150 Zdrav Var 2006; 45: 150-157 PORABA ANKSIOLITIKOV TER HIPNOTIKOV IN SEDATIVOV V SLOVENIJI USE OF ANXIOLYTICS, HYPNOTICS AND SEDATIVES IN SLOVENIA Jurij Fürst1, Jure Peklar1, Vita Samaluk1 Prispelo: 23. 6. 2005 - Sprejeto: 10. 2. 2006 Izvirni znanstveni ~lanek UDK 615.9(497.4) Izvle~ek Izhodi{~a: ^ezmerno predpisovanje nekaterih psihoaktivnih zdravil lahko vodi v razvoj tolerance in zasvojenosti, mo‘ne pa so tudi zlorabe. Namen prispevka je prikazati porabo anksiolitikov ter hipnotikov/sedativov v Sloveniji, jo umestiti v mednarodni okvir in opozoriti na nekatere izstopajo~e podatke. Metode: Podatke o porabi anksiolitikov in hipnotikov/sedativov iz baze receptov In{tituta za varovanje zdravja in Zavoda za zdravstveno zavarovanje Slovenije smo prikazali v definiranih dnevnih odmerkih na 1000 prebivalcev na dan za obdobje 2000–2004. Rezultati: Medtem ko je poraba anksiolitikov v obdobju 2000–2004 upadla za 8 %, je poraba hipnotikov in sedativov v istem obdobju porasla za 22 %. Poraba anksiolitikov s starostjo mo~no nara{~a, ‘enske jih prejmejo ve~ kot mo{ki. Izrazite so regijske razlike v porabi obeh skupin zdravil. Medtem ko je razlika v porabi anksiolitikov med regijama z najni‘jo in najvi{jo porabo 100 %, je razlika v porabi hipnotikov in sedativov 60 %. Poraba najvi{jih odmerkov diazepama in bromazepama, ki je lahko odsev zlorab, ka‘e na {e ve~je regijske razlike. Predpisovanje zdravil starej{im bolnikom je preobse‘no. Pogosto je kombiniranje anksiolitikov z antidementivi, ki je strokovno vpra{ljivo. Primerjava s skandinavskimi dr‘avami poka‘e v Sloveniji sicer vi{jo porabo anksiolitikov, vendar bistveno ni‘jo porabo hipnotikov, tako da je skupna slovenska poraba najni‘ja v skupini primerjanih dr‘av. Zaklju~ki: Glede na primerjavo s skandinavskimi dr‘avami je slovenska poraba anksiolitikov in hipnotikov/sedativov ni‘ja, vendar bi jo bilo smiselno, glede na velike regijske razlike, tudi mo‘no {e bolj zni‘ati. Klju~ne besede: poraba zdravil, anksiolitiki, benzodiazepini, hipnotiki, sedativi Original scientific article UDC 615.9(497.4 Abstract Background: Overprescribing of some psychoactive drugs can lead to tolerance, dependence and abuse. The purpose of this paper is to address the use of anxiolytics and hypnotics/sedatives in Slovenia, to compare the situation with that in some other countries and to highlight the most interesting findings. Methods: Data for all prescriptions of anxiolytics and hypnotics/sedatives in Slovenia during the period 2000–2004 were derived from the national Institute for Public Health and Health Insurance Institute prescription database. The results were presented as defined daily doses (DDD) per 1000 inhabitants per day. Results: Between 2000 and 2004 the use of anxiolytics decreased by 8 %, while the use of hypnotics increased by 22 %. The prevalence of use of anxiolytics is higher in women and increases with age. A significant regional variation in the use of both drug groups has been found: the difference between the region with the highest and that with the lowest frequency of use was 100 % for anxiolytics and 60 % for hypnotics/sedatives. There were even larger differences between regions concerning the use of high doses of diazepam and bromazepam, suggestive of ¹Zavod za zdravstveno zavarovanje Slovenije, Oddelek za zdravila, Miklo{i~eva 24, 1507 Ljubljana Kontaktni naslov: e-po{ta: jurij.furst@zzzs.si Fürst J., Peklar J., Samaluk V. Poraba anksiolitikov ter hipnotikov in sedativov v Sloveniji 151 potential abuse. Potentially excessive drug prescribing in elder patients is suggested by the obser ved multiple drug prescribing and simultaneous use of benzodiazepines and drugs to treat dementia. Compared to the four Scandinavian countries, Slovenia showed a lower prevalence of hypnotic use and a higher frequency of the use of anxiolytic drugs, but a lower overall frequency of use of both groups of drugs. Conclusions: Total prevalence of anxiolytic and hypnotic use in Slovenia has been found to be lower than in Scandinavian countries, yet further efforts, prompted by wide regional variations, are needed to curb the present drug use. Key words: drug use, anxiolytics, benzodiazepines, hypnotics, sedatives Uvod Nekatera psihoaktivna zdravila, zlasti anksiolitiki in hipnotiki/sedativi, lahko vodijo v razvoj tolerance in zasvojenosti, mo‘ne pa so tudi zlorabe (1, 2). Predpisovanje teh zdravil starostnikom lahko pove~a tveganje za zlom kolka in lahko povzro~a kognitivne motnje oziroma jih poslab{a, zato jih starostnikom {e posebej odsvetujejo (3–5). Torej jih je potrebno zelo skrbno in zadr‘ano predpisovati. Med benzodiazepini ni povsem jasno za~rtane meje med dnevno uporabo in med uporabo za spanje, saj se lahko ve~ u~inkovin uporablja za obe indikaciji, npr. alprazolam, diazepam, lorazepam in oksazepam (1). V praksi se za obe podro~ji verjetno uporabljajo prav vsi pri nas dosegljivi benzodiazepini. Zato ni mogo~e natan~no ugotoviti, kateri benzodiazepini in v kak{ni meri se uporabljajo kot hipnotiki oziroma za pomo~ pri spanju, kateri pa predvsem kot dnevni anksiolitiki. Namen in metode Prikazati smo ‘eleli porabo dveh skupin zdravil: skupino Anksiolitiki (ATC N05B) in skupino Hipnotiki in sedativi (ATC N05C). Vir podatkov o porabi zdravil je baza receptov In{tituta za varovanje zdravja in Zavoda za zdravstveno zavarovanje Slovenije (ZZZS). Za analizo porabe po obmo~nih enotah (OE) ZZZS so bili recepti pripisani tisti OE, ki je pla~nik recepta. Podatki so prikazani v definiranih dnevnih odmerkih na 1000 prebivalcev na dan (DDD). Ta metodologija omogo~a primerjavo porabe zdravil med posameznimi regijami in mednarodne primerjave (6). S prikazom porabe po posameznih OE smo ‘eleli ugotoviti morebitne razlike, ki jih poznamo ‘e z drugih terapevtskih podro~ij (7). Kot poskus opredelitve morebitne neterapevtske uporabe oziroma zlorabe smo prikazali porabo dveh anksiolitikov, in sicer najvi{jega odmerka bromazepama (6 mg) in diazepama (10 mg), ki jih uporabljajo prete‘no osebe, zasvojene z benzodiazepini ali opiati (8). Porabo psihoaktivnih zdravil smo sku{ali umestiti tudi v {ir{i, mednarodni okvir. Analiza porabe zdravil po starostni strukturi je mogo~a le iz {vedskih podatkov (9). Javno dosegljive podatke o celotni porabi skupin zdravil po posameznih letih, ki smo jih uporabili za primerjavo s Slovenijo, pa je mogo~e dobiti za vse skandinavske, ne pa za druge evropske dr‘ave (9-12). Izsledki Vrednost psihiatri~nih zdravil, predpisanih na recepte, je v letu 2004 presegla 10 milijard tolarjev. Za kardiovaskularnimi zdravili so druga najpomembnej{a skupina zdravil (13). Psihiatri~na zdravila predstavljajo 11,2 % vseh izdatkov za zunajbolni{ni~na zdravila. Njihova poraba, merjena v DDD, je v zadnjem petletnem obdobju narasla za tretjino (tab. 1). Medtem ko poraba novih antipsihotikov in antidepresivov hitro nara{~a, se poraba anksiolitikov le po~asi zni‘uje. Njihova poraba je upadla za 8 %. Poraba hipnotikov in sedativov je v istem obdobju narasla za petino. Skupna poraba anksiolitikov in hipnotikov/sedativov se je v obdobju 2000-2004 zvi{ala za 0,8 %. Poraba anksiolitikov Najpogosteje predpisan anksiolitik je alprazolam, sledijo diazepam, bromazepam in lorazepam. Razlika med najni‘jo porabo anksiolitikov v OE Kranj in najvi{jo porabo v OE Murska Sobota je dvakratna (sl. 1). Poraba anksiolitikov s starostjo mo~no nara{~a. @enske jih prejemajo ve~ kot mo{ki. Primerjava s [vedsko ka‘e bistveno vi{je predpisovanje v Sloveniji, razlika s starostjo nara{~a (sl. 2) (9). 152 Zdrav Var 2006; 45 Tabela 1. Vrednost psihiatri~nih zdravil leta 2004 v milijonih tolarjev z indeksi vrednosti in porabe, merjene v definiranih dnevnih odmerkih. *Za metadon prejema ZZZS le podatke o vrednosti. Table 1. Psychiatric drug costs for 2004, expressed in million SIT, consumption and cost indices, defined daily doses (DDD) *Only cost data for methadone are available. Slika 1. Poraba anksiolitikov po obmo~nih enotah ZZZS v DDD na 1000 prebivalcev na dan v obdobju 2002-2004. Vodoravne ~rte ka‘ejo slovensko povpre~je v posameznih letih. CE Celje; KK Kr{ko; KP Koper; KR Kranj; LJ Ljubljana; MB Maribor; MS Murska Sobota; NG Nova Gorica; NM Novo mesto; RA Ravne na Koro{kem. Figure 1. Anxiolytic use by Health Insurance Institute regions, expressed as DDD per 1000 inhabitants per day, 2002-2004. Horizontal lines indicate the yearly averages for Slovenia : CE Celje; KK Kr{ko; KP Koper; KR Kranj; LJ Ljubljana; MB Maribor; MS Murska Sobota; NG Nova Gorica; NM Novo mesto; RA Ravne na Koro{kem. Fürst J., Peklar J., Samaluk V. Poraba anksiolitikov ter hipnotikov in sedativov v Sloveniji 153 Slika 2. Poraba anksiolitikov v Sloveniji in na [vedskem po spolu in starostnih skupinah v definiranih dnevnih odmerkih na 1000 prebivalcev na dan v l. 2002. Figure 2. Anxiolytic use in Slovenia and Sweden by gender and age groups, in DDD per 1000 inhabitants per day, in 2002. Slika 3. Poraba diazepama 10 mg po obmo~nih enotah ZZZS v DDD na 1000 prebivalcev na dan v obdobju 2002-2004. Vodoravne ~r te ka‘ejo slovensko povpre~je v navedenih letih. Pomen kratic je podan na sl. 1. Figure 3. Use of diazepam 10 mg, by Health Insurance Institute regions, in DDD pr 1000 inhabitantsper day, 2002-2004. Horizontal lines indicte annual averages for Slovenia. For legend of abbreviations see Fig. 1. 154 Zdrav Var 2006; 45 Slika 4. Poraba bromazepama 6 mg po obmo~nih enotah ZZZS v definiranih dnevnih odmerkih na 1000 prebivalcev na dan v obdobju 2002-2004. Vodoravne ~r te ka‘ejo slovensko povpre~je v navedenih letih. Pomen kratic je podan na sl. 1. Figure 4. Use of bromazepam 6 mg by Health Insurance Institute regions, in DDD per 1000 inhabitants per day, 2002-2004. Horizontal lines indicate yearly averages for Slovenia. Legend to abbreviations see Fig. 1. Sliki 3 in 4 ka‘eta primerjavo porabe diazepama v odmerku 10 mg in bromazepama v odmerku 6 mg po OE v obdobju 2002-2004. Preverili smo tudi predpisovanje ostalih odmerkov bromazepama in diazepama, kjer pa so razlike bistveno manj{e. Prav tako je poraba ostalih anksiolitikov podobna kot na sl. 1. To ka‘e, da je predpisovanje najvi{jih odmerkov bromazepama in diazepama specifi~no in omejeno le na tri OE. V OE Ravne na Koro{kem je poraba diazepama 10 mg v l. 2003 in 2004 ‘e bistveno upadla. Poraba bromazepama 6 mg v OE Celje in Ravne na Koro{kem ostaja kljub po~asnemu upadu visoka in izrazito odstopa od ostalih OE. Poraba hipnotikov/sedativov Hipnotike/sedative delimo na benzodiazepinske (flurazepam, midazolam, nitrazepam), na ciklopirolone, med katerimi je v Sloveniji zastopan le zolpidem, in druge s klometiazolom kot edinim slovenskim predstavnikom. V Sloveniji prevladuje poraba zolpidema (74 %), poraba midazolama (10 %) in flurazepama (8 %) pa je bistveno ni‘ja. Dele‘ porabe klometiazola je 2 %. Tudi v tej skupini ugotavljamo regijske razlike v porabi, vendar so manj izrazite kot pri anksiolitikih (sl. 5). V OE Murska Sobota je poraba hipnotikov za 60 % vi{ja kot v OE Nova Gorica. Primerjava porabe s Skandinavijo Primerjava porabe anksiolitikov in hipnotikov/sedativov s skandinavskimi dr‘avami ka‘e zelo razli~ne vzorce predpisovanja. V Sloveniji prevladujejo anksiolitiki, v skandinavskih dr‘avah hipnotiki in sedativi (tab. 2). ^eprav je slovenska poraba anksiolitikov nekoliko vi{ja od Danske, Norve{ke in zlasti od [vedske, pa je poraba hipnotikov/sedativov bistveno ni‘ja. Celokupna poraba obeh skupin je v Sloveniji bistveno Fürst J., Peklar J., Samaluk V. Poraba anksiolitikov ter hipnotikov in sedativov v Sloveniji 155 Slika 5. Poraba hipnotikov/sedativov po obmo~nih enotah ZZZS v definiranih dnevnih odmerkih na 1000 prebivalcev na dan v obdobju 2002–2004. Vodoravne ~rte ka‘ejo slovensko povpre~je skupne porabe v navedenih letih. Stolpci so razvr{~eni po zaporednih letih od 2002 do 2004. Pomen kratic je podan na sl. 1. Figure 5. Use of hypnotics/sedatives by the Institute of Health Insurance regions, in DDD per 1000 inhabitants, per day, 2002-2004. Horizontal lines indicate yearly averages for Slovenia. Columns represent consecutive years for the period 2002-2004. Legend to abbreviations see Fig 1. ni‘ja kot v skandinavskih dr‘avah. V zadnjem petletnem obdobju se je poraba anksiolitikov najbolj zni‘ala na [vedskem (za 19 %). Na Norve{kem (za 10 %) in na Danskem (za 9 %) pa se je zni‘ala podobno kot v Sloveniji (za 8 %). Poraba hipnotikov je v vseh navedenih dr‘avah narasla. Najvi{ja rast je bila na Norve{kem (40 %), na [vedskem (21%) je bila podobna kot v Sloveniji (22 %). Najni‘ja rast je bila na Danskem (16 %). Razprava Smernice za predpisovanje anksiolitikov so se v zadnjih letih zaostrile. Pravila dobrega predpisovanja ne zahtevajo ve~ kombinacije antidepresiva in anksiolitika. To kombinacijo psihiatri~ne smernice svetujejo le takrat, kadar je strah ob depresiji prevladujo~i simptom. V tak{nih primerih, ko je strah resni~no zelo izra‘en, je smiselno uporabiti nekaj odmerkov anksiolitikov, vendar najve~ do enega meseca, pri tem pa se je treba nenehno zavedati velike mo‘nosti nastanka odvisnosti. Najprimernej{i na~in je predpis najni‘je u~inkovitega odmerka in le enega pakiranja (14). Zaradi velike verjetnosti nastanka odvisnosti jih nepsihiatri praviloma ne bi smeli uvajati. Tudi smernice za predpisovanje hipnotikov so zelo restriktivne. Uporabiti je potrebno najni‘ji u~inkoviti odmerek, po mo‘nosti intermitentno, za omejen ~as najve~ enega meseca. Ne sme se jih uporabiti v kombinaciji z drugimi sedativnimi u~inkovinami (npr. ostala sedativna zdravila, alkohol) in ne pri osebah, ki so nagnjene k odvisnosti, ki imajo okvaro jeter ali 156 Zdrav Var 2006; 45 Tabela 2. Poraba anksiolitikov in hipnotikov/sedativov v definiranih dnevnih odmerkih na 1000 prebivalcev na dan v Sloveniji in skandinavskih dr‘avah v l. 2004. *Podatki za Norve{ko vklju~ujejo tudi bolni{ni~no porabo. Table 2. Use of anxiolytics and hypnotics/sedatives in DDD per 1000 inhabitants per day in Slovenia and Scandinavian countries, in 2004. *Data for Norway include hospital drug use data. Skupina/ATC /Group(ATC) Slovenija / Slovenia Danska/ Denmark Norveška* / Norway Švedska/ Sweden Finska / Finnland Anksiolitiki/N05B / Anxiolytics/N05B 23,3 20,1 21,0 13,0 28,3 Vsi hipnotiki/sedativi/N05C All hypnotics/sedatives/N05C 13,0 30,9 39,1 47,9 51,6 - Benzodiazepini/N05CD / - Benzodiazepines/N05CD 3,1 11,4 8,7 7,1 19,4 - ciklopiroloni/N05CF / - cyclopirolones/N05CF 9,6 19,5 30,3 28,0 30,9 - drugi/N05CM / - other/N05CF 0,3 0,0 0,1 12,8 0,5 Skupaj anksiolitiki in hipnotiki/sedativi /Total anxiolytics and hypnotics/sedatives 36,3 51,0 60,1 60,9 79,9 motnje dihanja (15). Pri sediranju nemirnih, dementnih bolnikov, pri katerih so benzodiazepini ter hipnotiki kontraindicirani, lahko uporabimo klometiazol ali nizke odmerke antipsihotikov. Poraba hipnotikov v Sloveniji nara{~a hitreje kot upada poraba anksiolitikov, skupna poraba obeh skupin pa ostaja prakti~no enaka. Zato je mo‘no, da se del anksiolitikov, ki se uporabljajo za spanje, le zamenjuje za hipnotike. To bi lahko ugotovili le s posebno raziskavo. Morebitna medicinska korist zaradi tak{ne spremembe ni povsem jasna. Hipnotiki pa so nekoliko dra‘ji. Primerjave porabe anksiolitikov in hipnotikov med OE ka‘ejo, da je mogo~e ta zdravila racionalneje predpisovati. Zgleda nimamo v tujini, temve~ v tistih OE, ki imajo najni‘jo porabo. Z edukacijo in drugimi dejavnostmi bi se bilo potrebno bolj posvetiti OE z visoko porabo. Dejavnosti bi morale zajeti psihiatre v bolni{nicah in v ambulantni dejavnosti, zdravnike dru‘inske/splo{ne medicine in vse zdravnike, ki delajo v Centrih za prepre~evanje in zdravljenje odvisnosti od drog. Pri benzodiazepinih iz obeh skupin je dokazan vpliv na kognitivne motnje pri starostnikih in povezava z ve~jim tveganjem za padce in posledi~no za zlome (3–5). Ker s starostjo nara{~a tudi predpisovanje drugih zdravil, se zvi{uje mo‘nost za pojav stranskih u~inkov zdravil in interakcij med njimi. Slovenska raziskava je pokazala, da je v letu 2004 prejelo 99 % oseb, starih nad 65 let, vsaj en recept. V primerjavi z mlaj{o populacijo (40–64 let) pa je {tevilo receptov na posameznika 2,4-krat ve~je. Kar 13.333 oseb, starih 65 let in ve~, je prejelo so~asno 10 ali ve~ razli~nih u~inkovin. 15 in ve~ u~inkovin je prejelo 989 oseb (16). 629 oseb je so~asno prejelo vsaj po en recept za enega od antidementivov in anksiolitikov. Tak{no, so~asno jemanje zdravil za zdravljenje demence in benzodiazepinov je zaradi znanih u~inkov benzodiazepinov vpra{ljivo oziroma verjetno le redko strokovno upravi~eno. Objavljena je bila analiza porabe vseh skupin psihiatri~nih zdravil v Sloveniji in izbranih skandinavskih dr‘avah v letih 1999 in 2000 (17). Izsledki za anksiolitike in hipnotike/sedative so kazali podobne rezultate, kot smo jih dobili tokrat. V nasprotju z antibiotiki, kjer skandinavske dr‘ave odlikuje zgledno nizka poraba (18), je prepisovanje hipnotikov/sedativov v Sloveniji bolj racionalno. Anksiolitiki in hipnotiki namre~ nimajo specifi~nih indikacij, ki bi se vezale na prevalenco psihiatri~nih bolezni oz. motenj, temve~ odslikavajo predvsem sledenje smernicam. Zato je ni‘ja poraba primernej{a kot vi{ja. V Sloveniji je smiselno te‘iti k nadaljnjemu ni‘anju porabe anksiolitikov in ustavitvi rasti porabe hipnotikov/sedativov. Zgledov pa nimamo v tujini, temve~ kar v tistih OE, ki jih odlikuje najni‘ja poraba. Fürst J., Peklar J., Samaluk V. Poraba anksiolitikov ter hipnotikov in sedativov v Sloveniji 157 Sklep Slovenijo odlikuje nizka poraba hipnotikov/sedativov, ki nara{~a, in skandinavskim dr‘avam primerljiva poraba anksiolitikov, ki se zni‘uje. Nekateri podatki ka‘ejo na zlorabo anksiolitikov. Razlike med OE v predpisovanju so zelo velike in ka‘ejo na velike mo‘nosti za bolj racionalno predpisovanje. Literatura 1. Charney Ds, Mihic SJ, Harris RA. Hypnotics and sedatives. In: Hardman JG, Limbird LE, eds. Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed. New York: The McGraw-Hill Companies; 2001: 399-427. 2. O’Brien C P. Drug addiction and drug abuse. In: Hardman JG, Limbird LE, eds. Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed. New York: The McGraw-Hill Companies; 2001: 621-42. 3. Hanlon JT et al. Benzodiazepine use and cognitive function among community-dwelling elderly. Clin Pharmacol Ther 1998; 64: 684-92. 4. Rummans TA et al Learning and memory impairment in older, detoxified, benzodiazepine-dependent patients Mayo Clin Proc 1993; 68: 731-7. 5. Wang PS et al. Hazardous benzodiazepine regimens in the elderly: Effects of half-life, dosage, and duration on risk of hip fracture. Am J Psychiatry 2001; 158: 892-8. 6. The Anatomical Therapeutic Chemical Classification system with Defined Daily Doses. Pridobljeno 27. 5. 2005 s spletne strani: http://www.who.int/classifications/atcddd/en/. 7. Fürst J, Peklar J. Regional differences in drug prescribing in Slovenia. WONCAEUROPE2003. Book of abstracts and conference programme. Zdru‘enje zdravnikov dru‘inske medcine. Ljubljana 2003: 288. 8. Roin A, Leanai SA. Report of the Benzodiazepine Committee. Ministry for Health and Children. Ireland, August 2002. Pridobljeno 27. 5. 2005 s spletne strani: http://www.dohc.ie/ publications/pdf/benzo1.pdf?direct=1. 9. [vedska poraba zdravil. Dosegljivo 27. 5. 2005 na: http:// www.nam.fi/english/news/salesstatistics00_available.html. 10. Norve{ka poraba zdravil. Dosegljivo 27. 5. 2005 na: http:// www.legemiddelforbruk.no/. 11. Danska poraba zdravil. Dosegljivo 27. 5. 2005 na: http:// www.medstat.dk/dataviewer.php. 12. Finska poraba zdravil. Dosegljivo 27. 5. 2005 na: http:// www.nam.fi/uploads/Salesstatistics.pdf. 13. Fürst J. Predpisovanje zdravil v letu 2004. Zdrav vestn 2005; 74: 381–5. 14. Taylor D, Paton C, Kerwin R. The South London and Maudsley NHS Trust 2003 Prescribing Guidelines. 7th ed. London: Martin Dunitz, 2003: 166–8. 15. Taylor D, Paton C, Kerwin R. The South London and Maudsley NHS Trust 2003 Prescribing Guidelines. 7th ed. London: Martin Dunitz, 2003: 158–65. 16. Samaluk V, Peklar J. Predpisovanje zdravil starostnikom s stro{kovnega in strokovnega vidika. Recept 2005; 1: 37–8. 17. Fürst J, Kocmur M. Use of psychiatric drugs in Slovenia in comparison to Scandinavian countries. Pharmacoepidemiology and drug safety 2003; 12: 399–403. 18. Fürst J, Peklar J. Vloga zavarovalnice pri smisleni ambulantni porabi antibiotikov. Med Razgl 2004; 43 Suppl 2: 27-34.