Koraki mojega življenja 7. IZOBRAŽEVALNI DAN PROGRAMA ZORA Z MEDNARODNO UDELEŽBO Onkološki inštitut Ljubljana, Ministrstvo za zdravje Republike Slovenije Brdo pri Kranju, 17. maj 2017 OnkološkiinštitutLjubljana,Ministrstvo zazdravjeRepublikeSlovenije 4. I Z O B R A Ž E V A L N I D A NPROGRAMAZORA BrdopriKranju,20.april2012 Črtnakoda ZADNJASTRAN ‐okvirno ZBORNIK 7. IZOBRAŽEVALNI DAN PROGRAMA ZORA Z MEDNARODNO UDELEŽBO Brdo pri Kranju, 17. maj 2017 ZBORNIK PREDAVANJ Založnik: Onkološki inštitut Ljubljana, 2017 Onkološki inštitut Ljubljana Ministrstvo za zdravje Republike Slovenije CIP - Kataložni zapis o publikaciji  Narodna in univerzitetna knjižnica, Ljubljana  618.146-006(497.4)(083.97)  618.146-076.5(082)  IZOBRAŽEVALNI dan programa ZORA z mednarodno udeležbo (7; 2017; Predoslje) Zbornik predavanj / 7. izobraževalni dan programa ZORA z mednarodno udeležbo, Brdo pri Kranju, 17. maj 2017; [organizatorja Onkološki inštitut Ljubljana [in] Ministrstvo za zdravje Republike Slovenije; [urednici Maja Primic Žakelj, Urška Ivanuš]. Ljubljana: Onkološki inštitut, 2017  ISBN 978-961-6071-96-3  1. Primic-Žakelj, Maja 2. Onkološki inštitut (Ljubljana) 3. Slovenija. Ministrstvo za zdravje  290160384  Organizatorja izobraževalnega dne Onkološki inštitut Ljubljana, Ministrstvo za zdravje RS Urednici Maja Primic Žakelj, Urška Ivanuš Recenzenti Maja Primic Žakelj, Ana Pogačnik, Mario Poljak, Margareta Strojan Fležar, Špela Smrkolj, Veronika Kloboves Prevodnik, Gorazd Noč, Urška Ivanuš Znanstveni svet Maja Primic Žakelj, Ana Pogačnik, Mario Poljak, Margareta Strojan Fležar, Špela Smrkolj, Veronika Kloboves Prevodnik, Gorazd Noč, Urška Ivanuš Organizacijski odbor Urška Ivanuš, Mojca Florjančič, Maja Primic Žakelj, Mojca Gobec, Blanka Mikl Mežnar, Ana Pogačnik, Mojca Kuster, Tine Jerman, Vita Andreja Mesarič Tehnično urejanje Vita Andreja Mesarič Založnik Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška 2, 1000 Ljubljana http://zora.onko-i.si 01/58 79 606 zora@onko-i.si Leto izida: 2017 Število izvodov: 550 Oblikovanje in tisk: FOTA-COP d.o.o. 7. IZOBRAŽEVALNI DAN PROGRAMA ZORA Z MEDNARODNO UDELEŽBO Brdo pri Kranju, 17. maj 2017 ZBORNIK PREDAVANJ Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 3 Kazalo Predgovor .............................................................................................................................................................................. 5 Maja Primic Žakelj, vodja Državnega programa ZORA Preventiva raka materničnega vratu v Sloveniji: rezultati in uspehi ........................................................ 7 Maja Primic Žakelj, Urška Ivanuš, Ana Pogačnik, Mojca Florjančič Novi izzivi v presejanju za raka materničnega vratu: izhodišča za prenovo presejalne politike DP ZORA ................................................................................................................................................................ 12 Urška Ivanuš, Maja Primic Žakelj Povzetek: Primary HPV testing versus cytology-based cervical screening in women in Australia vaccinated for HPV and unvaccinated: effectiveness and economic assessment for the National Cervical Screening Program (Priloga 2) .................................................................................. 20 Megan Smith Povzetek: Effectiveness Modelling and Economic Evaluation of Primary HPV Screening for Cervical Cancer Prevention in New Zealand (Priloga 3) ............................................................................. 21 Megan Smith Presejanje s testom HPV: kateri testi izpolnjujejo merila za uporabo v presejalnih programih .............................................................................................................................................................................. 22 Mario Poljak, Anja Oštrbenk Triaža žensk s pozitivnim izvidom presejalnega testa HPV s citološkim pregledom brisa materničnega vratu .......................................................................................................................................................... 26 Margareta Strojan Fležar, Ana Pogačnik Triaža žensk s pozitivnim izvidom presejalnega testa HPV s testom p16/Ki-67 ................................. 30 Veronika Kloboves Prevodnik Triaža žensk s pozitivnim izvidom presejalnega testa HPV z delno genotipizacijo .......................... 35 Mario Poljak Raziskovalni projekt sprejemljivosti testa HPV doma med neodzivnicami DP ZORA in učinkovitosti novih triažnih testov: opis raziskav DP ZORA, izvedenih v letih 2013–2016 .... 38 Urška Ivanuš, Maja Primic Žakelj, Alenka Repše Fokter, Iztok Takač, Srdjan Novaković, Veronika Kloboves Prevodnik Presejalni register DP ZORA danes ........................................................................................................................... 44 Maja Primic Žakelj, Mojca Florjančič, Urška Ivanuš Nove funkcionalnosti prenovljenega informacijskega sistema DP ZORA ............................................. 49 Urška Ivanuš, Maja Primic Žakelj, Mojca Florjančič, Tine Jerman, Mojca Kuster, Ana Pogačnik, Veronika Kloboves Prevodnik, Špela Smrkolj, Urška Gašper Oblak, Margareta Strojan Fležar, Jože Pižem, Snježana Frković Grazio Koncept in tehnične rešitve prenove informacijskega sistema DP ZORA .............................................. 54 Miklavž Muster Časovnica prenove in vključevanje izvajalcev v projekt prenove informacijskega sistema DP ZORA ................................................................................................................................................................................. 61 Edo Pavlič Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 4 Priloge: 1. Raziskovalni projekt sprejemljivosti testa HPV doma med neodzivnicami DP ZORA in učinkovitosti novih triažnih testov: izkušnja koordinacijskega centra .................................................. 66 Urška Ivanuš, Maja Primic Žakelj, Mojca Florjančič, Tine Jerman, Mojca Kuster 2. Primary HPV testing versus cytology-based cervical screening in women in Australia vaccinated for HPV and unvaccinated: eff ectiveness and economic assessment for the National Cervical Screening Program .............................................................................................................. 78 Članek: Lew JB, Simms K, Smith M, Hall M,Kang YJ, Xu XM et al. Primary HPV testing versus cytology-based cervical screening in women in Australia vaccinated for HPV and unvaccinated: effectiveness and economic assessment for the National Cervical Screening Program. The Lancet Public Health. 2017;2(2):e96 – e107. Dostopno na spletu: http://dx.doi.org/10.1016/S2468-2667(17)30007-5 3. Effectiveness Modelling and Economic Evaluation of Primary HPV Screening for Cervical Cancer Prevention in New Zealand ......................................................................................................... 90 Članek: Lew JB, Simms K, Smith M, Lewis H, Neal H, Canfell K. Effectiveness Modelling and Economic Evaluation of Primary HPV Screening for Cervical Cancer Prevention in New Zealand. PLoS ONE. 2016; 11(5): e0151619. Dostopno na spletu: http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0151619 4. Program 7. izobraževalnega dne programa ZORA ....................................................................................... 111 5. Seznam slovenskih avtorjev .................................................................................................................................... 113 Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 5 Predgovor Spoštovane udeleženke in cenjeni udeleženci Sedmega izobraževalnega dne programa ZORA, po malo daljšem premoru smo spet zbrani na srečanju Državnega programa ZORA, tokrat že sedmem. Veseli smo, da ste se vabilu spet odzvali v velikem številu, in to sodelavke in sodelavci iz vseh strok, ki s svojim vsakdanjim delom prispevate k uspehu našega programa. Od tujih strokovnjakov se je letos prijazno odzvala na povabilo k sodelovanju magistrica javnega zdravja Megan Smith, BE, MPH (Merit), programski vodja Oddelka za raziskovanje raka pri Onkološkem svetu zelo oddaljenega kraja – avstralske zvezne države Novi Južni Wales (Program Manager in Cancer Research Division, Cancer Council New South Wales). Predstavila nam bo, kako so v Avstraliji prenovili pre- sejalni program za raka materničnega vratu: zamenjali so presejalno preiskavo (test PAP s testom HPV), spremenili pa so tudi starostno mejo za začetek in zaključek presejanja ter časovni interval med pregledi. Tako velike spremembe bi strokovna javnost težko sprejela, ko bi ne bile dobro utemeljene z izračuni, prikazane z računalniškim modelom in jasno predstavljene ciljnim skupinam; na srečanju bomo zvedeli, kako je to uspelo Onkološkemu svetu Novega Južnega Walesa pod vodstvom naše gostje Megan Smith. V drugem sklopu bomo pregledali, kateri testi HPV (od številnih na tržišču) izpolnjujejo merila, ki so zahtevana za presejalne teste. Če je izvid testa HPV pozitiven, še ne pomeni, da mora ženska takoj na na- daljnje diagnostične preiskave. Pri odločitvi, kako ločiti tiste, ki so bolj ogrožene in potrebujejo takojšnjo nadaljnjo obranavo, od tistih, ki so manj ogrožene in lahko počakajo do naslednjega testa HPV, pomagajo dodatni, t. i. triažni testi. Kateri so in kakšni so njihovi rezultati, nam bodo predstavili sodelavke in sodela- vec našega programa. Vse ženske, ki so povabljene v program, se nikjer na svetu ne odzovejo na povabilo; zanje se iščejo nove, privlačnejše možnosti. Med njimi je na voljo več takih, ki ženskam omogočijo, da si doma same odvzamejo bris nožnice. Na srečanju bo prikazana tudi naša raziskava, ki kaže, da Slovenke dobro sprejemajo možnost, da jim za presejanje ne bi bilo treba na ginekološki pregled. Zato je utemelje- no pričakovanje, da bi se zvečala pregledanost naših žensk, kar bi prispevalo k zmanjšanju bremena raka materničnega vratu. Ključno orodje za uspešno vabljenje žensk na presejalne preglede, spremljanje številnih kazalnikov odziva in kakovosti dela na vseh ravneh je dober informacijski sistem. Že na prejšnjih srečanjih smo ome- njali, da je slovenski okoren, pomanjkljiv in zastarel. Popoldanski, tretji sklop letošnjega srečanja bo posve- čen natančnejšemu prikazu, kako je načrtovana prenova tega sistema. Letošnje srečanje je finančno omogočil Onkološki inštitut Ljubljana, sedež DP ZORA, s sredstvi, ki jih programu posebej namenja Zavod za zdravstveno zavarovanje Slovenije. Ker smo želeli, da bi bila ude- ležba dostopna čim več sodelavkam in sodelavcem programa, smo ga – kot vse dosedanje – organizirali brez kotizacij. Želim, da Sedmi izobraževalni dan programa ZORA zaključimo s prepričanjem, da sodelujemo v dra- gocenem programu, opogumljeni za premagovanje ovir in usposobljeni za še boljše delo. Hkrati naj vam ostane v lepem spominu tudi kot strokovno in družabno dragoceno srečanje. Maja Primic Žakelj Vodja Državnega presejalnega programa ZORA Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 6 Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 7 Preventiva raka materničnega vratu v Sloveniji: rezultati in uspehi Maja Primic Žakelj, Urška Ivanuš, Ana Pogačnik, Mojca Florjančič Program in register ZORA, Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška 2, Ljubljana Povzetek V Sloveniji imamo populacijski državni presejalni program za zgodnje odkrivanje predrakavih spre- memb materničnega vratu in raka ZORA že od leta 2003. Ženske, ki jim je namenjen (stare 20 do 64 let), so ga dobro sprejele in več kot 70 % se jih redno udeležuje pregledov. V več kot 10 letih delo- vanja državnega programa ZORA se je incidenca raka materničnega vratu prepolovila, kar je tudi v evropskem merilu velik uspeh. Za nemoteno delovanje programa in nadzor njegove kakovosti skrbimo v enoti Program in register ZORA, ki deluje v dejavnosti Epidemiologija in register raka na Onkološkem inštitutu Ljubljana; spre- mljamo rezultate presejanja, diagnostike in zdravljenja žensk s spremembami, odkritimi v presejanju, pošiljamo vabila na presejalne preglede ženskam, ki 4 leta nimajo registriranega izvida brisa mater- ničnega vratu v registru ZORA, in opravljamo številne druge naloge s področja vodenja, zagotavljanja in nadziranja kakovosti dela izvajalcev programa, koordinacije, logistike in promocije programa. Od leta 2015 so nam v pomoč strokovne in delovne skupine za področja laboratorijske diagnostike (cito- logije, histopatologije in molekularne diagnostike), ginekologije, informatike in epidemiologije. Prispevek prikazuje dejavnost koordinacijskega centra v preteklem letu in rezultate programa. Ključne besede: presejanje za raka materničnega vratu, Državni program ZORA, Evropske smernice za zagotavljanje in nadziranje kakovosti v presejanju Uvod Državni program zgodnjega odkrivanja predraka- vih sprememb materničnega vratu (DP ZORA) je bil na ravni cele države vzpostavljen leta 2003 in je najstarejši populacijski organizirani presejalni pro- gram za raka v Sloveniji. Program deluje v skladu s priporočili Evropskih smernic za zagotavljanje in nadzor kakovosti v presejanju za raka mater- ničnega vratu (RMV) iz let 2008 in 2015. Z uvedbo presejalnega programa je na Onkološkem inštitu- tu Ljubljana v okviru dejavnosti Epidemiologija in register raka začela delovati enota Program in re- gister ZORA. Delovanje enote Program in register ZORA v letih 2015–2016 Naša enota ima številne naloge; v njej sledimo rezultatom presejanja, diagnostike in zdravljenja žensk s spremembami, odkritimi v presejanju, po- šiljamo vabila na presejalne preglede ženskam, ki 4 leta nimajo registriranega izvida brisa maternič- nega vratu v registru ZORA, in opravljamo številne druge naloge s področja vodenja, koordinacije, zagotavljanja in nadziranja kakovosti dela izvajal- cev programa, logistike in promocije programa. Od leta 2015 so nam v pomoč strokovne in delovne skupine za področja laboratorijske diagnostike (ci- tologije, histopatologije in molekularne diagnosti- ke), ginekologije, informatike in epidemiologije. Strateški projekti, pri katerih sodelujejo vse stro- kovne skupine, vključujejo pripravo standardov za vse izvajalce programa, prenovo zakonodaje, presejalne politike in informacijskega sistema. Prav prenovi tega sistema in standardov so v letu 2016 vse strokovne skupine namenile največ pozornosti. Strokovna skupina za citologijo je opravila revi- zijo brisov materničnega vratu (BMV) žensk, ki so kljub rednemu presejanju zbolele za RMV, in pre- novila program za šolanje presejalcev. V strokov- ni skupini za patologijo so organizirali delavnico diagnostične citologije in patologije materničnega vratu s predavatelji iz Kanade in prvič pripravili tudi e-tečaj. Pomembno je tudi sodelovanje in sveto- vanje pri prenovi informacijskega sistema, saj za vpisovanje v Register ZORA še vedno prejemamo izvide v papirni obliki. Podatke kodiramo in vnaša- mo v informacijski sistem v koordinacijskem cen- tru. Strokovna skupina za molekularno diagno- stiko je med drugim sodelovala pri organizaciji in izvedbi odmevne delavnice o sodobnih rešitvah v presejanju za odločevalce in izbrane strokovnjake Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 8 s področja ginekologije, citologije, patologije in molekularne diagnostike. Z razvojem novih pristo- pov v presejanju za RMV (test HPV) v svetu razvijajo tudi nove tehnološke rešitve tako za presejanje kot za triažo sprememb, odkritih v presejanju. Stro- kovna skupina za ginekologijo je sodelovala pri pripravi in izvedbi kolposkopskega tečaja, izdelavi standardiziranega obvestila po presejalnem pre- gledu za udeleženke presejanja in informativne knjižice z naslovom Kaj morate vedeti o HPV, ki ste jo vsi prejeli tudi skupaj z zbornikom. Na mednarodnem področju smo med drugim sodelovali pri pripravi in izdaji drugega poročila o presejanju za raka v Evropski zvezi (EZ), objavlje- nega leta 2017, ki prvič obravnava poleg osnovnih podatkov tudi kazalnike kakovosti presejalnih pro- gramov, pretežno v letu 2013. Kot partnerji pa so- delujemo tudi v projektu EUTOPIA, delu programa EZ Horizon 2020, ki ga koordinirajo sodelavci Uni- verze Erasmus iz Rotterdama. Ocenili bomo pred- nosti in slabosti sedanjih presejalnih programov za raka in iskali možnosti, kako jih izboljšati in zvečati njihovo učinkovitost. Izbrani kazalniki delovanja DP ZORA Pregledanost žensk po starosti in po regiji stalnega bivališča Dobra pregledanost ciljne skupine prebivalstva je eden najpomembnejših pogojev, ki morajo biti izpolnjeni, da je presejalni program učinkovit. V DP ZORA od leta 2003 spremljamo triletno pre- gledanost ciljne skupine žensk, starih 20–64 let. Kazalnik pove, kolikšen delež prebivalk Republike Slovenije (RS) v tej starosti se je v priporočenem triletnem intervalu udeležil vsaj enega pregleda z odvzemom BMV. Ciljna triletna pregledanost je 70-odstotna. V obdobju od 1. 7. 2013 do 30. 6. 2016 je bila pre- gledanost skoraj 72-odstotna (71,9 %). Kot v vseh obdobjih od začetka delovanja programa tudi v zadnjem obdobju pregledanost presega ciljnih 70 % v starostni skupini 20–49 let. Še vedno pa je pregledanost manjša od želene v starosti 50–64 let, čeprav se tudi med starejšimi počasi, a vztrajno veča. Pregledanost dosega 70 % v vseh slovenskih zdravstvenih regijah razen v murskosoboški, mari- borski in koprski. Po evidenci Registra ZORA so bile vse ženske, stare 20–64 let, od začetka DP ZORA bodisi vsaj enkrat na preventivnem pregledu ali pa so vsaj prejele naše vabilo, kar pomeni, da so o programu dobro obveščene. Izvidi citoloških brisov materničnega vratu v Registru ZORA V letu 2016 je bilo pri 207.958 ženskah odvzetih in pregledanih 215.191 BMV, v triletnem obdobju (1. 7. 2013–30. 6. 2016) pa je bilo pri skoraj 500.000 ženskah (498.191) pregledanih 661.262 BMV. Število vseh registriranih BMV v desetletnem ob- dobju 2007–2016 in odstotno porazdelitev po ra- zlogu odvzema prikazuje Tabela 1. Število BMV se manjša predvsem po letu 2011 z uvedbo novih Smernic za celostno obravnavo žensk s predrakavimi spremembami materničnega vratu, nove klasifikaci- je citoloških sprememb in manjši potrebi po kon- trolnih BMV. Tabela 1. Brisi materničnega vratu v Registru ZORA po razlogu odvzema v letih 2007–2016 (%). Leto Razlog odvzema BMV 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 Št. vseh BMV (100 %) 260.701 258.305 250.943 249.536 245.370 228.638 221.845 219.655 215.403 215.191 Presejanje (preventiva + ZORA) 76,8 77,3 76,3 76,5 77,5 78,4 79,7 81,4 80,3 79,4 Kurativa 10,0 9,6 9,7 9,6 8,9 8,8 8,4 7,5 8,4 9,0 Kontrola 9,6 9,2 9,3 9,3 9,5 9,1 8,7 8,4 9,0 9,4 Drugo 3,5 4,0 4,8 4,5 4,1 3,7 3,2 2,6 2,3 2,1 Ni podatka 0,0 0,0 0,0 0,1 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 Izvidi presejalnih BMV V Tabeli 2 je prikazana ocena samo presejalnih BMV (pri ženskah, starih 20–64 let) in vrsta patoloških sprememb po letih odvzema. Od vseh 158.604 izvi- dov presejalnih BMV, registriranih v letu 2016, jih je bilo 90,6 % opredeljenih kot normalnih, 4,3 % z re- aktivnimi/neneoplastičnimi spremembami, pato- Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 9 loških izvidov je bilo 4,9 %; kot kažejo podatki, se v zadnjih letih odstotni delež patoloških sprememb v presejalnih brisih postopno manjša (6,7 % v letu 2007, 4,9 % v letu 2016). Med patološkimi izvidi presejalnih BMV so prevla- dovale spremembe nizke stopnje (atipične ploščate celice, neopredeljene (APC-N) in ploščatocelična in- traepitelijska lezija nizke stopnje (PIL-NS)), patoloških Tabela 2. Ocena presejalnih BMV (pri ženskah, starih 20–64 let) in vrsta patoloških sprememb v letih 2007–2016 (%). Ocena BMV Leto 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 Št. vseh presejalnih BMV (100 %) 186.724 185.635 178.157 178.763 177.679 167.518 164.896 165.704 161.169 158.604 Uporabni BMV 93,9 93,6 94,8 94,8 96,4 99,8 99,8 99,9 99,8 99,9 Normalen BMV 87,6 87,6 88,3 88,3 89,7 90,4 90,8 91,1 90,4 90,6 Reaktivne/neneoplastične spremembe 5,4 6,0 5,4 5,6 5,3 4,6 4,7 4,2 4,4 4,3 Patološke spremembe 6,7 6,2 6,1 5,9 4,8 4,9 4,3 4,5 5,1 4,9 Patološke spremembe ploščatih celic 6,4 6,0 5,9 5,6 4,6 4,7 4,2 4,4 4,9 4,8 APC-N 1 3,9 3,9 3,8 3,7 2,8 2,7 2,4 2,7 2,8 2,9 APC-VS 2 – – – – 0,1 0,3 0,2 0,2 0,3 0,3 PIL-NS 3 1,8 1,4 1,4 1,3 1,2 1,2 1,1 1,1 1,3 1,2 PIL-VS 4 0,7 0,6 0,7 0,6 0,6 0,5 0,4 0,5 0,5 0,5 P-CA 5 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 Patološke spremembe žleznih celic 0,3 0,2 0,2 0,2 0,1 0,1 0,1 0,1 0,2 0,1 AŽC-N 6 0,2 0,2 0,2 0,2 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 0,1 AŽC-VN 7 – – – – 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 AIS/A-CA 8 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 Drugo 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 Sumljive celice, neopredeljene 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 Druge maligne celice 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 1 = APC, APM, APC-N 5 = ploščatocelični karcinom – = ni podatka 2 = APC-VS 6 = AŽC, AŽC-N 3 = blaga diskarioza, PIL-NS 7 = AŽC-VN 4 = zmerna diskarioza, huda diskarioza, PIL-VS 8 = huda atipija žleznih celic, AIS, adenokarcinom Tabela 3. Vrste posegov pri histopatoloških izvidih, opravljenih v letih 2006–2015 (%). Vrste posegov Leto 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 Št. vseh posegov (100 %) 8.612 8.566 8.771 7.749 8.671 7.677 8.190 8.417 8.102 9.197 Diagnostični poseg Biopsija in ekscizija 40,5 48,6 49,9 53,2 51,0 49,3 50,4 49,5 44,7 41,2 Abrazija 16,3 15,2 16,0 11,2 15,1 16,9 18,0 18,1 20,6 20,4 Terapevtski poseg Konizacija 10,5 7,8 7,9 8,8 8,3 8,6 7,1 7,5 7,7 6,1 LLETZ 13,9 16,6 15,0 16,3 15,7 14,6 16,0 12,5 14,5 14,5 Rekonizacija 8,6 0,5 0,6 0,6 0,3 0,8 0,6 0,7 0,7 1,3 Amputacija cerviksa 0,0 0,0 0,2 0,1 0,4 0,2 0,3 0,5 0,5 0,4 Histerektomija 9,7 10,2 9,5 9,0 8,0 8,9 6,8 10,9 10,5 14,9 Ni podatka 0,5 1,0 1,0 0,8 1,3 0,7 0,9 0,3 0,8 1,1 sprememb visoke stopnje je bilo v presejalnih BMV manj kot 1 % (Tabela 2). Največ patoloških sprememb visoke stopnje je bilo pri ženskah, starih 30–39 let. Histopatološki izvidi brisov materničnega vratu v Registru ZORA V Registru ZORA spremljamo tudi izvide histopato- loških preiskav. Izvid zaenkrat še ni prirejen za raču- Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 10 nalniško obdelavo v laboratorijih, zato nam izvide iz laboratorijev pošiljajo v papirni obliki, v Registru pa rezultate kodiramo in vpisujemo v informacijski sistem. Ker je veliko dela ročnega in ker izvide pre- jemamo z zamudo, so trenutno obdelani izvidi do leta 2015. V letu 2015 smo v Registru ZORA registri- rali 9.197 histopatoloških izvidov 7.690 žensk. Od teh izvidov jih 62 % izvira iz diagnostičnih posegov, 22 % iz terapevtskih, 15 % pa iz histerektomij (Ta- bela 3). Histopatološke diagnoze glede na vrsto posega so prikazane v Tabeli 4. Pri diagnostičnih posegih je bila polovica sprememb benignih ali pa sprememb ni bilo oz. jih ni bilo mogoče opredeliti; 25 % spre- memb je bilo ploščatoceličnih intraepitelijskih lezij (angl. planocellular intraepithelial lesion – PIL) nizke stopnje, 23 % PIL visoke stopnje, nekaj več kot 1 % pa je bilo različnih karcinomov. Pričakovano so pri terapevtskih posegih prevladovale razne vrste pa- toloških sprememb in karcinom; z benignimi spre- membami ali brez sprememb jih je bilo le 13 %. V Registru ZORA spremljamo tudi diagnoze pri vseh histerektomijah, napravljenih ne glede na razlog; zato pri večini teh posegov ni sprememb na ma- terničnem vratu ali pa so benigne (v letu 2015 pri skoraj 90 % histerektomij). Tabela 4. Histopatološke diagnoze glede na vrsto posega, opravljenega v letu 2015 (%). Tabela 5. Število testov HPV v obdobju 2010–2016 po indikaciji. Indikacija Število testov HPV po letih 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 APC-N 868 4.421 4.244 4.622 4.959 5.694 6.329 AŽC-N 0 23 158 152 126 146 133 PIL-NS, > 35 let 171 827 750 802 814 1.022 1.169 CIN 1 134 864 988 1.027 904 837 926 Po zdravljenju CIN 2 1.471 6.022 6.430 4.242 3.666 3.647 Ni podatka 28 177 168 245 324 256 193 Skupaj 1.203 7.783 12.330 13.278 11.369 11.621 12.397 Spremljanje presejalnih citoloških izvidov in hi- stoloških diagnoz je pomembno, ker s primerjavo izvida presejalne in diagnostične preiskave lahko ocenimo mere veljavnosti presejalnega testa, kot so občutljivost, specifičnost in napovedna vrednost. Hkrati lahko po vrednosti teh parametrov lahko vre- dnotimo kakovost dela posameznih laboratorijev. Izvidi testa HPV v Registru ZORA Smernice za celostno obravnavo žensk s predraka- vimi spremembami materničnega vratu, objavlje- ne leta 2011, svetujejo uporabo testa HPV za triažo pri citoloških diagnozah APC-N, AŽC-N in PIL-NS (pri ženskah, starih 35 let in več), za spremljanje sta- nja pri ženskah po diagnozi CIN1 in po zdravljenju zaradi CIN. Izvide testa HPV zapisujemo v Registru ZORA; če ženska ne privoli, da se njen izvid vpiše v bazo Registra ZORA, dobimo samo informacijo o opravljenem testu brez izvida. V letu 2011 smo vpisali izvide 7.783 testov, v letu 2016 12.397, naj- več pa leta 2013 – kar 13.278. Število testov HPV po indikacijah, ki jih je na napotnico napisal ginekolog v obdobju 2010–2016, je razvidno iz Tabele 5. Razveseljivo je, da se število testov pri indikaciji APC-N veča, čeprav se odstotni delež žensk s to naj- Histopatološka diagnoza / Poseg Diagnostični poseg Terapevtski poseg Histerektomije Ni podatka Skupaj Število % Število % Število % Število % Število % Ploščatocelični karcinom cerviksa 48 0,8 20 1,0 12 0,9 1 1,0 81 0,9 Endocervikalni adeno- karcinom cerviksa 23 0,4 5 0,2 12 0,9 0 0,0 40 0,4 Drugi malignomi cerviksa 3 0,1 0 0,0 4 0,3 0 0,0 7 0,1 AIS 26 0,5 35 1,7 4 0,3 0 0,0 65 0,7 PIL VS/CIN3 721 12,7 962 46,8 26 1,9 5 4,8 1.714 18,6 PIL VS/CIN2 573 10,1 453 22,0 13 1,0 2 1,9 1.041 11,3 PIL NS 1.431 25,2 314 15,3 76 5,6 4 3,8 1.825 19,8 Benigne spremembe 2.046 36,1 137 6,7 576 42,2 90 86,5 2.849 31,0 Brez patoloških sprememb 610 10,8 113 5,5 643 47,1 2 1,9 1.368 14,9 Ni mogoče opredeliti 190 3,4 17 0,8 0 0,0 0 0,0 207 2,3 Skupaj 5.671 100,0 2.056 100,0 1.366 100,0 104 100,0 9.197 100,0 Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 11 pogostejšo presejalno diagnozo z leti manjša. Še vedno pa, vsaj po naših podatkih, vsem ženskam s to presejalno diagnozo ginekologi po 6 mesecih ne napravijo testa HPV, kot priporočajo smernice. Izbrali smo namreč ženske, ki so bile leta 2015 stare 20–64 let in so imele presejalno diagnozo APC-N. Od 4.407 teh žensk jih je eno leto po tej diagnozi imelo registriran izvid testa HPV le 2.955 (67,1 %). Rak materničnega vratu v Sloveniji do leta 2015 in pregled zgodovine BMV pri bolnicah, zbole- lih v letih 2014 in 2015 Leta 2015 smo v Register raka RS vpisali 119 novih primerov RMV, za 44  % manj kot na začetku pro- grama leta 2003 (211). Groba incidenčna stopnja je bila 11,4/100.000, starostno standardizirana (na svetovno prebivalstvo) pa 7,4/100.000. Incidenčna stopnja je še vedno največja v starosti 35–49 let. Med mlajšimi (20–34 let) je vsa leta najve- čja incidenčna stopnja raka, odkritega v stadiju 1A. Od leta 2011 se še naprej ob manjšanju incidenčne stopnje invazijskega raka veča incidenčna stopnja CIN3 (morda kot posledica uporabe triažnega testa HPV in s tem večjega odkrivanja patoloških spre- memb pri BMV s patološkimi spremembami nižje stopnje). Pregled zgodovine BMV iz Registra ZORA pri bol- nicah, ki so dobile diagnozo RMV v letih 2014 in 2015, je pokazal, da je med njimi več tistih žensk, ki nimajo v Registru ZORA registriranega nobenega BMV ali pa le enega, in to do pol leta pred diagno- zo. Gre torej za ženske, ki se zagotovo niso udeleže- vale presejalnega programa in so prišle na pregled zaradi kliničnih težav ali po daljšem premoru med presejalnimi pregledi. V povprečju gre za starejše ženske, ki imajo ob diagnozi tudi bolj razširjeno bolezen. Po pričakovanju pa se med bolnicami z invazijsko boleznijo manjša delež tistih, ki so kljub redni udeležbi v presejalnem programu zbolele za RMV; leta 2006 je bilo takih 46 %, leta 2015 pa 39 %. Strokovna skupina za citologijo redno ponovno pregleda njihove BMV zato, da preveri, ali so bile ob prvem pregledu spremembe podcenjene ali pa v BMV res ni bilo patoloških sprememb. Ta postopek je prvenstveno namenjen učenju in odpravljanju prihodnjih napak. Zaključek Čakajo nas nove naloge, predvsem e-povezava z izvajalci in izboljšanje sistema za zagotavljanje in nadziranje kakovosti na vseh ravneh programa. Dognanje o povezavi okužbe s HPV s predrakavi- mi spremembami in RMV je spremenilo pristop k primarni in sekundarni preventivi te bolezni. O tem in kako umestiti ta dognanja v naš sistem zdravstvenega varstva žensk, bo veliko razprav na današnjem srečanju in gotovo še po njem. Številne države namreč načrtujejo, nekatere pa že uvajajo, spremembe presejalnega testa, pa tudi presejalne politike, ne nazadnje tudi zato, ker bodo v prese- janje kmalu vstopile cepljene generacije; zanje bo njihovi manjši osnovni ogroženosti treba prirediti presejalni test in pogostost testiranja. Ko nam bo uspelo – morda s samoodvzemom brisa nožnice doma (kar se je v naši raziskavi že pokazalo precej obetavno) – med »pregledane« vključiti vsaj del žensk, ki se zdaj ne odzivajo na povabila k pregle- du, in ko se bo zvečal delež žensk, cepljenih proti HPV, utemeljeno pričakujemo, da bomo lahko po- ročali o nadaljnjem zmanjšanju incidence raka ma- terničnega vratu. Literatura Anttila A, Arbyn M, De Vuyst H et al. eds. European guide- lines for quality assurance in cervical cancer screen- ing. 2nd edition - Supplements. Luxembourg: Office for Official Publications of the European Communi- ties, 2015. Dostopno na: http://bookshop.europa.eu/ en/european-guidelines-for-quality-assurance-in- cervical-cancer-screening-pbEW0115451/. Arbyn M, Anttila A, Jordan J et al. eds. European guide- lines for quality assurance in cervical cancer screen- ing. 2nd ed. Luxembourg: Office for Official Publica- tions of the European Communities, 2008. Coleman D, Day N, Douglas D in sod. European guide- lines for quality assurance in cervical cancer screen- ing. Eur J Cancer 1993; 29A (Suppl 4): S1-S38. (Europe Against Cancer Programme). EU-TOPIA. Towards improved cancer screening. Dos- topno na: https://www.erasmusmc.nl/public-health/ nieuws1/2016/2016-01/eutopia/?lang=en. Ivanuš U, Primic Žakelj M. Učinkovitost triažnega testa HPV pri ženskah s presejalno diagnozo APC-N in rezultati triažnega testiranja HPV v 2013. Zbornik 5. izobraževalnega dne programa ZORA; 2014, 15. 10. 2014; Brdo pri Kranju: Onkološki inštitut Ljubljana. Objavljeni in neobjavljeni podatki Registra ZORA, Onkološki inštitut Ljubljana. Dostopno na: http:// zora.onko-i.si/. Objavljeni in neobjavljeni podatki Registra raka RS (nekateri dostopni na: http://www.slora.si.) Onkološki inštitut Ljubljana, Epidemiologija in register raka: ZORA. Državni program zgodnjega odkrivanja predrakavih sprememb materničnega vratu. Dostopno na: http://zora.onko-i.si/. Ponti A, Anttila A, Ronco G et al. Cancer screening in the European Union. Report on the implementa- tion of the Council Recommendation on cancer screening 2017. Dostopno na: https://ec.europa.eu/ health/sites/health/files/major_chronic_diseases/ docs/2017_cancerscreening_2ndreportimplementa tion_en.pdf. Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 12 Uvod Spoznanje, da je dolgotrajna okužba z nevarnej- šimi človeškimi papilomavirusi (angl. human pa- pillomaviruses, HPV) nujen, vendar ne zadosten dejavnik za nastanek raka materničnega vratu (RMV), je relativno novo in dovolj revolucionarno, da je bila leta 2008 zanj podeljena Nobelova na- grada. To spoznanje je spodbudilo razvoj s HPV- povezanih tehnologij, ki omogočajo tako boljšo zaščito pred okužbo s HPV (cepljenje proti HPV) kot boljšo prepoznavo žensk s povečanim tvega- njem za predrakave spremembe materničnega vratu visoke stopnje (testi HPV). V Sloveniji je bilo cepljenje proti HPV leta 2009 umeščeno v nacio- nalni program cepljenja, leta 2011 pa smo v dr- žavnem presejalnem programu (DP) ZORA začeli uporabljati test HPV za triažo žensk s sprememba- mi materničnega vratu nizke stopnje in kasneje še za spremljanje žensk po zdravljenju predrakavih sprememb. Z namenom, da bo slovenski prese- jalni program sledil sodobnim spoznanjem ter slovenskim ženskam zagotavljal najboljšo mo- žno zaščito, smo si na sedežu DP ZORA na Onko- loškem inštitutu Ljubljana za cilj zadali preveriti, ali bi sprememba presejalne politike, v skladu z novimi spoznanji in priporočili, vodila v še bolj- še obvladovanje bremena predrakavih in rakavih sprememb materničnega vratu v Sloveniji. Presoja Novi izzivi v presejanju za raka materničnega vratu: izhodišča za presojo prenove presejalne politike DP ZORA Urška Ivanuš, Maja Primic Žakelj Program in register ZORA, Onkološki Inštitut Ljubljana, Zaloška 2, 1000 Ljubljana Povzetek Podobno kot v drugih državah z organiziranimi presejalnimi programi za zgodnje odkrivanje pre- drakavih sprememb materničnega vratu tudi v Sloveniji načrtujemo presojo obstoječe presejalne politike Državnega presejalnega programa ZORA. Spoznanje, da je dolgotrajna okužba z nevarnej- šimi HPV nujen, vendar ne zadosten dejavnik za nastanek raka materničnega vratu, je spodbudilo razvoj s HPV-povezanih tehnologij, ki omogočajo tako boljšo zaščito pred okužbo s HPV (cepljenje proti HPV) kot tudi boljšo prepoznavo žensk s povečanim tveganjem za predrakave spremembe materničnega vratu visoke stopnje (testi HPV). Namen presoje je zagotoviti, da bo slovenski prese- jalni program ostal v koraku s sodobnimi znanstvenimi spoznanji in slovenskim ženskam še naprej zagotavljal najboljšo možno obravnavo. Cilja presoje sta odločiti se, ali bomo presejalno politiko spremenili ali ne, in če da, izbrati presejalno politiko, ki bo ženskam prinašala največ koristi, ki bo pri- lagojena na posebnosti slovenskega zdravstvenega varstva in obstoječega presejalnega programa ter bo finančno vzdržna. V nadaljevanju so opisani vzroki in izhodišča za presojo, med katerimi so za- gotovo najpomembnejša dopolnjena Evropska priporočila za zagotavljanje kakovosti v presejanju za raka materničnega vratu iz leta 2015. Ključne besede: presejanje za raka materničnega vratu, test PAP , test HPV, evropske smernice, pre- sejalna politika, DP ZORA presejalne politike mora biti skrbno premišljena, saj vsak poseg v že učinkovito presejalno politi- ko, poleg priložnosti za izboljšavo, pomeni tudi nevarnost, da bi se učinkovitost zaradi različnih, včasih težko predvidljivih vzrokov, zmanjšala. To je v Sloveniji še posebej pomembno, saj se je po vzpostavitvi obstoječega presejalnega programa ZORA incidenca RMV prepolovila, zaradi česar se v zadnjih letih po ocenah mednarodne podatkovne zbirke GLOBOCAN umeščamo med evropske dr- žave z manjšo incidenco RMV (1). V prispevku so pomembne informacije o cepljenju proti HPV in o testih HPV, povzeta so strokovna izhodišča za mo- rebitno spremembo presejalne politike, ki temelji- jo na priporočilih dopolnjenih Evropskih smernic za zagotavljanje kakovost v presejanju za RMV iz leta 2015 (2), na koncu pa so navedene nekatere slovenske posebnosti, ki jih moramo poznati in upoštevati pri presoji glede morebitne spremem- be presejalne politike DP ZORA. Cepljenje proti HPV Cepivo proti HPV je zelo učinkovito in varno cepi- vo, ki spodbudi tvorbo genotipsko specifičnih pro- titeles, kar pomeni, da je cepljena oseba zaščitena predvsem proti okužbam s tistimi genotipi, ki jih pokriva cepivo. V letu 2017 so v svetu in Sloveniji registrirana tri cepiva proti okužbi s HPV: Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 13 • 2-valentno cepivo vsebuje virusom podobne delce HPV 16 in 18, • 4-valentno cepivo vsebuje virusom podobne delce HPV 6, 11, 16 in 18, • 9-valentno cepivo vsebuje virusom podobne delce enakih genotipov kot 4-valentno cepivo in še petih dodatnih HPV 31, 33, 45, 52 in 58. Cepljenje deklic proti HPV lahko prepreči nove okužbe, ne zdravi pa že obstoječih. Ker je okužba s HPV izjemno pogosta in se večina spolno aktivnih žensk in moških prvič okuži že v prvem letu spol- nega življenja, je najbolj učinkovito cepljenje pred začetkom spolne aktivnosti. Pričakujemo, da bodo deklice, cepljene po nacionalnem programu, v pri- merjavi z necepljenimi, imele za okoli (3, 4): • 70–90 % manj raka materničnega vratu, • 50–85 % manj predrakavih sprememb mater- ničnega vratu visoke stopnje, tako ploščatoce- ličnih kot žleznih, • 50 % manj predrakavih sprememb maternične- ga vratu nizke stopnje, PIL-NS, • 40 % manj raka zunanjega spolovila, • 70 % manj raka nožnice, • 90 % manj raka zadnjika, • 20 % manj raka ustnega dela žrela vključno z bazo jezika in tonzilami, • pri cepljenih s 4- in 9-valentnim cepivom, ki preprečujeta okužbo z manj nevarnima HPV 6 in 11, pa bo manj tudi anogenitalnih bradavic (do 90 %) in ponavljajoče se respiratorne papi- lomatoze (papilomi grla). Programi cepljenja proti okužbam s HPV že da- jejo prve javnozdravstvene rezultate. V državah z visoko precepljenostjo se zmanjšuje prevalenca okužb s HPV ter tudi že incidenca predrakavih sprememb materničnega vratu in anogenitalnih bradavic. Za zmanjšanje incidence s HPV-poveza- nih rakov bomo morali počakati več let, da bodo prve cepljene generacije deklic dosegle starost, v kateri bi začele zbolevati. V Avstraliji, ki je ceplje- nje proti HPV uvedla med prvimi in dosegla okoli 60–80 % precepljenost deklet pri vsaj 20 genera- cijah, se je incidenca predrakavih sprememb ma- terničnega vratu pri mladih dekletih prepolovila, anogenitalne bradavice pa se skoraj ne pojavljajo več (4). Avstralci so prvi dokazali tudi, da cepljenje proti HPV omogoča kolektivno imunost. Ko so do- segli visoko precepljenost deklet, se je pomemb- no zmanjšala pojavnost genitalnih bradavic tudi pri necepljenih moških ter pri necepljenih dekle- tih/ženskah. Slovenski nacionalni program cepljenja proti HPV poteka od leta 2009. Vanj so vključene deklice v 6. razredu osnovne šole in šolajoče se zamudnice, ki se niso cepile po programu. Cepljenje je brezplač- no, ni pa obvezno. Pred cepljenjem morajo starši podpisati izjavo, v kateri se opredelijo za ali proti temu, da bo njihov otrok cepljen. Z razvojem cepiv in novimi spoznanji se prilagajajo tudi priporočila za cepljenje, ki gredo v smer uporabe več-valen- tnih cepiv in manjšega števila odmerkov. Program cepljenja vsako leto na spletni strani objavi Nacio- nalni inštitut za javno zdravje. Cepljenje je dosto- pno tudi starejšim ženskam in dečkom, vendar za njih ni brezplačno. V razvitem svetu in tudi v Slove- niji se vse bolj pogosto srečujemo s paradoksom, da ljudje opuščajo dokazano učinkovite javnozdra- vstvene ukrepe. Predvsem je v ospredju opuščanje cepljenja, ki se med drugim kaže tudi v premajhni precepljenosti slovenskih deklic proti okužbi s HPV. Podatki Nacionalnega inštituta za javno zdravje kažejo, da je po nacionalnem programu cepljenih manj kot polovica vseh deklic, precepljenost pa se je od uvedbe cepljenja do šolskega leta 2014/2015 zmanjšala za vsaj 10-odstotnih točk. Zdi se, da smo v Sloveniji pri določenih boleznih z učinkovitimi preventivnimi ukrepi breme bolezni tako zmanjšali, da je postalo še tako majhno tveganje, ki ga ukrep predstavlja, nesprejemljivo. Nasprotniki cepljenja zelo prepričljivo, vztrajno in entuziastično preko svetovnega spleta in drugih komunikacijskih kana- lov širijo napačne informacije glede (ne)varnosti in (ne)učinkovitosti cepiv in cepljenja, kar vodi v ško- dljivo opuščanje cepljenja. Zato je treba z ustrezno komunikacijsko strategijo opolnomočiti tiste, ki so jim programi namenjeni, in s tem doseči njihovo čim večjo udeležbo v teh programih. Pri tem je iz- redno pomembna vloga ginekologa, še posebej je za ženske pomembno njegovo mnenje in priporo- čilo glede cepljenja proti HPV. Na podlagi kratkega pogovora med obiskom v ambulanti se lahko mati odloči, da bo svojega otroka cepila ali pa ne. Dol- žnost ginekologa je, da je ustrezno informiran o z dokazi podprtih priporočilih glede cepljenja in da tista cepljenja, za katere ima stroka dokaze o učin- kovitosti in varnosti, suvereno priporoča. V DP ZORA bodo v naslednjih letih začela vstopati dekleta, cepljena proti HPV v okviru nacionalnega programa cepljenja. Ta dekleta bodo imela po- membno manjšo verjetnost, da bodo zbolela za predrakavo spremembo materničnega vratu viso- ke stopnje ali RMV kot necepljene vrstnice. Čeprav bodo cepljena dekleta imela manjše tveganje, pa bodo še vedno zbolevala – predvsem zaradi okužb z nevarnejšimi HPV, ki jih cepiva ne pokrivajo. Za- radi povezave med naravnim potekom bolezni in genotipom HPV, ki bolezen povzroča, pričakuje- mo, da bodo predrakave spremembe pri cepljenih dekletih v primerjavi z necepljenimi imele večjo verjetnost za nazadovanje ter manjšo verjetnost za napredovanje v RMV, zaradi česar se lahko ob neustrezni presejalni politiki posebno pri mladih ženskah poveča odkrivanje in zdravljenje klinično Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 14 nepomembnih predrakavih sprememb (tudi viso- ke stopnje) in s tem povezani neželeni učinki zdra- vljenja, kot je na primer povečano tveganje za pre- zgodnji porod. Vse to bo spremenilo razmerje med koristmi in škodo, ki jo lahko povzročimo s prese- janjem. Pričakujemo, da bo pri cepljenih dekletih bolj učinkovito presejanje s testom HPV z daljšimi presejalnimi intervali in če bodo dekleta ob začet- ku presejanja starejša. Testi HPV Klinično preverjeni testi HPV so v primerjavi s te- stom PAP bolj občutljivi za predrakave spremem- be visoke stopnje in imajo večjo negativno napo- vedno vrednost. Presejanje s testom HPV omogo- ča 60–70 % večjo zaščito pred RMV kot presejanje s testom PAP , pri čemer se presejalni interval lahko varno podaljša na 5 let ali tudi več (5). Dopolnje- ne Evropske smernice iz leta 2015 zato državam z dobro organiziranimi presejalnimi programi pri- poročajo razmislek o spremembi presejalne po- litike, in sicer zamenjavi presejanja s testom PAP za presejanje s testom HPV, vendar le ob upošte- vanju priporočil za uporabo testa HPV (2). Kljub nedvomnim prednostim testa HPV lahko namreč nekritična uporaba tega testa povzroči več škode kot koristi. Testiranje mladih žensk z visoko preva- lenco klinično nepomembnih, prehodnih okužb prepogosto testiranje ali testiranje s klinično ne- preverjenimi testi HPV lahko vodi v prekomerno odkrivanje in posledično zdravljenje predrakavih sprememb, ki bi sicer spontano nazadovale in žen- skam nikoli ne bi povzročale težav. To je za ženske lahko škodljivo, saj se po zdravljenju predrakavih sprememb materničnega vratu lahko pojavijo neželeni učinki, med katere sodi tudi povečano tveganje za prezgodnji porod. Ko ženska izve, da je okužena z nevarnejšimi HPV, je pogosto v stiski – skrbi jo za lastno in partnerjevo zdravje, poraja- jo se vprašanja o partnerjevi zvestobi, spremenje- no je lahko njeno spolno življenje. Če okužba ne povzroča sprememb, ki potrebujejo zdravljenje, je čakanje na izid (ali bo okužba izzvenela ali ne) lahko mučno in dolgotrajno. Za že tako obreme- njene ginekološke ambulante to pomeni še doda- tne, nepotrebne obremenitve, za državo pa nepo- trebne stroške. Dodatne informacije o testu HPV in uporabi tega testa v presejalnih programih so predstavljene v drugem prispevku v tem zborniku z naslovom Presejanje s testom HPV: kateri testi izpolnjujejo merila za uporabo v presejalnih pro- gramih (Poljak in Oštrbenk) in tudi v zborniku 6. izobraževalnega dne programa ZORA v prispevku z naslovom HPV v Sloveniji: rezultati slovenskih raziskav (2012–2015) in uporaba s HPV-povezane tehnologije (6). Strokovna izhodišča za presojo prenove prese- jalne politike Presejalne politike se med državami razlikujejo, najpogosteje zaradi prilagajanja znanstvenih in strokovnih izhodišč nacionalnim posebnostim; pogosto se razlikujejo tudi priporočila ameriških in evropskih strokovnih združenj. V Sloveniji sledimo priporočilom Evropskih smernic za zagotavljanje kakovosti v presejanju za RMV 2008, ki jih je izdala Mednarodna agencija za raziskovanje raka (angl. International Agency for Reserach on Cancer, IARC) pri Svetovni zdravstveni organizaciji (7). Smernice so bile leta 2015 dopolnjene s tremi poglavji (2): • Presejanje s testom HPV, • Organizacija presejanja s testom PAP in testom HPV, • Implementacija cepljenja proti HPV. Dopolnjene smernice vsebujejo 62 novih priporo- čil, ki jih je smiselno proučiti in implementirati ob upoštevanju osnovnih strokovnih izhodišč za pre- sejalne programe, ki so navedena že v Evropskih smernicah iz leta 2008 in Priporočilu Sveta Evrop- ske Zveze iz leta 2003 ter se nanašajo tako na or- ganizacijo, načrtovanje sprememb, spremljanje in ocenjevanje presejalnega programa kot na komu- nikacijo ter zagotavljanje in nadzor kakovosti na vseh ravneh programa, od presejanja, do nadaljnje obravnave žensk vključno s kakovostjo citologije, molekularne diagnostike, kolposkopije in histolo- gije (7, 8). Državam z učinkovitimi populacijskimi, organizira- nimi presejalnimi programi prenovljene Evropske smernice priporočajo, da proučijo obstoječo prese- jalno politiko in razmislijo, ali bi uvedba presejanja s testom HPV izboljšala razmerje med koristmi in škodo, ki jo povzroča presejanje. Pri tem je ključ- no, da ima koordinator programa na voljo kadro- vske, finančne in tehnološke vire ter dovolj avtono- mnosti, da lahko zagotovi izpolnjevanje priporočil smernic. Smernice namreč še posebej poudarjajo, da se presejanje s testom HPV priporoča le v dobro organiziranih presejalnih programih z dobrim sis- temom za spremljanje in nadzor kakovosti dela in učinkovitosti programa, saj je tveganje za nežele- ne stranske učinke in visoke stroške ob neustrezni uporabi presejalnega testa ali pri neustreznih na- daljnjih postopkih pri presejanju s testom HPV ve- čje kot pri presejanju s testom PAP (2). Pred uvedbo presejanja s testom HPV je treba temeljito proučiti pričakovane zdravstvene koristi spremenjene pre- sejalne politike v primerjavi s stroški pa tudi, ali je program sposoben zagotoviti pravilno uporabo testa HPV v skladu z navodili proizvajalca in pripo- ročili strokovnih smernic. Povzetek priporočil pove- zanih s presejanjem, ki so navedena v dopolnjenih Evropskih smernic iz leta 2015: Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 15 Presejalni test: • Presejanje s testom HPV se lahko uporablja samo v organiziranih presejalnih programih, ki upoštevajo priporočila dopolnjenih Evropskih smernic. Presejanje s testom HPV se odsvetu- je, če je presejanje priložnostno, oportunistič- no. • Presejanje z dvema testoma (test HPV in test PAP) hkrati nima dodane vrednosti. Ne glede na starost ženske in presejalni test se na enem pre- sejalnem pregledu vedno priporoča uporaba samo enega presejalnega testa. • Pri ženskah, za katere presejanje s testom HPV ni priporočeno (ženske mlajše od 30–35 let), se še naprej priporoča presejanje s testom PAP , ob upoštevanju priporočil Evropskih smernic iz leta 2008. • Če ženska zavrača presejanje s testom HPV, se ji lahko omogoči presejanje s testom PAP . • Če je rezultat presejalnega testa HPV nezado- sten (ni mogoče izdati pozitivnega ali negativ- nega izvida), se lahko žensko povabi na pono- ven pregled in odvzem vzorca za test HPV ali pa se opravi test PAP na istem tekočinskem vzorcu brez dodatnega pregleda. • Za presejanje se sme uporabiti samo klinično preverjene teste HPV z dobro ponovljivimi re- zultati, veliko občutljivostjo za CIN2+ in CIN3+ in čim manjšim odkrivanjem klinično nepo- membnih, prehodnih okužb. Starost žensk: • Presejanje s testom HPV se lahko začne po 35. letu in ne pred 30. letom. Za starostno skupino 30–34 let dokazi niso enotni, zato ni priporočila. • Dokazi glede zgornje starostne meje, pri kate- ri se presejanje lahko zaključi, so pomanjkljivi. Zaenkrat so priporočila enaka kot pri presejanju s testom PAP: presejanje se lahko zaključi med 60–65 letom, če ima ženska pred tem negativen izvid presejalnega testa. Presejalni interval: • Presejalni interval po negativnem testu HPV naj bo vsaj 5-letni. Lahko se tudi podaljša na do 10 let, ob upoštevanju starosti ženske in njene pre- sejalne zgodovine. Smernice za obravnavo žensk s pozitivnim prese- jalnim izvidom testa HPV: • Presejalni program, ki uporablja presejanje s te- stom HPV, mora sprejeti tudi priporočila glede nadaljnje obravnave žensk s pozitivnim izvi- dom presejalnega testa HPV, vključno z navodi- lom, kdaj se lahko ženska po pozitivnem prese- jalnem testu HPV vrne nazaj v presejanje. • Program mora smernice redno revidirati glede na rezultate spremljanja žensk s pozitivnim iz- vidom presejalnega testa HPV in glede na nove dokaze. • Protokoli za zagotavljanje in nadzor kakovosti v vseh laboratorijih in kolposkopskih ambulan- tah, ki sodelujejo presejalnem programu, mora- jo ustrezati priporočilom smernic. • Pri ženskah s pozitivnim presejalnim testom HPV se priporoča takojšnja triaža s testom PAP; brez zamude, najbolje iz istega tekočinskega vzorca (refleksna triaža). Napotitev na kolpo- skopijo brez predhodne triaže ni priporočena. • Ženske s triažnim izvidom testa PAP visoke stopnje morajo biti napotene na kolposkopijo brez dodatnih pregledov ali testov. Ženske s tri- ažnim izvidom testa PAP nizke stopnje so lahko napotene na predčasno ponovno testiranje ali na kolposkopijo. Ženske z negativnim triažnim izvidom testa PAP morajo biti napotene na predčasno ponovno testiranje, pri njih se kol- poskopije ne priporoča. • Priporočila za predčasno ponovno testiranje mora presejalni program redno posodabljati. Povezana so s prevalenco okužb s HPV in ka- kovostjo in organizacijo citologije. Predčasno ponovno testiranje se lahko opravi 6–12 me- secev po prvem testiranju s testom HPV ali te- stom PAP in lahko vključuje (ali tudi ne) triažni test. Bolj podrobna priporočila glede nadaljnje obravnave žensk glede na izvide ponovnega testiranja so opisana v dopolnjenih smernicah (priporočila 1.23–1.31). Vabljenje in neodzivnice: • Če se ženska na odzove na prvo vabilo na pre- sejalni pregled, se priporoča ponovno vabljenje z enim ali dvema vabiloma, ki se lahko opravi tudi telefonsko. Vsa vabila naj bodo personali- zirana in naj vključujejo termin pregleda ter na- vodila, kako ga lahko ženska spremeni. • Organizirani programi naj s pilotnim programom preverijo presejanje s testom HPV doma pri tistih ženskah, ki se ne odzovejo na vabilo in opomnik. Če so rezultati pilotnega programa primerljivi re- zultatom rednega programa (primerljiv odstotek žensk s pozitivnim presejalnim testom, pozitivna napovedna vrednost testa in stroškovna učinko- vitost) in je možno umestiti test HPV doma v ob- stoječ organiziran presejalni program tudi z vseh ostalih vidikov, se priporoča nadgradnja progra- ma s testom HPV doma za neodzivnice. • Presejanje naj bo za ženske brezplačno ne gle- de na vrsto presejalnega testa; če to ni možno, pa naj bo strošek minimalen. Spremljanje žensk in rezultatov programa – cen- tralni presejalni register: • Presejalni program mora skrbno spremljati obravnavo posamezne žensk s pozitivnim pre- Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 16 sejalnim izvidom testa HPV. Spremljati je tre- ba, kako ženske upoštevajo priporočila glede nadaljnje obravnave, izvide dodatnih testov, kolposkopije, histopatologje in zdravljenja pre- drakavih sprememb. • Zbrani podatki morajo omogočati izračun evropskih kazalnikov za spremljanje kakovosti presejalnega programa, ki so navedeni v smer- nicah iz leta 2008 in dopolnjeni leta 2015. Presejanje in cepljenje: • Cepilni status ženske s podatki o cepljenju pro- ti HPV mora biti dostopen tako cepilnemu kot presejalnemu registru. • Priporočeno je načrtovati in raziskovati nove pristope za presejanje cepljenih generacij/žen- sk, z namenom identifikacije in implementacije take presejalne politike, ki bo dosegla največjo možno sinergijo med cepljenjem in preseja- njem ter bo zato tudi najbolj učinkovita. Dopolnjene Evropske smernice še posebej poudar- jajo, da je pri presoji učinkovitih presejalnih politik, kot je tudi slovenska, veliko pozornosti potrebno posvetiti načrtovanju in preverjanju novih pripo- ročil v okviru pilotni raziskav, najbolje randomizi- ranih. Presoja mora biti dobro koordinirana. Poleg učinkovitosti posameznega presejalnega modela je pri načrtovanju in preverjanju potrebno upo- števati tudi druge organizacijske dejavnike, kot so spremembe v obstoječi mreži laboratorijev, in- tegracija presejanja z obstoječim sistemom zdra- vstvenega varstva, spremembe zakonskih določil, virov podatkov, spremembe v presejalnem registru in podobno. Presejalnemu modelu je potrebno do- dati ustrezen model za nadaljnjo diagnostiko, spre- mljanje in zdravljenje žensk. Ključno je zagotoviti vzdržnost novega sistema tako z vidika človeških kot finančnih in tehnoloških virov pa tudi, da bodo izvajalci in ciljna populacija novo presejalno politi- ko sprejeli in upoštevali priporočila, saj je to nujen predpogoj za učinkovito delovanje presejalnega programa. Tuje raziskave, ki primerjajo zdravstvene koristi in stroške presejanja s testom PAP in testom HPV ka- žejo, da je v organiziranem populacijskem presejal- nem programu, kjer je zagotovljena in nadzorovana uporaba testa HPV v skladu s priporočili, presejanje s testom HPV bolj stroškovno učinkovito kot prese- janje s testom PAP . V državah, ki se bodo odločile in zamenjale presejalni test, se bodo ob ustrezni uporabi testa HPV zaradi večje občutljivosti testa HPV v primerjavi s testom PAP in večje negativne napovedne vrednosti, povečale zdravstvene kori- sti, ki jih bodo od presejanja imele ženske. Obenem se bo zmanjšalo število testov PAP , spremenila pa se bo tudi vloga citologije v presejalnem programu – pri ženskah s pozitivnim presejalnim testom HPV bo citologija postala diagnostična metoda. Če bo presejalna politika priporočala različen presejalni test glede na starost žensk in/ali njen cepilni status, bo vloga citologije deljena – pri nekaterih ženskah bo test PAP še vedno presejalni test, in bo test HPV služil le kot triažni test. Število testov HPV se bo po- večalo, vendar zaradi daljšega presejalnega inter- vala predvidoma manj, kot se bo zmanjšalo število testov PAP (2). Med državami, ki so se po večletnem razmisleku in številnih raziskavah in preračunih odločile za spremembo presejalne politike, sta tudi Avstralija in Nova Zelandija. V Avstraliji so do sedaj presejali s testom PAP ženske v starosti 18–69 let vsaki dve leti, na Novi Zelandiji pa ženske stare 20–69 let vsa- ke tri leta. Tako Avstralija kot Nova Zelandija načr- tujeta prehod na 5-letno presejanje s testom HPV v starosti 25–69 let ter izstopni test HPV v starosti 70– 74 let. V triaži je predvidena delna genotipizacija (HPV-16 in HPV-18) in refleksna triaža s testom PAP . Ženske, okužene s HPV-16 in HPV-18, ter ženske, okužene z drugimi nevarnejšimi HPV, ki imajo ob tem citološke spremembe visoke stopnje, bodo na- potene na kolposkopijo. Ženske, okužene z drugi- mi nevarnejšimi HPV (ne s HPV-16 ali HPV-18), in pri katerih refleksna triaža ne bo pokazala patoloških sprememb ali bodo le-te nizke stopnje, bodo na- potene na ponoven test HPV čez eno leto. Razlogi za odločitev za tako presejalno politiko, vključno s simuliranimi preračuni, kako bo sprememba prese- jalne politike vplivala na zdravstvene koristi in stro- ške, so podrobno opisani v Prilogah 2 in 3 (9, 10). Kratek povzetek ugotovitev je, da nova avstralska in novozelandska presejalna politika v primerjavi z obstoječo zagotavlja dodatno zmanjšanje inciden- ce in umrljivosti zaradi RMV pa tudi manjše število presejalnih testov v življenju ene ženske, in sicer ne glede na to, ali bi v državi uvedli cepljenje proti HPV ali ne. Zaradi visoke precepljenosti v Avstraliji pričakujejo, da se bo v novem presejalnem progra- mu v primerjavi z obstoječim zmanjšalo tudi število kolposkopij in zdravljenj. V odsotnosti cepljenja bi se ob uvedbi izbrane nove presejalne politike števi- lo kolpoksopij in zdravljenj v primerjavi z obstoječo presejalno politiko povečalo. Ne glede na ocene spremenjenega števila kolposkopij in zdravljenj pa preračuni kažejo, da bi bila nova presejalna politi- ka tako v Avstraliji kot na Novi Zelandiji cenejša od obstoječe tako sedaj, ko je v državi implementiran uspešen cepilni program, kot v primeru, če cepil- nega programa ne bi bilo. Teh ocen in izračunov ne moremo neposredno prenesti na Slovenijo. Z nji- hovim modelom si sicer lahko pomagamo, vendar moramo pri presoji slovenske presejalne politike upoštevati slovenske posebnosti. Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 17 Slovenske posebnosti, ki jih bo potrebno upo- števati pri presoji prenove presejalne politike Pri presoji, ali spremeniti dokazano učinkovito ob- stoječo presejalno politiko in če da, kako, bomo tudi v Sloveniji morali upoštevati veliko dejavni- kov. Le tako bomo lahko za naše ženske in državo izbrali kar najboljši model za presejanje in nadalj- njo obravnavo v presejanju pozitivnih žensk, ki bo ženskam zagotavljal kar najboljše razmerje med koristmi in škodo, ter bo finančno, tehnološko in kadrovsko vzdržen. Glavna vprašanja bodo povezana z vrsto presejal- nega testa in triažo, presejalnim intervalom, staro- stjo žensk ob vstopu in izstopu iz presejalnega pro- grama ter nadaljnjo obravnavo žensk glede na iz- vid presejalnega in triažnega testa – vse to ob upo- števanju razlik v izhodiščnem tveganju med ceplje- nimi in necepljenimi dekleti zaradi okoli (trenutno) 50-odstotne precepljenosti v okviru nacionalnega programa cepljenja. Dodatno bomo presojali o po- menu tekočinske citologije in refleksne triaže, testa HPV doma za neodzivnice ter izstopnega testa HPV. Zanimale nas bodo dodatne zdravstvene koristi, ki bi jih lahko dosegli s spremembo presejalne politi- ke, v primerjavi s stroški in morebitno zdravstveno škodo. Pri tem bomo v izračune vključili podatke o prevalenci HPV med slovenskimi ženskami, oceno števila presejalnih in predčasnih ponovnih testov, oceno števila kolposkopij, histopatoloških prei- skav, zdravljenja predrakavih sprememb ter podat- ke o kakovosti in dosedanji učinkovitosti slovenske citologije. Poleg organizacijskih, pravnih, finančnih in drugih vidikov bomo morali med drugim upo- števati tudi naslednje slovenske posebnosti: • Slovenija je ena od evropskih držav z zgodo- vinsko največjo zabeleženo incidenco RMV in hkrati ena od evropskih držav s populacijskim organiziranim presejalnim programom, ki je uspela najbolj zmanjšati incidenco RMV (11). To sovpada z rezultati nedavne slovenske pre- sečne raziskave na vzorcu žensk, ustreznih za presejanje, ki kaže na dokaj visoko prevalenco okužb z nevarnejšimi HPV, predvsem pri mladih ženskah (12). V starostni skupini 20–25 let je z nevarnejšimi HPV okuženih okoli 25 % deklet, pri starejših pa se prevalenca pričakovano manj- ša. To kaže, da sprememba v incidenci RMV v Sloveniji najverjetneje ni posledica zmanjšanja izhodiščne ogroženosti, ampak učinka presejal- nega programa, ki učinkovito odkriva in zdravi predrakave spremembe, ki bi brez tega napre- dovale v raka. Vsakršna sprememba presejalne politike, ki bi vodila v zmanjšanje pregledanosti ciljne populacije ali zmanjšanje učinkovitosti odkrivanja in zdravljenja predrakavih spre- memb materničnega vratu visoke stopnje, bi lahko ogrozila uspešno obvladovanje bremena raka materničnega vratu v Sloveniji. • Visoko prevalenco okužb z nevarnejšimi HPV pri mladih dekletih in razmeroma majhno pre- cepljenost bo treba upoštevati tudi pri izraču- nu zdravstvenih koristi in stroškov morebitne nove presejalne sheme. Ta dva dejavnika bosta lahko omejevala uporabo testa HPV pri mladih ženskah, predvsem na račun prevelikega dele- ža HPV-pozitivnih žensk, premajhne pozitivne napovedne vrednosti testa HPV in tudi odkriva- nja sprememb, ki bi spontano nazadovale – to bo sicer potrebno še podrobneje proučiti. Pri tem bo treba upoštevati tudi precepljenost sta- rejših žensk, ki so se cepile na lastno pobudo. Pomembno je, kdaj bodo cepljene generacije začele vstopati v DP ZORA in kolikšno zaščito lahko pričakujemo ob 50-odstotni preceplje- nosti (ki se še zmanjšuje), glede na cepiva, s ka- terimi cepimo, in pričakovano raven kolektivne imunosti. • Upoštevati bo potrebno tudi obstoječo mrežo citoloških laboratorijev, ki sodelujejo v progra- mu in z visoko izobraženim in usposobljenim kadrom zagotavljajo visoko kakovost sloven- ske citologije, ki učinkovito manjša incidenco RMV kljub razmeroma majhnem (5-odstotnem) deležu žensk s patološkim izvidom presejalne- ga testa in minimalnim številom neuporabnih presejalnih testov PAP (v zadnjih letih < 1 %) (13). Poseben izziv bo predstavljala presoja o številu citoloških in molekularnih laboratorijev, prehod na tekočinsko citologijo ter obravnava žensk s pozitivnim presejalnim testom glede na izhodiščno tveganje, tudi v povezavi s cepilnim statusom ženske. • Pri presoji glede starostne meje za začetek in zaključek presejanja bo potrebno med drugim upoštevati spremembe v starostno-specifič- ni incidenci predrakavih in rakavih sprememb visoke stopnje po uvedbi DP ZORA. Oceniti bo potrebno predvideno zmanjšanje incidence teh sprememb v generacijah žensk, cepljenih proti HPV v nacionalnem programu cepljenja. Smiselno se bo opredeliti glede starosti ob iz- stopnem testu HPV. • Pri presoji glede vključitve testa HPV doma za neodzivnice rednega presejalnega programa in presoji glede triažnih metod bomo lahko upoštevali tako mednarodna priporočila kot rezultate nacionalne randomizirane nadzoro- vane raziskave, opisane v drugem prispevku v tem zborniku z naslovom Raziskovalni projekt sprejemljivosti testa HPV doma med neodziv- nicami DP ZORA in učinkovitosti novih triažnih testov: opis raziskav DP ZORA, izvedenih v letih 2013–2016 (Ivanuš in sodelavci). Ob morebitni odločitvi za nadgradnjo programa s testom Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 18 HPV doma za neodzivnice bomo lahko upo- števali dragocene izkušnje pridobljene v času trajanja raziskovalnega projekta, ki so opisane v Prilogi 1 z naslovom Raziskovalni projekt spre- jemljivosti testa HPV doma med neodzivnicami DP ZORA in novih triažnih testov: opis nalog ko- ordinacijskega centra (Ivanuš in sod.). • Nadgraditi bo potrebno informacijski sistem programa ZORA, in sicer tako, da bo mogoče sproti spremljati, kako izvajalci upoštevajo pri- poročila glede presejanja in nadaljnje obravna- ve žensk. Predvsem bo nujno spremljati, ali mo- rebitna nova presejalna politika res zagotavlja boljše razmerje med koristjo in škodo. Preprečiti bo treba prekomerno uporabo testa HPV zaradi velikega povpraševanja žensk ali zaslužkarstva pa tudi premajhno uporabo testa HPV zaradi morebitnega nezaupanja izvajalcev ali ciljne populacije. Koncept prenove informacijskega sistema DP ZORA je bil izdelan v letu 2016 in je predstavljen v več prispevkih v tem zborniku z naslovi Koncept in tehnične rešitve prenovlje- nega informacijskega sistema DP ZORA (Mu- ster), Časovnica prenove in vključevanje izvajal- cev v projekt prenove informacijskega sistema DP ZORA (Pavlič) in Nove funkcionalnosti pre- novljenega informacijskega sistema DP ZORA v prihodnosti (Ivanuš in sod.) • Prav tako bo treba prevetriti zakonska določila ter zagotoviti finančno, kadrovsko in tehnolo- ško vzdržnost morebitne nove presejalne she- me v obstoječem sistemu zdravstvenega var- stva. Zaključek Projekt presoje presejalne politike DP ZORA je umeščen v strateški načrt Državnega programa obvladovanja raka 2017–2021. Namen presoje je zagotoviti, da bo slovenski presejalni program ostal v koraku s sodobnimi znanstvenimi spozna- nji in slovenskim ženskam še naprej zagotavljal najboljšo možno obravnavo. Cilja presoje sta (1) odločiti se, ali bomo presejalno politiko spremenili ali ne in (2) če da, izbrati tako presejalno politiko, ki bo ženskam prinašala največ koristi, ki bo prila- gojena na posebnosti slovenskega zdravstvenega varstva in obstoječega presejalnega programa ter bo finančno vzdržna. Projekt bomo vodili s sedeža DP ZORA na OIL, zaključili ga bomo do leta 2021, ko naj bi vložili predlog za spremembo presejalne politike na Zdravstveni svet, če se bomo odločili za spremembo. K sodelovanju bomo povabili tako odločevalce kot ključne slovenske strokovnjake s področja cervikalne ginekologije, citopatologije, histopatologije in molekularne diagnostike. Literatura 1. M. Ervik, F. Lam, J. Ferlay, L. Mery, I. Soerjomataram, F. Bray (2016). Cancer Today. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer. Cancer Today. Dosto- pno na: http://gco.iarc.fr/today [24. 4. 2017]. 2. Anttila A, Arbyn M, De Vuyst H, Dillner J, Dillner L, Franceschi S, Patnick J, Ronco G, Segnan Nsuonio E, Tornberg S, von Karsa L. eds. European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening. 2nd edition - Supplements. Luxembourg: Office for Official Publications of the European Communities, 2015. Dostopno na: http://bookshop.europa.eu/en/ european-guidelines-for-quality-assurance-in-cervi- cal-cancer-screening-pbEW0115451/?CatalogCateg oryID=OG4KABst1uEAAAEjnZAY4e5L [24. 4. 2017]. 3. Giuliano AR, Nyitray AG, Kreimer AR, Pierce Campbell CM, Goodman MT, Sudenga SL, Monsonego J, Fran- ceschi S. EUROGIN 2014 roadmap: differences in hu- man papillomavirus infection natural history, trans- mission and human papillomavirus-related cancer incidence by gender and anatomic site of infection. Int J Cancer 2015; 136: 2752-60. 4. Brotherton JM, Jit M, Gravitt PE, Brisson M, Kreimer AR, Pai SI, Fakhry C, Monsonego J, Franceschi S. Eu- rogin Roadmap 2015: How has HPV knowledge changed our practice: Vaccines. Int J Cancer 2016; 139: 510-7. 5. Ronco G, Dillner J, Elfström KM, Tunesi S, Snijders PJ, Arbyn M, et al. Efficacy of HPV-based screening for prevention of invasive cervical cancer: follow-up of four European randomised controlled trials. Lancet. 2014;383(9916):524-32. 6. Poljak M. HPV v Sloveniji: rezultati slovenskih raziskav (2012−2015) in uporaba s HPV-povezane tehnologi- je. V: Ivanuš U, Primic Žakelj M eds. Zbornik preda- vanj. Ljubljana: Onkološki inštitut; 2015: 37–48. 7. Arbyn M, Anttila A, Jordan J, Ronco G, Schenck U, Segnan N, Wiener G, Herbert A, Daniel J, von Karsa L eds. European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening. 2nd ed. Luxembourg: Of- fice for Official Publications of the European Commu- nities, 2008. 8. Commission of the European Communities: Coun- cil recommendation of 2 December 2003 on cancer screening. Official Journal of the European Union 2003; L327/34. 9. Lew JB, Simms K, Smith M, Hall M,Kang YJ, Xu XM et al. Primary HPV testing versus cytology-based cervi- cal screening in women in Australia vaccinated for HPV and unvaccinated: effectiveness and economic assessment for the National Cervical Screening Program. The Lancet Public Health. 2017;2(2):e96 – e107. Dostopno na: http://dx.doi.org/10.1016/ S2468-2667(17)30007-5. 10. Lew JB, Simms K, Smith M, Lewis H, Neal H, Canfell K. Effectiveness Modelling and Economic Evalu- ation of Primary HPV Screening for Cervical Can- cer Prevention in New Zealand. PLoS ONE. 2016; 11(5): e0151619. Dostopno na spletu: http://jour- nals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal. pone.0151619. Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 19 11. Elfstrom KM, Arnheim-Dahlstrom L, von Karsa L, Dill- ner J. Cervical cancer screening in Europe: Quality assurance and organisation of programmes. Eur J Cancer. 2015 May;51(8):950-68. 12. Ucakar V, Poljak M, Klavs I. Pre-vaccination prevalence and distribution of high-risk human papillomavirus (HPV) types in Slovenian women: a cervical cancer screening based study. Vaccine. 2012;30(2):116-20. 13. Primic Žakelj M, Ivanuš U. Deset let delovanja pro- grama ZORA. V: Ivanuš U, Primic Žakelj M, Repše- Fokter A eds. Zbornik predavanj. Ljubljana: Onkološki inštitut; 2013: 7-11. Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 20 Primary HPV testing versus cytology-based cervical screening in women in Australia vaccinated for HPV and unvaccinated: eff ectiveness and economic assessment for the National Cervical Screening Program Povzetek članka: Lew JB, Simms K, Smith M, Hall M,Kang YJ, Xu XM et al. Primary HPV testing versus cytology-based cervical screening in women in Australia vaccinated for HPV and unvaccinated: effectiveness and economic assessment for the National Cervical Screening Program. The Lancet Public Health. 2017;2(2):e96 – e107. Abstract Background Australia’s National Cervical Screening Program currently recommends cytological screening every 2 years for women aged 18–69 years. Human papillomavirus (HPV) vaccination was implemented in 2007 with high population coverage, and falls in high-grade lesions in young wom- en have been reported extensively. This decline prompted a major review of the National Cervical Screening Program and new clinical management guidelines, for which we undertook this analysis. Methods We did effectiveness modelling and an economic assessment of potential new screening strategies, using a model of HPV transmission, vaccination, natural history, and cervical screening. First, we evaluated 132 screening strategies, including those based on cytology and primary HPV testing. Second, after a recommendation was made to adopt primary HPV screening with partial ge- notyping and direct referral to colposcopy of women positive for HPV16/18, we evaluated the final effect of HPV screening after incorporating new clinical guidelines for women positive for HPV. Both evaluations considered both unvaccinated and vaccinated cohorts. Findings Strategies entailing HPV testing every 5 years and either partial genotyping for HPV16/18 or cytological co-testing were the most effective. One of the most effective and cost-effective strat- egies comprised primary HPV screening with referral of women positive for oncogenic HPV16/18 direct to colposcopy, with reflex cytological triage for women with other oncogenic types and direct referral for those in this group with high-grade cytological fidndings. After incorporating detailed clinical guidelines recommendations, this strategy is predicted to reduce cervical cancer incidence and mortality by 31% and 36%, respectively, in unvaccinated cohorts, and by 24% and 29%, respec- tively, in cohorts offered vaccination. Furthermore, this strategy is predicted to reduce costs by up to 19% for unvaccinated cohorts and 26% for cohorts offered vaccination, compared with the current programme. Interpretation Primary HPV screening every 5 years with partial genotyping is predicted to be substantially more effective and potentially cost-saving compared with the current cytology-based screening programme undertaken every 2 years. These findings underpin the decision to transition to primary HPV screening with partial genotyping in the Australian National Cervical Screening Pro- gram, which will occur in May, 2017. Povezava do članka: http://dx.doi.org/10.1016/S2468-2667(17)30007-5 Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 21 Abstract Background New Zealand (NZ) is considering transitioning from 3-yearly cervical cytology screen- ing in women 20–69 years (current practice) to primary HPV screening. We evaluated HPV-based screening in both HPV-unvaccinated women and cohorts offered HPV vaccination in New Zealand (vaccination coverage 50%). Methods A complex model of HPV transmission, vaccination, cervical screening, and invasive cervi- cal cancer was extensively validated against national population-based datasets. Sixteen potential strategies for HPV screening were considered. Results Most primary HPV strategies were more effective than current practice, for both unvacci- nated women and cohorts offered vaccination. The optimal strategy for both groups was 5-yearly HPV screening in women aged 25–69 years with partial genotyping for HPV 16/18 and referral to colposcopy, and cytological triage of other oncogenic types. This is predicted to reduce cervical cancer incidence and mortality by a further 12–16% and to save 4–13% annually in program costs (excluding overheads). The findings are sensitive to assumptions about future adherence to initiat- ing screening at 25 years. Conclusion Primary HPV screening with partial genotyping would be more effective and less costly than the current cytology-based screening program, in both unvaccinated women and cohorts of- fered vaccination. These findings have been considered in a review of cervical screening in NZ. Effectiveness Modelling and Economic Evaluation of Primary HPV Screening for Cervical Cancer Prevention in New Zealand Povzetek članka: Lew JB, Simms K, Smith M, Lewis H, Neal H, Canfell K. Effectiveness Modelling and Economic Evaluation of Primary HPV Screening for Cervical Cancer Prevention in New Zealand. PLoS ONE. 2016; 11(5): e0151619. Povezava do članka: http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0151619 Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 22 Osnovni koncept diagnostike okužbe s HPV HPV dokazujemo izključno z molekularnimi meto- dami. Okužbo s HPV je sicer mogoče dokazati tudi z opazovanjem značilnih citopatskih sprememb epitelnih celic s svetlobnim mikroskopom, z opa- zovanjem virusnih delcev s pomočjo elektronskega mikroskopa ali z dokazovanjem virusnih struktur- nih beljakovin z imunohistokemičnimi metodami, vendar se zaradi nizke občutljivosti in nezmožnosti določanja genotipa HPV te metode ne uporabljajo v rutinski diagnostiki okužb s HPV (1, 2). V nadalje- vanju bomo na kratko predstavili osnovni koncept HPV testiranja v primerjavi z drugimi mikrobiolo- škimi testi, ki jih uporabljamo v medicini. HPV-testiranje se po mednarodno sprejetih smer- nicah uporablja za tri ključne klinične indikacije: • kot triažni test za nadaljnjo obravnavo žensk z mejnim citološkim izvidom npr. ASC-US (angl. atypical squamous cells of undetermined signifi- cance) ali LSIL (angl. low grade squamous intrae- pithelial lesion); • za kontrolo uspešnosti zdravljenja cervikalnih intraepitelijskih neoplazij visoke stopnje (CIN 2+); • kot primarno presejalno testiranje za zgodnje odkrivanje raka materničnega vratu (3). Presejanje s testom HPV: kateri testi izpolnjujejo merila za uporabo v presejalnih programih Mario Poljak, Anja Oštrbenk Inštitut za mikrobiologijo in imunologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Zaloška 4, Ljubljana Povzetek HPV-testiranje se po mednarodno sprejetih smernicah uporablja za tri ključne klinične indikacije: (i) kot triažni test za nadaljnjo obravnavo žensk z mejnim citološkim izvidom; (ii) za kontrolo uspešnosti zdravljenja cervikalnih intraepitelijskih neoplazij visoke stopnje (CIN 2+); (iii) v primarnem presejal- nem testiranju za zgodnje odkrivanje raka materničnega vratu. Avgusta 2015 je bilo na svetovnem tržišču vsaj 193 različnih komercialno dostopnih testov HPV in vsaj 127 njihovih različic. Kljub tako velikemu številu le zelo omejen nabor testov HPV na tržišču (manj kot desetina) izpolnjuje mini- malne kriterije za varno uporabo v klinične namene za vsaj eno od dogovorjenih kliničnih indika- cij. Izmed vseh razpoložljivih testov HPV jih trenutno samo 13 izpolnjuje kriterije za varno uporabo v primarnih presejalnih programih. Testov HPV, ki niso bili ustrezno klinično preverjeni, v klinični praksi ne smemo uporabljati. V prihodnosti bi se morali proizvajalci testov namesto na izdelavo po- polnoma novih testov HPV osredotočiti predvsem na klinične validacije že obstoječih testov HPV in nadaljnje izboljšave, s katerimi bi dosegli optimalno ravnovesje med klinično občutljivostjo in klinično specifičnostjo. Ključne besede: človeški papilomavirusi, HPV, HPV testiranje, presejalni programi, HPV primarno presejanje Trenutno se HPV-testiranje v številnih državah, vključno s Slovenijo, rutinsko uporablja za boljše prepoznavanje žensk z večjim tveganjem za raka materničnega vratu. V Sloveniji se HPV testiranje rutinsko uporablja kot triažni test od leta 2011 kot pomoč pri odločitvi, ali ženska potrebuje kolpo- skopski pregled ali ne. Trenutne indikacije za upo- rabo triažnega testa HPV pri ženskah v Sloveniji so: • atipične ploščate celice, neopredeljene (APC- N); • ploščatocelična intraepitelijska neoplazija nizke stopnje (PIL-NS) pri ženskah, starih 35 let ali več; • atipične žlezne celice, neopredeljene (AŽC-N); • spremljanje žensk s CIN 1; • CIN - po zdravljenju. Klinični pomen izvida testa HPV v kolposkopski ambulanti, indikacije za uporabo testa HPV v Slo- veniji ter problemi, povezani z nekritično uporabo ali neuporabo testa HPV, so podrobno opisani v prispevku Ivanuš U. in Primic Žakelj M. z naslovom »Pomen izvida testa HPV v kolposkopski ambulan- ti«, objavljenem v Zborniku kolposkopskega tečaja 2013 (4). V preteklih letih je bilo objavljenih več raziskav, ki so dokazale učinkovitost HPV-testiranja v okviru primarnega presejalnega programa za raka ma- Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 23 terničnega vratu (5–8). Na vzorcu več kot milijon žensk, starih od 30 do 64 let, je bilo dokazano, da je kumulativno tveganje za CIN2+, CIN3+ in rak materničnega vratu (RMV) statistično značilno manjše v vseh skupinah v primarnem presejalnju s HPV-testiranjem v primerjavi s presejanjem s ci- tologijo. Dodatno so raziskave pokazale, da ni sta- tično pomembnih razlik med presejanjem samo s testom HPV in hkratnim presejanjem s citologijo in testom HPV. Velike, klinično randomizirane razi- skave so dokazale, da primarno HPV-testiranje nudi 60–70 % večjo varnost pred invazivnim RMV v pri- merjavi s primarnim presejanjem s citologijo (5–8). Tako so leta 2015 izšle dopolnitve Evropskih smer- nic za zagotavljanje kakovosti v presejanju za raka materničnega vratu iz leta 2008, v katerih se pripo- roča primarno testiranje s testom HPV za ženske, ki so starejše od 35 let. Pri ženskah, mlajših od 30 let, se presejanje s testom HPV odsvetuje. Ne glede na starost žensk se odsvetuje tudi hkratna uporaba obeh presejalnih testov (hkratno presejanje) (9). V naslednjih nekaj letih tudi v Sloveniji pričakujemo pomembne spremembe presejalne sheme, kot to priporočajo Evropske smernice iz leta 2015, ki te- meljijo na novih spoznanjih in razvoju tehnologije na področju HPV-testov in vstopu proti-HPV ceplje- nih generacij v presejalni program. Testi HPV na svetovnem tržišču Smernice, ki narekujejo uporabo testov HPV, te- meljijo izključno na uporabi klinično preverjenih testov. Po podatkih zadnjega preglednega članka je bilo na svetovnem tržišču avgusta 2015 vsaj 193 različnih komercialno dostopnih testov HPV in vsaj 127 njihovih različic. Kljub tako velikem številu le zelo omejen nabor testov HPV na tržišču (manj kot desetina) izpolnjuje minimalne kriterije za varno uporabo v klinične namene za vsaj eno od dogo- vorjenih kliničnih indikacij. Poleg tega več kot tri četrtine testov HPV, ki so trenutno komercialno dostopni, nima niti ene same objave v recenzi- ranih znanstvenih revijah. Enotni zaključek vseh strokovnjakov je, da tako komercialno dostopnih testov HPV kot tistih razvitih v laboratoriju (angl. in-house tests), ki niso bili ustrezno klinično prever- jeni, ne smemo uporabljati v klinični praksi. Zaradi pomanjkanja predpisov in šibke kontrole na tem področju se na žalost po vsem svetu (razen v ZDA) v vsakdanji praksi uporabljajo številni testi HPV, ki niso klinično preverjeni. To se na srečo v Sloveniji zaenkrat ne dogaja in močno upamo, da bo tako ostalo tudi v prihodnje (10, 11). HPV-testiranje za boljše prepoznavanje žensk z večjim tveganjem za raka materničnega vratu se bistveno razlikuje od molekularnega testiranja na druge medicinsko pomembne viruse, ker visoka analitična občutljivost testa ni glavni kriterij za nje- govo dobro klinično uporabnost. Kljub temu dej- stvu ima več kot tri četrtine komercialno dostopnih testov HPV, ki se trenutno uporabljajo po svetu, previsoko analitično občutljivost, ki vodi v preko- merno odkrivanje prehodnih, klinično nemih in produktivnih okužb s HPV, s čimer narašča število nepotrebnih kolposkopij in biopsij, slabo korelacijo testa HPV s histologijo, nepotrebno zdravljenje in posledično vodi v zdravnikovo nezaupanje pozitiv- nim rezultatom testa HPV (10, 11). Druga posebnost testov HPV v primerjavi z dru- gimi mikrobiološkimi testi, je ta, da je za boljše prepoznavanje žensk z večjim tveganjem za raka materničnega vratu potrebno uravnovesiti število tarčnih genotipov HPV v testu. Tako je pri načrto- vanju novega testa HPV, ki naj bi se uporabljal za dogovorjene klinične indikacije, potrebno zelo do- bro pretehtati, kako uskladiti klinično občutljivost s klinično specifičnostjo za odkrivanje predraka- vih sprememb. Z vključitvijo HPV genotipov, ki so pogosti pri nemih okužbah ali predrakavih spre- membah nizke stopnje in le redko ali izjemoma povezani z rakom materničnega vratu (npr. HPV- 53 ali HPV-66), tvegamo zelo velik padec klinične specifičnosti testa HPV ob zanemarljivi izboljšavi klinične občutljivosti. Prav tako je potrebno imeti v mislih, da ne glede na najvišjo možno analitično občutljivost testa HPV, s katerim izvedemo primar- no presejalno HPV-testiranje na raka materničnega vratu, negativni izvid ni nikoli popolno zagotovilo za odsotnost bolezni zaradi mnogih drugih, od te- sta HPV neodvisnih, dejavnikov, npr. nekvalitetno odvzet bris, za bris nedostopna sprememba, zame- njan vzorec, neprimeren transport vzorca, priso- tnost bioloških in nebioloških zaviralcev v vzorcu, napaka izvajalca testiranja, zamenjava izvida, ne- primerno razumevanje rezultata testa (10, 11). Naj- pomembnejša parametra, ki opredeljujeta namen uporabe testa HPV, sta torej nabor tarčnih genoti- pov HPV, ki so vključeni v test, in njegova analitična občutljivost. Glede na to lahko teste HPV razdelimo v tri glavne kategorije: (i) testi HPV, ki jih uporablja- mo v klinični praksi, (ii) testi HPV, ki jih uporabljamo v epidemioloških raziskavah in raziskavah, ki so po- vezane s cepljenjem, in (iii) testi HPV za različne raz- iskovalne namene. V nadaljevanju bomo predstavi- li le prvo skupino testov HPV, značilnosti preostalih dveh skupin testov HPV so podrobno opisane v ne- davno objavljenem preglednem članku (11). Testi HPV, ki izpolnjujejo kriterije za uporabo v klinični praksi Podobno kot drugi mikrobiološki testi, ki jih upo- rabljamo v medicini, mora vsak nov test HPV, ki naj bi ga uporabljali v klinični praksi, izpolnjevati Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 24 dogovorjene standarde za klinično specifičnost in občutljivost. Da bi olajšali evalvacijo in uvedbo novih komercialno dostopnih testov HPV, so leta 2009 objavili mednarodna strokovna priporočila o tem, kako ustrezno ovrednotiti novo razvite te- ste HPV predvsem za varno uporabo v primarnem presejalnem testiranju za zgodnje odkrivanje raka materničnega vratu ter za druge klinične indikaci- je (10, 11). Mednarodna priporočila (t. i. smernice po Meijer-ju) temeljijo na tem, da morajo testi HPV izpolnjevati vse dogovorjene standarde za klinič- no občutljivost, klinično specifičnost in znotraj- in med- laboratorijsko ponovljivost (12), medtem ko se lahko razlikujejo glede na tehnologijo testiranja, stopnjo avtomatizacije, materialne stroške testira- nja in sposobnost analize različno velikega števila vzorcev. Testi HPV, ki so bili do aprila 2017 klinično validirani za uporabo v primarnem presejalnem te- stiranju za zgodnje odkrivanje raka materničnega vratu po trenutno veljavnih mednarodnih smerni- cah, so: (I) Hybrid Capture 2 assay (hc2, Qiagen Inc., Gaithersburg, MD, ZDA), (II) EIA kit HPV GP GP5+/6+ HR, (III) cobas 4800 PCR (Roche Molecular Systems Inc., Alameda, CA, ZDA), (IV) APTIMA (Hologic, Ma- dison, WI, ZDA), (V) Cervista HPV HR Test (Hologic, Madison, WI, ZDA), (VI) RealTime High Risk HPV (Re- alTime, Abbott Molecular, Des Plaines, IL, ZDA), (VII) PapilloCheck HPV-screening test (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Nemčija), (VIII) Real-time quantitati- ve PCR (qPCR) assay targeting the E6 and E7 genes (test se uporablja le v enem laboratoriju v Belgiji), (IX) HPV-Risk assay (Self-Screen BV, Amsterdam, Nizozemska), (X) BD Onclarity HPV assay (BD Dia- gnostics, Sparks, MD, ZDA), (XI) LMNX Genotyping kit GP HR (Diassay, Ev Rijswijk, Nizozemska), (XII) Anyplex II HPV HR (Seegene, Seoul, Koreja) in (XIII) Xpert HPV (Cepheid, Sunnyvale, CA, ZDA) (13). Vsi navedeni testi so podrobneje predstavljeni v Tabeli 1. Med zgoraj omenjenimi testi so le za pet testov: hc2, GP5+/6+ PCR, cobas 4800 PCR, RealTime High Risk HPV in APTIMA v raziskavah z vsaj 3-letnim sle- denjem dokazali, da HPV negativen rezultat testa zagotavlja večjo varnost kot negativen citološki re- zultat v primarnem presejanju za RMV (13). Test HPV (proizvajalec) Tehnologija Tarčno genomsko področje HPV Tarčni genotipi Hybrid Capture II (Qiagen) hibridizacija / 13 hrHPV (opcijsko delna genotipizacija za HPV16/HPV18/HPV45) EIA kit HPV GP GP5+/6+ HR PCR in hibridizacija L1 14 hrHPV Cobas 4800 HPV Test (Roche) PCR v realnem času L1 14 hrHPV (delna genotipizacija za HPV16 in HPV18) APTIMA (Gen-Probe, Hologic) PCR z reverzno transkipcijo in hibridizacija E6/E7 mRNA 14 hrHPV (opcijsko delna genotipizacija za HPV16 in HPV18/45) Cervista HPV HR Test (Hologic) PCR v realnem času E6/E7 14 hrHPV (opcijsko delna genotipizacija za HPV16 in HPV 18) RealTime High Risk HPV Test (Abbott Molecular) PCR v realnem času L1 14 hrHPV (delna genotipizacija za HPV16 in HPV18) PapilloCheck HPV-screening Test (Greiner Bio-One) PCR in hibridizacija E1 24 HPV genotipov (kompletna genotipizacija) Real-time quantitative PCR assay (qPCR) Kvantitativen PCR v realnem času E6/E7 14 hrHPV (+ HPV6, HPV53, HPV67) HPV-Risk assay (Self-Screen BV) PCR v realnem času E7 14 hrHPV (+HPV67) BD Onclarity HPV Assay (BD Biosciences) PCR v realnem času E6/E7 14 hrHPV (delna genotipizacija za HPV16, HPV18, HPV45, HPV33/58, HPV31, HPV56/59/66, HPV51, HPV52, HPV35/39/68) LMNX Genotyping kit GP HR (Diassay) PCR in hibridizacija L1 14 hrHPV (kompletna genotipizacija) Anyplex II HPV HR Test (Seegene) PCR v realnem času L1 14 hrHPV (kompletna genotipizacija) Xpert HPV (Cepheid) PCR v realnem času E6/E7 14 hrHPV (delna genotipizacija HPV16 in HPV18/45) Tabela 1. Povzetek testov HPV, ki izpolnjujejo merila za uporabo v presejalnih programih za zgodnje od- krivanje raka materničnega vratu. Hr-HPV=bolj nevarni HPV. PCR=verižna reakcija s polimerazo. Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 25 Poleg smernic po Meijer-ju obstajata še dva večja akademska projekta, ki sta klinično ovrednotila raz- lične teste HPV za varno uporabo v primarnem pre- sejalnem testiranju za zgodnje odkrivanje raka ma- terničnega vratu: VALGENT in PREDICTORS-3 (14, 15). VALGENT (angl. clinical VALidation of human papillomavirus GENotyping Tests) je akademska ini- ciativa, ki omogoča preverjanje in primerjavo ve- čjega števila testov HPV na arhivskih vzorcih brisov materničnega vratu. VALGENT-1 in VALGENT-2, ki sta potekala na belgijskih in škotskih vzorcih, sta že zaključena, medtem ko VALGENT-3 na slovenskih vzorcih in VALGENT-4 na danskih vzorcih še pote- kata (14). Prihodnost HPV-testiranja V prihodnosti bi se morali proizvajalci testov na- mesto na izdelavo popolnoma novih testov HPV osredotočiti predvsem na klinične validacije in na- daljnje izboljšave že obstoječih testov HPV. Glavni cilji za nadaljnje izboljšave testov HPV so avtoma- tizacija, boljša klinična občutljivost in višja klinična specifičnost. Idealni test HPV naj bi imel optimalno ravnovesje med klinično občutljivostjo in klinično specifičnostjo, s katerim bi odkrili skoraj vse ženske s hudimi predrakavimi spremembami maternične- ga vratu oz. rakom in čim manj žensk, ki imajo le prehodno okužbo s HPV in ne potrebujejo zdravlje- nja ali pogostega sledenja. Temeljne raziskave ra- zumevanja mehanizmov patogeneze napredova- nja predrakavih sprememb do raka materničnega vratu tako ostajajo prednostna naloga, saj bi lahko rezultati takšnih raziskav privedli do odkritja novih bioloških označevalcev za CIN3/rak materničnega vratu, ki bi jih lahko uporabili kot nove diagnostič- ne tarče v presejalnih oz. triažnih testih (10, 11). Literatura 1. Kocjan BJ, Poljak M. Papilomavirusi. In: Poljak M, Pe- trovec M, eds. Medicinska virologija. Ljubljana: Medi- cinski razgledi; 2011. p.41-60. 2. Poljak M, Kocjan BJ, Seme K, Fujs K, Potočnik M, Lu- zar B. Humani virusi papiloma (HPV). Onkologija. 2005;2:60-72. 3. Cox JT. History of the use of HPV testing in cervical screening and in the management of abnormal cer- vical screening results. J Clin Virol. 2009;45(Suppl. 1):S3-12. 4. Ivanuš U, Primic Žakelj M. Pomen izvida testa HPV v kolposkopski ambulanti. In: Smrkolj Š, ed. Obnovi- tveni kolposkopski tečaj (zbornik); 2013 Mar 29-30; Ljubljana (Slovenia). Ljubljana: Združenje za gineko- loško onkologijo, kolposkopijo in cervikalno patolo- gijo SZD in Onkološki inštitut; 2013. p. 78-101. 5. Ronco G, Dillner J, Elfström KM, Tunesi S, Snijders PJ, Arbyn M, et al. Efficacy of HPV-based screening for prevention of invasive cervical cancer: follow-up of four European randomised controlled trials. Lancet. 2014;383(9916):524-32. 6. Dillner J, Rebolj M, Birembaut P , Petry KU, Szarewski A, Munk C, et al. Long term predictive values of cy- tology and human papillomavirus testing in cervical cancer screening: joint European cohort study. Br Med J. 2008;337:a1754. 7. Gage JC, Schiffman M, Katki HA, Castle PE, Fetterman B, Wentzensen N, et al. Reassurance against future risk of precancer and cancer conferred by a nega- tive human papillomavirus test. J Natl Cancer Inst. 2014;106(8):dju153. 8. Dillner J. Primary human papillomavirus testing in organized cervical screening. Curr Opin Obstet Gy- necol. 2013;25:11-6. 9. von Karsa L, Arbyn M, De Vuyst H, Dillner J, Dillner L, Franceschi S, et al. European guidelines for qual- ity assurance in cervical cancer screening. Summary of the supplements on HPV screening and vaccina- tion. Papillomavirus Research. 2015;doi:10.1016/j. pvr.2015.06.006. 10. Poljak M, Cuzick J, Kocjan BJ, et al. Nucleic acid tests for the detection of alpha human papillomaviruses. Vaccine. 2012;Suppl 30:F100-6. 11. Poljak M, Kocjan BJ, Oštrbenk A, Seme K. Commer- cially available molecular tests for human papillo- maviruses (HPV): 2015 update. J Clin Virol. 2016;76 Suppl 1:S3-13. 12. Meijer CJ, Berkhof J, Castle PE, Hesselink AT, Franco EL, Ronco G, et al. Guidelines for human papilloma- virus DNA test requirements for primary cervical cancer screening in women 30 years and older. Int J Cancer. 2009;124(3):516-20. 13. Arbyn M, Snijders PJ, Meijer CJ, Berkhof J, Cuschieri K, Kocjan BJ, et al. Which high-risk HPV assays fulfil criteria for use in primary cervical cancer screening? Clin Microbiol Infect. 2015;21(9):817-26. 14. Arbyn M, Depuydt C, Benoy I, Bogers J, Cuschieri K, Schmitt M, et al. VALGENT: A protocol for clinical vali- dation of human papillomavirus assays. J Clin Virol. 2016;76 Suppl 1:S14-21. 15. Cuzick J, Cadman L, Mesher D, Austin J, Ashdown- Barr L, Ho L, et al. Comparing the performance of six human papillomavirus tests in a screening popula- tion. Br J Cancer. 2013;108(4):908-13. Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 26 Ozadje V slovenskem državnem programu ZORA upora- bljamo za presejanje predrakavih sprememb in raka materničnega vratu (RMV) konvencionalne brise materničnega vratu (BMV), ki so odvzeti z lo- parčkom s transformacijske cone in iz kanala ma- terničnega vratu s krtačko, neposredno razmazani na objektno stekelce in takoj fiksirani (1–5). Register ZORA je prvo leto izvajanja Državnega pro- grama ZORA (leta 2003) zabeležil 211 novih prime- rov RMV (groba incidenčna stopnja 20,7/100.000), po zadnjih zbranih podatkih (leta 2015) pa je bilo število novih primerov 119 (11,4/100.000), kar je skoraj polovico manj (43,6 %) in to štejemo za velik uspeh programa. Verjamemo, da del tega uspeha lahko pripišemo tudi citološkemu pregledu BMV kot osnovni metodi presejanja v DP ZORA (4). Odkritje o povezanosti predrakavih sprememb in RMV z okužbo s človeškimi papilomavirusi z viso- kim tveganjem (angl. human papillomaviruses, HPV) je spodbudilo izdelavo novih testov, ki tovrstno okužbo odkrivajo (6). V želji po izboljšanju preseja- nja za RMV potekajo v svetu številne študije in raz- prave o primarnem presejanju za RMV s testiranjem na okužbo s tovrstnimi HPV, ki je bolj občutljivo, vendar manj specifično kot citološki pregled BMV za odkrivanje predrakavih sprememb z visokim tveganjem za napredovanje v RMV (cervikalna in- traepitelijska neoplazija stopnje 2 in več (CIN2+) (7). Triaža žensk s pozitivnim izvidom presejalnega testa HPV s citološkim pregledom brisa materničnega vratu Margareta Strojan Fležar 1 , Ana Pogačnik 2 1 Inštitut za patologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Korytkova 2, Ljubljana 2 Program in register ZORA, Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška 2, Ljubljana Povzetek S citološkim pregledom brisa materničnega vratu (BMV) so vse od 50-ih let prejšnjega stoletja dalje v razvitem svetu reševali življenja mnogih žensk, ker so lahko v razmazih, obarvanih po Papanicolaou, odkrivali predrakave spremembe in rak materničnega vratu (RMV). Kot noben test v medicini tudi test PAP ali citološki pregled BMV ni idealen in ne odkrije vseh pomembnih sprememb, ki potrebu- jejo zdravljenje. Odkritje povezave predrakavih sprememb in RMV z okužbo s človeškimi papiloma- virusi z visokim tveganjem (angl. human papillomaviruses, HPV) je spodbudilo izdelavo novih testov, ki tovrstno okužbo odkrivajo in so lahko uporabni tudi za presejanje predrakavih sprememb in RMV. Da bi preprečili pretirano diagnostiko in zdravljenje sprememb nizke stopnje, ki se vzporedno odkri- vajo, bomo potrebovali dodatne teste. V področju triaže HPV-pozitivnih žensk se odpira nova vloga citološkega pregleda BMV kot diagnostičnega testa. Ključne besede: test PAP , bris materničnega vratu, predrakave spremembe, presejalni program Zato je smiselno uporabiti dodatno metodo, ki bi bolje opredelila, katere ženske potrebujejo nadalj- njo diagnostiko s kolposkopijo. Okužba s HPV je na- mreč veliko pogostejša kot predrakave spremembe ali RMV. HPV-pozitivne ženske lahko prebolevajo samo klinično nepomembno, prehodno okužbo ali pa okužbo, ki ne povzroča predrakavih sprememb z visokim tveganjem za RMV (7). Čakanje na mo- rebitno kontrolo čez eno leto je zato za HPV-pozi- tivne ženske znatno psihološko breme s številnimi vprašanji glede njihove spolnosti in tudi odločitve za potomstvo. Po drugi strani je takojšnja napotitev HPV-pozitivnih žensk na kolposkopijo vprašljiva, saj lahko povzroči pretirano diagnostiko in zdravljenje sprememb nizke stopnje, ki bi s časom lahko same izzvenele, kar je še posebej pomembno za mlade ženske med 20. in 25. letom (7, 8). Triaža s citološkim pregledom brisa materničnega vratu Definicija Osnovna naloga triažnih metod je ločevanje HPV- pozitivnih žensk na tiste z visokim in tiste z nizkim tveganjem za razvoj RMV. Cilj je, da HPV-pozitivne ženske z visokim tveganjem za RMV napotimo na nadaljnjo diagnostiko, manj ogrožene pa po iz- zveneli okužbi varno vrnemo v presejanje. Triaža s citološkim pregledom brisa materničnega vra- tu (sekundarno testiranje) je ena od metod, ki jih priporočajo v suplementu Evropskih smernic za Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 27 zagotavljanje kakovosti v presejanju za RMV (v na- daljevanju Evropske smernice) za testiranje žensk, ki so v primarnem testiranju HPV-pozitivne. Smer- nice priporočajo, da se citološka triaža izvede takoj, najbolj primerna je uporaba tistega vzorca, ki je bil odvzet za presejanje s testom HPV (8). Evropske smernice Napotitev HPV-pozitivnih žensk v primarnem pre- sejanju na diagnostične preiskave, najprej na kol- poskopijo, je odvisna od citološke ocene (8). • Pri spremembah visoke stopnje s citološko oce- no atipične ploščate celice, ni mogoče izključiti ploščatocelične intraepitelijske lezije visoke stopnje (APC-VS), ploščatocelična intraepitelij- ska lezija visoke stopnje (PIL-VS), endocervikal- ni adenokarcinom in situ (AIS) ali več moramo ženske brez odlašanja ali nadaljnjega testiranja napotiti na kolposkopijo. • Ženske, pri katerih ugotovimo blage citološke spremembe atipične ploščate celice, neoprede- ljene (APC-N) ali ploščatocelično intraepitelij- sko lezijo nizke stopnje (PIL-NS) in tudi atipične žlezne celice, neopredeljene (AŽC-N), glede na Evropske smernice lahko spremljamo s ponov- nim testiranjem na HPV čez 6 do 12 mesecev ali pa jih napotimo na kolposkopijo. • HPV-pozitivne ženske z negativno citologijo prav tako potrebujejo spremljanje, ki so ga v študijah izvajali s ponovnim testiranjem na HPV čez 6 do 12 mesecev in jih napotili na kolposko- pijo, če je bil test HPV ponovno pozitiven. Direk- tna napotitev HPV-pozitivnih žensk z negativno citologijo na kolposkopijo ni priporočena. Ponovno testiranje HPV-pozitivnih žensk, ki so ime- le negativni triažni citološki test, lahko glede na Evropske smernice izvedemo čez 6 do 12 mesecev s citološkim pregledom vzorca materničnega vra- tu, ki je enako sprejemljiv postopek kot ponovno testiranje na HPV (8). Druga možnost pa je, da lah- ko ženske ponovno testiramo na HPV (s ponovno citološko triažo ali brez nje) čez najmanj 12 me- secev. Podobno kot pri prvi triaži tudi pri ponov- nem testiranju priporočajo takojšnjo napotitev na kolopskopijo, če najdemo v vzorcu materničnega vratu APC-N ali hujše citološke spremembe. Če je ponovna citologija negativna, so sprejemljivi raz- lični pristopi (ponovno testiranje čez 12 mesecev, kolposkopija, vrnitev v presejanje). Če je test HPV pri ponovnem testiranju negativen, se ženske vrne v presejanje brez citološkega pregleda vzorca (8). Metode • Tekočinska citologija Glede na priporočilo v Evropskih smernicah, ki pov- zemajo rezultate številnih študij, naj bi za citološko triažo uporabili isti vzorec BMV, ki je bil odvzet in uporabljen za primarno testiranje na HPV (8). Tran- sportni medij za testiranje celic BMV na HPV je te- kočina, zato je smiselno del iste celične suspenzije uporabiti za citološki pregled. V 90-ih letih prejšnjega stoletja so poskušali izbolj- šati testa PAP z uvedbo t. i. tekočinske citologije (TC), s katero bi dosegli standardizacijo postopka priprave vzorca za citološko preiskavo, boljšo ka- kovost vzorca, hitrejše pregledovanje in omogočili kontrolo kakovosti (9, 10). Celice, odvzete iz trans- formacijske cone materničnega vratu z ustreznim pripomočkom (loparček s podaljšanim koncem za kanal materničnega vratu, krtačka, metlica, ipd.) zberemo v posebni transportni tekočini; dobimo torej celično suspenzijo. V citološkem laboratoriju obdelajo vzorce BMV v posebni napravi, ki avto- matsko naključno izbere celice v vzorcu (celični suspenziji) in jih nanese na objektno stekelce. Tre- nutno si največji delež na tržiču delita sistema Thin- Prep® in BD SurePath™ (11, 12). Študije so pokazale, da je najpomembnejša prednost TC manjši delež neuporabnih vzorcev, krajši čas svetlobno-mikro- skopskega pregledovanja, celični vzorec, ki ostane v mediju, pa lahko uporabimo za dodatne metode (npr. imunocitokemično barvanje p16/Ki67) (9, 10, 13). Slaba stran tekočinske citologije so višji stroški (osnovna investicija v napravo za pripravo vzorcev in sprotni stroški) v primerjavi z običajnim razma- zom in odvisnost od proizvajalčevih materialov za enkratno uporabo (9, 10). Presejalci in citopatologi se morajo dodatno usposobiti za pregledovanje vzorcev TC, ker je citomorfološka slika spremenjena. Raziskave so pokazale, da so v presejalnih progra- mih s citološkim pregledom v vzorcih TC odkrili več citoloških sprememb nizke stopnje, niso pa ugoto- vili znatnih razlik za odkrivanje sprememb visoke stopnje, ki je glavni cilj presejanja za raka maternič- nega vratu (9, 10). Prednost obeh komercialno najbolj razširjenih sis- temov je, da tekočinski medij dovoljuje kakovo- stno izvedbo testa HPV in dobro ohranjene celice za citološko oceno (14, 15). • Konvencionalni razmaz V triaži HPV-pozitivnih žensk lahko za citološki pre- gled uporabimo tudi običajen razmaz BMV, ki je veliko cenejši, vendar pri tem naletimo na več pro- blemov. Če pri ženskah ob odvzemu presejalnega testa HPV istočasno ne odvzamemo BMV za citolo- ški pregled, bomo morali HPV-pozitivne ženske po- novno klicati na odvzem BMV. Lahko pa istočasno z odvzemom vzorca za HPV-testiranje odvzamemo tudi konvencionalni BMV, za katerega pa ne vemo, Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 28 ali ga bomo potrebovali (ne vemo, ali bo ženska HPV-pozitivna). Pri tovrstnem pristopu tudi ne moremo zanesljivo vedeti, ali bodo diagnostične celice dovolj enakomerno razdeljene med tekočin- skim vzorcem za testiranje na HPV in razmazom za citološki pregled. Če celice BMV, ki smo jih iz pripo- močka za odvzem BMV sprali v transportno teko- čino in dobili celično suspenzijo, razdelimo v dva enaka dela, je verjetnost enakomerne porazdelitve diagnostičnih celic večja. Potencialne dodatne metode V 90-ih letih prejšnjega stoletja se je začel tudi ra- zvoj slikovnih citometrov za avtomatsko preseja- nje brisov materničnega vratu. Osnovni namen je bil povečati zanesljivost presejanja (zvišati obču- tljivost in specifičnost), zmanjšati delovno breme z BMV v citoloških laboratorijih in znižati stroške presejanja. Princip delovanja slikovnih citometrov je zajeti svetlobno-mikroskopko sliko celic z ustre- znim računalniškim programom, izbrati spreme- njene celice in jih na ekranu predstaviti ocenjeval- cu (presejalcu, citopatologu) (1). Agencija za hrano in zdravila v ZDA je v tedanjem času odobrila dve napravi, eno za kontrolo kakovosti presejanja ne- gativnih brisov in drugo za primarno presejanje in kontrolo kakovosti. Sodobni komercialno dostopni napravi, ki imata odobritev ameriške Agencije za hrano in zdravila za uporabo v presejanju za RMV sta BD FocalPoint™ GS Imaging System (BD Dia- gnostics, Franklin Lakes, NJ, ZDA) in ThinPrep Ima- ging System (Hologic™, Bedford, MA, ZDA) (16). Izzivi V suplementu Evropskih smernic za presejanje za raka materničnega vratu iz leta 2015 navajajo, da se obravnava žensk po pozitivnem presejalnem testu HPV razlikuje med državami in ni zadostnih dokazov za eno samo priporočilo za vse primere. Pri odločitvi za določeno triažno metodo je treba upoštevati ne le prevalence okužbe s HPV z viso- kim tveganjem za RMV, ampak tudi kakovost in organizacijo obstoječega presejanja s citološkim pregledom brisa materničnega vratu (8). Če bi sprejeli odločitev, da uveljavljeno presejanje s citologijo BMV nadomesti primarno presejanje s testom na HPV, bi triaža HPV-pozitivnih žensk s citološki pregledom BMV spremenila vlogo citolo- škega pregleda BMV, ki bi postal del diagnostične obravnave žensk. S tem se spremeni vrsta in bre- me dela v citoloških laboratorijih; čeprav bo število citoloških vzorcev BMV nižje, se bo povečal delež vzorcev, v katerih bomo odkrili spremenjene celi- ce. Citologi bodo tudi obremenjeni z vedenjem, da je ženska HPV-pozitivna, vendar v praksi to ne bi smelo znižati specifičnosti citologije (8). Ob more- bitni spremembi presejalne politike bo potrebno dodatno izobraževanje, ustrezen nadzor kakovosti dela in skrbno spremljanje pozitivne napovedne vrednosti triaže s citologijo (8). Zaključek Z novimi možnostmi za presejanje za RMV s testi HPV in v populacijah, ki so bile deležne cepljenja proti HPV z visokim tveganjem za RMV, bo potreb- no na novo opredeliti vlogo testa PAP . Predpo- stavljajo, da bi z novimi presejalnimi metodami, ki uporabljajo test HPV, odkrili več predrakavih sprememb visoke stopnje, vendar bo potrebno paziti, da nove metode ne bodo povzročile preti- rane diagnostike in preveč zdravljenja sprememb, ki nimajo potenciala za napredovanje v RMV. Ne smemo pozabiti, da novi in potencialno boljši testi ne pomagajo ženskam, ki zaradi različnih vzrokov niso testirane. Zato je ob uvajanju novih metod še vedno pomembno nadaljnje izobraževanje žensk, da bodo sprejele povabilo presejalnega programa, kar je osnovni pogoj, da se RMV lahko prepreči. Literatura 1. Koss GK, Melamed MR. Koss's diagnostic cytology and its histopathologic bases. 5th edition. Philade- lphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2006. 2. DeMay RM. The Pap Test. American Society of Clinical Pathology, Chicago, 2005. 3. Arbyn M, Anttila A, Jordan J, Ronco G, Schenck U, Segnan N, Wiener HG, Herbert A, Daniel J, von Karsa L,eds. European guidelines for quality assurance in cervical cancer screening. 2 nd ed. International Agen- cy for research on Cancer; 2008. 4. ZORA. Državni program zgodnjega odkrivanja pre- drakavih sprememb materničnega vratu [internet]. Onkološki inštitut Ljubljana [cited 2017 April 8]. Do- stopno na: http://zora.onko-i.si/. 5. Primic – Žakelj M, Uršič – Vrščaj M, Pogačnik A, Ivanuš U. Navodila ginekologom za delo v programu ZORA. Ljubljana: Onkološki inštitut; 2011. 6. Zur Hausen H. Papillomaviruses and cancer: from basic studies to clinical application. Nat Rev Cancer. 2002; 2 (5); 342-50. 7. Arbyn M, Ronco G, Antila A, Meijer CJ, Poljak M, Ogil- vie G, et al. Evidence regarding human papillomavi- rus testing in secondary prevention of cervical can- cer. Vaccine. 2012; 30 (Suppl 5): F88-99. 8. Ronco G, Arbyn M, Meijer CJLM, Sniders PJF, Cuzick J. Screening for cervical Human papillomavirus in cervical cancer sreening. In: Anttila A, Arbyn M, de Vuyst H, Dillner J, Dillner L, Francheschi S, et al. Euro- pean guidelines for quality assurance, 2nd ed. Supp. Luxemburg: Publication Office of the European Uni- on 2015:1-36. 9. Zeppa P . Liquid-Based Cytology: A 25-Year Bridge be- tween the Pap Smear and Molecular Cytopathology. Acta Cytologica 2014;58:519-521. Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 29 10. Siebers AG1, Klinkhamer PJ, Grefte JM, Massuger LF, Vedder JE, Beijers-Broos A, Bulten J, Arbyn M. Comparison of liquid-based cytology with con- ventional cytology for detection of cervical cancer precursors: a randomized controlled trial JAMA 2009;302(16):1757-1764. [published correction JAMA 2009;302(21):2322]. 11. The ThinPrep Pap Test. [cited 2017 April 8]. Dostopno na: http://www.thinprep.com/hcp/index.html. 12. BD Surepath™ Pap Test. [cited 2017 April 8]. Dostop- no na: https://www.bd.com/tripath/physicians/sure- path.asp. 13. Schmidt D, Bergeron C, Denton KJ, Ridder R; Euro- pean CINtec Cytology Study Group. p16/ki-67 du- al-stain cytology in the triage of ASC-US and LSIL Papanicolaou cytology: results from the European equivocal or mildly abnormal Papanicolaou cytolo- gy. Cancer Cytopathol 2011;119:158-66. 14. Gilbert L, Oates E, Ratnam S. Stability of Cervical Spe- cimens in SurePath Medium for Human Papillomavi- rus Testing with the Roche cobas 4800 Assay. Journal of Clinical Microbiology. 2013;51(10):3412-3414. 15. Roche Diagnostics USA. Roche Receives FDA Appro- val for Use of SurePath Preservative Fluid with cobas HPV Test for Cervical Cancer Screening. [cited 2017 April 8]. Dostopno na: https://usdiagnostics.roche. com/en/surepath-FDA-approval.html. 16. Kitchener HC, Blanks R, Cubie H, Desai M, Dunn G, Le- good R, et al. MAVARIC – a comparison of automati- on-assisted and manual cervical screening: a rando- mised controlled trial. Health Technol Assess 2011;15 (3). 17. Učakar V, Poljak M, Klavs I. Pre-vaccination preva- lence and distribituion of high-risk human papillo- mavirus (HPV) types in Slovenian women: a cervical cancer screening based study. Vaccine. 2012; 30 (2): 116-20. Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 30 Uvod Zaradi uspešnega delovanja organiziranega držav- nega programa zgodnjega odkrivanja predrakavih sprememb materničnega vratu (DP ZORA) se je in- cidenca raka materničnega vratu v Sloveniji zmanj- šala skoraj za polovico. Leta 2003, ko se je program začel izvajati, je bila groba incidenčna stopnja raka materničnega vratu (RMV) 20,7. Dvanajst let kasne- je, leta 2015, pa le še 11,4 (1). To je izjemen uspeh tako v slovenskem kot tudi v svetovnem merilu. V Sloveniji in drugih deželah z dobro razvito in kakovostno citologijo se za odkrivanje predraka- vih sprememb materničnega vratu uporablja ci- topatološka preiskava brisa materničnega vratu (BMV). BMV je najuspešnejši do sedaj uporabljeni presejalni test sploh, vendar ima svoje slabosti in omejitve. Dobre rezultate daje le v okoljih s kako- vostno citologijo in z dobro razvitim sistemom za zagotavljanje in nadzor kakovosti. V Sloveniji je prav kakovostna citologija v državnem programu ZORA pomembno pripomogla k zmanjšanju inci- dence RMV. Slabost citopatološke preiskave BMV je, da sta občutljivost in specifičnost za odkrivanje predrakavih in rakavih sprememb na materničnem vratu odvisni od stopnje celične atipije, ki jo opre- delimo s citopatološko preiskavo. Za citopatološke ocene ploščatocelična intraepiteliska lezija visoke stopnje ali več (PIL-VS+) je verjetnost, da ženska že ima predrakave spremembe visoke stopnje CIN2+ dovolj velika, da opravičuje takojšnjo kolposkopi- jo. Težava so citopatološke ocene ploščatocelična intraepitelijska lezija nizke stopnje (PIL-NS) in ati- pične ploščate celice neopredeljene (APC-N), kjer je verjetnost, da ženska že ima CIN2+ premajhna, da bi opravičevala takojšnjo kolposkopijo, obenem Triaža žensk s pozitivnim izvidom presejalnega testa HPV s testom p16/Ki-67 Veronika Kloboves Prevodnik Oddelek za citopatologijo, Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška 2, Ljubljana Povzetek Dvojno imunocitokemično barvanje p16/Ki67 je občutljiv in specifičen test za odkrivanje predraka- vih in rakavih sprememb materničnega vratu. Njegova vloga v presejalnih programih za odkrivanje raka materničnega vratu zaenkrat še ni določena. Predvideva se, da bi lahko imel pomembno vlogo v triaži žensk s pozitivnim izvidom presejalnega testa HPV in tudi v triaži žensk s citopatološkimi ocenami atipične ploščate celice neopredeljene (APC-N) in ploščatocelična intrepitelijska lezija nizke stopnje (PIL-NS). Ključne besede: dvojno imunocitokemično barvanje p16/ki-67, triažni test, presejanje raka mater- ničnega vratu pa je 5-letno tveganje za nastanek cervikalne in- trepiteliske lezije in raka (CIN3+) 5,2 % in 2,6 %. To tveganje je previsoko, da bi le na osnovi teh citopa- toloških ocen izključili CIN3+, zato je v teh primerih potrebna dodatna diagnostika in dolgotrajno spre- mljanje žensk. V večini držav, kjer je presejalni test citopatološka preiskava BMV, se po oceni APC-N in PIL-NS priporoča ponoven odvzem BMV za cito- patološko preiskavo, testiranje na visoko tvegane HPV, če je rezultat testiranja na HPV pozitiven pa kolposkopija in biopsija s histološko preiskavo (2). V Slovenji za triažo žensk s citopatološko oceno APC-N in PIL-NS uporabljamo ponovni odvzem BMV za citopatološko preiskavo in triažni test na visoko tvegane HPV z metodo Hibrid Capture 2 (3). Triažni test na visoko tvegane HPV je zelo občutljiv, vendar nespecifičen, ker s testom ni možno ločiti med prehodno okužbo z visoko tveganim HPV, ki spontano izzveni, in dolgotrajno okužbo, ki je povezana z razvojem predrakavih in rakavih spre- memb na materničnem vratu (4). V primeru pozi- tivnega testa na visoko tvegane HPV je test zato potrebno čez eno leto ponoviti (3). Tak način dela daje dobre rezultate, vendar je obremenjujoč za ženske in zdravstveni sistem, ker so potrebni števil- ni obiski ginekologa in ponovitve testov. Poseben problem predstavljajo tudi tesnoba, negotovost in zaskrbljenost žensk zaradi nejasnih rezultatov testov. Zato v svetu potekajo številne raziskave, katerih glavni cilj je razviti občutljiv in specifičen triažni test, s katerim bi za ženske s citopatološko oceno APC-N in PIL-NS lahko zanesljivo ocenili tve- ganje za CIN2+ (5). Imunocitokemično barvanje p16/Ki-67je eden od potencialnih triažnih testov, ki veliko obetajo. Narejene so bile številne študije, ki so pokazale, da je test nekoliko manj občutljiv Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 31 kot testiranje na visoko tvegane HPV, vendar veliko bolj specifičen (2). Evropske smernice za presejanje raka materničnega vratu uporabe triažnega testa p16/Ki-67 zaenkrat še ne priporočajo (6). Dvojno imunocitokemično barvanje p16/Ki-67 Proteina p16 in Ki-67 sta biološka označevalca, ki se v citologiji in histologiji že dalj časa uporabljata za diagnostiko predrakavih in rakavih sprememb na materničnem vratu (5). V celicah s predrakavimi in rakavimi spremembami se zaradi deregulacije celič- nega ciklusa, ki je posledica dolgotrajne infekcije z visoko tveganimi HPV, oba proteina kopičita. Njuno prisotnost v celicah dokažemo z imunocitkemično oziroma imunohistokemično metodo. S posame- znim imunocitokemičnim barvanjem za prikaz pro- teina p16 ali Ki-67 v BMV ne prikažemo le celic s pre- drakavimi in rakavimi spremembami, ampak tudi nekatere normalne celice ali celice z neneoplastični- mi spremembami. Imunocitokemično barvanje p16 je lahko pozitivno v endocervikalnih celicah in celi- cah ploščatocelične in tubarne metaplazije, imuno- citokemično barvanje Ki-67 pa v normalnih celicah, ki proliferirajo zaradi vnetnih in drugih reaktivnih patoloških sprememb. Specifičnost posameznega določanja proteinov p16 in Ki-67 v vzorcih BMV je zato slaba in neprimerna za klinično uporabo (7, 8). Da bi premostili premajhno specifičnosti posame- znega proteinskega označevalca p16 in Ki-67, so razvili dvojno imunocitokemično barvanje p16/Ki- 67, ki v BMV praviloma prikaže le celice s predraka- vimi in rakavimi spremembami. Princip dvojnega imunocitokemičnega barvanja je, da na eni celici istočasno prikažemo izražanje dveh različnih anti- genov (9). V celicah, ki so transformirane zaradi infekcije z vi- soko tveganimi HPV, se prekomerno izražata tako p16 kot tudi Ki-67 protein (Slika 1), v normalnih celicah ali celicah z neneoplastičnimi sprememba- mi pa le eden od obeh proteinov (Slika 2). Zato je dvojno imunocitokemično barvanje p16/Ki-67 po- zitivno le v celicah, ki so neoplastično transformi- rane. Imunocitokemično barvanje je pozitivno, če se jedro celice obarva rdeče (Ki67), citoplazma pa rjavo (p16). Za pozitiven test zadostuje le ena po- zitivna celica (Slika 1). Morfološke značilnosti celic pri interpretaciji rezultatov dvojnega imunocitoke- mičnega barvanja p16/Ki-67 niso pomembne, zato je ponovljivost rezultatov dobra. Dvojno imunoci- tokemično barvanje p16/Ki-67 je klinično dobro občutljiv in specifičen test (9) . Interpretacija rezultatov dvojnega imunocitoke- mičnega barvanja p16/Ki-67 je bolj zahtevna od interpretacije rezultatov drugih imunocitokemič- nih barvanj, ki jih uporabljamo v citopatologiji. Problem je ocena imunocitokemičnih reakcij v ce- ličnih skupinah in celicah, kjer je rezultat reakcije šibko pozitiven, zato je laboratorijske delavce, pre- sejalce in citopatologe, ki bodo sodelovali pri inter- pretaciji rezultatov dvojenga imunocitokemičnega Slika 1. Pozitiven rezultat dvojnega imuncitokemičnega barvanja p-16/Ki-67. Imunocitokemično barva- nje je pozitivno, če se jedro celice obarva rdeče, citoplazma pa rjavo (celica označena s puščico). Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 32 barvanja p16/Ki-67, potrebno ustrezno izobraziti. V laboratorijih, kjer metodo uvajajo na novo, je po- trebno vzpostaviti možnost konzultacij z ustanova- mi, ki imajo s testom izkušnje in preverjeno dobre rezultate (10, 11). Možnosti uporabe testa p16/Ki-67 v presejalnih programih za odkrivanje raka materničnega vratu V literaturi najdemo številne raziskave o možni uporabi dvojnega imunocitokemičnega barvanja p16/Ki-67 za odkrivanje predrakavih in rakavih sprememb na materničnem vratu v BMV. Raziska- ve so bile narejene na kolposkopskih in presejalnih populacijah, kjer so najpogosteje primerjali obču- tljivost in specifičnost testa p16/ Ki-67 za odkriva- nje CIN2+ s citopatolološkim pregledom BMV in testom na visoko tvegane HPV. Glavni zaključek teh raziskav je, da je test p16/Ki-67 enako ali neko- liko bolj občutljiv kot citopatološki pregled BMV, specifičnost testa pa je precej boljša (12, 13). V pri- merjavi z testom na visoko tvegane HPV pa je test nekoliko manj občutljiv in precej bolj specifičen (Tabela 1) (2, 12). Rezultati do sedaj objavljenih raziskav so pokaza- li, da bi dvojno imunocitokemično barvanje p16/ Ki-67 lahko uporabili predvsem kot triažni test za ženske s citopatološko oceno APC-N ali PIL-NS v BMV (Tabela 1) in kot triažni test za HPV-pozitivne ženske (2, 13). Rezultati multicentrične evropske PALMS raziskave so pokazali, da bi test p16/Ki-67 lahko uporabljali tudi kot presejalni test predvsem za mlajše ženske, kjer testiranje na visoko tvega- ne HPV ne daje dobrih rezultatov zaradi številnih prehodnih okužb s HPV (Tabela 2) (12). Polman s sodelavci je v nedavno objavljeni raziskavi poka- zal, da bi test p16/Ki-67 lahko uporabljali kot test ozdravitve za ženske po zdravljenju CIN2+ (14). Še- koranja s sodelavci pa je pokazala, da bi test p16/ Ki-67 lahko uporabljali za triažo žensk z BMV s ci- topatološko oceno atipične ploščate celice, ni mo- goče izključiti ploščatocelične intraepitelijske lezije visoke stopnje (APC-VS) (15). Kljub velikemu številu objavljenih raziskav vloga testa p16/Ki-67 v prese- jalnih programih za odkrivanje RMV še ni dorečena. metaplastična celica Slika 2. Negativen rezultat dvojnega imuncitokemičnega barvanja p16/Ki-67. Imunocitokemično barva- nje je negativno, če se jedro in/ali citopazma celice obarva le rjavo ali le rdeče (celica označena s puščico). Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 33 Zaključek Smernic za umestitev testa p16/Ki-67 v presejalne programe za odkrivanje predrakavih in rakavih spre- memb na materničnem vratu zaenkrat še ni. Večina raziskovalcev ga vidi kot možen triažni test za žen- ske s citopatološko oceno APC-N in PIL-NS (Tabela 1) ali kot triažni test za HPV-pozitivne ženske (2, 13). Keisser s sodelavci je nedavno objavila metaanalizo o uporabnosti testa p16/Ki-67 za triažiranje žensk s citopatološko oceno APC-N in PIL-NS. Zaključila je, da rezultati do sedaj objavljenih raziskav ne zado- ščajo, da bi test lahko začeli uporabljati v presejal- nih programih. Meni, da bodo potrebne nadaljnje strogo načrtovane prospektivne raziskave, ki bodo pokazale, ali je test res boljši od testa na visoko tve- gane HPV. Poleg tega Keisserjeva predvideva, da bo glavni javnozdravstveni doprinos uporabe testa v zmanjšanju števila diagnostičnih postopkov in po- tencialno v preprečevanju prekomernega zdravlje- nja. Na zmanjšanje umrljivosti za rakom maternične- ga vratu uporaba testa najverjetneje ne bo vplivala (2). Izsledki nedavno objavljene ATHENA raziskave pa so potrdili, da je dvojno imunocitokemično bar- vanje p16/Ki-67 boljši triažni test za HPV-pozitivne ženske kot citopatološki pregled BMV (16). Vloga testa p16/Ki67 v primarnem HPV presejanju med strokovnjaki zaenkrat še ni bila dorečena. Tabela 1. Občutljivost in specifičnost triažnega testa p16/Ki-67 in testa na visoko tvegane HPV za detekci- jo CIN2+ pri ženskah s citološko oceno APC-N in PIL-NS (prirejeno po viru 2). PIL-NS: ploščatocelična intraepitelijska lezija nizke stopne, APC-N: atipične ploščate celice, najverjetneje neoplastične, ICK: imunocitokemične reakcije, HPV: človeški papilomavirus (angl. Human papillomavirus, HPV), CI: interval zaupanja (angl. Confidence interval, CI) Citopatološka ocena/ Raziskava Število primerov p16/Ki67 Občutljivost/specifičnost (CI) Test HPV Občutljivost/specifičnost (CI) PIL-NS Schmidt et al. 415 0,94 (0,89-0,97) 0,68 (0,62-0,73) 0,96 (0,91-0,98) 0,19 (0,15-0,24) Loghavi et al. 92 0,98 (0,81-1,00) 0,43 (0,32-0,55) 0,92 (0,52-0,99) 0,37 (0,21-0,56) Wentzensen et al. 264 0,86 (0,78-0,92) 0,58 (0,50-0,65) 0,92 (0,84-0,96) 0,35 (0,29-0,43) Waldstrom et. al. 469 0,88 (0,80-0,93) 0,51 (0,46-0,56) 0,92 (0,84-0,96) 0,36 (0,32-0,41) APC-N Edgerton et al. 63 0,64 (0,39-0,84) 0,53 (0,39-0,66) / / Schmidt et al. 361 0,92 (0,84-0,96) 0,81 (0,76-0,85) 0,91 (0,82-0,96) 0,36 (0,31-0,42) Loghavi et al. 96 0,91 (0,62-0,98) 0,61 (0,51-0,71) 0,91 (0,62-0,98) 0,44 (0,34-0,55) Wentzensen et al 140 0,82 (0,66-0,91) 0,63 (0,53-0,71) 0,97 (0,85-1,00) 0,26 (0,18-0,35) Tabela 2. Občutljivost in specifičnost dvojnega imunocitokemičnega barvanja p16/Ki-67, citopatološke preiskave BMV in testa na visoko tvegane HPV za CIN2+ v PALMS raziskavi (prirejeno po viru 2). HPV: človeški papilomavirus (angl. Human papillomavirus, HPV), CI: interval zaupanja (angl. Confidence interval, CI) Starost (leta) Število primerov p16/Ki67 Občutljivost/specifičnost (CI) Citopatologija Občutljivost/specifičnost (CI) Test HPV Občutljivost/specifičnost (CI) 18-65 25.577 86,7 (81,1-90,9) 95,2 (94,9-95,4) 68,5 (61,2-75,0) 95,4 (95,1-95,6) / / 18-29 6.372 89,4 (80,2-94,6) 92,0 (91,2-92,6) 71,9 (59,8-81,5) 92,6 (92,0-93,3) / / 30-65 19.205 84,7 (76,8-90,3) 96,2 (95,9-96,5) 65,9 (56,5-74,3) 96,3 (96,0-96,5) 93,3 (85,9-96,9) 93,0 (92,6-93,4) Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 34 Literatura 1. Državni program ZORA [Internet]. Ljubljana: Onko- loški inštitut Ljubljana. Dostopno na: https://zora. onko-i.si/ [24. april 2017]. 2. Keisser A, Zechmeister-Koss A. A systematic review of p16/Ki67 immunotesting for triage of low grade cervical cytology. BJOG 2015; 122:64-70. 3. Smernice za celostno obravnavo žensk s predraka- vimi spremebami na materničnem vratu. Strokovna skupina za pripravo smernic: Marjetka Uršič Vrščaj et al. Urednica: Marjetka Uršič Vrščaj. Onkološki inštitut, Ljubljana, 2011. 4. Arbyn M, Martin-Hirsh P , Buntinx F, Van Ranst M, Para- skevaidis E, Dillner J. Triage of women with equivocal or low-grade cervical cytology results: a meta-anal- ysis of the HPV test positivity reate. J Cell Mol Med 2009; 13; 648-59. 5. Pogačnik A, Kloboves-Prevodnik V, Nolde N, Novaković S, Prosenc U, Grgić M, Ivanuš U, Primic- Žakelj M. Nove triažne metode pri HPV-pozitivnih ženskah. V: 5. izobraževalni dan programa ZORA, Brdo pri Kranju, 15. oktober 2014. Ivanuš Urška (ur.), Primic-Žakelj Maja (ur.). Zbornik predavanj. Ljubljana: Onkološki inštitut, 2014, str. 36-40. 6. European guidelines for quality assurance in cervi- cal cancer screening. Second eddtion, Supplements. Anttila A, Arbyn M, De Vuyst H, Dillner J, Dillner L, Franceschi S, Patnick J, Ronco G, Segnan N, Suonio E, Törnberg S, von Karsa L. Publication Office of Euro- pean Union, Luxemburg, 2015. 7. Wetzensen N, Bergeron C, Cas F, Eschenbach D, Vi- nokurova S, von Knebel Doeberitz M. Evaluation of nuclear score for p16 INK4a -stained cervical squamous cells in liquid based cytology sample. Cancer Cytopa- thology 2005; 105; 461-7. 8. Sahebali S, Depuydt CE, Buolet GAV, Arbyn M, Moeneclaey LM, Vereecken AJ, Van Marck EA, Bogers JJ. Immunocytochemistry in liquid-based cervical cytology: analysis of clinical use following a cross- section study. Int J Cancer 2006; 118: 1254-60. 9. Edgerton N, Cohen C, Siddiqui MT. Evaluation of CIN- tec PLUS® testing as an adjunctive test in ASC-US di- agnosed Surepath® preparations. Diagn Cytopathol 2011, 41(1); 35-40. 10. Wentzensen N, Fetterman B, Tougawa D, Shiffman M, Castle PE, Wood SN, Stiemerling E, Poirtas N, Lorely T, Kinney W. Interobserver reproducibility and accura- cy of p16/Ki67 dual-stain cytology in cervical cancer screening. Cancer Cytopathology 2014; 122; 914-20. 11. Allia E, Ronco G, Coccia A, Luparia P , Macrì L, Fiorito C, Maletta F, Deambrogio C, Tunesi S, De Marco L, Gil- lio-Tos A, Sapino A, Ghiringhello B. Interpretation of p16 INK4a /Ki-67 dual immunostaining for the triage of human papillomavirus-positive women by experts and nonexperts in cervical cytology. Cancer Cytopa- thol 2015; 123:212-8. 12.  Ikenberg H, Bergeron C, Schmidt D, Griesser H, Alam- eda F, Claudio Angeloni, Bogers J, Dachez R, Denton K, Hariri J, Keller T, von Knebel Doeberitz M, Neu- mann HH, Puig-Tintore LM, Sideri M, Rehm S, Ridder R, for the PALMS Study Group Screening for Cervical Cancer Precursors With p16/Ki-67 Dual-Stained Cy- tology: Results of the PALMS Study. J Natl Cancer Inst 2013; 105:1550-7. 13. Wentzensen N, Fetterman B, Castle P E, Schiffman M, Wood SN, Stiemerling, E Tokugawa D, Bodelon C, Poitras, N Lorey T, Kinney W. p16/Ki-67 Dual Stain Cytology for Detection of Cervical Precancer in HPV- Positive Women. JNCI J Natl Cancer Inst, 2015; 107: 1-8. 14. Polman NJ, Uijterwaal MH, Witte BI, Berkhof J, van Kemenade FJ, Spruijt JW, van Baal WM, Graziosi PG, van Dijken DK, Verheijen RH, Helmerhorst TJ, Steen- bergen RD, Heideman DA, Ridder R, Snijders PJ, Mei- jer CJ. Good performance of p16/ki-67 dual-stained cytology for surveillance of women treated for high-grade CIN. Int J Cancer 2017; 140: 423-30. doi: 10.1002/ijc.30449. Epub 2016 Oct 11. 15. Šekoranja D, Repše Fokter A. Triaging Atypical Squa- mous Cells-Cannot Exclude High-Grade Squamous Intraepithelial Lesion With p16/Ki67 Dual Stain. J Low Genit Tract Dis. 2017; 21:108-11. 16. Wright TC Jr, Behrens CM, Ranger-Moore J, Rehm S, Sharma A, Stoler MH, Ridder R. Triaging HPV-positive women with p16/Ki-67 dual-stained cytology: Re- sults from a sub-study nested into the ATHENA trail. Gynecol Oncol 2017; 144:51-6. Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 35 Uvod Približno 70 % vseh primerov raka materničnega vratu (RMV) povzročata HPV-16 in HPV-18 (1). Za- radi tega dejstva se je delna genotipizacija, ki te- melji na ločevanju okužb s HPV-16 in/ali HPV-18 od okužb z drugimi bolj nevarnimi genotipi HPV, uve- ljavila kot ena izmed najbolj enostavnih in praktič- Triaža žensk s pozitivnim izvidom presejalnega testa HPV z delno genotipizacijo Mario Poljak Inštitut za mikrobiologijo in imunologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Zaloška 4, Ljubljana Povzetek V zadnjih nekaj letih se je na podlagi številnih raziskav uveljavil algoritem primarnega presejalnega testiranja za zgodnje odkrivanje raka materničnega vratu z uporabo testov HPV, ki omogočajo hkra- tno genotipizacijo za HPV-16 in HPV-18. Algoritem je odobrila tudi ameriška FDA. Ker imata okužbi s HPV-31 in HPV-33 višjo ali vsaj enako pozitivno napovedno vrednost za CIN2+ in CIN3+ kot okužba s HPV-18, nekateri strokovnjaki predlagajo dopolnitev algoritma s posameznim ločevanjem štirih najpomembnejših genotipov HPV (HPV-16, HPV-18, HPV-31 in HPV-33), skupnim določanjem ostalih bolj nevarnih genotipov HPV (HPV-35, HPV-45, HPV-51, HPV-52 in HPV-58) ter skupnim določanjem genotipov HPV s srednje velikim tveganjem (HPV-39, HPV-56, HPV-59 in HPV-68). Delna ali razširjena genotipizacija HPV je lahko ena izmed možnosti za triažo žensk s pozitivnim izvidom presejalnega testa HPV, s katero zanesljivo odkrijemo ženske, ki imajo največje tveganje za nastanek predraka- vih sprememb in raka materničnega vratu. Raziskava, izvedena na populaciji več kot 4.000 žensk iz Slovenije, je pokazala, da bi podobna strategija presejanja in triaže lahko delovala tudi v našem prostoru. Ključne besede: človeški papilomavirusi, HPV, HPV-testiranje, genotipizacija HPV, delna genotipi- zacija HPV nih možnosti za triažo žensk s pozitivnim izvidom presejalnega testa HPV. Vloga genotipizacije v presejanju Ključna raziskava, na kateri temelji princip triaže z delno genotipizacijo za HPV-16 in HPV-18, je bila objavljena leta 2005 (2). Ta ameriška raziskava, Slika 1. Algoritem za triažo žensk po presejalnem HPV-testiranju z delno genotipizacijo za HPV-16 in HPV- 18, ki ga uporabljajo v ZDA (8). Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 36 opravljena na 20.810 žensk iz Portlanda, je prva pokazala, da je kumulativna incidenčna stopnja (CIR) za nastanek predrakavih sprememb, cervikal- ne intraepitelijske neoplazije visoke stopnje (CIN2+ in CIN3+) pri okužbi s HPV-16 in HPV-18 statistično značilno višja kot pri okužbi z ostalimi bolj nevar- nimi genotipi HPV (2). 10-letni CIR za CIN3+ je bil tako 17,2 % (95 % interval zaupanja (IZ) = 11,5–22,5 %) za HPV-16 pozitivne ženske na začetku študije, 13,6 % (95 % IZ = 3,6−23,7 %) za HPV-18 pozitivne ženske ter 3,0 % (95 % IZ = 1,9−4,2 %) za ženske, ki so bile na začetku študije okužene z ostalimi bolj nevarnimi genotipi HPV. 10-letni CIR za CIN3+ za ženske, ki so bile na začetku študije HPV-negativne, je bil 0,8 % (95 % IZ = 0,6−1,1 %) (2). Na podlagi te raziskave in številnih drugih, ki so potrdile prvotne izsledke, se je predvsem v ZDA v zadnjih nekaj letih uveljavil algoritem primarnega presejalnega HPV-testiranja za zgodnje odkrivanje raka materničnega vratu z uporabo testov HPV, ki omogočajo hkratno genotipizacijo za HPV-16 in HPV-18, kar je prikazano na Sliki 1 (3–8). Po tem, trenutno edinem algoritmu za presejanje s testom HPV, ki ga je odobrila ameriška FDA, se ženske, ki imajo dokazano okužbo s HPV-16 in/ali HPV-18 nemudoma napoti na kolposkopijo, ženske z dokazano okužbo z ostalimi bolj nevarnimi geno- tipi HPV pa se obravnava glede na citološki izvid, in sicer se jih v primeru normalne citologije pokliče na kontrolni pregled čez eno leto, v primeru patološke citologije pa se jih takoj pokliče na kolposkopijo (8). Podoben način presajanja in triaže se bo od ju- lija 2017 uporabljal tudi v avstralskem presejalnem programu. Nedavno dokončana raziskava na popu- laciji več kot 4.000 žensk iz Slovenije, v kateri smo ženske dvakrat v treh letih hkrati presejali s testom HPV in citologijo, je pokazala, da bi podobna stra- tegija presejanja in triaže lahko delovala tudi v na- šem prostoru (9). V prvem krogu raziskave smo tako ugotovili CIN2+ pri 20,4 % (95 % IZ = 14,6−27,7 %) HPV-16/HPV-18 pozitivnih žensk in le v 7,0 % (95 % IZ = 4,6−10,2 %) žensk, okuženih z ostalimi bolj ne- varnimi genotipi HPV. Skupno (v prvem in drugem krogu presejanja) smo ugotovili CIN2+ pri 30,5 % (95 % IZ = 23,1−39,5 %) HPV-16/HPV-18 pozitivnih žensk in pri 13,2 % (95 % IZ = 9,5−17,7 %) žensk, okuženih z ostalimi bolj nevarnimi genotipi HPV. Podobno razliko smo ugotovili tudi pri CIN3+. Nekatere novejše raziskave nakazujejo, da bi lahko nekoliko širša genotipizacija doprinesla k še boljši oceni tveganja za CIN2+ in CIN3+. V nedavno ob- javljenem preglednem članku so tako pokazali, da ima okužba s HPV-33 višjo pozitivno napovedno vrednost za CIN2+ in CIN3+ kot okužba s HPV-18 v vseh do sedaj objavljenih raziskavah z izjemo ene, ki je bila izvedena v ZDA, kjer pa je bilo tve- ganje skoraj enako (10). Okužba s HPV-31 ima prav tako višje tveganje kot okužba s HPV-18 in ima v vseh raziskavah višje tveganje za CIN2+ v primer- javi z ostalimi bolj nevarnimi genotipi HPV, razen HPV-16. Glede na izsledke tega pregleda literatu- re so avtorji predlagali dopolnjen algoritem delne genotipizacije, in sicer posamezno ločevanje štirih najpomembnejših genotipov: HPV-16, HPV-18, HPV-31 in HPV-33, skupno določanje ostalih bolj nevarnih genotipov HPV: HPV-35, HPV-45, HPV-51, HPV-52 in HPV-58 ter skupno določanje genotipov HPV s srednje velikim tveganjem: HPV-39, HPV-56, HPV-59 in HPV-68 (10). Zaključek Izsledki dosedanjih raziskav in praktičnih izkušenj v nekaterih državah kažejo, da je delna ali razširje- na genotipizacija HPV lahko ena izmed možnosti za triažo žensk s pozitivnim izvidom presejalnega testa HPV, s katero zanesljivo odkrijemo ženske, ki imajo največje tveganje za nastanek predrakavih sprememb in raka materničnega vratu in potrebu- jejo takojšnjo diagnostično obravnavo in v veliki večini primerov tudi takojšnje zdravljenje. Literatura 1. Bouvard V, Baan R, Straif K, Grosse Y, Secretan B, El Ghissassi F, et al. A review of human carcinogens – Part B: biological agents. Lancet Oncol. 2009;10:321– 2. 2. Khan MJ, Castle PE, Lorincz AT, Wacholder S, Sherman M, Scott DR, et al. The elevated 10-year risk of cervical precancer and cancer in women with human papil- lomavirus (HPV) type 16 or 18 and the possible utility of type-specific HPV testing in clinical practice. J Natl Cancer Inst. 2005;97(14):1072-9. 3. Wright TC, Stoler MH, Behrens CM, Sharma A, Zhang G, Wright TL. Primary cervical cancer screening with human papillomavirus: end of study results from the ATHENA study using HPV as the first-line screening test. Gynecol Oncol. 2015;136(2):189-97. 4. Uijterwaal MH, Polman NJ, Van Kemenade FJ, Van Den Haselkamp S, Witte BI, Rijkaart D, et al. Five-Year Cervical (Pre)Cancer Risk of Women Screened by HPV and Cytology Testing. Cancer Prev Res (Phila). 2015;8(6):502-8. 5. Smelov V, Elfström KM, Johansson AL, Eklund C, Naucler P , Arnheim-Dahlström L, et al. Long-term HPV type-specific risks of high-grade cervical in- traepithelial lesions: a 14-year follow-up of a ran- domized primary HPV screening trial. Int J Cancer. 2015;136(5):1171-80. 6. Thomsen LT, Frederiksen K, Munk C, Junge J, Iftner T, Kjaer SK. Long-term risk of cervical intraepithelial ne- oplasia grade 3 or worse according to high-risk hu- man papillomavirus genotype and semi-quantitative viral load among 33,288 women with normal cervical cytology. Int J Cancer. 2015;137(1):193-203. Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 37 7. Wright TC Jr, Stoler MH, Sharma A, Zhang G, Behrens C, Wright TL, et al. Evaluation of HPV-16 and HPV-18 genotyping for the triage of women with high-risk HPV+ cytology-negative results. Am J Clin Pathol. 2011;136(4):578-86. 8. Huh WK, Ault KA, Chelmow D, Davey DD, Goulart RA, Garcia FA, et al. Use of primary high-risk hu- man papillomavirus testing for cervical cancer screening: interim clinical guidance. Gynecol Oncol. 2015;136(2):178-82. 9. Poljak M, Oštrbenk A, Seme K, Šterbenc A, Jančar N, Vrtačnik Bokal E. Three-year longitudinal data on the clinical performance of the Abbott RealTime High Risk HPV test in a cervical cancer screening setting. J Clin Virol. 2016;76:(Suppl 1):S29-S9. 10. Cuzick J, Wheeler C. Need for expanded HPV geno- typing for cervical screening. Papillomavirus Re- search. 2016;2:112-5. Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 38 Uvod Rak materničnega vratu (RMV) je eden redkih ra- kov, ki ga je mogoče preprečiti z odkrivanjem in zdravljenjem predrakavih sprememb. Ženske, ki se ne udeležujejo presejanja s citološkim pregledom celic v brisu materničnega vratu, barvanih po Papa- nicolaou (test PAP), so bolj ogrožene z RMV kot žen- ske, ki se pregledov udeležujejo. Prav tako so bolj ogrožene, da bo rak odkrit v razširjeni ali razsejani obliki, ko je zdravljenje bolj invazivno, kakovost ži- vljenja po zdravljenju slabša in preživetje manjše. V organiziranih presejalnih programih po vsem svetu zato iščejo nove pristope presejanja za tiste ženske, Raziskovalni projekt sprejemljivosti testa HPV doma med ne- odzivnicami DP ZORA in učinkovitosti novih triažnih testov: opis raziskav DP ZORA, izvedenih v letih 2013–2016 Urška Ivanuš 1 , Maja Primic Žakelj 1 , Alenka Repše Fokter 2 , Iztok Takač 3 , Srdjan Novaković 4 , Veronika Kloboves Prevodnik 5 1 Program in register ZORA, Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška 2, Ljubljana 2 Oddelek za patologijo in citologijo, SB Celje, Oblakova 5, Celje 3 Klinika za ginekologijo in perinatologijo, UKC Maribor, Ljubljanska 5, Maribor 4 Oddelek za molekularno diagnostiko, Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška 2, Ljubljana 5 Oddelek za citopatologijo, Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška 2, Ljubljana Povzetek Rak materničnega vratu (RMV) je eden redkih rakov, ki ga je mogoče preprečiti z odkrivanjem in zdravljenjem predrakavih sprememb. Ženske, ki se ne udeležujejo redno presejalnih pregledov (ne- odzivnice), so bolj ogrožene z RMV kot ženske, ki se pregledov udeležujejo. Z raziskovalnim projek- tom, ki sta ga finančno omogočila Agencija za raziskovanje RS in Ministrstvo za zdravje, smo preveri- li, kako se neodzivnice DP ZORA odzovejo, če jim na dom pošljemo tester z navodili za samoodvzem vaginalnega vzorca za ugotavljanje okužbe s HPV, ki ga po pošti vrnejo v laboratorij (test HPV doma). Preverili smo tudi, kako preprosta in učinkovita bi bila implementacija dveh novih metod za triažo HPV-pozitivnih žensk s testom p16/Ki-67 in testom metilacije DNK v laboratorije, ki sodelujejo v DP ZORA. V okviru projekta je potekalo več raziskav. Največja je bila randomizirana nadzorovana razi- skava, v katero smo vključili vse neodzivnice DP ZORA, stare 30−64 let, s stalnim bivališčem v mari- borski in celjski regiji (skupaj več kot 25.000 žensk). Izkazalo se je, da je bil odziv v obeh intervencij- skih skupinah pomembno večji kot v primerjalni skupini, odziv je bil velik tudi v skupini z obveznim naročilom testerja. Triaža s testom p16/Ki-67 se je izkazala za učinkovito, implementacija te metode v tri citopatološke laboratorije, ki sodelujejo v DP ZORA, je bila dokaj enostavna. S to raziskavo je Slo- venija izpolnila priporočila dopolnjenih Evropskih smernic za zagotavljanje kakovosti v presejanju za RMV iz leta 2015, ki državam z organiziranim presejalnim programom priporočajo, da pred im- plementacijo testa HPV doma za neodzivnice preverijo nov pristop v pilotni raziskavi. Zaradi dobrih rezultatov raziskave smo presejanje neodzivnic s testom HPV doma in triažo HPV-pozitivnih s testom p16/Ki-67 umestili kot novi metodi v Projekt presoje prenove presejalne politike DP ZORA. Na rezul- tatih raziskave bo temeljila presoja, ali bomo v prihodnje tudi v Sloveniji neodzivnicam presejalnega programa omogočili testiranje doma. V prispevku so podrobneje opisani protokoli raziskav, ki smo jih načrtovali in izvedli pod okriljem raziskovalnega projekta v letih 2013–2016. Ključne besede: presejanje za raka materničnega vratu, DP ZORA, neodzivnice, test HPV doma, p16/ Ki-67, metilacija DNK ki jih z rednim presejalnim programom ne uspemo privabiti na presejalni pregled. Povečanje pregle- danosti v tej skupini žensk bi lahko pomembno doprineslo k nadaljnjemu zmanjševanju incidence RMV v kakovostnih organiziranih presejalnih pro- gramih, kakršen je tudi slovenski. Številne raziskave po svetu so pokazale, da je eden najbolj učinkovitih pristopov za povečanje pre- gledanosti in odkrivanja predrakavih sprememb visoke stopnje med neodzivnicami organiziranih presejalnih programov možnost testiranja doma. Neodzivnicam v intervencijski skupini so na dom po pošti poslali poseben pripomoček (tester) z Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 39 navodili za samoodvzem vaginalnega vzorca. Sa- moodvzet vzorec so ženske po pošti vrnile v labo- ratorij, kjer so v njem določali prisotnost človeških papilomavirusov (angl. human papillomaviruses, HPV). Ženske so nato po pošti prejele obvestilo o izvidu. Ženske s pozitivnim izvidom testa HPV doma so bile povabljene na ginekološki pregled, ženske z negativnim izvidom pa na reden prese- jalni pregled čez tri leta. Nedavna metaanaliza 16 randomiziranih raziskav (od tega 10 evropskih), ki so bile opravljene pri neodzivnicah presejalnih programov, je pokazala, da je odzivnost v povpre- čju statistično značilno večja v intervencijski kot v primerjalni skupini (kjer so ženskam poslali običa- jen opomnik na zamujen presejalni pregled), ven- dar le, če ženskam testerja ni bilo treba naročiti. Če so ženske tester morale naročiti, ni bilo razlike v od- zivnosti med intervencijsko in primerjalno skupino. Če ženski testerja ni bilo treba naročiti, je bila pov- prečna odzivnost na test HPV doma 20,7 % (razpon med raziskavami od 6,4−34 %). Če je ženska tester morala naročiti (ali ga prevzeti v lekarni), je bila povprečna odzivnost manjša (9,7 %, izvedene so bile samo 3 raziskave) in primerljiva odzivnosti v primerjalni skupini (10,3 %) (1). Odzivnost so izra- čunali tako, da so delili število žensk, ki so v 9−12 mesecih po vključitvi v raziskavo imele vsaj en pre- sejalni test (bodisi test HPV doma ali test PAP), s številom vseh vključenih žensk. Kakovost vzorcev je bila v vseh raziskavah dobra, neuporabnih je bilo okoli 1 % samoodvzetih vzorcev (1, 2). Povprečen delež žensk s pozitivnim izvidom testa HPV doma je bil okoli 10 %, v intervencijskih skupinah pa so v povprečju odkrili več CIN 2+ kot v primerjalnih (2,9 % v primerjavi z 1,0 % vseh povabljenih žen- sk). Starost žensk se je med raziskavami razlikovala. Nedavna metaanaliza 36 raziskav, v katerih so pri- merjali zanesljivost testa HPV na samoodvzetem vzorcu s testom HPV in testom PAP na ginekološko odvzetem vzorcu, je pokazala, da je (med ženska- mi, ustreznimi za presejanje) občutljivost testa HPV za CIN 3+ na samoodvzetem vzorcu (84 %, 95 % IZ = 72−92 %) primerljiva občutljivosti testa PAP na ginekološko odvzetem vzorcu (78−91 % pri mejni vrednosti APC-N ali PIL-NS, 95 % IZ = 72−95 %), vendar manjša kot občutljivost testa HPV na gine- kološko odvzetem vzorcu (95%, 95 % IZ = 91−97 %) (10). Metaanaliza je pričakovano pokazala tudi, da je specifičnost testa HPV za CIN 3 na samoodvze- tem vzorcu (87 %, 95 % IZ = 84−90 %) primerljiva specifičnosti testa HPV na ginekološko odvzetem vzorcu (89 %, 95 % IZ = 87−92 %), najbolj pa je spe- cifičen test PAP na ginekološko odvzetem vzorcu (89−97 % pri mejni vrednosti APC-N ali PIL-NS, 95 % IZ = 86−97 %). V raziskavah je bil najpogosteje uporabljen test Hybrid Capture 2 (hc2, v 18 raziska- vah), drugi testi so bili uporabljeni v po eni raziska- vi, z izjemo testa PCR GP5+/6+, ki je bil uporabljen v 5 raziskavah. Pri nekaterih PCR-testih je bila ob- čutljivost testa HPV doma primerljiva občutljivosti na ginekološko odvzetem vzorcu. Rezultati metaa- nalize prav tako kažejo, da je relativna občutljivost za CIN 2+ (samoodvzetega vzorca v primerjavi z ginekološko odvzetim) testa HPV večja pri izpirku nožnice (94 %, 95 % IZ = 85−103 %) kot pri samo- odvzem vzorcu s krtačko (89 %, 95 % IZ = 83−94 %) ali suhim brisom (86 %, 95 % IZ = 80−92 %). Ne glede na razlike so imeli izvidi vseh testov na vseh vzorcih zelo veliko 3-letno negativno napovedno vrednost (tveganje za CIN 3+ je bilo v treh letih manjše od 1 %). Pri negativnem testu HPV na gi- nekološkem vzorcu je bilo tveganje manjše kot 1 % tudi po petih letih, medtem ko je pri testu PAP na ginekološko odvzetem vzorcu in testu HPV na samoodvzetem vzorcu po petih letih tveganje pre- seglo 1 %. Pozitivna napovedna vrednost za CIN 3+ je bila pri vseh testih HPV, ne glede na vrsto vzorca, običajno pod 10 %, kar pomeni, da ženske s pozi- tivnim presejalnim izvidom testa HPV potrebujejo triažni test pred napotitvijo na kolposkopijo. Zaradi povečanega tveganja RMV pri neodzivnicah in dobrih rezultatov testa HPV doma nedavno do- polnjene Evropske smernice za zagotavljanje kako- vosti v presejanju za RMV (2015) priporočajo, da dr- žave z organiziranim presejalnim programom pro- učijo možnost za uvedbo testa HPV doma za neod- zivnice (3). Smernice priporočajo test HPV doma za ženske, ki se presejalnih pregledov ne udeležujejo redno, zaenkrat pa ne priporočajo uporabe tega te- sta pri ženskah, ki se udeležujejo rednih presejalnih pregledov, še posebej, če je v programu v uporabi presejalni test HPV. Slovenska raziskava sprejemljivosti testa HPV doma med neodzivnicami DP ZORA in raziskava novih triažnih metod za ženske s pozitivnim izvidom testa HPV Glavni namen raziskave je bil doprinesti k nadalj- njemu zmanjševanju incidence RMV, predvsem na račun povečanja pregledanosti žensk, ki se doslej niso odzivale vabilom na presejalni pregled. Prav tako smo z raziskavo želeli doprinesti k boljši triaži žensk po pozitivnem presejalnem testu in razdeliti ženske na tiste, ki nujno potrebujejo nadaljnjo di- agnostično obravnavo ali spremljanje, ter tiste, ki se lahko varno vrnejo v presejanje. Opredelili smo naslednje cilje raziskave: • Testirati novo metodo za presejanje za RMV z doma samoodvzetim vaginalnim vzorcem za test HPV doma in oceniti, ali je metoda primer- na in učinkovita kot alternativni način preseja- nja pri slovenskih neodzivnicah. • Oceniti dodano vrednost uporabe različnih bi- oloških biomarkerjev v triaži žensk, ki imajo po- Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 40 zitiven izvid presejalnega testa HPV (p16, Ki-67, analiza metilacije DNK). • Primerjati različne testerje za samoodvzem va- ginalnega vzorca in oceniti, kateri je bolj spre- jemljiv za slovenske ženske in pri katerem je kakovost samoodvzetega vzorca večja. Onkološki inštitut Ljubljana je kot nosilec raziskave k sodelovanju povabil osrednji bolnišnici iz mari- borske in celjske regije (UKC Maribor in SB Celje) z osnovnim namenom, da bodo zagotovile ustrezno obravnavo žensk s pozitivnim izvidom testa HPV doma. Raziskava je bila potrjena s strani Komisije RS za medicinsko etiko in leta 2013 izbrana za fi- nanciranje s strani ARRS in Ministrstva za zdravje RS (številka raziskave L3-5512). Raziskave v projektu Projekt smo izvedli skladno z zastavljenimi vsebin- skimi cilji, časovnico in finančnim načrtom. V na- daljevanju so opisane raziskave, ki smo jih izvedli v projektu. • Kolposkopska raziskava − zelo ogrožene ženske (n=209) V kolposkopsko raziskavo smo vključili 209 zelo ogroženih žensk, ki so bile zaradi sprememb ma- terničnega vratu naročene na kolposkopski pre- gled v UKC Maribor ali SB Celje in so bile stare med 20 in 64 let. S to raziskavo smo v Sloveniji prvič pre- verili, kako ženske sprejmejo in ocenjujejo testerje in postopek samoodvzema vzorca za test HPV v nadzorovanem okolju, ter pridobili prve vzorce za analize testa HPV doma, testa p16/Ki67 in metilacij- skih markerjev v Sloveniji. Izkušnje iz te raziskave in nekatere preliminarne rezultate smo uporabili pri načrtovanju pilotne raziskave s testom HPV doma za neodzivnice DP ZORA. Pred kolposkopskim pre- gledom so si ženske same odvzele vzorec za test HPV in izpolnile vprašalnik, med pregledom pa jim je ginekolog odvzel vzorec za test PAP , test p16/ Ki67 in metilacijske markerje (tehnika deljenega vzorca) ter vzorec za test HPV. Vse ženske so podpi- sale privolitev po pojasnilu. Protokol te raziskave je prikazan na Sliki 1. • Pilotna raziskava – neodzivnice DP ZORA (n=1.000) V pilotno raziskavo za neodzivnice smo vključili 1.000 žensk, starih 30–64 let, ki prihajajo iz celjske in mariborske regije, in v registru ZORA nimajo zabeleženega testa PAP , opravljenega v zadnjih 4 letih. Namen te raziskave je bil preveriti odzivnost žensk na vabilo k odvzemu vzorca za test HPV doma, prevalenco HPV (pri tistih ženskah, ki so vr- nile vzorce), kakovost samoodvzetega vzorca, ude- ležbo HPV-pozitivnih žensk na ginekološkem pre- gledu, logistiko in protokole raziskave (pošiljanje dopisov in testerjev ženskam po pošti, obveščanje o izvidih, vabljenje na ginekološke preglede, izva- janje ginekoloških pregledov v UKC Maribor in SB Celje ipd.) ter prilagoditi švedski računalniški pro- gram za upravljanje z neodzivnicami našim speci- fičnim potrebam. Neodzivnice smo naključno raz- delili v štiri skupine – eno primerjalno in tri inter- vencijske. Primerjalna skupina P (n=500) je na dom prejela običajno centralno vabilo DP ZORA za test PAP pri ginekologu. Intervencijske skupine (I) so na dom prejele tester Qvintip, vendar so se med seboj razlikovale glede tega, ali so morale ženske tester naročiti ali so ga prejele po pošti brez naročila, ter po tem, ali so imele možnost izbire med testom HPV doma in pregledom pri ginekologu ali ne: • I1.1 – brez naročila testerja, možnost izbire (n=150), • I1.2 – obvezno naročilo testerja, možnost izbire (n=200), • I2 – brez naročila testerja in brez možnosti izbi- re (n=150). • Randomizirana nadzorovana raziskava (RNR) – neodzivnice DP ZORA (n=26.556) V okviru projekta smo v RNR vključili vse ženske iz celjske in mariborske regije, stare 30−64 let, ki v registru ZORA vsaj 4 leta niso imele zabeleženega testa PAP . Neodzivnice smo naključno izbrali iz re- gistra ZORA. Na podlagi rezultatov pilotne raziska- ve smo zasnovali protokol RNR (Slika 2), po kate- ZELO OGROŽENE ŽENSKE N a p o te n e n a ko lp o sko p ijo v U K C M B a li S B C E 2 0 ‒6 4 le t 2 ro ki (2 te ste rja za sa m o o d vze m) Samoodvzem brisa Tes t H P V (H C 2) N ov i triaž ni tes ti pri H P V+ Ginekološki odvzem brisa Tes t H P V (H C 2) P ap tes t N ov i triaž ni tes ti pri H P V+ Kolposkopija +/- biopsija Iz v id k olpos k opije Iz v id his topatologije D olgoroč no s prem ljanje prek o R egis tra ZO R A Slika 1. Protokol kolposkopske raziskave, n=209. Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 41 rem so bile ženske naključno razporejene v različne skupine: • primerjalna skupina P: n=2.600, • intervencijska skupina I1.2 (obvezno naročilo testerja): n=14.400 (tester Qvintip, Slika 3), • intervencijska skupina I2 (brez obveznega naro- čila testerja): n=9.556 (različni testerji: Qvintip, Delphi Screener in Her Swab). Slika 3. Tester Qvintip za samoodvzem brisa za test HPV doma. NEODZIVNICE starost 30–64 let vsaj 4 leta brez B M V iz celjske ali m ariborske regije Primerjalna skupine (P) (obič ajno c entralno v abilo ZO R A ) Intervencijska skupina 2 (I2) (brez naroč ila , podk s upine D , Q in H ) naključno vzorčenje , naključna alokacija Test HPV doma Obič ajen presejalni pregled B M V (B ethes da 2001 ) N egativ en B M V P atološ k i B M V P onov en pres ejalni pregled č ez 3 leta O brav nav a v s k ladu s S m ernic am i iz leta 2011 H P V tes t (hc 2 ) H P V negativ en H P V poz itiv en N egativne kontrole Sam oodvzete vzorce ženske po pošti pošljejo v laboratorij BM V T est H PV kolposkopija S prem ljanje rez ultatov prek o R egis tra ZO R A G inek ološ k o pregled v U K C M B ali S B C E Intervencijska skupina 1.2 (I1.2) (naroč ilo tes terja , m ož nos t iz bire ) Slika 2. Protokol randomizirane nadzorovane raziskave (RNR), n=26.556. Ženskam iz intervencijskih skupin pilotne raziskave in RNR smo skupaj poslali okoli 12.000 kompletov za samoodvzem. Ženske so po pošti vrnile okoli 5.200 samoodvzetih vzorcev. Ženske so vrnile sa- moodvzete vzorce v že naslovljeni ovojnici s plača- no poštnino v Citološki laboratorij OIL, kjer so sproti analizirali vzorce po metodi Hybrid Capture 2 (hc2). Vsem ženskam, ki so opravile test HPV doma, smo na dom poslali standardizirano obvestilo o izvidu. Priložili smo anketo, v kateri smo ženske zaprosi- li, da ocenijo izkušnjo s testom HPV doma. Vsem ženskam s pozitivnim izvidom testa HPV doma smo hkrati z obvestilom poslali tudi informativno zloženko Pozitiven izvid testa HPV doma ter datum in uro ginekološkega pregleda v UKC Maribor ali SB Celje, ki smo jih skupaj s sodelujočima razisko- valnima ustanovama določili mi. Ginekološke pre- glede je opravilo približno 370 žensk s pozitivnim izvidom testa HPV doma. V skladu s protokolom je ginekolog odvzel bris za test PAP , test p16/Ki-67 in test HPV, opravil kolposkopijo ter po potrebi odvzel tkivo za histopatološko preiskavo. Ženske so pred pregledom podpisale privolitev po pojasnilu. V okviru projekta smo raziskovali tudi tri najbolj obetavne metode triaže HPV-pozitivnih žensk, ki Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 42 bodo prišle v poštev ob morebitnem prehodu DP ZORA na primarno presejanje s testom HPV v pri- hodnosti: • test PAP , • test p16/Ki-67, • molekularno metodo metilacije DNK. Medtem ko je test PAP ustaljena metoda v sode- lujočih laboratorijih, sta test p16/Ki-67 in analiza metilacije DNK novi metodi, za kateri sta potekali v okviru projekta posebni raziskavi: Raziskava p16/ Ki-67 in Raziskava metilacije DNK. • Raziskava p16/Ki-67 Namen te raziskave je bil vpeljati novo metodo v vse tri sodelujoče citopatološke laboratorije, uspo- sobiti presejalce in citopatologe za ocenjevanje brisov materničnega vratu, pobarvanih z dvojnim imunocitikemičnim barvilom p16/Ki-67, ter pre- veriti klinično veljavnost te metode na vzorcih iz raziskave. V okviru projekta so bile v to raziskavo vključene vse ženske, ki so opravile kolposkopski pregled v UKC MB ali SB CE v okviru kolposkop- ske razsiskave, pilotne raziskave za neodzivnice ali RNR. Skupaj je bilo odvzetih okoli 500 vzorcev, ki so jih v citološkem laboratoriju OIL imunocitokemič- no obarvali s CINtec plus dual immunostain p16/ Ki67 (Roche). Prvih 129 testov p16/Ki-67 je bilo na- menjenih učenju ocenjevalcev. Vseh 129 so slepo ocenili presejalci in citopatologi v vseh treh sodelu- jočih citopatoloških laboratorijih. Citopatologinje, ki so sodelovale v projektu, so se nato sestale na OIL, skupaj pregledale preparate z neujemajočimi se izvidi testov p16/Ki-67 in se odločile za enotno diagnozo. Preparate smo nato poslali v slepo oce- njevanje tuji ocenjevalki dr. Moniki Wolff iz Nemči- je, ki nam je posredovala svoje ocene. Izvedli smo tudi dve učni delavnici za ocenjevanje testa p16/ Ki-67, ki so se ju udeležili vsi citopatologi in prese- jalci vseh treh sodelujočih raziskovalnih ustanov. Na delavnici je sodelovala dr. Monika Wolff, enkrat preko svetovnega spleta in enkrat v živo. • Raziskava metilacije DNK Namen te raziskave je bil vpeljati novo metodo v Slovenijo ter preveriti klinično veljavnost te meto- de na vzorcih iz raziskave. V raziskavo je bilo vklju- čenih 93 samoodvzetih vzorcev in 93 ginekološko odvzetih vzorcev pri istih ženskah. Naše vzorce smo poslali prof. Attili Lorinczu v laboratorij za mo- lekularno epidemiologijo na Wolfson Institute of Preventive Medicine, Centre for Cancer Preventi- on, Univerze Queen Mary v Londonu. Vzorci so bili analizirani, rezultati niso bili objavljeni. Uporabljen metilacijski test še ne dosega dovolj velike zaneslji- vosti za uporabo v praksi. • Slepa revizija preparatov v citoloških in hi- stopatoloških laboratorijih Vse citološke in histološke preparate iz kolposkop- ske raziskave so ocenili ocenjevalci iz vseh treh sodelujočih ustanov. Ocenjevalci iz ustanov, kjer ženska ni bila na pregledu, so ocenjevali slepo – preparat je bil označen s kodo, zakriti so bili vsi podatki o ženski, ki ji je preparat pripadal, razvidna je bila le letnica rojstva. Namen te raziskave je bil ugotoviti ujemanje med ocenami v treh citoloških in treh histopatoloških laboratorijih, ki sodelujejo v DP ZORA. Tovrstne raziskave v Sloveniji še ni bilo. Časovnica projekta in sodelujoče ustanove iz Slo- venije Projekt je potekal od 1. 8. 2013 do 31. 7. 2016. Na- črtovali, izvedli in koordinirali smo ga s sedeža DP ZORA na OIL. Sodelovali so ginekologi obeh so- delujočih ustanov, ki so po protokolu RNR v kol- poskopski ambulanti pregledali skupaj okoli 370 žensk s pozitivnim izvidom testa HPV doma in v kolposkopsko raziskavo vključili skupaj okoli 200 žensk. Teste PAP in tkivne vzorce so ocenili citologi in patologi v ustanovah, kjer so bile ženske pregle- dane. Brise za ocenjevanje imunocitokemičnega barvanja p16/Ki-67 so pobarvali na Oddelku za ci- tologijo na OIL, nato pa so jih ocenili presejalci in citopatologi v vseh treh sodelujočih citopatoloških laboratorijih. Vse teste HPV (teste HPV doma in gi- nekološko odvzete vzorce v dveh medijih) so ana- lizirali v citološkem laboratoriju OIL (skupaj 6.300 testov HPV), na katerega so bile tudi naslovljene pi- semske ovojnice, v katerih so ženske vračale samo- odvzete vzorce. V raziskavi so sodelovali tudi gine- kologi OIL, ki so pregledali okoli 30 žensk, ki so bile vključene v projekt spoznavanja z novimi testerji ter triažnimi metodami, na podlagi katerega smo zasnovali protokole za pilotne raziskave. Prav tako je v projektu sodeloval Oddelek za molekularno di- agnostiko z OIL, v katerem so po potrebi preverjali kakovost samoodvzetih vzorcev, vzorce shranjevali ter pripravljali za raziskavo o metilaciji DNK. V razi- skavi je skupaj sodelovalo več kot 50 raziskovalcev in drugih zaposlenih v vseh treh sodelujočih usta- novah. Sodelovanje s tujimi strokovnjaki in ustanovami V fazi priprave projektne vloge smo sodelovali z Mednarodno agencijo za raziskovanje raka (dr. Lawrence von Karsa) pri Svetovni zdravstveni orga- nizaciji ter finskim registrom raka (dr. Ahti Anttila) z namenom, da bomo s protokoli raziskave čim bolje zajeli aktualna raziskovalna vprašanja in pri tem upoštevali že znana dejstva s tega raziskoval- nega področja. V fazi priprave protokolov smo se povezali z molekularno-patološkim laboratorijem Univerzitetne bolnišnice Kopengahen na Danskem Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 43 (dr. Jesper Bonde in dr. Matejka Rebolj) ter oddel- kom za molekularno epidemiologijo na Wolfson Institute of Preventive Medicine, Univerze Queen Mary v Londonu (prof. dr. Atilla Lorincz). Pred vzpo- stavitvijo raziskovalnih protokolov v Sloveniji smo bili raziskovalci s sedeža DP ZORA ter s citološkega in molekularnega oddelka OIL povabljeni na štu- dijsko izmenjavo in ogled delovnih procesov v Uni- verzitetno bolnišnico v Kopenhagen in na Wolfson Institute of Preventive Medicine v London. V času izvajanja projekta so nam bili omenjeni sodelavci na voljo za nasvete in vprašanja. Danski raziskoval- ci so bili tudi na študijskem obisku v Sloveniji. Pomen raziskovalnega projekta za nadaljnji razvoj DP ZORA Z zgoraj opisanimi raziskavami je Slovenija izpol- nila priporočila dopolnjenih Evropskih smernic za zagotavljanje kakovosti v presejanju za raka mater- ničnega vratu iz leta 2015, ki državam z organizira- nim presejalnim programom priporočajo, da pred implementacijo testa HPV doma za neodzivnice preverijo nov pristop v pilotni raziskavi. Analize rezultatov posameznih raziskav še niso zaključene, na podlagi dobrih preliminarnih rezultatov pa smo presejanje neodzivnic s testom HPV doma in tria- žo HPV-pozitivnih s testom p16/Ki-67 umestili kot novi metodi v Projekt presoje prenove presejalne politike DP ZORA. Rezultati slovenske raziskave bodo vključeni v proces presoje, ko se bomo odlo- čali, ali bomo v prihodnje tudi v Sloveniji neodziv- nicam presejalnega programa omogočili testiranje doma in katere triažne metode bomo v prihodnje vključili v program. Literatura 1. Verdoodt F, Jentschke M, Hillemanns P , Racey CS, Sni- jders PJ, Arbyn M. Reaching women who do not par- ticipate in the regular cervical cancer screening pro- gramme by offering self-sampling kits: A systematic review and meta-analysis of randomised trials. Eur J Cancer. 2015;51(16):2375-85. 2. Arbyn M, Verdoodt F, Snijders PJ, Verhoef VM, Su- onio E, Dillner L, et al. Accuracy of human papillo- mavirus testing on self-collected versus clinician- collected samples: a meta-analysis. Lancet Oncol. 2014;15(2):172-83. 3. Anttila A, Arbyn M, De Vuyst H et al., editors. Europe- an guidelines for quality assurance in cervical cancer screening. 2nd edition – Supplements. Luxembourg: Office for Official Publications of the European Com- munities, 2015. Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 44 Uvod Že v prvih Evropskih smernicah za zagotavljanje in nadziranje kakovosti v presejanju za raka ma- terničnega vratu (RMV) iz leta 1993, kasneje pa v obeh posodobljenih izdajah iz let 2008 in 2015, je bilo zelo pomembno priporočilo, da je za vodenje organiziranih presejalnih programov za raka ma- terničnega vratu (RMV) (pa tudi drugih bolezni) treba zagotoviti centraliziran informacijski sistem, ki mora poskrbeti, da so vse osebe iz ciljne skupine povabljene na presejalni pregled in da je njihova odzivnost čim večja. Zbrati in obdelati mora vse podatke iz presejalnih in diagnostičnih preiskav, in to v skladu z zakonskimi predpisi o varovanju oseb- nih podatkov. Potem ko je predlog, da v Sloveniji vzpostavimo organiziran presejalni program za odkrivanje pred/ rakavih sprememb materničnega vratu leta 1995 podprl Zdravstveni svet, smo začeli pripravljati in- formacijski sistem Register ZORA (RZ). Najprej je bilo treba zagotoviti zbiranje najpomembnejših podatkov o opravljeni presejalni preiskavi, pregle- du celic v brisu materničnega vratu (BMV) v labora- torijih za citologijo in izvidu tega pregleda. Izvide je mogoče zbirati v informacijskem sistemu samo, če so strukturirani; na začetku žal nismo imeli niti Presejalni register DP ZORA danes Maja Primic Žakelj, Mojca Florjančič, Urška Ivanuš Program in register ZORA, Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška 2, Ljubljana Povzetek Za nemoteno delovanje presejalnega programa in nadziranje njegove kakovosti je odločilen ustre- zen informacijski sistem. V okviru dejavnosti Epidemiologija in register raka na Onkološkem inštitutu Ljubljana deluje enota Program in register ZORA. Tu vodimo Register ZORA, informacijski sistem, ki omogoča upravljanje s številnimi podatki in vrsto aktivnosti, potrebnih v organiziranem presejal- nem programu. V Registru hranimo in obnavljamo podatke o osebah iz Centralnega registra prebi- valcev; evidentiramo izvide citoloških brisov iz vseh slovenskih laboratorijev, ki se elektronsko zbira- jo v registru v skladu s standardiziranim zapisom; izvide histoloških preiskav, ki jih zbiramo v papirni obliki, kodiramo in ročno vnašamo ter izvide triažnega testa HPV, opravljenega v skladu s strokovni- mi smernicami; pripravljamo sezname izbranih skupin žensk za vabila na presejalni pregled; iščemo ženske, ki niso opravile kontrolnega pregleda po patološkem izvidu, in nanje opozarjamo ginekolo- ge ter dodatno izbiramo izvide bolnic z rakom materničnega vratu. Informacijski sistem je po 15 letih tehnološko zastarel. Moramo in želimo ga kar najhitreje posodo- biti in izpopolniti, vendar bo to – glede na možnosti – uresničljivo šele v nekaj letih. Prispevek prika- zuje sedanje procese, ki jih omogoča Register ZORA, v naslednjih pa bo prikazana njegova vizija in predvidena prenova. Ključne besede: informacijski sistem, presejalni program za raka materničnega vratu, Register ZORA, Evropske smernice za zagotavljanje in nadziranje kakovosti v presejanju enotnega, na ravni države dogovorjenega izvida, kaj šele, da bi bil strukturiran. Različni strokovnja- ki, tako epidemiologi kot citologi in ginekologi, smo na začetku porabili veliko časa, da smo dorekli enoten, strukturiran izvid z napotnico in računal- niški program za vnos podatkov v laboratorijih. Izhajali smo namreč iz znanega dejstva, da se mo- rajo podatki vnašati v informacijski sistem tam, kjer nastajajo, saj je le tako mogoče zagotoviti njihovo kakovost in popolnost. Z osebnimi računalniki s programom za vnos podatkov s citoloških izvidov smo opremili 3 laboratorije, ki so pregledovali BMV žensk iz ljubljanske zdravstvene regije, kjer se je leta 1997 začelo pilotno preverjanje programa. V organiziranem presejalnem programu je treba zagotoviti čim večjo udeležbo tistega dela prebi- valstva, ki mu je program namenjen. Izkušnje ka- žejo, da je to mogoče doseči le z osebnimi vabili, za kar pa je seveda treba imeti čim popolnejši seznam imen in naslovov ciljne skupine ljudi. V Sloveniji nam ga zagotavlja Centralni register prebivalstva (CRP), v katerem je po enotni matični številki obča- na (EMŠO) mogoče povezati tudi podatke različnih podatkovnih zbirk. Podatki v tem registru so zau- pni, dostop do njih pa drugim uporabnikom zago- tavljajo posebni zakoni. V začetku smo dobili po- sebno dovoljene za dostop do podatkov o ženskah Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 45 iz pilotne študije s stalnim bivališčem v ljubljanski in kasneje primorski zdravstveni regiji. Leta 2000 je Zakon o zbirkah podatkov s področja zdravstvene- ga varstva (ZZPPZ) že vključil zbirko RZ med zbirke, za katere je mogoče v skladu z določili tega predpi- sa dostopati do osebnih in zdravstvenih podatkov, ki so našteti v tem zakonu. V pilotni raziskavi smo na ginekološki pregled z od- vzemom BMV vabili naključno izbrane ženske stare med 24 in 64 let (s stalnim bivališčem v ljubljanski in kasneje še primorski regiji) ne glede na to, kdaj so nazadnje opravile presejalni pregled, saj zgodovina prejšnjih še ni bila zbrana v sistemu. Informacijski sistem je omogočal tiskanje enotnega obrazca z va- bilom, v katerega so se posebej vpisovali le osebni podatki. Z ginekologi smo se dogovorili za dan in eno uro, ko so sprejemali k njim napotene ženske. Predvidevali smo, da odziv ne bo 100-odstoten, zato smo na uro naročali po 6 žensk. Odziv je bil bistveno manjši od predvidenega, saj mnoge naročene žen- ske niso odpovedale obiska. Zato smo se kasneje v DP ZORA odločili, da pošiljamo iz centra samo pri- poročilo/vabilo za pregled s seznamom ambulant v regiji stalnega prebivališča ženske. Dodatno je bil razlog tudi v tem, da so si ženske morale na primarni zdravstveni ravni izbrati osebnega ginekologa, ki naj bi poskrbeli za preventivne preglede svojih oprede- ljenih žensk; seznama ginekologov z njihovimi opre- deljenimi ženskami pa v RZ nismo imeli. Seveda zbrani podatki nimajo pomena, če niso analizirani. Problem tedanjega sistema je bil, da informatikom zaradi njihove preobremenjenosti ni uspelo pripravljati osnov za redne sprotne analize. Zanje smo morali nemalokrat poskrbeti sami, za kar nismo bili dovolj usposobljeni. Konec leta 2002 smo prekinili pogodbo s podje- tjem, ki je izdelalo informacijski sistem za pilotno raziskavo, z novim izvajalcem pa pripravili tehnične pogoje, da smo lahko leta 2003 presejalni program razširili na vso državo (DP ZORA) in vzpostavili dr- žavni register (RZ). Zgradba in aktivnosti Registra ZORA Register ZORA ima več vsebinskih sklopov, ki omo- gočajo upravljanje s podatki in aktivnosti, ki so naloga koordinacijskega centra DP ZORA. V njem hranimo in redno posodabljamo podatke o vseh prebivalkah RS, zbiramo podatke o izvidih BMV, histopatoloških preiskavah materničnega vratu in triažnega testa HPV in jih povezujemo s podatki o novih primerih RMV iz Registra raka RS. Vsi podatki v RZ imajo svoje šifrante, ki jih je treba redno posodabljati. Uporabljamo 3 večje skupine šifrantov: geografskih območij, ki opredeljujejo naslove, izvajalcev zdravstvenega varstva žensk in šifrante vsebine izvidov (BMV, histopatološke pre- iskave in HPV). Če se šifranti spremenijo, je treba iskati primerne rešitve. Tako je npr. sprememba klasifikacije citološkega izvida leta 2006 in 2011 pomenila za RZ poseben izziv, saj je treba ob zapi- sovanju sprememb z navzkrižnimi šifranti še vsee- no omogočiti, da so rezultati v daljšem časovnem obdobju primerljivi. Zbrane podatke redno analiziramo in laboratori- jem pošiljamo poročila o njihovem delu, upora- bljamo pa jih tudi za aktivnosti, ki so sestavni del organiziranega presejalnega programa, kot je npr. pošiljanje vabil na presejalni pregled, spremljanje obravnave žensk po ugotovitvi, da BMV ni norma- len ali za preverjanje kakovosti postopkov z udele- ženkami programa. Zbirke podatkov v RZ Podatki o osebah iz Centralnega registra prebivalcev Podatki v CRP se nenehno spreminjajo, saj se ljudje rojevajo, spreminjajo priimke, se selijo in umirajo. Zato za DP ZORA še zdaleč ne bi bilo dovolj samo enkrat letno prenesti podatke iz CRP . Treba jih je redno posodabljati. V začetku smo jih posodabljali mesečno, ko smo jih sprejemali na zgoščenki, od leta 2013 pa smo s CRP povezani po zavarovanem omrežju HKOM; tako se podatki o osebah osvežu- jejo in dopolnjujejo vsako noč. V RZ za vsako žensko evidentiramo EMŠO, ime in priimek, mesto, občino, naselje in državo rojstva, državljanstvo, naslov stalnega in začasnega biva- lišča (ulico, hišno številko, naselje, občino), spol, zakonski stan, generalni status (ali je živa, mrtva, odseljena ali o tem ni podatka), geokodo X in Y ter MID (s temi podatki lahko za vsako žensko prenese- mo njen naslov na zemljevid) in datum, ko je nasta- la sprememba kakega od naštetih podatkov. Na osnovi teh podatkov smo določili administra- tivne pogoje za vključitev v sistem vabljenja v presejalni program (starost 20 do izpolnjenih 65 let, stalno ali tudi začasno prebivališče v Sloveni- ji); vse druge ženske ne dobivajo vabil, seveda pa spremljamo njihove izvide, če jih k nam pošljejo iz laboratorijev. Izvidi citološke preiskave brisa materničnega vratu Trenutno BMV pregledujejo v devetih citopatolo- ških laboratorijih. Podatke s strukturiranih izvidov Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 46 v skladu z Metodološkimi navodili za informacijski sistem citoloških izvidov BMV vnašajo bodisi v svoj lokalni informacijski sistem, bodisi preko spletne povezave v spletno aplikacijo ZOCI. Iz lokalnih in- formacijskih sistemov štirih laboratorijev se podat- ki mesečno prenašajo in zbirajo v RZ preko raču- nalniških pomnilniških sredstev (z zgoščenkami ali ključki USB) ali preko spletnega portala (dva labo- ratorija). Trije laboratoriji za vnos izvidov uporablja- jo posebej v ta namen izdelano aplikacijo, poime- novano »ZOCI«, ki jim omogoča iskanje ustreznih oseb neposredno iz portala RZ in vpogled v prej- šnje izvide. Ti laboratoriji po portalu lahko dosto- pajo do podatkov o osebah v RZ, izvide po vnosu avtorizirajo in sinhronizirajo, prenos podatkov pa poteka avtomatsko vsako noč. Izvide, ki prihajajo na novo v RZ, je treba pripisati pravi osebi. Ta povezava poteka avtomatično po EMŠO. Če je EMŠO napačen, netočen ali ga sploh ni, je zanj treba v RZ poiskati ustrezno osebo roč- no po vnaprej določenih merilih. Ugotavljamo, ali se s podatki v RZ ujemajo priimek, ime, datum roj- stva in naslov; če v RZ ni ustrezne osebe, podatke shranjujemo v posebni datoteki. V začetku je bil to najzamudnejši postopek, saj na izvidih nismo na- šli EMŠO v več kot 90 %; z delovanjem programa in večjo pozornostjo ginekologov pri vpisovanju podatkov na napotnici se je ta delež z leti bistveno zmanjšal (okrog 2 %). Povprečno letno število izvidov BMV v RZ je 240.000; trenutno imamo evidentiranih preko 3.600.000 izvidov BMV. Ena od pomembnih nalog osebja RZ je skrb za popolnost in kakovost podatkov. Na manjkajoče podatke o izvidih BMV nas opozorijo ženske ali ginekologi, saj ženske prejmejo nepotrebno vabi- lo na pregled, ki so ga opravile nedavno. Napake pri analizi podatkov najdejo v laboratorijih ali jih ugotovimo v RZ. V RZ imamo vgrajene tudi logične preverbe, ki nas opozorijo na napake ali pomanj- kljivosti v izvidih. Ne glede na vrsto napake iz RZ redno pošiljamo la- boratorijem prošnje, da podatke dopolnijo oz. po- pravijo. Popravke vnesejo v laboratorijih ali v RZ. Vsi postopki v zvezi s popravljanjem in zapisovanjem napak so standardizirani, vsi popravki pri vnosu iz- vida se shranjujejo v arhivu. Izvid histopatološke preiskave Leta 2004 smo poleg BMV v RZ začeli zbirati tudi izvide histopatoloških preiskav materničnega vra- tu in maternice (po histerektomiji). Izvid zaenkrat še ni strukturiran, zato nam v RZ iz laboratorijev pošiljajo papirne kopije. Kodiranje izvidov v skla- du z dogovorjenim šifrantom je poseben izziv za diplomirano medicinsko sestro, ki ima za nalogo prevesti napisani izvid v številke s šifranta. Ker pa vrsta posega in histološka diagnoza vplivata na nadaljnjo obravnavo žensk in na nadaljevanje pre- sejanja, je pomembno, da so podatki z izvidov za- pisani pravilno. Povprečno letno registriramo 8.500 izvidov histopatoloških preiskav; trenutno imamo v RZ evidentiranih več kot 100.000 izvidov. Nadaljnji potek dela s histopatološkimi izvidi je po- doben kot pri citoloških izvidih: tudi tu poizveduje- mo po manjkajočih izvidih, prosimo za dopolnitev pomanjkljivih podatkov, ki jih najdemo bodisi pri vnosu ali po logičnih preverbah. Izvid triažnega testa HPV Triažni test HPV naredi ginekolog na kontrolnem pregledu ob točno določenih indikacijah: pri žen- skah s  patološkimi spremembami materničnega vratu nizke stopnje  (APC-N, PIL-NS pri ženskah, starih 35 let in več, AŽC-N po negativni abraziji in histološka diagnoza PIL-NS (CIN 1)) ali po zdravlje- nju predrakavih sprememb (praviloma PIL-VS (CIN 2 ali CIN 3)). Izvid testa HPV je standardiziran; iz dveh labora- torijev, ki pri nas opravljata te preiskave, podatke pošiljajo enkrat mesečno v datotekah, ki so pripra- vljene po navodilih, ki jih predpisujejo Metodolo- ška navodila za informacijski sistem izidov triažnih testov HPV. Če EMŠO na izvidu ni popolna, se izvid ne vpiše k ustrezni ženski, zato jo je treba po do- ločenem ključu poiskati ročno. Za vse nepopolne izvide ali pri napakah, ki jih pokažejo logične pre- verbe, zaprosimo laboratorije za dopolnitve oz. popravke. Letno registriramo več kot 10.000 izvidov iz obeh laboratorijev; trenutno imamo v RZ evidentiranih preko 70.000 izvidov Dejavnosti, ki jih omogočajo podatki RZ Vabljenje na presejalni pregled Iz RZ pošiljamo vabila na presejalni pregled samo tistim ženskam, starim 20–64 let s stalnim prebiva- liščem v RS, ki v RZ nimajo evidentiranega nobene- ga izvida BMV ali pa je od zadnjega izvida minilo 4 leta ali več in nimajo evidentirane histerektomije ali amputacije materničnega vratu. Letno pošljemo med 40.000 in 90.000 vabil. Čeprav so pri nas gine- kologi zadolženi, da povabijo na presejalni pregled svoje opredeljene ženske, če se te pravočasno ne naročijo same, se lahko zgodi, da te vabila iz ambu- Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 47 lante vseeno ne dobijo, se nanj ne odzovejo, nekaj žensk pa tudi nima izbranega ginekologa. Zato v RZ spremljamo udeležbo in ženske opomnimo, naj se naročijo na presejalni pregled. Ženske, ki jim je treba poslati vabilo na presejalni pregled, izberemo s pomočjo »statusa za vablje- nje«, ki za vsako žensko opiše, kje v presejalnem krogu trenutno je. Neustrezne so vse, ki ne ustre- zajo izbornim merilom; ustrezna postane, ko vstopi v primerno starostno obdobje in ustreza drugim merilom za izbor. Ko je izbrana in je umeščena na seznam za vabilo, se z datumom potrdi, da je bilo vabilo poslano; ko registriramo njen citološki izvid, ki je normalen, se njen status avtomatično spreme- ni v status čakanja na naslednji presejalni izvid: če je izvid patološki, vstopi v status »posebne obrav- nave«. V tem primeru pričakujemo kontrolni BMV, izvid triažnega testa HPV ali izvid histološke prei- skave. Novo vabilo lahko dobi šele po tem, ko v RZ zabeležimo normalni izvid BMV. Če se zgodi, da se ženska vabilu ne odzove, se umesti na seznam za ponovno vabilo. Če se ženska ne odzove na dve va- bili, ki ju pošljemo iz RZ, postane dokončna neod- zivnica. Ženska nam lahko pisno sporoči, da ne želi na pregled; v tem primeru se njen status za vablje- nje spremeni v »ne želi sodelovati«. Večina statusov je prehodnih in se spreminjajo glede na vrsto izvi- dov. Status se dokončno spremeni, ko ženska umre ali iz histološkega izvida razberemo, da je imela od- stranjeno maternico ali maternični vrat. Vsakemu vabilu na pregled je dodan tudi vprašal- nik; s pisnimi odgovori nam povabljene sporočijo, ali se bodo udeležile presejalnega pregleda ali pa razlog, zakaj se ga ne bodo. Odgovori na vprašanja so RZ v pomoč pri odkrivanju manjkajočih izvidov BMV, HPV ali histopatoloških preiskav. Sprejemanje in vnašanje odgovorov poteka ročno, kljub temu v RZ vnesemo vse odgovore. Spremljanje kontrolnih pregledov po izvidu BMV s patološkimi spremembami in kakovosti dela izvajalcev Številne raziskave so pokazale, da priložnostno pre- sejanje za RMV, kljub velikemu številu presejalnih BMV, ne daje pravih rezultatov. Prvi razlog za neu- speh priložnostnega presejanja je neenakomerna udeležba žensk, saj nekatere na preglede prihajajo prepogosto, druge, večinoma najbolj ogrožene, pa premalokrat ali sploh ne. Drug razlog pa je v tem, da ženske, pri katerih presejalna preiskava pokaže spremembe, ne pridejo pravočasno na kontrolni pregled oz. na dodatne diagnostične preiskave. Prav tako je lahko vprašljiva kakovost obravnave žensk, saj ni vpeljanih sistemov za spremljanje in nadziranje kakovosti dela izvajalcev; tovrstno pre- sejanje namreč ne vključuje zbiranja podatkov v centralnem presejalnem registru. V organiziranih programih so zato vse ženske iz ciljne skupine po- vabljene na pregled v primernih, na ravni države dogovorjenih intervalih (praviloma 3 leta), prav tako je treba posebej opomniti na kontrolni oz. di- agnostični pregled tiste, ki ga glede na presejalni izvid potrebujejo. V Sloveniji naj bi za to, da ženske obvestijo o patološkem izvidu in jih tudi povabi- jo na dodatne preglede, poskrbeli v ginekoloških ambulantah. Ker se zaradi pomanjkanja časa v am- bulantah večkrat zgodi, da vsi rezultati niso pravo- časno evidentirani v njihovem informacijskem sis- temu ali pa vodijo evidence ročno, lahko pride do napak in zato ženske niso pravočasno obveščene o tem, da morajo prej na kontrolni pregled. Informa- cijski sistem organiziranih presejalnih programov naj bi zato kot »varnostni sistem« služil tudi temu, da ženske obvešča o kontrolnih pregledih. V Sloveniji smo leta 2007, ko smo ugotovili, da je naša baza BMV že dovolj popolna, ginekologom pričeli pošiljati sezname žensk, ki v našem registru eno leto po patološkem BMV ali BMV, kjer se spre- memb ne da oceniti, nismo registrirali kontrolnega BMV. Sistem smo v zadnjem času dogradili tako, da pri seznamih upoštevamo tudi triažni test HPV in izvid morebitne histopatološke preiskave. V podat- kovno bazo vnašamo tudi odgovore ginekologov in opravljamo redne analize. Priprava podatkov za ponovni pregled vzorcev BMV izbranih bolnic z RMV Ponovni pregled BMV bolnic z RMV je sestavni del analize kakovosti dela v citoloških laboratorijih. Ne- katere ženske namreč zbolijo za RMV kljub temu, da se redno udeležujejo presejalnih pregledov. Razlogi za to so različni, lahko tudi v tem, da BMV ni bil ocenjen pravilno. Zato tudi pri nas skupina citopatologinj vsako leto ponovno pregleda BMV bolnic z RMV, ki jih najdemo s povezovanjem po- datkov o novih primerih RMV iz Registra raka RS in o izvidih BMV iz Registra ZORA. Postopek je natanč- no opredeljen, namenjen pa je predvsem izobraže- vanju presejalcev in citologov. Zaključek Informacijski sistem DP ZORA je v času, ko je nasta- jal, pomenil pomembno pridobitev za to, da je bilo mogoče povečati udeležbo žensk na presejalnih pregledih in da je z analizami podatkov spodbudil prizadevanja za večjo kakovost dela na vseh rav- neh, ki prispevajo k zmanjševanju bremena RMV. Velik napredek je bil standardiziran izvid citološke preiskave BMV, ki pa zaradi časovnega zamika pri vnosu podatkov v laboratorijih in še vedno papir- Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 48 ne komunikacije med izvajalci ni omogočil vseh prednosti, ki jih tak način obdelave podatkov omo- goča. Kljub zastavljenim ciljem nismo uspeli stan- dardizirati izvida histopatološke preiskave, čeprav so podatki s teh izvidov na voljo v informacijskem sistemu; popolnoma odprto je ostalo področje kol- poskopije. Podatki o bolnicah in njenih zdravstve- nih obravnavah so sicer na voljo v Registru raka RS, vendar bi jih bilo treba dopolniti s kliničnim regi- strom, da bi bili na razpolago vsi podatki, potrebni za vrednotenje klinične obravnave bolnic. Po 15 letih delovanja je informacijski sistem DP ZORA tehnološko zastarel, potrebuje pa še dopol- nitev s podatki o vseh postopkih z udeleženkami DP ZORA. Napredek na področju informacijske tehnologije in nova dognanja o povezavi med okužbo s HPV in nastankom RMV so izziv za celo- vito prenovo informacijskega sistema DP ZORA, ki bo vključila tudi manjkajoče procese, pa tudi mo- rebitne spremembe presejalne politike. Novi viziji in predvideni prenovi so namenjeni naslednji pri- spevki. Literatura Anttila A, Arbyn M, De Vuyst H et al. eds. European guide- lines for quality assurance in cervical cancer screen- ing. 2nd edition - Supplements. Luxembourg: Office for Official Publications of the European Communi- ties, 2015. Dostopno na: http://bookshop.europa.eu/ en/european-guidelines-for-quality-assurance-in- cervical-cancer-screening-pbEW0115451/. Arbyn M, Anttila A, Jordan J et al. eds. European guide- lines for quality assurance in cervical cancer screen- ing. 2nd ed. Luxembourg: Office for Official Publica- tions of the European Communities, 2008. Coleman D, Day N, Douglas D in sod. European guide- lines for quality assurance in cervical cancer screen- ing. Eur J Cancer 1993; 29A (Suppl 4): S1-S38. (Europe Against Cancer Programme). Florjančič M, Kuster M (2013). Sodelovanje Registra Zora in ginekoloških timov v skupni skrbi za ženske s patološkimi izvidi: Zbornik 4 izobraževalnega dne programa ZORA. Brdo pri Kranju: Onkološki inštitut Ljubljana. Navodilo o spremembah in dopolnitvah navodila za iz- vajanje preventivnega zdravstvenega varstva na pri- marni ravni. Ur l RS 2002 (33): 3122-3129. Onkološki inštitut Ljubljana, Epidemiologija in register raka: ZORA. Državni program zgodnjega odkrivanja predrakavih sprememb materničnega vratu. Dose- gljivo na: http://zora.onko-i.si/. Pogačnik A, Stojan Fležar M, Repše-Fokter A, Snoj V, Kir- biš Srebotnik I, Primic-Žakelj M. Navodila za citolo- ške izvide brisov materničnega vratu – klasifikacija po Bethesdi. Ljubljana: Onkološki inštitut Ljubljana; 2011. Dosegljivo na: http://zora.onko-i.si/. Pogačnik A, Repše Fokter A, Strojan Fležar M, Snoj V (2013). Zunanja kontrola kakovosti pregledovanja BMV v okviru programa ZORA, petletne izkušnje: Zbornik 4. izobraževalnega dne programa ZORA. Brdo pri Kranju: Onkološki inštitut Ljubljana. Primic Žakelj M, Zadnik V, Pogačnik A, Uršič-Vrščaj M. Pre- sejanje za raka materničnega vratu v Sloveniji in dr- žavni program ZORA. Radiology and Oncology 2006; 40, S143–8. Primic Žakelj M, Uršič-Vrščaj M, Pogačnik A, Ivanuš U. Na- vodila ginekologom za delo v programu ZORA. Poso- dobitev 2011. Ljubljana: 2011. Dosegljivo na: http:// zora.onko-i.si/. Sankila R, Démaret E, Hakama M, Lynge E, Schouten LJ, Parkin DM. Evaluation and monitoring of screening programmes. European Comission. Luxembourg: Office for Official Publications of the European Com- munities, 2001. Uršič-Vrščaj M, Rakar S, Možina A et al. Smernice za celo- stno obravnavo žensk s predrakavimi spremembami materničnega vratu. Ljubljana: 2011. Dosegljivo na: http://zora.onko-i.si/. Zakon o zbirkah podatkov s področja zdravstvenega var- stva. Ur l RS 2000; (65), 21. 7. 2000. Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 49 Uvod V Sloveniji imamo organiziran populacijski prese- jalni program za zgodnje odkrivanje predrakavih sprememb in raka materničnega vratu (DP ZORA) že od leta 2003. Sedež programa je na Onkolo- škem inštitutu Ljubljana, kjer deluje koordinacijski center programa z informacijskim sistemom (IS). Sedanji IS je bil vzpostavljen pred 15 leti. Je zasta- Nove funkcionalnosti prenovljenega informacijskega sistema DP ZORA Urška Ivanuš 1 , Maja Primic Žakelj 1 , Mojca Florjančič 1 , Tine Jerman 1 , Mojca Kuster 1 , Ana Pogačnik 1 , Veronika Kloboves Prevodnik 2 , Špela Smrkolj 3 , Urška Gašper Oblak 4 , Margareta Strojan Fležar 5 , Jože Pižem 5 , Snježana Frković Grazio 6 1 Program in register ZORA, Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška 2, Ljubljana 2 Oddelek za citopatologijo, Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška 2, Ljubljana 3 Ginekološka klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška 7, Ljubljana 4 Zdravstveni dom Ljubljana, Metelkova 9, Ljubljana 5 Inštitut za patologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Korytkova 2, Ljubljana 6 Oddelek za patologijo, UKC Ljubljana, Šlajmerjeva 3, Ljubljana Povzetek V letu 2016 je Onkološki inštitut Ljubljana, nosilec DP ZORA, v sodelovanju z vodji strokovnih skupin DP ZORA ter drugimi strokovnjaki s področja ginekologije, citopatologije, histopatologije in mole- kularne diagnostike in v sodelovanju s sodelavci podjetja Marand d.o.o. pripravil koncept preno- ve informacijskega sistema DP ZORA z novimi funkcionalnostmi. Obstoječi informacijski sistem DP ZORA je bil vzpostavljen pred 15 leti in zaradi zastarelosti ne izpolnjuje več potreb DP ZORA, ciljne populacije in izvajalcev. Projekt prenove bo predvidoma potekal dve leti, proti koncu bodo v testno okolje vključeni tudi izvajalci. Koncept predvideva vzpostavitev brezpapirne, elektronske poveza- ve med ginekologi in laboratoriji, ki sodelujejo v DP ZORA, in zadostuje vsem etičnim, strokovnim in zakonskim določilom glede varovanja osebnih in zdravstvenih podatkov ter zagotavlja varno in kakovostno obravnavo žensk. Prenovljena bo baza podatkov, ki se bo lahko povezalav sistem eZ- dravja. Predvidena je vzpostavitev novih povezav z zunanjimi bazami podatkov, kot so Elektronski register cepljenih oseb in informacijski sistem Zavoda za zdravstveno zavarovanje. Vsi izvajalci DP ZORA bodo povezani v e-krog, kar bo omogočilo brezpapirno naročanje preiskav in posredovanje e-izvidov. Izbrani ginekolog bo sproti obveščen o izvidih njegovih opredeljenih žensk na sekundarni ali terciarni ravni. Ginekologi in laboratoriji bodo lahko preverili predhodne izvide ženske v obravna- vi, če bodo te podatke potrebovali za odločitev o diagnozi ali nadaljnji obravnavi. V dogovoru s ključ- nimi strokovnjaki bodo standardizirani tako izvidi s področja cervikalne patologije kot kolposkopski izvidi. Prešli bomo na prenovljen sistem vabljenja žensk na presejalne preglede in pisno obveščanje žensk o presejalnih izvidih. Nov informacijski sistem bo ginekologe sproti opozarjal na zamujene kontrolne preglede ali zdravljenja; sedaj jim Register ZORA ta podatek posreduje le enkrat letno. So- doben, visoko parametriran procesni koncept bo omogočil lažje spreminjanje vnaprej dogovorjenih parametrov brez dodatnega programiranja, kar za nosilca DP ZORA pomeni hitrejše prilagajanje sistema spremembam in manjše stroške nadgrajevanja sistema in vzdrževanja. Nov informacijski sis- tem DP ZORA bo prinesel pomembne prednosti za ženske, za izvajalce DP ZORA, za nosilca DP ZORA in za državo. Zagotavljal bo bolj varno in kakovostno obravnavo žensk, enako in bolj kakovostno in- formiranost in obravnavo v skladu s sodobnimi smernicami, večjo sledljivost postopkov obravnav in manj napačnih obravnav. V prispevku so opisana tudi izhodišča, nujna za prenovo informacijskega sistema DP ZORA in predvidena časovnica. Ključne besede: Register ZORA, informacijski sistem DP ZORA, prenova presejalne politike DP ZORA rel, zato ne izpolnjuje več potreb programa ZORA, ciljne populacije in vseh izvajalcev. V letu 2016 je Onkološki inštitut Ljubljana (OIL) v sodelovanju z vodji strokovnih skupin DP ZORA ter drugimi stro- kovnjaki s področja ginekologije, citopatologije, histopatologije in molekularne diagnostike in v sodelovanju s sodelavci podjetja Marand pripravil koncept prenove IS DP ZORA z novimi funkcional- nostmi. Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 50 Prenova informacijskega sistema in presejalne politike DP ZORA bosta dolgoročno omogoča- la hitrejšo neposredno komunikacijo med vsemi deležniki programa, varno, zanesljivo in sledljivo izmenjavo podatkov ter brezpapirno dokumenta- cijo. Sodobne tehnološke rešitve bodo zagotavljale manjše stroške obravnav in administrativne stro- ške ter učinkovitejše obvladovanje velike količine zdravstvenih in z zdravstvom povezanih podatkov ter informacij. Upravljavcu bo prenovljen sistem omogočal boljšo preglednost nad stanjem, hitre analize in z dokazi podprte strokovne odločitve. Izvajalcem bo tak sistem omogočal hiter, varen in legitimen dostop do vseh zakonsko opredeljenih podatkov o ženski, do katerih so upravičeni in s tem kakovostnejšo obravnavo v skladu s strokovni- mi smernicami. Uporabnicam zdravstvenega siste- ma bo prenovljen sistem omogočal kakovostnejšo obravnavo v skladu s smernicami. Z novimi tehno- loškimi rešitvami bo zagotovljena sledljivost vpo- gledov in vnosov podatkov v informacijski sistem in s tem boljša zasebnost in zaupnost. Opis prenovljenega IS DP ZORA in novih funkcionalnosti Prenova baze podatkov DP ZORA V okviru projekta prenove informacijskega sistema DP ZORA bo med drugim prenovljena baza po- datkov DP ZORA. Vsi izvidi brisov materničnega vratu (BMV), histopatoloških preiskav, testov HPV in kolposkopskih pregledov bodo v bazi zapisani v obliki openEHR, odprtem standardu za upravlja- nje, shranjevanje, priklic in izmenjavo elektronskih zdravstvenih zapisov (angl. electronic health record – EHR) ki bo se bo lahko povezal v sistem eZdravja. Namen uporabe openEHR v eZdravju je vzpostavi- tev zbirke kliničnih in demografskih podatkovnih modelov za uporabo v slovenskem zdravstvenem informacijskem sistemu. Osnovni gradniki openE- HR so arhetipi, definicije zapisov posameznega podatka, ki se definirajo enkrat in se lahko v celoti ali po posameznih delih uporabijo v različnih pre- dlogah in v različnih sistemih. Podprta je večjezič- nost, tako lahko uporabimo arhetipe, definirane v drugih državah, in jih prilagodimo lokalnim po- sebnostim. Vse to omogoča lažje povezovanje in izmenjavo podatkov s slovenskimi in tujimi sistemi in manjšo odvisnost od posameznega ponudnika IT storitev. V skladu z veljavnim, a zastarelim Zakonom o zbir- kah podatkov iz leta 2000, ki je v postopku pre- nove, baza podatkov DP ZORA vsebuje osebne in zdravstvene podatke o ženskah, izvide BMV, kol- poskopske izvide, histopatološke izvide maternič- nega vratu in histerektomij, podatke o izvajalcih in ustanovah ter druge podatke, nujne za delovanje DP ZORA ter spremljanje in nadzor učinkovitosti programa in kakovosti dela izvajalcev. Nov IS DP ZORA bo vseboval tudi nekatere dodatne podatke, ki jih zastareli zakon še ne vsebuje, so pa že zaje- ti v predlogu novega zakona. Ti podatki so vezani predvsem na novo, s HPV povezano tehnologijo; to so podatki o testu HPV in cepljenju proti HPV. Če- prav zakon iz leta 2000 že predvideva centralno re- gistracijo kolposkopskih izvidov, obstoječi Register ZORA kolposkopskih izvidov še ne registrira; začeli se bodo zbirati šele v novem IS DP ZORA. Evidenti- ranje kolposkopskih izvidov v centralnem presejal- nem registru za spremljanje kakovosti obravnave žensk v organiziranem populacijskem presejalnim programu priporočajo tudi Evropske smernice za zagotavljanje kakovosti v presejanju za raka mater- ničnega vratu iz leta 2008 ter Priporočilo Evropskega sveta iz leta 2003. V novem IS bodo ohranjene obstoječe povezave z zunanjimi zbirkami podatkov, kot so Centralni register prebivalstva (CRP) in Register prostorskih enot (RPE). Predvidena je vzpostavitev novih po- vezav z zunanjimi bazami podatkov, kot so Elek- tronski register cepljenih oseb (eRCO) in informa- cijski sistem Zavoda za zdravstveno zavarovanje RS (ZZZS) in tudi nekatere druge povezave. Dopol- njeno bo tudi podatkovno skladišče, ki omogo- ča epidemiološke analize za spremljanje in nadzor učinkovitosti DP ZORA, kakovosti dela izvajalcev in za posebne raziskave. Nove funkcionalnosti • Vabljenje žensk na presejalne preglede in obveščanje o presejalnih izvidih V skladu s priporočili Evropskih smernic in Pripo- ročili Evropske zveze bo IS omogočal posodobljen način centralnega vabljenja žensk na presejalne preglede in centralno obveščanje o izvidih prese- jalnih pregledov. S tem želimo zagotoviti, da bo vsaka ženska med 20 in 64 letom prejela pisno vabilo na presejalni pregled tako, da ga bo lahko opravila v času 3 leta +/- 3 mesece od zadnjega pregleda, in da bo vsaka ženska po pregledu pisno in v ustreznem časovnem okvirju obveščena o izvi- du presejalnega pregleda z navodili, kako ravnati naprej. Nov IS predvideva dve možnosti za pošiljanje vabil. Ginekolog se bo lahko odločil, ali želi svoje oprede- ljene ženske še naprej vabiti sam ali bo to prepustil koordinacijskemu centru DP ZORA. Če bo gineko- log vabil sam, bo koordinacijski center deloval kot varovalka (podobno kot sedaj) in bo ženski poslal centralno vabilo samo v primeru, če bo iz IS razvi- Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 51 dno, da ženska ni imela BMV že štiri leta. Ginekolog, ki bo centralno vabljenje prepustil koordinacijske- mu centru, bo redno prejemal elektronske sezna- me žensk, ki jih bo koordinacijski center vabil, in bo lahko koordinacijskemu centru tudi sporočil, kate- re ženske so ustrezne za vabljenje in katere ne (na primer tiste, ki so se na pregled že naročile same v ustreznem terminu od zadnjega BMV ali pa imajo kakršnekoli zdravstvene težave ali druge razloge, da vabila ne bodo prejele). Lahko bo tudi določil termine, na katere želi povabiti ženske, ali pa bodo ženske prejele vabilo, v katerem bodo pozvane, da pokličejo ginekološko ambulanto in se same dogo- vorijo za termin. Predvidena je elektronska pove- zava preko spletnih servisov za tiste ginekološke ambulante in ustanove, ki se bodo tako odločile. Ženske brez izbranega ginekologa bodo pravoča- sno prejele vabilo koordinacijskega centra. Ženske, ki se ne bodo odzvale na vabilo in opomnik, bodo čez tri leta ponovno vabljene (ne bo več t. i. do- končnih neodzivnic). • Elektronski zahtevek za laboratorijsko prei- skavo in izvid Nov IS predvideva elektronsko, brezpapirno posre- dovanje standardiziranega zahtevka (napotnice) za pregled BMV, pregled tkivnega vzorca in test HPV v laboratorij in tudi elektronsko, brezpapirno posredovanje standardiziranega izvida BMV, hi- stopatološkega pregleda in izvida testa HPV gine- kologu, ki je preiskavo naročil. Izbrani ginekolog bo o izvidu elektronsko obveščen, če bo žensko napo- til na sekundarno ali terciarno raven. S tem bo imel pregled nad tem, kaj se z njegovimi opredeljenimi ženskami dogaja po napotitvi in bo lahko pravoča- sno ukrepal, če bo videl, da se ženska priporočenih pregledov ni udeležila. Vsebina citološkega zahtevka in izvida je že dogo- vorjena in v uporabi in bo tudi v prihodnje ostala skladna s klasifikacijo po Bethesdi. Vsebina histo- patološkega zahtevka in izvida bo sledila Smerni- cam za cervikalno patologijo iz leta 2015. Vsebina zahtevka za triažni test HPV bo skladna z obstoje- čo napotnico za triažni test HPV, standardiziran pa bo tudi izvid testa HPV. Vse novosti in spremembe standardiziranih zahtevkov in izvidov na področju cervikalne citologije, patologije in molekularne di- agnostike bodo usklajene s ključnimi strokovnjaki, tako kot je bila praksa do sedaj. • Druge nove funkcionalnosti za laboratorije V prenovljenem IS je predvidena tudi podpora izmenjavi preparatov in vzorcev med laboratoriji za revizijo in dvojno pregledovanja preparatov, kjer to določajo standardi DP ZORA in strokovne smernice. Prav tako so predvidene analize »na klik« za vse laboratorije za spremljanje kakovosti dela, s katerimi bodo lahko v laboratorijih sproti nadzirali obseg in kakovost dela svojih zaposlenih v primerjavi s slovenskim povprečjem. Predviden je tudi vpogled v predhodne izvide ženske, katere vzorec obravnavajo v laboratoriju, in kjer za pravil- no diagnozo potrebujejo podatke o predhodnih izvidih. • Elektronski kolposkopski zahtevek in izvid Nov IS predvideva elektronski, standardiziran kol- poskopski izvid z enotnim naborom podatkov za celo Slovenijo in s centralno registracijo kolpo- skopskih izvidov. V prihodnjih letih bodo v skladu s planom dela DP ZORA v sodelovanju s ključnimi strokovnjaki ter mednarodnimi priporočili poso- dobljeni standardi za kolposkopijo in pripravljeni Standardi DP ZORA za izvajalce kolposkopije. Kol- poskopijo bo lahko opravljal vsak ginekolog, ki bo izpolnjeval standarde kakovosti. Ginekologi, ki sami ne izvajajo kolposkopije, bodo lahko žensko napotili na kolposkopski pregled v kolposkopsko ambulanto na sekundarno ali terci- arno raven, pri čemer bodo vse potrebne podatke kolposkopski ambulanti posredovali elektronsko v obliki standardiziranega zahtevka za kolposko- pijo. • Opozorilni sistem za ginekologe Ginekologi bodo sproti opozorjeni na zamujene kontrolne preglede pri ženskah, ki bi jih v skladu s sodobnimi smernicami potrebovale, pa tudi na večja odstopanja v obravnavi glede na priporočila smernic (tako zaradi prekomerne kot pomanjkljive diagnostike ali zdravljenja). Sedaj koordinacijski center DP ZORA z Onkološkega inštituta Ljublja- na ginekologe na zamujene preglede opozarja le enkrat letno, ker so tovrstne analize zapletene in zamudne. • Elektronska komunikacija med ginekologi na različnih ravneh ginekološkega zdra- vstvenega varstva, ki obravnavajo isto žen- sko Izbrani ginekolog bo lahko spremljal ženske po napotitvi na sekundarno ali terciarno raven. Infor- macijski sistem ga bo avtomatično obvestil o vseh laboratorijskih in kolposkopskih izvidih njegovih opredeljenih žensk. Ginekolog na sekundarni in terciarni ravni, h kateremu je bila ženska napotena za nadaljnjo diagnostiko ali zdravljenja sprememb materničnega vratu, bo lahko pregledoval njene predhodne izvide. Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 52 • Elektronska komunikacija med izvajalci DP ZORA in Registrom ZORA Vsi izvajalci v DP ZORA (ginekologi na vseh ravneh, citopatološki, histopatološki in molekularni labo- ratoriji) bodo povezani z Registrom ZORA preko različnih tehničnih rešitev, ki bodo prilagojene raz- ličnim potrebam izvajalcev. Komunikacija bo pote- kala v vse smeri in bo zagotavljala hitro, varno in zanesljivo izmenjavo podatkov za obravnavo posa- mezne uporabnice zdravstvenega sistema. Prednosti novega IS DP ZORA Nov IS DP ZORA bo prinesel pomembne pred- nosti za ženske, izvajalce DP ZORA, nosilca DP ZORA in državo. Zagotavljal bo varnejšo in kako- vostno obravnavo žensk, enako in bolj kakovostno informiranost in obravnavo v skladu s sodobnimi smernicami, večjo sledljivost postopkov obravnav ter manj napačnih obravnav. Zagotovil bo, da bodo vse ženske pravočasno pre- jele vabilo na presejalni pregled in da bodo vse ženske tudi obveščene o izvidu ter da bodo ob tem prejele tudi navodila za morebitno nadaljnje ukre- panje. To bo po eni strani zmanjšalo administra- tivne obremenitve v ginekoloških ambulantah in hkrati povečalo udeležbo žensk v presejalnem pro- gramu, njihovo obveščenost o izvidih presejalnega pregleda in potrebi po nadaljnji obravnavi. S tem se bo povečala udeležba na kontrolnih pregledih, po drugi strani pa se bo zmanjšalo strokovno ne- utemeljeno prekomerno presejanje ter obravnava tistih žensk, ki tega ne potrebujejo. To bo še pose- bej pomembno po prenovi presejalne politike in uvedbi presejanja s testom HPV. Strokovnjaki, ki bodo obravnavali žensko ali njen vzorec, bodo imeli takojšen dostop do njenih predhodnih izvidov, zaradi česar bo manj napak v obravnavi, ki so posledica napačno prepisanih ali nečitljivih podatkov o predhodnih izvidih ali pomanjkljivem sezamu predhodnih izvidov. Nji- hova odločitev o nadaljnji obravnavi ali diagnozi bo temeljila na preverjenih in ažurnih podatkih, vsi neujemajoči izvidi se bodo lahko razreševali sproti pri strokovnjakih, ki so za to najbolj uspo- sobljeni. E-povezava med ginekologi na primarni, sekun- darni in terciarni ravni bo pomembno izboljšala komunikacijo med različnimi ravnmi ginekologije. Zmanjšalo se bo število ponovljenih/podvojenih preiskav (BMV, kolposkopij, testov HPV, biopsij…), prav tako pa bo izbrani ginekolog lahko ves čas spremljal, kaj se z žensko dogaja in jo bo lahko kontaktiral, če bo videl, da na pregled ni šla ali da se ni oglasila pri njem po zaključeni obravnavi na sekundarni/terciarni ravni. Zaradi sistema za opozarjanje ginekologa na za- mujene kontrolne preglede in zdravljenje ter na večja odstopanja v obravnavi žensk glede na smer- nice, se bo sčasoma povečala skladnost obravnav s smernicami – manj bo nepotrebnih, prekomernih ali napačnih obravnav in več bo obravnav, ki so v skladu s sodobnimi strokovnimi spoznanji. Izvajalcem bo nov IS DP ZORA omogočil boljše upravljanje z ženskami, racionalizacijo dela in iz- boljšanje organizacije dela. Nosilcu DP ZORA bo nov IS omogočil boljši nadzor in hitrejše ukrepanje ob odstopanjih. Za državo vse to pomeni manj stroškov in več zdravstvene koristi zaradi bolj urejenega in transparentnega sistema. Z novim sistemom, v katerem bodo centralno shra- njeni ažurni podatki, do katerih lahko dostopajo vsi ključni deležniki, se odpirajo tudi priložnosti za prihodnost, kjer zdravstvena obravnava postaja vse bolj prilagojena posamezniku. Švedski raziskoval- ci so razvili računalniški algoritem za identifikacijo bolj in manj ogroženih skupin žensk, ki omogoča prilagajanje presejalnega intervala glede na sto- pnjo ogroženosti (1). Pri manj ogroženih ženskah je presejalni interval lahko daljši brez večjega tveganja za nastanek bolezni. Pri bolj ogroženih je presejalni interval lahko krajši, zaradi česar lahko spremembe materničnega vratu odkrivamo prej. Na podoben način bi lahko prilagajali tudi druge dejavnike in tako optimizirali tako presejanje žensk kot triažo žensk s patološkimi izvidi presejalnega testa. Izhodišča za načrtovanje tehnične rešitve novega IS DP ZORA Koncept prenove IS DP ZORA temelji na naslednjih predpostavkah, ki morajo biti izpolnjene zato, da bo nov sistem izpolnjeval potrebe žensk, izvajalcev in upravljavcev DP ZORA: • Med ginekologi in laboratoriji, ki sodelujejo v DP ZORA, se vzpostavi brezpapirna, elektronska povezava, ki zadostuje vsem etičnim, strokov- nim in zakonskim določilom glede varovanja osebnih in zdravstvenih podatkov ter zagota- vlja varno in kakovostno obravnavo žensk. • Izvajalcem DP ZORA povezava v nov IS DP ZORA ne sme povečati stroškov in administra- tivnih obremenitev, zmanjšati pa mora možno- sti napak. Pri tem ne smeta biti ovirana razvoj in delo v laboratorijih in ginekoloških ambulantah z lastnimi laboratorijskimi in ginekološkimi in- formacijskimi sistemi (LIS in GIS). • Podatki v IS se vnašajo tam, kjer nastanejo. Vnašajo se sproti (brez časovnega zamika) in Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 53 samo enkrat. Napake se preprečuje z logični- mi kontrolami. Popolnost vnosa podatkov se zagotavlja z obveznimi polji. Vsi dokumenti se ustrezno avtorizirajo in časovno označijo z za- dnjo verzijo. Podatki so takoj po avtorizaciji do- stopni v IS DP ZORA, zato ne prihaja do zamud pri izmenjavi zahtevkov in izvidov med gine- kologi in laboratoriji ter kolposkopskih izvidov med ginekologi. Če v procesu nastane pisni dokument (na primer izvid, ki se po pošti po- šlje ženski), mora biti natisnjen iz IS po vnosu podatkov in avtorizaciji. Vsi naknadni popravki po avtorizaciji se lahko izvajajo, vendar mora biti vsak popravek avtoriziran in ustrezno do- kumentiran. • V povezavo so vključeni vsi ginekologi, ki izva- jajo presejalne ali kontrolne preglede, nadaljnjo diagnostiko s kolposkopijo, zdravljenje in spre- mljanje po zdravljenju. • V povezavo so vključeni vsi laboratoriji za cito- logijo (pregledi BMV in morda drugi morfološki testi, kot na primer imunocitokemični testi v prihodnosti), laboratoriji za patologijo (ki pre- gledujejo tkivne vzorce materničnega vratu in histerektomije), laboratoriji za molekularno di- agnostiko (ki izvajajo teste HPV in v prihodnje morda druge molekularne teste). • Visoko parametriran procesni koncept bo omo- gočal lažje spreminjanje vnaprej dogovorje- nih parametrov (odločitvene tabele in šifranti) brez dodatnega programiranja, kar za nosilca DP ZORA pomeni hitrejše prilagajanje sistema spremembam in manjše stroške nadgrajevanja sistema in vzdrževanja. • Minimalni pogoj za povezovanje izvajalcev v nov IS DP ZORA je osebni računalnik in dostop do interneta. Časovnica prenove IS DP ZORA V skladu s konceptom prenove IS DP ZORA in projektno dokumentacijo načrtujemo, da bo pre- nova trajala dve leti. V letih 2017 in 2018 bomo v sodelovanju s ključnimi strokovnjaki s področja ginekologije, citologije, patologije, molekularne di- agnostike ter informatike prenovili IS DP ZORA. V sodelovanju z Ministrstvom za zdravje (MZ) in ZZZS bomo dopolnili zakonodajo; večina zakonskih ak- tov je že v pripravi (npr. Presejalni pravilnik, Zakon o zbirkah podatkov, Standardi DP ZORA za izvajal- ce ipd.), nekatere (predvsem v povezavi z openEHR in eZdravjem), pa bomo morali še pripraviti. Prav tako bomo v sodelovanju z ZZZS ponovno vzpo- stavili povezavo med IS DP ZORA in IS ZZZS, prek katere bomo pridobili podatek o izbranem gineko- logu, če bo možno pa tudi nekatere druge podatke, ki jih potrebujemo za ustrezno vabljenje žensk na presejalne preglede in spremljanje obravnave in bodo zmanjšali nepotrebno vabljenje in obravna- vo žensk, ki tega ne potrebujejo. Prenova IS DP ZORA je predpogoj za nujno potreb- no prenovo presejalne politike DP ZORA, ki jo sve- tujejo leta 2015 posodobljene Evropske smernice za zagotavljanje kakovosti v presejanju za raka ma- terničnega vratu. Literatura 1. Baltzer N, Sundström K, Nygård JF, Dillner J, Ko- morowski J. Risk Stratification in Cervical Can- cer Screening by Complete Screening History - Applying Bioinformatics to a General Screen- ing Population. Int J Cancer. 2017 Apr 6. doi: 10.1002/ijc.30725. Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 54 Uvod Prenova informacijskega sistema DP ZORA (IS DP ZORA) se je pričela že decembra 2015, ko mi je di- rektor Maranda Tomaž Gornik dal nalogo, naj se vključim v projekt. Prvotni namen projekta je bila tehnološka preno- va, ki naj bi vključevala predvsem spremembo v načinu hranjenja kliničnih podatkov s prehodom na platformo openEHR. Navodilo direktorja, ki sem ga dobil, pa je vodilo v drugačen način razmišljanja in drugačne cilje projekta. Ko sem se jeseni leta 2015 pridružil Marandu, sem bil vključen v razmišljanja, kako presejalne progra- me in registre izgraditi na drugačen način, kot se je to delalo v preteklosti. Rešitve za posameznega naročnika so se izdelovale v obliki t. i. aplikacij, čr- nih škatel, narejenih po specifikacijah naročnika. Tovrstne rešitve imajo mnogo pomanjkljivosti in Koncept in tehnične rešitve prenove informacijskega sistema DP ZORA Miklavž Muster Marand d. o. o., Koprska ulica 100, Ljubljana Povzetek Kljub temu da je bil projekt prenove presejalnega programa za zgodnje odkrivanje predrakavih sprememb materničnega vratu in raka ZORA (DP ZORA) v začetku namenjen tehnični prenovi apli- kacije, se je celotna projektna skupina kmalu poenotila, da ima smisel samo celovita prenova, ki bo postavila temelje za možnosti nadaljnjega razvoja politik presejalnega programa in bo obenem tvorila tako robustno kot tudi prilagodljivo platformo, ki bo uporabniku omogočila, da bo vsebinske nadgradnje in prilagoditve izvajal čim bolj samostojno. Z vidika dobavitelja (Marand d. o. o.) je projekt zaradi obsega problematike in vsebinskih izzivov zahteval uvajanje novih tehnologij in metodologij razvoja. Tehnologija, ki temelji na procesnih plat- formah, odprtokodnih rešitvah in možnosti spletnega povezovanja, nam je ponujala konceptualne rešitve, ki vse deležnike poveže v celoto, kar zagotavlja izvajanje procesov v skladu s pričakovanji. V celoto izvajanja presejalnega procesa smo povezali ginekologe in laboratorije, jim ponudili in- formacijske rešitve po njihovi meri in DP ZORA umestili kot skrbnika in upravljavca, ki bo skrbel za nemoteno delovanje sistema in z njegovimi nastavitvami skrbel za doseganje zastavljenih ciljev. Projekt je pomenil vsebinski izziv za naročnika in tehnološki izziv za dobavitelja, naše primarno vo- dilo pa je bilo zagotoviti učinkovit sistem, ki bo omogočil doseganje ciljev presejalnega programa in bo obenem predstavljal informacijsko podporo vsem deležnikom, da bodo izvajali postopke in procese v skladu s predpisanimi politikami in smernicami. To pomeni doseganje maksimalne koristi za posamezno žensko v presejalnem programu in izogibanje nepotrebnim in škodljivim posegom, ki bi lahko ogrožali njeno zdravje. Ključne besede: informacijski sistem DP ZORA, procesna platforma, odprtokodne rešitve, spletno povezovanje, robustnost, prilagodljivost, samostojnost upravljavca zahtevajo veliko prilagajanja in dopolnjevanja, ki ga vedno izvaja dobavitelj aplikacije. Takšen odnos dolgoročno vodi v rešitev, ki postaja s časom vse manj transparenta in razumljiva, in že redno vzdrževanje zahteva veliko dela in naporov. Običajno dosežejo kritično točko možnosti vzdrže- vanja in dograditev novih funkcionalnosti v 5 do 10 letih. Takrat se ponovno opravi analiza odmikov obstoječih funkcionalnosti od želenega stanja, pri- pravijo se nove specifikacije in zgodba se prične od začetka. Nova spoznanja na področju izgradnje informa- cijskih rešitev temeljijo na drugačnih pristopih, ki zahtevajo tudi drugačna znanja in metodologije. Izgrajena rešitev mora biti prilagodljiva, učinkovita in zadovoljiti mora vse obstoječe funkcionalnosti ter pustiti odprta vrata pričakovanim (in nepriča- kovanim) spremembam. Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 55 Sodobne tehnologije vse bolj v ospredje postavlja- jo izgradnjo rešitev, ki temelji na metodologiji upo- rabe posameznih gradnikov. Takšen modularen pristop, v katerem zna vsak gradnik učinkovito po- skrbeti za posamezno opravilo, je zelo fleksibilen, enostaven za izgradnjo, s seboj pa nosi tudi nekaj tehnoloških in vsebinskih pasti. Da bi se izognili preohlapni rešitvi, smo v Maran- du začeli iskati rešitev v arhitekturi, ki bi zagotovila pričakovano fleksibilnost, obenem pa zagotovila ustrezno robustnost in varnost. Poleg izgradnje rešitve kot platforme sta nas na tem projektu čakali še dve nalogi. Izpolnitev le-teh zagotavlja, da bo uporabnik dobil rešitev v priča- kovanem obsegu in kvaliteti ter tudi v ustreznem času in za dogovorjeno ceno. Za dosego prvega cilja smo popolnoma prenovili način pisanja specifikacij, in sicer tako, da posta- nejo čim enostavnejše za branje in razumevanje s strani uporabnika in hkrati zagotovijo ustrezen prenos informacij v postopek izgradnje rešitve. Za doseganje rokov in rezultatov smo načinu dela prilagodili tudi projektno vodenje, ki podpira iz- gradnjo modularne rešitve in obenem zagotavlja sprotno dobavo in vključenost uporabnika v celo- tnem ciklu razvoja rešitve. Za prenovo informacijskega sistema DP ZORA je bila definirana projektna skupina, zadolžena za vsebinske sklope prenove, v katero je člane imeno- val DP ZORA. Ekipa Maranda je zagotavljala ustre- zna znanja na področjih, ki jih je prenovljena reši- tev zahtevala. Občasno je skupina vključevala tudi druge strokovnjake tako s vsebinskega kot tudi tehnološkega področja, da bi pridobila dodatne in- formacije, preverila koncepte in rešitve ter seznani- la deležnike presejalnega programa s pričakovanji in zahtevami nove rešitve. Poslovna analiza Kljub temu da smo v začetku razumeli projekt pre- nove kot tehnološki projekt, smo hitro vzpostavili sodelovanje na nivoju, ki je presegalo samo teh- nološki vidik, ampak smo se posvetili predvsem poslovni problematiki. Zato se ta faza ni končala s funkcionalnimi specifikacijami, ki opisujejo, kako bo rešitev delovala, ampak smo morali najprej napraviti poslovno analizo problematike, ki se je ukvarjala s problematiko, kaj bo nova rešitev zaje- mala in šele nato tudi kako bo rešitev izgledala. Zaradi spremenjenega načina dela rešitev ni pri- kazana v obliki, ki je že prilagojena dobavitelju, temveč je popolnoma generična. To naročniku omogoča, da po zaključku faze presoja predvide- no rešitev. Naročnik presojo izvaja v smeri pričako- vanih pozitivnih rezultatov, slabosti nove rešitve, priložnosti, ki jih prinaša, in nevarnosti za neuspeh (SWOT, PSPN analiza). Analize SWOT zaradi načina dela nismo formalizirali, smo pa v procesih analize posameznih segmentov nove rešitve obravnavali tudi te vidike, kot bo predstavljeno v nadaljevanju. Analizi delovanja informacijskega sistema DP ZORA smo se posvetili s treh vidikov. Obravnavali smo obstoječe stanje, odmike od želenega stanja in pomanjkljivosti v funkcionalnostih, obenem pa smo obravnavali tudi pričakovane spremembe v prihodnosti presejalnega programa. Izgradnja dokumentacije Dokumentacija, kot jo predvidevajo funkcijske spe- cifikacije, je relativno zahtevna, zato smo za potre- be poslovne analize uporabljali generična orodja (Word, orodje za risanje procesov in orodje za risa- nje ekranov). Dokumentacijo smo vsebinsko razdelili po sklopih, ki predstavljajo posamezne zaključene funkcio- nalnosti celotnega procesa presejanja. Poleg pro- cesov, ki so predmet poslovanja DP ZORA, smo v analizo vključili tudi procese delovanja drugih de- ležnikov, ki so vključeni v presejalni program, npr. ginekologe in laboratorije. Pri oblikovanju dokumentacije smo upoštevali me- todologijo razvoja rešitev, ki temelji na logiki po- slovnih procesov. Metodologija predvideva vrstni red postopkov, definiranih z gradniki poslovnega procesa, in predvideva naslednje faze analize po- slovnega procesa: • definicija delovnega toka (angl. flow, workflow), • definicija podatkov procesa, • definicija ekranskih vmesnikov, • definicija avtomatiziranih opravil, • integracija na zunanje sisteme, • dokončna definicija uporabniških vmesnikov (ki je nismo izvajali, ker je vezana na dobavitelja in se izvaja v delu definicije funkcionalnih spe- cifikacij) in • zagotovitev robustnosti sistema. Način dela in izdelki, ki izhajajo iz vsake posame- zne faze, so opisani v nadaljevanju. Metodologije nismo uporabljali kot osnove za naše delo, niti ni- smo upoštevali njenih omejitev (potrjevanje vsake faze), ker zaradi kompleksnosti celotnega procesa to ni bilo smiselno. Držali pa smo se njenih smernic za bolj konsistentno in organizirano delo. Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 56 • Delovni tok Posamezne poslovne procese smo narisali in jih uporabljali kot osnovo za analizo, kako v resnici po- teka delo posameznega procesa, kdo so deležniki, ki v procesu sodelujejo, kaj so vhodi in izhodi in kaj je potrebno zagotoviti, da procesi potekajo nemo- teno. • Podatki procesa V naslednji fazi smo opredeljevali, katere podatke potrebujemo za delovanje posameznega procesa. Podatke, ki smo jih pridobili v fazi opisovanja posa- meznih nalog, smo razdelili tudi z vidika njihovega namena. Posamezne podatke smo tako opredelje- vali kot podatke, ki jih potrebujemo za izvajanje procesa DP ZORA, in podatke, ki jih moramo zbirati zaradi drugih deležnikov v procesu. V presejalnem programu nastane vrsta podatkov, ki so pomembni in jih je treba hraniti (klinični podatki izvidov), niso pa vsi ključni za izvajanje presejalnega programa (npr. z vidika citološkega izvida je za potrebe pro- cesov DP ZORA pomembna samo vodilna diagno- za). Podatke, ki smo jih v analizi opredelili, smo opisali v obliki logičnega podatkovnega modela, ki opisuje entitete (tabele, datoteke) in posamezne atribute teh entitet. V tej fazi analize bi se posameznikom tak pristop lahko zdel nekoliko kompliciran, vendar se je v naslednjih korakih analize to pokazalo kot potrebno in koristno. • Ekranski vmesniki Ko smo opredelili podatke in potek procesa, smo se pričeli ukvarjati z ekranskimi vmesniki v tistih fazah procesa, kjer proces vključuje nalogo, ki jo mora opraviti posameznik preko ekranskega vmesnika. V tej fazi analize se nismo omejevali z izgledom in er- gonomijo vmesnika. Fokus je bil na funkcionalnih zahtevah, podatkih, ki jih za posamezno opravilo potrebujemo, in na akcijah, ki jih izvaja posameznik za izvedbo posameznega opravila. • Avtomatizirana opravila Poleg človeških opravil se v procesih izvajajo tudi avtomatizirana opravila. Tudi za te je potrebno definirati, kaj in kako naj se izvede. V procesih DP ZORA je kar nekaj takšnih opravil, ki včasih pote- kajo popolnoma samostojno (vabljenje), včasih pa potekajo v sodelovanju s človeškimi opravili (usklajevanje postopkov z ginekologi in laborato- riji). • Integracija na zunanje sisteme Sistem DP ZORA ni zaprt sistem, ampak vključuje veliko deležnikov, s katerimi si izmenjuje podat- ke. Nekateri izmed deležnikov samo zagotavljajo podatke (centralni register prebivalstva - CRP , ...), drugi pa se preko svojih informacijskih sistemov aktivno vključujejo v IS DP ZORA (laboratorijski in ginekološki informacijski sistemi). Za vse takšne in- tegracije smo definirali potrebne informacije, ki se morajo izmenjevati za nemoteno delovanje posa- meznega procesa. Iz okolja lahko pridejo nepredvideni signali in sporočila, ki vplivajo na izvajanje posameznega procesa. Tudi takšne povezave so vključene v de- lovne tokove in omogočajo relativno enostavno sprejemanje sporočil iz drugih sistemov in proce- sov. • Robustnost procesov Robustnost procesov ima dva dela. Prvi se fokusi- ra na vsebinske zaplete, ki nastajajo pri izvajanju posameznih procesov, in je bil tudi predmet naše analize. Drugi del je vezan na možnosti napak, ki se dogajajo v informacijskih okoljih, in je izrazito teh- ničen, zato ga v tej fazi nismo obravnavali. Večino problematike robustnosti smo obravnavali z vidika neustreznega izvajanja posameznih člove- ških opravil. V fazah, kjer v procese vstopa človek, gre večkrat kaj narobe, kar vodi do tega, da naloga ni dokončana v dogovorjenem času ali pa sploh ni opravljena. V procesnem okolju takšne anomalije rešujemo z eskalacijami, kar pomeni, da se pričnejo vzporedni postopki ali procesi, ki zagotavljajo iz- vedbo posamezne naloge (obveščanje sodelavcev ali nadrejenih, določanje druge osebe za izvedbo itd.). Poleg navedenih dveh aktivnosti, ki jih izvajamo znotraj posameznega procesa, obstaja še en vidik zagotavljanja robustnosti: neodvisnost od dobavi- telja. V povezavi s posameznimi procesi smo obrav- navali dve področji iz omenjenega segmenta: o Visoka stopnja parametrizacije sistema. Kjerkoli je možno, smo namesto definicije posamezne vrednosti, ki vpliva na izvajanje postopkov in njenega zapisa v programsko kodo, definirali parametre, ki jih lahko uporabniki sami določa- jo. Na ta način lahko do neke mere zagotovimo prilagajanje sistema spremembam v okolju ali poslovni logiki. V isti segment spadajo tudi od- ločitvene tabele, ki vplivajo na izvajanje posa- meznih procesov. o Odpravljanje napak, ki se dogajajo v rednem delu, in aktivnosti, ki niso del rednih dogodkov Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 57 v poslovnih procesih. Ta del je v začetku našega skupnega dela predstavljal veliko spremembo v razmišljanju uporabnikov, saj smo namesto tega, kako napako odpraviti s posegi v podatke in strukture, definirali pomožne procese, ki na kontroliran in avtoriziran način omogočajo, da se takšen popravek ali sprememba izvede. Vizualizacija rešitve Pretekle izkušnje so pokazale, da načini dela, ki omogočajo veliko mero vizualizacije, prinašajo tudi mnogo boljše rezultate. Dolga besedila z mnogo podrobnostmi zahtevajo velike vložke v pripravo in razumevanje ter vzdrževanje in spreminjanje zahtev in opisov rešitev. Enake zahteve kot smo jih postavili pred arhitek- turo: modularnost, fleksibilnost in nadgradljivost, smo postavili tudi kot izhodišče za analizo. V vsaki točki naše analize, kjer je bilo to smiselno, smo si pomagali z tremi vizualizacijami: • delovni tok procesov, • ekranski vmesniki in • logični podatkovni model. Kljub temu da so bili v projektni skupini ljudje, ki po izobrazbi niso informatiki, smo se skupaj nau- čili osnovnih gradnikov vseh treh vizualnih nivojev rešitve. Tak način je omogočal hitrejše in boljše ra- zumevanje predlagane rešitve, boljše razumevanje soodvisnosti procesov in obvladovanje podatkov preko podatkovnega modela, ki je v vsaki točki iskanja rešitev predstavljal vezivo posameznih gra- dnikov. Tak način dela nam je poleg lažjega in bolj struk- turiranega načina dela zagotovil tudi konsistentne izdelke, ki jih potrebujemo v naslednjih fazah pro- jekta in predstavljajo pripravo projektnega načrta, funkcijskih specifikacij in izgradnji rešitve. Izzivi v fazi analize V fazi analize smo se poleg običajnih vsebinskih zapletov okoli izvajanja poslovnih procesov in op- timizacije tega izvajanja srečali s štirimi velikimi izzivi: • smernice, • terjatve, • vključevanje laboratorijev in ginekologov v pre- sejalni proces, • definicija strukturiranih izvidov. • Smernice za celostno obravnavo žensk s pre- drakavimi spremembami materničnega vratu Vsaka ženska, ki je vključena v DP ZORA, je vključe- na v določen protokol izvajanja aktivnosti, ki se od nje in drugih deležnikov pričakujejo. Za zdrave ženske, ki so vključene v redno preseja- nje, naj bi se v določenih intervalih izvedel preven- tivni pregled. Obravnava je odvisna od tega, ali se ženska na novo vključuje v program ali pa že dlje časa izvaja protokol rednih pregledov v določenih časovnih intervalih. V primeru da rezultati pregleda odstopajo od pri- čakovanih vrednosti, ki vodijo v naslednji redni preventivni pregled, se ženska vključi v posto- pek kontrolnih pregledov z namenom potrditve suma oz. dodatne diagnostike za natančno do- ločitev statusa ženske. V takih primerih ženska ni več vključena v redno presejanje, ampak je za njeno obravnavo zadolžen izbrani ginekolog, ki po potrebi vključi tudi sekundarni in terciarni nivo obravnave. Ko smo se v fazi analize posvetili smernicam, smo ugotovili, da so smernice dober priročnik za usmer- janje ginekologov v nadaljnje postopke, vendar pa bi se jih dalo uporabiti tudi širše in njihov namen razširiti na dodatne funkcionalnosti, ki jih lahko tako pripravljene smernice zagotovijo. V fazi analize smo nenehno obravnavali posame- zne situacije, v katerih se lahko znajde ženska, ven- dar jih smernice ne pokrivajo, ter pričakovanja, da se bodo smernice prilagajale tako strokovnim zah- tevam kot tudi spremembam v politikah presejanja in nadzora. Poleg ohlapnih in neoprijemljivih definicij obstoje- čih smernic se je skozi postopek analize pojavljalo vedno več podobnih primerov, zato so se parcialne rešitve za posamezne probleme pokazale kot ne- primerne. Potrebovali smo celovito, robustno ter hkrati prilagodljivo platformo za obvladovanje ce- lovite rešitve. Pričeli smo razmišljati v smeri izgra- dnje visoko parametriranega sistema, ki je temeljil na odločitvenih tabelah, procesih in parametrira- nih tranzicijah znotraj procesa in med procesi. Ta nekonvencionalna vsebinska rešitev je zahtevala tudi inovativen pristop s strani informatike. Skozi več iteracij konceptov in preverjanj smo nazadnje prišli do rešitve, ki zagotavlja možnost definicije in izvajanja poljubnih procesov, ki so odvisni od spe- cifičnih dogodkov posamezne ženske. Rešitev temelji na pravilih, ki vedno predvidijo, kaj bo naslednja akcija, ki bo posledica dogodka, ki se Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 58 je zgodil, in podatkov tega dogodka. Ko se kakr- šenkoli dogodek zgodi, se vedno preveri, ali je bil le-ta pričakovan in ali se je zgodil v pričakovanem časovnem okviru. Za dogodke, ki bi se morali zgo- diti, a se niso, prav tako predvidimo ukrepe. Princip, ki temelji na sistemu dogodkov, ki so se zgodili, in sistemu pričakovanj, smo definirali v obliki odločitvenih tabel, kar nam omogoča defi- nicijo parametrov, ki vplivajo na postopek in pro- cedure obravnave posamezne ženske. Definicija procesov in parametrov, ki vplivajo na delovanje celotnega sistema, je v celoti v rokah uporabnika. Tak princip nam je omogočil tudi definicijo proce- sov, ki sicer niso zajeti v smernicah. Postopki redne- ga presejanja so se lahko umestili v isti sistem. Prav tako smo lahko opredelili nekatere neobstoječe procedure v obliki procesov in jih s tem umestili v enoten sistem obvladovanja obravnave. • Terjatve V prejšnjem poglavju smo pojasnili, kako smo vse postopke, ki se izvajajo v celostni obravnavi ženske v vseh štirih fazah glede na DP ZORA (ženske, ki še niso vključene v proces, ženske, ki so vključene v redno presejanje, ženske, ki so v postopku obrav- nave, in ženske, ki so izločene iz sistema ZORA za- radi kakršnega koli razloga, npr. starosti, histerekto- mije, …), uspeli definirati kot procese in definirati tudi dogodke in parametre, ki vplivajo na njihovo obnašanje. Takoj se je zastavilo vprašanje, kako ukrepati v pri- merih odstopanj. Odstopanja so običajno nepri- čakovani dogodki (dogodki, ki so se zgodili izven predvidenih časovnih okvirov itd.) in neizvršeni do- godki, ko ne prejmemo nobenega izvida ali druge informacije v pričakovanem času. Za te primere smo definirali odločitvene tabele, s katerimi upravlja uporabnik, in odločajo, ali bomo dogodek ignorirali, ukrepali samo na nivoju obve- ščanja ginekologov (npr. ginekolog napačno ozna- čuje namen odvzema na citološkem izvidu, kar ima za posledico kontrolni izvid namesto rednega presejalnega in s tem nepredviden dogodek), ali pa bomo do ginekologa sprožili terjatev. Terjatev do ginekologa pomeni standardiziran vprašalnik, ki opredeljuje, kaj je bilo pričakovano in kakšno informacijo smo prejeli. Skladno s tem se prikažejo tudi opisi neskladij, ki ginekologu poma- gajo, da lažje analizira zakaj je do odstopanja prišlo. Ginekolog ima na vprašalniku možnost odgovora na terjatev, kjer strukturirano izbira med posame- znimi možnostmi. Ena od možnosti je, da preiskave ni bilo zaradi subjektivnih ali objektivnih razlogov, ki jih lahko ginekolog navede. Naslednja možnost je, da v sistemu manjka poseg (npr. kolposkopija), ki bi žensko usmerila v ustrezen proces, in bi bil potem izvid logičen itd. Odgovori se obravnavajo avtomatično, parametrizacija je ponovno rešena z odločitveno tabelo. Terjatve se lahko prožijo tudi na podlagi vprašal- nika, ki ga izpolni ženska ob prejemu vabila. Tak primer je odgovor na vprašalniku »Na pregled mi sedaj ni treba. Bris mi je bil odvzet dne xx.xx.xx«. Register DP ZORA izvida očitno ni prejel, zato prič- nemo s terjatvijo do ginekologa. • Vključevanje ginekologov in laboratorijev v presejalni proces Že v povezavi s terjatvami se odpira vprašanje, kako bo potekala dvosmerna interakcija z ginekologom, ki odgovarja na strukturiran vprašalnik. Takšnih vprašanj se nam je tekom projekta nabra- lo veliko: kako urediti elektronsko izmenjavo zah- tevkov, zahtevke za vzorce med laboratoriji, vnos strukturiranega izvida itd. Med analizo smo prišli do spoznanja, da obstaja veliko točk, kjer se v projekt vključuje delo gineko- logov in laboratorijev. Ugotovili smo, da ni realno upati, da bo celoten proces presejanja deloval, če vsem deležnikom ne zagotovimo ustrezne infra- strukture. Sodobne tehnologije, ki temeljijo na procesih, v polni meri izkoriščajo možnosti elektronskih po- vezav in ponujajo možnost izgradnje portalov, kjer se informacijski sistem DP ZORA lahko povezuje z zunanjimi deležniki. Za ginekologe smo predvideli portal, kjer gineko- log lahko pričenja svoje naloge (zahtevki za labora- torije, vnosi terminov za vabljenje, …), prejema do- ločene informacije, povezane s statusom ženske, in naloge, vsebuje pa tudi naloge, ki so povezane s presejalnim programom (terjatve). Posebej je treba poudariti cilj projekta, da se v vseh postopkih izdelajo procedure, ki minimizirajo na- pake, zahtevajo spremembe v načinu organizacije dela in elektronsko povezavo deležnikov. V priho- dnosti bo izvid, ki nastane kjerkoli v sistemu in na zahtevo kogarkoli, vedno posredovan tudi izbrane- mu ginekologu, vedno v elektronski obliki. Prav tako bo vsem deležnikom, ki imajo odprto zadevo do posamezne ženske, preko portala omo- Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 59 gočen dostop do relevantnih predhodnih izvidov (tako ginekologom kot laboratorijem). • Strukturirani izvidi Projekt prenove informacijskega sistema DP ZORA zahteva tudi drugačen način hranjenja vseh klinič- nih podatkov. Platforma openEHR (angl. Electronic Health Records) omogoča hranjenje strukturiranih in standardiziranih kliničnih zapisov, zagotavlja varnost skladno z zakonskimi zahtevami in mo- žnost multidisciplinarnih analiz. V procesu presejalnega programa se izvaja veliko obdelav, ki temeljijo na podatkih iz izvida. Tudi to je eden od razlogov, da smo se morali spoprijeti z definicijami in opisi izvidov, ki danes niso v stan- dardizirani obliki. Pri tem kot osnovo uporabljamo mednarodne terminologije, ki pa se lahko dodatno razširijo zaradi posameznih specifičnih zahtev. Pri strukturiranih izvidih smo se v analizi soočali s tremi težavami: definicijo izvida, vnosom izvida in sinoptičnim izvidom. Definicijo izvida smo izvajali, oziroma še izvaja- mo, v več korakih. Prvi je, da v fazi analize okvirno strukturiramo izvid, kar opravimo s pomočjo stro- kovnjakov s specifičnega področja (laboratoriji, gi- nekologi, …). Iščemo tudi mednarodne standarde, ki najbolj ustrezajo potrebam. V drugem koraku strokovnjaki, ki so specialisti za strukture EHR v mednarodnih knjižnicah, poiščejo strukture, ki že obstajajo za obravnavano področje. Tako prido- bljene strukture ponovno obravnavamo znotraj delovnih skupin za posamezno področje, saj EHR strukture opredeljujejo najširši nabor podatkov za posamezno področje in je treba opredeliti, kaj v resnici potrebujemo in česa ne. Tako opredelje- na struktura predstavlja tudi vzorec za vnos izvida (ang. template), ki služi za izdelavo vnosne maske in vsebuje pravila, vezana na posamezen podatek in celotno strukturo zapisa. Vnos strukturiranega izvida se radikalno spremeni od vnosa nestrukturiranega ali delno strukturirane- ga izvida. Strukturiran izvid zahteva sistematično obravnavo vsakega zahtevanega podatka, kar po eni strani pomeni več »klikanja«, po drugi strani pa večjo zanesljivost, saj tak način preprečuje, da bi se kaj prezrlo ali pozabilo. Praksa pokaže, da tak način s časom postane rutinski, kar pomeni večjo zane- sljivost, manjšo obremenjenost in lažje uvajanje novih sodelavcev. Pri vnosu izvida smo morali upoštevati tudi tiste laboratorije, ki bodo svoje laboratorijske sisteme (LIS) prilagodili vnosu EHR. Za takšne laboratorije bomo po dokončni definiciji strukture in vsebine, ki jo bo definirala strokovna skupina, pripravili ra- čunalniško definicijo strukture in vsa pravila ter ši- frante, ki jih mora vnos upoštevati, da bi se lahko izvid zapisal v EHR. Izvid v strukturirani obliki je lahko kompleksen in vsebuje veliko podatkov, ki ne predstavljajo doda- ne vrednosti v informaciji za naročnika – ginekolo- ga. Zaradi boljše preglednosti se iz strukturiranih izvidov (ang. check list) lahko izdelajo sinoptični izvidi, ki predstavljajo poročilo o opravljenem iz- vidu v kar najbolj učinkoviti in razumljivi obliki. Za izdelavo sinoptičnega izvida je potrebno definirati njegov izgled in pravila njegove izdelave, kar po- novno terja sodelovanje in usklajevanje laboratori- jev in ginekologov. Potrjevanje koncepta V fazi poslovne analize smo definirali vrsto proce- sov, ki se izvajajo v procesu spremljanja posamezne ženske v IS DP ZORA v celotnem ciklusu obravnave. Po zaključku izdelave vseh procesnih specifikacij in definiciji arhitekture smo se odločili, da ponov- no preverimo, ali smo v tej fazi v resnici našli kon- ceptualno rešitev, ki bo omogočala celoten cikel obravnave ženske v vsaki možni situaciji in vklju- čevala vse deležnike, kot je bilo zamišljeno v fazi analize posameznega procesa. Izvedli smo dvodnevno delavnico na lokaciji, ki nam je omogočala, da smo se nemoteno in zbrano posvetili konceptu. Povabili smo tudi zunanje stro- kovne sodelavce in nekatere tehnične sodelavce s specifičnimi vedenji o obravnavani problematiki. Naloga skupine je bila, da v dveh dneh intenzivne- ga dela »zruši« koncept z vidika pričakovanj rešitve, tehnoloških možnosti in pričakovanih sprememb v prihodnosti. Intenzivno smo se izmenjevali v vlo- gah tožilcev in advokatov in iskali slabosti in po- manjkljivosti. Po dveh dneh razčiščevanja, prepričevanja in do- kazovanja so projektna skupina in sponzorji potr- dili koncept zastavljene rešitve in rešitev označili kot tako, ki zagotavlja željene funkcionalnosti in je z vidika zasnove dovolj robustna in odprta, da bo omogočala prilagajanje prihajajočim spremem- bam brez večjih posegov dobavitelja, ampak samo z nastavitvami in parametrizacijo sistema. Zaključek Projekt prenove informacijskega sistema DP ZORA se je iz začetnega relativno tehničnega projekta Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 60 spremenil v projekt celovite vsebinske in tehno- loške prenove. Projektna skupina je po začetnem vzpostavljanju razumevanja, vzpostavljanja zaupa- nja in prenosa znanj v obe smeri kmalu prišla v fazo iskanja novih in svežih idej, preverjanja konceptov in iskanja najboljših rešitev. Ves čas smo pred seboj imeli skupen cilj: vzposta- viti sistem, ki bo omogočal, da bodo vsi deležniki v DP ZORA svoje delo opravili učinkovito, enostavno in usklajeno, in s tem zagotovili maksimalno korist vsaki posameznici in presejalnemu programu v ce- loti. Trenutno je projekt v fazi internega preverjanja po- sameznih komponent in vzpostavljanja arhitektu- re in računalniške infrastrukture, ki bo omogočila implementacijo koncepta rešitve in bo hkrati zago- tovila tudi vse nefunkcionalne zahteve po varnosti in konsistentnosti podatkov skladno z zakonodajo, sledenje posameznim dogodkom, podporo upo- rabnikom in podobno. Na drugi strani je pred projektom tudi nekaj od- prtih vsebinskih vprašanj, predvsem v povezavi s strukturiranimi in sinoptičnimi izvidi, kar bodo po- samezne delovne skupine še definirale tekom iz- gradnje projekta. Način izdelave, kot je predviden v projektnem planu, nam namreč dovoljuje nekaj fleksibilnosti na področju definicij, ki so opisane v poglavju o projektnem pristopu tega zbornika. Skupinsko analiziranje, izgrajena dokumentacija in potrditev koncepta sta s strani naročnika in doba- vitelja vzpostavila visoko mero razumevanja priča- kovane rešitve. DP ZORA ima vzpostavljena realna pričakovanja glede rešitve in načina njenega upra- vljanja in uporabe, ki je daleč od klasične aplikacije. Marand ima dobre specifikacije, ki opisujejo priča- kovano rešitev, kar nam bo omogočilo, da bo konč- ni izdelek skladen s pričakovanji. In zato se vsi veselimo nadaljevanja projekta, izgra- dnje rešitve in izzivov, ki nas na tej poti še čakajo. Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 61 Uvod Dve izmed ključnih koristi projekta prenove in- formacijskega sistema DP ZORA (IS DP ZORA) sta poenotenje vseh elektronskih izvidov, ki nastopajo v procesu DP ZORA, ter vključevanje vseh deležni- kov v procesu presejanja (laboratoriji, ginekološke ambulante, upravljavec DP ZORA) direktno v IS DP ZORA. Uvedba teh dveh izboljšav predstavlja največji izziv pri upravljanju projekta, saj število in raznolikost deležnikov ter umestitev njihovih aktivnosti v časovnico dovolj zgodaj predstavljajo dokaj veliko tveganje za projekt, a hkrati poveča- jo verjetnost, da bo rešitev prilagojena potrebam uporabnikov. V nadaljevanju prispevka je predstavljena optimal- na časovnica z nekaterimi pomembnejšimi aktiv- nostmi, ki bi omogočila neproblematično izvedbo projekta. Predstavljena je tudi sama dinamika del- Časovnica prenove in vključevanje izvajalcev v projekt prenove informacijskega sistema DP ZORA Edo Pavlič Marand d. o. o., Koprska ulica 100, Ljubljana Povzetek Kompleksen projekt, kakršen je prenova informacijskega sistema državnega programa ZORA (IS DP ZORA), je lahko uspešen le ob učinkovitem obvladovanju obsega, časa in stroškov. Nujen prvi korak je torej priprava kvalitetnega projektnega načrta, ki bo celotnemu timu pomagal izvajati prave ak- tivnosti ob pravem času. Velika soodvisnost med deležniki in aktivnostmi zahteva metodologijo, ki bo z ustrezno organizacijo omogočila neproblematičen potek projekta. Ključne besede: projekt, časovnica, prenova informacijskega sistema, aplikativni vmesnik, portal, elektronski izvid, klinično modeliranje, openEHR nih dobav in način dela skozi 2–3 mesečne razvoj- ne cikle. Klinični podatki ter klinično modeliranje Projekt prenove IS DP ZORA je tesno vpet v šir- ši projekt prenove presejalne politike DP ZORA. Vzpostavitev strukturiranih izvidov (citoloških, patoloških, HPV in kolposkopskih), ki bodo stan- dardni za celotno Slovenijo, je pomemben korak v prenovi presejalne politike. Enotna struktura iz- vidov bo omogočila uporabo izvidov na povsem drugačnem nivoju, kot to omogoča danes. Strukturirani izvidi predstavljajo vez med ginekolo- gi, laboratoriji in upravljavcem DP ZORA. Ne glede na to, ali bodo nastali na portalu IS Zora ali pa bodo ustvarjeni v ginekološkem ali laboratorijskem in- formacijskem sistemu (GIS ali LIS), bo enotna struk- tura omogočila, da jih vsi, ki so za to avtorizirani, Slika 1. Primer openEHR arhetipov. Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 62 lahko v procesu obravnave, v katerem sodelujejo, uporabijo. Klinično modeliranje izvidov je prvi korak pred teh- nično izvedbo rešitve, saj struktura izvidov vpliva na izdelavo programskih komponent. Izvidi bodo implementirani v openEHR platformi, ki bo del IS DP ZORA. Strokovne skupine za posamezna podro- čja bodo skozi uporabo obstoječih in s kreiranjem novih openEHR arhetipov opisali klinične koncep- te, ki nastopajo v posameznih izvidih. Nove arhetipe zdravstvena stroka preverja in odo- brava preko openEHR sistema Clinical Knowledge Manager (1). Arhetipi že v osnovi podpirajo večje- zičnost in s tem enostavno prenosljivost med insti- tucijami v različnih državah. Slika 1 prikazuje dva primera arhetipov, ki opisu- jeta klinična koncepta menstrualnega ciklusa ter vzorca. Vmesniki za laboratorijske in ginekološke informacijske sisteme Z vzpostavitvijo openEHR izvidov bo na voljo osno- va za razvoj programskih komponent, ki bodo te izvide informacijsko podprle. Takšne komponente so tudi aplikativni vmesniki (API), ki bodo zunanjim izvajalcem omogočili, da se bodo iz svojih informa- cijskih sistemov povezovali na IS DP ZORA in izme- njevali podatke. Končne strukture aplikativnih vmesnikov bodo na polovici projekta predstavljene vsem upravljalcem laboratorijskih in ginekoloških informacijskih siste- mov, ki se bodo želeli povezovati na IS DP ZORA. Vmesniki bodo omogočali izmenjavo ključnih po- datkov tistim izvajalcem, ki bodo raje nadgradili svoje sisteme, kot pa uporabljali portal IS DP ZORA. Aplikativni vmesniki bodo podpirali izmenjavo strukturiranih in sinoptičnih izvidov, zahtevkov za izvide, predhodnih izvidov in seznamov za vablje- nje, kot to določajo procesi IS DP ZORA. Uporaba portala IS DP ZORA bo ponujala bistveno več kot vmesniki. Omogočeno bo tudi kombini- ranje vmesnikov ter portala, vendar z nekaterimi logičnimi omejitvami. Slika 2 prikazuje možnost povezovanja laboratorija oziroma ginekološke ambulante z IS DP ZORA. Laboratorij lahko upo- rabi laboratorijski portal (del IS DP ZORA) ali pa njihov LIS integrira preko aplikativnega vmesnika (REST API) na IS DP ZORA. Enako velja tudi za gine- kološke ambulante, le da te uporabijo ginekološki portal. Vključevanje pilotnih laboratorijev in ginekoloških ambulant V proces testiranja nove informacijske rešitve se bodo prostovoljno vključili pilotni laboratoriji in gi- nekološke ambulante, s katerimi bomo skupaj pre- verili čim več različnih primerov uporabe. S testi- Slika 2. Povezovanje zunanjih izvajalcev v IS DP ZORA. Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 63 ranji bomo preverili uporabo portala, aplikativnih vmesnikov ter kombinacijo obeh. Laboratorijskih portalov v prenovljenem IS DP ZORA je več vrst in bodo podpirali procese laboratorijev za citologijo, patologijo ter molekularno diagnostiko. Pilotni laboratoriji in ginekološke ambulante, ki bodo testirali vmesnik, bodo imeli od predstavi- tve definicij aplikativnih vmesnikov za dopolnitev svojih sistemov približno pol leta časa. V vmesnem času bosta s strani razvijalca IS DP ZORA razvita tudi laboratorijski in ginekološki portal ter aplika- tivni vmesniki. Po dopolnitvi testnih LIS oz. GIS pa bodo predvidoma na voljo še 4 meseci za testiranje integracije pred prehodom v produkcijsko delova- nje. Diagram (Slika 3) prikazuje zaporedje ključnih ak- tivnosti prenove IS DP ZORA, v katere so vključeni tudi zunanji izvajalci. Iz diagrama (Slika 4) je razvi- dno, da se morajo aktivnosti, kjer je soodvisnost med izvajalci največja, izvajati v sledečem zapo- redju: 1. definiranje strukturiranih izvidov (nosilec: upra- vljavec IS DP ZORA s strokovnimi skupinami; dobava: iteracija 4); 2. klinično modeliranje izvidov v openEHR (nosi- lec: razvijalec IS DP ZORA; dobava: iteracija 4); 3. definiranje aplikativnih vmesnikov za LIS in GIS (nosilec: razvijalec IS DP ZORA; dobava: iteracija 5); 4. razvoj aplikativnih vmesnikov za LIS in GIS (no- silec: razvijalec IS DP ZORA; dobava: iteracija 6); 5. razvoj potrebnih dopolnitev pilotnih LIS in GIS za uporabo aplikativnih vmesnikov (nosilec: upravljavci LIS in GIS; dobava: iteracija 8). Slika 3. Zaporedje soodvisnih aktivnosti. Zgornje aktivnosti so, povedano v projektnem žar- gonu, na kritični poti, kar pomeni, da zamuda ene aktivnosti posledično pomeni zamudo soodvisnih aktivnosti. Uporaba aplikativnega vmesnika za laboratorije in ginekološke ambulante ni obvezna. Uporabniki vedno lahko uporabijo funkcionalnosti portala, z uporabo aplikativnega vmesnika le preprečujemo dvojno delo. Izvida na primer ne bo potrebno vna- šati v več sistemih, v LIS ali GIS in nato še v IS DP ZORA. Zamrznitev zahtev pred razvojno iteracijo Rešitev bo naročniku dobavljena postopoma, v ite- racijah. Iteracija je časovno omejen del projekta, v katerem za določen obseg rešitve izvedemo vse ra- zvojne aktivnosti, od analize do dobave naročniku v testiranje. Dokončno bo obseg vsake iteracije de- Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 64 finiran s potrjenimi funkcijskimi specifikacijami ob začetku iteracije. Zahteve iteracije se s tem zamr- znejo in se ne spreminjajo več. Vsebina zahtev se z uporabniki dogovori že v predhodnih iteracijah. Specifikacije služijo tudi kot osnova za preverjanje ustreznosti dobavljenih izdelkov. Razlogi za tak način dela so sledeči: • boljši nadzor nad izvajanjem projekta (sprotno razreševanje odstopanj specifikacij od zahtev in odstopanj izdelkov od specifikacij); • večja agilnost – stalna vključenost deležnikov v projektno delo, saj gre vsaka iteracija skozi vse faze razvojnega cikla (od analize zahtev do te- stiranja dobavljenih izdelkov); • enakomernejša obremenitev tima; • kvalitetnejše testiranje kritičnih komponent novega sistema – arhitektura rešitve, migrirani podatki, itn. se bodo preverjali znotraj vsake ite- racije. Znotraj vsake iteracije bo razvijalec v testno oko- lje naročnika dobavil zaključene celote, ki jih bodo uporabniki lahko testirali. S takšnim načinom dela bomo najlažje sproti identificirali probleme in tve- ganja glede obsega, zamud, porabe ter kvalitete. Slika 4. Razvojni cikel posamezne iteracije. Slika 5. Groba časovnica projekta prenove IS DP ZORA. Groba časovnica in metodologija projektnega vodenja Ob trenutni oceni bo projekt trajal 21 mesecev od datuma potrditve projekta, ko se naročnik in izva- jalec obvežeta, da bosta zagotovila ustrezne vire za izvedbo. Časovnica zajema deset iteracij in prav toliko do- bav uporabniku v testiranje. Tipično bo iteracija trajala dva meseca, z izjemo prve iteracije, ki bo trimesečna, ker bo vzpostavitev projekta in okolja terjala dodaten čas. Časovnica na Sliki 5 je pribli- žna, prav tako vsebina posameznih iteracij. Na za- četku projekta bo izdelan natančen projektni plan, kjer se bodo posamezne vsebine prioritizirale in razvrstile v ustrezne iteracije. Kljub vsemu pa zaradi soodvisnosti med vsebinskimi sklopi ne pričakuje- mo večjih sprememb. Glede na velik obseg projekta in na sodelovanje velikega števila deležnikov smo veliko pozornost namenili izbiri ustrezne metodologije, ki bi po eni strani omogočila dovolj fleksibilnosti za agilen na- čin izvajanja operativnih nalog, po drugi strani pa Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 65 ponudila dovolj orodij za sprotno ugotavljanje in reševanje odstopanj od začrtanega plana (Slika 6). Projektna metodologija temelji na priporočilih PMI Project Management Body of Knowledge (2), ki vsebuje dobre prakse projektnega vodenja, ki so razširjene in cenjene po celem svetu. Uporaba me- tode omogoča: • objektivne (kvantitativne) metrike, • večjo transparentnost in sledljivost skozi vse ni- voje projekta, • enotno prakso in enak pogled na status projek- ta, • pravočasno zaznavanje negativnih trendov, • analizo odmikov od planov in ukrepanje. Literatura 1. openEHR Foundation Clinical Knowledge Manager Dostopno na: http://openehr.org/ckm/. 2. Project Management Institute. A Guide to the Project Management Body of Knowledge (PMBOK ® Guide). 5 th ed. Pennsylvania: Project Management Institute; 2013. 3. Project Management Institute. Practice Standard for Earned Value Management. 2 nd ed. Pennsylvania: Project Management Institute, 2011. Slika 6. Spremljanje učinkovitosti projekta (3). Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 66 Priloga 1 Uvod Na sedežu Državnega presejalnega programa ZORA na Onkološkem inštitutu Ljubljana (OIL) smo že leta 2009 zastavili raziskovalni projekt, s katerim smo želeli preveriti, kako slovenske neodzivnice DP ZORA sprejemajo test HPV doma. Raziskovalni pro- jekt smo prijavili na razpis Agencije za raziskovanje RS (ARRS), vendar ni bil izbran za financiranje. Leta 2011 smo na ARRS ponovno vložili prijavo za mali aplikativni projekt. Podrobno smo proučili tujo in slovensko literaturo, se povezali s strokovnjaki iz tujine ter si za cilja zadali testirati novo metodo za presejanje RMV z vaginalnim vzorcem, ki si ga za test HPV ženske odvzamejo same doma, in oceniti, ali je metoda primerna in učinkovita kot alterna- tivni način presejanja pri slovenskih neodzivnicah. Zanimalo nas je tudi, ali je odzivnost povezana z vrsto testerja in kako enostavno in učinkovito bi bilo v laboratorije, ki sodelujejo v programu ZORA, vpeljati dve novi metodi – test p16/Ki-67 in anali- zo metilacije DNK. Raziskovalni projekt je odobrila Komisija RS za medicinsko etiko. Leta 2013 pa sta financiranje potrdili ARRS in Ministrstvo za zdravje RS (številka raziskave L3-5512). S tem smo uspeli zagotoviti finančna sredstva, ki so nam omogočila izvedbo raziskav v dveh slovenskih regijah – celjski Raziskovalni projekt sprejemljivosti testa HPV doma med neodzivnicami DP ZORA in učinkovitosti novih triažnih testov: izkušnja koordinacijskega centra Urška Ivanuš, Maja Primic Žakelj, Mojca Florjančič, Tine Jerman, Mojca Kuster Program in register ZORA, Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška 2, Ljubljana Povzetek V letih 2013–2016 je v okviru Državnega programa ZORA potekalo več raziskav, v katere je bilo vklju- čenih več kot 25.000 žensk. Zanimalo nas je, kako slovenske neodzivnice DP ZORA sprejemajo test HPV doma, kako enostavno bi bilo v slovenske laboratorije, ki sodelujejo v programu ZORA, uvesti nove metode za triažo žensk s pozitivnim izvidom testa HPV, in kako učinkovite so te metode. V raz- iskovalnem projektu je sodelovalo okoli 50 raziskovalcev in sodelavcev treh zdravstvenih ustanov. Nosilna ustanova je bil Onkološki inštitut Ljubljana, sedež Državnega programa ZORA, sodelujoči ustanovi pa sta bili UKC Maribor in SB Celje. Koordiniranje tako velikega raziskovalnega projekta je bila za koordinacijski center DP ZORA dragocena izkušnja. Te izkušnje in rezultati raziskav so po- membni za nadaljnji razvoj DP ZORA in morebitno nadgradnjo programa s testom HPV doma za neodzivnice. Vključitev testa HPV doma za neodzivnice v DP ZORA bi lahko pomembno doprinesla k večji pregledanosti najbolj ogrožene populacije žensk ter s tem k nadaljnjemu zmanjšanju incidence raka materničnega vratu v Sloveniji. Ključne besede: presejanje za raka materničnega vratu, DP ZORA, neodzivnice, test HPV doma, test p16/Ki-67 in mariborski. K sodelovanju smo kot sodelujoči raziskovalni ustanovi povabili SB Celje in UKC Ma- ribor. Ginekologi, zaposleni v teh ustanovah, naj bi v kolposkopskih ambulantah pregledali ženske s pozitivnim izvidom testa HPV doma, presejalci in citopatologi v citoloških laboratorijih pa ocenili brise materničnega vratu (BMV), patologi v histo- patoloških laboratorijih pa ocenili tkivne vzorce v raziskavo vključenih žensk. Na OIL so v raziska- vi poleg zaposlenih v koordinacijskem centru DP ZORA sodelovali tudi zaposleni na oddelkih za citologijo, patologijo in molekularno diagnostiko ter ginekologi. Dodatni cilji raziskave, povezani z uvajanjem novih triažnih metod, kot sta test p16/ Ki-67 ter metilacija DNK, so raziskovalce vseh treh sodelujočih ustanov povezali tudi po raziskovalni plati. Po tem ko sta raziskovalni projekt odobrila ARRS in Ministrstvo za zdravje, smo na sedežu DP ZORA na OIL vzpostavili koordinacijski center, s katere- ga smo načrtovali in vodili raziskave v letih 2013– 2016. V raziskovalnem projektu je sodelovalo okoli 50 zdravstvenih delavcev in sodelavcev iz vseh treh raziskovalnih ustanov, s katerimi smo na več delov- nih sestankih v UKC Maribor, SB Celje in OIL uskla- dili protokole različnih raziskav, ki smo jih izvedli v Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 67 okviru projekta in so opisane v drugem prispevku v tem zborniku. Na začetku projekta smo v koordina- cijskem centru vzpostavili stike s proizvajalci različ- nih materialov, ki smo jih potrebovali v raziskavah (npr. testerje, laboratorijski material, reagente ipd.), ter se z njimi dogovorili za nižje, raziskovalne cene. Zaradi nižjih cen smo lahko v projekt vključili vse neodzivnice iz obeh sodelujočih regij (skupaj več kot 25.000) ter zagotovili zadostno število vzorcev za test p16/Ki-67. Glede na veliko število vključenih žensk in raziskovalcev smo v koordinacijskem cen- tru skrbno načrtovali študijske protokole in delo vseh vključenih raziskovalcev ter se z ustanovami in raziskovalci tudi sproti dogovarjali glede mo- rebitnih težav, ki bi lahko vodile do odstopanj od dogovorjenih protokolov raziskav. Zaradi dobrega sodelovanja vseh raziskovalcev smo težave razre- ševali sproti in uspeli izvesti raziskovalni projekt v celoti. Koordiniranje tako velikega raziskovalnega pro- jekta je bila za koordinacijski center dragocena izkušnja. V okviru projekta smo pripravili in iz- popolnili protokole za implementacijo testa HPV doma v DP ZORA. Prvič smo upravljali s testerji za samoodvzem vaginalnega vzorca, zagotovili informacijsko podporo za upravljanje s testerji in dopisi ter preverili, kako test HPV doma spre- jemajo slovenske neodzivnice. Raziskava je po- membna tudi zato, ker smo v Slovenijo prenesli novo metodo imunocitokemičnega barvanja BMV s p16/Ki-67 in za ocenjevanje teh preparatov usposobili citopatologe in presejalce v treh od devetih citopatoloških laboratorijev, ki sodelujejo v DP ZORA. Pridobili smo pomembne izkušnje in rezultate glede učinkovitosti te metode na popu- laciji slovenskih žensk, ki nam bodo koristile pri nadaljnjem razvoju DP ZORA. S slepo revizijo ci- toloških in histopatoloških študijskih preparatov smo pridobili pomembne informacije o kakovosti dela izvajalcev DP ZORA, ki nam bodo koristile v prihodnosti za ciljana usposabljanja izvajalcev. V projekt smo uspeli vključiti vse neodzivnice ustre- zne starosti iz dveh od devetih slovenskih regij in dosegli zelo dober odziv. Na ta način smo pravo- časno odkrili tudi nekaj predrakavih sprememb visoke stopnje (PIL-VS), ki bi neodkrite lahko na- predovale v raka materničnega vratu. Pridobljene izkušnje koordinacijskega centra in rezultati razi- skave so pomembni za nadaljnji razvoj DP ZORA in morebitno nadgradnjo programa s testom HPV doma za neodzivnice. Vključitev testa HPV doma za neodzivnice v DP ZORA bi lahko pomembno doprinesla k večji pregledanosti najbolj ogrožene populacije žensk ter s tem k nadaljnjemu zmanj- šanju incidence raka materničnega vratu v Slove- niji. Priprave na raziskave Obvestilo o izboru raziskave za financiranje smo prejeli poleti 2013, le kak mesec pred začetkom projekta in takoj smo začeli intenzivne pripra- ve. V skladu s časovnico raziskave smo v prvem letu zasnovali vse protokole, izvedli vse pilotne raziskave, navezali stike s tujimi strokovnjaki ter podjetji, kupili testerje za samoodvzem in druge laboratorijske materiale za analize testov HPV ter imunocitokemično barvanje p16/Ki-67. V drugem letu smo začeli največjo raziskavo – randomizi- rano nadzorovano raziskavo (RNR), v katero smo vključili neodzivnice iz celjske in mariborske regi- je. Ta raziskava se je zaključila v tretjem, zadnjem letu, ko smo preliminarne rezultate predstavili tako financerjem kot tudi slovenski in tuji strokov- ni javnosti. Načrtovanje študij, priprava protokolov in študijskih obrazcev Skladno z namenom in cilji raziskovalnega projekta smo zasnovali več raziskav, ki so opisane v drugem prispevku tega zbornika. Pripravili smo protokole za vsako raziskavo posebej in jih na več delovnih sestankih uskladili z izvajalci v ginekoloških, ci- topatoloških in histopatoloških oddelkih v UKC Maribor in SB Celje ter citopatološkim in histopa- toloških oddelkom, laboratorijem za molekularno diagnostiko in ginekologi na OIL. Protokoli za koordinacijski center na OIL. • Krovni protokoli vseh študij, ki opisujejo: o izbor žensk in alokacija v skupine, o vsebina pošte, o pošiljanje pošte (vabila, opomniki, testerji), o urnik pošte, o pošiljanje izvidov in naročanje na preglede, o vsebina ovojnice za pregled, o urniki kolposkopskih ambulant, o kontakti žensk – beleženje in odgovori. • Protokol za obravnavo žensk v študiji. • Navodila za informacijski sistem: o dokumentacija in upravljanje s podatkovno bazo, o upravljanje s sistemom za pošiljanje vzor- cev, o vnos podatkov iz izvidov • Navodila za trojno pregledovanje BMV in tkiv- nih vzorcev materničnega vratu. Protokoli za citološki oddelek OIL, ki smo jih pripra- vili v sodelovanju z raziskovalci z oddelka. • Sprejem samoodvzetih vzorcev za HPV v la- boratorij in evidentiranje sprejema, priprava vzorcev na analizo, merjenje in evidentiranje Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 68 kakovosti vzorca – različni protokoli za testerje Qvintip, Delphi Screener in HerSwab. • Sprejem vzorcev za test HPV, ki so jih odvzeli gi- nekologi, v laboratorij (tekočinski hišni medij in STM Qiagen) in priprava vzorcev na analizo. • Analiza samoodvzetih vzorcev HPV ter gineko- loško odvzetih vzorcev v hišnem (OIL) mediju in STM po metodi Hybrid Capture 2 (HC2), ele- ktronsko posredovanje rezultatov testa HPV v koordinacijski center. • Delitev samoodvzetih vzorcev, vzorcev v hišnem mediju ter STM ter pošiljanje vzorcev v moleku- larni laboratorij OIL z e-evidenčnim listom. • Imunocitokemično barvanje vzorcev BMV s p16/Ki-67, vključno z negativnimi in pozitivnimi kontrolami. • Trojno ocenjevanje testov p16/Ki-67 z obraz- cem za izvid. • Trojno ocenjevanje BMV. Protokoli za molekularni oddelek OIL, ki smo jih pri- pravili v sodelovanju z raziskovalci oddelka. • Sprejem vzorcev iz citološkega laboratorija OIL in evidentiranje sprejema. • Priprava vzorcev na test metilacije DNK in poši- ljanje v London. • Izolacija in merjenje koncentracije DNK pri vzorcih brez vidnega sedimenta. • Priprava vzorcev za arhiviranje in arhiviranje vzorcev. • Elektronsko posredovanje podatkov v koordi- nacijski center OIL. Protokoli za oddelek za patologijo OIL. • Trojno ocenjevanje histopatoloških preparatov iz kolposkopske študije. Protokoli za ginekološko ambulanto OIL. • Obravnava žensk, vključenih v študijo, spozna- vanja s testerji za samoodvzem vaginalnega vzorca za test HPV. • Odvzem BMV za pozitivne in negativne kon- trole v procesu imunocitokemičnega barvanja p16/Ki-67. Protokoli za ginekologe v UKC Maribor in SB Celje. • Vključevanje in obravnava žensk v kolposkop- sko študijo. • Obravnava žensk s pozitivnim testom HPV doma v kolposkopski ambulanti. Protokoli za laboratorije v UKC Maribor in SB Celje. • Sprejem ovojnic z obrazci in materiali za pre- gled iz koordinacijskega centra OIL, posredova- nje ginekologom na dan pregleda v kolposkop- ski ambulanti ter vračanje ovojnic z izpolnjeni- mi obrazci in vzorcev v citološki laboratorij OIL in koordinacijski center po pregledu. • Trojno ocenjevanje testov p16/Ki-67. • Trojno ocenjevanje BMV iz kolposkopske študi- je. • Trojno ocenjevanje histopatoloških preparatov iz kolposkopske študije. Študijski obrazci. • Pojasnilo o študiji ob vključitvi žensk v kolpo- skopsko študijo. • Obrazec za privolitev po pojasnilu. • Identifikacijski list ženske s kratko anamnezo. • Kolposkopski izvid. • Citološka napotnica z izvidom BMV po Bethesdi (kot je v uporabi v DP ZORA). • Napotnica za test HPV (kot je v uporabi v DP ZORA) in izvid ginekološko odvzetega testa HPV za ginekologa. • Izvid testa HPV na doma odvzetem vzorcu. • Histopatološki izvid (prirejen po slovenskih smernicah za cervikalno patologijo). • Izvid testa p16/Ki-67. • Anketni vprašalnik za ženske, vključene v študi- jo. Izvedba treh pilotnih raziskav V okviru raziskovalnega projekta sta bili izvedeni dve večji pilotni raziskavi: kolposkopska raziskava (n=209, hudo ogrožene ženske) in pilotna razi- skava s testom HPV doma med neodzivnicami DP ZORA (n=1.000 žensk). Pred pilotnima raziskavama smo opravili manjšo, pripravljalno raziskavo med 30 prostovoljkami, ki so si same odvzele vaginalni vzorec za test HPV z različnimi testerji, nato pa jim je bris materničnega vratu odvzela tudi ginekolo- ginja v ambulanti OIL. Namen te študije je bil pre- veriti, ali so pisna navodila za samoodvzem vzorca za test HPV, ki smo jih pripravili, primerna in dovolj razumljiva ter pridobiti prve samoodvzete vzorce za citološki laboratorij OIL. Navodila smo preverjali zato, da smo jih lahko prilagodili pred uporabo v kolposkopski in pilotni raziskavi pri neodzivnicah. Sodelujoči raziskovalci v citološkem laboratoriju OIL so se prvič seznanili z novimi vrstami vzorcev, uskladili protokole za pripravo in analizo samo- odvzetih vzorcev po metodi HC2 ter ginekološko odvzetih vzorcev za imunocitokemično barvanje z barvilom p16/Ki-67. Prostovoljke smo obvestili o izvidu testa HPV doma, testa HPV na ginekološko odvzetem vzorcu in BMV in jim priporočili pregled pri izbranem ginekologu ali v kolposkopski ambu- lanti OIL, če je bilo to potrebno. V kolposkopsko raziskavo so ženske vključili gine- kologi v kolposkopskih ambulantah UKC Maribor in SB Celje po protokolu, glede na starost in razlog za kolposkopijo. V koordinacijskem centru OIL smo za vsako vključeno žensko vnaprej pripravili večjo Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 69 ovojnico, ki smo jo označili z imenom raziskave in nanjo pripeli protokol za pregled. V ovojnico smo vstavili študijske obrazce in materiale za pregled. Ovojnice smo posredovali citološkima laboratorije- ma v obeh sodelujočih ustanovah, od koder so jih na dan predvidenega pregleda dostavili ginekolo- gom v kolposkopsko ambulanto. V ginekološki am- bulanti so ob vključitvi ženske v študijo ovojnico in vse obrazce označili z nalepkami z identifikacijskimi podatki o ženski. Po pregledu so izpolnjene obraz- ce vstavili v ovojnico, ki so jo, skupaj z odvzetimi vzorci, vrnili v citološki laboratorij v svoji ustanovi, osebje laboratorija pa jo je posredovalo v citološki laboratorij OIL. Citološki laboratorij OIL je opravil analize vseh prejetih vzorcev. V koordinacijskem centru smo podatke iz obrazcev vnesli v projektno bazo podatkov in ginekologom pisno posredovali izvid testa HPV za ginekološko odvzet vzorec. Izvi- da BMV in histopatološke preiskave tkivnega vzor- ca sta ginekologom posredovala laboratorija UKC Maribor in SB Celje, ki sta vzorce analizirala. V koor- dinacijski center smo prejeli kopije izvidov BMV in histopatološke izvide na študijskih obrazcih, ki smo jih prav tako vnesli v projektno bazo. Vključevanje žensk v pilotno raziskavo za neod- zivnice je potekalo v koordinacijskem centru, kjer smo iz registra ZORA naključno izbrali ustrezne ženske ter jih naključno razporedili v štiri študijske skupine, opisane v drugem prispevku v tem zbor- niku z naslovom Raziskovalni projekt sprejemljivo- sti testa HPV doma med neodzivnicami DP ZORA in učinkovitosti novih triažnih testov: opis raziskav DP ZORA, izvedenih v letih 2013–2016 (Ivanuš in sod.). Izbrane ženske smo nato pisno povabili k sodelo- vanju. Vabila in opomniki so bili v različnih skupi- nah različni, pošiljali smo jih iz koordinacijskega centra po vnaprej dogovorjenem protokolu in ča- sovnici. Ženske so samoodvzete vzorce v priloženi povratni ovojnici vrnile v citološki laboratorij OIL skupaj z izpolnjenim vprašalnikom, na katerem so posredovale svojo telefonsko številko. V citolo- škem laboratoriju OIL so samoodvzete vzorce pri- pravili za analizo in jih analizirali. Koordinacijske- mu centru so posredovali izvide preko sistema za upravljaje z vzorci in po elektronski pošti sporočili, da so analize opravljene. V koordinacijskem centru smo za vsako žensko pripravili pisno obvestilo o izvidu in ji ga poslali po pošti skupaj z anketo ter ovojnico, naslovljeno na Register ZORA s plačano poštnino. Za ženske s pozitivnim izvidom testa HPV doma smo se s sodelavci raziskave iz UKC Ma- ribor in SB Celje dogovorili za termine pregledov v kolposkopskih ambulantah. Če ženska na pregled ni prišla, smo jo poklicali po telefonu in se dogovo- rili za nov termin. Ženskam, ki nam ob vračilu sa- moodvzetega vzorca niso posredovale telefonske številke, smo nov termin poslali pisno. Vrnjene od- govore anket za oceno samoodvzema in testerja smo vnesli v projektno bazo. Kompleti za samoodvzem in laboratorijski materiali V okviru projekta smo vzpostavili stik z različnimi proizvajalci testerjev za samoodvzem vaginalnega vzorca za test HPV. Po dogovarjanjih in pilotnem testiranju smo se odločili za nakup 3.000 kom- pletov za samoodvzem Delphi Screener® (Delphi Bioscience BV, Nizozemska), 6.500 kompletov za samoodvzem s testerjem Qvintip® (Aprovix AB, Švedska) in 3.000 kompletov za samoodvzem s te- sterjem HerSwab® (Eve Medical, Toronto, Kanada). Kompleti za samoodvzem so vsebovali: • tester za samoodvzem, sterilno pakiran, • navodila v slovenskem jeziku za uporabo te- sterja, • zaščitno embalažo (lepenka) za pošiljanje te- sterja po pošti, • embalažo za samoodvzet vzorec (epruvete, ne- produšno zaprta plastična vrečka, pivnik…), • podloženo ovojnico z izpisanim naslovom in plačano poštnino za vrnitev samoodvzetega vzorca v citološki laboratorij OIL, • spremni dopis v slovenskem jeziku z obrazcem za telefonsko številko ženske, • informativno zloženko Test HPV doma, • knjižico ZORA, • črtno kodo ali elektronski čip, s kodiranimi podatki o ženski, na katero je bila naslovljena ovojnica s kompletom za samoodvzem. Za raziskavo smo potrebovali tudi številne druge materiale. Nekateri so bili povsem novi in za te smo morali v koordinacijskem centru vzpostaviti stik s proizvajalci in se dogovoriti za nakup. Neka- tere materiale so laboratoriji že uporabljali, vendar se je bilo s proizvajalci potrebno dogovoriti za uporabo v raziskavi, dogovore smo vodili iz koor- dinacijskega centra ob sodelovanju strokovnjakov iz laboratorijev OIL. Po dogovarjanjih in pilotnih študijah smo za namen raziskave kupili naslednje materiale: • komplete za analizo samoodvzetih in ginekolo- ško odvzetih vzorcev po metodi HC2 za Odde- lek za citopatologijo OIL, • komplete za imunocitokemično barvanje p16/ Ki-67 za Oddelek za citopatologijo OIL, • komplete za genotipizacijo vzorcev po metodi CLART za Oddelek za molekularno diagnostiko OIL, • alkoholno pršilo za fiksacijo brisov Mercofix za sodelujoče kolposkopske ambulante, • ustrezne epruvete z zamaški, • stojala za varen transport epruvet iz ambulant v laboratorije, Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 70 • krtačke cytobrush za odvzem endocervikalne- ga brisa, • lesene loparčke po Ayeru za odvzem ektocervi- kalnega brisa, • posebne plastične škatlice za transport stekelc z BMV, • posebna objektna stekelca Superfrost® plus za imunocitokemično barvanje p16/Ki-67. Nakup dodatnih laboratorijskih materialov smo v koordinacijskem centru načrtovali glede na predvi- deno število vključenih žensk. Morali smo upošte- vati dobavne roke proizvajalcev, roke uporabnosti nekaterih materialov (npr. hišni tekočinski medij ima zelo kratek rok trajanja, shranjen pa mora biti v hladilniku), načrtovan datum pregleda ženske v ginekološki ambulanti in rezervne materiale. Zara- di prostorske stiske v ambulantah in veliko količino materialov in gradiv za vsako žensko, vključeno v študijo, je komunikacija med koordinacijskim cen- trom, ambulantami in laboratoriji potekala vsako- dnevno. Priprava tekočinskega medija v laborato- rijih na OIL in UKC MB je morala biti pravočasna, za transport pa je bil tekočinski medij shranjen v ustreznih, dobro zaprtih epruvetah v hladilnih tor- bah. Pred nakupom nalepk za različne načine hra- njenja vzorcev smo preverili njihovo odpornost na ekstremne temperature, vlago, posebna barvila in kemične preparate, da smo lahko zagotovili ustre- zno arhiviranje vzorcev za nadaljnje preiskave. Pre- voz občutljivih materialov smo organizirali s pomo- čjo reševalcev ob pomoči citološkega oddelka OIL. Pri vseh procesih nabave in distribucije materialov smo sodelovali s službo javnih naročil, proizvajal- ci, lekarno, reševalci, laboratoriji in ginekološkimi ambulantami. Vse sodelujoče ustanove so morale zagotoviti ustrezen prostor za shranjevanje ma- terialov. V koordinacijskem centru smo morali za- gotoviti dovolj velik prostor za shranjevanje nekaj tisoč testerjev, epruvet, ovojnic, dopisov, knjižic in ostalega gradiva. Priprava gradiv za ženske Pri komunikaciji z ženskami smo uporabili različna pisna gradiva, ki smo jih pripravili v koordinacij- skem centru: • 11 različnih vrst dopisov za neodzivnice z vpra- šalniki za povratni odgovor (povabilo k sodelo- vanju, pojasnilo ob prejemu testerja, obvestila o izvidih, opomnika za naročilo testerja in za samoodvzem vzorca), • slovenska navodila za uporabo testerjev Delphi Screener, Qvintip in HerSwab, • zloženko Test za zgodnje odkrivanje predrakavih sprememb materničnega vratu doma (Priloga A), • zloženko Pozitiven izvid testa HPV doma (Priloga B), • Podložene ovojnice s plačano poštnino in z na- slovom citološkega laboratorija OIL (za vračilo samoodvzetega vzorca), • anketo za oceno samoodvzema in testerja. Upravljanje z ženskami v raziskavah Za upravljanje s testerji in ženskami smo upora- bljali švedski informacijski sistem ADA, ki smo ga prilagodili našim potrebam. V sistem smo uvozili podatke o vseh ženskah, ki so bili nujni za pošilja- nje pošte glede na skupino in teden, v katera so bile randomizirane. Sistem nam je preko določenih iskalnih nizov omogočil izbor ustreznih žensk za posamezen dopis. Dopisi so že bili opremljeni z na- slovom posamezne ženske in črtno kodo za identi- fikacijo ženske v projektni bazi preko čitalca črtnih kod ter prilagojeni tako, da smo jih lahko vstavili v obstoječe kuverte z okencem. V sistem ADA smo uvozili tudi sezname z enoličnimi šiframi testerjev. Pred pošiljanjem paketa s tester- jem smo najprej uparili žensko in tester – natisnili smo dopise in na kuverte nalepili nalepke z naslovi in enoličnimi šiframi žensk. Potem smo z ustreznim čitalcem prebrali kodo ženske in nato kodo tester- ja v sistem ADA, ki je povezal obe šifri in zabele- žil datum pošiljanja. Za to smo si priskrbeli čitalce črtnih kod in RFID čipov, ki so v testerjih HerSwab nadomestili črtne kode. Prav tako smo si morali priskrbeti ustrezen tiskalnik za nalepke. Ta je omo- gočal hitro in poceni tiskanje velike količine nalepk z naslovom in šifro posamezne ženske na podlagi podatkov iz podatkovne baze. Ključno je bilo, da so do sistema lahko dostopali tudi na Oddelku za citopatologijo OIL, kamor so prispeli vrnjeni vzorci, ki so jih nato razdelili na dva dela (za citološki in molekularni laboratorij OIL). Tudi laboratoriju smo priskrbeli oba potrebna čitalca in tiskalnik nalepk s črtnimi kodami, ki so ustrezale zahtevam laborato- rija. V laboratoriju so vzorce sprejeli v sistem ADA, v koordinacijskem centru pa smo podatek o spreje- mu imeli na voljo takoj, kar je bilo pomembno za- radi pošiljanja določenih opomnikov. Ko so vzorce analizirali, so rezultate uvozili v sistem in iz koordi- nacijskega centra smo lahko poslali izvide. Drugi del vzorca so poslali v molekularni laboratorij, ki smo ga prav tako opremili s čitalcem črtnih kod in tiskalnikom posebnih, bolj obstojnih nalepk. Projektna baza podatkov Podatke smo iz sistema ADA prenesli v projektno bazo, kjer so zbrani vsi podatki projekta: podatki o ženskah, izvidi HPV, histološki in citološki izvidi ter revizije, izvidi in revizije barvanja p16/Ki-67, ankete, kontakti in identifikacijski listi, ki so jih iz- polnili ob pregledu v kolposkopski ambulanti. Po- Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 71 leg šifrantov bazo sestavlja 11 tabel s skupaj 385 spremenljivkami in 75.409 vnosi. Iz te baze smo tudi generirali izvide ginekološko odvzetih HPV, centralna vabila in opomnike za preglede. Za mo- lekularni laboratorij OIL smo pripravili ločeno bazo, ki smo jo nato povezali s projektno, kamor so prek vnosne maske vnašali svoje rezultate in podatke o shranjevanju vzorcev, na voljo pa so imeli tudi do- ločene izpise. Izvedba randomizirane nadzorovane raziskave Izbor žensk iz registra ZORA in razdelitev v skupine Vključevanje žensk v RNR je potekalo v koordinacij- skem centru po vnaprej dogovorjenem protokolu in časovnici. Časovnico smo določili glede na rezul- tate pilotne študije na neodzivnicah, zmogljivosti citološkega laboratorija OIL za analizo samood- vzetih vzorcev ter zmogljivosti kolposkopskih am- bulant v UKC Maribor in SB Celje. Glede na oceno stroškov za eno vključeno žensko smo izračunali, da lahko v študijo vključimo vse neodzivnice iz celjske in mariborske regije. Vključevanje je pote- kalo postopoma skozi celo leto 2015. Ženske smo mesečno vzorčili iz Registra ZORA in jih naključno razporedili v študijske skupine. V enem letu smo v študijo vključili 26.556 žensk. Poštni center V koordinacijskem centru smo vzpostavili poštni center, v katerem smo tiskali, kompletirali in poši- ljali vse dopise in komplete za samoodvzem. Vsem vključenim ženskam smo v roku enega meseca po izboru iz registra ZORA poslali prvi dopis, nato pa smo jim pošiljali pošto v skladu s protokolom in časovnico glede na to, v katero študijsko skupino so bile naključno razporejene. Vsem ženskam iz primerjalne skupine P smo na dom poslali običaj- no centralno vabilo Registra ZORA na presejalni pregled. Vsem ženskam iz intervencijske skupine (I) smo na dom poslali napovedno pismo. Ženske iz intervencijske skupine I1.2 so morale tester naroči- ti, ženskam iz skupine I2 pa testerja ni bilo treba na- ročiti, prosili smo jih le, da nam sporočijo, če tester- ja ne želijo prejeti. Ženskam iz skupine I1.2, ki niso naročile testerja, smo v razmiku dveh tednov po- slali dva opomnika, skupaj smo poslali okoli 20.500 opomnikov. Ženskam, ki so na dom prejele tester in niso vrnile samoodvzetega vzorca, smo skupaj poslali okoli 8.300 opomnikov za vračilo vzorca. Ženskam iz intervencijskih skupin smo skupaj po- slali okoli 12.000 kompletov za samoodvzem vagi- nalnega vzorca. Pripravili smo podložene kuverte z naslovi žensk, dopisi, zloženko HPV test doma in črtnimi kodami, ki smo jih uparili s posameznim kompletom za samoodvzem. V primeru testerjev HerSwab in Qvintip je bil to že pripravljen komplet, v primeru testerja Delphi Screener pa je bilo treba epruvete še opremiti s črtnimi kodami, dodati na- vodila, pivnik in plastično vrečko. Na dan pošiljanja testerjev smo tako zapakirali in poslali tudi več kot 350 paketov. V povprečju smo poslali 2,8 pošte na eno vključeno žensko. Kontaktni center V koordinacijskem centru smo vzpostavili kontak- tni center za ženske, vključene v raziskavo, v ka- terem smo zabeležili skoraj 19.000 kontaktov. Vse kontakte smo preko e-obrazca vnesli v projektno bazo. Večina kontaktov je bilo pisnih (odgovori žensk na dopise in anketo, naročila testerjev in po- dobno), nekatere ženske pa so nas raje poklicale ali nam poslale e-sporočilo. Ženske so nas najpogosteje kontaktirale pisno, in sicer tako, da so vrnile izpolnjen vprašalnik. Na vprašalniku so že bili zapisani podatki o ženski in šifra ženske v obliki črtne kode, ki smo jo s čital- cem lahko prebrali neposredno v masko za vnos kontaktov in tako poiskali ustrezno žensko. Najpo- gostejši razlogi za kontakt so bili naročilo testerja ali izbor ginekologa, vračilo testerja s telefonsko številko in vračilo ankete za oceno samoodvzema. Pogosto so nam ženske sporočile, da so BMV pri svojem izbranem ginekologu opravile tik pred iz- borom v študijo, zaradi česar izvid ob izboru žen- ske v raziskavo še ni bil zabeležen v Registru ZORA. Nekatere ženske so nas zaprosile, da jim tester po- Slika 1. Primer pisma, ki smo ga prejeli v koordi- nacijskem centru od hvaležne ženske, naključno izbrane v RNR v okviru malega aplikativnega pro- jekta Test HPV doma za neodzivnce DP ZORA. Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 72 šljemo na začasni naslov. Okoli 1.000 žensk (okoli 4 % vseh vključenih) nam je sporočilo, da nimajo več maternice. Nekatere so nam sporočile, da testa ne morejo opraviti zaradi invalidnosti, ali da testa ne potrebujejo, ker so še device. Nekaj jih je tudi sporočilo, da ne želi sodelovati v raziskavi. Prejeli smo tudi nekaj prav domiselnih zahval, ena je pri- kazana na Sliki 1. Ženske so testerje naročale tudi po telefonu, prav tako so nam po telefonu pogosto posredovale zgoraj opisane odgovore na vprašalnike z dopi- sa. Vprašanja, ki so jih zastavljale preko telefona, so bila najpogosteje povezana s skrbjo, ali bodo uspele pravilno opraviti test HPV doma in kako zanesljiv je ta test. Ženske s pozitivnim izvidom testa HPV doma, ki smo jih povabili na ginekološki pregled v kolposkopsko ambulanto, so nas klicale predvsem zato, da so zaprosile za nov termin pre- gleda in ker so želele preveriti, če za pregled po- trebujejo napotnico izbranega ginekologa. V pri- merih, ko so nam odgovore sporočale po telefonu, smo jih prav tako že med pogovorom poiskali v projektni bazi in tako dostopali do vseh ključnih podatkov, ki bi lahko vplivali na obravnavo in od- govore ženski. Podobno kot pisne smo tudi vse te- lefonske in kontakte po elektronski pošti zabeležili v projektno bazo. Obveščanje žensk o izvidih in vabljenje na kontrolne preglede V skladu s protokolom smo vsem ženskam, ki so opravile test HPV doma, na dom poslali standar- dizirano obvestilo o izvidu, skupaj smo jih poslali okoli 5.200. Vsem ženskam s pozitivnim izvidom testa HPV doma smo hkrati z obvestilom poslali tudi informativno zloženko Pozitiven izvid testa HPV doma ter datum in uro ginekološkega pregleda v UKC Maribor ali SB Celje, ki smo jih s sodelujočima raziskovalnima ustanovama sproti dogovarjali. Ženske s pozitivnim rezultatom testa HPV doma, ki se niso odzvale vabilu na ginekološki pregled, smo v skladu s protokolom na pregled povabi- li (po potrebi) še dvakrat in jim ob tem zagotovili termin v kolposkopski ambulanti UKC Maribor ali SB Celje. Najprej smo jih poklicali po telefonu (če so nam posredovale telefonsko številko ob vračilu samoodvzetega vzorca na posebnem obrazcu ali po telefonu) in se skušali dogovoriti za nov termin pregleda. Ženskam, ki nam telefonske številke niso posredovale, smo poslali pisni opomnik (po po- trebi tudi dvakrat) z novim terminom pregleda in prošnjo, naj nam sporočijo, če se na ta termin pre- gleda ne morejo udeležiti. Prav tako so te ženske ponovno prejele informativno zloženko Pozitiven izvid testa HPV doma. Priprava materialov za ginekološke preglede v UKC Maribor in SB Celje Ginekološke preglede je opravilo 366 žensk z izvi- dom testa HPV doma, od tega 221 v UKC Maribor in 145 v SB Celje. V skladu s protokolom je ginekolog opravil ginekološki pregled s kolposkopijo, odvzel BMV, bris za test HPV, bris za imunocitokemično barvanje p16/Ki-67 in po potrebi odvzel tkivo za hi- stopatološko preiskavo. Ženske so pred pregledom podpisale privolitev po pojasnilu za sodelovanje v raziskavi, ginekolog pa je izpolnil posebej za štu- dijo pripravljene standardizirane obrazce z doda- tnimi informacijami. Kuverto z gradivi in obrazci za vsako žensko posebej (Slika 2) smo pripravili v koordinacijskem centru ZORA vnaprej in jih po ku- rirju poslali v citološki laboratorij SB Celje oz. s pri- poročeno pošto v UKC Maribor najmanj en teden pred predvidenim terminom pregleda. Osebje iz laboratorija je na dan pregleda dostavilo kuverto ustreznemu ginekologu in od njega po končanem pregledu prevzelo vse izpolnjene obrazce in mate- riale. Izpolnjene obrazce, vzorec za test HPV in vzo- rec za imunocitokemično barvanje p16/Ki-67 so iz sodelujočih ustanov poslali v citološki laboratorij OIL, kjer so analizirali vzorce in pripravili citološki vzorec za ocenjevanje imunocitokemične reakcije p16/Ki-67. Preparate p16/Ki-67 so ocenili v Od- Slika 2. Primer kuverte z obrazci in nekaterimi ma- teriali za pregled za žensk, ki so v okviru RNR nare- dile HPV test doma in bile napotene na pregled v kolposkopsko ambulanto SB Celje ali UKC Maribor. Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 73 delkih za citopatologijo vseh treh ustanov. BMV in tkivni vzorec so ocenili v laboratoriju tiste ustano- ve, kjer je bila ženska na pregledu, in nam rezultate poslali na standardiziranem obrazcu za BMV in na posebnem, za študijo pripravljenem, obrazcu za histološke vzorce. Vzorce manjšega števila izbra- nih žensk so ocenili tudi v laboratorijih v preosta- lih dveh ustanovah. Vse podatke z vseh obrazcev in vse rezultate vseh testov smo v koordinacijskem centru vnesli v projektno bazo Registra ZORA. Vnašanje podatkov v projektno bazo Večina podatkov je v koordinacijski center prispela na papirnatih, standardiziranih študijskih obrazcih. V študiji smo uporabljali naslednje obrazce: citolo- ški izvid BMV – klasifikacija po Bethesdi, izvid testa p16/Ki-67, kolposkopski izvid, izvid histopatološke preiskave, privolitev po pojasnilu, identifikacijski list ženske s kratko anamnezo in anketa. Podatke iz obrazcev smo vnesli v projektno bazo prek pripra- vljenih vnosnih mask. Datume sprejema vzorcev in izvide testov HPV smo v projektno bazo uvozili iz sistema ADA. Podatke iz projektne baze smo za različne analize dopolnili s podatki registra ZORA in tako zajeli tudi tiste preiskave, ki so jih v raziska- vo vključene ženske opravile izven UKC Maribor in SB Celje. Nekatere ženske so namreč (pričakovano) po tem, ko so prejele povabilo v raziskavo ali tester za samoodvzem, vseeno šle raje k svojemu izbra- nemu ginekologu in niso opravile testa HPV doma (jih je pa najverjetneje vključitev v raziskavo k temu spodbudila). Tudi nekatere ženske s pozitivnim izvidom testa HPV doma so raje odšle k svojemu izbranemu ginekologu kot v kolposkopsko ambu- lanto UKC Maribor in SB Celje. Sprejem vzorcev in koordinacija ocenjevanja preparatov Ginekologi v UKC Maribor in SB Celje so odvzete vzorce ustrezno označili v skladu s predpisanimi protokoli. Vzorec za test HPV (HC2) in vzorec za imu- nocitokemično barvanje p16/Ki-67 so iz sodelujo- čih ustanov še isti dan po kurirju poslali v Oddelek za citopatologijo na OIL, kjer so vzorce sprejeli in analizirali. Posebno objektno stekelce z vzorcem za test p16/Ki-67 so označili s študijsko številko, iz ka- tere ni bilo možno razbrati identitete ženske. Nato so vzorce pobarvali z imunocitokemičnim dvojnim barvilom p16/Ki-67 in jih slepo ocenili v skladu s študijskim obrazcem za izvid p16/Ki-67. Izvide so v paketih pošiljali v koordinacijski center, zraven pa so priložili tudi preparate. Preparate smo iz ko- ordinacijskega centra skupaj z evidenčnim listom na ocenjevanje posredovali najprej v laboratorij SB Celje in ko so nam jih vrnili še v UKC Maribor. BMV in tkivne vzorce so najprej ocenili na Oddelku za citopatologijo ustanove, kjer je bila ženska pre- gledana. Za tiste ženske, ki so bile vključene v študi- jo trojnega pregledovanja BMV in tkivnih vzorcev, so iz sodelujočih ustanov v koordinacijski center poslali preparate s kopijami izvidov. V koordinacij- skem centru smo vse preparate označili s študijsko številko, iz katere ni bilo mogoče razbrati identifi- kacije ženske. Preparate smo skupaj z evidenčnim listom in obrazcem za izvid posredovali najprej v drugo sodelujočo ustanovo in nato še v Oddelek za citopatologijo in Oddelek za patologijo OIL. Roko- vanje s citološkimi preparati BMV in tkivnimi vzorci je potekalo ločeno, s časovnim zamikom in ločeni- mi evidencami. Izmenjava preparatov z ustrezno dokumentacijo med ustanovami je potekala s po- močjo reševalcev ali pa s priporočenimi pošiljkami. Za vse tri vrste vzorcev smo beležili datume spre- jemov in posredovanj preparatov, identifikacijske oznake, način transporta in ustanovo. Vsak preje- mnik paketa je podpisal prevzemni list. Na ta način smo imeli dvojni pregled nad kroženjem vseh pre- paratov in natančno lokacijo v določenem dnevu. Vse preparate, podpisane evidenčne liste in izvide smo zbrali in evidentirali v koordinacijskem centru. Natančna in sprotna evidenca je omogočala nemo- ten potek izmenjave preparatov in hkrati pregled nad opravljenimi preiskavami. Manjkajoče izvide ali preparate smo sproti identificirali in ustrezno ukrepali. Vse podatke z vseh obrazcev in vse rezul- tate vseh testov smo v koordinacijskem centru vne- sli v projektno bazo. Analize in poročanje rezultatov Podatke iz projektne baze smo povezali s podatki iz registra ZORA ter pripravili preliminarne analize na področju odzivnosti na test HPV doma in uje- manja ocen testov p16/Ki-67 ter zanesljivosti tega testa med tremi Oddelki za citopatologijo, ki so sodelovali v raziskavi. Nekatere preliminarne re- zultate smo kot povratno informacijo podali oce- njevalcem že med potekom raziskave, na delovnih obiskih v UKC Maribor in SB Celje, ter na izobraže- vanju presejalcev in citopatologov za ocenjevanje testa p16/Ki-67. Prav tako smo po zaključku pilotne raziskave za neodzivnice podali povratno informa- cijo ginekologom iz obeh sodelujočih ustanov. Na podlagi rezultatov pilotne raziskave smo pripravili tudi projekcijo obremenitve obeh kolposkopskih ambulant z ženskami, ki bodo povabljene v kolpo- skopske ambulante zaradi pozitivnega izvida testa HPV doma. Na ta način smo skupaj s sodelujočima ustanovama določili maksimalno obremenitev posamezne kolposkopske ambulante, čemur smo nato prilagodili časovnico vključevanja žensk v RNR in pošiljanje testerjev za samoodvzem. Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 74 Končne analize bodo vključevale podatke iz pro- jektne baze in podatke iz registra ZORA. Zaradi časovnega zamika pri pridobivanju izvidov cervi- kalne patologije iz histopatoloških laboratorijev in ročnega kodiranja ter vnosa izvidov v register ZORA se bodo analize, vezane na histološke izvide žensk v raziskavi (če je bil odvzem tkiva opravljen izven UKC Maribor in SB Celje), lahko izvedle šele v letu 2017, ko bomo z veliko gotovostjo v register ZORA že vnesli vse izvide. Preliminarne rezultate smo v zaključnem poročilu raziskave poročali obe- ma financerjema raziskave, ARRS (marca 2017) in Ministrstvu za zdravje RS (konec leta 2016). Ožjim strokovnim sodelavcem DP ZORA, sodelujočim raziskovalcem in odločevalcem smo jih prikazali na delavnici Sodobne rešitve v presejanju raka ma- terničnega vratu, ki je potekala konec poletja 2016 na OIL. Širšemu krogu sodelavcev DP ZORA smo preliminarne rezultate pilotne študije na neodziv- nicah predstavili na 6. izobraževalnem dnevu pro- grama ZORA leta 2015, preliminarni rezultati RNR pa bodo predstavljeni na 7. izobraževalnem dnevu programa ZORA maja 2017. V obliki posterjev in predavanj smo preliminarne rezultate slovenskih študij predstavili tudi na nekaterih mednarodnih strokovnih srečanjih s področja presejalnih pro- gramov za raka materničnega vratu, okužb s HPV ter citopatoloških kongresov. V pripravi so končne analize podatkov, pridobljenih v različnih študijah v raziskavi, ki bodo objavljene v slovenskih in tujih strokovnih revijah. Analize in objave koordiniramo s koordinacijskega centra ZORA, vanje postopoma vključujemo različne raziskovalce iz vseh treh sode- lujočih inštitucij. V dosedanjih objavah je sodelova- lo vseh 35 strokovnih sodelavcev raziskave iz vseh treh citopatoloških in histopatoloških laboratori- jev, molekularnega laboratorija OIL, ginekologi iz vseh treh ustanov ter sodelavci iz koordinacijskega centra ZORA na OIL. Nepričakovani dogodki in težave Med raziskavo smo v koordinacijskem centru skrb- no beležili vse bolj in manj nepričakovane dogod- ke in težave, ki smo jih zaznali. Z veliko količino po- slane pošte se je je nekaj zaradi neznanih naslov- nikov in preseljenih v tujino vrnilo – te ženske smo izključili iz nadaljnjega pošiljanja dopisov. Zgodilo se je tudi, da pošta ni prišla do naslovnika – nekate- re ženske so nam sporočile, da niso prejele testerja (čeprav smo ga poslali), zelo redko pa se je zgodilo, da samoodvzet vzorec ni prispel v laboratorij – v teh primerih smo se z ženskami dogovorili in jim poslali nov komplet za samoodvzem. Komplet za test HPV doma so želele naročiti tudi posamezne ženske iz primerjalne skupine ali ženske, ki v študi- jo sploh niso bile vključene in so za možnost testa HPV doma izvedele od znanke ali sorodnice. Test so želele opraviti tudi nekatere ženske, ki so bile brez maternice ali so imele druge izključitvene kriterije. Zgodilo se je tudi, da je ženska opravila test doma, imela pozitiven izvid, ginekolog pa je na pregledu ugotovil, da nima več maternice. V treh primerih so nam ženske priznale, da so samoodvzem opravile s testerjem, ki ni bil naslovljen na njihovo ime (npr. mati namesto hčerke, soseda). Nekatere ženske so naročile testerje za test HPV doma več kot eno leto po povabilu k naročilu ali pa nam s precejšnjo za- mudo vrnile samoodvzete vzorčke. Tem ženskam smo iz registra ZORA poslali dopis z obrazložitvijo, da je raziskava zaključena in naj se čim prej odloči- jo za pregled pri izbranem ginekologu. Težave zaradi napačne uporabe testerja smo za- beležili redko, so se pa pričakovano pojavile tudi težave te vrste. Nekajkrat so nas v povratni kuverti presenetil vzorci blata, namenjeni programu SVIT, iz programa SVIT pa so nam nekajkrat sporočili, da so prejeli naše vzorce. Prav tako se je zgodilo, da nam je ženska vrnila napačen del testerja ali da nam je sporočila, da je imela s testerjem težave in je zato zaprosila za novega – tem ženskam smo te- ster ponovno poslali. Pri enem testerju smo morali zamenjati proizvajalčeve kuverte za druge (oblo- žene), ker so se med pošiljanjem pogosto poško- dovale. Nekateri vzorci so se vrnili brez črtne kode na vzorcu ali z nečitljivim RFID čipom – teh je bilo malo in na srečo so pri vseh teh vzorcih ženske pri- ložile spodnji del dopisa s svojimi podatki in smo jih lahko vedno in brez težav identificirali. Zgodilo se je tudi, da nas je ženska obvestila, da komplet za samoodvzem ni popoln – manjkala je na primer povratna kuverta ali posodica za samoodvzet vzo- rec – tem ženskam smo ponovno poslali cel kom- plet za samoodvzem. Nekaj težav je bilo tudi z naročanjem žensk s po- zitivnim izvidom testa HPV doma v kolposkopske ambulante, ki so bile občasno preobremenjene, zato so nekatere ženske morale na pregled čakati dlje, kot je predvideval protokol. Po drugi strani pa tudi ženske večkrat niso sporočile, da jih na pregled ne bo, zato so nekateri termini ostali neizkoriščeni. Od izvida testa HPV doma do poslanega obvestila o negativnem izvidu testa HPV je minilo povprečno 3 dni, ne glede na regijo stalnega bivališča ženske. Pri ženskah s pozitivnim izvidom testa HPV doma je pri obveščanju o izvidu prihajalo do večjega časov- nega zamika, saj smo pred pošiljanjem izvida mo- rali dogovoriti za termin pregleda z UKC Maribor in SB Celje. Te izvide smo pošiljali v povprečju 19 dni po izvidu testa HPV doma, če je ženska bila naro- čena v UKC Maribor in 9 dni, če je bila naročena v SB Celje. Povprečen čas od poslanega obvestila o pozitivnem izvidu do pregleda je bilo 40 dni v UKC Maribor in 31 dni v SB Celje. Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 75 Poseben izziv je predstavljalo tudi iskanje ustreznih epruvet za tekočinski medij, ki smo ga uporabili v raziskavi. Že v začetku študije smo morali najti in kupiti ustrezne epruvete za shranjevanje ščetke in lesenega loparčka v ustrezno veliki epruveti z dolo- čeno količino tekočinskega medija in zamaškom, ki je dobro tesnil, da se medij ne bi razlil in bi vzorec postal neuporaben. Zaključek Raziskovalni projekt se je zaključil julija 2016, še vedno pa potekajo analize podatkov. Po končanih analizah ter objavi končnih rezultatov se bo delo koordinacijskega centra na OIL nadaljevalo v okvi- ru projekta presoje presejalne politike DP ZORA, ki nam jo priporočajo dopolnjene Evropske smernice za zagotavljanje kakovosti v presejanju za raka ma- terničnega vratu iz leta 2015. V novem, petletnem Državnem programu za obvladovanje raka smo se zavezali, da bomo do leta 2020, v sodelovanju s ključnimi slovenskimi strokovnjaki in ob upošteva- nju sodobnih znanstvenih in strokovnih spoznanj, proučili možnosti za zamenjavo presejanega testa pri izbrani ciljni skupini žensk, uvedbi testa HPV doma za neodzivnice programa ter vključitvi dru- gih, sodobnih pristopov ter testov v DP ZORA. Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 76 Priloga A. Test za zgodnje odkrivanje predrakavih sprememb materničnega vratu doma. Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 77 Priloga B. Pozitiven izvid testa HPV doma. Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 78 Priloga 2 www.thelancet.com/public-health Vol 2 February 2017 e96 Articles Primary HPV testing versus cytology-based cervical screening in women in Australia vaccinated for HPV and unvaccinated: eff ectiveness and economic assessment for the National Cervical Screening Program Jie-Bin Lew*, Kate T Simms*, Megan A Smith, Michaela Hall, Yoon-Jung Kang, Xiang Ming Xu, Michael Caruana, Louiza Sofi a Velentzis, Tracey Bessell, Marion Saville, Ian Hammond, Karen Canfell Summary Background Australia’s National Cervical Screening Program currently recommends cytological screening every 2 years for women aged 18–69 years. Human papillomavirus (HPV) vaccination was implemented in 2007 with high population coverage, and falls in high-grade lesions in young women have been reported extensively. This decline prompted a major review of the National Cervical Screening Program and new clinical management guidelines, for which we undertook this analysis. Methods We did eff ectiveness modelling and an economic assessment of potential new screening strategies, using a model of HPV transmission, vaccination, natural history, and cervical screening. First, we evaluated 132 screening strategies, including those based on cytology and primary HPV testing. Second, after a recommendation was made to adopt primary HPV screening with partial genotyping and direct referral to colposcopy of women positive for HPV16/18, we evaluated the fi nal eff ect of HPV screening after incorporating new clinical guidelines for women positive for HPV. Both evaluations considered both unvaccinated and vaccinated cohorts. Findings Strategies entailing HPV testing every 5 years and either partial genotyping for HPV16/18 or cytological co-testing were the most eff ective. One of the most eff ective and cost-eff ective strategies comprised primary HPV screening with referral of women positive for oncogenic HPV16/18 direct to colposcopy, with refl ex cytological triage for women with other oncogenic types and direct referral for those in this group with high-grade cytological fi ndings. After incorporating detailed clinical guidelines recommendations, this strategy is predicted to reduce cervical cancer incidence and mortality by 31% and 36%, respectively, in unvaccinated cohorts, and by 24% and 29%, respectively, in cohorts off ered vaccination. Furthermore, this strategy is predicted to reduce costs by up to 19% for unvaccinated cohorts and 26% for cohorts off ered vaccination, compared with the current programme. Interpretation Primary HPV screening every 5 years with partial genotyping is predicted to be substantially more eff ective and potentially cost-saving compared with the current cytology-based screening programme undertaken every 2 years. These fi ndings underpin the decision to transition to primary HPV screening with partial genotyping in the Australian National Cervical Screening Program, which will occur in May, 2017. Funding Department of Health, Australia. Copyright © The Author(s). Published by Elsevier Ltd. This is an open access article under the CC BY-NC-ND license. Introduction Australia was one of the fi rst countries to implement a national, publicly funded, human papillomavirus (HPV) vaccination programme. Administration of the quadrivalent vaccine (Gardasil; CSL, Parkville, VIC, Australia) commenced in April, 2007, and entailed a catch-up programme for adolescent girls and young women aged 12–26 years until the end of 2009. Three-dose coverage of girls aged 12–13 years in 2013 was 79%, 1 and coverage in the catch-up cohorts reached 53–70%. 2,3 By 2016, women aged 35 years or younger had been off ered the HPV vaccine. In 2013, HPV vaccination was extended to boys aged 12–13 years, with a 2-year catch-up until age 14–15 years. A rapid fall in HPV prevalence in vaccinated females has been reported, and a decline has also been noted in unvaccinated females (due to herd immunity). 4 Reductions have also been observed in anogenital warts 5 and high-grade histological fi ndings 6 in younger females. The Australian National Cervical Screening Program currently recommends conventional cytology every 2 years for sexually active women aged between 18–20 years and 69 years. The proportion of women participating in the screening programme is 58% over 2 years and 83% over 5 years. 7 The annual cost of the National Cervical Screening Program was estimated to Lancet Public Health 2017; 2: e96–107 See Comment page e61 *Joint first authors Cancer Council NSW, Cancer Research Division, Sydney, NSW, Australia (J-B Lew MPH, K T Simms PhD, M A Smith MPH, M Hall BAdvSc, Y-J Kang PhD, X M Xu MPH, M Caruana DPhil, L S Velentzis PhD, Prof K Canfell DPhil); School of Public Health, Sydney Medical School, University of Sydney, Sydney, NSW, Australia (M A Smith, Prof K Canfell); Department of Health, Cancer and Palliative Care Branch, Canberra, ACT, Australia (T Bessell PhD); Victorian Cytology Service, Carlton, VIC, Australia (M Saville MBChB); Department of Obstetrics and Gynaecology, University of Melbourne, Melbourne, VIC, Australia (M Saville); and School of Women’s and Infant’s Health, University of Western Australia, Perth, WA, Australia (Prof I Hammond MBBS) Correspondence to: Prof Karen Canfell, Cancer Council NSW, Cancer Research Division, Sydney, 2011 NSW, Australia Karen.Canfell@nswcc.org.au Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 79 Articles e97 www.thelancet.com/public-health Vol 2 February 2017 be AUS$194·8 million in 2010 (roughly $23 per woman). 8 After implementation of the National Cervical Screening Program in 1991, incidence of cervical cancer declined by 36%, and mortality by 44%, by the mid-2000s. 9 Since then, incidence and mortality in Australia seem to have stabilised, 7 most likely because of diffi culties with screening all eligible women and limitations in the performance of cytology, particularly in relation to the detection of glandular lesions. In recent years, primary HPV testing has been evaluated extensively as a cervical screening approach. Evidence from randomised controlled trials 10–13 has shown the increased eff ectiveness of HPV DNA testing compared with cytology-based screening. Furthermore, fi ndings of several longitudinal observational studies 13–16 have shown a lower risk of subsequent high-grade cervical intraepithelial neoplasia in women testing negative for HPV oncotypes, compared with those negative for cytology. In a pooled analysis of four randomised controlled trials, 10 HPV-based screening was reported to increase protection signifi cantly against the development of invasive cervical cancer, compared with cytology-based screening. On the basis of this mounting evidence, several countries are considering HPV testing as the primary method of population-based screening for cervical cancer. In Australia, the emergent evidence on HPV screening in conjunction with the introduction of HPV vaccination, and the comparatively longer screening intervals and narrower age range for screening recommended by the International Agency for Research on Cancer (IARC), 17 prompted a major review of the National Cervical Screening Program (referred to as “Renewal”). The aim of the renewal process was to ensure that Australia continues to have a successful screening programme that is acceptable, eff ective, effi cient, and based on current evidence, for all women, whether vaccinated against HPV or not. As an initial evaluation of screening options, the Australian Government’s Medical Services Advisory Committee (MSAC) commissioned a systematic review of the international evidence 18 and a modelled assessment of health outcomes, resource utilisation, and costs for various screening strategies, both in unvaccinated cohorts and in cohorts off ered vaccination. 19 Based on this evaluation and literature review, MSAC recommended in 2014 a new screening approach for the renewed National Cervical Screening Program. This initial recommendation outlined the suggested primary test technology, immediate follow- up recommendations for women testing positive, and the screening interval and age range, but made no further Research in context Evidence before this study We did a literature search of the UK National Health Service Economic Evaluation Database (NHS EED), Medline, and Embase between January, 2008, and June–July, 2013, to identify published economic evaluations of cervical screening strategies. The search terms we used are listed in the appendix (p 65). With our literature review, we identifi ed a few modelling or health economic studies in which human papillomavirus (HPV) DNA testing was evaluated as the primary method of cervical screening, in both vaccinated and unvaccinated women. However, assessment of a range of approaches to primary HPV screening, including partial genotyping versus triaging all oncogenic types with cytology, or co-testing all women with cytology and HPV testing, has not been done previously. Added value of this study We evaluated the eff ectiveness, resource utilisation, and cost-eff ectiveness of 132 screening strategies and did a detailed model simulation of management pathways including primary screening, triage testing, surveillance, colposcopy referral, and management, treatment, and post-treatment surveillance. In our initial evaluation, we found that primary HPV testing strategies are more eff ective than cytology-based screening. Specifi cally, a strategy of primary HPV screening every 5 years, with partial genotyping and direct referral to colposcopy for women positive for HPV16/18, and liquid-based cytology triage for women who test positive for oncogenic HPV other than HPV16/18, aged 25–69 years with an exit test at age 70–74 years, is highly eff ective for cervical screening in unvaccinated and vaccinated cohorts. Based on this initial evaluation, we recommended that Australia transition to primary HPV screening. After development of detailed clinical management guidelines for HPV screening and management of women in the screening programme, these fi nal management pathways were incorporated into the modelling platform and we obtained updated model predictions. We found that the renewed Australian National Cervical Screening Program will reduce cervical cancer incidence and mortality and is cost-saving when compared with the current programme. Implications of all the available evidence The fi ndings of our study have underpinned the decision to transition in Australia from conventional cytology screening every 2 years to primary HPV screening every 5 years, in May, 2017 . Taken together with evidence from international studies, including fi ndings of a subsequent reanalysis of four European trials, published after we began our study, in which better protection was shown against invasive cervical cancer in women who underwent HPV screening versus those who had cytological analysis, our fi ndings support the upcoming national implementation of primary HPV DNA screening in both unvaccinated women and in those who have been off ered HPV vaccination. Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 80 Articles www.thelancet.com/public-health Vol 2 February 2017 e98 recommendations about surveillance, colposcopy, and post-colposcopy management. Therefore, a subsequent evaluation, which incorporated newly developed detailed clinical management guidelines for the HPV-based screening programme, was conducted in 2015. Here, we aim to fi rst present the initial evaluation of screening options, in which screening technology (conventional cytology, liquid-based cytology, HPV testing), screening interval, and age range were considered. Second, we aim to present the updated evaluation of outcomes and cost-eff ectiveness of the selected screening approach recommended by MSAC in 2014, after incorporating new clinical management guidelines based on HPV screening with partial genotyping. Methods Model platform and data sources For this study, we used a dynamic model of HPV transmission and vaccination (implemented in Microsoft Visual Studio C++ Community 2013), coupled with a deterministic multi-cohort Markov model (implemented using TreeAge Pro 2014; TreeAge Software, Williamstown, MA, USA) of the natural history of cervical intraepithelial neoplasia, cervical screening, and invasive cervical cancer survival (appendix p 4). The model incorporates Australian-specifi c demographic and health-economic factors as well as test accuracy, screening compliance, vaccination coverage and screening, and diagnosis and treatment-related costs. We did an extensive validation of the model against many screening outputs. A detailed description of the model used in this study, its development, parameterisation, data sources, calibration, and validation outcomes, has been described elsewhere (appendix pp 1, 5–11, 20, 64, 65). 19,20 This model platform has been used previously for several HPV vaccination and cervical screening evaluations in Australia, New Zealand, England, and the USA. 19–23 Evaluation of screening options We did the initial evaluation of screening options under the overarching guidance of an expert committee—the Renewal Steering Committee—according to a Decision Analytic Protocol prespecifi ed by the Protocol Advisory Subcommittee of MSAC. A summary of the broad approaches specifi ed in the protocol are detailed in the appendix (pp 1–3). 24 MSAC considered the fi ndings of this evaluation together with evidence from a systematic review of the literature and provided subsequent recommendations to the Australian Minister of Health. For each strategy, the model simulated a cohort of women from age 10 years to age 84 years, who were 12 years old in 2009, with and without vaccination. The comparator was the current National Cervical Screening Program in Australia (every 2 years, conventional cytology, in women aged 18–69 years, no HPV triage testing). All alternative strategies initially entailed an evaluation of screening in women aged 25–64 years, as specifi ed in the Decision Analytic Protocol, taking into account evidence that screening in women younger than 25 years does not substantially reduce cervical cancer rates in women younger than 30 years. 25 However, we did a subsequent evaluation of retaining a screening end-age of 69 years after interim results became available and were considered by the Renewal Steering Committee. We evaluated six primary screening approaches (appendix pp 14–17). First, we looked at conventional cytology at IARC intervals—ie, every 3 years for ages 25–49 years and every 5 years for ages 50–64 years. 17 Second, we evaluated manually read liquid-based cytology at IARC intervals, with or without HPV triage of atypical squamous cells of undetermined signifi cance or low-grade squamous intraepithelial lesion cases. Third, we assessed image-read liquid-based cytology at IARC intervals, with or without HPV triage of atypical squamous cells of undetermined signifi cance or low-grade squamous intraepithelial lesion. Fourth, we investigated primary HPV testing at intervals every 5 years and liquid-based cytology triaging of all oncogenic HPV-positive women. Fifth, we evaluated primary HPV testing, at intervals every 5 years, with partial genotyping for HPV types 16/18 and liquid-based cytology triage of other HPV types. Finally, we looked at co-testing of all screened women with both liquid-based cytology and HPV testing, at intervals every 5 years. The Renewal Steering Committee established preliminary clinical management algorithms for each screening approach. We considered several variations for each approach. First, we looked at alternate management options for women infected with HPV oncotypes other than 16/18 and cytological fi ndings of low-grade squamous intraepithelial lesions or atypical squamous cells of undetermined signifi cance (women at intermediate risk). Second, we considered the behavioural (screening adherence) eff ect of a call-and-recall invitation combined with a reminder system versus a reminder- based system. Third, we considered initiation with faster uptake (the invitation for screening initiation sent on the woman’s 25th birthday) versus slower uptake (no active invitation sent). Finally, we looked at whether an HPV test was off ered specifi cally as an exit test at the end of the recommended screening age (exit HPV test), in which case a more aggressive management for this last test was assumed, in that all HPV-positive women would be referred to colposcopy (and HPV-negative women were assumed to be discharged from screening). For our evaluation, we assumed that no screening occurs in women younger than 25 years. We did each cost and eff ectiveness calculation for each possible variation within each of the six primary screening approaches. We then did additional analyses for all screening strategies to ascertain the eff ect of retaining an end-age of 69 years and of extending HPV testing intervals from every 5 years to every 6 years. We assessed 132 specifi c screening strategies, in unvaccinated women and in those off ered vaccination. See Online for appendix For the Decision Analytic Protocol see http://www.msac. gov.au/internet/msac/ publishing.nsf/Content/D924E2F 768B13C4BCA25801000123B9E /$File/1276-NCSP-FinalDAP.pdf Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 81 Articles e99 www.thelancet.com/public-health Vol 2 February 2017 For each screening strategy, we considered several outcomes: health outcomes; costs; use of resources, including HPV DNA tests, cytology tests, colposcopies, treatment for precancerous lesions, and the proportion of treatments for cervical intraepithelial neoplasia grade 3 (CIN3) compared with cervical intraepithelial neoplasia grade 2 (CIN2), which is a measure of more targeted treatment (CIN2 is known to be histologically hetero- geneous, with some cases more comparable with CIN3, and others with cervical intraepithelial neoplasia grade 1 [CIN1]); and the relation between health outcomes and resource utilisation. We calculated annual cross-sectional estimates for these outcomes based on outcomes from the cohort model, age-weighted to the female population in 2015. We did the evaluation from a health services perspective. We calculated costs and life-years over a woman’s lifetime with a 5% discount rate, as per the standard approach for health technology assessment in Australia. A brief summary of modelled screening participation rates, test accuracy rates, natural history, vaccination coverage, and cost assumptions are provided in the appendix (pp 6–13). 19,21,26,27 We did one-way and probabilistic sensitivity analyses on selected strategies to assess the eff ect of changes in selected model assumptions on the fi ndings (appendix pp 7–10, 64, 65). Evaluation of management options for the new clinical management guidelines Based on assessment of the evaluation described above, MSAC recommended one primary screening approach for the National Cervical Screening Program (fi gure 1) but did not specify the detailed clinical management of HPV-positive women nor detailed colposcopy or post- colposcopy management strategies for the new screening programme. Therefore, detailed clinical management guidelines were developed in 2015–16 to support the new HPV programme. An expert working party was convened to assess current evidence (and results from modelling in the absence of suffi cient evidence in published literature) for diff erent management options. The overall methodology for guidelines development is described elsewhere. 28 Based on the evidence, the working party developed new clinical management guidelines, 28 which were incorporated into the modelling platform. Using this updated model, we made revised predictions for health outcomes, resource utilisation, and the cost-eff ectiveness of the renewed National Cervical Screening Program. Details of changes incorporated in the fi nal modelled guidelines evaluation are in the appendix (pp 18, 19). Data sources and consent Our study was a modelled evaluation. We used data from the Victorian Cervical Cytology Register and the Royal Women’s Hospital to inform model parameters. All datasets used in this modelled evaluation were de-identifi ed and, therefore, we did not obtain direct consent from participants. The Cancer Council NSW human research ethics committee (EC00345) approved the transfer of these data to the researchers. Ethics approval for the use and analysis of these datasets to inform the model was provided by the Cancer Council NSW ethics committee (references 232, 236) and by the University of New South Wales human research ethics committee (references HC13270, HC13349). Role of the funding source The funder had no role in study design, data collection, or data analysis. The Australian Government’s MSAC’s Protocol Advisory Subcommittee (on which KC sits)— developed the Decision Analytic Protocol for the original analysis. The funder was an observer at meetings of advisory committees (eg, meetings of the MSAC, the Renewal Steering Committee, and the Cancer Council Australia cervical cancer screening guidelines working party). TB represents the funder and contributed to writing of the fi nal report. J-BL, KTS, MAS, KC, MC, XMX, LSV, and Y-JK had access to raw data. The corresponding author had full access to all data in the study and had fi nal responsibility for the decision to submit for publication. Results Predicted age-specifi c cancer incidence and mortality for selected strategies, which were among the most eff ective for each primary screening approach, are shown in fi gure 2. If screening ends at age 64 years (fi gure 2A, 2B), strategies entailing conventional cytology at IARC intervals result in increased incidence of cervical cancer in women of all ages compared with current practice. Strategies including liquid-based cytology with HPV triage testing generally decrease incidence in women aged 30–69 years. Primary HPV screening approaches were the most eff ective. These relative relations between the eff ectiveness of the diff erent primary screening approaches were similar for incidence and mortality, and for unvaccinated cohorts and cohorts off ered vaccination. The estimated cost of the existing National Cervical Screening Program in 2015 was $215 million. Almost all screening strategies were less costly than current practice and many were also more eff ective, in both unvaccinated and vaccinated cohorts (fi gure 3). Conventional cytology-based strategies were less costly than current practice but were also less eff ective. Strategies including liquid-based cytology could be more eff ective than current practice (given favourable assumptions for test characteristics), 19 although this possibility generally required HPV triage of atypical squamous cells of undetermined signifi cance or low- grade squamous intraepithelial lesions. Primary HPV screening approaches with or without partial genotyping were among the most eff ective and least costly strategies. For the Victorian Cervical Cytology Register see http:// www.vccr.org Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 82 Articles www.thelancet.com/public-health Vol 2 February 2017 e100 Several approaches were predicted to increase the number of colposcopies compared with current practice. Figure 4 shows the annual number of colposcopies corresponding to each of the primary screening approaches. In unvaccinated cohorts, HPV strategies with partial genotyping and co-testing were associated with the largest increase in colposcopies. By contrast, in the cohorts off ered vaccination, the number of colposcopies in the long term is predicted to be lower than current practice for all liquid-based cytology and HPV strategies (except co-testing). All strategies were associated with further reductions in screening tests, follow-up tests, and precancer treatments compared with current practice (appendix pp 21, 22). The largest declines were noted for strategies entailing primary HPV screening with partial genotyping, resulting in decreases of 45–51% in the average lifetime number of screening tests (predicted seven or eight screening tests per lifetime compared with a predicted 15 tests per lifetime under current practice) and reductions of 8–17% and 16–29% in treatments in unvaccinated cohorts and cohorts off ered vaccination, respectively. For several of the strategies evaluated, a substantial increase was also seen in the relative proportion of treatments that were for CIN3 versus treatments for CIN2 when compared with current practice (appendix pp 23, 24). For HPV screening strategies, the CIN2 proportion was predicted to decrease to 30–36% (unvaccinated) and 31–39% (vaccinated). The CIN2 proportion under current practice was 40% (unvaccinated) and 44% (vaccinated). Some other strategy variations aff ected results. Those in which an invitation was sent at age 25 years further reduced overall mortality by an additional 1–3% relative to the same strategy without an active invitation at age 25 years (appendix p 25). Immediate follow-up of women Figure 1: Schematic diagram of primary screening approach ASC-H=atypical squamous cells, cannot rule out high-grade squamous intraepithelial lesion. ASC-US=atypical squamous cells of undetermined signifi cance. HPV=human papillomavirus. HSIL=high-grade squamous intraepithelial lesion as predicted by cytology. LSIL=low-grade squamous intraepithelial lesion as predicted by cytology. *To assist with management decisions at colposcopy, not to determine whether to refer to colposcopy. Oncogenic HPV detected (not HPV 16/18) HPV not detected Oncogenic HPV detected (HPV 16/18) Reflex liquid-based cytology Reflex liquid-based cytology* Refer to colposcopy ASC-H HSIL Refer to colposcopy Routine HPV screening every 5 years Negative Repeat HPV test in 12 months HPV not detected Routine HPV screening every 5 years Oncogenic HPV detected (any) Refer to colposcopy Primary HPV testing with partial genotyping ASC-US/ LSIL Option A Option B Repeat HPV test in 12 months Refer to colposcopy HPV not detected Routine HPV screening every 5 years Oncogenic HPV detected (any) Refer to colposcopy Risk of cervical cancer precursors Low Intermediate Intermediate and higher Higher Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 83 Articles e101 www.thelancet.com/public-health Vol 2 February 2017 who were triage-positive was more eff ective than follow-up at 12 months (appendix pp 27, 28). However, for the HPV-based strategies entailing partial genotyping, this diff erence was very small, with about 1–4% diff erence in incidence and mortality between immediate colposcopy versus 12-month follow-up strategies entailing partial genotyping, compared with a diff erence of 3–10% for other strategy types (appendix pp 27, 28). Current practice IARC, CC, CR, Exit, Fast IARC, Manual, CR, HPV triage, Opt B, Exit, Fast Genotyping, Auto, 5-yearly, Opt B, Fast, CR Co-testing, Auto, 5-yearly, Opt B, Fast, CR IARC, Auto, CR, HPV triage, Opt B, Exit, Fast HPV, Auto, 5-yearly, Opt B, Fast, CR 0 5 10 15 20 25 Cancer incidence per 100 000 women A 0 4 2 6 8 10 12 Cancer mortality per 100 000 women 0 5 10 15 20 25 Cancer incidence per 100 000 women B 0 4 2 6 8 10 12 Cancer mortality per 100 000 women 0 5 10 15 20 25 Cancer incidence per 100 000 women C 0 4 2 6 8 10 12 Cancer mortality per 100 000 women 10–14 15–19 20–24 25–29 30–34 35–39 40–44 45–49 50–54 55–59 60–64 65–69 70–74 75–79 80–84 10–14 15–19 20–24 25–29 30–34 35–39 40–44 45–49 50–54 55–59 60–64 65–69 70–74 75–79 80–84 0 5 10 15 20 25 Cancer incidence per 100 000 women Age group (years) D 0 4 2 6 8 10 12 Cancer mortality per 100 000 women Age group (years) Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 84 Articles www.thelancet.com/public-health Vol 2 February 2017 e102 This fi nding suggests that, within the group of women who are HPV-positive and with low-grade cytology, gains in eff ectiveness from immediate colposcopy are being driven by the subgroup of women who are positive for HPV16/18, and if these women are already referred for colposcopy (as in the strategies entailing partial genotyping), those with low-grade cytology and other oncogenic HPV types can be managed via surveillance. Further analyses were done to assess the eff ect of retaining a screening end-age of 69 years, for all strategies (appendix pp 34, 63). The predicted age-specifi c incidence and mortality for selected strategies, which were among the most eff ective for each primary approach, are shown in fi gure 2 (C, D). Overall, screening until age 69 years was associated with a 5–8% reduction in cancer mortality (age-standardised rate) when compared with screening until age 64 years. For strategies entailing HPV testing with partial genotyping, screening until age 69 years was predicted to result in an overall decrease in incidence and mortality of 13–23% compared with current practice, considering both unvaccinated cohorts and cohorts off ered vaccination. Extending the screening interval to 6 years for HPV screening strategies is predicted to increase incidence by 3–4% for both unvaccinated and vaccinated cohorts, relative to the same strategy with screening every 5 years. Results were similar for mortality. A further 8–10% decrease in programme costs was predicted for an interval every 6 years compared with every 5 years (appendix pp 29, 30). A one-way sensitivity analysis of key variables was done (appendix pp 56–60). The relative eff ectiveness of the new strategies compared with current practice was most sensitive to assumptions around adherence to the recommended screening interval and follow-up recommendations, test characteristics, natural history of cervical intraepithelial neoplasia, and discount rate (as used for calculating discounted life-years and discounted costs for cost-eff ectiveness). Relative costs were also sensitive to these assumptions, and to test costs. Probabilistic sensitivity analysis showed that all new extended-interval strategies entailing conventional cytology remained less eff ective than current practice under a broad range of assumptions (appendix pp 31–33, 62). Selected strategies including manually read and image-read liquid- based cytology, which were more eff ective than current practice in the base case, remained more eff ective on probabilistic sensitivity analysis, although several model runs entailing sets of plausible assumptions for these approaches resulted in an increase in cost compared with current practice. The selected HPV strategies examined also remained more eff ective than current practice on probabilistic sensitivity analysis; however, some model runs for these strategies also showed a rise in costs compared with current practice (appendix p 62). Detailed discounted cost and life-years outcomes are provided in the appendix (pp 36–55) for all scenarios. Based on the initial evaluation, the strategy recomm- ended by MSAC for the renewed National Cervical Figure 2: Predicted age-specifi c cancer incidence and mortality for selected strategies Each square represents the mean incidence or mortality for a particular 5-year age range. (A) An unvaccinated cohort, all except current practice ending screening at age 64 years. (B) A cohort off ered vaccination, all except current practice ending screening at age 64 years. (C) An unvaccinated cohort, ending screening at age 69 years. (D) A cohort off ered vaccination, ending screening at age 69 years. Auto=image-read liquid-based cytology. CC=conventional cytology. CR=set of screening adherence assumptions assuming a call-and-recall programme (proactive invitation). Alternative assumptions were also assessed for the eff ect of call-and-recall on screening adherence for each primary screening approach (appendix pp 9, 21, 29–33). Exit=HPV exit testing for women leaving the programme. Fast=women receive an invitation to attend their fi rst cervical screen. HPV=human papillomavirus. IARC=IARC recommended screening age and interval. Manual=manually read liquid-based cytology. Opt B=direct colposcopy referral for women with low-grade cytology and testing HPV-positive with refl ex HPV triage or under primary HPV screening, women testing HPV-positive and refl ex cytology low-grade (or HPV-positive for types other than 16/18 and refl ex cytology low-grade under primary HPV screening strategies utilising partial genotyping). Figure 3: Cost-eff ectiveness of screening strategies compared with current practice with screening ending at age 64 years The ovals represent clusters of strategies with the same, or very similar, primary screening approaches. LBC=liquid-based cytology. 21·6272 21·6274 21·6276 21·6278 Current practice 21·6280 21·6282 21·6284 21·6286 200 220 240 260 280 300 320 340 360 380 400 Discounted lifetime cost (AUS$) A Unvaccinated cohort 21·6297 21·6298 21·6299 21·6300 21·6301 21·6302 160 180 200 220 240 260 280 300 320 340 Discounted lifetime cost (AUS$) Discounted life-years (years) B Cohort offered vaccination Current practice Conventional cytology Manually read LBC Image-read LBC Co-testing No genotyping Genotyping Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 85 Articles e103 www.thelancet.com/public-health Vol 2 February 2017 Screening Program was primary HPV screening with partial genotyping every 5 years for women aged 25–69 years, an exit test at age 70–74 years, and liquid- based cytology triage for women who test positive for oncogenic HPV types other than 16/18 (fi gure 1). As a result of recommendations made for clinical management guidelines to support the new programme, several updates were needed to the model platform. One key area in which changes were made was the assumed management for women positive for oncogenic HPV types other than 16/18 and low-grade cytology. A separate modelled evaluation focused on this specifi c issue. 29 The recommendation for guidelines was that these women should be referred for 12-month surveillance; if they were HPV-positive at 12 months they should be referred to colposcopy and if they were HPV-negative at 12 months they should be discharged to routine screening (fi gure 1). However, many other changes to existing management recommendations were made as part of the guidelines process. The incremental eff ect of each of these changes to the predicted outcomes is summarised in the appendix (p 35). Changes in post-colposcopy management, extension of screening end-age, and colposcopy com pli ance assumptions (ie, how many women would attend colposcopy follow-up) contributed to the overall diff erence in predictions between the initial evaluation and the fi nal guidelines evaluation. After incorporating the new clinical management guidelines, a 31–36% long-term reduction in incidence and mortality compared with current practice was Figure 4: Annual number of colposcopies for each primary screening approach with screening ending at age 64 years Bars represent the range between minimum value and maximum value estimated for variants of each primary screening approach. The number of colposcopies per year was calculated by applying the steady-state rates to the projected female Australian population in 2015. HPV=human papillomavirus. LBC=liquid-based cytology. 0 20 000 40 000 60 000 80 000 110 000 120 000 Colposcopies per year A Unvaccinated cohort Key Current practice Cytology strategies HPV and LBC triage Partial genotyping Co-testing Current practice Conventional cytology Manually read LBC Image-read LBC Primary HPV with cytology triage Primary HPV with partial genotyping Primary HPV and cytology co-testing 0 20 000 40 000 60 000 80 000 110 000 120 000 Colposcopies per year Strategies B Cohort offered vaccination Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 86 Articles www.thelancet.com/public-health Vol 2 February 2017 e104 predicted in unvaccinated cohorts, corresponding to 265 fewer cases of cancer and 82 fewer deaths if steady- state rates are applied to the projected female Australian population in 2017 (table). Similarly, in cohorts off ered vaccination, a 24–29% reduction in incidence and mortality was predicted (85 fewer cancer cases and 28 fewer deaths if steady-state rates are applied to the projected female Australian population in 2017). When compared with current practice, for the renewed National Cervical Screening Program, a 36% long-term increase in the number of colposcopies would have occurred in unvaccinated women (after a transition period), by contrast with a 7% decrease for cohorts off ered vaccination (table). In terms of treatments, over the longer term, a 6% increase would be predicted in unvaccinated cohorts but a 5% decrease in treatments is predicted in cohorts off ered vaccination. In the absence of HPV vaccination, the renewed National Cervical Screening Program was predicted to result in a 19% reduction in costs, equivalent to annual cost-savings of $41 million if steady-state rates are applied to the projected female Australian population in 2017 (table). For cohorts off ered vaccination, this cost-saving was estimated at $50 million, and a 26% reduction compared with the current programme. Discussion We report a comprehensive modelled assessment of the eff ectiveness, resource utilisation, and cost-eff ectiveness of several cervical screening approaches in the context of the National HPV Vaccination Program in Australia. We implemented a detailed simulation of all management pathways, from primary screening and triage, surveillance, colposcopy referral, and management, treat- ment, and post-treatment surveillance. We found that primary HPV testing with partial genotyping was one of the most eff ective strategies, and was less costly than the current programme entailing cytology screening every 2 years. Specifi cally, our initial fi ndings indicated that primary HPV screening with partial genotyping for women aged 25–69 years, with an exit HPV test at age 70–74 years, would result in a 13–22% reduction in cervical cancer mortality compared with current practice. These fi ndings underpinned the 2014 recommendation by MSAC to replace the current conventional cytology test every 2 years with primary HPV screening and partial genotyping every 5 years. In August, 2014, the Australian Health Ministers’ Advisory Council endorsed the recommendation and, in March, 2015, they approved the draft policy for the renewal of the National Cervical Screening Program. 30 In June, 2015, the Department of Health commissioned the development of clinical management guidelines, which were used to undertake a more detailed evaluation of the renewed National Cervical Screening Program. 28 After incorporating management as specifi ed in these guidelines, substantial improvements in incidence and mortality of at least 24% and up to 36% are predicted, compared with current screening practice, and a cost-saving of up to 26%. Our analysis has some limitations. First, as with every modelled evaluation, our fi ndings are sensitive to specifi c assumptions—eg, unknown future adherence to Current practice HPV: fi nal guidelines* If HPV vaccination had not been introduced Cohort off ered vaccination at age 12 years If HPV vaccination had not been introduced Cohort off ered vaccination at age 12 years Cervical cancer incidence† 6·92 2·87 4·73 (–31%) 2·17 (–24%) Cervical cancer mortality† 1·80 0·74 1·15 (–36%) 0·53 (–29%) Cervical cancer cases (n)‡ 850 353 584 (–265; –31%) 267 (–85; –24%) Cervical cancer deaths (n)‡ 227 94 145 (–82;–36%) 66 (–28;–29%) Colposcopies (n)‡ 85 795 60 995 116 889 (31 094; 36%) 56 479 (–4516; –7%) Treatments (n)‡ 22 661 13 899 23 963 (1302; 6%) 13 240 (–659; –5%) Annual cost† of screening programme (AUS$) $223 million $192 million $182 million (–41 million; –19%) $142 million (–50 million; –26%) Average discounted cost per woman‡ (AUS$) $383 $325 $304 $227 Average discounted life-year per woman§ 21·6219 21·6239 21·6229 21·6242 Eff ects predicted from the initial evaluation model and the fi nal guidelines model (diff erences compared with current practice shown in parentheses). Presented case numbers are rounded to the nearest integer; the diff erence in case numbers between current practice and fi nal guidelines are calculated using unrounded values and, therefore, might not match calculations using the rounded values presented here. HPV=human papillomavirus. *Case numbers for the strategy “HPV: fi nal guidelines” were calculated by applying the steady-state rates to the 2017 population and, therefore, assumes that women have been managed under the HPV-based programme for their entire lives. When the transition from cytology every 2 years to HPV screening every 5 years occurs in 2017, fl uctuations in outcomes are likely to occur for several years before reaching steady-state. Therefore, predictions shown for the year 2017 are illustrative only, and do not represent actual predictions for this year. †Age-standardised rate (0–84 years), standardised to the 2001 Australian population and represented per 100 000 women. ‡Using the female Australian population as predicted for 2017 . §Discounting at 5%. Table: Predicted incidence of cervical cancer and mortality, number of colposcopies and treatments for cervical intraepithelial neoplasia grades 2 and 3, and annual and discounted costs of the programme Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 87 Articles e105 www.thelancet.com/public-health Vol 2 February 2017 screening behaviours, and test characteristics. However, our model has been calibrated extensively and data from a meta-analysis were used for test characteristics, which were also fi tted to observed rates of cytology test outcomes at a population level in Australia. Furthermore, extensive one-way and probabilistic sensitivity analyses of a range of assumptions were done; fi ndings of the sensitivity analysis indicated that strategies entailing partial genotyping, which were more eff ective than current practice, remained more eff ective. As previously reported, we used modelling to inform the management of women with low-grade cytology who are positive for oncogenic HPV other than 16/18, 29 but little evidence was available to validate our predicted outcomes in this group. No directly relevant data are available from randomised trials that compare the management of these women for immediate colposcopy referral with 12-month follow-up and re-testing for HPV, and little other evidence is available to inform the assessment of risk in this group. 29 The Compass trial (NCT02328872)—a randomised controlled trial of HPV- based screening every 5 years versus liquid-based cytology screening every 2·5 years—is currently underway in Australia and will provide relevant data for this group and more broadly for primary HPV screening. Compass is acting as a sentinel experience of the renewed National Cervical Screening Program in Australia. The second limitation is that we did not account for cross-protection against non-vaccine targeted HPV types. Although some evidence shows that HPV vaccines provide a degree of cross-protection against HPV types 31, 33, 45, and 58, their quantitative eff ect has yet to be defi ned, and the long-term duration of cross-protection has not been determined. 31,32 A third limitation is that our predicted cost- savings might not be fully realised, because they are based on the assumption that the overall number of primary care visits will fall because of the reduced number of screening visits. In practice, these screening visits might be replaced by routine visits for other conditions, with no obvious reduction in visit costs to the health system. Our evaluation has several strengths. We used an extensively calibrated modelling platform to assess cervical screening strategies in both vaccinated and unvaccinated cohorts, did an analysis of many screening strategies, and undertook an extensive sensitivity analysis. However, the outcomes presented here represent long-term predictions. After the switch from current screening practice to the renewed National Cervical Screening Program, there will be a transitional period (three or more screening cycles) during which fl uctuations in resource utilisation will occur because of the transition to the longer screening interval. To complement the major evaluation reported here, and to provide practical information at the health services level, we previously modelled the transition in more detail to estimate the eff ect on volumes of women screened and resource utilisation during the initial screening rounds. 20 We found that the number of HPV tests, precancer treatment procedures, and colposcopies will fl uctuate in the fi rst few screening rounds but that HPV vaccination will reduce the fl uctuations to some extent. 20 Our aim was to identify a screening strategy that was eff ective and cost-eff ective in both unvaccinated women and in cohorts off ered vaccination. We assumed that information about vaccination status and effi cacy—ie, whether a woman had been vaccinated, vaccination age, whether all doses were received, and whether vaccination was done before sexual debut—was not available at the woman’s screening visit; however, if this information could be available, which might be possible in a few settings, less intensive screening recom mendations could be made for women who were vaccinated before sexual debut, since these women are at a lower lifetime risk of cervical cancer than unvaccinated women. Cervical screening will probably need further re-evaluation for future cohorts off ered a next-generation nonavalent HPV vaccine, which protects against seven oncogenic subtypes of HPV that cause about 90% of invasive cervical cancers worldwide. In our evaluation of the cost- eff ectiveness of cervical screening in cohorts off ered next- generation vaccine in four high-income countries (Australia, the USA, New Zealand, and England), 23 we found that only a few cervical screens per lifetime would remain cost-eff ective for these cohorts. Findings of another evaluation in the USA also concluded that reduced screening would be optimum for nonavalent vaccinated women. 33 To date, few modelling or health economic studies have assessed HPV DNA testing as the primary method of screening in both vaccinated and unvaccinated women. In an Italian evaluation, 34 use of primary HPV testing every 5 years with cytology triage was more cost-eff ective than was cytology screening every 3 years for vaccinated and unvaccinated women. In two other studies in vaccinated and unvaccinated women, 35,36 retaining cytology-based screening in younger women but switching to primary HPV screening in older women was more eff ective and cost-saving than was screening with cytology only. None of these three studies, however, assessed the potential range of approaches to primary HPV screening, including partial genotyping versus triaging all oncogenic types with cytology. 34–36 We have previously done similar evaluations to those presented here in England 22 and New Zealand, 21 in which we also concluded that primary HPV screening is a highly eff ective strategy for cervical screening in unvaccinated and vaccinated women. Our fi ndings support the implementation of primary HPV DNA screening in both unvaccinated women and in the context of HPV vaccination. This evaluation has supported Australia’s decision to transition to primary HPV screening, which will take place on May 1, 2017 . Australia is, thus, expected to be one of the fi rst countries in the world to transition to primary HPV screening within a national organised screening programme. Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 88 Articles www.thelancet.com/public-health Vol 2 February 2017 e106 Contributors J-BL, KTS, MAS, and KC designed the study. MS, IH, and TB provided and coordinated expert input into clinical parameters and pathways. J-BL, KTS, MAS, MH, XMX, MC, and KC contributed to model design and/or construction. J-BL, KTS, and MAS analysed or extracted data to inform model parameters. J-BL, KTS, MH, and XMX ran the modelled analyses. J-BL, KTS, MAS, MH, Y-JK, XMX, MC, LSV, and KC contributed to interpretation of data. LSV and KC wrote the report, with input from J-BL, MAS, and KTS. KC oversaw all aspects of study design and conduct. All authors critically reviewed the report and approved the fi nal version. Declaration of interests KC and MS are co-principal investigators of an investigator-initiated trial of cytology and primary HPV screening in Australia (Compass; ACTRN12613001207707 and NCT02328872), which is conducted and funded by the Victorian Cytology Service (VCS), a government-funded health promotion charity. VCS has received equipment and a funding contribution for the Compass trial from Roche Molecular Systems and Ventana USA. KC and MS are also investigators for Compass in New Zealand (Compass NZ; ACTRN12614000714684), which is conducted and funded by Diagnostic Medlab (DML), now Auckland District Health Board. DML received an equipment and funding contribution for the Compass trial from Roche Molecular Systems. However neither KC nor her institution on her behalf (Cancer Council NSW) receive direct or indirect funding from industry for Compass Australia or NZ or any other project. KC’s group at Cancer Council NSW has done modelling work to analyse the implications for resource use for the transition from cytology-based screening to HPV-based screening at longer intervals; this work was commissioned and funded by VCS to inform a response to the Australian Government’s request for tender for the National Cancer Screening Register (RFT Health/124/1415). Acknowledgments The fi rst component of this evaluation was funded by the Medical Services Advisory Committee Australia (MSAC application 1122). The Department of Health (Australia) funded Cancer Council Australia to develop the renewed clinical management guidelines for prevention of cervical cancer; Cancer Council NSW (J-BL, KTS, MAS, MH, Y-JK, XMX, MC, LSV, and KC) was subcontracted to perform some of this work as part of the technical team, and some modelling work undertaken for this contract is included in the submitted paper. Development of the model used in the evaluation was funded by a range of further sources including the NHMRC (project grants APP440200 and APP1007518), the Medical Services Advisory Committee, Department of Health Australia, Cancer Council Australia and Cancer Council NSW, the New Zealand Ministry of Health, and the UK Health Technologies Assessment (HTA). KC receives salary support from NHMRC Australia (Career Development Fellowship APP1082989). We thank the Renewal Steering Committee and the Cervical Cancer Screening Guidelines Working Party (of which IH is Chair) for their guidance in development of the clinical management pathways incorporated into the model. We also thank Robert Walker for assistance in the development of the dynamic HPV model and running strategies in the dynamic HPV model. References 1 National HPV Vaccination Program Register. HPV vaccination coverage by dose 2013. July 12, 2016. http://www.hpvregister.org.au/ research/coverage-data/HPV-Vaccination-Coverage-by-Dose-20132 (accessed Nov 1, 2016). 2 Brotherton JM, Murray SL, Hall MA, et al. Human papillomavirus vaccine coverage among female Australian adolescents: success of the school-based approach. Med J Aust 2013; 199: 614–17 . 3 Brotherton JM, Liu B, Donovan B, Kaldor JM, Saville M. Human papillomavirus (HPV) vaccination coverage in young Australian women is higher than previously estimated: independent estimates from a nationally representative mobile phone survey. Vaccine 2014; 32: 592–97 . 4 Tabrizi SN, Brotherton JML, Kaldor JM, et al. Assessment of herd immunity and cross-protection after a human papillomavirus vaccination programme in Australia: a repeat cross-sectional study. Lancet Infect Dis 2014; 14: 958–66. 5 Smith MA, Liu B, McIntyre P, Menzies R, Dey A, Canfell K. Fall in genital warts diagnoses in the general and indigenous Australian population following implementation of a national human papillomavirus vaccination program: analysis of routinely collected national hospital data. J Infect Dis 2015; 211: 91–99. 6 Brotherton JM, Gertig DM, May C, Chappell G, Saville M. HPV vaccine impact in Australian women: ready for an HPV-based screening program. Med J Aust 2016; 204: 184. 7 AIHW. Cervical screening in Australia 2012–2013: cancer series no 93—cat no CAN 91. Canberra: AIHW, 2015. 8 Lew JB, Howard K, Gertig D, et al. Expenditure and resource utilisation for cervical screening in Australia. BMC Health Serv Res 2012; 12: 446. 9 Simonella L, Canfell K. The impact of a two- versus three-yearly cervical screening interval recommendation on cervical cancer incidence and mortality: an analysis of trends in Australia, New Zealand, and England. Cancer Causes Control 2013; 24: 1727–36. 10 Ronco G, Dillner J, Elfström KM, et al, and the International HPV screening working group. Effi cacy of HPV-based screening for prevention of invasive cervical cancer: follow-up of four European randomised controlled trials. Lancet 2014; 383: 524–32. 11 Rijkaart DC, Berkhof J, Rozendaal L, et al. Human papillomavirus testing for the detection of high-grade cervical intraepithelial neoplasia and cancer: fi nal results of the POBASCAM randomised controlled trial. Lancet Oncol 2012; 13: 78–88. 12 Kitchener HC, Gilham C, Sargent A, et al. A comparison of HPV DNA testing and liquid based cytology over three rounds of primary cervical screening: extended follow up in the ARTISTIC trial. Eur J Cancer 2011, 47: 864–71. 13 Elfstrom KM, Smelov V, Johansson AL, et al. Long term duration of protective eff ect for HPV negative women: follow-up of primary HPV screening randomised controlled trial. BMJ 2014; 348: g130. 14 Dillner J, Rebolj M, Birembaut P, et al. Long term predictive values of cytology and human papillomavirus testing in cervical cancer screening: joint European cohort study. BMJ 2008; 337: a1754. 15 Bulkmans NW, Rozendaal L, Voorhorst FJ, Snijders PJ, Meijer CJ. Long-term protective eff ect of high-risk human papillomavirus testing in population-based cervical screening. Br J Cancer 2005; 92: 1800–02. 16 Castle PE, Glass AG, Rush BB, et al. Clinical human papillomavirus detection forecasts cervical cancer risk in women over 18 years of follow-up. J Clin Oncol 2012; 30: 3044–50. 17 IARC Working Group on the Evaluation of Cancer. IARC Handbooks of Cancer Prevention, vol 10: cervix cancer screening. Lyon: IARC Press, 2005. 18 National Cervical Screening Program, AIHW, Medical Services Advisory Committee recommendations. Oct 28, 2016. http://www. cancerscreening.gov.au/internet/screening/publishing.nsf/ Content/MSAC-recommendations (accessed Jan 4, 2017). 19 Lew JB, Simms K, Smith MA, et al. National Cervical Screening Program Renewal: eff ectiveness modelling and economic evaluation in the Australian setting (assessment report)—MSAC application number 1276. November, 2013. http://www. cancerscreening.gov.au/internet/screening/publishing.nsf/ Content/E6A211A6FFC29E2CCA257CED007FB678/$File/ Renewal%20Economic%20Evaluation.pdf (accessed Jan 4, 2017). 20 Smith MA, Gertig D, Hall M, et al. Transitioning from cytology-based screening to HPV-based screening intervals: implications for resource use. BMC Health Serv Res 2016; 16: 147 . 21 Lew JB, Simms K, Smith M, Lewis H, Neal H, Canfell K. Eff ectiveness modelling and economic evaluation of primary HPV screening for cervical cancer prevention in New Zealand. PLoS One 2016; 11: e0151619. 22 Kitchener H, Canfell K, Gilham C, et al. The clinical eff ectiveness and cost-eff ectiveness of primary human papillomavirus cervical screening in England: extended follow-up of the ARTISTIC randomised trial cohort through three screening rounds. Health Technol Assess 2014; 18: 1–196. 23 Simms KT, Smith MA, Lew JB, et al. Will cervical screening remain cost-eff ective in women off ered the next generation nonavalent HPV vaccine? Results for four developed countries. Int J Cancer 2016; 139: 2771–80. Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 89 Articles e107 www.thelancet.com/public-health Vol 2 February 2017 24 Protocol Advisory Sub-Committee, Medical Services Advisory Committee. Application 1276: Final Decision Analytic Protocol to guide the assessment of the National Cervical Screening Program Renewal. September, 2012. http://www.msac.gov.au/internet/msac/ publishing.nsf/Content/1276-public (accessed Nov 4, 2016). 25 Sasieni P, Castanon A, Parkin DM. How many cervical cancers are prevented by treatment of screen-detected disease in young women? Int J Cancer 2009; 124: 461–64. 26 Medical Services Advisory Committee (MSAC). Automation assisted and liquid based cytology for cervical cancer screening: MSAC 1122—assessment report. Canberra: MSAC, 2009. 27 Medical Services Advisory Committee (MSAC). Human papillomavirus triage test for women with possible or defi nite low-grade squamous intraepithelial lesions: MSAC 39–assessment report. Canberra: MSAC, 2009. 28 Cancer Council Australia. National Cervical Screening Program: guidelines for the management of screen-detected abnormalities, screening in special populations and investigation of abnormal vaginal bleeding. Sydney: CCA, 2016. 29 Simms KT, Hall M, Smith MA, et al. Optimal management strategies for primary HPV testing for cervical screening: cost-eff ectiveness evaluation for the National Cervical Screening Program in Australia. PLoS One 2017; 12: e0163509. DOI:10.1371/ journal.pone.0163509. 30 National Cervical Screening Program. Renewal of the National Cervical Screening Program: partner reference group e-newsletter. May, 2015. http://www.cancerscreening.gov.au/internet/screening/ publishing.nsf/Content/52DF583BA30DCAD4CA257CED00801847 /$File/PRG%20E-newsletter%2011%20May%202015.pdf (accessed May 23, 2016). 31 Paavonen J, Naud P, Salmerón J, et al, for the HPV PATRICIA Study Group. Effi cacy of human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04- adjuvanted vaccine against cervical infection and precancer caused by oncogenic HPV types (PATRICIA): fi nal analysis of a double-blind, randomised study in young women. Lancet 2009; 374: 301–14. 32 Herrero R. Human papillomavirus (HPV) vaccines: limited cross-protection against additional HPV types. J Infect Dis 2009; 199: 919–22. 33 Kim JJ, Burger EA, Sy S, Campos NG. Optimal cervical cancer screening in women vaccinated against human papillomavirus. J Natl Cancer Inst 2016; published online Oct 17 . DOI:10.1093/jnci/ djw216. 34 Accetta G, Biggeri A, Carreras G, et al. Is human papillomavirus screening preferable to current policies in vaccinated and unvaccinated women? A cost-eff ectiveness analysis. J Med Screen 2010; 17: 181–89. 35 Burger EA, Ortendahl JD, Sy S, Kristiansen IS, Kim JJ. Cost-eff ectiveness of cervical cancer screening with primary human papillomavirus testing in Norway. Br J Cancer 2012; 106: 1571–78. 36 Goldhaber-Fiebert JD, Stout NK, Salomon JA, Kuntz KM, Goldie SJ. Cost-eff ectiveness of cervical cancer screening with human papillomavirus DNA testing and HPV-16,18 vaccination. J Natl Cancer Inst 2008; 100: 308–20. Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 90 Priloga 3 RESEARCHARTICLE EffectivenessModellingandEconomic EvaluationofPrimaryHPVScreeningfor CervicalCancerPreventioninNewZealand Jie-BinLew 1 *,KateSimms 1 ,MeganSmith 1 ,HazelLewis 2 ,HaroldNeal 3 ,KarenCanfell 1,4 1 CancerResearchDivision,CancerCouncilNewSouthWales,NewSouthWales,Australia,2 Public HealthPhysician,Wellington,NewZealand,3 NationalScreeningUnit,MinistryofHealth,Wellington,New Zealand,4 SchoolofPublicHealth,SydneyMedicalSchool,UniversityofSydney,Sydney,Australia *jiebin.lew@nswcc.org.au Abstract Background NewZealand(NZ)isconsideringtransitioningfrom3-yearlycervicalcytologyscreeningin women20–69years(currentpractice)toprimaryHPVscreening.WeevaluatedHPV- basedscreeninginbothHPV-unvaccinatedwomenandcohortsofferedHPVvaccinationin NewZealand(vaccinationcoverage~50%). Methods AcomplexmodelofHPVtransmission,vaccination,cervicalscreening,andinvasivecervi- calcancerwasextensivelyvalidatedagainstnationalpopulation-baseddatasets.Sixteen potentialstrategiesforHPVscreeningwereconsidered. Results MostprimaryHPVstrategiesweremoreeffectivethancurrentpractice,forbothunvacci- natedwomenandcohortsofferedvaccination.Theoptimalstrategyforbothgroupswas5- yearlyHPVscreeninginwomenaged25–69yearswithpartialgenotypingforHPV16/18 andreferraltocolposcopy,andcytologicaltriageofotheroncogenictypes.Thisispredicted toreducecervicalcancerincidenceandmortalitybyafurther12–16%andtosave4–13% annuallyinprogramcosts(excludingoverheads).Thefindingsaresensitivetoassumptions aboutfutureadherencetoinitiatingscreeningat25years. Conclusion PrimaryHPVscreeningwithpartialgenotypingwouldbemoreeffectiveandlesscostlythan thecurrentcytology-basedscreeningprogram,inbothunvaccinatedwomenandcohorts offeredvaccination.Thesefindingshavebeenconsideredinareviewofcervicalscreening inNZ. PLOSONE|DOI:10.1371/journal.pone.0151619 May17,2016 1/21 a11111 OPENACCESS Citation:LewJ-B,Simms K, Smith M,LewisH, Neal H, Canfell K (2016) EffectivenessModelling and EconomicEvaluationof Primary HPVScreeningfor CervicalCancer Prevention in NewZealand. PLoS ONE 11(5):e0151619. doi:10.1371/journal. pone.0151619 Editor:MariaLinaTornesello,IstitutoNazionale Tumori, ITALY Received:October 13, 2015 Accepted:May5, 2016 Published: May17, 2016 Copyright: © 2016Lewet al.Thisis anopenaccess articledistributed underthetermsof the Creative CommonsAttribution License, whichpermits unrestricted use,distribution, andreproduction in any medium, provided the original author andsource are credited. DataAvailabilityStatement: Allrelevant data are within thepaperanditsSupporting Information files. Funding:Thisstudywas fundedby Ministryof Health, NewZealand.The funder participated in the studyby providing costinformationandguided the design of the cervicalcancer screening andfollow-up strategies; one of the authors(HN)is employedby the funder, and another (HL)was previously employed bythe funder. CompetingInterests:KC isco-PI of aninvestigator- initiated trial of cytology andprimary HPVscreening Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 91 Introduction TheNewZealand(NZ)NationalCervicalScreeningProgramme(NCSP)wasestablishedin 1990[1].Theprogrammerecommends3-yearlyroutinescreeningwithliquid-basedcytology (LBC)for20–69year-oldwomen,withhumanpapillomavirus(HPV)triagetestingforlow- grade(ASC-US/LSIL)cytologyinwomen30+years[1],andamodifiedversionoftheBethesda Systemisusedforcytologyclassification.TheNZNationalHPVImmunisationProgramme wasintroducedinSeptember2008,offeringfreeHPVvaccineforfemalesbornin1990orlater; school-basedimmunisationfor12–13yearoldgirlscommencedinmostregionsin2009[2]. Three-dosecoverageachievedbytheprogramincohortsbornin1991–2000isapproximately 48–56%nationwide[3]. ConsiderationofatransitiontoprimaryHPVtestingforcervicalscreeninginNZhasbeen promptedbytheemergentinternationalevidenceontheincreasedeffectivenessofprimary HPVscreeningcomparedtocytology.WomenwhotestnegativeforcervicalHPVinfection haveasubstantiallylowerriskoflaterdevelopinghigh-gradecervicalintraepithelialneoplasia (CIN2/3andCIN3+)[4,5,6,7]andcervicalcancer[8]comparedtowomenwithanegative cytologyresult.Cost-effectivenessanalysesinvarioussettingshavealsofoundthatscreening withprimaryHPVtestingislikelytobecost-effective,orevencost-saving,whencomparedto cytology-basedscreening[9,10,11].TheNetherlands,AustraliaandItalyarenowimplement- ingthetransitiontoHPVscreening.TheMinistryofHealth,WelfareandSportoftheNether- landsrecentlyannouncedareviewoftheexistingscreeningprogramandaplantoadopt primaryHPVtestingfromJanuary2017[12].AllcervicalscreeningprogramsinItalyare scheduledtocompletethetransitionto5-yearlyHPVscreeninginwomenaged30/35to64 yearsbasedontheNationalPreventionPlan2014–2018[13].Basedonthefindingsofasys- tematicreviewandeffectivenessmodellingandeconomicevaluation,theNationalCervical ScreeningPrograminAustraliawilltransitionfromMay2017to5-yearlyprimaryHPV screening,usingatestwithpartialgenotypingforHPV16/18andreflexliquid-basedcytology (LBC)triageforwomenwithotheroncogenicinfection[14].Asasentinelexperienceforpro- grammechange,AustraliaisalsoimplementingamajortrialofprimaryHPVscreeninginthe partiallyHPV-vaccinatedpopulation,whichisknownasCompass(NCT02328872).Aparallel pilotserviceevaluationprojectusingprimaryHPVscreeninginNZ,knownas ‘CompassNZ’ (ACTRN12614000714684)hasalsocompletedrecruitment. Inthiscontext,in2015NewZealandinitiatedaprocessofpolicyreviewoftheNCSPto considerapotentialtransitiontoprimaryHPVscreening.Theaims,therefore,ofthecurrent studywere:(1)toconstruct,calibrateandvalidateacomplexmodelofHPVvaccinationand cervicalscreeninginNZ;(2)todetermine,incollaborationwiththeNZNCSP,asetofpossible strategies(i.e.clinicalmanagementpathways)suitabletotheNZcontextusingHPVasthepri- maryscreeningtest;(3)toevaluatethelifetimeeffectsandcostsassociatedwitheachofthese strategies,inrelationtocurrentpracticeforcervicalscreening,inbothvaccinatedandunvacci- natedcohorts,takingintoaccountthelevelsofvaccinecoverageachievedinNZ;andthus(4) toidentifyoptimalfuturescreeningapproachesinNZinbothvaccinatedandunvaccinated women. Methods Construction,calibrationandvalidationofamodeloftheNational CervicalScreeningPrograminNewZealand AdynamicmodelofHPVtransmissionandvaccination(implementedinMicrosoftVisual StudioC++),coupledwithadeterministicMarkovmodelofthenaturalhistoryofCINand Cost-EffectivenessofPrimaryHPVScreeningforCervicalCancerinNewZealand PLOSONE|DOI:10.1371/journal.pone.0151619 May17,2016 2/21 inAustralia(‘Compass’)(NCT02328872),whichis conductedandfundedbytheVictorianCytology Service(VCS),agovernment-fundedhealth promotioncharity. TheVCShavereceivedequipment andafundingcontributionfortheCompasstrial from RocheMolecularSystemsandVentanaIncUSA. HoweverneitherKCnorherinstitutiononherbehalf (CancerCouncil NSW)receivedirectfundingfrom industryforthistrialoranyotherproject.No technology-specificissueswereaddressedinthis modelledevaluation.KCisalsoaPIonCompassin NewZealand,(‘CompassNZ’) (ACTRN12614000714684)whichisconductedand fundedbyDiagnosticMedlab,nowAucklandDistrict HealthBoard.DMLreceivedanequipment anda fundingcontributionfortheCompasstrialfromRoche MolecularSystems.HoweverneitherKCnorher institutiononherbehalf(CancerCouncilNSW) receivedirectorindirectfundingfromindustryforthis trial oranyotherproject.JBL,KS,MS,HLandHN declarenocompetinginterestsexists.Thisdoesnot altertheauthors'adherencetoPLOSONEpolicies onsharingdataandmaterials. Abbreviations:AGC,Atypicalglandularcells;AIS, Adenocarcinomainsitu; ASC-H,Atypicalsquamous cells-cannotexcludehigh-gradesquamous intraepithelial lesion;ASC-US,Atypicalcellsof undeterminedsignificance;ASR, Age-standardised rate; CIN2/3, Histologically-confirmedhigh-grade cervicalintraepithelialneoplasiagrade2or3;CIN2+, Histologically-confirmedhigh-gradecervical intraepithelial neoplasiagrade2orworse;CLR, Cumulativelifetimerisk;CP, Current practice;HPV, Humanpapillomavirus;HPVOHR, anyoncogenic HPVtypebutnottype16or18;HSIL, High-grade squamousintraepitheliallesion;ICER,Incremental cost-effectivenessratio; LSIL, Low-gradesquamous intraepithelial lesion;LY,life-year;NCSP,National CervicalScreeningProgram;NCSP-R,National CervicalScreeningProgramRegister;NZ,New Zealand;QALY,Qualityadjustedlife-year. Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 92 cervicalscreeningandinvasivecervicalcancersurvival(implementedusingTreeAgePro2014, TreeAgeSoftware,Inc.,MA,USA),wasusedtosimulatecervicaldiseaseandscreeninginNZ. Thismodelplatform,adaptabletodifferentsettings,hasbeenpreviouslyusedtoevaluatevari- ouscervicalscreeningandfollow-upmanagementstrategiesinAustralia,NZandEngland [10,15,16,17,18,19,20,21].Mostrecently,ithasbeenusedtoevaluateprimaryHPVscreening inbothunvaccinatedwomenandcohortsofferedvaccinationinEngland[9]andinAustralia [10];theAustralianfindingshaveunderpinnedtherecentrecommendationstotransitionto primaryHPVscreeninginthatcountry. ModelofnaturalhistoryofHPV,precancerandcervicalcancer. Thenaturalhistory modelincorporatesdifferentdiseaseprogressionandregressionratesforHPV16infections, HPV18infectionsandotheroncogenicHPVinfections(HPVOHR;anyoncogenicHPVtype butnottype16or18).ThedynamicHPVtransmissionmodel,adaptedfrompreviouswork, [9,22,23]takesintoaccounttheeffectoftheNationalHPVImmunisationProgram[3]and wasusedtopredictHPVincidencebysingleyearofageovertimeinNZ.Duetotheabsenceof localdataonHPVprevalenceinthegeneralpopulation,thepredictedprevalenceofall- oncogenicandtype-specificHPVinfectionswerecalibratedtothatobservedinAustralia[24] andtheUK[25].However,themodelwasalsocalibratedtotheobservedage-specificrateof histologically-confirmedhigh-gradelesionsincludingAGC/AIS,cervicalcancerincidenceand cervicalcancermortalityinNZ,takingintoaccountoftheeffectofcervicalscreeningandfol- low-upmanagement(seesectionbelow).TheproportionforeachHPVtypefoundinHPV- positivewomendiagnosedwithhistologically-confirmedhigh-gradelesions[26]andcervical cancer[27]werealsocalibratedtolocaldata,althoughweassumedthatallnon-misclassified high-gradeprecancerouslesionsandallcervicalcancerswerecausallyrelatedtoHPVinfection, inlinewithinternationalconsensus[28].TheannualprogressionratefromCIN3toasymp- tomaticlocalisedcancerwasmodelledatanage-standardisedrateof1.1%,whichisconsistent withtheavailabledata[29]. Modelofcurrentcervicalscreening,diagnosisandtreatmentinNewZealand. Current practice(CP)forcervicalscreeningwithintheNCSPwasmodelledbasedonexistingclinical managementguidelines[1].Adherencetoscreeningandfollow-uprecommendationswas modelledindetailforeachmanagementrecommendationandagegroup,usingdataoncumu- lativeattendanceovertimefromtheNZNationalCervicalScreeningProgramRegister (NCSP-R)data.ThetestcharacteristicsofLBCinthelocalprogramwereinformedbymeta- analysis[30]andcalibratedtotheoverallandage-specificratesofeachgradeofcytology (ASC-US,LSIL,ASC-HandHSIL)amongscreenedwomenobservedlocallyinNZin2010–11; resultinginacalibratedtestsensitivityof78.6%andaspecificityof94.3%forhistologically- confirmedCIN2orworse(CIN2+)detectionatanASC-UScut-offinwomenaged20–69 years.Themodelledtestsensitivityandspecificityvariesacrossage-groupsduetothechanges inmixofthewomen’sunderlyinghealthstatebyage.Moreinformationontheage-specific testsensitivityandspecificityareprovidedinthesupplementarydocumentS1Appendix.The testcharacteristicsofHPVtestingasatriagetestforwomenwithlow-gradecytologyoutcomes (ASC-US/LSIL)andasafollow-uptestaftertreatmentofCIN2/3werederivedbasedonthe findingsofameta-analysis[31]andwerefurthercalibratedtotheage-specificHPVpositive rateobservedinNZin2012–13[32,33,34,35]. Wetookahealthservicesperspective,consideringscreening,diagnosisandtreatmentcosts fortheNZgovernment.AllcostsarepresentedinNZdollars(1NZD=0.7305USD,25May 2015)andwereinflatedto2017/18values.ThecostswereobtainedfromtheNCSPwiththe costsofcervicalcancertreatmentfurthercalibratedtoachieveanaveragecostof$23,116per cancerpatientasreportedin2008/09inNZ[36].AllcostsexceptingthecostofHPVtesting wereassumedtobethesameinbothcurrentpracticeandinprimaryHPVtestingstrategies. Cost-EffectivenessofPrimaryHPVScreeningforCervicalCancerinNewZealand PLOSONE|DOI:10.1371/journal.pone.0151619 May17,2016 3/21 Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 93 TheunitcostofHPVtestwasassumedtobereducedfromthecurrentpriceof$43.56to $35.00inprimaryHPVscreeningstrategiesduetoexpectedvolumepricebreaks. BecausewehavepreviouslydemonstratedinsimilarevaluationsforAustralia[10]and England[9]thatthefindingsofevaluationsofprimaryHPVtestingareverysensitivetodiffer- ingassumptionsaboutquality-adjusted-life-year(QALY)weights,life-years(LYs)werecon- sideredastheprimaryoutcomeofthecurrentanalysis,QALYswereassessedasasecondary outcomeusingthreesetsofQALYweights—Set1assignedsomedisutilitytotheexperienceof beingscreened,eveniftheresultwasnegative,Set2didnotassignanydisutilitytotheexperi- enceofbeingscreened per sebutassignhighamountofdisutilityforhavingabnormalscreen- ingoutcomes,andSet3didnotassignanydisutilitytotheexperienceofbeingscreened per se butassignedasmalldisutilityforhavingabnormalscreeningoutcomes. Furtherdetailsofmodelstructure,assumptionsandthedatasourcesaredescribedinthe supplementarydocumentS1Appendix. Determinationofstrategiesfortheevaluation Atotalof16primaryHPVscreeningstrategies,determinedinaseriesofconsultationswiththe NCSPanditsAdvisoryGroup,weremodelled(seeTable1).Thestrategiescanbecategorised intofourmaingroups(S1-4)whichvariedaccordingtothescreeningandtriageapproach(pri- maryHPVwithcytologytriageforallHPV-positive;primaryHPVwithpartialgenotyping;co- testing;orco-testingwithpartialgenotyping)andeachcontainedfoursub-strategies(a-d) whichaccordingtowhetheronlyHPVscreeningwasusedinwomen25+orwhethercytology screeningwasusedinwomen20–29yearswith‘switch-over’toHPVscreeninginolderwomen, andinthemanagementofHPV-positivewomen.Fig1showsthedetailedflowchartsforcurrent practiceandprimaryHPVscreeningstrategyS1a,S2a,S3aandS4aasexamples.Detailedflow- chartsofallscreeningstrategiesareprovidedinthesupplementarydocumentS1Appendix. Inthebasecase,primaryHPVtestingwasassumedtohaveatestsensitivityof96.4%anda specificityof90.3%forCIN2+detectionin20–69years,consistentwiththepooledabsolute testsensitivityandspecificityreportedinameta-analysis[31].Comparedtothecalibrated LBCtestcharacteristicsinNZ,thishasarelativesensitivityof1.23andarelativespecificityof 0.96forCIN2+detectionatanASC-US+threshold,whichisconsistentwiththelowerendof themeta-analysisfindings[31],whichisthusanappropriate,butfavourable,assumptionfor cytologyscreening(i.e.currentpractice)inthisevaluation. ThescreeningstrategieswereevaluatedundertwoscenarioswithrespecttoHPVvaccina- tion.The‘unvaccinatedscenario’assumedallwomenwereunvaccinated,andthusthissce- nariotendstoreflectoutcomesinoldercohorts.The‘vaccinatedscenario’assumedwomen wereofferedHPVvaccinationwithuptakeasobservedinthecohortbornin1997whowere offeredHPVvaccinationat12yearsin2009throughtheHPVImmunisationProgram[3]that commencedinlate2008.Thiscohortwasselectedinthisevaluationonthebasisthatthey wouldturn20yearsofagein2017,andthuswouldbethefirstagegroupwhowouldnotbe offeredscreeninguntilage25ifthecurrentprogramweretochangeinthatyear.The3-dose HPVvaccinecoverageachievedinthiscohortis54%[3]. Forthestrategiesthatassumedscreeningstartsat25years,inthebasecasewemodelleda ‘rapiduptake’at25years,whichassumedaninvitationwasissuedandthatwomencurrently startingscreeningbeforeage25yearswouldallhavetheirfirstscreeningtestat25yearsunder thenewrecommendations.Thecompliancetoa5-yearlyintervalwasderivedbyassumingthe proportionofwomenhaveearlyre-screening,on-timescreeningandlatere-screening remainedsimilartothatobservedundercurrentpracticeinNZ(seesupplementarydocument S1Appendixformoredetails). Cost-EffectivenessofPrimaryHPVScreeningforCervicalCancerinNewZealand PLOSONE|DOI:10.1371/journal.pone.0151619 May17,2016 4/21 Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 94 Health,costs,andresourceutilisationoutcomes Theoutputsofthemodelincludedcumulativelifetimerisk(CLR)andage-specificratesofcer- vicalcancerincidenceandmortality,cytologytestoutcomesandhistologytestoutcomesfrom age10to84years.Age-standardisedrate(ASR)ofcervicalcancerincidenceandmortality werecalculatedassumingtheWorldHealthOrganisation(WHO)population.[37].Theaver- agelifetimenumberofscreening/follow-upepisodesandcolposcopyexaminationswerecalcu- latedbyaccruingthenumberofscreening/follow-upepisodesandcolposcopyexaminations experiencedbetween20and84years.Wedefinedascreening/follow-upepisodetobea Table1. ListofprimaryHPVscreeningstrategiesevaluated. Strategy name Ageof screening starts Screeningtest Management for intermediate risk group* ,# <30 years 30–69 years Strategy 1 group S1a 25 5-yearly HPV test with cytology triage 5-yearly HPV test with cytology triage Follow-up with co-testing in 12 months S1b 25 5-yearly HPV test with cytology triage 5-yearly HPV test with cytology triage Immediate colposcopy S1c 20 3-yearly cytology screening 5-yearly HPV test with cytology triage Follow-up with co-testing in 12 months S1d 20 3-yearly cytology screening 5-yearly HPV test with cytology triage Immediate colposcopy Strategy 2 group S2a 25 5-yearly HPV testing with partial genotyping & cytology triage 5-yearly HPV testing with partial genotyping & cytology triage Follow-up with HPV testing alone in 12 months S2b 25 5-yearly HPV testing with partial genotyping & cytology triage 5-yearly HPV testing with partial genotyping & cytology triage Immediate colposcopy S2c 20 3-yearly cytology screening 5-yearly HPV testing with partial genotyping & cytology triage Follow-up with HPV testing alone in 12 months S2d 20 3-yearly cytology screening 5-yearly HPV testing with partial genotyping & cytology triage Immediate colposcopy Strategy 3 group S3a 25 5-yearly co-testing with cytology & HPV test 5-yearly co-testing with cytology & HPV test Follow-up with co-testing in 12 months S3b 25 5-yearly co-testing with cytology & HPV test 5-yearly co-testing with cytology & HPV test Immediate colposcopy S3c 20 3-yearly cytology screening 5-yearly co-testing with cytology & HPV test Follow-up with co-testing in 12 months S3d 20 3-yearly cytology screening 5-yearly co-testing with cytology & HPV test Immediate colposcopy Strategy 4 group S4a 25 5-yearly co-testing with cytology & HPV test with partial genotyping 5-yearly co-testing with cytology & HPV test with partial genotyping Follow-up with HPV testing alone in 12 months S4b 25 5-yearly co-testing with cytology & HPV test with partial genotyping 5-yearly co-testing with cytology & HPV test with partial genotyping Immediate colposcopy S4c 20 3-yearly cytology screening 5-yearly co-testing with cytology & HPV test with partial genotyping Follow-up with HPV testing alone in 12 months S4d 20 3-yearly cytology screening 5-yearly co-testing with cytology & HPV test with partial genotyping Immediate colposcopy * This group refers to women who test positive for HR HPV and low-grade cytology in S1a-d and S3a-d, and women who test positive to non-16/18 HR HPV and low-grade cytology in S2a-d and S4a-d. # Women who test positive for HR HPV and negative cytology in S1a-d and S3a-d were referred to a 12 months follow-up with co-testing; women who test positive for non-16/18 HR HPV and negative cytology in S2a-d and S4a-d were referred to 12 months follow-up with HPV testing. doi:10.1371/journal.pone.0151619.t001 Cost-EffectivenessofPrimaryHPVScreeningforCervicalCancerinNewZealand PLOSONE|DOI:10.1371/journal.pone.0151619 May17,2016 5/21 Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 95 Fig1. Modelledscreeningpathwaysof(a)CP,(b)S1a,(c)S2a,(d)S3aand(e)S4a.Colouredboxesindicatevariationsinothersub-strategies assessed.HG-High-grade(includingASC-HandHSIL);HRHPV–highriskHPV;LG–low-grade(includingASC-USandLSIL);Neg—Negative;OHR HPV-non-16/18high-riskHPV doi:10.1371/journal.pone.0151619.g001 Cost-EffectivenessofPrimaryHPVScreeningforCervicalCancerinNewZealand PLOSONE|DOI:10.1371/journal.pone.0151619 May17,2016 6/21 Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 96 cytologyorHPVtestthatawomanhasforthepurposeofroutinescreeningorasfollow-up aftereitherapreviousabnormalscreeningresultortreatmentforaprecancerouslesion;addi- tionalcytologyorHPVteststhatawomenmayhaveduringcolposcopyortreatmentforapre- cancerouslesionarenotcountedasseparatescreening/follow-upepisodes.Thenumberofnew cervicalcancercases,cervicalcancerdeaths,womendetectedwithCIN2/3,andscreening,diag- nosticandtreatmentservicesassociatedwiththeNCSPin2017wereestimatedassumingthe 2017NZpopulation[38]. Determinationofoptimalstrategy Theoveralllifetimecost,LYsandQALYsassociatedwitheachstrategywerecalculatedasthe modeloutputofcost,life-yearsandQALYsofthecohortaccruedfrom10to84yearsanddis- countedatarateof3.5%p.a.from20years(theageofcurrentlyinitiatingscreening).Thetotal costassociatedwiththeNCSPin2017wasestimatedassumingthe2017NZpopulation[38]. Theeffectivenessandcostsofeachcandidatestrategywereconsideredandforstrategiesthat weremoreeffectivethanCP,wecalculatedtheincrementalcost-effectivenessratio(ICER) comparedtothenextmosteffectivestrategyinordertorankthestrategiesintermsoftheir comparativecost-effectivenessinrelationtoeachother. Sensitivityanalysis Univariatesensitivityanalysiswasperformedonalistofkeymodelassumptionslistedin Table2toassesstherobustnessofthemodelpredictions. Ethicalconsiderations TheNationalCervicalScreeningProgrammeRegisterdatausedtoinformmodelparameters werede-identified.TheCancerCouncilNSWHumanResearchEthicsCommitteeapproved thetransferofthesedatatotheresearchersandtheNewZealandMinistryofHealthapproved theiruseinthismodelledevaluation. Results Modelcalibrationandvalidation Thecalibratedmodeloutcomesshowedclosecorrespondencewithobservedage-specificrates ofHPVprevalence[24,25],HPVtypedistributioninwomenwithHPV-positivehistologically- confirmeddiseaseorcervicalcancer[26,27],histologically-confirmedhigh-gradeabnormali- ties,cytologyoutcomes[39],overallage-specificcervicalcancerincidenceandmortality [40,41,42,43,44,45,46],andcancerstagedistribution[47].Themodeloutputsforoverall screeningparticipation(giventhedetailedageandmanagementspecificadherenceassump- tionsusedasinputs)andcytologytestperformancewerevalidatedagainstrecentdataobserved inNZ[39].SeesupplementarydocumentS1Appendixformoredetailedmodelcalibration andvalidationoutcomes. Health,costsandcost-effectivenessoutcomes Healthoutcomes. IntheNZpopulationof2.3millionwomenaged<85yearsin2017,if currentpractice(CP)forscreeningwasretained,atotalof160newcervicalcancercases,45 cervicalcancerdeathsand4,038womendetectedwithhistologically-confirmedhigh-grade wereestimatedtooccurintheunvaccinatedscenario;with92newcancercases,26cancer deathsand2,645casesofhistologically-confirmedhigh-gradediseaseinthevaccinatedsce- nario(Table3).ThepredictedASRsforcervicalcancerincidenceandmortalitywere9.1and Cost-EffectivenessofPrimaryHPVScreeningforCervicalCancerinNewZealand PLOSONE|DOI:10.1371/journal.pone.0151619 May17,2016 7/21 Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 97 Table2. Selectedkeymodelparameterassumptions. Model parameters Baseline assumption Sensitivity analysis range Min Max Unsatisfactory rate of cytology 1.17% 0.60% 2% Test accuracy of cytology for primary screening, in 20–69 years a,b Sensitivity: 78.6%; Specificity: 94.3% N/A N/A Test accuracy of cytology for triaging women with positive HPV result, in 20–69 years a,b Sensitivity: 78.7%; Specificity: 74.5% N/A Sensitivity: 84.0%; Specificity: 74.5% Test accuracy of HPV testing for primary screening, in 20–69 years b Sensitivity: 96.4%; Specificity: 90.3% Sensitivity: 95.1%; Specificity: 88.9% Sensitivity: 98.6%; Specificity: 92.6% Test accuracy of HPV testing for triaging women with ASC-US cytology result, in 20–69 years b,c Sensitivity: 90.8%; Specificity: 72.6% Sensitivity: 89.5%; Specificity: 50.6% Sensitivity: 94.4%; Specificity: 72.6% Test accuracy of HPV testing for triaging women with LSIL cytology result, in 20–69 years b,c Sensitivity: 94.1%; Specificity: 47.4% Sensitivity: 90.5%; Specificity: 24.6% Sensitivity: 97.0%; Specificity: 47.4% Test accuracy of HPV testing for follow-up women treated for HG CIN (TOC), in 20–69 years b Sensitivity: 92.5%; Specificity: 82.7% Sensitivity: 85.1%; Specificity: 75.3% Sensitivity: 96.7%; Specificity: 86.2% Test accuracy of HPV partial genotyping among women test positive for oncogenic HPV infection Perfect accuracy in detecting the present of HPV 16/18 infections (Alternative assumption 1) 10% of women infected with HPV 16/18 will be misclassified as infected with HPV OHR (Alternative assumption 2) 10% of women tested false positive against all oncogenic type will be misclassified as infected with HPV 16/18 Colposcopy positive rate No CIN: 50.2%; CIN 1: 76.5%; CIN 2/3: 88.4%; Cancer: 100.0% No CIN: 45.2%; CIN 1: 68.9%; CIN 2/ 3: 79.6%; Cancer: 100.0% No CIN: 73.8%; CIN 1: 79.2%; CIN 2/3: 90.8%; Cancer: 100% Screening initiation for scenario assuming screening starts from 25 years (applicable only to scenarios assumed screening starts from 25 years) Rapid screening uptake at age of 25 d Gradual uptake at age of 25 years e N/A Routine screening compliance (applicable only to scenarios assumed 5-yearly screening) 5-yearly reminder-based 5-yearly call-and-recall N/A Compliance to follow-up management Base case assumption Overall compliance rate decreased by 10% Overall compliance rate increased by 10% Compliance to colposcopy referral Base case assumption Overall compliance rate decreased by 10% Overall compliance rate increased by 10% Aggressiveness of CIN natural history Base case assumption (calibrated to multiple targets) (5% less aggressive) A 5% relative decrease in progression rate and increase in regression rate for all CIN transition probabilities (5% more aggressive) A 5% relative increase in progression rate and decrease in regression for all CIN transition probabilities Adjustment for ‘unmasking effect’ for HPV OHR type (application only to scenarios modelled the effect of HPV vaccination) Base case assumption (calibrated to a ~8% increase in OHR prevalence) No adjustment for ‘unmasking effect’ N/A Cytology test cost $30.19 $25.00 $35.00 HPV test cost under current practice strategies $43.56 N/A N/A HPV test cost (under primary HPV screening strategies) $35.00 $30.00 $40.00 Vaccination coverage rate Coverage rate for female based on 3-dose data Coverage rate for female based on 2-dose data N/A Discounted rate 3.5% 1.0% 5.0% CIN: Cervical intraepithelial neoplasia; HG: high-grade; HPV OHR: oncogenic HPV type other than HPV 16 or 18; TOC: Test-of-cure; a Cut-off at ASC-US threshold b For CIN2+detection c Same test accuracy was modelled for HPV triage testing for women with both ASC-US and LSIL cytology result. Differences in the test sensitivity and specificity were due to the differences in the mix of underlying health states between women with ASC-US and LSIL cytology result. d Assume women who have had their first screening test at age< = 25 years under current practice would all have their first screening test at age 25 years in the scenario assuming screening starts from 25 years e Assume a gradual screening initiation in 25–29 years. The proportion of women who have had their first screening test by the age of 30 of the scenario was assumed to be the same as the proportion assumed for current practice. doi:10.1371/journal.pone.0151619.t002 Cost-EffectivenessofPrimaryHPVScreeningforCervicalCancerinNewZealand PLOSONE|DOI:10.1371/journal.pone.0151619 May17,2016 8/21 Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 98 Table3. Model-predictedcervicalcancerincidence,cervicalcancerdeath,histologically-confirmedCIN2/3andcostassociatedwithscreening program. Strategies Cervical cancerincidence Cervicalcancer death Numberof CIN2/3 detected b Total cost associated with screeningprogram a,b CLR a Cases a,b ASR c %changein ASR d CLR a Cases a,b ASR c %changein ASR d Cost(in $M) Difference compare to CP (% change) Unvaccinated scenario CP 0.63% 160 9.1 - 0.20% 45 1.5 - 4,038 $31.7M - S1a 0.64% 161 9.1 0.1% 0.20% 45 1.5 0.3% 3,704 $28.7 M -$3.0 M (-9%) S1b 0.57% 144 8.1 -11.1% 0.18% 40 1.3 -11.9% 3,998 $31.1 M -$0.6 M (-2%) S1c 0.66% 167 9.4 3.3% 0.21% 48 1.6 5.0% 3,962 $29.3 M -$2.4 M (-8%) S1d 0.62% 157 8.9 -2.1% 0.20% 44 1.5 -1.9% 4,056 $30.5 M -$1.1 M (-4%) S2a 0.56% 140 7.7 -15.2% 0.18% 39 1.3 -15.6% 3,995 $30.4 M -$1.3 M (-4%) S2b 0.54% 136 7.5 -17.3% 0.17% 38 1.2 -18.0% 4,118 $32.2 M $0.5 M (2%) S2c 0.62% 157 8.9 -2.1% 0.20% 44 1.5 -2.1% 4,012 $29.5 M -$2.1 M (-7%) S2d 0.60% 154 8.7 -3.7% 0.19% 43 1.4 -4.0% 4,069 $30.7 M -$1.0 M (-3%) S3a 0.63% 158 8.9 -2.1% 0.20% 45 1.5 -1.3% 3,785 $36.4 M $4.7 M (15%) S3b 0.57% 143 7.9 -12.6% 0.18% 40 1.3 -12.6% 4,069 $38.7 M $7.0 M (22%) S3c 0.65% 165 9.3 2.0% 0.21% 47 1.6 3.9% 3,992 $35.5 M $3.8 M (12%) S3d 0.61% 155 8.8 -3.1% 0.20% 44 1.5 -2.5% 4,082 $36.7 M $5.0 M (16%) S4a 0.54% 135 7.5 -17.6% 0.17% 38 1.2 -17.7% 4,073 $38.3 M $6.6 M (21%) S4b 0.53% 132 7.3 -19.5% 0.17% 37 1.2 -19.9% 4,191 $40.0 M $8.4 M (26%) S4c 0.60% 152 8.7 -4.6% 0.19% 43 1.4 -4.6% 4,055 $35.9 M $4.3 M (13%) S4d 0.59% 150 8.5 -6.1% 0.19% 42 1.4 -6.4% 4,109 $37.1 M $5.4 M (17%) Vaccinated scenario CP 0.36% 92 5.2 - 0.12% 26 0.8 - 2,645 $25.9 M - S1a 0.37% 93 5.2 0.2% 0.12% 26 0.9 0.3% 2,401 $22.5 M -$3.5 M (-13%) S1b 0.33% 83 4.6 -10.9% 0.10% 23 0.7 -11.8% 2,616 $24.6 M -$1.3 M (-5%) S1c 0.38% 96 5.4 3.5% 0.12% 27 0.9 5.3% 2,579 $23.3 M -$2.7 M (-10%) S1d 0.35% 90 5.1 -2.2% 0.11% 25 0.8 -2.0% 2,655 $24.5 M -$1.5 M (-6%) S2a 0.33% 83 4.6 -11.7% 0.11% 23 0.7 -11.9% 2,527 $22.7 M -$3.2 M (-12%) S2b 0.32% 79 4.4 -15.7% 0.10% 22 0.7 -16.5% 2,667 $24.7 M -$1.2 M (-5%) S2c 0.36% 92 5.2 -0.3% 0.12% 26 0.9 0.3% 2,595 $23.0 M -$3.0 M (-11%) S2d 0.35% 89 5 -3.3% 0.11% 25 0.8 -3.4% 2,657 $24.3 M -$1.7 M (-6%) S3a 0.36% 91 5.1 -2.1% 0.12% 26 0.8 -1.4% 2,463 $30.3 M $4.3 M (17%) S3b 0.33% 82 4.5 -12.5% 0.10% 23 0.7 -12.6% 2,672 $32.3 M $6.4 M (25%) S3c 0.38% 95 5.3 2.1% 0.12% 27 0.9 4.1% 2,604 $29.5 M $3.6 M (14%) S3d 0.35% 89 5 -3.3% 0.11% 25 0.8 -2.7% 2,677 $30.7 M $4.8 M (18%) S4a 0.32% 81 4.5 -14.1% 0.10% 23 0.7 -13.9% 2,587 $30.6 M $4.7 M (18%) S4b 0.31% 77 4.3 -17.8% 0.10% 21 0.7 -18.2% 2,723 $32.5 M $6.6 M (25%) S4c 0.35% 90 5.1 -2.7% 0.11% 25 0.8 -2.0% 2,626 $29.4 M $3.4 M (13%) S4d 0.34% 87 4.9 -5.4% 0.11% 24 0.8 -5.5% 2,686 $30.6 M $4.6 M (18%) ASR- age-standardised rate; CLR- cumulative lifetime risk; a 0–84 years b Assuming 2017 New Zealand female population c Rate per 100,000 women in 20–69 years, assuming WHO population d Compared to value predicted for CP doi:10.1371/journal.pone.0151619.t003 Cost-EffectivenessofPrimaryHPVScreeningforCervicalCancerinNewZealand PLOSONE|DOI:10.1371/journal.pone.0151619 May17,2016 9/21 Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 99 1.5per100,000womenaged20–69years,respectivelyintheunvaccinatedscenario,and5.2 and0.8,respectivelyinthevaccinatedscenario.ThepredictedCLRsofcervicalcancerinci- denceandofcervicalcancermortalitywere0.63%and0.20%,respectivelyintheunvaccinated scenario,and0.36%and0.12%,respectivelyinthevaccinatedscenario. TherelativeeffectivenessofeachprimaryHPVscreeningstrategyinrelationtoCPwassim- ilarinbothunvaccinatedandvaccinatedscenarios.TwelveoutofthesixteenprimaryHPV strategieswerepredictedtobeassociatedwithadecrease(of2–20%)incervicalcancerinci- denceandmortality.Strategiesvariedintermsoftheirimpactonthenumberhistologically- confirmedhigh-gradecases,rangingfroma+/-7%differencecomparedtoCP(Table3). Partialgenotypingstrategies(S2andS4strategygroups)wereassociatedwitha1–16%rela- tivedecrease(unvaccinatedscenario:2–16%;vaccinatedscenario:1–13%)incancerincidence andmortalitywhencomparedtotheequivalentnon-partialgenotypingstrategies(S1andS3 strategygroups);HPVandcytologyco-testingstrategies(S3andS4strategygroups)wereasso- ciatedwithamodest(<1–3%)relativedecreaseinbothscenarioswhencomparedtotheequiv- alentnon-co-testingstrategies(S1andS2strategygroups). Withineachstrategygroup,strategiesassumingprimaryHPVscreeningstartingatage25 years(strategysub-groupsaandb)werepredictedtobeassociatedwitha3–15%relative decreaseincancerincidenceandmortalitywhencomparedtotheequivalent ‘switch-over’ strategy(strategysub-groupscandd);strategiesthatrefer ‘intermediaterisk’womentoimme- diatecolposcopy(strategysub-groupsbandd)werepredictedtobeassociatedwitha2–12% relativereductioninbothscenarioswhencomparedtotheequivalentstrategiesthatreferring ‘intermediaterisk’womento12monthsfollow-up(strategysub-groupsaandc).However,this differencewasminimisedinpartialgenotypingstrategies,wheretherelativedifferencewas only2–5%(sincethehighestriskHPV16/18positivewomenarereferreddirectlytocolposcopy insuchstrategies),comparedto5–12%instrategieswithoutpartialgenotyping. ComparedtoCP,startingscreeningat25yearswithprimaryHPVtesting(strategysub- groupsaandb)waspredictedtobeassociatedwithahighercancerincidenceratein25–29 year-oldwomen(thefirst5yearsafterscreeningbegins)butasignificantlylowerratein30+ years(Fig2).Partialgenotypingstrategieswereestimatedtohavealowercervicalcancerinci- denceandmortalityratesinallagescomparedtostrategiesthatdonotemployedpartialgeno- typing.The ‘switch-over’strategieswereestimatedtohaveasimilarratetoCPatallages. Costs. Screeningaccordingtocurrentpracticeispredictedtocost$31.7MtotheNZgov- ernmentin2017(unvaccinated)and$25.9M(vaccinated)(Table3).Thisincludescervical screening,follow-up,andtreatmentforprecancerouslesionsandcancer.ComparedtoCP,pri- maryHPVwithcytologytriage(S1andS2)werepredictedtobeassociatedwitha3–12% decreaseincostsbutHPVandcytologyco-testingstrategies(S3andS4)werepredictedtobe associatedwitha12–26%increaseincosts. Cost-effectiveness. AllstrategiesassumingprimaryHPVtesting(S1andS2groups),were moreeffectivethanCP,andallexceptS2bwerealsocost-saving.Allco-testingstrategies(S3 andS4groups)werebothmoreeffectiveandmorecostlythanCP.Fig3showsthecost-effec- tivenessplanesfortheunvaccinatedandthevaccinatedscenario.Wecouldnotfollowusual practiceforderivingICERsreferencedtoCPasthecomparator,sincesomeofthenewstrate- giesconsideredwerebothmoreeffectiveandmorecost-savingthanCP.Therefore,forthecur- rentanalysis,wedidnotconsiderCPasthecomparatorandincludedonlythestrategiesthat weremoreeffectivethanCP.InthismodifiedICERanalysis(whichthusrequirescarefulinter- pretation),S2awastheonlystrategythatwasassociatedwithanICERthatwasbelowthe $20,000-$50,000perlife-yearsavedindicativewillingness-to-paythresholdforNZintheanal- ysisinbothscenarios.Thisstrategyisalsoacost-savingstrategy(moreeffectiveandlesscostly) whencomparedtocurrentpractice. Cost-EffectivenessofPrimaryHPVScreeningforCervicalCancerinNewZealand PLOSONE|DOI:10.1371/journal.pone.0151619 May17,2016 10/21 Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 100 Fig2. Estimatedage-specificofcervicalcancerincidencerateandcervicalcancermortalityrateforallstrategies. doi:10.1371/journal.pone.0151619.g002 Cost-EffectivenessofPrimaryHPVScreeningforCervicalCancerinNewZealand PLOSONE|DOI:10.1371/journal.pone.0151619 May17,2016 11/21 Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 101 Supplementarycost-effectivenessanalyseswereundertakenusinghealthutilitiestoincorpo- ratetheeffectonmorbidityaswellasmortality.Findingsvariedwidelywiththedifferentutility sets.StrategyS2awaspredictedasthemostcost-effective(andcost-saving)strategyinboththe unvaccinatedandvaccinatedscenarioswhenQALYweightsset1and3wereassumed;allpri- maryHPVscreeningstrategieswerepredictedtobelesseffectivethancurrentpracticewhen QALYweightsset2wasassumed.Detailedoutcomesofthesupplementaryanalysisarepro- videdinthesupplementarydocumentS1Appendix. Resourceutilisation Fig4a–4eshowstheestimatednumberofcytologytests,HPVtests,womenundergoingcolpos- copyexamination,womenhavinghistologyandwomenhavingtreatmentforprecancerous lesion,assumingthefemalepopulationpredictedforNZin2017.UnderCPmanagement, approximately28,800womenwereestimatedtoundergocolposcopyexaminationand11,800 womentohaveatleastonehistologyevaluationintheunvaccinatedscenario;inthevaccinated scenario,thenumbersreducedto21,000and8,600,respectively.ManyoftheprimaryHPV screeningstrategieswerepredictedtobeassociatedwithanincreaseinnumberofcolposcopy examinationsandhistologyevaluationsintheunvaccinatedscenariobutinthevaccinated populationthepartialgenotypingstrategyS2awouldnotresultinanysubstantialchangein colposcopies. About5,020womenintheunvaccinatedscenarioand3,350womeninvaccinatedscenario wereestimatedtoundergotreatmentforprecancerunderCP;mostprimaryHPVscreening Fig3. Cost-effectivenessplanesfor(a)unvaccinatedscenarioand(b)vaccinatedscenario. doi:10.1371/journal.pone.0151619.g003 Cost-EffectivenessofPrimaryHPVScreeningforCervicalCancerinNewZealand PLOSONE|DOI:10.1371/journal.pone.0151619 May17,2016 12/21 Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 102 strategieswouldresultinabroadlysimilarnumberofwomenundergoingtreatment(unvacci- natedscenario:range4,560–5,220;vaccinatedscenario:range2,980–3,440). Lifetimenumbersofscreening/follow-upepisodesandcolposcopies UnderCPscreeningmanagement,giventheadherenceassumptionsused,awomanwaspre- dictedtoexperience14.1screeningand/orfollow-upepisodesonaverageinherlifetimeinthe unvaccinatedscenarioand14.0episodesinthevaccinatedscenario.Thisnumberwillreduceto anaverageof9.7(unvaccinatedscenario:9.6–9.9;vaccinatedscenarios:9.4–9.7)episodesfor primaryHPVscreeningstrategiesscreeningstartingfromage25years(sub-strategiesaandb), andtoanaverageof11.0(unvaccinated:11.0–11.2episodes;unvaccinatedscenario:10.8–11.0) episodesforthe ‘switch-over’strategies(sub-strategiescandd)(Fig5).Onaverage,awoman wasestimatedunderwent1.0colposcopyexaminationinherlifetimeintheunvaccinatedsce- narioand0.7examinationsinthevaccinationscenariosunderCPscreeningmanagement.The numberincreasedinmostofprimaryHPVscreeningstrategies(unvaccinatedscenario:1.0– 1.3;vaccinatedscenarios:0.7–0.9). Fig4. Model-predictedresourceutilisationforall,assuming2017Australianfemalepopulation. doi:10.1371/journal.pone.0151619.g004 Cost-EffectivenessofPrimaryHPVScreeningforCervicalCancerinNewZealand PLOSONE|DOI:10.1371/journal.pone.0151619 May17,2016 13/21 Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 103 Numberofprecancertreatmentspercervicalcancercaseprevented Fig6comparesthenumberofcervicalcancercaseswiththenumberofwomenwhoreceived treatmentforprecancerpredictedforeachstrategy.TherearesixprimaryHPVscreeningstrat- egiesinthenovaccinationscenarioandeightstrategiesinthevaccinatedscenariopredictedto beassociatedwithfewercervicalcancercasesandfewerwomentreatedforprecancerlesions thanCP.Sevenstrategiesinthenovaccinationscenarioandfourstrategiesinthevaccinated scenariowereassociatedwithfewercervicalcancercasesbutmoreofwomentreatedforpre- cancerlesionsthanCP.Amongthesescenarios,thenumberofadditionaltreatmentsrequired percancercasepreventedrangedfrom1.6–11.6and3.1–11.6,respectively(Fig6). Sensitivityanalysis UnivariatesensitivityanalysiswasconductedforS2aandS2cinbothunvaccinatedandvacci- natedscenarios.Thepredictedcostswerefoundtobesensitivetotheassumptionsmadefor thecytologytestcost,thescreeninginitiationpatterns,testcharacteristicsofHPVtestforpri- maryscreeningorfortriagetestingonwomenwithlow-gradecytologyresults(whichchanges thepredictedcomparatoroutcomes),thecostofHPVtesting,theaccuracyofspecificHPV partialgenotypingoutcomesandtheaggressivenessofnaturalhistoryinbothscenarios.For S2a,thepredictedlife-yearswerefoundtobesensitivetotheassumptionsmadefortheaggres- sivenessofnaturalhistory(althoughthishasbeenextensivelycalibratedovertimeforthe modelplatform),andadherencetotherecommendationtoinitiatescreeningatage25years (i.e.formostwomentoinitiatescreeningatorclosetothatageandnotlater).Increasedtest sensitivityforbothLBCasatriagetestforwomenwithapositiveHPVtestresultandHPVas atriagetestforwomenwithlow-gradecytologyoutcomewerefoundtohaveminimalimpact onthecostandlife-yearsestimatedforS2a.Thedetailedoutcomesofthesensitivityanalysis areprovidedinthesupplementarydocumentS1Appendix. Discussion WehaveperformedacomprehensivehealthandeconomicevaluationofprimaryHPVtesting forcervicalcancerscreeninginNewZealand,whichtakesintoaccounttheimpactofanational Fig5. Modelpredictedaveragelifetimenumberof(a)screening/follow-upepisodesand(b)numberof colposcopiesexaminations. doi:10.1371/journal.pone.0151619.g005 Cost-EffectivenessofPrimaryHPVScreeningforCervicalCancerinNewZealand PLOSONE|DOI:10.1371/journal.pone.0151619 May17,2016 14/21 Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 104 HPVvaccinationprograminthatcountry.Inthisanalysis,wefoundbroadsimilaritiesinthe relativeoutcomesbetweenalternativescreeningstrategieswhenconsideringunvaccinated womenandwomenofferedvaccination.Most(butnotall)oftheprimaryHPVscreeningstrat- egiesweconsideredwerepredictedtobemoreeffectiveinreducingcancerincidenceandmor- talitycomparedtocurrentscreeningpractice.ManyoftheprimaryHPVscreeningstrategies, withtheexceptionofco-testing,werealsopredictedtobelesscostlythancurrentpractice.In thecost-effectivenessanalysis,primaryscreeningwithpartialgenotypingforwomenaged25– 69years,withdirectreferralofHPV16/18positivewomentocolposcopyandLBCtriagefor womenpositiveforotheroncogenictypeswith12monthfollow-upforLBCnegativeandlow- graderesultsinthatgroup(StrategyS2a)wasidentifiedasbothmoreeffectiveandalsocost savingcomparedtocurrentpractice,andincomparativeincrementalanalysiswasthemost cost-effectivestrategyinbothscenarios.Thisstrategywaspredictedtobeassociatedwithafur- ther12–16%reductionincervicalcancerincidenceandmortalityandasavingof$NZ1.3M— $3.2M(4–12%)ofthetotalprogramcostofscreeningcomparedtocurrentpractice.Avaria- tionofthisstrategy,wherewomentestingpositiveforother(non-HPV16/18)oncogenictypes butwhohadlow-gradecytologywerereferreddirectlyforcolposcopy(StrategyS2b),wasmar- ginallymoreeffective,butnotcost-effective(>$160,000/LYS)comparedtoa$20,000-$50,000 Fig6. Comparisonofthenumberofcervicalcancercaseswiththenumberofwomenwhoreceived treatmentforprecancerpredictedforeachstrategy.Numbersshownonthechartrepresentthenumber ofadditionaltreatmentsrequiredpercancercasepreventedcomparedtocurrentpractice.Thenumberof additionaltreatmentsrequiredpercancercasepreventedratiowascalculatedforeachstrategywithahigher numberprecancertreatmentsandlowernumberofcervicalcancercasesthanCP.Thecalculatedratiois displayinthefigureonsideofthemarkerthatrepresentsthestrategy. doi:10.1371/journal.pone.0151619.g006 Cost-EffectivenessofPrimaryHPVScreeningforCervicalCancerinNewZealand PLOSONE|DOI:10.1371/journal.pone.0151619 May17,2016 15/21 Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 105 perlife-yearsavedindicativewillingness-to-paythresholdinNewZealand(wheretheupper endreflectstheapproximateGDPpercapitainMarch2015). ThethreeQALYweightsetsassessedinthesupplementaryanalysisofthisstudywere obtainedfromthreedifferentstudies[48,49,50]andtheoutcomevariedsignificantlywhendif- ferentsetswereassumed.Similartothefindingsofpreviousevaluations[9,10],wefoundthat themodel’sfindingsareverysensitivetodifferingassumptionsaboutQALYweights.There- fore,life-yearswereconsideredastheprimaryoutcomeofthecurrentanalysisandQALYs wereassessedasasecondaryoutcome.TheQALY-relatedfindingsthusneedtobeinterpreted keepinginmindthesignificantvariationinQALYweightsfoundbydifferentstudies. [48,49,50]Morestudyonthehealthutilitiesrelatedtocervicalscreeningisrequired;focus groupsorothermethodscouldbeusedtoperformmoredetailedassessmentsofthequalityof lifeutilitiesassociatedwiththeexperienceofhavingacervicalsampletaken(andwaitingfor theresult),ofhavinganabnormalcytologytestorpositiveHPVtest,andofbeingreferredfor colposcopyandhavingtreatmentandpost-treatmentsurveillance. ThecurrentevaluationwasperformedonbehalfoftheNationalCervicalScreeningPro- gramme(NCSP)andoverseenbytheprogramme’sAdvisoryGroup.Thiswasdoneinthecon- textoftherecentannouncementbytheAustraliangovernmentthatitwilltransitionto 5-yearlyHPVscreeninginwomenaged25–70yearsbyMay2017;theeffectivenessmodelling andeconomicevaluationtosupportthatdecisioninAustraliaharnessedthesamemodelled platformandmethodsasforthecurrentevaluationinNewZealand[10].Asforourprioreval- uationinAustralia,wefoundthattheoptimalstrategyforprimaryHPVscreeningstrategies wouldbe bothmoreeffectiveandcostsavingwhencomparedtocurrentscreeningpractice, reducingcervicalcancerincidenceandmortalityinNewZealandbyafurther12–16%com- paredtocurrentlevels.Astrengthoftheevaluationisthatitusedacomprehensiveandcali- bratedmodelofcervicalscreening,basedondetailedclinicalmanagementguideline recommendations,takingintoaccounttheobservedscreeningbehaviour.Weconducted detailedevaluationsofawiderangeofprimaryHPVtestingmanagementoptionsandthese findingswillinformpolicymakersofthepotentialbenefitaswellastheimpactonresourceuti- lisationassociatedwithprimaryHPVtestinginNZ. Alimitationofthisstudywasthatanumberofinfluentialparametersrelatedtofuture screeningpractices,bynecessity,werebasedonassumptions.However,theseassumptionshad beenextensivelydiscussedwithin-countryexpertsattheNCSP.FortheprimaryHPVtesting strategies,weassumed~80%ofwomenwillattendfortheirfirstscreeningtestat25years (basedonthecurrentuptakerateobservedinwomenaged<=25years)andthatthecompli- anceratetoa5-yearscreeningintervalrecommendationwillbeconsistentwiththatcurrently observedfortherecommended3-yearinterval,includinglimitedearlyre-screening.Aftercon- sultation,wealsoassumedthecostofHPVtestwouldreduceto$35pertestwhenHPVtest wasusedastheprimaryscreeningtest(assumingalowerunittestcostcouldbenegotiated withalargervolumeoftestsbeingpurchased).Thesensitivityanalysishasfoundthatthecost outcomesaresensitivetothisassumptionandthusthisisaprimeconsiderationfordecision- makersinthetransitiontoprimaryHPVscreening.However,theoptimalstrategyforHPV screeningwithpartialgenotypingisstillpredictedtobecostsavingcomparetocurrentpractice whenassumingHPVtestcostwas$40pertestinsensitivityanalysis. Thisevaluationwasconductedusingassumptionsthatwerefavourableforcytologytesting andconservativewithrespecttoprimaryHPVtesting.Specifically,thebasecaseassumptions forHPVtestcharacteristicswerederivedsuchthattherelativetestsensitivityandspecificity (comparedtobasecasecytologytestcharacteristics)wasconsistentwiththelowerendofthe 95%CIofthefindingsofamajormeta-analysis[31]–thatis,assumedtheminimumimprove- mentinthescreeningtestsensitivityandmaximumlossintestspecificitywhenHPVtestwas Cost-EffectivenessofPrimaryHPVScreeningforCervicalCancerinNewZealand PLOSONE|DOI:10.1371/journal.pone.0151619 May17,2016 16/21 Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 106 usedforscreeningcomparedtocytology.Additionally,thepotentialdegradationincytology performancedueeithertoHPV16/18depletion(reducedcytologicalabnormalities)andits subsequentimpactoncytologyaccuracy(reducedPPVforCIN2/3)orcytologistde-training effects[48]werenotaccountedforinthevaccinatedscenariointhisevaluation.Furthermore, thedifferentialtestaccuracyforglandularlesionsofcytologyandHPVtest,whichisexpected toberelativelyhigherforHPVtesting,wasnotmodelledinthisevaluation.Finally,themod- elledcostofHPVtestunderprimaryHPVscreeningstrategies($NZ35.00pertest)wascon- servativelyassumedtobemodestlyhigherthanthecostcytologytest($NZ30.19)basedonthe adviceoftheNCSP.Themodelledstrategieswouldbeassociatedwithagreatercost-savingif thecostoftheHPVtestwaslowerthanthecurrentcostofcytologytest.Therefore,ourfavour- ablefindingswithrespecttoprimaryHPVscreeningcanbeconsideredtobebasedonconser- vative ‘reasonableworstcase’assumptionsforHPVscreeningeffectiveness. WefoundthatmostoftheprimaryHPVscreeningstrategieswerepredictedtoincreasethe numberofwomenrequiringaccesstodiagnosticservices,iftheimpactofvaccinationisnot considered.Thisfindingimpliesthatthecolposcopyreferralandhistologyevaluationrates mayincreaseinitiallyafteratransitiontoprimaryHPVscreeningbutareexpectedtodrop overtimeascohortsofferedvaccinationageandenterthenewHPVscreeningprogram.How- ever,itshouldbenotedthatthecurrentestimatesrepresent ‘steadystate’outcomesandtransi- tionalfluctuationsintestvolumesandreferralrateswouldbeexpectedafterthetransitionof thescreeningprogram. Wefoundthat5-yearlyprimaryHPVscreeningwouldbemoreeffectiveandcost-saving comparedtothecurrent3-yearlycytologyscreeningprograminNZ,andthatmanaging womenbasedonHPVpartialgenotypingwasahighlyeffective,andthemostcost-effective, option.Wealsofoundthatco-testingwithcytologyisnotcost-effective.Thesefindingsare consistentwiththeresultsofsimilarmodelledevaluationsconductedforEnglandandAustra- lia[9,10]. Itisnotablethat,althoughNZandAustraliahavedifferingrecommendationsforcurrent practiceforcervicalcytologyscreening(i.e.3-yearlyscreeninginNZvs.2-yearlyinAustralia), theoptimalstrategyidentifiedinthisevaluationforNZ(HPVtestingwithpartialgenotyping forHPV16/18andLBCtriageforOHRHPVtypes)isverysimilartotheproposedpathwayfor primaryHPVscreeningidentifiedintheNationalCervicalScreeningProgramRenewalfor Australia[49].ItalsocloselycorrespondstoonearmoftheCompasstrial,alargescalerando- misedcontrolledtrialofprimaryHPVscreeningcommencedinAustraliain2013 (ACTRN12613001207707)andthemaintrialof121,100womenhasbegunin2014 (NCT02328872);thetrialwasextendedtoNZin2014. TheassessedprimaryHPVscreeningstrategiesweredeterminedinaseriesofconsultations withtheNCSPanditsAdvisoryGroup,andweremodelledinthecontextofNewZealand, whichhasaneffectivecervicalscreeningprogramthatprovides3-yearlyroutinescreening usingcytologytestwithahightestsensitivity(~79%forCIN2+detection)for20–69years. Althoughtheoptimalscreeningstrategyidentifiedbythisstudyisalsosimilartotheproposed pathwayidentifiedintheNationalCervicalScreeningProgramRenewalforAustralia[49], someofthestudyspecificoutcomesmaynotbeapplieddirectlytosomeothercountrysetting. Forexample,5-yearlyprimaryHPVscreeningmaybeassociatedwithagreaterhealthbenefit gainedbutnotcostsavingincountrieswithcytologyscreeningprogramsthatrecommendless frequentscreening(i.e.5-yearly)orwhichuseacytologytestwithlowertestsensitivity;coun- trieswithcytologyscreeningprogramsthatrecommendmorefrequentscreening(i.e.annual orbiennial)orwhichuseacytologytestwithhighertestsensitivitymayfindalesserhealth benefitgainedassociatedwith5-yearlyprimaryHPVtesting.Theacceptabilityofthevarious strategies,andinparticularthemanagementofwomenwithnon-16/18HPVpositiveand Cost-EffectivenessofPrimaryHPVScreeningforCervicalCancerinNewZealand PLOSONE|DOI:10.1371/journal.pone.0151619 May17,2016 17/21 Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 107 low-gradecytologyresultislikelytodependnotonlyevidencegeneratedfromcarefullycon- ductedmodelledevaluationsbutalsotosomeextentoncountryspecificissuesandconsider- ationswhichincludethe ‘startingpoint’i.e.currentacceptablemanagementindifferent situations. NZhadachallenginghistorywithrespecttotheoriginalintroductionanddevelopmentof cervicalscreening[50,51].Therefore,changestotheprogramwillinvolvewideconsultation withwomenandproviders.TheNZserviceevaluationexperiencerepresentedbytheextension ofCompasswillplayaroleinthisprocess-CompassNZ(ACTRN12614000714684)has recruitedfivehundred25–64year-oldwomenpresentingforcervicalscreeningfor5-yearly HPVscreeningwithpartialgenotypingforHPV16/18,toassessfeasibilityofthisapproachvia participantacceptability,promotingGP,nurseandcolposcopisteducation,andfacilitatinglab- oratoryimplementation.SinceCompassNZutilisesthesamepathwayforprimaryHPV screeningasthatidentifiedinthismodelledanalysisastheoptimalapproach,itrepresentsa practicalexperienceofprimaryHPVscreeningwiththispathwaybeforeitsimplementationin NZ. Conclusion WepredictthatprimaryHPVscreeningwithgenotypingforHPV16/18willbebothmore effectiveandlesscostlythanthecurrentprogramfor3-yearlycytology-basedscreeninginNZ, inbothunvaccinatedwomenandincohortsofferedvaccination.Thesefindingsareinaccor- dancewithmodelledevaluationsforAustraliaandEnglandandareconsistentwiththedata fromlargescaleinternationaltrialsofprimaryHPVscreening.Anychangeinnationalpolicy willinvolveextensivepublicconsultationandwilltakeintoconsiderationbroadercriteria beyondcost-effectiveness. SupportingInformation S1Appendix.Supplementarymaterials. (DOCX) Acknowledgments AcomponentoftheworkforthisevaluationwasconductedwhentheauthorsJie-BinLew, MeganSmith,KateSimmsandKarenCanfellwerebasedatTheUniversityofNewSouth Wales,Australia.WethankothermembersoftheworkinggroupofCancerScreeningGroup fortheirsupportintheprojectdevelopmentforthisstudy,particularlyYoon-JungKang, Xiang-MingXuandRobertWalker.WethankthepeerreviewersandDr.GiorgiKvizhinadze andProfessorTonyBlakelyforveryusefulreviewofadraftversionofthispaper. AuthorContributions Conceivedanddesignedtheexperiments:JBLKSMSHLHNKC.Performedtheexperiments: JBLKSMSKC.Analyzedthedata:JBLKSMSKC.Contributedreagents/materials/analysis tools:JBLKSMSKC.Wrotethepaper:JBLKCMSKS. References 1. NationalScreeningUnit(2008)GuidelinesforCervicalScreeninginNewZealand:Incorporatingthe managementofwomenwithabnormalcervicalsmears. Wellington: NationalScreeningUnit,Ministry ofHealth. Cost-EffectivenessofPrimaryHPVScreeningforCervicalCancerinNewZealand PLOSONE|DOI:10.1371/journal.pone.0151619 May17,2016 18/21 Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 108 2. MinistryofHealth(2014)HistoryoftheHPVimmunisationprogramme.Available:http://www.health. govt.nz/our-work/preventative-health-wellness/immunisation/hpv-immunisation-programme/history- hpv-immunisation-programme.Accessed23September2015. 3. MinistryofHealth(2014)HPVimmunisationprogramme.[updated27June2014]Available:http:// www.health.govt.nz/our-work/preventative-health-wellness/immunisation/hpv-immunisation- programme.Accessed17February2015. 4. ElfstromKM,SmelovV,JohanssonAL,EklundC,NauclerP,Arnheim-DahlstromL,etal.(2014)Long termdurationofprotectiveeffectforHPVnegativewomen:follow-upofprimaryHPVscreeningrando- misedcontrolledtrial.Bmj 348:g130.doi:10.1136/bmj.g130PMID:24435414 5. RoncoG,Giorgi-RossiP,CarozziF,ConfortiniM,DallaPP,DelMA,etal.(2010)Efficacyofhuman papillomavirustestingforthedetectionofinvasivecervicalcancersandcervicalintraepithelialneopla- sia:arandomisedcontrolledtrial.LancetOncol 11:249–257.doi:10.1016/S1470-2045(09)70360-2 PMID:20089449 6. KitchenerHC,GilhamC,SargentA,BaileyA,AlbrowR,RobertsC,etal.(2011)AcomparisonofHPV DNAtestingandliquidbasedcytologyoverthreeroundsofprimarycervicalscreening:Extendedfollow upintheARTISTICtrial.EurJCancer 47:864–871.doi:10.1016/j.ejca.2011.01.008PMID:21334200 7. DillnerJ,ReboljM,BirembautP,PetryKU,SzarewskiA,MunkC,etal.(2008)Longtermpredictiveval- uesofcytologyandhumanpapillomavirustestingincervicalcancerscreening:jointEuropeancohort study.Bmj 337:a1754.doi:10.1136/bmj.a1754PMID:18852164 8. RoncoG,DillnerJ,ElfstromKM,TunesiS,SnijdersPJ,ArbynM,etal.(2014)EfficacyofHPV-based screeningforpreventionofinvasivecervicalcancer:follow-upoffourEuropeanrandomisedcontrolled trials.Lancet 383:524–532.doi:10.1016/S0140-6736(13)62218-7PMID:24192252 9. KitchenerHC,CanfellK,GilhamC,SargentA,RobertsC,DesaiM,etal.(2014)Theclinicaleffective- nessandcost-effectivenessofprimaryhumanpapillomaviruscervicalscreeninginEngland:extended follow-upoftheARTISTICrandomisedtrialcohortthroughthreescreeningrounds.HealthTechnol Assess 18:1–196. 10. LewJB,SimmsK,SmithMA,KangYK,XuXM,CaruanaM,etal.(2014)NationalCervicalScreening ProgramRenewal:EffectivenessmodellingandeconomicevaluationintheAustraliansetting(Assess- mentReport).MSACapplicationnumber1276.Canberra:DepartmentofHealth 11. BurgerEA,OrtendahlJD,SyS,KristiansenIS,KimJJ(2012)Cost-effectivenessofcervicalcancer screeningwithprimaryhumanpapillomavirustestinginNorway.BrJCancer 106:1571–1578.doi:10. 1038/bjc.2012.94PMID:22441643 12. NationalInstituteforPublicHealthandtheEnvironmentMoH,WelfareandSport.(2014)Cervicalcan- cerscreeningintheNetherlands.[updated21/01/2014]Available:http://www.rivm.nl/en/Documents_ and_publications/Common_and_Present/Newsmessages/2014/Cervical_cancer_screening_in_the_ Netherlands.Accessed21January2015. 13. MinisterodellaSalute(2014)PianoNazionalediPrevenzione2014–2018.Available:http://www. salute.gov.it/imgs/C_17_pubblicazioni_2285_allegato.pdf.Accessed12/02/2016 14. AustralianGovernmentDepartmentofHealth(2014)NationalCervicalScreeningProgramRenewal. [updated15/5/2014]Available:http://www.cancerscreening.gov.au/internet/screening/publishing.nsf/ Content/overview-of-the-renewal.Accessed21January20152015. 15. CreightonP,LewJB,ClementsM,SmithM,HowardK,DyerS,etal.(2010)Cervicalcancerscreening inAustralia:modelledevaluationoftheimpactofchangingtherecommendedintervalfromtwotothree years.BMCPublicHealth 10:734.doi:10.1186/1471-2458-10-734PMID:21110881 16. CanfellK,BarnabasR,PatnickJ,BeralV(2004)Thepredictedeffectofchangesincervicalscreening practiceintheUK:resultsfromamodellingstudy.BrJCancer 91:530–536.PMID:15266332 17. MedicalServicesAdvisoryCommittee(2009)AutomationAssistedandLiquidBasedCytologyforCer- vicalCancerScreening.MSACreference1122,Assessmentreport.Canberra:AustralianGovernment DepartmentofHealth. 18. MedicalServicesAdvisoryCommittee(2009)HumanPapillomavirusTriageTestForWomenWithPos- sibleorDefiniteLow-GradeSquamousIntraepithelialLesions.MSACreference39,Assessmentreport. Canberra:AustralianGovernmentDepartmentofHealth. 19. CanfellK,ShiJF,LewJB,WalkerR,ZhaoFH,SimonellaL,etal.(2011)Preventionofcervicalcancer inruralChina:EvaluationofHPVvaccinationandprimaryHPVscreeningstrategies.Vaccine 29: 2487–2494.doi:10.1016/j.vaccine.2010.12.085PMID:21211586 20. LegoodR,SmithMA,LewJB,WalkerR,MossS,KitchenerH,etal.(2012)Costeffectivenessof humanpapillomavirustestofcureaftertreatmentforcervicalintraepithelialneoplasiainEngland:eco- nomicanalysisfromNHSSentinelSitesStudy.BMJ 345. Cost-EffectivenessofPrimaryHPVScreeningforCervicalCancerinNewZealand PLOSONE|DOI:10.1371/journal.pone.0151619 May17,2016 19/21 Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 109 21. LewJ-B,HowardK,GertigD,SmithM,ClementsM,NicksonC,etal.(2012)Expenditureandresource utilisationforcervicalscreeninginAustralia.BMCHealthServicesResearch 12:446.doi:10.1186/ 1472-6963-12-446PMID:23216968 22. SmithMA,CanfellK,BrothertonJM,LewJB,BarnabasRV(2008)Thepredictedimpactofvaccination onhumanpapillomavirusinfectionsinAustralia.IntJCancer 123:1854–1863.doi:10.1002/ijc.23633 PMID:18636563 23. SmithMA,CanfellK(2014)IncrementalbenefitsofmaleHPVvaccination:Accountingforinequalityin populationuptake.PLoSOne 9. 24. GarlandSM,BrothertonJM,CondonJR,McIntyrePB,StevensMP,SmithDW,etal.(2011)Human papillomavirusprevalenceamongindigenousandnon-indigenousAustralianwomenpriortoanational HPVvaccinationprogram.BMCMed 9:104.doi:10.1186/1741-7015-9-104PMID:21910918 25. KitchenerHC,AlmonteM,WheelerP,DesaiM,GilhamC,BaileyA,etal.(2006)HPVtestinginroutine cervicalscreening:crosssectionaldatafromtheARTISTICtrial.BrJCancer 95:56–61.PMID: 16773068 26. SimonellaL,LewisH,SmithM,NealH,BromheadC,CanfellK(2013)Theprevalenceoftype-specific oncogenichumanpapillomavirusinfectioninhighgradecervicaldiseaseinNewZealand.BMCInfect Dis 13. 27. SykesP,GopalaK,TanAL,KenwrightD,PetrichS,MolijnA,etal.(2014)Typedistributionofhuman papillomavirusamongadultwomendiagnosedwithinvasivecervicalcancer(stage1borhigher)in NewZealand.BMCInfectDis 14:374.doi:10.1186/1471-2334-14-374PMID:25000939 28. IARCWorkingGroupontheEvaluationofCarcinogenicRiskstoHumans(2009)Areviewofhuman carcinogens.PartB:Biologicalagents.Chapter11:HumanPapillomaviruses. Lyon,France: IARC. 29. McCredieMR,SharplesKJ,PaulC,BaranyaiJ,MedleyG,JonesRW,etal.(2008)Naturalhistoryof cervicalneoplasiaandriskofinvasivecancerinwomenwithcervicalintraepithelialneoplasia3:aretro- spectivecohortstudy.LancetOncology 9:425–434.doi:10.1016/S1470-2045(08)70103-7PMID: 18407790 30. ArbynM,BergeronC,KlinkhamerP,Martin-HirschP,SiebersAG,BultenJ(2008)Liquidcompared withconventionalcervicalcytology:asystematicreviewandmeta-analysis.Obstetrics&Gynecology 111:167–177. 31. ArbynM,RoncoG,AnttilaA,MeijerCJ,PoljakM,OgilvieG,etal.(2012)Evidenceregardinghuman papillomavirustestinginsecondarypreventionofcervicalcancer.Vaccine 30Suppl5:F88–99.doi: 10.1016/j.vaccine.2012.06.095PMID:23199969 32. SmithM,WalkerR,CanfellK(2013)NationalCervicalScreeningProgrammeMonitoringReportNum- ber37.Wellington,NZ:NationalScreeningUnit. 33. SmithM,WalkerR,CanfellK(2014)NationalCervicalScreeningProgrammeMonitoringReportNum- ber38.Wellington,NZ:NationalScreeningUnit. 34. SmithM,WalkerR,CanfellK(2014)NationalCervicalScreeningProgrammeMonitoringReportNum- ber39.Wellington,NZ:NationalScreeningUnit. 35. SmithM,WalkerR,CanfellK(2014)NationalCervicalScreeningProgrammeMonitoringReportNum- ber40.Wellington,NZ:NationalScreeningUnit. 36. MinistryofHealth(2011)ThePriceofCancer:ThepublicpriceofregisteredcancerinNewZealand. Wellington: MinistryofHealth. 37. AhmadOB,Boschi-PintoC,LopezAD,MurrayCJL,LozanoR,InoueM(2001)Agestandardizationof rates:AnewWHOstandard. Geneva: WorldHealthOrganization. 38. StatisticsNewZealand(2013)Nationalpopulationprojections:2011(base)-2061.Available:http:// nzdotstat.stats.govt.nz/wbos/Index.aspx.Accessed15October2013. 39. SmithM,WalkerR,CanfellK(2013)NationalCervicalScreeningProgrammeAnnualReport(2010– 2011). Wellington,NZ: NationalScreeningUnit. 40. MinistryofHealth(2012)Cancer:Newregistrationsanddeaths2009. Wellington: MinistryofHealth. 41. MinistryofHealth(2011)Cancer:Newregistrationsanddeaths2008. Wellington,NewZealand: Minis- tryofHealth. 42. MinistryofHealth(2014)Cancer:Newregistrationsanddeaths2011. Wellington: MinistryofHealth. 43. MinistryofHealth(2010)Cancer:Newregistrationsanddeaths2007. Wellington: MinistryofHealth. 44. MinistryofHealth(2010)Cancer:Newregistrationsanddeaths2006. Wellington: MinistryofHealth. 45. MinistryofHealth(2009)Cancer:NewRegistrationsandDeaths2005Revisededition. Wellington, NewZealand: MinistryofHealth. 46. MinistryofHealth(2013)Cancer:NewRegistrationsanddeaths2010. Wellington: MinistryofHealth. Cost-EffectivenessofPrimaryHPVScreeningforCervicalCancerinNewZealand PLOSONE|DOI:10.1371/journal.pone.0151619 May17,2016 20/21 Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 110 47. NewZealandHealthInformationService(2006)Cancerpatientsurvival:Coveringtheperiod1994– 2003. Wellington,NewZealand: MinistryofHealth. 48. SchiffmanM,CastlePE,JeronimoJ,RodriguezAC,WacholderS(2007)Humanpapillomavirusand cervicalcancer.Lancet 370:890–907.PMID:17826171 49. MedicalServicesAdvisoryCommittee(2014)MSACOutcomesPublicSummaryDocument:Applica- tionNo.1276–RenewaloftheNationalCervicalScreeningProgram.Available:http://www.msac.gov. au/internet/msac/publishing.nsf/Content/FD36D6990FFAA639CA25799200058940/$File/1276%20-% 20Final%20MSAC%20PSD%20-%20NCSP%20Renewal.pdf.Accessed28May20152015. 50. DuffyAP,BarrettDK,MAD(1999)ReportoftheMinisterialInquiryintotheUnder-reportingofCervical SmearAbnormalitiesintheGisborneRegion.Available:http://www.moh.govt.nz/notebook/nbbooks. nsf/0/a79b9e52f04d57e5cc256a9f006f1687/$FILE/csireport.pdf.Accessed23September2015. 51. CommitteeofInquiryintoAllegationsConcerningtheTreatmentofCervicalCanceratNational Women'sHospitalandintoOtherRelatedMatters(1988)TheReportoftheCervicalCancerInquiry 1988.Available:http://www.moh.govt.nz/notebook/nbbooks.nsf/0/64D0EE19BA628E4FCC256E 450001CC21/$file/The%20Cartwright%20Inquiry%201988.pdf.Accessed22June2015. Cost-EffectivenessofPrimaryHPVScreeningforCervicalCancerinNewZealand PLOSONE|DOI:10.1371/journal.pone.0151619 May17,2016 21/21 Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 111 Priloga 4 Program 7. izobraževalnega dne programa ZORA 17. maj 2017, Kongresni center Brdo pri Kranju 1. SKLOP: 8.30–11.30 Maja Primic Žakelj, Ana Pogačnik, Špela Smrkolj 8.30–8.45 Pozdravni nagovori 8.45–9.15 Preventiva raka materničnega vratu v Sloveniji: rezultati in uspehi Maja Primic Žakelj, vodja DP ZORA 9.15–9.45 Novi izzivi v presejanju za raka materničnega vratu: izhodišča za prenovo presejalne politike DP ZORA Urška Ivanuš 9.45–10.30 The Renewal of the National Cervical Screening Program in Australia Megan Smith, Cancer Council NSW, Sydney, Australia 10.30–11.00 Communication strategy for HPV vaccination and screening implementation in Australia Megan Smith, Cancer Council NSW, Sydney, Australia 11.00–11.30 Razprava 2. SKLOP: 12.15–14.15 Mario Poljak, Margareta Strojan Fležar, Urška Ivanuš 12.15–12.45 Presejanje s testom HPV: kateri testi izpolnjujejo merila za uporabo v presejalnih programih Mario Poljak 12.45–13.40 Triaža žensk s pozitivnim izvidom presejalnega testa HPV • Triaža s citološkim pregledom brisa materničnega vratu Margareta Strojan Fležar • Triaža s testom p16/Ki-67 Veronika Kloboves Prevodnik • Delna genotipizacija HPV Mario Poljak 13.40–13.55 Presejanje neodzivnic s testom HPV doma: rezultati slovenske raziskave Urška Ivanuš 13.55–14.15 Razprava Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 112 3. SKLOP: 14.45–16.30 Veronika Kloboves Prevodnik, Urška Ivanuš, Miklavž Muster 14.45–16.00 Prenova informacijskega sistema DP ZORA • Presejalni register DP ZORA danes Maja Primic Žakelj • Nove funkcionalnosti prenovljenega informacijskega sistema DP ZORA Urška Ivanuš • Koncept in tehnične rešitve prenove informacijskega sistema DP ZORA Miklavž Muster • Časovnica prenove in vključevanje izvajalcev v projekt prenove informacijskega sistema DP ZORA Edo Pavlič 16.00–16.30 Razprava Zbornik predavanj, 7. izobraževalni dan programa ZORA – ZORA 2017 113 Priloga 5 Seznam slovenskih avtorjev Mojca Florjančič Snježana Frković Grazio Urška Gašper Oblak Urška Ivanuš Tine Jerman Veronika Kloboves Prevodnik Mojca Kuster Miklavž Muster Srdjan Novaković Anja Oštrbenk Edo Pavlič Jože Pižem Ana Pogačnik Mario Poljak Maja Primic Žakelj Alenka Repše Fokter Špela Smrkolj Margareta Strojan Fležar Iztok Takač 7. IZOBRAŽEVALNI DAN PROGRAMA ZORA Z MEDNARODNO UDELEŽBO Onkološki inštitut Ljubljana, Ministrstvo za zdravje Republike Slovenije Brdo pri Kranju, 17. maj 2017 OnkološkiinštitutLjubljana,Ministrstvo zazdravjeRepublikeSlovenije 4. I Z O B R A Ž E V A L N I D A NPROGRAMAZORA BrdopriKranju,20.april2012 Črtnakoda ZADNJASTRAN ‐okvirno