Sheme zdravljenja pri kronični bolečini in mehanizmi interakcij z analgetiki
Treatment algorithms in chronic pain and mechanisms of interactions with analgesics
Alenka Premuš Marušič
Povzetek: V prispevku so prikazani različni farmakoterapijski načini zdravljenja kronične bolečine. Bolečina je razdeljena na nevropatsko in nociceptivno, prikazani so algoritmi zdravljenja z zdravili za vsak tip bolečine posebej. Najpogosteje se za zdravljenje kronične bolečine uporabljajo neopioidni in opioidni analgetiki, ki so prikazani v preglednicah, kakor tudi odmerjanja, neželeni učinki in kontraindikacije. Mehanizmi interakcij analgetikov z drugimi terapevtskimi skupinami zdravil so prikazani za najpogosteje predpisane analgetike za zdravljenje kronične bolečine.
Ključne besede: kronična bolečina, analgetiki, algoritem zdravljenja bolečine, interakcije analgetikov
Abstract: This article summarizes different pharmacological treatments of chronic pain. Pain is divided on neuropathic and nociceptive, for each particular type of pain algorithms for drug treatment are shown. To treat chronic pain there are commonly used non-opioid and opioid analgesics, which are shown in the tables, as well as dosage, side effects and contraindications. The mechanisms of drug interaction with other drug treatment groups are presented for the most commonly prescribed analgesics for the treatment of chronic pain.
Keywords: chronic pain, analgesics, pain treatment algorithm, drug interactions of analgesics
1	Uvod
Kronična bolečina je eden izmed najbolj pogostih vzrokov za iskanje zdravniške pomoči. S kronično bolečino se sreča 20 do 50 odstotkov bolnikov v primarnem zdravstvu (1,2). Možnosti zdravljenja kronične bolečine delimo v šest glavnih kategorij: farmakološko zdravljenje, fizikalna medicina, vedenjska medicina, nevromodulacija, interventni pristopi, kirurški pristopi. Optimalni rezultati so pogosto posledica kombinacije različnih pristopov, predvsem usklajene multidisciplinarne skupine strokovnjakov, ki sodelujejo pri zdravljenju bolečine. Zdravilo ne sme biti edini cilj zdravljenja, vendar pa ga je potrebno ustrezno uporabiti, v povezavi z drugimi načini zdravljenja, za doseganje ciljev zdravljenja (3). Bolniki s kronično bolečino zahtevajo sprotno vrednotenje bolečine in izobraževanje. Popolna odsotnost bolečine po zdravljenju je redka, vendar tudi delni odgovor (npr. 30 % zmanjšanje bolečine) lahko klinično pomembno izboljša kakovost bolnikovega življenja (4).
2	Izbira ustreznega zdravila glede na tip bOlečine
Farmakološki pristopi se najpogosteje uporabljajo pri zdravljenju kronične bolečine. Zdravila za zdravljenje bolečine delimo na več skupin:
neopioidni analgetiki, opioidi, alfa 2 adrenergični agonisti, antidepresivi, antiepileptiki in mišični relaksanti.
Za ustrezno analgezijo s čim manj neželenimi učinki zdravil je potrebna uporaba najnižjih učinkovitih odmerkov zdravil. Bolj kot visoki odmerki zdravil v monoterapiji se priporočajo različne kombinacije analgetikov v nižjih odmerkih. Vendar pa obstaja relativno malo študij glede vrednotenja kombinacij zdravil za kronično bolečino.
Pri bolnikih s kronično bolečino je pomembno sočasno ustrezno zdravljenje ostalih bolezni, ki jih ima bolnik. Še posebej hude depresije in kronične bolečine so pogosto v kombinaciji, obe bolezni je potrebno obravnavati in čim bolj povečati odziv na zdravljenje ali motnje (5).
Izbira ustreznega začetnega načina zdravljenja je odvisna od vzroka za bolečino in od vrste sindroma kronične bolečine. Zlasti je zato potrebno ločiti med nevropatsko in nociceptivo bolečino.
Nevropatska bolečina je posledica poškodbe ali patologije v živčnem sistemu, srečamo jo predvsem pri bolnikih s sladkorno boleznijo, postherpetično nevralgijo, možgansko kapjo, pri kroničnih ranah ipd.. Nociceptivno bolečino pa povzročajo dražljaji, ki ogrožajo ali povzročajo dejanske poškodbe tkiva, pogosto je posledica kostno-mišičnih poškodb, vnetja ali mehansko / tlačnih poškodb. Temeljna načela
Alenka Premuš Marušič, mag. farm., spec. klin. farm., Splošna bolnišnica Murska Sobota, Ulica dr. Vrbnjaka 6, 9000 Murska Sobota
zdravljenja bolečine je podala Svetovna zdravstvena organizacija v obliki tristopenjske lestvice. Analgetike v tej lestvici se izbira glede na jakost in vrsto bolečine ter glede na vzrok za bolečino. Zdravila se uvaja stopenjsko. Najprej se uvajajo neopioidi, ki jih, če ne zadostujejo, zamenjajo ali pa se jim doda šibke opioide. Če šibki opioidi ne zadostujejo, se jih zamenja z močnimi. Na vseh stopnjah zdravljenja bolečine pri nevropatski bolečini se uporabljajo še dodatna zdravila za zdravljenje nevropatske bolečine (6).
3 Zdravljenje z analgetiki pri nevropatski bolečini
Izbira zdravila prvega izbora za zdravljenje nevropatske bolečine temelji na mnogih dejavnikih kot so: patofiziologija bolečine, sočasne bolezni (npr. diabetes, kardiovaskularne bolezni), interakcije z drugimi zdravili, farmakokinetika / farmakodinamika in možnost neželenih učinkov zdravil.
Pri večini bolnikov začetno zdravljenje vključuje bodisi antidepresive (triciklični antidepresivi ali selektivni zaviralci prevzema serotonina -SSRI) ali analoge gama-aminomaslene kisline (gabapentin in pregabalin), z dodatno lokalno terapijo (npr. lidokain), ko je bolečina lokalizirana. Gabapentin je učinkovit za zdravljenje postherpetične nevralgije in boleče diabetične nevropatije. Pregabalin lahko zagotovi analgezijo hitreje kot gabapentin, vendar lahko povzroča evforijo in je zato potrebna previdnost pri uporabi (7,8). Opioidi in tramadol so druga linija zdravil za zdravljenje nevropatske bolečine za večino bolnikov. Pogosto je potrebno kombinirano zdravljenje, ker se manj kot polovica bolnikov z nevropatsko bolečino odzove na eno samo učinkovino (9). Opioidi se vse bolj uporabljajo za kronično bolečino, vendar pa bi morali biti rezervirani za izbrane bolnike z zmerno do hudo kronično bolečino, pri katerih bolečina negativno vpliva na kakovost življenja. Pred začetkom kronične opioidne terapije je potrebno oceniti tveganja in koristi zdravljenja za posameznega bolnika, ki temeljijo na zgodovini, fizičnem pregledu in oceni tveganja za zlorabo ali odvisnost. Nekateri neželeni učinki opioidne terapije (sedacija in zmedenost) so lahko prehodnega značaja in izginejo kljub nadaljevanju zdravljenja. Glavni neželeni učinek zdravljenja z opioidi je zaprtje.
Preglednica 1: Priporočila za zdravljenje z nekaterimi zdravili, omenjenimi v algoritmu 1 (opioidni in neopioidni analgetiki so omenjeni posebej v Preglednicah 2 in 3).
Table 1: Recommendations on treatment with certain drugs mentioned in Algorithm 1 (non-opioid analgesics and opioids are mentioned separately in Tables 2 and 3).
Zdravilna učinkovina	Priporočeno odmerjanje	Največji dnevni odmerek
pregabalin	75 mg do 150 mg na 12 ur	600 mg
gabapentin	300 mg na 8 ur	3600 mg
duloksetin	60 mg 1x na dan	120 mg
venlafaksin	75 mg 1x na dan	225 mg
amitriptilin	10 mg 3x na dan	300 mg
valprojska kislina	1000mg na 1x na dan	3000 mg
dekstrometorfan	15ml (20mg) sirupa 3x na dan	45ml
tizanidin	2-4mg 3x na dan	36 mg
baklofen	10-25mg 3x na dan	80 mg
Opioidi, ki so primerni za zdravljenje nevropatske bolečine so prikazani v Preglednici 2.
SNRI = selektivni zaviralci privzema noradreriahna. 6 A M A = gama-amlnomaslena kislina, TCA = triciklični antidepresivi, NMDA = N-me ti I-[> as p art at
Algoritem 1: Nevropatska bolečina - Farmakološki pristop Algorithm 1: Neuropathic pain - Pharmacologic approach
EFNS smernice za zdravljenje bolnikov z nevropatsko bolečino so bile posodobljene leta 2010 (10,11). Glede na omejitve razpoložljivih virov se priporočila za farmakološko zdravljenje nevropatske bolečine razlikujejo med seboj. Vendar obstaja splošno soglasje o zdravilih, ki so dokazano učinkovita in jih je treba upoštevati za prvo ali drugo linijo zdravljenja (12) (Algoritem 1, Preglednica 1).
4 Zdravljenje z analgetiki pri nociceptivni bolečini
V nasprotju z nevropatsko bolečino, je farmakološki pristop k nociceptivni bolečini najprej brez narkotične in opioidne analgezije. Zdravila se uporabljajo v povezavi z nefarmakološkimi načini zdravljenja bolečine (Algoritem 2).
Kadar je potrebna farmakoterapija, se paracetamol priporoča kot prva linija zdravljenja bolečine, povezane z osteoartritisom (13,14) in kronično bolečino v križu (15). Vendar pa je paracetamol manj učinkovit kot nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID) (16,17) in je lahko hepatotoksičen pri odmerkih nad 4 g na dan (18). Zato je alternativno zdravilo za prvo linijo zdravljenja peroralni NSAID, ki je učinkovit za blago
do zmerno kronično bolečino v križu ali osteoartritis (19,20). Obstaja veliko NSAID, med katerimi lahko izbiramo (Preglednica 3).
5 Mehanizmi interakcij analgetikov (21)
5.1 Nesteroidni antirevmatiki (NSAID) NSAID in SSRI
Med NSAID in SSRI -ji je znana farmakodinamična interakcija. Ob sočasni kombinaciji se poveča verjetnost za gastrointestinalne krvavitve. NSAID zavirajo delovanje encima ciklooksigenaze (COX) in s tem sintezo prostaglandinov, koncentracija prostaglandinov se zmanjša tudi v želočni sluznici. Gastroprotektivni učinek prostaglandinov se zmanjša. Razlika je med različnimi NSAID v tem, ali bolj zavirajo ciklooksigenazo-2 (COX-2) ali ciklooksigenazo-1 (COX-1). Nekateri NSAID (npr. acetilsalicilna kislina) delujejo neposredno na agregacijo trombocitov, saj zavirajo predvsem COX-1 in s tem nastajanje tromboksana A2 v trombocitih, zato je agregacija trombocitov inhibirana. Spet drugi NSAID (npr. naproksen) pa delujejo v večji meri na COX-2 in s tem na zmanjšano sintezo
Nociceptivna bolečina			
			
			
	Farmakološko zdravljenje		
Ta rt™ zdravfjenj« specifKrie tiagnoie
ftizirni faktorji?
(starost, leOviina ali jetrna i nsufkierra, kardiovaskulame bolezni, idkus, jemanje Siukofcortikoicbv ipd.)
Glej s po«] rizicni faktorji

Ne
Blaga do zmerna bolečina
Zmerno motna do močna bolečina
Lokalno zdravljenje (iidokain, (capsaicin)
Rizicni faktorji -neprimerni NSAID
1
pri bolečini je prisotna vnema komponenta
1
Paracetamol
NSAID + PPI ali COX 2 inhibitorji +/- paracetamol
Ni rrtcnlh Faktorjev z» prepoved NSAJD
NSAID + PPI ali COX-2 inhibitorji ♦/paracetamol
Dulokset in ali trtciklični antidepresivi
Opioid i
ne
*/- baklofen ali tbanidin {pri pojavnosti krčev)
Rizični faktorji:
-	Kronična ledvična insuficienca, starost nad 65 let - izogibanje NSAID in COX/2 inhibitorjem!
-	Peptični ulkus, jemanje glukokortikoidov - izogibanje NSAID!
-	Jetrna insuficienca - izogibanje NSAID, COX-2 inhibitorjem in paracetamolu, zdravilo prvega izbora je duloksetin ali TCA!
-	Kardiovaskularne bolezni - potrebni so najnižji odmerki NSAID, svetuje se naproksen.
NSAID = nesteroidni antirevmatiki, COX-2 = ciklooksigenaza-2, TCA = triciklični antidepresivi, PPI = inhibitor protonske črpalke
Algoritem 2: Nociceptivna bolečina - farmakološki pristop Algorithm 2: Nociceptive pain - Pharmacologic approach
N O Q.
0	ü n> a> c i S = Sš
O. C/Ï
, O —
1	1 T3 O.
9 ;Ö
3
OU ._
S S S a
05
.2 T= <n 'S -e. 0
■S — <
T3	.
03	-.5= ■
P	O ■
OŠ	E
J=	CD
^ to ■ tn . — '
g .
.=. ® ^ &
>o tO S
o
2 =- ■; ci a
■ ■ s
o» to
ö « . ro 3
o	o
£	^
o	to
■S-	£
to	i;
J=	TD
S	tO
O ¡i
-a -S
TO
s
s E
c p
>o
o cp a) ■=
'rö Ü t £ S
a>
a> aj
« <5
to
TJ
£ O	:=T
S Ü2	S
—-	îi
to
C 3	w
I k g
c^	Ss
.<H 'c	§
■C «	«I
Ä	E
°	°
TD	™
£	® =
tO	o
^ .se '
>o -Û
o a)
Œ
tO -£2 5
>o - :±
2 o a cP-S £
GO .tO
œ O
£i	c E o
ž	if
!	® | â S _
Ë	'S I | S £
=	o f * !
o	73 <u 2 S3 iE
*	Z iS O. T3
..¡On .Sj E ö Ig
CO <o .E
o tn a> * .E Z
a)
i/D O C
T3
S
tO £ i
s	E
"*	to
a) '■c
a) ■a a) E
j N
a> i; o — ■i Ê .E to
<o
i: CÛ = £ £ §
'o _
tO o a> -g cp §
° S
o
g 3
"a -s -'S 2 ê ^ ^ o ^
to
"9
s ®
SoP TD
Sž,
■a ^ t^ -c tj
Ci
to
N
SI
c
to
^ ž
0) >o
Ü5 13	3
tO	-Q
H	18
<u	ra
œ	m
to —
-K rfl
-Q
cp g> o
in c	®
s
^ J^	i
C £ C	CA
ŽK W ib	O
'S ^
N tn 03 c
to
1	_
t? 0 >ŠJ 'S .a o
2 Œ
1n
to
tn
o .a
I"

g
ti tO
J 1
a> _
a)
>N ^

C o
- >0 o 3 Ž
m a)
>N
a> a> (0 -n
z o
■a
to
E
E m
E m
(S	
C	
ro	
	
a>	
!-	
■n	
	
—	-—-
	o
E	o
o.	
	
a>	
C	
-a	
	
	
a>	ru
>	F
m	■a
z	o
O a.
-	%
iO	—
t:	t
H	-š?
SH	eu	^^
Ö	—	10
Q.	¿1	c
O o E E to
Vi
to
>o
o a)
O. TD
i?
i? o df
>o o o
a. >
to
C
a)	„
TD	-A
tD	iH
ÎT
^ O
i a) ^ m
t^ i 'c tD
^^ 1 CÛ t^
TD
C^ N
TD O
RES
.a a> 7=
O ^ ^
CT
.
00
<
o
E ■a o
u
aL SL
to to
ΠCM CT to
E t=
O CT lO E O
O p
> £ CT
E 4
CM
o
CT.^
O a.
cc
Q.
O a.
.: o o
^ è O
t:
UD
4	4
tO tO C C
t ^
m g-
c^. ^^ O
>o O O
05
a. >
-C3 C
O tO ^ >o b- >œ =! O
■t Q.
tn -tO c 3 C CM
CT S E ^
"t^ CT
¿j E E
O- cp
O a.

O o
1 CS
C
a>
T5>!S
O o
			
ro C	o E o		
K	ro "a «5 u E	o ■a	
		ro	
C	rn ta	E	
>a	co **	cs	
z>	ü +		.
o E
C	
o	
■a	—
o	
	ra
09 o	C
.
3
laioido
o
a.
o
o o.
o
03
o ._
O. O.
, a> 5> 5=
■o w c o
s | g S £i Si C a> "
S ti
<u >o Z O
m		
c		
>0		
		
o E a) .c		3 'c ¡0
T3		N
		■a a)
		
		
O		
Ol		
C!		a>
		a>
Ol		03
(1		
.CZ		iS o
a>		
		
m		c
		>o
		□
C m	03	C a
	F	CD
c	a)	>N
o		O
*	03	21
•		•
=	o
šS	c
03	>o
S	"
£= O.
Šo £
05 _CZ
ra
iS
> >0 -|= O "j
= SS -S
¿D CD O
O .i= C0	±=	-
05	£	3 IT
a O C	®	.a
.Š: s? S	j?	«

o -a
2 -i .se '3
E
a)
Q> >
2 I
■a c^ ;
o
>N O
■O		o	
CD E	'cT o	■a .c	>00 'c^ E
		T3	
v o C >o		^ O Ci	"Č5 o
CD cn		T3 O	"čE
o	.C	03	N
c		C >o	C^ O
>o	F		.a
CD CA	C!	T3	CD C
CD E	C3 ■a	03	OD ¿a
E	■a a> .E		CO CD
■OL		.ti	«5
cc N >	o	03 ■a	T3
	E	.c	
.a CD C0 o		.s:	
	% ■a	(0	CZ 03 >o
Ci	o		^
o	F	C	O
.a	a>	'(0	Ci
C^	'cz		O
o	a)	C	C
Ci	'o ■a	o	>CJ
			co
•		•	
CD cn o
to iS
b £
to	.
I <S
to o to
;>			
a>		i-	
		i—	
	£ a>	i?	
a>			C 03 ■a
;>	i-	E	
«3 Z	■a o	o CD	03 C
b
i?
■a
ra
E
CT
E o
i?
03	
C	
03	
0»	
i"	
■a	
o	
—	-—-
	O
SE	O
CL	
;>	
a>	
c	
	
	
	
SP	na
	F
03	■a
Z	o
CD
ra
(0 cc a.
15 O
E m
co	~
®	-S
C
E	£
i?	™
E	i?
S2	o
>	A
2 o £
O. ID
u		u
00		00
03		06
1-		1—
1-		1-
I?		
f^		
b	C3	b
	a)	-<-
O CL	A	CC CL
o
a.
^ ib j? m
§ _ B OJ
b .2
E	g
o	c
o	o
o	o
■t	o m
O
CL	>
E
E
0^	
c^	
03	
0»	
i"	
n	
	
<¡5	bO
h	■a
CL	
			
			
	3		CD
	co		03
	■t		
	03	CD	
	C	03	t-
—	CT		
	b		C3
CC		b	O
CL	O	o	■ ^
	O		C3
03 O CL	cb o IO	Č) CL	O U^
9 °
Q- CM
00 (0
O io tt o O. O. m

<o	b
i	S"
ro	m
!=	io
F	o
¡=	O
io	m ■■=
m	03
OJ 03
9 o
^ CD
II	.c
SE	S"
££
1	n
2	S.
O	o
^	E
II	N
O	S
CL	CL
_			
	j]»	ro c	ta c
£	o	jjtf	^
03	CL	o	o
a>		.m	
E	.a	T3	■a
IQI0ld03N
prostaglandinov. Neželeni učinki so lahko predvidljivi z natančnejšim poznavanjem delovanja posameznih NSAID na COX-1 ali COX-2. SSRI - ji so zaviralci privzema serotonina (5-HT). Serotonin sistemsko povečuje agregacijo trombocitov. Trombociti sami niso sposobni sintentizirati serotonina, zato ga prevzemajo iz krvi. SSRI-ji zmanjšajo koncentracijo serotonina v krvi, zato je lahko okvarjena agregacija trombocitov.
NSAID in antikoagulantna zdravila
Med NSAID in antikoagulantnimi zdravili je znana farmakodinamična interakcija.
Antikoagulantna zdravila delujejo na različnih nivojih. Tako antagonisti vitamina K, kot tudi dabigatran, rivaroksaban in druga antikoagulantna zdravila vplivajo na zmanjšano koagulacijo krvi. V kombinaciji z NSAID je verjetnost za nastanek krvavitev povečana.
NSAID in ostala zdravila
Zdravila, pri katerih je pomembna previdnost oz. se kombinacija z NSAID odsvetuje so še ciklosporin, litij in vorikonazol.
5.2	Tramadol
Tramadol in moini inhibitorji Cyp3A4
Tramadol je substrat na Cyp3A4, zato na koncentracijo tramadola v plazmi lahko vplivajo Cyp3A4 inhibitorji ali induktorji. Pomembna farmakokinetična interakcija na nivoju metabolizma je prisotna pri sočasnem jemanju predvsem močnih inhibitorjev, kot so klaritromicin, ketokonazol, vorikonazol idr. Zdravilne učinkovine iz skupine močnih inhibitorjev Cyp3A4 upočasnijo metabolizem tramadola, s tem se koncentracija tramadola v plazmi poviša in večja je verjetnost za pojav neželenih učinkov.
Tramadol in SSRI
SSRI-ji lahko zvišajo nevroekscitatorni in epileptični učinek tramadola. Tramadol lahko zviša serotonergični učinek SSRI, večja je verjetnost za pojav serotoninskega sindroma (prekomerno potenje, mioklonus, drgetanje).
Pri kombinaciji tramadola z SSRI prihaja do farmakodinamične interakcije, tako tramadol kot SSRI imajo lastnosti serotoninskih agonistov.
5.3	Opioidni analgetiki
Opioidni analgetiki in moini inhibitorji Cyp3A4
Pri opioidnih analgetikih so farmakokinetične interakcije z ostalimi zdravili odvisne predvsem od metabolizma posameznih opioidov. Pomembna je interakcija med opioidi in močnimi inhibitorji Cyp3A4, ki lahko z zaviranjem metabolizma zvišajo koncentracijo opioidov v plazmi. Opioidi, ki se metabolizirajo preko Cyp3A4 so npr. fentanil, sufentanil, alfentanil in oksikodon. Ker se že ob majhnih dvigih koncentacije fentanila v plazmi lahko pojavijo hudi neželeni učinki, katerih posledica je lahko smrtno nevarna respiratorna depresija, je potrebno bolnike še posebno spremljati, če že ni mogoča zamenjava terapije.
Opioidi in mešani opioidni agonisti/antagonisti
Zdravilne učinkovine, ki delujejo kot mešani opioidni agonisti/antagonisti, zmanjšujejo terapevtski učinek opioidov, saj tekmujejo za enaka
receptorska mesta. Potrebna je pozornost in morda ukinitev mešanega opioida v primeru, ko pri bolniku ni dosežena zadostna analgezija. Mešani opioidni agonisti/antagonisti so učinkovine: buprenorfin, pentazocin, butorfanol, nalbufin.
Opioidi (podskupina: derivati fenilpepiridina) in mAo inhibitorji
Opioidi, pri katerih je ta interakcija lahko klinično pomembna, so predvsem fentanil in njegovi derivati, ki imajo fenilpiperidinsko strukturo (fentanil, alfentanil, sufentanil, remifentanil). Pri kombinaciji pride do resnega in nepredvidljivega potenciranja opioidnih analgetikov. Fenilpiperidinski opioidi zvišajo serotonergični učinek MAO inhibitorjev, velika je verjetnost pojava serotoninskega sindroma. Najpogosteje uporabljani MAO inhibitorji pri nas sta razagilin in selegilin. Pomembno je opozoriti tudi na antibiotik širokega spektra linezolid, ki se pri nas vedno bolj uporablja. Linezolid je namreč reverzibilen, neselektiven zaviralec encima monoaminooksidaze in enako vstopa v močne interakcije s fenilpiperidinskimi opioidi.
6	Zaključek
Pri bolniku s kronično bolečino dosežemo najboljše rezultate z različnimi pristopi zdravljenja (farmakološki, fizikalni, vedenjski, nevromodulacija ter intervencijski pristopi). Zdravljenje kronične bolečine se razlikuje pri nevropatski in nociceptivni bolečini. Zdravilo ne sme biti edini cilj zdravljenja, vendar kadar je potrebno, mora biti predpisano v skladu s smernicami za zdravljenje kronične bolečine, v ustreznem odmerku in odmernem intervalu za vsakega bolnika. Za določena zdravila, ki se predpisujejo za zdravljenje bolečine, so postavljene omejitve predpisovanja s strani Zavoda za zdravstveno zavarovanje Slovenije, ki jih je potrebno upoštevati.
Mehanizmi interakcij med analgetiki so različni. Veliko interakcij z analgetiki je možno predvideti. Obstajajo pa izjeme tudi pri analgetikih, za katere je potreben natančen pregled terapije z zdravili, če menimo, da je spremenjen terapevtski učinek zdravila lahko posledica interakcije med zdravili.
7	Literatura
1.	Elliott AM, Smith BH, Penny KI, et al. The epidemiology of chronic pain in the community. Lancet 1999; 354:1248.
2.	Gureje O, Von Korff M, Simon GE, Gater R. Persistent pain and well-being: a World Health Organization Study in Primary Care. JAMA 1998; 280:147.
3.	Institute for Clinical Systems Improvement. Health care guideline: Assessment and management of chronic pain. Fourth edition November
2009. http://www.icsi.org/pain_chronic_assessment_and_management
_of_14399/pain_chronic_assessment_and_management_of_guideli-
ne_.html (Accessed on December 09, 2010).
4.	Farrar JT, Young JP Jr, LaMoreaux L, et al. Clinical importance of changes in chronic pain intensity measured on an 11-point numerical pain rating scale. Pain 2001; 94:149.
5.	Arnow BA, Hunkeler EM, Blasey CM, et al. Comorbid depression, chronic pain, and disability in primary care. Psychosom Med 2006; 68:262.
6.	WHO Guidelines. Cancer Pain Relief (2nd Edition). World Health Organisation. Geneva. 1996
7.	Moore RA, Wiffen PJ, Derry S, McQuay HJ. Gabapentin for chronic neuropathic pain and fibromyalgia in adults. Cochrane Database Syst Rev 2011; 3:CD007938.
8.	Chou R, Carson S, Chan BK. Gabapentin versus tricyclic antidepressants for diabetic neuropathy and post-herpetic neuralgia: discrepancies between direct and indirect meta-analyses of randomized controlled trials. J Gen Intern Med 2009; 24:178.
9.	Freynhagen R, Bennett MI. Diagnosis and management of neuropathic pain. BMJ 2009; 339:b3002.
10.	Attal N, Cruccu G, Haanpää M, et al. EFNS guidelines on pharmacological treatment of neuropathic pain. Eur J Neurol 2006; 13:1153.
11.	Attal N, Cruccu G, Baron R, et al. EFNS guidelines on the pharmacological treatment of neuropathic pain: 2010 revision. Eur J Neurol 2010; 17:1113.
12.	O'Connor AB, Dworkin RH. Treatment of neuropathic pain: an overview of recent guidelines. Am J Med 2009; 122:S22.
13.	Zhang W, Doherty M, Leeb BF, et al. EULAR evidence based recommendations for the management of hand osteoarthritis: report of a Task Force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics (ESCISIT). Ann Rheum Dis 2007; 66:377.
14.	Zhang W, Moskowitz RW, Nuki G, et al. OARSI recommendations for the management of hip and knee osteoarthritis, Part II: OARSI evidence-based, expert consensus guidelines. Osteoarthritis Cartilage 2008; 16:137.
15.	Chou R, Qaseem A, Snow V, et al. Diagnosis and treatment of low back pain: a joint clinical practice guideline from the American College of Physicians and the American Pain Society. Ann Intern Med 2007; 147:478.
16.	Lee C, Straus WL, Balshaw R, et al. A comparison of the efficacy and safety of nonsteroidal antiinflammatory agents versus acetaminophen in the treatment of osteoarthritis: a meta-analysis. Arthritis Rheum 2004; 51:746.
17.	Towheed TE, Maxwell L, Judd MG, et al. Acetaminophen for osteoarthritis. Cochrane Database Syst Rev 2006; :CD004257.
18.	Watkins PB, Kaplowitz N, Slattery JT, et al. Aminotransferase elevations in healthy adults receiving 4 grams of acetaminophen daily: a randomized controlled trial. JAMA 2006; 296:87.
19.	Bjordal JM, Ljunggren AE, Klovning A, Slordal L. Non-steroidal antiinflammatory drugs, including cyclo-oxygenase-2 inhibitors, in osteoarthritic knee pain: meta-analysis of randomised placebo controlled trials. BMJ 2004; 329:1317.
20.	Fendrick AM, Greenberg BP. A review of the benefits and risks of nonsteroidal anti-inflammatory drugs in the management of mild-to-moderate osteoarthritis. Osteopath Med Prim Care 2009; 3:1.
21.	Podatkovna baza Lexi-Comp Online, pridobljena iz spletne strani januarja 2012: http://www.uptodate.com/online/content/drugInteraction.do
22.	Baza podatkov o zdravilih, pridobljena iz spletne strani januarja 2012: www.zdravila.net
ti-JI
I I

hI
%
H l*
U8tale drug <jel/¡
VVmas
vi*,
V*,

v ^

I'
- V
_m_ medías
international
Zastopnik ja ïlavenljo:
Medias International djoua.
Trgovanje In trien jez med .ciniki m mntínalom
LeikjotVüva teita , 1 DflO Ljuhl una. h'ov:-m; .1
r¿ip/ 5Ï 03 Fak* (¿Í/52ÍI5
lvww.mediaj-lnt.;!, Lnfof-mcdlai-ini.il
Oncology
Trusted Generics: Total Care
The Fresenius Kabi
oncology portfolio
•	Do vi cos. i.v. solutions and drugs
•	Parenteral and enteral nulrrEian
•	Compounding services and home care
Safety in the pharmacy
- Colour Safety concept entered to generic oncology portfolio
•	Clear, safe and easily understand afcse system
Controlling the suppiy
chain, bringing value
■ State of the <Tf production facilities and processes
*	Audited and approved by mlernationai regulatory bodies including the FDA. MHRA. WtHO and 7GA
Enhancing data provision
*	Dedicated oncology research and development ensures nigh quality products,

FRESENIUS KA BI
caring for life