ III, multicenter, safety, efficacy, and pharmacokinetic study of dexmedetomidine in preterm and term neo- nates. J Pediatr 2014; 164(2): 276–82. 45. Bhutta AT. Ketamine: a controversial drug for neo- nates. Semin Perinatol 2007; 31(5): 303–8. 46. Chen KL, Lindrea KB, Quah-Smith I, Schmölzer GM, Daly M, Schindler T et al. Magnetic noninvasive acupuncture for infant comfort (MAGNIFIC) – a sin- gle-blinded randomised controlled pilot trial. Acta Pediatr 2017; 106: 1780–6. 47. McKay JC, Prato FS, Thomas AW. A literature review: the effects of magnetic field exposure on blood flow and blood vessels in the microvasculature. Bioel- ectromagnet 2007; 28(2): 81–98. 48. El-Metwally DE, Medina AE. The potential effects of NICU environment and multisensory stimulation in prematurity. Ped Res 2020; 88(2): 161–2. 49. Etzel R, Balk S. Noise: a hazard for the fetus and newborn. Pediatr 1997; 100(4): 724–7. 50. Ahamed MF, Campbell D, Rosen O. noise reduction in the neonatal intensive care unit-a quality improve- ment initiative. Am J Med Qual 2018; 33(2): 177–84. 51. Lozar Krivec J, Paro Panjan D. Vpliv hrupa na fiziološke parametre novorojenčkov. 2023. Prešernova naloga. 2023. 52. Huberman AD, Feller MB, Chapman B. Mechanisms underlying development of visual maps and receptive fields. Ann Rev Neurosci 2008; 88: 479–509. 53. Lavallée A, De Clifford-Faugère G, Garcia C, Fer- nandez Oviedo AN, Héon M, Aita M. PART 2: Practice and research recommendations for quality devel- opmental care in the NICU. J Neonatal Nurs 2019; 25:160–5. 54. Mirmiran M. The importance of fetal/neonatal REM sleep. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1986; 21(5–6): 283–91. 55. van den Hoogen A, Teunis CJ, Shellhaas RA, Pil- len S, Benders M, Dudink J. How to improve sleep in a neonatal intensive care unit: a systematic review. Early Hum Dev 2017; 113: 78–86. 56. Filippa M, Benis D, Adam-Darque A, Grandjean D, Hüppi PS. Preterm infants show an atypical processing of the mother’s voice. Brain Cogn 2023; 173: 106104. 57. Bergman NJ. Birth practices: maternal-neonate separation as a source of toxic stress. Birth Def Res 2019; 111(15): 1087–109. Alja Kavčič, dr. med. (kontaktna oseba / contact person) Klinični oddelek za neonatologijo Pediatrična klinika Univerzitetni klinični center Ljubljana Bohoričeva ulica 20, 1000 Ljubljana, Slovenija e-naslov: alja.kavčič@kclj.si Janja Gržinić, mag. zdrav. nege, Klinični oddelek za neonatologijo, Pediatrična klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Slovenija prispelo / received: 4. 3. 2024 sprejeto / accepted: 10. 6. 2024 Kavčič A, Gržinić J. Načini merjenja in strategije zmanj- ševanja bolečine in stresa v neonatalni enoti intenzivne terapije. Slov Pediatr 2024; 31(3): 137−144. https://doi. org/10.38031/slovpediatr-2024-3-06. Slovenska pediatrija 3/2024.indd 144 05/10/2024 14:04