220 ■ Proteus 86/5 • Januar 2024 221Strupi in toksikologija v svetu in na Slovenskem (prvi del) • ToksikologijaToksikologija • Strupi in toksikologija v svetu in na Slovenskem (prvi del) Strupi in toksikologija v svetu in na Slovenskem (prvi del) Zvonka Zupanič Slavec Toksikologija (grško toksikon, strup za puščice) je veda o načinu delovanja in učinkovanju kemičnih snovi naravnega ali sintetičnega izvora na organizme ter o preprečevanju, obrav- navi in zdravljenju zastrupitev (Krejči, 1999). Toksikologija je izrazito multidisciplinarna veda. Z njo se poleg zdravnikov različnih specialnosti ukvarjajo veterinarji, farmacevti, (mi- kro)biologi, agronomi, živilski tehnologi, (bio)kemiki, varnostni in sanitarni inženirji ter drugi. Klinična toksikologija preučuje razpoznavanje in zdravljenje predvsem akutnih za- strupitev, poklicna ali industrijska toksikologija obravnava zastrupitve na delovnem mestu, analitska toksikologija se ukvarja z dokazovanjem strupov, sodna toksikologija preučuje kriminalne zastrupitve, okoljska toksikologija vplive dolgoročne izpostavljenosti nizkim odmerkom kemikalij iz okolja, molekularna in biokemična toksikologija mehanizme de- lovanja na makromolekule in biokemične procese v celicah, imunotoksikologija vplive na imunski sistem, nevrotoksikologija na živčni sistem, nanotoksikologija vplive nanodel- cev, genetska toksikologija vplive kemikalij na genetski material, ekotoksikologija vplive na druge organizme in ekosisteme, vojna toksikologija pa preučuje delovanje kemičnega orožja, zaščito pred njim in zdravljenje tovrstnih zastrupitev. S presojo varnosti zdravil, mineralov, toksinov, pesticidov, industrijskih kemikalij in prehranskih dodatkov, ki smo jim namerno ali naključno izpostavljeni v vsakdanjem življenju, se ukvarja regulatorna toksiko- logija. Ta povezuje vsa našteta področja z namenom zagotavljanja varne uporabe kemikalij in preprečevanja zastrupitev, kajti kemijska varnost je glavni namen sodobne toksikologije (Perharič, 2023). Človek in strupi Strup je snov, ki je nevarna zdravju, more- biti celo smrtna. S strupi prihajamo v stik v različnih okoliščinah, na primer naključno, zaradi nepoučenosti, zaradi neupoštevanja zaščitnih ukrepov pri delovnih procesih, zaradi nezgod pri delu, zaradi onesnaženja okolja, zaradi vojne ali teroristične uporabe kemičnega orožja, zaradi prevelikih odmer- kov mamil ali poskusov samomora in zaradi kriminalne uporabe. Strupi navadno vstopa- jo v telo skozi prebavila, dihala, kožo in vi- dne sluznice, lahko pa tudi parenteralno (z injekcijo ali infuzijo) (Timbrell, 2008). S strupi se je človek srečeval v vsej svoji zgodovini. Uporabljal jih je pri lovu, ribo- lovu, kot zdravila, pesticide, v vojnah, pri samomorih in umorih. V neživi naravi so strupeni minerali ali strupene kovine (na primer arzen, kadmij, svinec, živo srebro), v živi naravi pa strupene živali, na primer strupene kače, škorpijoni, nekateri pajki, ža- be in ribe, strupene glive, med njimi stru- pene gobe (na primer zelena mušnica, Ama- nita phalloides), predvsem pa številne strupe- ne rastline. Te so različna toksična zelišča, kot so trobelika (Cicuta virosa – cikutoksin), ter atropin in skopolamin vsebujoče rastli- ne: volčja češnja (Atropa belladonna), navadni kristavec (Datura stramonium), črni zobnik (Hyoscyamus niger) in kranjska bunika ali kranjski volčič (Scopolia carniolica). Toksič- na zelišča so tudi: črni razhudnik ali pasje zelišče (solanin, Solanum nigrum), preobjeda (akonitin, Aconitum napellus), pikasti mišjak (koniin, Conium maculatum), jesenski pod- lesek (kolhicin, Colhicum autumnale), strih- ninovec (strihnin, Strychnos nux-vomica) in druge. Iz toksinov si je človek kmalu ustva- Navadni kristavec (angelska troblja, Datura stramonium) in kranjska bunika (Scopolia carniolica) sta toksični zelišči, ki vsebujeta toksina atropin (racemična mešanica l- in d-hiosciamina) in skopolamin ter povzročata zastrupitve. Scopolia je imenovana po znamenitem zdravniku Joannesu Antoniu Scopoliu (1723–1788), ki je delal v idrijskem rudniku živega srebra. Foto: Miran Brvar. 220 ■ Proteus 86/5 • Januar 2024 221Strupi in toksikologija v svetu in na Slovenskem (prvi del) • ToksikologijaToksikologija • Strupi in toksikologija v svetu in na Slovenskem (prvi del) Strupi in toksikologija v svetu in na Slovenskem (prvi del) Zvonka Zupanič Slavec Toksikologija (grško toksikon, strup za puščice) je veda o načinu delovanja in učinkovanju kemičnih snovi naravnega ali sintetičnega izvora na organizme ter o preprečevanju, obrav- navi in zdravljenju zastrupitev (Krejči, 1999). Toksikologija je izrazito multidisciplinarna veda. Z njo se poleg zdravnikov različnih specialnosti ukvarjajo veterinarji, farmacevti, (mi- kro)biologi, agronomi, živilski tehnologi, (bio)kemiki, varnostni in sanitarni inženirji ter drugi. Klinična toksikologija preučuje razpoznavanje in zdravljenje predvsem akutnih za- strupitev, poklicna ali industrijska toksikologija obravnava zastrupitve na delovnem mestu, analitska toksikologija se ukvarja z dokazovanjem strupov, sodna toksikologija preučuje kriminalne zastrupitve, okoljska toksikologija vplive dolgoročne izpostavljenosti nizkim odmerkom kemikalij iz okolja, molekularna in biokemična toksikologija mehanizme de- lovanja na makromolekule in biokemične procese v celicah, imunotoksikologija vplive na imunski sistem, nevrotoksikologija na živčni sistem, nanotoksikologija vplive nanodel- cev, genetska toksikologija vplive kemikalij na genetski material, ekotoksikologija vplive na druge organizme in ekosisteme, vojna toksikologija pa preučuje delovanje kemičnega orožja, zaščito pred njim in zdravljenje tovrstnih zastrupitev. S presojo varnosti zdravil, mineralov, toksinov, pesticidov, industrijskih kemikalij in prehranskih dodatkov, ki smo jim namerno ali naključno izpostavljeni v vsakdanjem življenju, se ukvarja regulatorna toksiko- logija. Ta povezuje vsa našteta področja z namenom zagotavljanja varne uporabe kemikalij in preprečevanja zastrupitev, kajti kemijska varnost je glavni namen sodobne toksikologije (Perharič, 2023). Človek in strupi Strup je snov, ki je nevarna zdravju, more- biti celo smrtna. S strupi prihajamo v stik v različnih okoliščinah, na primer naključno, zaradi nepoučenosti, zaradi neupoštevanja zaščitnih ukrepov pri delovnih procesih, zaradi nezgod pri delu, zaradi onesnaženja okolja, zaradi vojne ali teroristične uporabe kemičnega orožja, zaradi prevelikih odmer- kov mamil ali poskusov samomora in zaradi kriminalne uporabe. Strupi navadno vstopa- jo v telo skozi prebavila, dihala, kožo in vi- dne sluznice, lahko pa tudi parenteralno (z injekcijo ali infuzijo) (Timbrell, 2008). S strupi se je človek srečeval v vsej svoji zgodovini. Uporabljal jih je pri lovu, ribo- lovu, kot zdravila, pesticide, v vojnah, pri samomorih in umorih. V neživi naravi so strupeni minerali ali strupene kovine (na primer arzen, kadmij, svinec, živo srebro), v živi naravi pa strupene živali, na primer strupene kače, škorpijoni, nekateri pajki, ža- be in ribe, strupene glive, med njimi stru- pene gobe (na primer zelena mušnica, Ama- nita phalloides), predvsem pa številne strupe- ne rastline. Te so različna toksična zelišča, kot so trobelika (Cicuta virosa – cikutoksin), ter atropin in skopolamin vsebujoče rastli- ne: volčja češnja (Atropa belladonna), navadni kristavec (Datura stramonium), črni zobnik (Hyoscyamus niger) in kranjska bunika ali kranjski volčič (Scopolia carniolica). Toksič- na zelišča so tudi: črni razhudnik ali pasje zelišče (solanin, Solanum nigrum), preobjeda (akonitin, Aconitum napellus), pikasti mišjak (koniin, Conium maculatum), jesenski pod- lesek (kolhicin, Colhicum autumnale), strih- ninovec (strihnin, Strychnos nux-vomica) in druge. Iz toksinov si je človek kmalu ustva- Navadni kristavec (angelska troblja, Datura stramonium) in kranjska bunika (Scopolia carniolica) sta toksični zelišči, ki vsebujeta toksina atropin (racemična mešanica l- in d-hiosciamina) in skopolamin ter povzročata zastrupitve. Scopolia je imenovana po znamenitem zdravniku Joannesu Antoniu Scopoliu (1723–1788), ki je delal v idrijskem rudniku živega srebra. Foto: Miran Brvar. 222 ■ Proteus 86/5 • Januar 2024 223Toksikologija • Strupi in toksikologija v svetu in na Slovenskem (prvi del) Strupi in toksikologija v svetu in na Slovenskem (prvi del) • Toksikologija ril močne strupe za lov (na primer kurare, ki so ga južnoameriški Indijanci dajali na konice puščic). Strupe je človek začel upo- rabljati za zastrupljanje drugih ljudi, spo- znal pa je tudi, da nekateri med njimi lahko človeku odvzamejo bolečino in ga opojijo. Vrste zastrupitev se na različnih območjih in tudi v različnih zgodovinskih in življenj- skih obdobjih razlikujejo. V Sloveniji je do- bra polovica zastrupitev s snovmi medicin- skega izvora in nekaj manj kot polovica s snovmi nemedicinskega izvora. V nekaterih predelih sveta so najpogostejše zastrupitve zaradi stika s strupenimi živalmi, pesticidi in strupenimi kovinami. Zaradi številčnosti strupenih sestavin in različnosti njihove- ga učinkovanja je obravnava zastrupljencev zapletena in zahtevna. Za hitro in učinko- vito pomoč so se razvili centri, ki zbirajo podatke o delovanju strupov in izkušnjah pri zdravljenju zastrupitev ter posredujejo informacije o strupenosti določenih snovi in zdravljenju (glej opombo 1.) Razvoj toksikologije v svetu Že prazgodovinski človek je ločil minerale, rastline in živali na užitne in neužitne ozi- roma strupene. Staroegipčanski Brooklin- ski papirus (od leta 660 do leta 330 pred našim štetjem) opisuje zastrupitve s strupi kač, škorpijonov in pajka Lycosa tarantula ter njihovo zdravljenje. Pri tem navaja tudi, kateri strupi so zanesljivo smrtni. Hipokrat je okoli leta 400 pred našim štetjem opisal številne strupe in klinične znake zastrupitev ter prevelike odmerke, opisal je tudi zdra- vljenje ter dodal, da lahko zaužitje mleka pri nekaterih strupih prepreči njihovo ško- dljivost. Pontski kralj Mitridat VI. Pontski (120-63 pred našim štetjem) je užival nizke odmerke mešanice strupov, da bi pridobil neobčutljivost pred zastrupitvijo. Rimlja- ni so med pripadniki vodilne elite neredko izvajali atentate s strupi, zato so se bali zastrupitev in iskali protistrupe (antidote) zanje. Rimski diktator Sulla (138-78 pred našim štetjem) je okoli leta 81 pred našim štetjem izdal zakonik Lex Cornelia de sica- riis et veneficis, ki je pravno urejal zastru- pitve. V grško-rimski medicini se je razvil pojem univerzalnega protistrupa (theriaca, mithridatum, antidotum universale). Celsus je v delu De medicina (leta 30 našega štetja) ohranil sestavo Mitridatovega protistrupa, imel je šestintrideset sestavin. V srednjem veku je v Španiji živeči židovski zdravnik in filozof Majmonid (1135–1204) objavil delo (leta 1198) o zdravljenju zastru- pitev s strupi žuželk, členonožcev in kač. V renesansi so Italijani izvajali celo zastru- pljanje s kozmetiko, ki je vsebovala arze- nik (zloglasni Borgijci). Raziskovalec stru- pov je bil tudi švicarski zdravnik Paracelsus (1493–1541), ki je po Galenu prvi močneje spremenil biomedicinsko znanost in revolu- cionarno posegel v dotedanjo toksikologijo in farmakologijo. Z zastrupitvami se je Pa- racelsus med drugim seznanil pri preuče- vanju bolezni rudarjev v Idriji (Ball, 2006). Njegov izrek Sola dosis facit venenum ali Sa- mo od odmerka je odvisno, ali je nekaj strup, je bil revolucionaren za tisti čas. Latinski izrek je parafraziran dejanski Paracelsusov izrek: »Alle Dinge sind Gift, und nichts ist oh- ne Gift; allein die Dosis machts, dass ein Ding kein Gift sei.« (Vse stvari so strup in ničesar ni brez strupa, samo odmerek odloča, da snov ni strupena.) Paracelsus je kritiziral uporabo drastičnih odmerkov živosrebrovih mazil za zdravljenje sifilisa, ki so bili takrat v navadi in so pov- zročali hude zastrupitve. Za njim so se vse bolj razvijale naravoslovne znanosti, pred- vsem kemija, tako da so bili strupi in njiho- vi učinki vse pogosteje predmet preučevanja. François Magendie (1783–1885) je preuče- val delovanje bljuvalnega oreščka (Nux vo- mica; vsebuje kasneje odkriti strihnin) in ugotovil, da povzroča krče pri poskusni ži- vali, ker deluje na hrbtni mozeg. Pri posku- sih na živalih je izvajal vivisekcijo (rezanje telesa živih živali v raziskovalne namene), za omrtvičenje živali pa je uporabljal kura- re, strup južnoameriških Indijancev. Zače- tnik moderne toksikologije, španski zdrav- nik Mathieu Orfila (1787–1853), delujoč v Parizu, je uvedel kemijske analize obdukcij- skih vzorcev za dokazovanje zastrupitev in tako vpeljal forenzično toksikologijo (Orfila, 2014). Prvi njegov dosežek je bil dokaz te- daj modnega strupa arzena v obdukcijskih Navadni ščipalec ali škorpijon (Scorpiones) v slovenskem prostoru običajno ni zelo nevarna vrsta pajkovcev. Foto: Rok Kostanjšek. Švicarski zdravnik Paracelsus (1493–1541), renesančni reformator splošne medicine, je prvi postavil trditev, da je samo od odmerka odvisno, ali je neka snov smrtna. Vir: Wellcome Library. 222 ■ Proteus 86/5 • Januar 2024 223Toksikologija • Strupi in toksikologija v svetu in na Slovenskem (prvi del) Strupi in toksikologija v svetu in na Slovenskem (prvi del) • Toksikologija ril močne strupe za lov (na primer kurare, ki so ga južnoameriški Indijanci dajali na konice puščic). Strupe je človek začel upo- rabljati za zastrupljanje drugih ljudi, spo- znal pa je tudi, da nekateri med njimi lahko človeku odvzamejo bolečino in ga opojijo. Vrste zastrupitev se na različnih območjih in tudi v različnih zgodovinskih in življenj- skih obdobjih razlikujejo. V Sloveniji je do- bra polovica zastrupitev s snovmi medicin- skega izvora in nekaj manj kot polovica s snovmi nemedicinskega izvora. V nekaterih predelih sveta so najpogostejše zastrupitve zaradi stika s strupenimi živalmi, pesticidi in strupenimi kovinami. Zaradi številčnosti strupenih sestavin in različnosti njihove- ga učinkovanja je obravnava zastrupljencev zapletena in zahtevna. Za hitro in učinko- vito pomoč so se razvili centri, ki zbirajo podatke o delovanju strupov in izkušnjah pri zdravljenju zastrupitev ter posredujejo informacije o strupenosti določenih snovi in zdravljenju (glej opombo 1.) Razvoj toksikologije v svetu Že prazgodovinski človek je ločil minerale, rastline in živali na užitne in neužitne ozi- roma strupene. Staroegipčanski Brooklin- ski papirus (od leta 660 do leta 330 pred našim štetjem) opisuje zastrupitve s strupi kač, škorpijonov in pajka Lycosa tarantula ter njihovo zdravljenje. Pri tem navaja tudi, kateri strupi so zanesljivo smrtni. Hipokrat je okoli leta 400 pred našim štetjem opisal številne strupe in klinične znake zastrupitev ter prevelike odmerke, opisal je tudi zdra- vljenje ter dodal, da lahko zaužitje mleka pri nekaterih strupih prepreči njihovo ško- dljivost. Pontski kralj Mitridat VI. Pontski (120-63 pred našim štetjem) je užival nizke odmerke mešanice strupov, da bi pridobil neobčutljivost pred zastrupitvijo. Rimlja- ni so med pripadniki vodilne elite neredko izvajali atentate s strupi, zato so se bali zastrupitev in iskali protistrupe (antidote) zanje. Rimski diktator Sulla (138-78 pred našim štetjem) je okoli leta 81 pred našim štetjem izdal zakonik Lex Cornelia de sica- riis et veneficis, ki je pravno urejal zastru- pitve. V grško-rimski medicini se je razvil pojem univerzalnega protistrupa (theriaca, mithridatum, antidotum universale). Celsus je v delu De medicina (leta 30 našega štetja) ohranil sestavo Mitridatovega protistrupa, imel je šestintrideset sestavin. V srednjem veku je v Španiji živeči židovski zdravnik in filozof Majmonid (1135–1204) objavil delo (leta 1198) o zdravljenju zastru- pitev s strupi žuželk, členonožcev in kač. V renesansi so Italijani izvajali celo zastru- pljanje s kozmetiko, ki je vsebovala arze- nik (zloglasni Borgijci). Raziskovalec stru- pov je bil tudi švicarski zdravnik Paracelsus (1493–1541), ki je po Galenu prvi močneje spremenil biomedicinsko znanost in revolu- cionarno posegel v dotedanjo toksikologijo in farmakologijo. Z zastrupitvami se je Pa- racelsus med drugim seznanil pri preuče- vanju bolezni rudarjev v Idriji (Ball, 2006). Njegov izrek Sola dosis facit venenum ali Sa- mo od odmerka je odvisno, ali je nekaj strup, je bil revolucionaren za tisti čas. Latinski izrek je parafraziran dejanski Paracelsusov izrek: »Alle Dinge sind Gift, und nichts ist oh- ne Gift; allein die Dosis machts, dass ein Ding kein Gift sei.« (Vse stvari so strup in ničesar ni brez strupa, samo odmerek odloča, da snov ni strupena.) Paracelsus je kritiziral uporabo drastičnih odmerkov živosrebrovih mazil za zdravljenje sifilisa, ki so bili takrat v navadi in so pov- zročali hude zastrupitve. Za njim so se vse bolj razvijale naravoslovne znanosti, pred- vsem kemija, tako da so bili strupi in njiho- vi učinki vse pogosteje predmet preučevanja. François Magendie (1783–1885) je preuče- val delovanje bljuvalnega oreščka (Nux vo- mica; vsebuje kasneje odkriti strihnin) in ugotovil, da povzroča krče pri poskusni ži- vali, ker deluje na hrbtni mozeg. Pri posku- sih na živalih je izvajal vivisekcijo (rezanje telesa živih živali v raziskovalne namene), za omrtvičenje živali pa je uporabljal kura- re, strup južnoameriških Indijancev. Zače- tnik moderne toksikologije, španski zdrav- nik Mathieu Orfila (1787–1853), delujoč v Parizu, je uvedel kemijske analize obdukcij- skih vzorcev za dokazovanje zastrupitev in tako vpeljal forenzično toksikologijo (Orfila, 2014). Prvi njegov dosežek je bil dokaz te- daj modnega strupa arzena v obdukcijskih Navadni ščipalec ali škorpijon (Scorpiones) v slovenskem prostoru običajno ni zelo nevarna vrsta pajkovcev. Foto: Rok Kostanjšek. Švicarski zdravnik Paracelsus (1493–1541), renesančni reformator splošne medicine, je prvi postavil trditev, da je samo od odmerka odvisno, ali je neka snov smrtna. Vir: Wellcome Library. 224 ■ Proteus 86/5 • Januar 2024 225Toksikologija • Strupi in toksikologija v svetu in na Slovenskem (prvi del) Strupi in toksikologija v svetu in na Slovenskem (prvi del) • Toksikologija vzorcih. Leta 1814 je napisal prvo pomemb- no knjigo o naravnih strupih Traité des poi- sons (Razprava o strupih). Magendiejev uče- nec Claude Bernard (1813–1878) je preučil delovanje kurareja in odkril živčno-mišič- ni blok, dodal mehanizem delovanja oglji- kovega monoksida in izdal knjigo Uvod v študij eksperimentalne medicine (1865) (Gal- lo, 2008). Nemški farmakolog Louis Lewin (1850–1929) je opravil pomembne raziskave strupenosti narkotikov, alkaloidov, metano- la, glicerola in kloroforma. Razvoj organske kemije v devetnajstem stoletju je bil tako intenziven, da so do leta 1880 sintetizirali več kot deset tisoč organskih spojin. Dolo- čanje akutne strupenosti pri poskusnih ži- valih je leta 1927 uvedel John William Tre- van (1887–1956). Navadno se ugotavlja, pri katerem enkratnem odmerku (v miligramih na kilogram) umre polovica testnih živali, to je tako imenovani LD50 (srednja smrtna doza, smrtna doza 50; količina agensa, ki povzroči smrt pri polovici testiranih oseb- kov določene vrste). LD50 se za ugotavlja- nje akutne strupenosti kemikalij določa na laboratorijskih miših in podganah marsikje še danes, pri čemer se upošteva tudi način uporabe strupa, na primer z vbrizgavanjem, peroralno (skozi usta) ali z vdihavanjem. Sodobna toksikologija razvija alternativne metode za ocenjevanje strupenosti kemikalij (Zupanič Slavec, 2013). Med prvo svetovno vojno so na frontah začeli uporabljati bojne strupe, klor, ipe- rit in fosgen. Razvoju znanosti dvajsetega stoletja je sledila tudi toksikologija, ki so ji nova nastajajoča zdravila bila izziv, saj so se ob njih pojavljale tudi nepojasnje- ne smrti. Zato so leta 1906 v Združe- nih državah Amerike sprejeli prvi zakon o hrani in zdravilih, ki je prepovedoval meddržavni promet kontaminirane in ne- pravilno označene hrane, zdravil in pijač. V tistem času je bilo sicer največ zastru- pitev povezanih z obdelavo ali uživanjem toksinov, to je strupov naravnega izvora. Šele z razvojem organske sintezne kemi- je v dvajsetem stoletju so postale komer- Španski zdravnik Mathieu Orfila (1787–1853) je uvedel kemijske analize obdukcijskih vzorcev za dokazovanje zastrupitev, tudi za arzenik, in velja za začetnika moderne toksikologije. Spoznanja je zapisal v knjigi o naravnih strupih Traité des poisons (Razprava o strupih) (1815). Vir: Wikipedia. Nemški farmakolog Louis Lewin (1850–1929) je konec devetnajstega stoletja izvedel pomembne raziskave strupenosti narkotikov, alkaloidov, metanola, glicerola in kloroforma. Vir: Wikimedia Commons. Za razvoj toksikologije je bila pomembna knjiga Uvod v študij eksperimentalne medicine (1865), delo vplivnega francoskega fiziologa Claudea Bernarda (1813–1878). 224 ■ Proteus 86/5 • Januar 2024 225Toksikologija • Strupi in toksikologija v svetu in na Slovenskem (prvi del) Strupi in toksikologija v svetu in na Slovenskem (prvi del) • Toksikologija vzorcih. Leta 1814 je napisal prvo pomemb- no knjigo o naravnih strupih Traité des poi- sons (Razprava o strupih). Magendiejev uče- nec Claude Bernard (1813–1878) je preučil delovanje kurareja in odkril živčno-mišič- ni blok, dodal mehanizem delovanja oglji- kovega monoksida in izdal knjigo Uvod v študij eksperimentalne medicine (1865) (Gal- lo, 2008). Nemški farmakolog Louis Lewin (1850–1929) je opravil pomembne raziskave strupenosti narkotikov, alkaloidov, metano- la, glicerola in kloroforma. Razvoj organske kemije v devetnajstem stoletju je bil tako intenziven, da so do leta 1880 sintetizirali več kot deset tisoč organskih spojin. Dolo- čanje akutne strupenosti pri poskusnih ži- valih je leta 1927 uvedel John William Tre- van (1887–1956). Navadno se ugotavlja, pri katerem enkratnem odmerku (v miligramih na kilogram) umre polovica testnih živali, to je tako imenovani LD50 (srednja smrtna doza, smrtna doza 50; količina agensa, ki povzroči smrt pri polovici testiranih oseb- kov določene vrste). LD50 se za ugotavlja- nje akutne strupenosti kemikalij določa na laboratorijskih miših in podganah marsikje še danes, pri čemer se upošteva tudi način uporabe strupa, na primer z vbrizgavanjem, peroralno (skozi usta) ali z vdihavanjem. Sodobna toksikologija razvija alternativne metode za ocenjevanje strupenosti kemikalij (Zupanič Slavec, 2013). Med prvo svetovno vojno so na frontah začeli uporabljati bojne strupe, klor, ipe- rit in fosgen. Razvoju znanosti dvajsetega stoletja je sledila tudi toksikologija, ki so ji nova nastajajoča zdravila bila izziv, saj so se ob njih pojavljale tudi nepojasnje- ne smrti. Zato so leta 1906 v Združe- nih državah Amerike sprejeli prvi zakon o hrani in zdravilih, ki je prepovedoval meddržavni promet kontaminirane in ne- pravilno označene hrane, zdravil in pijač. V tistem času je bilo sicer največ zastru- pitev povezanih z obdelavo ali uživanjem toksinov, to je strupov naravnega izvora. Šele z razvojem organske sintezne kemi- je v dvajsetem stoletju so postale komer- Španski zdravnik Mathieu Orfila (1787–1853) je uvedel kemijske analize obdukcijskih vzorcev za dokazovanje zastrupitev, tudi za arzenik, in velja za začetnika moderne toksikologije. Spoznanja je zapisal v knjigi o naravnih strupih Traité des poisons (Razprava o strupih) (1815). Vir: Wikipedia. Nemški farmakolog Louis Lewin (1850–1929) je konec devetnajstega stoletja izvedel pomembne raziskave strupenosti narkotikov, alkaloidov, metanola, glicerola in kloroforma. Vir: Wikimedia Commons. Za razvoj toksikologije je bila pomembna knjiga Uvod v študij eksperimentalne medicine (1865), delo vplivnega francoskega fiziologa Claudea Bernarda (1813–1878). 226 ■ Proteus 86/5 • Januar 2024 227Toksikologija • Strupi in toksikologija v svetu in na Slovenskem (prvi del) Strupi in toksikologija v svetu in na Slovenskem (prvi del) • Toksikologija cialno zanimive umetne snovi, kasneje so ugotovili, da so nekatere strupene (Krim- sky, 2017). Sledila so odkritja vitaminov, hormonov, antimalarikov, organofosfatov, radionuklidov … Postopne umetne sinteze številnih novih snovi so omogočile nasta- nek farmacevtske industrije. Pojav sinte- tičnih pesticidov (na primer dikloro-dife- nil-trikloroetana (DDT) in drugih sredstev za zatiranje škodljivih organizmov) in spo- znanje, da so nekatere spojine rakotvorne in da lahko škodljivo učinkujejo na zdravje, sta pripeljala do vse pomembnejšega dela v laboratorijih in razmahu testiranja snovi na poskusnih živalih. Za toksikološke poskuse večinoma uporabljajo predvsem miši, podga- ne, kunce, budre, hrčke in pse. Sprejeta je bila vse strožja zakonodaja, kajti za veliko na novo odkritih snovi se je v laboratoriju ali pa v praksi pokazalo, da so strupene. Po- memben mejnik je tragedija s talidomidom, učinkovino, ki so jo v petdesetih letih dvaj- setega stoletja predpisovali za lajšanje slabo- sti v prvem trimesečju nosečnosti. Pokazalo se je, da je talidomid teratogen (lahko po- škoduje zarodek v zgodnji nosečnosti, ne da bi škodoval nosečnici), zato so se rodili šte- vilni otroci s pohabljenimi udi. Posledično je bil uveden strog nadzor zdravil, ki mu je sledil nadzor dodatkov v živilih, pesticidov in industrijskih kemikalij (Timbrell, 2008). Toksikologija se je vse bolj razvijala v sub- specialne veje in postajala podporna veja medicine, ki v sodobnem času postaja še po- membnejša. Specializirani centri za zastru- pitve so se v večjem obsegu začeli pojavlja- ti v mednarodnem prostoru šele ob koncu šestdesetih let dvajsetega stoletja. Nastajali so navadno v tesni povezavi z urgentnimi ambulantami, kamor so sprejemali bolnike z zastrupitvami. Kasneje so se začeli pro- storsko in kadrovsko širiti, imeli so vedno bolj obsežno dokumentacijo o toksičnih snoveh in proizvodih, nastajali pa so tudi zunaj kliničnih ustanov. Nekateri so klinič- no dejavnost celo opustili, kar se je kasneje pokazalo za veliko pomanjkljivost. Analize so potrdile domneve, da je učinkovitost tovrstnih centrov največja, kadar združu- jejo klinično in informativno-svetovalno dejavnost, še zlasti, če imajo v svoji sestavi tudi ustrezen toksikološki laboratorij. Zdaj približno tretjina centrov združuje obe de- javnosti, vse tri pa le redki, saj se je zaradi strogih predpisov in učinkovite prepreči- tvene dejavnosti število zastrupitev precej zmanjšalo. Hkrati so se zunaj kliničnih ustanov razvijali novi toksikološki labora- toriji za izvajanje biološkega spremljanja na delovnih mestih in v okolju ter toksikolo- ške analize prehrambnih proizvodov (Gallo, 2010). Glavni namen sodobne toksikologije je za- gotavljanje varne uporabe kemikalij in pre- prečevanje zastrupitev, zato se toksikologija ukvarja tudi s presojo varnosti zdravil, mi- neralov, toksinov, pesticidov, industrijskih kemikalij in prehranskih dodatkov, ki smo jim namerno ali naključno izpostavljeni v vsakdanjem življenju. (Nadaljevanje v prihodnji številki.) Literatura: About us. HBM4EU, 2023. (Internet.) Dosegljivo na: https://www.hbm4eu.eu/. (Citirano 12. 2. 2023.) Ball, P., 2006: The Devil‘s Doctor – Paracelsus and the World of Renaissance Magic and Science. London: William Heinemann, 98. Ciraj, M., Vračko, P., ur., 2016: Chemical safety and protection of human health: the Slovenian experience. Kopenhagen: World Health Organization, 1–69. Ergotizem. Wikipedija (internet), 2022. Dosegljivo na: https://sl.wikipedia.org/wiki/Ergotizem. (Citirano 17. 5. 2022.) Gallo, M. A., 2008: History and Scope of Toxicology. V: Klaassen, C. D., ur.,: Casarett and Doull‘s Toxicology. The Basic Science of Poison. 7th ed. Kansas City: McGraw-Hill, 3-10. Gallo, M. A., 2010: Chapter 1. History and Scope of Toxicology. V: Klaassen, C. D., Watkins, J. B., ur.,: Casarett & Doull‘s Essentials of Toxicology. 2e. McGraw Hill. Dosegljivo na: https://accesspharmacy.mhmedical. com/content.aspx?bookid=449§ionid=39910766. Gelmetti, C., 2010: Il fuoco di Sant‘Antonio. Dai Misteri Eleusini all ‘LSD. Milano: Springer. Harlander, D., Miljavac, B., 2013: Ocena tveganja za zdravje ljudi v Beli krajini zaradi uživanja s polikroriranimi bifenili onesnaženih doma pridelanih živil (jajca, mleko, kokoši) ter rib iz rek Krupe in Lahinje. E-NBOZ, 3 (2): 7–15. Ivartnik, M., Pavlič, H., Hudopisk, N., 2016: Vsebnost svinca v krvi otrok na območju Zgornje Mežiške doline. Ljubljana: ARSO. Jan, J., Vrbič, V., 2000: Polyclorinated biphenyls cause developmental enamel defects in children. Caries Research, 34: 469–473. Johann Zacherl. Wikipedija (internet), 2022. Dosegljivo na: https://en.wikipedia.org/wiki/Johann Zacherl. (Citirano 17. 2. 2023.) Joint FAO/WHO Expert Meeting on Tropane Alkaloids, 2020. Rim: FAO/WHO. Kobal, A. B., 1975: Profesionalna ekspozicija anorganskemu živemu srebru in spremembe v serumskih proteinih. Magistrsko delo. Zagreb. Kobal, A. B., in sod., 2017: Exposure to mercury in susceptible population groups living in the former mercury mining town of Idrija, Slovenia. Environmental Research, 152: 434–45. Krejči, F., 1999: Toksikologija. V: Enciklopedija Slovenije. Zv. 13. Ljubljana: Mladinska knjiga, 269– 270. Krimsky, S., 2017: The unsteady state and inertia of chemical regulation under the US Toxic Substances Control Act. PLoS Biology, 15 (12): e2002404. Mathieu Joseph Bonaventure Orfila (1787–1853). Visible Proofs – Forensic Views of the body (internet), 2014. Dosegljivo na: https://www.nlm.nih.gov/visibleproofs/ galleries/biographies/orfila.html. (Citirano 12. 8. 2021.) Milčinski, L., 1978: Droge in čarovništvo. Proteus, 41 (2): 88–92. Perharič, L., 2012: Ocena tveganja dejavnikov iz okolja na Inštitutu za varovanje zdravja. Isis, 21 (1): 25–28. Perharič, L., 2013: Vsebnost dioksinov v materinem mleku. Ljubljana: ARSO. Perharič, L., 2018: Kemični motilci endokrinega sistema. Isis, 27 (5): 35–41. Perharič, L., in sod., 2018: Risk assessment for children health from environmental exposure to inorganic arsenic. European Journal of Public Health, 28 (Suppl. 4): 109. Perharič, L., 2022: Curriculum vitae. Osebni arhiv. Perharič, L., 2023: O toksikologiji [internet]. Slovensko toksikološko društvo. Dosegljivo na: https://www.tox.si/ sl/o-toksikologiji/. (1. 2. 2023.) Pintar, I., 1954: Johannes Antonius Scopoli in njegovo prizadevanje za obrtno higieno. Arhiv za higijenu rada i toksikologiju, 5 (3–4): 309–320. Glej tudi: Petkovšek, V., 1977: J. A. Scopoli, njegovo življenje in delo v slovenskem prostoru. Razprave, XX (2). Ljubljana: SAZU. Pollak, P., Perharič, L., ur., 2017: Navodila za izdelavo ocene tveganja za zdravje ljudi zaradi izpostavljenosti kemijskim in mikrobiološkim dejavnikom iz okolja z izbranimi poglavji in praktičnimi primeri. I. del. Ljubljana: NIJZ. Scientific Opinion on Tropane alkaloids in food and feed. EFSA Panel on Contaminants in the Food Chain (CONTAM). 2013. EFSA Journal, 11 (10): 3386. Timbrell, J., 2008: Paradoks strupa: kemikalije kot prijatelji in sovražniki. Ljubljana: IVZ RS. Timbrell, J., 2008: Strupi – stara veščina nova znanost. V: Timbrell, J., ur.,: Kemikalije kot prijatelji in sovražniki. Ljubljana: IVZ RS, 1–10. Timbrell, J., 2008: Zdravila in mamila – varnih zdravil ni, so samo varni načini uporabe. V: Timbrell, J., ur.,: Paradoks strupa: kemikalije kot prijatelji in sovražniki. Ljubljana: IVZ RS, 49–90. Zupanič Slavec, Z., 2005: Razvoj javnega zdravstva na Slovenskem med prvo in drugo svetovno vojno in njegov utemeljitelj dr. Ivo Pirc (1981–1967). Ljubljana: Inštitut za varovanje zdravja RS. Zupanič Slavec, Z., 2013: Strupi in toksini skozi čas. Gea, 23: 24–35. Zupanič Slavec, Z., Slavec, K., 2008: J. A. Scopoli - zdravnik idrijskih rudarjev. Idrijski razgledi, 53 (1/2): 31–34. 226 ■ Proteus 86/5 • Januar 2024 227Toksikologija • Strupi in toksikologija v svetu in na Slovenskem (prvi del) Strupi in toksikologija v svetu in na Slovenskem (prvi del) • Toksikologija cialno zanimive umetne snovi, kasneje so ugotovili, da so nekatere strupene (Krim- sky, 2017). Sledila so odkritja vitaminov, hormonov, antimalarikov, organofosfatov, radionuklidov … Postopne umetne sinteze številnih novih snovi so omogočile nasta- nek farmacevtske industrije. Pojav sinte- tičnih pesticidov (na primer dikloro-dife- nil-trikloroetana (DDT) in drugih sredstev za zatiranje škodljivih organizmov) in spo- znanje, da so nekatere spojine rakotvorne in da lahko škodljivo učinkujejo na zdravje, sta pripeljala do vse pomembnejšega dela v laboratorijih in razmahu testiranja snovi na poskusnih živalih. Za toksikološke poskuse večinoma uporabljajo predvsem miši, podga- ne, kunce, budre, hrčke in pse. Sprejeta je bila vse strožja zakonodaja, kajti za veliko na novo odkritih snovi se je v laboratoriju ali pa v praksi pokazalo, da so strupene. Po- memben mejnik je tragedija s talidomidom, učinkovino, ki so jo v petdesetih letih dvaj- setega stoletja predpisovali za lajšanje slabo- sti v prvem trimesečju nosečnosti. Pokazalo se je, da je talidomid teratogen (lahko po- škoduje zarodek v zgodnji nosečnosti, ne da bi škodoval nosečnici), zato so se rodili šte- vilni otroci s pohabljenimi udi. Posledično je bil uveden strog nadzor zdravil, ki mu je sledil nadzor dodatkov v živilih, pesticidov in industrijskih kemikalij (Timbrell, 2008). Toksikologija se je vse bolj razvijala v sub- specialne veje in postajala podporna veja medicine, ki v sodobnem času postaja še po- membnejša. Specializirani centri za zastru- pitve so se v večjem obsegu začeli pojavlja- ti v mednarodnem prostoru šele ob koncu šestdesetih let dvajsetega stoletja. Nastajali so navadno v tesni povezavi z urgentnimi ambulantami, kamor so sprejemali bolnike z zastrupitvami. Kasneje so se začeli pro- storsko in kadrovsko širiti, imeli so vedno bolj obsežno dokumentacijo o toksičnih snoveh in proizvodih, nastajali pa so tudi zunaj kliničnih ustanov. Nekateri so klinič- no dejavnost celo opustili, kar se je kasneje pokazalo za veliko pomanjkljivost. Analize so potrdile domneve, da je učinkovitost tovrstnih centrov največja, kadar združu- jejo klinično in informativno-svetovalno dejavnost, še zlasti, če imajo v svoji sestavi tudi ustrezen toksikološki laboratorij. Zdaj približno tretjina centrov združuje obe de- javnosti, vse tri pa le redki, saj se je zaradi strogih predpisov in učinkovite prepreči- tvene dejavnosti število zastrupitev precej zmanjšalo. Hkrati so se zunaj kliničnih ustanov razvijali novi toksikološki labora- toriji za izvajanje biološkega spremljanja na delovnih mestih in v okolju ter toksikolo- ške analize prehrambnih proizvodov (Gallo, 2010). Glavni namen sodobne toksikologije je za- gotavljanje varne uporabe kemikalij in pre- prečevanje zastrupitev, zato se toksikologija ukvarja tudi s presojo varnosti zdravil, mi- neralov, toksinov, pesticidov, industrijskih kemikalij in prehranskih dodatkov, ki smo jim namerno ali naključno izpostavljeni v vsakdanjem življenju. (Nadaljevanje v prihodnji številki.) Literatura: About us. HBM4EU, 2023. (Internet.) Dosegljivo na: https://www.hbm4eu.eu/. (Citirano 12. 2. 2023.) Ball, P., 2006: The Devil‘s Doctor – Paracelsus and the World of Renaissance Magic and Science. London: William Heinemann, 98. Ciraj, M., Vračko, P., ur., 2016: Chemical safety and protection of human health: the Slovenian experience. Kopenhagen: World Health Organization, 1–69. Ergotizem. Wikipedija (internet), 2022. Dosegljivo na: https://sl.wikipedia.org/wiki/Ergotizem. (Citirano 17. 5. 2022.) Gallo, M. A., 2008: History and Scope of Toxicology. V: Klaassen, C. D., ur.,: Casarett and Doull‘s Toxicology. The Basic Science of Poison. 7th ed. Kansas City: McGraw-Hill, 3-10. Gallo, M. A., 2010: Chapter 1. History and Scope of Toxicology. V: Klaassen, C. D., Watkins, J. B., ur.,: Casarett & Doull‘s Essentials of Toxicology. 2e. McGraw Hill. Dosegljivo na: https://accesspharmacy.mhmedical. com/content.aspx?bookid=449§ionid=39910766. Gelmetti, C., 2010: Il fuoco di Sant‘Antonio. Dai Misteri Eleusini all ‘LSD. Milano: Springer. Harlander, D., Miljavac, B., 2013: Ocena tveganja za zdravje ljudi v Beli krajini zaradi uživanja s polikroriranimi bifenili onesnaženih doma pridelanih živil (jajca, mleko, kokoši) ter rib iz rek Krupe in Lahinje. E-NBOZ, 3 (2): 7–15. Ivartnik, M., Pavlič, H., Hudopisk, N., 2016: Vsebnost svinca v krvi otrok na območju Zgornje Mežiške doline. Ljubljana: ARSO. Jan, J., Vrbič, V., 2000: Polyclorinated biphenyls cause developmental enamel defects in children. Caries Research, 34: 469–473. Johann Zacherl. Wikipedija (internet), 2022. Dosegljivo na: https://en.wikipedia.org/wiki/Johann Zacherl. (Citirano 17. 2. 2023.) Joint FAO/WHO Expert Meeting on Tropane Alkaloids, 2020. Rim: FAO/WHO. Kobal, A. B., 1975: Profesionalna ekspozicija anorganskemu živemu srebru in spremembe v serumskih proteinih. Magistrsko delo. Zagreb. Kobal, A. B., in sod., 2017: Exposure to mercury in susceptible population groups living in the former mercury mining town of Idrija, Slovenia. Environmental Research, 152: 434–45. Krejči, F., 1999: Toksikologija. V: Enciklopedija Slovenije. Zv. 13. Ljubljana: Mladinska knjiga, 269– 270. Krimsky, S., 2017: The unsteady state and inertia of chemical regulation under the US Toxic Substances Control Act. PLoS Biology, 15 (12): e2002404. Mathieu Joseph Bonaventure Orfila (1787–1853). Visible Proofs – Forensic Views of the body (internet), 2014. Dosegljivo na: https://www.nlm.nih.gov/visibleproofs/ galleries/biographies/orfila.html. (Citirano 12. 8. 2021.) Milčinski, L., 1978: Droge in čarovništvo. Proteus, 41 (2): 88–92. Perharič, L., 2012: Ocena tveganja dejavnikov iz okolja na Inštitutu za varovanje zdravja. Isis, 21 (1): 25–28. Perharič, L., 2013: Vsebnost dioksinov v materinem mleku. Ljubljana: ARSO. Perharič, L., 2018: Kemični motilci endokrinega sistema. Isis, 27 (5): 35–41. Perharič, L., in sod., 2018: Risk assessment for children health from environmental exposure to inorganic arsenic. European Journal of Public Health, 28 (Suppl. 4): 109. Perharič, L., 2022: Curriculum vitae. Osebni arhiv. Perharič, L., 2023: O toksikologiji [internet]. Slovensko toksikološko društvo. Dosegljivo na: https://www.tox.si/ sl/o-toksikologiji/. (1. 2. 2023.) Pintar, I., 1954: Johannes Antonius Scopoli in njegovo prizadevanje za obrtno higieno. Arhiv za higijenu rada i toksikologiju, 5 (3–4): 309–320. Glej tudi: Petkovšek, V., 1977: J. A. Scopoli, njegovo življenje in delo v slovenskem prostoru. Razprave, XX (2). Ljubljana: SAZU. Pollak, P., Perharič, L., ur., 2017: Navodila za izdelavo ocene tveganja za zdravje ljudi zaradi izpostavljenosti kemijskim in mikrobiološkim dejavnikom iz okolja z izbranimi poglavji in praktičnimi primeri. I. del. Ljubljana: NIJZ. Scientific Opinion on Tropane alkaloids in food and feed. EFSA Panel on Contaminants in the Food Chain (CONTAM). 2013. EFSA Journal, 11 (10): 3386. Timbrell, J., 2008: Paradoks strupa: kemikalije kot prijatelji in sovražniki. Ljubljana: IVZ RS. Timbrell, J., 2008: Strupi – stara veščina nova znanost. V: Timbrell, J., ur.,: Kemikalije kot prijatelji in sovražniki. Ljubljana: IVZ RS, 1–10. Timbrell, J., 2008: Zdravila in mamila – varnih zdravil ni, so samo varni načini uporabe. V: Timbrell, J., ur.,: Paradoks strupa: kemikalije kot prijatelji in sovražniki. Ljubljana: IVZ RS, 49–90. Zupanič Slavec, Z., 2005: Razvoj javnega zdravstva na Slovenskem med prvo in drugo svetovno vojno in njegov utemeljitelj dr. Ivo Pirc (1981–1967). Ljubljana: Inštitut za varovanje zdravja RS. Zupanič Slavec, Z., 2013: Strupi in toksini skozi čas. Gea, 23: 24–35. Zupanič Slavec, Z., Slavec, K., 2008: J. A. Scopoli - zdravnik idrijskih rudarjev. Idrijski razgledi, 53 (1/2): 31–34.