LETNIK 63 šTEvILKA 4 DECEMBER 2024 M ED ICIN S K I R A Z G LED I LETN IK 63 š TEv ILK A 4 D ECEM B ER 20 24 ISSN 0025-8121 • UDK 61:371.18(061.1) = 863 • doi: 10.61300/6304 287 Editorial – Manca Bregar 289 Chronic Kidney Disease in Family Medicine Practices – Vesna Homar, Danica Rotar Pavlič, Marija Petek Šter 301 Oral Health Knowledge and Behaviour among Medical and Dental Students at the Medical Faculty of the University of Ljubljana – Ema Novinec, Janja Jan 321 The Role of Tunneling Nanotubes in Intercellular Communication and (Patho)Physiology – Nataša Resnik, Mateja Erdani Kreft 337 Ultrasonography of the Thyroid Gland – Anže Jarc, Simona Gaberšček, Katja Zaletel 353 Manifestations of Long COVID-19 in Otorhinolaryngology – Aljaž Prijon, Aleš Grošelj 367 Obsessive-Compulsive Symptoms in Patients with Schizophrenia – Anja Kokalj Palandačić, Rok Tavčar, Polona Rus Prelog 377 Mallet Finger – Krištof Fortuna, Ana Plesničar, Klemen Lovšin 393 The Mirror Neuron System and its Role in the Clinical Presentation of Autism Spectrum Disorder: A Review of Foundational and Contemporary Findings – Noah Emil Glisik 403 Current Management of Patients with Rosacea – Nuša Lukinovič 413 Diagnostic challenge 421 Acknowledgement to Reviewers 423 List of Graduated Students 431 Guidelines for Authors 287 Uvodnik – Manca Bregar 289 Kronična ledvična bolezen v ambulantah družinske medicine – Vesna Homar, Danica Rotar Pavlič, Marija Petek Šter 301 Znanje o ustnem zdravju in vedenje pri študentih medicine in dentalne medicine na Medicinski fakulteti Univerze v Ljubljani – Ema Novinec, Janja Jan 321 Vloga tunelskih nanocevk v medceličnem sporazumevanju in (pato)fiziologiji – Nataša Resnik, Mateja Erdani Kreft 337 Ultrazvok ščitnice – Anže Jarc, Simona Gaberšček, Katja Zaletel 353 Manifestacije dolgega COVID-19 v otorinolaringologiji – Aljaž Prijon, Aleš Grošelj 367 Obsesivno-kompulzivni simptomi pri bolnikih s shizofrenijo – Anja Kokalj Palandačić, Rok Tavčar, Polona Rus Prelog 377 Kladivasti prst – Krištof Fortuna, Ana Plesničar, Klemen Lovšin 393 Zrcalni nevronski sistem in njegova vloga pri klinični prezentaciji motnje avtističnega spektra: pregled temeljnih in sodobnih ugotovitev – Noah Emil Glisik 403 Sodobna obravnava bolnikov z rozaceo – Nuša Lukinovič 413 Diagnostični izziv 421 Zahvala recenzentom 423 Seznam diplomantov 425 Navodila avtorjem 431 Guidelines for Authors mr24_4-naslov_naslov.qxd 17.12.2024 10:54 Page 1 ME DI CIN SKI RAZ GLE DI Biomedicinski raziskovalni, strokovni in pregledni članki uRED NIš TvO Druš tvo Medi cin ski raz gle di Koryt ko va uli ca 2 1000 Ljub lja na Slovenija POR: 02014-0050652588 T (01) 524 23 56 F (01) 543 70 11 E info@me drazgl.si S www.me drazgl.si GLAv NA uREDNICA Manca Bregar ODGOvORNA uREDNICA Hana Rakuša TEHNIČNI uREDNIKI Niko Farič, Julija Kalcher, Gaj Kušar, Eva Pušnik, Živa Šubic uRED NIš KI ODBOR Ela Cerar, Rok Erzar, Ema Grašič, Anja Horvat, Matic Ivančič, Matija Kiker, Tinka Mesarič, Gašper Tonin, Leonie Vrtačnik Horvat, Nina Zimič, Larisa Žerovnik LEKTORJA Mateja Hočevar Gregorič, Gašper Tonin LEKTORICA ZA ANGLEšKI JEZIK Lea Turner PRELOM SYNCOMP d. o. o. TISK TISK ŽNIDARIČ d. o. o. FOTOGRAFIJA NA NASLOvNICI Vinko Lukač PODPORNIKI Medicinska fakulteta UL Javna agencija za znanstvenoraziskovalno in inovacijsko dejavnost RS (ARIS) Revija izhaja štirikrat letno v 1.350 izvodih. Cena izvoda: študenti 6€, posamezniki 8€, ustanove 12€ Letna naročnina znaša 30€, za študente 15€, za ustanove 65€. COPYRIGHT © MEDICINSKI RAZGLEDI 2024 Vse pravice pridržane. Razmnoževanje ali razširjanje posameznih delov ali celotne publikacije s katerim- koli sredstvom brez pisnega privoljenja založbe je prepovedano. ME DI CIN SKI RAZ GLE DI Biomedical research, professional and review articles EDITORIAL OFFICE Druš tvo Medi cin ski raz gle di Koryt ko va uli ca 2 1000 Ljub lja na Slovenia POR: 02014-0050652588 T +386 1 524 23 56 F +386 1 543 70 11 E info@me drazgl.si W www.me drazgl.si EDITOR-IN-CHIEF Manca Bregar MANAGING EDITOR Hana Rakuša PRODuCTION EDITORS Niko Farič, Julija Kalcher, Gaj Kušar, Eva Pušnik, Živa Šubic EDITORIAL BOARD Ela Cerar, Rok Erzar, Ema Grašič, Anja Horvat, Matic Ivančič, Matija Kiker, Tinka Mesarič, Gašper Tonin, Leonie Vrtačnik Horvat, Nina Zimič, Larisa Žerovnik READERS FOR SLOvENIAN Mateja Hočevar Gregorič, Gašper Tonin READER FOR ENGLISH Lea Turner DTP SYNCOMP d. o. o. PRINTING PRESS TISK ŽNIDARIČ d. o. o. FRONT COvER Vinko Lukač SuPPORTED BY Faculty of Medicine, University of Ljubljana Slovenian Research and Innovation Agency (ARIS) Medicinski razgledi is published in four issues a year, 1.350 copies per issue. Regular price per copy: for students 6€, for individuals 8€, for institutions 12€. The annual subscription is 30€, for students 15€, for institutions 65€ COPYRIGHT © MEDICINSKI RAZGLEDI 2024 All rights reserved. No part of this publication may be reproduced or transmitted in any form or by any means without written permission from the publisher. mr24_4-naslov_naslov.qxd 17.12.2024 10:54 Page 2 LETNIK 63 šTEvILKa 4 DECEMBER 2024 287 Uvodnik – Manca Bregar 289 Kronična ledvična bolezen v ambulantah družinske medicine – Vesna Homar, Danica Rotar Pavlič, Marija Petek Šter 301 Znanje o ustnem zdravju in vedenje pri študentih medicine in dentalne medicine na Medicinski fakulteti Univerze v Ljubljani – Ema Novinec, Janja Jan 321 Vloga tunelskih nanocevk v medceličnem sporazumevanju in (pato)fiziologiji – Nataša Resnik, Mateja Erdani Kreft 337 Ultrazvok ščitnice – Anže Jarc, Simona Gaberšček, Katja Zaletel 353 Manifestacije dolgega COVID-19 v otorinolaringologiji – Aljaž Prijon, Aleš Grošelj 367 Obsesivno-kompulzivni simptomi pri bolnikih s shizofrenijo – Anja Kokalj Palandačić, Rok Tavčar, Polona Rus Prelog 377 Kladivasti prst – Krištof Fortuna, Ana Plesničar, Klemen Lovšin 393 Zrcalni nevronski sistem in njegova vloga pri klinični prezentaciji motnje avtističnega spektra: pregled temeljnih in sodobnih ugotovitev – Noah Emil Glisik 403 Sodobna obravnava bolnikov z rozaceo – Nuša Lukinovič 413 Diagnostični izziv 421 Zahvala recenzentom 423 Seznam diplomantov 425 Navodila avtorjem 431 Guidelines for Authors mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 285 286 mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 286 Uvodnik Spoštovane bralke in bralci, še eno leto je naokoli in res je, kar pravijo – dnevi so dolgi, leta pa kratka. Leto 2024 je minilo, kot bi mignil, minilo je predvsem v duhu povezovanja in sodelovanja. Od pisa- nja zadnjega uvodnika smo izvedli naš tradicionalni Študentski medicinski raziskovalni kongres (ŠMRK) na temo raziskovanja v kirurgiji, izdali štiri redne številke revije in v sodelovanju s Katedro za nevrologijo Medicinske fakultete Univerze v Ljubljani učbe- niško gradivo na temo možganskožilnih bolezni. Prvič smo sodelovali tudi s Kliničnim oddelkom za žilne bolezni Univerzitetnega klinicňega centra Ljubljana pri pripravi zbor- nika za mednarodni kongres z naslovom Izbrana poglavja iz angiologije. Prav tako ne smemo pozabiti na uspešno povezovanje z Medicinsko fakulteto Univerze v Ljubljani pri izvedbi dveh izbirnih predmetov. Sodelujočim smo izredno hvaležni za priložnost, da smo lahko delili znanje, pridobljeno v uredništvu Medicinskih razgledov, še posebej zaradi dobrega sprejema delavnic pri sodelujočih. Upamo, da jim bo pridobljeno znanje dobro služilo na karierni poti. Želimo si, da bi Medicinski razgledi tudi v prihodnje stremeli k povezovanju. Veselimo se izzivov, ki jih bo prineslo prihajajoče leto, in upamo, da bomo lahko tudi ob zaključku naslednjega kroga okoli sonca ponosno stali za našim delom, izdanim gradivom in projekti, ki si jih bomo zadali ter zaključili prihodnje leto. Vsem bralkam in bralcem revije želim miren in čaroben zaključek leta ter uspešno 2025, Manca Bregar, glavna urednica 287Med Razgl. 2024; 63 (4): 287 • Uvodnik mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 287 288 mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 288 Vesna Homar1, Danica Rotar Pavlič2, Marija Petek Šter3 Kronična ledvična bolezen v ambulantah družinske medicine Chronic Kidney Disease in Family Medicine Practices IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: kronična ledvična bolezen, neintervencijska prevalenčna raziskava, albuminurija, diagnostična pot, družinska medicina IZHODIŠČA. Kronična ledvična bolezen predstavlja resno javnozdravstveno težavo. V ambulantah družinske medicine je diagnoza kronična ledvična bolezen redko opredel- jena kot osnovni razlog obravnave. Namen raziskave je bil oceniti, v kolikšnem deležu prepoznavamo osebe s kronično ledvično boleznijo, in podati predloge za izboljšanje prepoznave oseb z omenjenim obolenjem v ambulantah družinske medicine v Sloveniji. METODE. Presečno, neintervencijsko raziskavo smo izvedli v 38 učnih ambulantah Medicinske fakultete Univerze v Ljubljani v sklopu predmeta Primarno zdravstveno var- stvo, ki poteka za študente šestega letnika medicine. Študenti so za 30 zaporednih obis- kovalcev ambulante družinske medicine, ki so privolili v sodelovanje v raziskavi, zbrali podatke o dejavnikih tveganja za kronično ledvično bolezen in o morebitnih pridruženih boleznih ter informacije dopolnili s podatki iz dokumentacije. Za statistično analizo so bili podatki anonimizirani. REZULTATI. V raziskavi je sodelovalo 38 ambulant družin- ske medicine in 1.146 preiskovancev. 14,5 % preiskovancev ni imelo niti enega dejavni- ka tveganja za kronično ledvično bolezen. Ledvično delovanje je bilo določeno pri 896 (78,2 %) obiskovalcih ambulante, ki so bili v povprečju stari 64,6 ± 15,4 leta. Kronična led- vična bolezen je bila prisotna pri 23,3 % preiskovancev, pri 13,4 % pa zabeležena v medi- cinski dokumentaciji. Albuminurijo je bilo mogoče določiti za 428 (37,5 %) obiskovalcev v 14 ambulantah. RAZPRAVA. V prihodnje je nujno treba izboljšati ozaveščenost zdrav- stvenih delavcev o pogostosti in pomenu kronične ledvične bolezni ter izboljšati mož- nosti diagnostike na primarni ravni z dostopnostjo določanja albuminurije. 289Med Razgl. 2024; 63 (4): 289–99 • doi: 10.61300/mr6304aaa • Raziskovalni članek 1 Doc. dr. Vesna Homar, dr. med., Katedra za družinsko medicino, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Poljanski nasip 58, 1000 Ljubljana; Zdravstveni dom Vrhnika, Cesta 6. maja 11, 1350 Vrhnika; vesna.homar@mf.uni-lj.si 2 Prof. dr. Danica Rotar Pavlič, dr. med., Katedra za družinsko medicino, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Poljanski nasip 58, 1000 Ljubljana; Galenia, d. o. o., Nova pot 5, 1351 Brezovica pri Ljubljani 3 Prof. dr. Marija Petek Šter, dr. med., Katedra za družinsko medicino, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Poljanski nasip 58, 1000 Ljubljana; Zdravstveni zavod Zdravje, Vilharjev podhod 1, 1000 Ljubljana mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 289 no zmanjšanje ledvičnega delovanja. Vrednost oGF se izračuna na podlagi sta- rosti, spola, rase, telesne mase in ravni krea- tinina v krvi. KLB delimo tudi glede na izraženost proteinurije ali albuminurije. Na podlagi razmerja med albuminom in kreatininom v prvem jutranjem urinu ločimo tri stopnje KLB (tabela 2) (3). Pojav albumina v urinu zvezno sovpa- da z večanjem tveganja za napredovanje led- vične bolezni, zaplete na področju srca in ožilja ter višjo stopnjo umrljivosti (4, 5). Pri bolnikih s srčnim popuščanjem se lahko albuminurija pojavi ali poslabša zaradi ledvične venske kongestije in je prav tako povezana s slabšimi izidi (6). Incidenco in prevalenco KLB je težko oceniti, saj bolezen v zgodnjih fazah poteka 290 Vesna Homar, Danica Rotar Pavlič, Marija Petek Šter Kronična ledvična bolezen v ambulantah … aBSTRaCT KEY WORDS: chronic kidney disease, non-intervention prevalence study, albuminuria, diagnostic pathway, family medicine BACKGROUNDS. Chronic kidney disease is a public health problem. In family medicine practices, the diagnosis of chronic kidney disease is rarely identified as the main reason for treatment. The aim of the study was to determine the proportion of people with recog- nised chronic kidney disease and to make suggestions for improving the recognition of people with chronic kidney disease in family medicine practices in Slovenia. METHODS. We conducted a non-interventional cross-sectional study in 38 family medicine teaching practices. Results were collected by students and their tutors during the Primary Health Care course for the 6th year students of the Faculty of Medicine at the University of Ljubljana. Students collected information on risk factors for chronic kidney disease and potential comorbidities for 30 consecutive family medicine outpatient clinic attendees who agreed to participate in the study. Then, they supplemented the patients’ information with data from their medical records. The data was anonymised for statistical analysis. RESULTS. 38 family medicine practices and 1,146 patients participated in the study. 14.5% of patients had no risk factors for chronic kidney disease. Renal function was determined in 896 (78.2%) practice visitors, whose average age was 64.6 ± 15.4 years. Chronic kidney disease was present in 23.3% of the subjects and was noted in the medical documentation in 13.4%. Albuminuria could be determined in 428 (37.5%) practice attendees in 14 practices. DISCUSSION. In the future, it is imperative to improve the awareness of healthcare pro- fessionals about the prevalence and significance of chronic kidney disease, and to improve the diagnostic pathway at the primary level by enabling albuminuria measurement at the primary level. IZHODIšČa Kronična ledvična bolezen (KLB) je po smer- nicah za izboljšanje globalnega izida ledvi- čnih bolezni (Kidney Disease Improving Global Outcomes, KDIGO) opredeljena kot znižana ocenjena hitrost glomerulne fil- tracije (oGF) pod 60 ml/min/1,73 m2 ali raz- merje med albuminom in kreatininom v urinu nad 3 mg/mmol v dveh meritvah v razmiku treh mesecev. Je vsakovrstna okvara delovanja ledvic, ki traja vsaj tri mesece (1). KLB je običajno posledica dejav- nikov tveganja, kot so starost, sladkorna bolezen, visok krvni tlak, prekomerna teles- na masa, kajenje, avtoimunske bolezni ali genetske motnje (2). Glede na oGF delimo KLB na pet stopenj (tabela 1), ki se razlikujejo glede na stop- njo okvare ali poškodbe ledvic in posledič- mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 290 asimptomatsko. Prevalenca KLB je v raz- vitih državah ocenjena nad 10 % odrasle populacije, kar predstavlja resno javno- zdravstveno težavo (7). KLB je prisotna pri 10−14 % prebivalstva, kar trenutno pred- stavlja približno 850 milijonov ljudi na svetu in 250.000 ljudi v Sloveniji. Pri 1−2% bolnikov bolezen napreduje do končne led- vične odpovedi, v Sloveniji prizadene pri- bližno 2.500 bolnikov (8, 9). Pri bolnikih s pridruženimi boleznimi je incidenca še višja. Slovenska prevalenčna raziskava iz 291Med Razgl. 2024; 63 (4): Tabela 1. Stopnje kronične ledvične bolezni (KLB) glede na ocenjeno hitrost glomerulne filtracije (oGF) (3). Stopnja oGF (ml/min) Okvara G1 > 90 majhna okvara ledvic z normalnim delovanjem G2 60–89 okvara ledvic z blago zmanjšanim delovanjem G3a 45–59 blago do zmerno zmanjšano delovanje ledvic G3b 30–44 zmerno do zelo zmanjšano delovanje ledvic G4 15–29 zelo zmanjšano delovanje ledvic G5 < 15 ledvična odpoved Tabela 2. Stopnje kronične ledvične bolezni (KLB) glede na albuminurijo (3). Stopnja Razmerje albumin/kreatinin (mg/mmol) A1 < 3 A2 3–30 A3 > 30 Tabela 3. Število prvih pregledov (PP) zaradi kronične ledvične bolezni (KLB) v ambulantah družinske medicine v Sloveniji za leti 2020 in 2021 (11). Regija število PP – 2020 število PP – 2021 Pomurska 277 362 Podravska 606 650 Koroška 91 83 Savinjska 344 373 Zasavska 102 117 Posavska 257 131 Jugovzhodna 167 205 Osrednjeslovenska 701 895 Gorenjska 430 551 Primorsko-notranjska 99 118 Goriška 261 347 Obalno-kraška 312 287 Skupaj 3.647 4.119 mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 291 leta 2007 je pokazala, da je imela KLB več kot četrtina bolnikov z infarktom srčne mišice (10). V ambulantah družinske medicine je diagnoza KLB redko opredeljena kot osnov- ni razlog obravnave. V tabeli 3 je prikazano število prijavljenih prvih pregledov zaradi KLB v ambulantah družinske medicine v Sloveniji za leti 2020 in 2021, ki jih zbira Nacionalni inštitut za javno zdravje (NIJZ). Bolniki s KLB v zgodnjih fazah bolezni pogosto nimajo simptomov ali pa so simp- tomi blagi. Simptomi in znaki KLB se obi- čajno pojavijo šele, ko bolezen napreduje do vsaj tretje stopnje. Pojavijo se lahko utru- jenost, slabost, pomanjkanje teka, srbenje, otekanje nog in gležnjev, neredna men- struacija pri ženskah, težave z dihanjem, bruhanje, zmanjšan urinski izloček in spre- membe barve urina. Zgodnja diagnoza KLB lahko prepreči napredovanje bolezni in zmanjša tveganje za zaplete, povezane s KLB (12, 13). Ob zgodnji diagnozi KLB lahko pravočasno pričnemo z ustreznim specifičnim zdravljenjem, ki zavre ali vsaj upočasni nadaljnje slabšanje ledvičnega delovanja. Ti ukrepi lahko klinično pomem- bno izboljšajo kakovost življenja bolnikov, saj zmanjšujejo možnost poslabšanj bole- zni srca in ožilja ter končno odpoved led- vic, ki zahteva dializo ali druge oblike zdravljenja odpovedi ledvic. Zgodnje odkri- vanje KLB tako pomaga prihraniti stroške zdravstvenemu sistemu in bolnikom. KLB običajno diagnosticiramo z labo- ratorijskimi preiskavami krvi in s preiska- vami urina. S krvnimi preiskavami dolo- čamo vrednost kreatinina in izračunamo vrednost oGF, s preiskavami urina ugota- vljamo prisotnost beljakovin in albuminov, s preiskavo sedimenta urina pa ugotavlja- mo eritrociturijo (predvsem nevrološkega izvora) ali druge patološke najdbe v urinu, ki so lahko povezane s KLB. Kot presejalno preiskavo patološke proteinurije v družinski medicini že vrsto let uporabljamo semikvantitativne testne lističe, s katerimi lahko v urinu zaznamo proteinurijo v območju 30–1.000 mg/l. Količina oborjenih beljakovin je označena s stopnjami 0–4+, kjer 0 pomeni < 10 mg/dl izločenih beljakovin, sled 15 mg/dl, 1+ 30 mg/dl, 2+ 100 mg/dl, 3+ 300 mg/dl in 4+ > 1.000 mg/dl izločenih beljakovin. Upoštevamo, da na proteinurijo vplivajo dnevni ritem izločanja beljakovin, telesni napor, prehrana in hidracija. Del ambulant družinske medicine pa ima na voljo laboratorijsko določanje albu- minurije. Albuminurija je zgodnejši znak napredovanja ledvične bolezni in pomeni povečano izločanje albumina ob še nor- malni proteinuriji (14). Razmerje med albu- minom in kreatininom v urinu se določa v certificiranem laboratoriju s kvantitativno metodo in ne s testnimi lističi. Albuminurija je ob prisotnosti okvare žilnega endotela bolj zgodaj zaznavna, tako gre za bolj občut- ljivo in specifično metodo v postopku dia- gnostike KLB (1). Zato se pomen določanja proteinurije s testnimi lističi tudi v osnov- nem zdravstvu zmanjšuje. Ker KLB predstavlja tudi prisotnost morfoloških oz. strukturnih sprememb led- vic, je ena od metod opredelitve KLB tudi UZ. Ker KLB v začetnih stopnjah bolezni nima specifičnih simptomov in znakov in ker presejalna diagnostika v osnovnem zdravstvu tudi pri osebah s povečanim tve- ganjem ni zaznala zgodnjih stopenj KLB, je verjetno, da obstaja velik razkorak med številom oseb s KLB, ki so prepoznane in obravnavane, ter dejanskim številom oseb s KLB (9). Namen raziskave je bil oceniti delež prepoznanih bolnikov s KLB in poda- ti predloge za izboljšanje prepoznavanja oseb s KLB v ambulantah družinske medi- cine v Sloveniji. Prav tako smo želeli ugo- toviti značilnosti obiskovalcev, pri katerih so v ambulantah družinske medicine za- beležili diagnozo KLB, ter ugotoviti, katere diagnostične možnosti za prepoznavo te bolezni so na voljo. 292 Vesna Homar, Danica Rotar Pavlič, Marija Petek Šter Kronična ledvična bolezen v ambulantah … mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 292 METODE Naredili smo presečno, neintervencijsko raziskavo v pogodbenih učnih ambulantah Medicinske fakultete Univerze v Ljubljani, kjer izvajamo praktični del pouka družinske medicine za študente šestega letnika v sklo- pu predmeta Primarno zdravstveno varstvo. Sodelovalo je 38 ambulant družinske medicine iz celotne države. Zbiranje podat- kov je potekalo v juniju 2023. Preiskovanci V raziskavi so sodelovali zaporedno raz- vrščeni polnoletni obiskovalci izbranih 38 ambulant družinske medicine v opazovanem obdobju do skupnega števila 30 sodelujočih obiskovalcev na posamezno ambulanto. Primarni vzorec so predstavljali vsi v raziskavi sodelujoči obiskovalci ambulant, sekundarni vzorec pa tisti, za katere je bil na razpolago podatek o ledvičnem delova- nju. Potek dela Zaporednim obiskovalcem učnih ambu- lant so študenti medicine po predhodni pisni privolitvi posredovali vprašalnik, s prošnjo, da poročajo o prisotnosti more- bitnih dejavnikov tveganja za KLB in more- bitni že ugotovljeni KLB. V naslednjem koraku so študenti preverili, ali se podatki izpolnjenega vprašalnika skladajo z zapisi v medicinski dokumentaciji. V razpoložlji- vi medicinski dokumentaciji so študenti preverili, ali je bilo pri bolniku kadar koli ocenjeno ledvično delovanje. Če je prišlo do razhajanja podatkov, so bili upoštevani podatki iz medicinske dokumentacije. Podatek o oceni ledvičnega delovanja v medi- cinski dokumentaciji smo upoštevali kot veljaven, če je bila podana vsaj ena vrednost oGF in/ali podatek analize urina z oceno pri- sotnosti proteinurije oz. albuminurije. Podatke so študenti vnašali v odprto- kodno orodje za spletno anketiranje 1ka. analiza podatkov Za statistično analizo podatkov smo upo- rabili programski paket IBM® SPSS® Statistics 29.0 (IBM®, Armonk, New York, ZDA). Analizo dejavnikov tveganja za KLB smo lahko izvedli na vzorcu oseb, ki je imel izpolnjen vsaj eno merilo za določitev KLB glede na znižano oGF, albuminurijo ali proteinurijo. Primerjali smo obiskovalce ambulant z ugotovljeno KLB, obiskovalce z opredeljenim ledvičnim delovanjem in tiste, ki jim ledvično delovanje ni bilo niko- li določeno. Preverili smo pogostost sle- denja smernicam, v katerih je določanje led- vičnega delovanja, vključno z določanjem albuminurije, priporočeno pri vseh bolni- kih s povišanim krvnim tlakom, sladkorno boleznijo in aterosklerotično boleznijo. Pri analizi smo uporabili metode opis- ne statistike. Glede na vrsto podatkov smo predstavili povprečne vrednosti in stan- dardne odklone (angl. standard deviation, SD) oz. mediano (Me) in modus ter interkvar- tilni razmik (angl. interquartile range, IQR), če je šlo za nenormalno porazdelitev podatkov. Za analizo številskih spremenljivk smo uporabili t-test za dva neodvisna vzorca, za analizo binarnih spremenljivk pa test χ2. Povezavo med dvema številskima spre- menljivkama smo ugotavljali s Pearsonovo korelacijo. Meja statistične značilnosti je bila postavljena pri p < 0,05. Etični vidiki raziskovanja Raziskavo je odobrila Komisija za medi- cinsko etiko pri Ministrstvu za zdravje dne 20. 6. 2023, številka odločbe 0120-168/2023/7. 293Med Razgl. 2024; 63 (4): mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 293 294 Vesna Homar, Danica Rotar Pavlič, Marija Petek Šter Kronična ledvična bolezen v ambulantah … Tabela 4. Število vključenih preiskovancev po regijah. Regija glede na poštno številko število vključenih preiskovancev Delež (%) Ljubljana z okolico 867 75,7 Celje z okolico 33 2,9 Kranj z okolico 151 13,2 Koper z okolico 30 2,6 Novo mesto z okolico 65 5,7 Skupaj 1.146 100,0 REZULTaTI Opis populacije V raziskavi je sodelovalo 38 ambulant dru- žinske medicine in 1.146 preiskovancev. V tabeli 4 je prikazano število vključenih pre- iskovancev po posameznih regijah. V vzor- cu je bilo 47,5 % moških in 52,5 % žensk, starih 18–98 let. Povprečna starost je zna- šala 61,2 ± 17,4 leta, 834 (72,8 %) preisko- vancev je bilo starih 50 let ali več. Prisotnost dejavnikov tveganja za kronično ledvično bolezen V tabeli 5 so prikazani deleži obiskovalcev ambulant, ki imajo prisotne posamezne dejavnike tveganja za KLB. Brez dejavnikov tveganja za KLB je bilo 14,5 % preiskovan- cev. Tabela 5. Dejavniki tveganja za kronično ledvično bolezen (KLB) in delež preiskovancev, pri katerih je dejavnik tveganja prisoten. Dejavniki tveganja Delež preiskovancev (%) Starost nad 50 let 72,6 Povišan krvni tlak 53,8 Bolezni srca in ožilja 38,6 Prekomerna telesna masa 35,7 Sladkorna bolezen 25,6 Kajenje 22,9 Sorodniki z ledvično boleznijo 14,6 Znana ledvična bolezen (npr. odpovedovanje ledvic, ledvični kamni, ciste itd.) 11,0 mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 294 295Med Razgl. 2024; 63 (4): Tabela 6. Preiskovanci z opredeljenim ledvičnim delovanjem. N – število preiskovancev, oGF – ocenjena hitrost glomerulne filtracije, KLB – kronična ledvična bolezen. Spremenljivka Starost (N = 896) 64,6 ± 15,4 leta Moški spol 52,4 % Ženski spol 47,6 % oGF < 60 ml/min (N = 896) 17,4 % Prisotnost proteinurije (N = 758) 10,7 % KLB – prisotnost proteinurije in/ali oGF < 60 ml/min (N = 896) 23,3 % Zabeležen podatek o KLB (N = 896) 13,4 % Tabela 7. Deleži preiskovancev glede na stopnjo ohranjenosti ocenjene hitrosti glomerulne filtracije (oGF). N – število preiskovancev. oGF (ml/1,73 m2) število (N = 896) Delež (%) Kumulativni delež (%) < 15 4 0,4 0,4 15–29 13 1,5 1,9 30–44 49 5,5 7,4 45–59 90 10,0 17,4 60–89 415 46,3 63,7 > 90 325 36,3 100,0 Ocenjevanje ledvičnega delovanja Ledvično delovanje je bilo določeno pri 896 (78,2 %) obiskovalcih ambulante; oGF je imelo določeno 896 (78,2%) preiskovancev, prisotnost proteinurije pa 758 (66,1 %) preiskovancev. Preiskovance, ki jim je bilo določeno ledvično delovanje, opisu- je tabela 6. Proteinurija je bila statistično značilno pogostejša (p < 0,001) pri bolnikih s sladkorno boleznijo, povišanim krvnim tlakom, bolez- nimi srca in ožilja ter pri starejših bolnikih. V tabeli 7 so predstavljeni deleži pre- iskovancev glede na stopnjo ohranjenosti oGF. Povezava med prisotno znižano oGF in proteinurijo je statistično značilna (χ2 = 159,171; p < 0,001). Pearsonova korelacija pokaže zmerno močno povezavo med zni- žano oGF in proteinurijo (r = 0,422; p<0,001). mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 295 Prisotnost kronične ledvične bolezni ob prisotnosti glavnih dejavnikov tveganja Preiskovanci, ki so imeli prisotno KLB, so bili statistično značilno starejši od preiskovancev brez KLB (75 ± 12,1 leta proti 61,5 ± 15,0 leta) (t = 13,060; p < 0,001). Pogostnost KLB ni bila statistično značilno povezana s spolom (χ2 = 3,254; p = 0,076). Bolniki s KLB so imeli pogosteje sladkorno bolezen, povišan krvni tlak, bolezni srca in ožilja ter sorod- nike s KLB. Pogostost KLB ni bila statisti- čno značilno povezana s povišano telesno maso ali kajenjem (tabela 8). V tabeli 9 je predstavljen delež KLB pri osebah z glavnimi dejavniki tveganja (slad- korno boleznijo, povišanim krvnim tlakom ter boleznimi srca in ožilja). Možnost določanja albuminurije v učnih ambulantah družinske medicine Za 428 (37,5 %) bolnikov v 14 ambulantah je bilo mogoče določiti albuminurijo. Rezul- tate prikazuje tabela 10. 296 Vesna Homar, Danica Rotar Pavlič, Marija Petek Šter Kronična ledvična bolezen v ambulantah … Tabela 8. Rezultati statistične analize primerjav prisotnosti dejavnikov tveganja med preiskovanci, ki so imeli prisotno kronično ledvično bolezen (KLB), in preiskovanci z normalnim ledvičnim delovanjem. Dejavnik tveganja χ2 p Sladkorna bolezen 41,060 < 0,001 Povišan krvni tlak 53,413 < 0,001 Bolezni srca in ožilja 70,802 < 0,001 Sorodniki s KLB 19,870 < 0,001 Prekomerna telesna masa 1,641 0,200 Kajenje 0,057 0,811 Tabela 9. Prisotnost kronične ledvične bolezni (KLB) pri preiskovancih s sladkorno boleznijo, povišanim krvnim tlakom in boleznimi srca in ožilja. N – število preiskovancev. Bolezen število preiskovancev s KLB Delež (%) Sladkorna bolezen (N = 252) 94 37,3 Povišan krvni tlak (N = 550) 174 31,6 Bolezen srca in ožilja (N = 393) 143 36,4 Tabela 10. Regijska razporeditev učnih ambulant (UA) družinske medicine Medicinske fakultete Univerze v Ljubljani z možnostjo določanja albuminurije. Regija število Ua število Ua z možnostjo Delež Ua z možnostjo določanja albuminurije določanja albuminurije (%) Ljubljana z okolico 29 10 34,5 Celje z okolico 1 1 100,0 Kranj z okolico 5 2 40,0 Koper z okolico 1 0 0,0 Novo mesto z okolico 2 1 50,0 Skupaj 38 14 37,5 mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 296 RaZPRava Raziskava je pokazala, da ima KLB skoraj četrtina obiskovalcev učnih ambulant dru- žinske medicine Medicinske fakultete Univerze v Ljubljani, kar je dvakrat več od zabeležene prevalence te bolezni v medi- cinski dokumentaciji. Prevalenca KLB je še višja pri starejših, bolnikih s sladkorno boleznijo, povišanim krvnim tlakom, bolez- nimi srca in ožilja ter bolniki s sorodniki s KLB. Kljub pomembnosti zgodnje diagno- ze KLB je diagnostika albuminurije možna v manj kot polovici ambulant družinske medicine, kar pomeni, da je del bolnikov s KLB še neprepoznan. Prevalenca KLB med obiskovalci učnih ambulant je višja od prevalence KLB v splo- šni populaciji, saj ambulante družinske medicine pogosteje obiskujejo bolniki s kro- ničnimi boleznimi. Možno je tudi, da učne ambulante v večji meri opredeljujejo zah- tevnejše bolnike z več sočasnimi bolezni- mi. Ocena prevalence KLB v naši raziskavi je skladna s prejšnjimi raziskavami preva- lence v skupinah bolnikov s pridruženimi boleznimi (10, 16). Pomembna ugotovitev raziskave je, da je bila diagnoza KLB zabeležena pri manj kot polovici oseb, ki imajo glede na oGF in/ali albuminurijo verjetno KLB. Nedvomno je treba povečati ozaveščenost zdravstvenih delavcev o pomenu zgodnje diagnoze KLB in spodbujati presejanje v skupini ogroženih za razvoj KLB. Ker v Sloveniji še vedno nima- mo enotnega elektronskega zdravstvenega kartona in je beleženje podatkov o kroničnih boleznih neenotno in nepregledno, je nizek delež zabeleženih KLB bolj verjetno posledica pomanjkljivega dokumentiranja. Sočasna uporaba papirnate, lokalno digitalizirane dokumentacije in dokumentacije v oblaku ne omogoča enostavnega dostopa do ključnih informacij o kroničnih boleznih. Z razvojem na državni ravni poenote- nega digitalnega zdravstvenega kartona bi lahko uporabljali digitalna orodja, ki na podlagi podatkov o albuminuriji, oGF, pri- druženih boleznih in stanjih samodejno prepoznajo bolnike, ki imajo večje tveganje za razvoj KLB (17). Pomembno pa je opo- zoriti, da je KLB prisotna tudi pri ljudeh, ki nimajo običajnih dejavnikov tveganja. Z obdobnimi pregledi krvi in urina v t. i. referenčnih ambulantah družinske medicine lahko tudi pri teh bolnikih odkrijemo KLB v zgodnji fazi. Rezultati naše raziskave o prepoznavi in beleženju KLB so ugodnejši, kot so jih zaznali v veliki opazovalni raziskavi, nare- jeni na Švedskem, ki je vključevala več kot 65.000 bolnikov z dejavniki tveganja za KLB ali z že prisotno KLB. Ugotovili so, da je bila diagnoza KLB zabeležena le pri 18 % posa- meznikov s KLB. Delež zabeležene dia- gnoze je bil višji pri višji stopnji KLB; pri stopnji 3a v 9 %, stopnji 3b pri 26 %, stop- nji 4 pri 65 % in stopnji 5 v 97 % (bolniki s stopnjo 4 in 5 so praviloma napoteni na nadaljnjo obravnavo k nefrologu). oGF je bila v vseh skupinah oseb z dejavniki tve- ganja ali z že prisotno KLB določena pri vsaj dveh tretjinah bolnikov, kar se sklada z rezultati naše raziskave (18). Zgodnja diagnoza KLB lahko klinično pomembno vpliva na izboljšanje kakovosti življenja bolnikov ter zmanjša tveganje za razvoj zapletov. Ko opredelimo ledvično delovanje, mora biti naslednji korak bele- ženje diagnoze KLB. Iz literature namreč vemo, da je zabeležena diagnoza KLB sta- tistično značilno povezana s pogostejšim predpisom ustreznega zdravljenja v skladu s smernicami, kar upočasni napredovanje bolezni (19). Rezultati raziskave nakazujejo potrebo po izboljšanju klinične poti prepoznavanja bolnikov s KLB v ambulantah družinske medicine. Ker je določanje oGF že ustalje- na in enostavno dostopna preiskava v ambu- lantah družinske medicine, je trenutno glav- na omejitev v diagnostiki KLB na primarni ravni določanje albuminurije. Ambulantam družinske medicine je široko dostopna pre- iskava proteinurije s testnimi lističi, ki pa 297Med Razgl. 2024; 63 (4): mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 297 v primerjavi z oceno albuminurije slabo sov- pada s 24-urno izgubo beljakovin in kasneje zazna okvaro ledvic (20). To poveča verjet- nost za zakasnelo diagnostiko KLB. Omejitve raziskave so povezane pred- vsem z zbiranjem podatkov. Podatke so zbra- li študenti v ambulantah družinske medicine, ki jih vodijo klinični mentorji, za katere menimo, da je kakovost njihovega klinične- ga dela nadpovprečna. Prav tako niso bile zastopane vse regije oz. je bila regijska raz- pršenost neenakomerna. Rezultatov zato ne moremo posplošiti na vse ambulante dru- žinske medicine v Sloveniji. Raziskava je temeljila na informacijah, zabeleženih v medi- cinski dokumentaciji, ki morda ni vedno popolna ali točna. Zbiranje podatkov o oGF in proteinuriji/albuminuriji je bilo povsem priložnostno in zavedamo se, da je prevalenca KLB med obiskovalci ambulant družinske medicine najverjetneje še podcenjena. Za nenačrtovano pozitivno intervenci- jo raziskave se je izkazalo dejstvo, da so štu- denti medicine in njihovi klinični mentorji postali pozornejši na prepoznavanje, dia- gnostiko in beleženje KLB. Raziskava o KLB med obiskovalci ambu- lant družinske medicine je pokazala, da je prevalenca KLB najvišja pri osebah z zna- nimi dejavniki tveganja (višja starost, povi- šan krvni tlak, sladkorna bolezen in aterosklerotična bolezen). Prevalenca KLB med obiskovalci ambulant družinske medi- cine je dvakrat višja od tiste, ki je zabele- žena v medicinski dokumentaciji. Nujno je izboljšanje ozaveščenosti zdravstvenih delavcev o pogostosti in pomenu KLB, izboljšanje diagnostičnega postopka KLB z razširitvijo dostopnosti določanja albu- minurije ter dokumentiranje bolezni v bol- nikovi dokumentaciji. IZJava O NavZKRIŽJU INTERESOv Avtorji nimamo navzkrižja interesov. vIRI FINaNCIRaNJa Administrativne stroške raziskave (npr. licence za programe) je krila Katedra za družinsko medicino Medicinske fakultete Univerze v Ljubljani. Avtorji, raziskovalci, mentorji in bolniki za raziskovalno delo niso prejeli nobenega finančnega nadomestila. ZaHvaLa Iskreno se zahvaljujemo študentom in men- torjem četrte rotacije predmeta Primarno zdravstveno varstvo Medicinske fakultete Univerze v Ljubljani v študijskem letu 2022/2023, ki so v ambulantah zbrali podat- ke o bolnikih, ki bi lahko imeli KLB. 298 Vesna Homar, Danica Rotar Pavlič, Marija Petek Šter Kronična ledvična bolezen v ambulantah … mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 298 LITERaTURa 1. Kidney disease: Improving global outcomes (KDIGO) CKD work group. KDIGO 2024 clinical practice guideline for the evaluation and management of chronic kidney disease. Kidney Int. 2024; 105 (4S): S117–314. doi: 10.1016/j.kint.2023.10.018 2. Webster AC, Nagler EV, Morton RL, et al. Chronic kidney disease. Lancet. 2017; 389 (10075): 1238–52. doi: 10.1016/S0140-6736(16)32064-5 3. Inker LA, Astor BC, Fox CH, et al. KDOQI US commentary on the 2012 KDIGO clinical practice guideline for the evaluation and management of CKD. Am J Kidney Dis. 2014; 63 (5): 713–35. doi: 10.1053/j.ajkd.2014.01.416 4. Palmer BF. Proteinuria as a therapeutic target in patients with chronic renal disease. Am J Nephrol. 2007; 27 (3): 287–93. doi: 10.1159/000101958 5. Pasternak M, Liu P, Quinn R, et al. Association of albuminuria and regression of chronic kidney disease in adults with newly diagnosed moderate to severe chronic kidney disease. JAMA Netw Open. 2022; 5 (8): e2225821. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2022.25821 6. Boorsma EM, Ter Maaten JM, Damman K, et al. Albuminuria as a marker of systemic congestion in patients with heart failure. Eur Heart J. 2023; 44 (5): 368–80. doi: 10.1093/eurheartj/ehac528 7. GBD Chronic Kidney Disease Collaboration. Global, regional, and national burden of chronic kidney disease, 1990-2017: A systematic analysis for the global burden of disease study 2017. Lancet. 2020; 395 (10225): 709–33. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30045-3 8. Luyckx VA, Al-Aly Z, Bello AK, et al. Sustainable development goals relevant to kidney health: An update on progress [published correction appears in Nat Rev Nephrol. 2021 Oct;17(10):704. doi: 10.1038/s41581-021-00473-9]. Nat Rev Nephrol. 2021; 17 (1): 15−32. doi: 10.1038/s41581-020-00363-6 9. Jakopin E, Bevc S. Preprečevanje in zdravljenje kronične ledvične bolezni - pogled internista nefrologa = Prevention and treatment of chronic kidney disease in adults. In: Marčun Varda N, ed. IV. pediatrična nefrološka šola: Preventiva in zdravljenje kronične ledvične bolezni: zbornik predavanj: 2. september 2022, Višja strokovna šola za gostinstvo in turizem Maribor; 2022 Sep 2; Maribor, Slovenija: Univerzitetni klinični center; 2022. p. 29–33. 10. Penko M, Bevc S, Kanič V, et al. Prevalenca kronične ledvične bolezni pri bolnikih z akutnim koronarnim sin- dromom. Zdrav Vestn. 2007; 76 (3): 151–7. 11. NIJZ: Zunajbolnišnična zdravstvena dejavnost (ZUBSTAT) [internet]. Ljubljana: Nacionalni inštitut za javno zdravje; c2021 [citirano 2024 Jan 4]. Dosegljivo na: https://nijz.si/podatki/podatkovne-zbirke-in-raziskave/ zunajbolnisnicna-zdravstvena-dejavnost-zubstat/ 12. Whaley-Connell A, Nistala R, Chaudhary K. The importance of early identification of chronic kidney disease. Mo Med. 2011; 108 (1): 25–8. 13. Shlipak MG, Tummalapalli SL, Boulware LE, et al. The case for early identification and intervention of chron- ic kidney disease: Conclusions from a kidney disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Controversies Conference. Kidney Int. 2021; 99 (1): 34–47. doi: 10.1016/j.kint.2020.10.012 14. Lindič J, Kovač D, Kveder R, et al, eds. Bolezni ledvic. 3rd ed. Ljubljana: Slovensko zdravniško društvo, Slovensko nefrološko društvo; Univerzitetni klinični center, Klinični oddelek za nefrologijo, Interna klinika; 2014. 15. Jardine MJ, Kasiske B, Adu D, et al. Closing the gap between evidence and practice in chronic kidney disease. Kidney Int Suppl (2011). 2017; 7 (2): 114–21. doi: 10.1016/j.kisu.2017.07.006 16. Tangri N, Stevens LA, Griffith J, et al. A predictive model for progression of chronic kidney disease to kidney failure. JAMA. 2011; 305 (15): 1553–9. doi: 10.1001/jama.2011.451 17. Shang N, Khan A, Polubriaginof F, et al. Medical records-based chronic kidney disease phenotype for clinical care and »big data« observational and genetic studies. NPJ Digit Med. Med. 2021; 4 (1): 70. doi: 10.1038/s41746- 021-00428-1 18. Agvall B, Ashfaq A, Bjurström K, et al. Characteristics, management and outcomes in patients with CKD in a healthcare region in Sweden: A population-based, observational study. BMJ Open. 2023; 13 (7): e069313. doi: 10.1136/bmjopen-2022-069313 19. Tangri N, Peach EJ, Franzén S, et al. Patient management and clinical outcomes associated with a recorded diagnosis of stage 3 chronic kidney disease: The REVEAL-CKD Study. Adv Ther. 2023; 40 (6): 2869–85. doi: 10.1007/s12325-023-02482-5 20. Guh JY. Proteinuria versus albuminuria in chronic kidney disease. Nephrology (Carlton). 2010; 15 (Suppl 2): 53–6. doi: 10.1111/j.1440-1797.2010.01314.x Prispelo 19. 2. 2024 299Med Razgl. 2024; 63 (4): mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 299 300 mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 300 Ema Novinec1, Janja Jan2 Znanje o ustnem zdravju in vedenje pri študentih medicine in dentalne medicine na Medicinski fakulteti Univerze v Ljubljani Oral Health Knowledge and Behaviour among Medical and Dental Students at the Medical Faculty of the University of Ljubljana IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: ustno zdravje, študenti, znanje, vedenje, medicina, dentalna medicina IZHODIŠČA. Povezanost ustnega in sistemskega zdravja je obojesmerna. Namen naše razi- skave je bil preveriti hipotezo, da obstajajo razlike med študenti medicine in dentalne medi- cine na Medicinski fakulteti Univerze v Ljubljani v splošnem znanju o ustnem zdravju in vedenju, povezanim z ustnim zdravjem. METODE. V presečni raziskavi smo s pomočjo vprašalnikov pridobili demografske podatke, podatke o vzdrževanju ustnega zdravja, zna- nju o ustnem zdravju ter o poznavanju povezave med ustnim in sistemskim zdravjem. Za statistično obdelavo podatkov smo uporabili t-test, test χ2 in metodo linearne regre- sije. REZULTATI. Sodelovalo je 239 študentov splošne medicine in 153 študentov den- talne medicine. Test χ2 je pokazal statistično značilne razlike (p ≤ 0,05) med skupinama študentov pri vprašanjih glede vedenja, povezanega z ustnim zdravjem, splošnega zna- nja o vzdrževanju ustnega zdravja, dejavnikih tveganja za slabše ustno zdravje ter pozna- vanju povezav med ustnim in sistemskim zdravjem. Študenti dentalne medicine so imeli boljše znanje o ustnem zdravju (13,2 točk od 20) v primerjavi s študenti medicine (11,4 točk od 20; p < 0,001; t-test). Rezultati linearne regresije so pokazali, da se za vsako dodatno leto študijskega programa znanje poveča za 0,83 enote pri smeri Medicina in 1,36 enot pri smeri Dentalna medicina. RAZPRAVA. Rezultati potrjujejo hipotezo o razlikah v zna- nju o ustnem zdravju in vedenju med študenti obeh smeri. Z napredovanjem v višje let- nike se izboljšuje razumevanje študentov obeh smeri o ustnem zdravju. Področje ustne- ga zdravja je treba bolj vključiti v učne načrte ter krepiti povezanost med študenti obeh smeri. 1 Ema Novinec, štud. dent. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana; novinec.ema@gmail.com 2 Prof. dr. Janja Jan, dr. dent. med., Katedra za zobne bolezni in normalno morfologijo zobnega organa, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Hrvatski trg 6, 1000 Ljubljana 301Med Razgl. 2024; 63 (4): 301–20 • doi: 10.61300/mr6304bbb • Raziskovalni članek mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 301 bo skupni cilj – izboljšanje zdravja bolnikov v njihovem celotnem življenjskem obdob- ju (9). Med študijem študenti na Medicinski fakulteti Univerze v Ljubljani (UL MF) pri- dobivajo splošne in predmetno specifične kompetence za izvajanje strokovnih del in nalog na področju medicine oz. dentalne medicine. Študija Medicina in Dentalna medicina sta tesno povezana, študenti pri- dobivajo tudi znanje o medsebojnem so- delovanju in celostni obravnavi svojih bol- nikov, s poudarkom na preventivi (10, 11). Namen naše raziskave je bil preveriti hipo- tezo, da obstajajo določene razlike med študenti medicine in dentalne medicine na UL MF glede splošnega znanja o ustnem zdravju in vedenja, povezanega z ustnim zdravjem. Te razlike bi se lahko pojasnilo z dvema dejavnikoma: razlike med izobra- ževalnima programoma in napredovanjem v višje letnike študija. Študenti dentalne medicine med študijem pridobijo specifična 302 Ema Novinec, Janja Jan Znanje o ustnem zdravju in vedenje pri študentih medicine in dentalne … aBSTRaCT KEY WORDS: oral health, students, knowledge, behaviour, medicine, dental medicine BACKGROUNDS. The relationship between oral and general health is two-way. The aim of our study was to test the hypothesis on the existence of differences between medical and dental students at the Medical Faculty of the University of Ljubljana regarding oral health-related behaviours and knowledge. METHODS. Questionnaires were used to col- lect demographic data, data on oral health knowledge, and maintenance habits as well as the relationship between oral and general health. The t-test, χ2 test and linear regres- sion method were used for statistical analysis. RESULTS. The study involved 239 medi- cal and 153 dental students. The χ2 test showed statistically significant differences (p≤0.05) between the student groups for the questions on oral health-related behaviour, general knowledge of oral health maintenance, risk factors for poor oral health, and knowledge of the links between oral and systemic health. Dental students had a better knowledge of oral health (13.2 out of 20 points) than medical students (11.4 out of 20 points; p<0.001; t-test). The results of linear regression showed that for each additional year of study, knowl- edge increased by 0.83 units in medicine and 1.36 units in dentistry. CONCLUSIONS. Our study confirms the hypothesis on the differences in oral health knowledge and behaviour among students. Over the years of study, students’ understanding of oral health im- proves in both groups. There is a need to further integrate oral health into the curriculum and strengthen the link between students of both disciplines. IZHODIšČa Ustna votlina je stičišče medicine in den- talne medicine ter okno v sistemsko zdrav- je bolnika. Na stanje ustne votline vplivajo številne bolezni in jemanje zdravil. Po drugi strani pa bolezenska stanja v ustih vpliva- jo na sistemsko zdravje (1–3). Svetovna zdravstvena organizacija (World Health Organization, WHO) zagovarja vključitev promocije ustnega zdravja v splošno zdrav- stveno varstvo (4). Pogosto namreč bolni- ki obiščejo zdravnika tako z ustnimi kot s sistemskimi težavami. Pri skrbi za sistem- sko zdravje bolnikov je vloga zdravnikov tudi skrb za njihovo ustno zdravje (5–7). Odnos študentov medicine in dentalne medicine do ustnega zdravja lahko pomem- bno vpliva na kasnejšo zdravstveno obrav- navo bolnikov (8). Sodelovanje zdravnikov in zobozdravnikov omogoča izmenjavo informacij in tudi vzpostavljanje med- poklicnih odnosov. S tem oskrba ne bo le lažja, temveč tudi bolj kakovostna in dosežen mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 302 znanja in veščine, ki so neposredno pove- zani s stomatološko klinično prakso ter razumevanjem medsebojnih vplivov med ustnim in sistemskim zdravjem. Poleg spo- znavanja delovanja telesa kot celote prej- mejo predvsem specifična znanja s področ- ja ustne votline (10). Študenti Medicine so med izobraževanjem bolj usmerjeni k po- globljenemu poznavanju delovanja telesa kot celote. Njihovo znanje o delovanju tele- sa je temeljito, vendar je zaradi širine pro- grama nekoliko manj podrobno na področ- ju ustnega zdravja in med študijem ne dobijo praktičnega vpogleda v delo zobo- zdravnika (11–13). Med študijem študenti nadgrajujejo svoja znanja in veščine. V dosedanjih raziskavah o znanju in vedenju v povezavi z ustnim zdravjem so raziskovalci večinoma uporabljali stan- dardizirani vprašalnik HU-DBI (Hiroshima University – Dental Behavioural Inventory), s katerim so preučevali odnos do ustnega zdravja in z njim povezano vedenje med zdravstvenimi strokovnjaki in študenti v zdravstvu na Hrvaškem, Japonskem, Kitajskem, Češkem, Slovaškem, v Veliki Britaniji, Savdski Arabiji, Litvi, Turčiji, Grčiji, Združenih arabskih emiratih, Libanonu in Peruju (14–25). V Sloveniji podobne raziskave še ni bilo. Le v manjšem delu raziskav je bil uporabljen lastno strukturiran vprašalnik (4, 19, 20, 26, 27). V naši raziskavi smo sesta- vili vprašalnik (tabela 1), ki smo ga obliko- vali glede na namen in hipoteze raziskave. Večina dosedanjih raziskav je primerjala le študente enega letnika ali smeri. V svojo raziskavo smo vključili študente vseh let- nikov in obeh smeri. Tako smo lahko opa- zovali, kako se njihovo znanje in vedenje razvijata skozi leta študija. METODE Po pregledu dostopne literature smo sesta- vili vprašalnik (tabela 1). S pomočjo vpra- šalnika smo pridobili demografske podatke, podatke o navadah za vzdrževanje ustnega zdravja, o splošnem znanju o vzdrževanju ustnega zdravja in dejavnikih tveganja za slabše ustno zdravje ter o poznavanju pove- zav med ustnim in sistemskim zdravjem. Vprašalnik je obsegal tri vprašanja, s kate- rimi smo posameznega študenta razvrsti- li v pripadajoči letnik, smer na UL MF ter spol. Odgovorili so na 13 vprašanj za oceno vedenja, povezanega z ustnim zdravjem, in 1 vprašanje z 20 podvprašanji za oceno zna- nja, povezanega z ustnim zdravjem. V študijskem letu 2022/23 smo k so- delovanju povabili vse študente smeri Me- dicina in Dentalna medicina na UL MF. Anketirancem smo razložili potek raziska- ve in ga tudi pisno predložili. Ob tem so podpisali soglasje za sodelovanje v razi- skavi. Študentom smo s pomočjo pred- stavnika letnika in na spletnih omrežjih več- krat posredovali povezavo do anonimnega vprašalnika, ki je bil dostopen na spletni platformi 1ka od 31. 12. 2022 do 30. 4. 2023. Etično soglasje za izvedbo naloge je dala Komisija Republike Slovenije za medicin- sko etiko, dne 13. 12. 2022 (št. 0120-454/ 2022/3). Raziskava je trajala približno dve leti. Rezultati raziskave so dostopni vsem anketirancem. Statistična analiza je bila narejena s pro- gramom RStudio® (integrirano razvojno okolje (angl. integrated development environ- ment, IDE) za programski jezik R, različica R 4.2.1) (Posit™, PBC, Boston, Massachusetts, ZDA). Številčne spremenljivke smo pred- stavili kot srednje vrednosti s standardnimi odkloni (angl. standard deviation, SD) in deleže. Za izračun spremenljivke »znanje« smo pravilni odgovor ovrednotili z 1 točko, odgovor »Ne vem.« z 0 točkami in napačen odgovor z -0,5 točke. Za testiranje statističnih značilnosti razlik v spremenljivkah med skupino študentov medicine in dentalne medicine smo uporabili t-test in test χ2. Za izražanje stopnje povezanosti med smerjo in letnikom študija ter znanjem smo uporabi- li metodo linearne regresije, kjer je bil let- nik zvezna spremenljivka. Meja statistične značilnosti je bila postavljena pri p ≤ 0,05. 303Med Razgl. 2024; 63 (4): mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 303 304 Ema Novinec, Janja Jan Znanje o ustnem zdravju in vedenje pri študentih medicine in dentalne … Tabela 1. Lastno strukturiran vprašalnik naše raziskave. Pri spremenljivkah o znanju smo pravilni odgovor označili z *. UL MF – Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani. vprašanje Odgovor 1. Katero smer na UL MF obiskujete? Medicina. Dentalna medicina. 2. Kateri letnik na UL MF obiskujete? 1. 2. 3. 4. 5. 6. 3. Spol: Moški. Ženski. 4. Kako pogosto obiskujete zobozdravnika? Pogosteje kot na 6 mesecev. Na 6–12 mesecev. Na 1–2 leti. Na 2–5 let. Redkeje kot na 5 let. 5. Ali kadite? Da. Ne, sem nehal/-a. Ne, nikoli nisem. 6. Ali pijete alkohol? Da, pijem dnevno. Da, pijem priložnostno. Ne, nikoli ne pijem. 7. Kolikokrat dnevno si umijete zobe? Več kot dvakrat/dan. Dvakrat/dan. Enkrat/dan. 8. Ali uporabljate zobno pasto s fluoridi? Da. Ne. 9. Ali uporabljate medzobno ščetko ali nitko? Ne. Da, ko se mi hrana zatakne med zobe. Da, enkrat/teden. Da, vsak dan. 10. Ali vam krvavijo dlesni po ščetkanju ali nitkanju? Ne. Občasno. Da. 11. Kako pogosto uživate prigrizke med obroki Več kot petkrat/dan. (sadje, smutiji, energijske ploščice, sokovi itd.)? Od dva- do štirikrat/dan. Manj kot enkrat/dan. mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 304 305Med Razgl. 2024; 63 (4): 12. Zakaj si umivate zobe? (možnih je več odgovorov) Za svež dah. Za čiste zobe. Da ne nastane zobni karies. Da ne pride do krvavitev iz dlesni. 13. Kako ocenjujete svoje ustno zdravje? Dobro. Zadovoljivo. Slabo. Ne vem. 14. Ali menite, da imate dovolj znanja o bolezenskih Ne, želim se naučiti več. stanjih v ustni votlini in veste, kako vplivajo na Da, menim, da vem dovolj. sistemsko zdravje pacientov? 15. Ali menite, da ste sposobni narediti pregled ustne votline? Da. Ne. Ne vem. 16. Ali ste del katerega od prostovoljnih obštudijskih Ne. projektov na fakulteti, ki skrbi za promocijo zdravja Da, vendar bi rad/-a sodeloval/-a še v kakšnem. in preventive? Da. 17. Ali se strinjate s spodnjimi trditvami? • Prvi obisk zobozdravnika je priporočen ob vstopu Se strinjam. v osnovno šolo (6 let star otrok). Se NE strinjam.* Ne vem. • Prvi mlečni zob izraste med 6. in 12. mesecem starosti. Se strinjam.* Se NE strinjam. Ne vem. • Prvi stalni zob izraste pri 6. letu starosti. Se strinjam.* Se NE strinjam. Ne vem. • Glavni vzrok za nastanek kariesa in parodontalne Se strinjam.* bolezni je zobni plak. Se NE strinjam. Ne vem. • Pri starejši populaciji je tveganje za nastanek Se strinjam. zobnega kariesa zelo visoko. Se NE strinjam.* Ne vem. • Antidepresivi, analgetiki in antihipertenzivna zdravila Se strinjam. znižajo tveganje za nastanek zobnega kariesa. Se NE strinjam.* Ne vem. • Starost predstavlja tveganje za nastanek Se strinjam.* parodontalne bolezni. Se NE strinjam. Ne vem. mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 305 306 Ema Novinec, Janja Jan Znanje o ustnem zdravju in vedenje pri študentih medicine in dentalne … • Pogostost uživanja sladkorja je za nastanek zobnega Se strinjam.* kariesa bolj škodljiva kot količina zaužitega sladkorja. Se NE strinjam. Ne vem. • Fluorid razkuži vodo, da je varna za pitje. Se strinjam. Se NE strinjam.* Ne vem. • Fluorid deluje zaščitno pred nastankom zobnega Se strinjam. kariesa brez neželenih sistemskih stranskih učinkov. Se NE strinjam.* Ne vem. • Alkohol predstavlja tveganje za nastanek raka Se strinjam.* ustne votline. Se NE strinjam. Ne vem. • Kajenje predstavlja tveganje za nastanek Se strinjam.* parodontalne bolezni. Se NE strinjam. Ne vem. • Kajenje predstavlja tveganje za nastanek raka Se strinjam.* ustne votline. Se NE strinjam. Ne vem. • Nizka porodna teža je povezana z okužbami Se strinjam.* v ustni votlini matere. Se NE strinjam. Ne vem. • Pri pacientih z zmanjšanim izločanjem sline Se strinjam. je tveganje za nastanek zobnega kariesa nižje. Se NE strinjam.* Ne vem. • Bolniki s sladkorno boleznijo so bolj dovzetni Se strinjam.* za nastanek hujše oblike parodontalne bolezni. Se NE strinjam. Ne vem. • Parodontalna bolezen lahko povzroči težave Se strinjam.* pri uravnavanju sladkorne bolezni. Se NE strinjam. Ne vem. • Srčno-žilni zapleti niso povezani s parodontalno Se strinjam. boleznijo. Se NE strinjam.* Ne vem. • Radioterapija na predelu glave in vratu poviša Se strinjam.* tveganje za nastanek zobnega kariesa. Se NE strinjam. Ne vem. • Okužbe respiratornega trakta pri hospitaliziranih Se strinjam.* pacientih so povezane s parodontalno boleznijo. Se NE strinjam. Ne vem. mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 306 REZULTaTI V raziskavi je sodelovalo 392 študentov, od tega 153 študentov dentalne medicine (40%) in 239 študentov splošne medicine (60 %). Ugotovili smo statistično značilne razlike (p ≤ 0,05) med skupinama študentov v zna- nju in navadah, povezanih z ustnim zdrav- jem, pri vprašanjih glede vedenja, pove- zanega z ustnim zdravjem (pogostost obiskovanja zobozdravnika, pogostost umi- vanja zob, uporaba zobne paste s fluoridi, medzobne ščetke in nitke), splošnega zna- nja o vzdrževanju ustnega zdravja (pregled ustne votline, samoocena ustnega zdravja, čas prvega obiska zobozdravnika, izrasti prvega zoba), splošnega znanja o dejavnikih tveganja za slabše ustno zdravje (vloga zob- nega plaka, fluorida, sline, staranja, jemanja zdravil, kajenja) ter poznavanja povezav med ustnim in sistemskim zdravjem (pove- zava ustnega zdravja in porodne teže, srčno- -žilnih zapletov ter okužb dihal in samo- ocena znanja o povezavah) (tabela 2). Rezultati so pokazali, da so imeli štu- denti dentalne medicine statistično značilno (p < 0,001) boljše splošno znanje o ustnem zdravju (13,18 točk od 20) v primerjavi s štu- denti medicine (11,38 točk od 20) (tabela 3). Statistično značilne razlike (p ≤ 0,05) med skupinama smo ugotovili pri odgovorih o znanju in vedenju študentov medicine in dentalne medicine v 2., 4., 5. in 6. letniku študijskega programa (tabela 3). Rezultati linearne regresije so pokazali, da ima letnik študija pozitiven vpliv na znanje – za vsako dodatno leto študijskega programa se zna- nje poveča za 0,826 enote pri smeri Medicina in 1,359 enot pri smeri Dentalna medicina. 307Med Razgl. 2024; 63 (4): vprašanje Odgovor Medicina (n) Dentalna χ2 p (delež) medicina (n) (delež) Kako pogosto obiskujete Pogosteje kot na 9 0 9,5080 0,0496 zobozdravnika? 6 mesecev. (3,77 %) (0,00 %) Na 6–12 mesecev. 66 58 (27,62 %) (37,91 %) Na 1–2 leti. 146 85 (61,09 %) (55,56 %) Na 2–5 let. 16 9 (6,69 %) (5,88 %) Redkeje kot na 5 let. 2 1 (0,84 %) (0,65 %) Ali kadite? Da. 18 9 0,8778 0,6448 (7,53 %) (5,88 %) Ne, sem nehal/-a. 30 16 (12,55 %) (10,46 %) Ne, nikoli nisem. 191 128 (79,92 %) (83,66 %) Ali pijete alkohol? Da, pijem dnevno. 5 1 4,7210 0,0944 (2,09 %) (0,65 %) Da, prijem priložnostno. 205 142 (85,77 %) (92,81 %) Ne, nikoli ne pijem. 29 10 (12,13 %) (6,54 %) Tabela 2. Število in delež študentov medicine (Medicina) in dentalne medicine (Dentalna medicina) s posa- meznimi odgovori iz vprašalnika. Pri spremenljivkah o znanju smo pravilni odgovor označili z *. Statistično značilne razlike so pisane odebeljeno. mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 307 308 Ema Novinec, Janja Jan Znanje o ustnem zdravju in vedenje pri študentih medicine in dentalne … vprašanje Odgovor Medicina (n) Dentalna χ2 p (delež) medicina (n) (delež) Kolikokrat dnevno Več kot dvakrat/dan. 14 13 11,5063 0,0032 si umijete zobe? (5,86 %) (8,50 %) Dvakrat/dan. 196 136 (82,01 %) (88,89 %) Enkrat/dan. 29 4 (12,13 %) (2,61 %) Ali uporabljate zobno Da. 195 145 12,9643 0,0003 pasto s fluoridi? (81,59 %) (94,77 %) Ne. 44 8 (18,41 %) (5,23 %) Ali uporabljate medzobno Ne. 92 26 45,0632 < 0,001 ščetko ali nitko? (38,49 %) (16,99 %) Da, ko se mi hrana 46 13 zatakne med zobe. (19,25 %) (8,50 %) Da, enkrat/teden. 58 47 (24,27 %) (30,72 %) Da, vsak dan. 43 67 (17,99 %) (43,79 %) Ali vam krvavijo dlesni Ne. 55 62 17,9462 < 0,001 po ščetkanju ali nitkanju? (23,01%) (40,52%) Občasno. 155 85 (64,85 %) (55,56 %) Da. 29 6 (12,13 %) (3,92 %) Kako pogosto uživate Več kot petkrat/dan. 63 40 0,3994 0,8190 prigrizke med obroki (26,36 %) (26,14 %) (sadje, smoothiji, energijske ploščice, sokovi …)? Od dva- do 138 85 štirikrat/dan. (57,74 %) (55,56 %) Manj kot 1x/dan. 38 28 (15,90 %) (18,30 %) Zakaj si umivate zobe? (možnih je več odgovorov) • Za svež dah, 0 80 42 1,3096 0,2525 (33,47 %) (27,45 %) 1 159 111 (66,53 %) (72,55 %) • Za čiste zobe, 0 45 20 1,8380 0,1752 (18,83 %) (13,07 %) 1 194 133 (81,17 %) (86,93 %) • Da ne nastane 0 3 3 0,0178 0,8939 zobni karies, (1,26 %) (1,96 %) 1 236 150 (98,74 %) (98,04 %) mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 308 309Med Razgl. 2024; 63 (4): vprašanje Odgovor Medicina (n) Dentalna χ2 p (delež) medicina (n) (delež) • Da ne pride do 0 176 41 80,9407 < 0,001 krvavitev iz dlesni, (73,64 %) (26,80 %) 1 63 112 (26,36 %) (73,20 %) Kako ocenjujete svoje Dobro. 41 51 27,8846 < 0,001 ustno zdravje? (17,15 %) (33,33 %) Zadovoljivo. 134 90 (56,07 %) (58,82 %) Slabo. 1 0 (0,42 %) (0,00 %) Ne vem. 63 12 (26,36 %) (7,84 %) Ali menite, da imate dovolj Ne, želim se naučiti več. 218 109 25,4747 < 0,001 znanja o bolezenskih stanjih (91,21 %) (71,24 %) v ustni votlini in veste, kako vplivajo na sistemsko zdravje pacientov? Da, menim, da vem 21 44 dovolj. (8,79 %) (28,76 %) Ali menite, da ste sposobni Da. 15 57 74,2069 < 0,001 narediti pregled ustne (6,28 %) (37,25 %) votline? Ne. 150 41 (62,76 %) (26,80 %) Ne vem. 74 55 (30,96 %) (35,95 %) Ali ste del katerega od Ne. 55 41 0,7254 0,6958 prostovoljnih obštudijskih (23,01 %) (26,80 %) projektov na fakulteti, ki skrbi za promocijo zdravja in preventive? Da, vendar bi rad/-a 154 94 sodeloval/-a še (64,44 %) (61,44 %) v kakšnem. Da. 30 18 (12,55 %) (11,76 %) Prvi obisk zobozdravnika Se strinjam. 170 67 53,8658 < 0,001 je priporočen ob vstopu (71,13 %) (43,79 %) v osnovno šolo (6 let star otrok). Se NE strinjam.* 52 86 (21,76 %) (56,21 %) Ne vem. 17 0 (7,11 %) (0,00 %) Prvi mlečni zob izraste Se strinjam.* 79 96 34,6776 < 0,001 med 6. in 12. mesecem (33,05 %) (62,75 %) starosti. Se NE strinjam. 142 54 (59,41 %) (35,29 %) Ne vem. 18 3 (7,53 %) (1,96 %) mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 309 310 Ema Novinec, Janja Jan Znanje o ustnem zdravju in vedenje pri študentih medicine in dentalne … vprašanje Odgovor Medicina (n) Dentalna χ2 p (delež) medicina (n) (delež) Prvi stalni zob izraste Se strinjam.* 165 117 11,0830 0,0039 pri 6 letih starosti. (69,04 %) (76,47 %) Se NE strinjam. 54 35 (22,59 %) (22,88 %) Ne vem. 20 1 (8,37 %) (0,65 %) Glavni vzrok za nastanek Se strinjam.* 191 141 14,6904 0,0006 kariesa in parodontalne (79,92 %) (92,16 %) bolezni je zobni plak. Se NE strinjam. 14 8 (5,86 %) (5,23 %) Ne vem. 34 4 (14,23 %) (2,61 %) Pri starejši populaciji je Se strinjam. 57 54 7,1065 0,0286 tveganje za nastanek (23,85 %) (35,29 %) zobnega kariesa zelo visoko. Se NE strinjam.* 127 75 (53,14 %) (49,02 %) Ne vem. 55 24 (23,01 %) (15,69 %) Antidepresivi, analgetiki Se strinjam. 40 17 29,4697 < 0,001 in antihipertenzivna (16,74 %) (11,11 %) zdravila znižajo tveganje za nastanek zobnega kariesa. Se NE strinjam.* 49 71 (20,50 %) (46,41 %) Ne vem. 150 65 (62,76 %) (42,48 %) Starost predstavlja Se strinjam.* 206 132 5,2687 0,0718 tveganje za nastanek (86,19 %) (86,27 %) parodontalne bolezni. Se NE strinjam. 13 15 (5,44 %) (9,80 %) Ne vem. 20 6 (8,37 %) (3,92 %) Pogostost uživanja Se strinjam.* 221 148 4,3504 0,1136 sladkorja je za nastanek (92,47 %) (96,73 %) zobnega kariesa bolj škodljiva kot količina zaužitega sladkorja. Se NE strinjam. 5 3 (2,09 %) (1,96 %) Ne vem. 13 2 (5,44 %) (1,31 %) Fluorid razkuži vodo, Se strinjam. 59 17 15,0479 < 0,001 da je varna za pitje. (24,69 %) (11,11 %) Se NE strinjam.* 79 75 (33,05 %) (49,02 %) Ne vem. 101 61 (42,26 %) (39,87 %) mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 310 311Med Razgl. 2024; 63 (4): vprašanje Odgovor Medicina (n) Dentalna χ2 p (delež) medicina (n) (delež) Fluorid deluje zaščitno Se strinjam. 70 58 4,9225 0,0853 pred nastankom zobnega (29,29 %) (37,91 %) kariesa, brez neželjenih sistemskih stranskih učinkov. Se NE strinjam.* 84 39 (35,15 %) (25,49 %) Ne vem. 85 56 (35,56 %) (36,60 %) Alkohol predstavlja Se strinjam.* 215 143 2,1171 0,3470 tveganje za nastanek (89,96 %) (93,46 %) raka ustne votline. Se NE strinjam. 4 3 (1,67 %) (1,96 %) Ne vem. 20 7 (8,37 %) (4,58 %) Kajenje predstavlja Se strinjam.* 213 151 12,9309 0,0016 tveganje za nastanek (89,12 %) (98,69 %) parodontalne bolezni. Se NE strinjam. 2 0 (0,84 %) (0,00 %) Ne vem. 24 2 (10,04 %) (1,31 %) Kajenje predstavlja Se strinjam.* 235 151 0,6434 0,7249 tveganje za nastanek (98,33 %) (98,69 %) raka ustne votline. Se NE strinjam. 1 0 (0,42 %) (0,00 %) Ne vem. 3 2 (1,26 %) (1,31 %) Nizka porodna teža je Se strinjam.* 37 49 16,7849 0,0002 povezana z okužbami (15,48 %) (32,03 %) v ustni votlini matere. Se NE strinjam. 47 17 (19,67 %) (11,11 %) Ne vem. 155 87 (64,85 %) (56,86 %) Pri pacientih z zmanjšanim Se strinjam. 100 38 29,3730 < 0,001 izločanjem sline je tveganje (41,84 %) (24,84 %) za nastanek zobnega kariesa nižje. Se NE strinjam.* 73 89 (30,54 %) (58,17 %) Ne vem. 66 26 (27,62 %) (16,99 %) mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 311 312 Ema Novinec, Janja Jan Znanje o ustnem zdravju in vedenje pri študentih medicine in dentalne … vprašanje Odgovor Medicina (n) Dentalna χ2 p (delež) medicina (n) (delež) Bolniki s sladkorno boleznijo Se strinjam.* 205 140 3,5199 0,1721 so bolj dovzetni za (85,77 %) (91,50 %) nastanek hujše oblike parodontalne bolezni. Se NE strinjam. 6 1 (2,51 %) (0,65 %) Ne vem. 28 12 (11,72 %) (7,84 %) Parodontalna bolezen Se strinjam.* 187 131 3,7843 0,1507 lahko povzroči težave (78,24 %) (85,62 %) pri uravnavanju sladkorne bolezni. Se NE strinjam. 5 1 (2,09 %) (0,65 %) Ne vem. 47 21 (19,67 %) (13,73 %) Srčno-žilni zapleti niso Se strinjam. 11 14 13,3930 0,0012 povezani s parodontalno (4,60 %) (9,15 %) boleznijo. Se NE strinjam.* 166 121 (69,46 %) (79,08 %) Ne vem. 62 18 (25,94 %) (11,76 %) Radioterapija na predelu Se strinjam.* 84 72 5,5518 0,0623 glave in vratu poviša (35,15 %) (47,06 %) tveganje za nastanek zobnega kariesa. Se NE strinjam. 34 17 (14,23 %) (11,11 %) Ne vem. 121 64 (50,63 %) (41,83 %) Okužbe respiratornega Se strinjam.* 26 40 15,6150 < 0,001 trakta pri hospitaliziranih (10,88 %) (26,14 %) pacientih so povezane s parodontalno boleznijo. Se NE strinjam. 44 25 (18,41 %) (16,34 %) Ne vem. 169 88 (70,71 %) (57,52 %) mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 312 313Med Razgl. 2024; 63 (4): Tabela 3. Primerjava znanja pri skupini študentov medicine (Medicina) in dentalne medicine (Dentalna medi- cina), skupno in po letnikih. Za izračun spremenljivke »znanje« smo pravilni odgovor ovrednotili z 1 točko, odgovor »Ne vem.« z 0 točkami in napačen odgovor z –0,5 točke. Statistično značilne razlike so pisane ode- beljeno. IZ – interval zaupanja. Skupina Srednja vrednost [95-% IZ] p t-statistika Skupno Medicina 9,605 [–3,36, –0,23] < 0,001 –5,676 Dentalna medicina 11,559 [–3,36, –0,23] 1. letnik Medicina 7,464 [–2,93, 0,61] 0,198 –1,313 Dentalna medicina 9,083 [–2,93, 0,61] 2. letnik Medicina 7,903 [–2,56, 0,03] 0,0418 –2,076 Dentalna medicina 9,274 [–2,56, 0,03] 3. letnik Medicina 9,128 [–2,48, –0,19] 0,0196 –2,400 Dentalna medicina 9,854 [–2,48, –0,19] 4. letnik Medicina 10,429 [–2,65, –0,24] 0,0142 –2,531 Dentalna medicina 12,117 [–2,65, –0,24] 5. letnik Medicina 10,909 [–4,64, –3,02] < 0,001 –10,152 Dentalna medicina 14,980 [–4,64, –3,02] 6. letnik Medicina 11,547 [–3,95, –2,44] < 0,001 –9,131 Dentalna medicina 15,184 [–3,95, –2,44] mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 313 RaZPRava V raziskavi nas je zanimalo, ali obstajajo razlike med študenti medicine in dentalne medicine na UL MF glede splošnega zna- nja o ustnem zdravju in njihovem vedenju, povezanim z ustnim zdravjem. Ocena vede- nja je pokazala statistično značilne razlike pri 8 izmed 13 vprašanj med smerema (tabela 2), kar nakazuje na drugačno vede- nje študentov obeh smeri. Študenti smeri Dentalna medicina pogosteje obiskujejo zobozdravnika na 6–12 mesecev, pogoste- je si umivajo zobe vsaj dvakrat na dan in uporabljajo zobno pasto s fluoridi, pogosteje vsakodnevno uporabljajo medzobno ščetko ali nitko, redkeje so opisali prisotnost krva- venja dlesni po ščetkanju ali nitkanju, pogo- steje so navedli, da si zobe umivajo tudi zato, da ne pride do krvavitev iz dlesni. Da bi preprečili zobni karies ali pravočasno zdravili težave, povezane z ustnim zdrav- jem, je ključnega pomena redno obiskova- nje zobozdravnika vsakih 12 mesecev, umivanje zob vsaj dvakrat dnevno z zobno pasto z ustrezno vsebnostjo fluoridov in vsakodnevna uporaba medzobne ščetke ali nitke, ki izboljšata učinkovitost ustne higie- ne, zmanjšata vnetje dlesni ter s tem pove- zano krvavenje mehkih tkiv ustne votline (2, 13, 17, 28–31). Na vse našteto morajo splošno družbo opozarjati vsi zdravstveni delavci, zato je ključno, da so s svojimi deja- nji tudi zgled ostalim. Odgovori na vprašanja, povezana s samo- oceno ustnega zdravja (tabela 2), so prav tako pokazali značilno razliko med študenti 314 Ema Novinec, Janja Jan Znanje o ustnem zdravju in vedenje pri študentih medicine in dentalne … smer Dentalna medicina trend smeri Dentalna medicina smer Medicina trend smeri Medicina 2 2 10 1 1 9 3 3 11 7 16 15 4 4 12 8 5 5 13 6 6 14 0 Letnik študija na UL MF P o v p re č n o z n a n je ( d o se ž en e to č k e) Slika 1. Primerjava vpliva letnika in smeri študija na znanje in vedenje z linearno regresijo, pri čemer je letnik zvezna spremenljivka. Vsak napačen odgovor je prinesel odbitek 0,5 točke. UL MF – Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani. mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 314 obeh smeri. Študenti medicine redkeje kot študenti dentalne medicine ocenjujejo svoje ustno zdravje kot dobro, pogosteje pa so bili negotovi pri oceni svojega ustnega zdrav- ja. Rezultati so verjetno posledica pri- dobljenega znanja na področju ustne higie- ne in preventive, ki ga študenti dentalne medicine usvojijo med študijem na UL MF pri predmetih, kot so Zobne bolezni 1–3, Ustne bolezni in parodontologija 1–3 ter Otroško in preventivno zobozdravstvo 1–3 (10). Znanje lahko še dodatno obogatijo, če so del obštudijskih projektov, kot je npr. pro- jekt Zobek (12). Medtem študenti medici- ne pridobijo znanje na področju ustne higiene in preventive le v skrajšanem obse- gu pri predmetu Maksilofacialna kirurgi- ja s temelji dentalne medicine, kar jih glede na rezultate raziskave ne pripravi in motivira toliko, kot če bi imeli vaje na področju Otroškega zobozdravstva in Zobnih bolezni. Na vajah bi lahko videli, kaj pomeni neustrezna ustna higiena in njene posledice na stanje ustne votline (11). Znotraj naše raziskave so si študenti smeri Medicina pogosteje želeli pridobiti več znanja o bolezenskih stanjih v ustni votli- ni in o tem, kako le-ta vplivajo na sistem- sko zdravje bolnikov (tabela 2). Poleg tega so dosti redkeje menili, da so sposobni narediti pregled ustne votline. Bolniki, ki obiščejo zdravnika, imajo pogosto tako ustne kot sistemske zdravstvene težave, npr. bolniki s sladkorno boleznijo tipa 2 in bol- niki z rakom ustne votline. Kljub temu da je rak ustne votline ob primernem pregle- du ustne votline lahko prepoznaven že v zgodnji fazi, se pogosto odkrije prepozno. Zgodnja diagnoza in prepoznavanje bolni- kov z visokim tveganjem omogočata učin- kovitejši odziv na zdravljenje in boljše preživetje (32). Zdravniki lahko tako igra- jo ključno vlogo pri skrbi za ustno zdravje in s tem tudi za sistemsko zdravje bolni- kov (1, 6). V naši raziskavi so tako študenti medi- cine kot dentalne medicine pokazali znanje na področju etioloških dejavnikov raka na področju ustne votline. Manj študentov smeri Medicina pa je vedelo, da kajenje pred- stavlja tveganje tudi za nastanek parodon- talne bolezni, da so s parodontalno boleznijo povezani srčno-žilni zapleti in okužbe dihal pri hospitaliziranih bolnikih ter da so bol- niki s sladkorno boleznijo bolj dovzetni za nastanek hujše oblike parodontalne bolezni. Med študenti obeh smeri ni bilo značilnih razlik v znanju glede uravnavanja slad- korne bolezni, kjer parodontalna bolezen lahko povzroči težave. Znanje o vzroku nastanka parodontalne bolezni in zobnega kariesa je bilo pri študentih smeri Medicina slabše. Redkeje so vedeli, da starost bolni- ka, jemanje določenih zdravil in zmanjša- no izločanje sline povišajo tveganje za karies. Med študenti obeh smeri pa ni bilo statistično značilnih razlik v znanju glede vloge radioterapije na predelu glave in vratu na povišano tveganje za nastanek zob- nega kariesa. Največje razlike v znanju med obema skupinama študentov so se v naši raziska- vi pokazale po končanem tretjem letniku oz. po zaključku predkliničnega dela izobra- ževanja (tabela 2, slika 1). Študenti dental- ne medicine v četrtem letniku namreč preidejo na bolj usmerjen strokovni del izobraževanja, ki se osredotoča na področ- je ustne medicine, zato na tem področju napredujejo hitreje in bolj kot študenti medicine. Ti imajo v starem programu prvi strokovni predmet s področja dentalne medicine v petem letniku – Maksilofacialna kirurgija s temelji dentalne medicine –, kjer pridobijo osnovna znanja na področju ust- nega zdravja in preventive (11). Študenti dentalne medicine so imeli sicer več znanja o ustnem zdravju ter pozna- vanju povezav med ustnim in sistemskim zdravjem (tabela 2, tabela 3), ugotovili pa smo tudi, da pri študentih obeh smeri zna- nje med študijem narašča (tabela 2, slika 1). Razlika v znanju o ustnem zdravju med štu- denti medicine in dentalne medicine je 315Med Razgl. 2024; 63 (4): mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 315 pričakovana zaradi različne usmeritve štu- dijskih programov. Kljub temu lahko ta razlika negativno vpliva na vključevanje ustnega zdravja v primarno zdravstveno varstvo, če so bodoči zdravniki manj uspo- sobljeni za prepoznavanje in obravnavo ustno-zdravstvenih težav, kar lahko vodi do neustrezne obravnave bolnikov. Ker je ustno zdravje tesno povezano s splošnim zdravstvenim stanjem, pomanjkanje ustrez- nega znanja lahko povzroči spregled ali ne- ustrezno zdravljenje stanj, ki bi jih sicer lahko učinkoviteje rešili z boljšim razu- mevanjem ustnega zdravja . Odgovori na vprašanja s področja »otro- škega zobozdravstva« – npr. kdaj je pripo- ročljiv prvi obisk zobozdravnika, kdaj izraste prvi mlečni zob in kdaj prvi stalni – so imeli glede na smer statistično značilno razliko (tabela 2); študenti smeri Medicina so imeli s tega področja slabše znanje. Morda so to res podatki, ki se ne vtisnejo v spomin, a dru- žinski zdravnik, pediater, pa tudi zdravnik druge specialnosti se večkrat tekom svoje- ga življenja sreča z vprašanji glede prvega obiska zobozdravnika, zato je pomembno, da so vsi seznanjeni s pravilnim vrstnim redom in leti izraščanja zob. Prav pedia- ter je tisti, ki lahko opazi zapoznelo rast podočnika pri otroku in ustrezno opozori starše (33). Manj študentov smeri Medicina je vedelo, da je nizka porodna teža povezana z okužbami v ustni votlini matere (tabela 2). Za porodničarje, ginekologe, pediatre, dru- žinske zdravnike in zobozdravnike so podat- ki o povezavi nizke porodne teže z okužbami v ustni votlini matere, prenosu kariogenih bakterij z matere na plod in zgodnjem otroškem kariesu kot dejavniku tveganja za sistemsko zdravje in razvoj otroka pomemb- ni (1, 5, 17). Izboljšanje znanja na področju ustnega zdravja med nosečnicami lahko koristi njihovi ustni higieni, kar neposred- no vpliva na ustno zdravje njihovega ploda. Poznana je npr. povezava med ustno floro matere, njenim zdravstvenim stanjem in ustnim zdravjem otroka, verjetno povezana s prenosom bakterije Streptococcus mutans z matere na plod (5). Materine življenjske navade, kot so ustna higienska praksa in prehranjevalne navade, lahko prav tako vplivajo na to tveganje. Zaradi možnosti pre- prečevanja in obvladovanja gingivitisa ter parodontalne bolezni pri materah je klju- čno, da zobozdravstveni in drugi zdrav- stveni strokovnjaki prepoznajo in podučijo ženske, ki nimajo zadostnega znanja o pomenu ustnega zdravja (5, 28). Podobne vsebine pokrivajo tudi že objav- ljene raziskave. V raziskavi, ki je vključevala študente zdravstvene smeri Univerze v Kuvajtu, so Al-Hussaini in sodelavci ugo- tovili, da si velika večina (94,7 %) vsaj enkrat dnevno umiva zobe, a jih le 11,5 % dnevno uporabljalo nitko, le 22 % študen- tov pa je obiskalo zobozdravnika v zadnjih 6–12 mesecih (29). V raziskavi na Univerzi v Nišu so Bojovič in sodelavci, podobno kot v naši raziskavi, ugotovili statistično zna- čilne razlike med študenti medicine, den- talne medicine in farmacije pri uporabi medzobne ščetke in nitke ter pri pogosto- sti ščetkanja zob med študenti 3. in 4. let- nika študija (17). V raziskavi Nacionalnega inštituta za javno zdravje (NIJZ) je 68 % prebivalcev Slovenije v letu 2022 in 64 % v letu 2018 poročalo, da si umivajo zobe vsaj dvakrat dnevno (34). Glede na raziskavo NIJZ iz leta 2019 si 10 % prebivalcev Slovenije zobe umiva več kot dvakrat dnevno, 60 % dvakrat dnevno in četrtina prebivalcev enkrat dnevno. Prav tako ugotavljajo, da med odraslimi vsak dan uporablja zobno nitko 17% oseb, občasno 47% oseb in nikoli 36% oseb. Ugotovili so tudi, da kar 17% odraslih, starih 18–74 let, ni obiskalo zobozdravnika več kot 2 leti in da je v zadnjem letu zobozdrav- nika obiskalo 61% odraslih (35). Rezultati naše raziskave kažejo, da študenti UL MF glede na splošno populacijo v povprečju bolje skrbijo za svoje ustno zdravje (tabela 2). V raziskavi Mohebbija in sodelavcev je manj kot 40% družinskih zdravnikov pozna- 316 Ema Novinec, Janja Jan Znanje o ustnem zdravju in vedenje pri študentih medicine in dentalne … mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 316 lo pomen fluoridov za vzdrževanje zdrav- ja trdih zobnih tkiv (27). V raziskavi NIJZ iz leta 2019 ugotavljajo, da zobno pasto, ki vsebuje fluoride, uporablja 80 % oseb, brez fluoridov pa 20 % oseb v Sloveniji (35). Štu- denti UL MF uporabljajo zobno pasto s fluo- ridi nekoliko pogosteje (tabela 2). V raziskavi, ki so jo izvedli Gaffar in sodelavci, je manj kot 10 % pediatrov, dru- žinskih zdravnikov, specialistov otorino- laringologije in medicinskih sester pravilno odgovorilo na vprašanja, kaj je karies in kaj parodontitis (36). V isti raziskavi se kar 72% ni strinjalo z izjavo, da je ustno zdravje bol- nikov odgovornost vseh zdravstvenih delav- cev in kar 86% jih je menilo, da ustno zdrav- je ni povezano s sistemskim zdravstvenim stanjem bolnika. Znanje naših študentov je na tem področju dosti boljše (tabela 2). V raziskavi, ki so jo izvedli Al-Hussaini in sodelavci, je večina študentov (84,7 %) ocenila svoje ustno zdravje kot dobro, kljub temu da jim je primanjkovalo znanja s področja ustnega zdravja in preventive (29). V raziskavi NIJZ ugotavljajo, da med odraslimi, starimi 18–74 let, svoje ustno zdravje pozitivno ocenjuje 60 % oseb, med njimi 12% oseb svoje ustno zdravje ocenjuje kot »zelo dobro« (35). V naši raziskavi so štu- denti UL MF svoje ustno zdravje ocenili kot dobro ali zadovoljivo v višjem deležu (tabe- la 2). V raziskavi NIJZ kot »slabo« ali »zelo slabo« svoje ustno zdravje ocenjuje 8 % oseb, kar pomeni, da določene težave v ust- nem predelu doživlja več kot 117.000 odra- slih v Sloveniji. Pri tretjini odraslih je kakovost življenja v povezavi z ustnim zdravjem pogosto ali občasno zmanjšana zaradi ene ali več omejitev zaradi težav z zobmi, prav tako med odraslimi kakovost življenja v povezavi z ustnim zdravjem upada s starostjo in je višja pri osebah z naj- manj višješolsko izobrazbo (35). V raziskavi med družinskimi so zdrav- niki Gambhir in sodelavci poročali, da 84 % anketirancev navaja, da so njihovi bolniki prihajali tako z ustnimi kot tudi s sistem- skimi manifestacijami bolezni (7). A vendar 43 % anketirancev ni bilo naklonjenih bio- psiji kronične ustne lezije, le 38 % anketi- rancem je bila znana povezava med anti- depresivi in večjim tveganjem za karies, in le 44 % bolnikov je upoštevalo nasvete svojega osebnega zobozdravnika (7). Štu- denti UL MF so izkazali večjo podkovanost na področju povezanosti sistemskega in ust- nega zdravja (tabela 2), saj so programi obeh smeri prepleteni skozi vseh šest let študi- ja – to jim zagotavlja konkurenčno prednost v primerjavi s številnimi drugimi univer- zami po svetu (10, 11). V ločeni raziskavi so Mohebbi in sode- lavci ugotovili, da manj kot 75 % anketira- nih družinskih zdravnikov ve, da parodon- talna bolezen poslabša stanje bolnika s sladkorno boleznijo tipa 2 (27). Pri štu- dentih UL MF je ta delež višji (tabela 2). Raziskava Gambhir in sodelavcev med družinskimi zdravniki je pokazala, da jih kar 54 % pozna povezavo med nizko porodno težo otroka in parodontalno boleznijo mate- re (7). Znanje študentov na UL MF je na področju povezav med nizko porodno težo in okužbami v ustni votlini matere slabše (tabela 2). Raziskava Alshunaiber in sode- lavcev med pediatri in družinskimi zdrav- niki je ugotovila, da jih manj kot 55 % pozna prenos kariogenih bakterij iz mate- re na plod in da le 41 % družinskih zdrav- nikov meni, da steklenični karies, ki nastane kot posledica pitja sladkih pijač iz stekle- ničke pri otrocih, lahko pusti resne posle- dice na kasnejši razvoj zobovja in sistemsko zdravje otroka (26). Ena glavnih prednosti naše raziskave je, da je prva, ki primerja znanje o ustnem zdravju med študenti medicine in dental- ne medicine skozi celoten študij na UL MF. Raziskava vključuje velik vzorec študentov vseh letnikov obeh smeri, kar povečuje zanesljivost in reprezentativnost rezultatov. Študenti vseh letnikov so sodelovali v razi- skavi, kar omogoča celosten vpogled v raz- voj njihovega znanja in vedenja skozi leta 317Med Razgl. 2024; 63 (4): mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 317 študija. Rezultati naše raziskave so lahko priložnost za spremembo stanja. Na UL MF poteka prenova obeh študijskih progra- mov. Študenti obeh prenovljenih programov že od prvih let študija aktivno sodelujejo, tako pri obveznih kot pri izbirnih vsebinah. Pri klinični praksi v drugem letniku se tako študenti dentalne medicine kot tudi študenti medicine podučijo o povezavah med sploš- nim in ustnim zdravjem in skrbi za ustno zdravje, v domovih starejših občanov pa štu- denti obeh programov skupaj in celostno obravnavajo tamkajšnje varovance. Zato s prenovo študija pričakujemo izboljšanje stanja. Kljub številnim prednostim razi- skave pa obstajajo tudi nekatere slabosti. Samoocene študentov lahko vsebujejo pri- stranskosti, saj študenti morda ne želijo pri- znati pomanjkljivega znanja ali slabih navad. Poleg tega je bilo anketiranje izve- deno na spletni platformi, kar lahko vpli- va na odzivnost in natančnost odgovorov. Raziskava se osredotoča le na študente UL MF, kar omejuje posplošljivost rezultatov na druge fakultete ali druge države. Zato bi bilo koristno v prihodnje vključiti več univerz za bolj reprezentativne rezultate in preučiti, kako izboljšati vključevanje ustnega zdrav- ja v učni načrt študija splošne medicine. Od študentov medicine in dentalne medicine se pričakuje, da znajo skrbeti za svoje ustno in sistemsko zdravje, saj bodo v svoji nadaljnji karieri predstavljali vzor in skrbeli za ozaveščanje o ustnem zdrav- ju. Rezultati naše raziskave so pokazali vrzeli v znanju in vedenju študentov obeh smeri. Izsledki bodo omogočili oblikovanje ciljno usmerjenih ukrepov za izboljšanje ozaveščenosti o pomenu ustnega zdravja in promocijo ohranjanja ustnega zdravja, tudi zaradi povezave s sistemskim zdravjem bolnikov. Raziskava je pokazala potrebo po boljšem meddisciplinarnem sodelovanju že med študijem, ki se nadaljuje kasneje v poklicnem okolju. Sodelovanje med zdravniki in zobozdravniki ne omogoča le izmenjave znanja in veščin, temveč tudi vzpostavljanje medpoklicnih odnosov, kar olajša kakovostno zdravstveno oskrbo in spodbuja skupna prizadevanja za izboljša- nje bolnikovega zdravja skozi celotno življe- nje (9, 36). V šolskem letu 2021/22 je UL MF pričela s prenovljenim študijskim progra- mom na obeh smereh, ki bo naslovil tudi zgornje izzive. Naša raziskava potrjuje hipotezo o razli- kah v znanju o ustnem zdravju in vedenju med študenti medicine in dentalne medi- cine. Prav tako smo ugotovili, da se med štu- dijem izboljšuje razumevanje o ustnem zdravju pri študentih obeh smeri. Rezultati kažejo, da je treba področje ustnega zdrav- ja obširneje vključiti v učne načrte ter kre- piti povezanost med študenti obeh smeri. To bo zagotovo prispevalo k izboljšanju celostnega zdravja posameznika in družbe kot celote. Naša raziskava je postavila nov mejnik, saj edina do sedaj omogoča poglobljeno primerjavo znanja o ustnem zdravju in vede- nja med študenti smeri Medicina in Dentalna medicina na UL MF skozi celotno obdobje njihovega študija. Predstavlja temelj za nadaljnje raziskave o vplivu izobraževalnih programov na UL MF na prihodnje gene- racije študentov in diplomantov UL MF, odpira pa tudi nove možnosti za razisko- vanje povezav med izobraževanjem in kas- nejšo prakso v zdravstvenem poklicu v slo- venskem in mednarodnem prostoru. 318 Ema Novinec, Janja Jan Znanje o ustnem zdravju in vedenje pri študentih medicine in dentalne … mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 318 LITERaTURa 1. Kane SF. The effects of oral health on systemic health. Gen Dent. 2017; 65 (6): 30–4. 2. Jensen O, Sköld UM, Birkhed D, et al. Self-reported changes in using fluoride toothpaste among older adults in Sweden: An intervention study. Acta Odontol Scand. 2015; 73 (1): 48–56. doi: 10.3109/00016357.2014.949847 3. Kumar S, Motwani K, Dak N, et al. Dental health behaviour in relation to caries status among medical and dental undergraduate students of Udaipur district, India. Int J Dent Hyg. 2010; 8 (2): 86–94. doi: 10.1111/j.1601- 5037.2008.00346.x 4. Bojovič MD, Kesić LG, Mitič AN, et al. Oral health-related risk factors among students in southeast Serbia. Med Sci Monit. 2021; 27: e929375. doi: 10.12659/MSM.929375 5. Boggess KA, Urlaub DM, Moss M, et al. Knowledge and beliefs regarding oral health among pregnant women. J Am Dent Assoc. 2011; 142 (11): 1275–82. doi: 10.14219/jada.archive.2011.0113 6. Haripriya M, Kumar MPS. Knowledge, attitude and practices regarding research methodology among post- graduate dental students. Int J Pharm Sci Rev. 2017; 44 (2): 180–5. 7. Gambhir RS, Batth JS, Arora G, et al. Family physicians' knowledge and awareness regarding oral health: A survey. J Educ Health Promot. 2019; 8: 45. doi: 10.4103/jehp.jehp_252_18 8. Bress LE, Horowitz AM, Capobianco DM, et al. Assessing dental hygiene students' and community caregivers' knowledge of strategies for caries prevention. J Dent Educ. 2013; 83 (1): 351–8. doi: 10.21815/JDE.019.022 9. Fisher-Owens SA. The interprofessional role in dental caries management: Ways medical providers can sup- port oral health (Perspectives from a physician). Dent Clin North Am. 2019; 63 (4): 669–77. doi: 10.1016/ j.cden.2019.05.004 10. UL MF: Predmetnik: Prenovljen EMŠ program Dentalna medicina [internet]. Ljubljana: Univerza v Ljubljani, Medicinska fakulteta; c2024 [citirano 2023 Avg 03]. Dosegljivo na: https://www.mf.uni-lj.si/o-studiju/ ems-program-dentalna-medicina/predmetnik 11. UL MF: Predmetnik: Prenovljen EMŠ program Medicina [internet]. Ljubljana: Univerza v Ljubljani, Medicinska fakulteta; c2024 [citirano 2023 Avg 03]. Dosegljivo na: https://www.mf.uni-lj.si/o-studiju/ems-program-med- icina/predmetnik 12. UL MF: Študijski programi [internet]. Ljubljana: Univerza v Ljubljani, Medicinska fakulteta; c2024 [citirano 2023 Avg 07]. Dosegljivo na: https://www.mf.uni-lj.si/o-studiju 13. Flaherman VJ, Epstein J, Amendola L, et al. Preventive dental care at 6-month intervals is associated with reduced caries risk. Clin Pediatr (Phila). 2018; 57 (2): 222–6. doi: 10.1177/0009922817691823 14. Badovinac A, Božić D, Vučinac I, et al. Oral health attitudes and behavior of dental students at university of Zagreb, Croatia. J Dent Educ. 2013; 77 (9): 1171–8. 15. Kawamura M, Ikeda-Nakaoka Y, Sasahara H. An assessment of oral self-care level among Japanese dental hygiene students and general nursing students using the Hiroshima University-Dental Behavioural Inventory (HU-DBI): Surveys in 1990/1999. Eur J Dent Educ. 2000; 4 (2): 82–8. doi: 10.1034/j.1600-0579.2000.040206.x 16. Komabayashi T, Kwan SY, Hu DY, et al. A comparative study of oral health attitudes and behaviour using the Hiroshima University-Dental Behavioural Inventory (HU-DBI) between dental students in Britain and China. J Oral Sci. 2005; 47 (1): 1–7. doi: 10.2334/josnusd.47.1 17. Ahmad MS, Abuzar MA, Razak IA, et al. Educating medical students in oral health care: Current curriculum and future needs of institutions in Malaysia and Australia. Eur J Dent Educ. 2017; 21 (4): 29–38. doi: 10.1111/ eje.12211 18. Pacauskiene IM, Smailiene D, Siudikienė J, et al. Self-reported oral health behavior and attitudes of dental and technology students in Lithuania. Stomatologija. 2014; 16 (2): 65–71. 19. Peker K, Uysal O, Bermek G. Dental training and changes in oral health attitudes and behaviors in Istanbul dental students. J Dent Educ. 2010; 74 (9): 1017–23. 20. Polychronopoulou A, Kawamura M. Oral self-care behaviours: Comparing Greek and Japanese dental students. Eur J Dent Educ. 2005; 9 (4): 164–70. doi: 10.1111/j.1600-0579.2005.00387.x 21. Rahman B, Kawas SA. The relationship between dental health behavior, oral hygiene and gingival status of dental students in the United Arab Emirates. Eur J Dent. 2013; 7 (1): 22–7. 22. Riad A, Al-Khanati NM, Issa J, et al. Oral health-related knowledge, attitudes and behaviours of Arab den- tal students: Multi-national cross-sectional study and literature analysis 2000–2020. Int J Environ Res Public Health. 2022; 19 (3): 1658. doi: 10.3390/ijerph19031658 319Med Razgl. 2024; 63 (4): mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 319 23. Riad A, Chuchmová V, Staněk J, et al. Czech and Slovak dental students' oral health-related knowledge, attitudes, and behaviours (KAB): Multi-country cross-sectional study. Int J Environ Res Public Health. 2022; 19 (5): 2717. doi: 10.3390/ijerph19052717 24. Rong WS, Wang WJ, Yip HK. Attitudes of dental and medical students in their first and final years of under- graduate study to oral health behaviour. Eur J Dent Educ. 2006; 10 (3): 178–84. doi: 10.1111/j.1600-0579.2006.00415.x 25. Sato M, Camino J, Oyakawa HR, et al. Effect of dental education on Peruvian dental students' oral health- -related attitudes and behavior. J Dent Educ. 2013; 77 (9): 1179–84. 26. Alshunaiber R, Alzaid H, Meaigel S, et al. Early childhood caries and infant's oral health; Pediatricians' and family physicians' practice, knowledge and attitude in Riyadh city, Saudi Arabia. Saudi Dent J. 2019; 31 (Suppl): S96–105. doi: 10.1016/j.sdentj.2019.01.006 27. Mohebbi SZ, Rabiei S, Yazdani R, et al. Evaluation of an educational intervention in oral health for primary care physicians: A cluster randomized controlled study. BMC Oral Health. 2018; 18 (1): 218. doi: 10.1186/s12903- 018-0676-2 28. Lang NP, Lindhe J. Clinical periodontology and implant dentistry, 2 Volume Set, 6th edition. John Wiley & Sons; 2015. 29. Al-Hussaini R, Al-Kandari M, Hamadi T, et al. Dental health knowledge, attitudes and behaviour among stu- dents at Kuwait University Health Sciences Centre. Med Princ Pract. 2003; 12 (4): 260–5. doi: 10.1159/000072295 30. Worthington HV, MacDonald L, Poklepovic TP, et al. Home use of interdental cleaning devices, in addition to toothbrushing, for preventing and controlling periodontal diseases and dental caries. Cochrane Database Syst Rev. 2019; 4 (4): 21–2. doi: 10.1002/14651858.CD012018.pub2 31. Gaffar B, Farooqi FA, Nazir MA, et al. Oral health-related interdisciplinary practices among healthcare pro- fessionals in Saudi Arabia: Does integrated care exist?. BMC Oral Health. 2022; 22 (1): 7. doi: 10.1186/s12903- 022-02113-5 32. Ristaniemi J, Rajala W, Karjalainen T, et al. Eruption pattern of the maxillary canines: Features of natural eruption seen in PTG at the late mixed stage-Part I. Eur Arch Paediatr Dent. 2022; 23 (2): 223–32. doi: 10.1007/ s40368-021-00650-1 33. Ahluwalia KP, Yellowitz JA, Goodman HS, et al. An assessment of oral cancer prevention curricula in U.S. medical schools. J Cancer Educ. 1998; 13 (2): 90–5. doi: 10.1080/08858199809528523 34. NIJZ: Umivanje zob [internet]. Ljubljana: Nacionalni inštitut za javno zdravje Republike Slovenije; c2022–2024 [citirano 2024 Jun 15]. Dosegljivo na: https://obcine.nijz.si/kazalniki/K2.8/statistika/ 35. Artnik B, Ranfl M, Blatnik J, et al. Ustno zdravje odraslih, 2019: Nacionalna raziskava o ustnem zdravju odraslih v Sloveniji leta 2019. Ljubljana: Katedra za javno zdravje Medicinske fakultete Univerze v Ljubljani in Nacionalni inštitut za javno zdravje; 2020. 36. Jnaneswar A, Goutham BS, Pathi J, et al. A Cross-sectional survey assessing knowledge, attitude, and practice regarding oral cancer among private medical and dental practitioners in Bhubaneswar city. Indian J Med Paediatr Oncol. 2017; 38 (2): 133–9. doi: 10.4103/ijmpo.ijmpo_107_16 Prispelo 16. 3. 2024 320 Ema Novinec, Janja Jan Znanje o ustnem zdravju in vedenje pri študentih medicine in dentalne … mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 320 Nataša Resnik1, Mateja Erdani Kreft2 vloga tunelskih nanocevk v medceličnem sporazumevanju in (pato)fiziologiji The Role of Tunneling Nanotubes in Intercellular Communication and (Patho)Physiology IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: citoskeletni elementi, kokultura, medcelično sporazumevanje, onkoproteini, tarčno zdravljenje, tunelske nanocevke, urotelijske celice Medcelično sporazumevanje je osnovni proces, ki omogoča normalen razvoj, obnovo in preživetje celic ter tkiv. Med načine medceličnega sprazumevanja uvrščamo tudi nedavno odkrite tunelske nanocevke, ki so tanki cevasti membransko-citoplazemski izrastki, ki in vitro in in vivo med seboj povezujejo različne tipe celic. Tunelske nanocevke delujejo kot sporazumevalni tuneli, saj omogočajo, da se iz donorske celice v tarčno celico pre- nese celični tovor, kot so celični organeli, lipidi, beljakovine, nukleinske kisline in signal- ne molekule, kot tudi necelični material, kot so patogeni in nanodelci. Kadar pride do prenosa škodljivega tovora (poškodovani organeli, onkoproteini, patogeni), imajo tunel- ske nanocevke patofiziološko vlogo, saj sodelujejo tako pri nastanku bolezni kot tudi pri njenem razširjanju. Tunelske nanocevke različnih tipov celic se razlikujejo po dolžini, pre- meru, nastanku ter po sestavi citoskeletnih elementov. Iz strukturne heterogenosti tunel- skih nanocevk najverjetneje izvirajo tudi raznolikosti v njihovi funkciji. Razumevanje strukture in funkcije tunelskih nanocevk je nujno za razumevanje nastanka bolezni in mož- nosti njihovega zdravljenja. Ta prispevek opisuje strukturne in molekularne lastnosti tunel- skih nanocevk, njihov nastanek in njihove funkcije ter predstavlja nekatera najnovejša dognanja o uporabi tunelskih nanocevk v namene zdravljenja. aBSTRaCT KEY WORDS: cytoskeletal elements, coculture, intercellular communication, oncoproteins, targeted therapy, tunneling nanotubes, urothelial cells Intercellular communication is a vital process that enables normal tissue development, cell renewal, and survival. The recently discovered tunneling nanotubes are one of the types of intercellular communication. They are thin tubular membrane-cytoplasmic pro- trusions that connect different cell types in vitro and in vivo. Tunneling nanotubes act as communication tunnels by allowing the transport of cellular cargo such as cell organelles, 1 Doc. dr. Nataša Resnik, univ. dipl. biol., Inštitut za biologijo celice, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana 2 Prof. dr. Mateja Erdani Kreft, univ. dipl. biol., Inštitut za biologijo celice, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana; mateja.erdani@mf.uni-lj.si 321Med Razgl. 2024; 63 (4): 321–36 • doi: 10.61300/mr6304ccc • Pregledni članek mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 321 lipids, proteins, nucleic acids, as well as non-cellular material such as pathogens and nano- particles from the donor cell to the target cell. When a deleterious cargo (damaged organelles, oncoproteins, and pathogens) is transferred, tunneling nanotubes play a pathophysiological role by participating in both the onset of disease and its spread. Tunneling nanotubes are thus highly heterogeneous in terms of function, and this is like- ly also the origin of their structural heterogeneity. Tunneling nanotubes of different cell types differ in length, diameter, formation, and composition of cytoskeletal elements. Understanding the structure and function of tunneling nanotubes is critical to under- standing disease and treatment options. This review describes the mechanisms of for- mation and the role of tunneling nanotubes known to date and presents some of the latest findings on the use of tunneling nanotubes for therapeutic purposes. Kanalček je prehoden samo za ione in majh- ne vodotopne molekule velikosti < 1 kDa. Sporazumevanje s stikom je možno tudi na daljše razdalje s tunelskimi nanocevkami (angl. tunneling nanotubes, TNT), o katerih so pred 20 leti prvič poročali Rustom in sodelavci (1). Ta način sporazumevanja bomo v prispevku natančneje opisali. TNT so prvič opazili med živimi celi- cami linije PC12, ki izvirajo iz tumorja nadledvične žleze podgane (feokromocito- ma), in med celicami linije normalnih pod- ganjih ledvičnih (angl. normal rat kidney, NRK) celic. V celicah linije PC12 in NRK so TNT s fluorescenčnim mikroskopom opa- zili kot drobne membransko-citoplazemske strukture po označitvi celice s fluorescen- čnim označevalcem plazmaleme. 3D-re- konstrukcija slik je pokazala, da imajo TNT premer 50–200nm, dolžino nekaj premerov celice ter da so TNT redko razvejane in brez povezave s podlago gojilne posode. Vloga TNT v medceličnem sporazumevanju je bila dokazana s snemanjem prenosa lizosomov znotraj TNT z označevalcem LysoTracker™ (Thermo Fisher Scientific Inc.®, Waltham, Massachusetts, ZDA) v živih celicah, vklju- čenost aktivnega prenosa z aktinskimi fila- menti pa z imunooznačevanjem motornega proteina miozina Va (1). TNT so cevasti membransko-citopla- zemski izrastki, ki povezujejo celice in vitro in in vivo. Znotraj TNT se prenašajo celične 322 Nataša Resnik, Mateja Erdani Kreft vloga tunelskih nanocevk v medceličnem sporazumevanju … UvOD Sposobnost medsebojnega sporazumevanja celic je predpogoj za fiziološko delovanje celic, tkiv in organizmov. V patofizioloških okoljih lahko medcelično sporazumevanje kot odziv na neugoden okoljski stres pris- peva k nastanku in napredovanju bolezni ter k preživetju celic, tkiv ali organizmov. Sporazumevanje poteka na dolge razdalje s stikom (kontaktno, neposredno) ali brez njega (nekontaktno, posredno). Brez stika poteka s signalnimi molekulami, ki dose- žejo membranske receptorje oddaljenih celic. Primer je endokrino signaliziranje, kjer endokrine celice sproščajo hormone v krvožilje in sprožijo odziv v tarčnih celi- cah v telesu. Po krvožilju se lahko raz- širjajo tudi zunajcelični vezikli. To so vezikli, obdani s fosfolipidnim dvoslojem, ki nasta- jajo z odcepljanjem neposredno iz plazma- leme donorske celice (mikrovezikli ali ektosomi) ali pa z eksocitozo multiveziku- larnih teles (eksosomi). V notranjosti vezik- lov so sestavine donorske celice, kot so npr. beljakovine, lipidi in nukleinske kisline, in ti ob zlivanju veziklov s tarčno celico vpli- vajo na njeno delovanje. Neposredno sporazumevanje oz. spo- razumevanje s stikom poteka na krajše razdalje preko presledkovnih stikov. Gre za medcelične kanalčke, ki jih gradijo beljakovine koneksini in predstavljajo ne- posredno povezavo citoplazme dveh celic. mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 322 sestavine, kot so organeli (mitohondriji, endosomi, ribosomi, vezikli iz Golgijevega aparata), lipidne kaplje, kratkoverižne nukleinske kisline, npr. mikro-RNA (miRNA), omogočajo pa tudi prenos neceličnih sesta- vin, kot so nanodelci, bakterije, virusi in belja- kovinski skupki (2). Raznolikost tovora kaže na fiziološko in patofiziološko vlogo TNT v večceličnih organizmih, sodelujejo namreč tudi pri širjenju nalezljivih in nevro- degenerativnih bolezni ter imajo pomembno vlogo pri razvoju rakavih obolenj (2, 3). Medcelično sporazumevanje je v hetero- genem tumorskem mikrookolju kritičnega pomena pri napredovanju bolezni, saj lahko vodi v razvoj odpornosti na kemoterapevti- ke. Raziskave TNT med rakavimi celicami ter med rakavimi in normalnimi (zdravimi) celicami in vitro, in vivo in na biopsijah bol- nikov z rakom pripomorejo k razumevanju nastanka in napredovanja te bolezni. S tem se odpirajo tudi nove možnosti za razvoj učinkovitejšega zdravljenja raka. Na Inštitutu za biologijo celice Medicin- ske fakultete Univerze v Ljubljani razisku- jemo medcelično sporazumevanje s TNT med rakavimi in normalnimi urotelijskimi celicami (epitelijske celice sečnega mehur- ja) (4–7). Raziskave potekajo na rakavih in normalnih urotelijskih celicah in vitro v monokulturah, kjer preučujemo TNT med celicami enega tipa, ter v kokulturah, kjer preučujemo TNT med celicami obeh tipov. Monokulture uporabljamo predvsem za ugotavljanje osnovnih značilnosti TNT, kot so frekvenca pojavljanja, dolžina, debe- lina, citoskeletna in lipidna sestava. Ko- kulture uporabljamo kot model, ki posnema sporazumevanje med normalnimi in raka- vimi celicami in vivo. Ugotoviti namreč želi- mo, ali se v stresnih razmerah poveča tvor- ba TNT in koliko stresne razmere vplivajo na prenos tovora iz rakavih celic v normalne in obratno ter kako s tem vplivajo tudi na napredovanje ali nazadovanje bolezni. Ključni metodi za raziskovanje TNT sta svetlobna in elektronska mikroskopija. MORFOLOšKE IN MOLEKULaRNE LaSTNOSTI TUNELSKIH NaNOCEvK Morfološke in molekularne lastnosti TNT v največji meri poznamo iz raziskovanj v klasičnih dvodimenzionalnih (2D) celičnih kulturah. Od tod tudi izhajajo osnovna merila za določitev TNT. TNT prepoznamo po tem (8): • da povezujejo celice na razdalji, daljši od 10 µm, • da nimajo stika s podlago in imajo aktin- ske filamente kot osnovne citoskeletne gradnike ter tudi • da omogočajo prenos različnega tovora med celicami, kot so ioni, beljakovine, RNA in organeli. Našteta merila morajo biti izpolnjena, da TNT ločimo od celičnih izrastkov – filo- podijev. Filopodiji so dinamični, kratki celič- ni izrastki, običajno dolgi < 5 µm, pritrjeni so na podlago in ne omogočajo izmenjave snovi med celicami, saj niso medcelične povezave. Med celicami v klasični 2D-kul- turi nastajajo bolj ali manj ravne TNT. Ločimo homotipične TNT, ki povezujejo celice istega tipa, ter heterotipične TNT, ki povezujejo različne tipe celic. Nekatere TNT imajo razcepišča in odebelitve, imenovane gondole (9, 10). S korelativno svetlobno- -elektronsko mikroskopijo so ugotovili, da so gondole mesta nahajanja večjih veziklov in organelov (10). Z matematičnim mode- liranjem so ugotovili, da je nastanek gon- dol posledica molekularne heterogenosti v membrani, kar se pojavi bodisi zaradi agre- gacije beljakovin bodisi zaradi sestave mem- brane (11). TNT najdemo tudi v 3D-in vitro modelih, kot so sferoidi in organoidi, ter in vivo v zdravem tkivu in tumorskih tkivih bol- nikov (12–16). V slednjih so našli ravne in ukrivljene TNT ter tudi TNT z odebelitva- mi (gondolami) (15–17). TNT so morfološko (glede na dolžino, premer) in molekularno (glede na cito- skeletno sestavo, tovor) zelo heterogene (tabela 1). Heterogenost se pojavlja znotraj 323Med Razgl. 2024; 63 (4): mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 323 iste celične linije v danih fizioloških razme- rah, dodatno pa k heterogenosti prispevajo stresne razmere, izzvane s fizikalnimi ali kemijskimi dejavniki, kot sta ultravijolično (UV) sevanje in brezserumski hranilni medij (18, 19). Tako celice PC12 tvorijo manj TNT, ki vsebujejo več mikrotubulov, kadar so ob- sevane z UV-sevanjem, kot kadar niso. Gojenje celic v brezserumskem hranilnem mediju je v astrocitih in nevronih sprožilo nastanek več- jega števila TNT, v urotelijskih rakavih celi- cah pa se je število TNT zmanjšalo (19, 20). Dolžina in premer tunelskih nanocevk Dolžina TNT se razlikuje tako med različ- nimi tipi celic kot znotraj istega celičnega tipa (tabela 1). Večina TNT in vitro je dol- gih od 10 do več 100 µm. Dolžina TNT je dinamično uravnana, saj se s premikanjem dveh celic, ki sta povezani s TNT, spremin- ja tudi dolžina TNT. Zanimiva je primerja- va dolžine TNT normalnih in rakavih uro- telijskih celic in vitro (slika 1). Normalne urotelijske celice imajo TNT dolge pov- prečno 105 µm, rakave pa 32 µm (6). Med normalnimi urotelijskimi celicami je bila dolžina najdaljših TNT približno 300 µm. TNT med normalnimi celicami povezuje- jo večje skupine celic (t. i. celične otočke), medtem ko TNT med rakavimi urotelijski- mi celicami povezujejo posamične, sosed- nje celice (slika 1). Tako kot dolžina se tudi premer TNT med različnimi tipi celic razlikuje. TNT celic feo- kromocitoma imajo premer 50–200nm, TNT limfocitov pa 180–380 nm (1, 25). Premer TNT človeških makrofagov je lahko tudi večji od 700 nm (26). Debelina TNT je povezana tudi z vsebnostjo citoskeletnih elementov. V tanjših cevkah (premer < 700 nm) se nahajajo aktinski filamenti, v debelejših (premer > 700 nm) aktinski filamenti in mikrotubuli ter v nekaterih primerih tudi intermediarni filamenti (7). Z njihovo vklju- čitvijo se poveča tudi trdnost TNT (6, 25, 26). 324 Nataša Resnik, Mateja Erdani Kreft vloga tunelskih nanocevk v medceličnem sporazumevanju … Tabela 1. Primeri tunelskih nanocevk (angl. tunneling nanotubes, TNT) različnih tipov celic in njihove last- nosti. F-aktin – fibrilarni aktin, ND – ni določeno, NPU – normalne urotelijske celice (angl. normal porcine urothelial). Celični tip Dolžina TNT Citoskeletni Tovor Reference (µm) elementi Celice tumorja nadledvične 6 F-aktin mitohondriji, (1) žleze (feokromocitom, endosomi, lizosomi linija PC12) Limfociti B 22 F-aktin, vezikli, lizosomi, (22) α-tubulin mitohondriji Metastatske celice debelega 100 ND onkoprotein K-Ras (23) črevesa (linija LoVo) Celice mikroglije 10–20 F-aktin, mitohondriji, (24) (linija HMC3) α-tubulin α-sinuklein NPU 105 F-aktin, mitohondriji, lizosomi, (6) α-tubulin, vezikli Golgijevega citokeratin 7 aparata Neinvazivne urotelijske ND F-aktin, ND (9) celice papiloma (linija RT4) citokeratin 7 Mišično invazivne urotelijske 32 F-aktin, mitohondriji, (6) celice (linija T24) citokeratin 7, lizosomi, vezikli α-tubulin Golgijevega aparata mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 324 Citoskeletni elementi v tunelskih nanocevkah Citoskeletni elementi sodelujejo pri izraš- čanju TNT, so oporni elementi TNT ter sku- paj z motornimi proteini omogočajo prenos tovora znotraj TNT. Zastopanost citoskelet- nih elementov v TNT je odvisna od tipa celic (tabela 1). Razlikujemo TNT z enim citoskeletnim elementom (monocitoske- letne TNT), z dvema različnima citoskelet- nima elementoma (bicitoskeletne TNT) in s tremi različnimi citoskeletnimi elemen- ti (tricitoskeletne TNT) (6). Aktinski fila- menti veljajo za glavne gradnike in s tem tudi označevalce TNT. Mikrotubuli se lahko v TNT nahajajo kot posamični citoskeletni gradniki ali skupaj z aktinom oz. z inter- mediarnimi filamenti, npr. s citokeratini v urotelijskih celicah in s kislimi glialnimi fibrilarnimi beljakovinami (angl. glial fibril- lary acidic protein, GFAP) v astrocitih (27). V TNT so prisotni različni α-tubulini kot osnovni gradniki mikrotubulov. Acetiliran in tiroziniran α-tubulin prispevata k sta- bilnejši obliki TNT (26). Tako mikrotubuli kot tudi intermediarni filamenti povečajo togost TNT in s tem podaljšajo njihovo življenjsko dobo (21, 28). Tricitoskeletno sestavo TNT smo prvič odkrili v TNT nor- malnih in rakavih urotelijskih celic (slika 2). V normalnih urotelijskih celicah je bilo 57 %, v rakavih urotelijskih celicah pa 53 % 325Med Razgl. 2024; 63 (4): rakave urotelijske celice T24 normalne urotelijske celice NPU BA C D NPU T24 T24 NPU NPU Slika 1. Tunelske nanocevke (angl. tunneling nanotubes, TNT) med urotelijskimi celicami. TNT v mono- kulturi rakavih (A) in normalnih urotelijskih celic (B) ter kokulturi rakavih in normalnih urotelijskih celic (C, D). TNT med rakavimi celicami so krajše, številčnejše in povezujejo celice na krajših razdaljah kot TNT med normalnimi urotelijskimi celicami (A). TNT med normalnimi celicami so dolge in povezujejo večje skupi- ne celic (t. i. celične otočke) (B) (7). V kokulturi normalnih in rakavih celic nastajajo TNT, ki povezujejo nor- malne in rakave urotelijske celice (glave puščic) (C, D). Slike so posnetki živih celic, posnetih z invertnim mikroskopom. NPU – normalne urotelijske celice (angl. normal porcine urothelial), T24 – linija mišično inva- zivnih urotelijskih celic. mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 325 TNT s tricitoskeletno sestavo. V TNT z bi- citoskeletno sestavo je v normalnih in rakavih urotelijskih celicah prevladovala kombinacija aktinskih filamentov in mikro- tubulov. Monocitoskeletne TNT v normal- nih urotelijskih celicah so vsebovale intermediarne filamente (citokeratin 7), v rakavih urotelijskih celicah pa aktinske filamente (6). Ugotovili smo tudi, da se v nekaterih TNT urotelijskih celic mikro- tubuli razporejajo okoli intermediarnih filamentov v obliki vijačnice (4). Takšna organizacija domnevno pripomore k stabi- lizaciji TNT med njenim raztegovanjem ali krčenjem, ki se pojavi zaradi oddaljevanja ali približevanja celic. Kljub pomanjkanju specifičnega ozna- čevalca lahko TNT prepoznamo tako, da fluorescenčno označimo plazmalemo ali citoskeletne elemente ter tanke povezave med celicami poiščemo s fluorescenčnim mikroskopom. Razumevanje sestave TNT na molekularni ravni je še vedno pomanj- kljivo, saj se soočamo z glavno oviro – osa- mitvijo posameznih TNT. Za raziskovanje TNT sta trenutno poglavitni tehniki svetlo- bna in elektronska mikroskopija ter kom- binacija obeh. Zaradi svoje tanke strukture TNT niso enostavne za raziskovanje, saj so občutljive na mehanski stres, kemijsko fik- sacijo, osvetljevanje in temperaturne spre- membe (25, 29). PRENOS PO TUNELSKIH NaNOCEvKaH Tovor, ki se prenaša po TNT, zajema tako celične kot necelične sestavine, ki se pre- našajo po citoplazmi TNT ali membranski zunajcelični strani TNT (slika 3). Med celi- čnimi sestavinami, ki se prenašajo po cito- plazmi, so bili v TNT dokazani deli endo- plazemskega retikuluma, vezikli Golgijevega aparata, endosomi, lizosomi, mitohondriji, lipidne kaplje in miRNA. Po plazmalemi TNT se prenašajo transmembranske belja- kovine, kot so npr. transferinski receptor, dendritičnim celicam specifična trans- membranska beljakovina (angl. dendritic cell-specific transmembrane protein, DC- -STAMP) in mutirani K-Ras. Po citoplazmi TNT se prenašajo tudi necelične sestavine, kot so patogeni (virusi, prioni, bakterije), amiloidni skupki, nanodelci ter ioni (30–34). Prenos bakterij Mycobacterium bovis bacil- lus Calmette-Guerin (BCG) je prisoten na zunajcelični strani membrane TNT (26). Prenos tovora po citoplazmi TNT zah- teva, tako kot prenos po citoplazmi celice, citoskeletne elemente, motorne proteine in ATP. Motorni proteini so encimi ATPaze, ki hidrolizirajo ATP. Energija, ki se sprosti ob cepitvi vezi med ADP in fosfatom, omogo- či konformacijsko spremembo, zaradi česar se motorni protein premakne vzdolž cito- skeletnega elementa (35). Motorni proteini, 326 Nataša Resnik, Mateja Erdani Kreft vloga tunelskih nanocevk v medceličnem sporazumevanju … A B C D Slika 2. Citoskeletni elementi v tunelskih nanocevkah (angl. tunneling nanotubes, TNT) normalnih uro- telijskih celic. Na združeni sliki (A) sta vidni dve TNT (glava puščice in puščica). TNT z bicitoskeletno sesta- vo (glava puščice) vsebujejo intermediarne filamente (C) in mikrotubule (D), TNT s tricitoskeletno sestavo (puščica) pa vse tri citoskeletne elemente (B, C, D). Aktinski filamenti (fibrilarni aktin (F-aktin)) so ozna- čeni s faloidinom, intermediarni filamenti s primarnimi protitelesi proti citokeratinu 7 in mikrotubuli s primarnimi protitelesi proti α-tubulinu. mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 326 kinezini in dineini, omogočajo prenos tovo- ra po mikrotubulih, medtem ko miozini omogočajo prenos tovora po aktinskih fila- mentih. S prisotnostjo miozinov Va in X je bil dokazan prenos po aktinskih filamentih v TNT (1, 36). Tudi v TNT urotelijskih celic smo dokazali miozin Va ter dinein, ki tovor premika proti minus koncu mikrotubulov, in kinezin 5B, ki premika tovor proti plus koncu mikrotubulov. Tako smo potrdili dvosmerni prenos po mikrotubulih po TNT (37). Poleg razpoložljivih motornih protei- nov je prenos tovora v tarčno celico odvi- sen tudi od ultrastrukture področja, kjer se TNT pripenja na tarčno celico. Znano je, da so TNT lahko odprtega tipa (angl. open-ended TNT) ali zaprtega tipa (angl. close-ended TNT) (slika 4). Pri TNT odprtega tipa je med donorsko in tarčno celico neposredna pove- zava citoplazme in plazmaleme TNT ter tar- čne celice, ki omogoča prehod večjim molekulam in celičnim organelom. Pri TNT zaprtega tipa pa je na meji med TNT in plaz- malemo tarčne celice presledkovni stik, ki omogoča le prehod majhnih molekul veli- kosti < 1 kDa ter kalcijevih ionov (slika 4). Le-ti se najverjetneje širijo iz donorske v tarčno celico v smeri koncentracijske- ga gradienta (38). Prenos bakterij BCG po zunanji strani TNT makrofagov poteka tako, da se bakterije najprej ujamejo na površino TNT, nato pa se s konstitutivnim 327Med Razgl. 2024; 63 (4): TNT mitohondrij lipidna kaplja mikrotubuli nanodelec miRNA transmembranska beljakovina citosolna beljakovina skupek beljakovin aktinski filamenti virus bakterija vezikel Slika 3. Shematski prikaz prereza tunelskih nanocevk (angl. tunneling nanotubes, TNT). Prenos po TNT poteka enosmerno ali dvosmerno, z motornimi proteini (niso prikazani) ter po aktinskih filamentih in mikro- tubulih. Po citoplazemskem delu TNT se lahko prenašajo mitohondriji, različne beljakovine in mikro-RNA (miRNA), vezikli, lipidne kapljice ter nanodelci. Nekateri mikroorganizmi izkoriščajo TNT za prenos iz ene celi- ce v drugo, in sicer po citoplazemskem delu TNT ali po zunajcelični površini membrane TNT. TNT – tunel- ske nanocevke (angl. tunneling nanotubes), miRNA – mikro-RNA. mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 327 tokom gradnikov plazmaleme pomikajo proti tarčni celici, ki jih fagocitira (26). Endocitoza je tudi eden od načinov prenosa snovi v TNT zaprtega tipa. Prehod tovora po TNT iz donorske celice v tarčno celico se sproži, pospeši ali poveča zaradi stres- nih razmer (hipoksija, H2O2, pomanjkanje seruma, UV-sevanje) (39). vLOGa TUNELSKIH NaNOCEvK v FIZIOLOšKIH IN PaTO(FIZIOLOšKIH) PROCESIH Čeprav večina raziskav prikazuje vlogo TNT pri nastanku ali razširjanju bolezni, pri- spevajo tudi k ohranjanju funkcij in homeo- staze zdravega tkiva (slika 5). Od narave tovora je odvisno, ali bodo TNT delovale v prid zdravemu ali bolezenskemu stanju. V nadaljevanju bomo osvetlili primere, kjer TNT prispevajo k normalnemu delo- vanju celic, ter njihovo vlogo pri nastanku in poteku različnih bolezni. vloga tunelskih nanocevk v fizioloških procesih Vloga TNT je bila posredno dokazana pri angiogenezi razvijajočih se možganov člo- veka, in sicer na tkivnih rezinah zarodka v 22. tednu gestacije. Errede in sodelavci so 328 Nataša Resnik, Mateja Erdani Kreft vloga tunelskih nanocevk v medceličnem sporazumevanju … našli TNT, ki so povezovale pericite krvno- -možganske pregrade s periciti oddaljenih kapilar (40). Nakazana je bila tudi vloga TNT pri hitrejši in boljši predstavitvi antigenov. V tem primeru so ugotovili, da se po mem- branski strani TNT celic raka maternične- ga vratu, imenovanih HeLa (osamitev iz tumorja bolnice Henriette Lacks), prenašajo molekule glavnega kompleksa tkivne sklad- nosti humanega levkocitnega antigena A2 (HLA-A2) (41). V drugem primeru pa so ugo- tovili, da je izražanje beljakovine LST1 (angl. leukocyte-specific transcript 1) spod- budilo sestavljanje molekularnega kom- pleksa, odgovornega za tvorbo TNT, kar je pospešilo prenos HLA-A2 med celicami (42). Tudi pri diferenciaciji osteoklastov, zla- sti v procesu zlivanja predhodnikov osteo- klastov in vitro in in vivo, so se pojavili številni TNT. Po TNT so opazili hiter pre- nos DC-STAMP, transmembranske belja- kovine, ki je bistvena za zlivanje celic pri osteoklastogenezi (43, 44). vloga tunelskih nanocevk v (pato)fizioloških procesih Prispevek TNT v patologiji je, da omogo- čajo prenos in razširjanje za celice škodlji- vega tovora, kot so onkoproteini, poškodo- A B Slika 4. Načina povezovanja celic s tunelskimi nanocevkami (angl. tunneling nanotubes, TNT). Kadar se na mestu povezave plazmalema TNT in plazmalema tarčne celice zlijeta (puščica), nastane TNT odprtega tipa (A). Kadar do zlitja ne pride in ni neposredne povezave med citoplazmama povezanih celic (puščica), nastane TNT zaprtega tipa (B). mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 328 vani organeli, virusi, bakterije, infektivni delci (prioni, serumski amiloid A, α-sinuklein, virioni) (slika 3). Tako črevesne rakave celi- ce LoVo z mutirano različico virusnega onkogenega homologa Kirsten podganjega sarkoma (angl. Kirsten rat sarcoma, KRAS) s pomočjo TNT prenesejo mutiran onko- protein K-Ras v črevesne rakave celice div- jega tipa brez mutirane različice. Med raka- vimi celicami z izraženim KRAS je smer prenosa onkoproteina K-Ras iz bolj agre- sivnih donorskih celic v manj agresivne tarčne črevesne rakave celice (23). Prido- bitev onkoproteina K-Ras poveča fosfori- lacijo kinaze, uravnavane z zunajceličnim signalom (angl. extracellular signal-regulat- ed kinase, ERK), in poveča nastanek TNT v tarčnih celicah brez K-Ras (23). Celice glioblastoma lahko preko TNT pridobijo mitohondrije iz zdravih astrocitov iz tu- morskega mikrookolja, zaradi česar pride do povečane proliferacije celic in sinteze ATP rakavih celic ter ohranitve rakotvor- nosti (45). Tudi toksični beljakovinski skupki, kot so prioni, amiloid β, tau, mutirani hunting- tin (mHTT) in α-sinuklein, ki se kopičijo pri nevrodegenerativnih boleznih, kot so Alzheimerjeva, Parkinsonova in Hunting- tonova bolezen, se prenašajo po TNT. Izpo- stavili bomo α-sinuklein, ki je presinapti- čna beljakovina, katere skupki imajo ključno vlogo pri nastanku Parkinsonove bolezni, saj se kopičijo v nevronih in povzročajo 329Med Razgl. 2024; 63 (4): TUNELSKE NANOCEVKE angiogeneza diferenciacija prenos patogenov prenos signalov nevrodegenerativne bolezni prenos odpornosti na kemoterapevtike prenos nanodelcev imunski odgovor karcinogeneza apoptoza Slika 5. Tunelske nanocevke so vpletene v celične procese, ki lahko vodijo v patološke spremembe, ali pa so del normalne fiziologije celic. mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 329 vnetje ter celično smrt. Izkazalo se je, da TNT, ki nastanejo med celicami mikro- glije, in TNT med nevroni in celicami mikro- glije, omogočajo prenos tako α-sinukleina kot mitohondrijev (24). Po TNT se α-sinu- klein prenaša znotraj lizosomov (46). Skupki α-sinukelina se prenašajo predvsem iz nevronov v celice mikroglije, kar se pred- videva kot mehanizem za razbremenitev nakopičenih skupkov in s tem zmanjšanje vnetja. Še več, v nasprotni smeri celice mikroglije prenašajo mitohondrije, pred- nostno v nevrone, nakopičene z α-sinu- kleinom, kar predstavlja morebitni reševalni mehanizem (24). Celice mikroglije, ki so jih darovali bolniki s Parkinsovo boleznijo, so pokazale slabšo zmožnost za prenos skupkov po TNT, kar je vodilo v povečano vnetje ter celično smrt celic mikroglije (47). Tovrstne ugotovitve govorijo v prid pomenu TNT pri medsebojnih interakcijah nevronov in celic mikroglije. Tudi HIV-1 npr. izkorišča TNT za širi- tev iz žariščne okužene celice v okoliške zdrave celice. Zelo verjetno lahko virusi tudi nadzorujejo nastajanje TNT med okužbo, tako da sprožijo tvorbo TNT in s tem stop- njujejo razširjanje (25, 48). Tudi koronavirus hudega akutnega respiratornega sindroma tipa 2 (angl. severe acute respiratory syn- drome coronavirus 2, SARS-CoV-2) se lahko iz ene celice v drugo širi tako po citoplaz- 330 Nataša Resnik, Mateja Erdani Kreft vloga tunelskih nanocevk v medceličnem sporazumevanju … mi znotraj veziklov, obdanih z dvojno mem- brano, kot po zunajcelični strani membra- ne TNT (49). Prenos veziklov znotraj TNT posredujejo aktinski filamenti z miozinom Va (1). Za razširjanje okužbe z BCG je bilo ugotovljeno, da se prenaša po zunajcelični strani TNT in v tarčno celico vstopi s fago- citozo (26). Raziskave torej kažejo na več- plastno vlogo TNT, ki je lahko povezana z različnimi bolezenskimi stanji. Navedeni primeri tako izpostavljajo njeno vlogo pri nastanku in napredovanju raka, nevro- degenerativnih boleznih ter pri širjenju virusnih in bakterijskih okužb. NaSTaNEK TUNELSKIH NaNOCEvK Za ugotovitev načina nastanka TNT je potrebno snemanje živih celic, saj označe- valci, ki bi TNT ločevali po načinu nastan- ka, niso znani. TNT nastanejo na dva načina. Pri prvem načinu nastanejo z oddaljevanjem tesno stikajočih se celic (slika 6), kar je pre- vladujoči način nastajanja TNT in vitro. Pri drugem načinu nastanejo z rastjo filopodiju podobnega izrastka proti tarčni celici oz. s povezovanjem celic (slika 6). Ta način je bolj značilen za relativno negibljive celice (npr. nevrone in epitelijske celice) (50). Za stabilno pritrditev TNT na tarčno celico so pomembne beljakovine adherentnih sti- kov, N-kadherini in β-katenini (7, 9, 51, 52). A I II III I II III B Slika 6. Dva načina nastanka tunelskih nanocevk (angl. tunneling nanotubes, TNT). Nastajanje TNT z od- daljevanjem celic (angl. keeping contact TNT) (A). Pritrjeni celici (I) se ločita (II), z oddaljevanjem pa med njima nastane TNT (III). Nastajanje TNT z rastjo filopodiju podobnega izrastka (angl. making contact TNT) (B). Filopodiju podoben izrastek (I) se izteza proti sosednji celici po podlagi (II). Ko s celico vzpostavi stik, nasta- ne TNT, ki nima več stika s podlago (III). mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 330 TNT se spontano tvorijo v fizioloških razmerah, vendar jih celice pod vplivom stresnih dejavnikov tvorijo več. Nastajanje TNT pospešujejo vnetje, oksidativni stres, hiperglikemični medij, pomanjkanje seru- ma, nizek pH in UV-sevanje (53, 54). Ko so naredili kokulturo s stresiranimi astrociti (celice so predhodno izpostavili brezserum- skemu hranilnemu mediju ali hranilnemu mediju z dodanim H2O2) in nestresiranimi astrociti, so TNT vedno tvorile stresirane celice proti nestresiranim celicam in ne obratno (19). Po TNT so se prenesli nepo- škodovani mitohondriji iz nestresiranih celic v stresirane celice feokromocitoma PC12 in ledvične tubularne celice, s čimer so se stresirane celice izognile apoptozi (43, 44). Primer škodljivega TNT-sporazu- mevanja pa so odkrili med celicami glio- blastoma in netumorskimi astrociti, kjer je zaradi TNT-povezav prišlo do prilagoditve netumorskih astrocitov na hipoksijo in na tumorsko presnovo (55). V naših raziskavah na kokulturah rakavih in normalnih uro- telijskih celic smo ugotovili, da celice, ki jih je številčno manj, tvorijo TNT do celic, ki jih je številčno več. Torej, ko smo nasa- dili rakave in normalne urotelijske celice v razmerju 1 : 40, so rakave celice tvorile približno osemkrat več TNT do normalnih celic kot normalne celice TNT do rakavih celic (37). Kljub poznavanju nekaterih molekul pri nastanku TNT pri posameznih tipih celic so splošni spodbujevalci nastanka TNT in signalne poti, vključene v nastanek TNT, še slabo poznani. Zelo verjetno je, da različni mehanizmi prevladujejo v različnih vrstah celic. Pri začetku nastanka TNT ima pomembno vlogo polimerizacija aktina (56). V astrocitih se TNT oblikujejo med stresiranimi in nestresiranimi celicami. Njihovo tvorbo v glavnem nadzira trans- kripcijski dejavnik p53. V nevronih in astrocitih oksidativni stres povzroči akti- vacijo p53, ki posledično poveča izražanje receptorja epidermalnega rastnega dejav- nika (angl. epidermal growth factor receptor, EGFR), aktivira signalno pot PI3K/Akt/ mTOR in sproži nastanek TNT (19). V makro- fagih in podocitih pa je nastanek TNT spro- žen z izražanjem citosolne beljakovine M-Sec, preko katerega se proži polimeri- zacija globularnega aktina (G-aktin) in ki sproži začetek izvihavanja plazmaleme za tvorbo TNT (57, 58). TUNELSKE NaNOCEvKE IN VIVO Pomembna prelomnica pri raziskovanju TNT je bilo odkritje TNT med celicami imunskega sistema in vivo, in sicer med mieloidnimi celicami v roženici zdrave miši (15). TNT so odkrili tudi med makro- fagi v mišičnem tkivu miši, med osteo- klasti pri podganah ter med periciti v krvno- -možganski pregradi človeškega zarodka (17, 40, 59). V rakavem tkivu so TNT odkri- li v vzorcih tumorjev humanega pljučnega karcinoma in mezotelioma, tumorjih jajčnika in karcinoma grla (16, 60). Funkcionalne raziskave na TNT so bile narejene na miših z gliomi in miših z intrakranialno injekci- jo fluorescenčno označenega α-sinukleina (47, 61). Skupna lastnost TNT v tkivih je, da so pogosto ukrivljene, saj druge celice in gost preplet molekul v medceličnini preprečujejo, da bi se celice povezale z ravnimi TNT na najkrajši razdalji (15, 16). Raziskovanje TNT v tkivih je pomem- bno tako za razumevanje njihove fiziološke vloge kot tudi vloge TNT pri nastanku in razvoju bolezni, vendar je raziskav o TNT v tkivih neprimerljivo manj kot o TNT in vitro. Velik izziv je namreč prepoznava TNT v zapletenem večceličnem okolju z veliko medceličnine, kot so živalski mode- li ali tumorske resekcije. Prav tako še ne poznamo značilnega označevalca TNT, loč- ljivost svetlobne mikroskopije pa ne omo- goča morfološke opredelitve teh povezav v tkivnem okolju. Naslednji korak pri dolo- čanju patofiziološke vloge TNT v boleznih bo tudi povezati nove izsledke z etiologijo, 331Med Razgl. 2024; 63 (4): mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 331 napredovanjem in odzivom teh bolezni na trenutne načine zdravljenja. MOŽNOSTI UPORaBE TUNELSKIH NaNOCEvK v KLINIČNE NaMENE Kljub temu da so raziskave o TNT še vedno zelo bazične, rezultati kažejo na njihov morebiten pomen pri zdravljenju. V razis- kavah so TNT predstavljene predvsem kot strukture, ki jih pri zdravljenju tarčimo, ali kot strukture za tarčno dostavo učinkovin. V prvem primeru TNT predstavljajo možno tarčo za zdravila, ki bi s prekinitvijo TNT prekinila medcelični prenos signalov, onko- genih beljakovin, miRNA in spodbujeval- cev celičnih delitev ter s tem ustavila rast in širitev tumorja (62). Namreč, TNT med rakavimi celicami ter rakavimi in stro- malnimi celicami, ki tvorijo tumorsko mikrookolje, zelo verjetno pripomorejo k razvoju in napredovanju tumorja ter k pripravi na invazijo tumorja in nastanek zasevkov (63, 64). Ker se iz endotelijskih celic v rakave celice po TNT prenašajo mitohondriji in z njimi povezana odpornost na kemoterapevtike, bi tako s tarčenjem TNT lahko preprečili odpornost rakavih celic na kemoterapevtike (63). Tarčna zdra- vila, ki bi porušila TNT, bi bila zlasti korist- na kot pomožno zdravljenje v pooperativ- nem procesu, ko se ostanek posamičnih rakavih celic s pomočjo TNT lahko ponov- no poveže med sabo v maligni tumor (6). Čeprav specifični zaviralci nastajanja TNT še niso bili opisani, se nastajanje TNT in vitro lahko prekine z uporabo toksinov, ki depolarizirajo aktinske filamente, kot sta npr. citohalazin D ali latrunkulin A (39). Po drugi strani bi TNT-povezave lahko uporabili za izboljšanje prenosa med celi- cami in spodbujanje dostave terapevtikov do težko dostopnih populacij celic. Ker se po TNT prenašajo tudi liposomi, nano- in mikrodelci, bi lahko v prihodnosti s konju- gacijo le-teh s terapevtiki lahko izkoristili tarčno dostavo po TNT (17, 31, 32, 65). In vitro so to pokazali s prenašanjem več- funkcijskih liposomov po TNT med celica- mi glioblastoma (32). Zasnovali so tera- pevtske liposome, funkcionalizirane s proti- rakavim zdravilom doksorubicinom, ter s peptidom apolipoprotein E (apoE) in kloro- toksinom kot ligandoma za celice glio- blastoma. S tem so pokazali, da so TNT morebitno uporabne kot kanali za dostavo zdravil pri zdravljenju raka, saj omogoča- jo medcelično prerazporeditev tega zdravila v bližnje in oddaljene celice ter tako dose- žejo izolirane tumorske niše, ki so s pre- prosto difuzijo zdravil v možganskem parenhimu težko dosegljive (32). Predvsem je bilo odkritje prenosa mito- hondrijev po TNT v različnih celičnih modelih monokultur in kokultur tisto, kjer so se TNT pokazali kot osnova za celično zdravljenje, s katerim bi se lahko nado- meščali poškodovani mitohondriji. S pre- nosom zdravih mitohondrijev po TNT bi tako lahko nadomestili mitohondrije v poškodovanih celicah in podprli preživetje celic, kot smo to opisali pri prenosu zdra- vih mitohondrijev iz celic mikroglije po TNT v nevrone, nakopičene s skupki α-sinu- kleina (47). TNT imajo zanimivo dvojno vlogo, saj lahko blažijo ali spodbujajo neko bolezen- sko stanje. Povečanje ali zaviranje nastajan- ja TNT se kaže kot učinkovita strategija zdravljenja več bolezni, pri čemer je potre- ben razvoj učinkovitih in varnih zdravil, usmerjenih proti TNT. ZaKLJUČEK V preglednem članku smo povzeli ključne lastnosti TNT, njihovo vlogo v zdravih in patološko spremenjenih celicah ter možnost uporabe v klinične namene. V dvajsetih letih raziskav predvsem na in vitro modelih je poznavanje strukture, delovanja in vloge TNT v različnih patoloških stanjih napre- dovalo, še vedno pa ostajajo neznanka spe- cifični označevalci TNT ter signalne poti nastajanja TNT. Ne vemo tudi, ali so TNT lastnost vseh vrst rakavih celic, kakšne 332 Nataša Resnik, Mateja Erdani Kreft vloga tunelskih nanocevk v medceličnem sporazumevanju … mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 332 spremembe lahko tovor, ki ga celice prej- mejo po TNT, povzroči in ali strukturna raz- nolikost TNT ustreza različnim vlogam v medceličnem sporazumevanju. V nadalj- njem raziskovanju je zato potreben razvoj 3D-in vitro modelov, ki bi bili bolj re- prezentativni pokazatelj bolezenskega okolja (tumorsko, nevrodegenerativno) kot klasični 2D-in vitro modeli. Izziv v razi- 333Med Razgl. 2024; 63 (4): skovanju TNT predstavljajo tudi napredne mikroskopske tehnike za opazovanje TNT v zapletenejšem 3D-okolju. TNT so pomembna celična struktura, ki jo je treba nadalje raziskovati na celično-biološki in molekularno-genetski ravni, da bi te razi- skave v prihodnosti omogočile nova in učinkovitejša zdravljenja. LITERaTURa 1. Rustom A, Saffrich R, Markovic I, et al. Nanotubular highways for intercellular organelle transport. Science. 2004; 303 (5660): 1007–10. doi: 10.1126/science.1093133 2. Lagalwar S. Mechanisms of tunneling nanotube-based propagation of neurodegenerative disease proteins. Front Mol Neurosci. 2022; 15: 957067. doi: 10.3389/fnmol.2022.957067 3. Matejka N, Reindl J. Perspectives of cellular communication through tunneling nanotubes in cancer cells and the connection to radiation effects. Radiat Oncol. 2019; 14 (1): 218. doi: 10.1186/s13014-019-1416-8 4. Resnik N, Prezelj T, De Luca GMR, et al. Helical organization of microtubules occurs in a minority of tunneling membrane nanotubes in normal and cancer urothelial cells. Sci Rep. 2018; 8 (1): 17133. doi: 10.1038/s41598- 018-35370-y 5. Resnik N, Erman A, Veranič P, et al. Triple labelling of actin filaments, intermediate filaments and micro- tubules for broad application in cell biology: Uncovering the cytoskeletal composition in tunneling nanotubes. Histochem Cell Biol. 2019; 152 (4): 311–7. doi: 10.1007/s00418-019-01806-3 6. Resnik N, Baraga D, Glažar P, et al. Molecular, morphological and functional properties of tunnelling nanotubes between normal and cancer urothelial cells: New insights from the in vitro model mimicking the situation after surgical removal of the urothelial tumor. Front Cell Dev Biol. 2022; 10: 934684. doi: 10.3389/fcell.2022.934684 7. Baraga D. Ugotavljanje prisotnosti membranskih nanocevk med rakavimi in normalnimi urotelijskimi celicami [magistrsko delo]. Ljubljana: Univerza v Ljubljani; 2015. 8. Pinto G, Brou C, Zurzolo C. Tunneling nanotubes: The fuel of tumor progression?. Trends Cancer. 2020; 6 (10): 874–88. doi: 10.1016/j.trecan.2020.04.012 9. Veranič P, Lokar M, Schütz GJ, et al. Different types of cell-to-cell connections mediated by nanotubular structures. Biophys J. 2008; 95 (9): 4416–25. doi: 10.1529/biophysj.108.131375 10. Sartori-Rupp A, Cordero Cervantes D, Pepe A, et al. Correlative cryo-electron microscopy reveals the structure of tnts in neuronal cells. Nat Commun. 2019; 10 (1): 342. doi: 10.1038/s41467-018-08178-7 11. Alimohamadi H, Ovryn B, Rangamani P. Modeling membrane nanotube morphology: The role of heterogeneity in composition and material properties. Sci Rep. 2020; 10 (1): 2527. doi: 10.1038/s41598-020-59221-x 12. Pulze L, Congiu T, Brevini TAL, et al. MCF7 spheroid development: New insight about spatio/temporal arrange- ments of TNTs, amyloid fibrils, cell connections, and cellular bridges. Int J Mol Sci. 2020; 21 (15): 5400. doi: 10.3390/ijms21155400 13. Whitehead J, Zhang J, Harvestine JN, et al. Tunneling nanotubes mediate the expression of senescence markers in mesenchymal stem/stromal cell spheroids. Stem Cells. 2020; 38 (1): 80–9. doi: 10.1002/stem.3056 14. Pinto G, Saenz-de-Santa-Maria I, Chastagner P, et al. Patient-derived glioblastoma stem cells transfer mitochondria through tunneling nanotubes in tumor organoids. Biochem J. 2021; 478 (1): 21–39. doi: 10.1042/BCJ20200710 15. Chinnery HR, Pearlman E, McMenamin PG. Cutting edge: Membrane nanotubes in vivo: A feature of MHC class II+ in the mouse cornea. J Immunol. 2008; 180 (9): 5779–83. doi: 10.4049/jimmunol.180.9.5779 mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 333 16. Lou E, Fujisawa S, Morozov A, et al. Tunneling nanotubes provide a unique conduit for intercellular transfer of cellular contents in human malignant pleural mesothelioma. PLoS One. 2012; 7 (3): e33093. doi: 10.1371/ journal.pone.0033093 17. Rehberg M, Nekolla K, Sellner S, et al. Intercellular transport of nanomaterials is mediated by membrane nanotubes in vivo. Small. 2016; 12 (14): 1882–90. doi: 10.1002/smll.201503606 18. Wang X, Gerdes HH. Transfer of mitochondria via tunneling nanotubes rescues apoptotic PC12 cells. Cell Death Differ. 2015; 22 (7): 1181–91. doi: 10.1038/cdd.2014.211 19. Wang Y, Cui J, Sun X, et al. Tunneling-nanotube development in astrocytes depends on p53 activation. Cell Death Differ. 2011; 18 (4): 732–42. doi: 10.1038/cdd.2010.147 20. Lokar M, Kabaso D, Resnik N, et al. The role of cholesterol-sphingomyelin membrane nanodomains in the stability of intercellular membrane nanotubes. Int J Nanomedicine. 2012; 7: 1891–902. doi: 10.2147/IJN.S28723 21. Veranič P, Lokar M, Schütz GJ, et al. Different types of cell-to-cell connections mediated by nanotubular struc- tures. Biophys J. 2008; 95 (9): 4416–25. doi: 10.1529/biophysj.108.131375 22. Osteikoetxea-Molnár A, Szabó-Meleg E, Tóth EA, et al. The growth determinants and transport properties of tunneling nanotube networks between B lymphocytes. Cell Mol Life Sci. 2016; 73 (23): 4531–45. doi: 10.1007/ s00018-016-2233-y 23. Desir S, Wong P, Turbyville T, et al. Intercellular transfer of oncogenic KRAS via tunneling nanotubes intro- duces intracellular mutational heterogeneity in colon cancer cells. Cancers (Basel). 2019; 11 (7): 892. doi: 10.3390/ cancers11070892 24. Chakraborty R, Nonaka T, Hasegawa M, et al. Tunnelling nanotubes between neuronal and microglial cells allow bi-directional transfer of α-synuclein and mitochondria. Cell Death Dis. 2023; 14 (5): 329. doi: 10.1038/ s41419-023-05835-8 25. Sowinski S, Jolly C, Berninghausen O, et al. Membrane nanotubes physically connect T cells over long distances presenting a novel route for HIV-1 transmission. Nat Cell Biol. 2008; 10 (2): 211–9. doi: 10.1038/ncb1682 26. Onfelt B, Nedvetzki S, Benninger RK, et al. Structurally distinct membrane nanotubes between human macrophages support long-distance vesicular traffic or surfing of bacteria. J Immunol. 2006; 177 (12): 8476–83. doi: 10.4049/ jimmunol.177.12.8476 27. Lee HJ, Suk JE, Patrick C, et al. Direct transfer of alpha-synuclein from neuron to astroglia causes inflammatory responses in synucleinopathies. J Biol Chem. 2010; 285 (12): 9262–72. doi: 10.1074/jbc.M109.081125 28. Gittes F, Mickey B, Nettleton J, et al. Flexural rigidity of microtubules and actin filaments measured from thermal fluctuations in shape. J Cell Biol. 1993; 120 (4): 923–34. doi: 10.1083/jcb.120.4.923 29. Kabaso D, Lokar M, Kralj-Iglič V, et al. Temperature and cholera toxin B are factors that influence formation of membrane nanotubes in RT4 and T24 urothelial cancer cell lines. Int J Nanomedicine. 2011; 6: 495–509. doi: 10.2147/IJN.S16982 30. Astanina K, Koch M, Jüngst C, et al. Lipid droplets as a novel cargo of tunnelling nanotubes in endothelial cells. Sci Rep. 2015; 5: 11453. doi: 10.1038/srep11453 31. Kristl J, Plajnšek KT, Kreft ME, et al. Intracellular trafficking of solid lipid nanoparticles and their distribution between cells through tunneling nanotubes. Eur J Pharm Sci. 2013; 50 (1): 139–48. doi: 10.1016/j.ejps.2013.04.013 32. Formicola B, D’Aloia A, Dal Magro R, et al. Differential exchange of multifunctional liposomes between glioblastoma cells and healthy astrocytes via tunneling nanotubes. Front Bioeng Biotechnol. 2019; 7: 403. doi: 10.3389/fbioe.2019.00403 33. Panasiuk M, Rychłowski M, Derewońko N, et al. Tunneling nanotubes as a novel route of cell-to-cell spread of herpesviruses. J Virol. 2018; 92 (10): e00090–18. doi: 10.1128/JVI.00090-18 34. Gerdes HH, Bukoreshtliev NV, Barroso JF. Tunneling nanotubes: A new route for the exchange of components between animal cells. FEBS Lett. 2007; 581 (11): 2194–201. doi: 10.1016/j.febslet.2007.03.071 35. Alberts B. Molecular biology of the cell. 6th ed. New York: Garland Science; 2014. 36. Uhl J, Gujarathi S, Waheed AA, et al. Myosin-X? is essential to the intercellular spread of HIV-1 Nef through tunneling nanotubes. J Cell Commun Signal. 2019; 13 (2): 209–24. doi: 10.1007/s12079-018-0493-z 37. Resnik N, Baraga D, Glažar P, et al. Molecular, morphological and functional properties of tunnelling nanotubes between normal and cancer urothelial cells: New insights from the in vitro model mimicking the situa- tion after surgical removal of the urothelial tumor. Front Cell Dev Biol. 2022; 10: 934684. doi: 10.3389/ fcell.2022.934684 38. Wang X, Bukoreshtliev NV, Gerdes HH. Developing neurons form transient nanotubes facilitating elec- trical coupling and calcium signaling with distant astrocytes. PLoS One. 2012; 7 (10): e47429. doi: 10.1371/ journal.pone.0047429 334 Nataša Resnik, Mateja Erdani Kreft vloga tunelskih nanocevk v medceličnem sporazumevanju … mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 334 39. Kretschmer A, Zhang F, Somasekharan SP, et al. Stress-induced tunneling nanotubes support treatment adaptation in prostate cancer. Sci Rep. 2019; 9 (1): 7826. doi: 10.1038/s41598-019-44346-5 40. Errede M, Mangieri D, Longo G, et al. Tunneling nanotubes evoke pericyte/endothelial communication during normal and tumoral angiogenesis. Fluids Barriers CNS. 2018; 15 (1): 28. doi: 10.1186/s12987-018-0114-5 41. Schiller C, Huber JE, Diakopoulos KN, et al. Tunneling nanotubes enable intercellular transfer of MHC class I molecules. Hum Immunol. 2013; 74 (4): 412–6. doi: 10.1016/j.humimm.2012.11.026 42. Schiller C, Diakopoulos KN, Rohwedder I, et al. LST1 promotes the assembly of a molecular machinery responsible for tunneling nanotube formation. J Cell Sci. 2013; 126 (3): 767–77. doi: 10.1242/jcs.114033 43. Zhang L, Zhang Y. Tunneling nanotubes between rat primary astrocytes and C6 glioma cells alter proliferation potential of glioma cells. Neurosci Bull. 2015; 31 (3): 371–8. doi: 10.1007/s12264-014-1522-4 44. Takahashi A, Kukita A, Li YJ, et al. Tunneling nanotube formation is essential for the regulation of osteo- clastogenesis. J Cell Biochem. 2013; 114 (6): 1238–47. doi: 10.1002/jcb.24433 45. Watson DC, Bayik D, Storevik S, et al. GAP43-dependent mitochondria transfer from astrocytes enhances glioblastoma tumorigenicity. Nat Cancer. 2023; 4 (5): 648–64. doi: 10.1038/s43018-023-00556-5 46. Abounit S, Bousset L, Loria F, et al. Tunneling nanotubes spread fibrillar α-synuclein by intercellular traf- ficking of lysosomes. EMBO J. 2016; 35 (19): 2120–38. doi: 10.15252/embj.201593411 47. Scheiblich H, Dansokho C, Mercan D, et al. Microglia jointly degrade fibrillar alpha-synuclein cargo by distribution through tunneling nanotubes. Cell. 2021; 184 (20): 5089-106.e21. doi: 10.1016/j.cell.2021.09.007 48. Hurtig J, Chiu DT, Onfelt B. Intercellular nanotubes: Insights from imaging studies and beyond. Wiley Interdiscip Rev Nanomed Nanobiotechnol. 2010; 2 (3): 260–76. doi: 10.1002/wnan.80 49. Pepe A, Pietropaoli S, Vos M, et al. Tunneling nanotubes provide a route for SARS-CoV-2 spreading. Sci Adv. 2022; 8 (29): eabo0171. doi: 10.1126/sciadv.abo0171 50. Gousset K, Marzo L, Commere PH, et al. Myo10 is a key regulator of TNT formation in neuronal cells. J Cell Sci. 2013; 126 (19): 4424–35. doi: 10.1242/jcs.129239 51. Kimura S, Hase K, Ohno H. Tunneling nanotubes: Emerging view of their molecular components and formation mechanisms. Exp Cell Res. 2012; 318 (14): 1699–706. doi: 10.1016/j.yexcr.2012.05.013 52. Jansens RJJ, Van den Broeck W, De Pelsmaeker S, et al. Pseudorabies virus US3-induced tunneling nanotubes contain stabilized microtubules, interact with neighbouring cells via cadherins and allow intercellular molecular communication. J Virol. 2017; 91 (19): e00749–17. doi: 10.1128/JVI.00749-17 53. Kimura S, Hase K, Ohno H. The molecular basis of induction and formation of tunneling nanotubes. Cell Tissue Res. 2013; 352 (1): 67–76. doi: 10.1007/s00441-012-1518-1 54. Zhu D, Tan KS, Zhang X, et al. Hydrogen peroxide alters membrane and cytoskeleton properties and increases intercellular connections in astrocytes. J Cell Sci. 2005; 118 (16): 3695–703. doi: 10.1242/jcs.02507 55. Valdebenito S, Malik S, Luu R, et al. Tunneling nanotubes, TNT, communicate glioblastoma with surround- ing non-tumor astrocytes to adapt them to hypoxic and metabolic tumor conditions. Sci Rep. 2021; 11 (1): 14556. doi: 10.1038/s41598-021-93775-8 56. Zhang J, Zhang Y. Membrane nanotubes: Novel communication between distant cells. Sci China Life Sci. 2013; 56 (11): 994–9. doi: 10.1007/s11427-013-4548-3 57. Hase K, Kimura S, Takatsu H, et al. M-Sec promotes membrane nanotube formation by interacting with Ral and the exocyst complex. Nat Cell Biol. 2009; 11 (12): 1427–32. doi: 10.1038/ncb1990 58. Barutta F, Kimura S, Hase K, et al. Protective role of the M-Sec-tunneling nanotube system in podocytes. J Am Soc Nephrol. 2021; 32 (5): 1114–30. doi: 10.1681/ASN.2020071076 59. Zhang JQ, Takahashi A, Gu JY, et al. In vitro and in vivo detection of tunneling nanotubes in normal and patho- logical osteoclastogenesis involving osteoclast fusion. Lab Invest. 2021; 101 (12): 1571–84. doi: 10.1038/s41374- 021-00656-9 60. Lou E, O’Hare P, Subramanian S, et al. Lost in translation: Applying 2D intercellular communication via tunneling nanotubes in cell culture to physiologically relevant 3D microenvironments. FEBS J. 2017; 284 (5): 699–707. doi: 10.1111/febs.13946 61. Osswald M, Jung E, Sahm F, et al. Brain tumour cells interconnect to a functional and resistant network. Nature. 2015; 528 (7580): 93–8. doi: 10.1038/nature16071 62. Thayanithy V, Dickson EL, Steer C, et al. Tumor-stromal cross talk: Direct cell-to-cell transfer of oncogenic microRNAs via tunneling nanotubes. Transl Res. 2014; 164 (5): 359–65. doi: 10.1016/j.trsl.2014.05.011 63. Lou E, Fujisawa S, Barlas A, et al. Tunneling nanotubes: A new paradigm for studying intercellular communication and therapeutics in cancer. Commun Integr Biol. 2012; 5 (4): 399–403. doi: 10.4161/cib.20569 335Med Razgl. 2024; 63 (4): mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 335 64. Roehlecke C, Schmidt MHH. Tunneling nanotubes and tumor microtubes in cancer. Cancers (Basel). 2020; 12 (4): 857. doi: 10.3390/cancers12040857 65. Ferrati S, Shamsudeen S, Summers HD, et al. Inter-endothelial transport of microvectors using cellular shuttles and tunneling nanotubes. Small. 2012; 8 (20): 3151–60. doi: 10.1002/smll.201200472 Prispelo 15. 9. 2023 336 Nataša Resnik, Mateja Erdani Kreft vloga tunelskih nanocevk v medceličnem sporazumevanju … mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 336 Anže Jarc1, Simona Gaberšček2, Katja Zaletel3 Ultrazvok ščitnice Ultrasonography of the Thyroid Gland IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: UZ, doplerski UZ, elastografija, ščitnica, ščitnični nodus, tiroiditis UZ ščitnice je dostopna in neinvazivna metoda, ki nudi koristne informacije za oprede- litev ščitničnih bolezni. Omogoča meritev dimenzij ter izračun prostornine ščitnice in ščitničnih nodusov, pa tudi oceno ehogenosti, strukture, prekrvitve in elastičnosti tkiva. Zdrava ščitnica je izoehogene in homogene zgradbe. Ščitnični nodusi so pogosta pato- logija ščitnice, pri kateri nam UZ pomaga oceniti njihovo morebitno sumljivost – mali- gni nodusi imajo v primerjavi z benignimi pogosteje solidno in hipoehogeno zgradbo, višjo kot širšo obliko na prečni projekciji, nepravilne robove, mikrokalcinacije in so čvrstej- ši. V diagnostično opredelitev nodusa je nujno vključiti tudi scintigrafijo ščitnice; pri scin- tigrafsko hladnih nodusih je namreč indicirana UZ-vodena tankoigelna biopsija, medtem ko pri hiperfunkcijskih (avtonomnih) nodusih ni utemeljena. Z UZ ščitnice ne moremo zanesljivo razlikovati med različnimi ščitničnimi boleznimi, ki prizadenejo celotno ščit- nico, od katerih so najpogostejše Hashimotov tiroiditis, bazedovka, poporodni tiroiditis in subakutni tiroiditis. Pri razlikovanju naštetih bolezni nam pomaga ocena prekrvlje- nosti tkiva ščitnice, ki je pri bazedovki izrazitejša, obetavne dodatne diagnostične mož- nosti pa nudi tudi elastografija. Opredelitev ščitnične bolezni in odločitev o nadaljnji obravnavi je pogosto zahtevna, saj imajo številni posamezniki sočasno dve ali celo več ščitničnih bolezni, zato lahko zanesljiva ocena temelji le na celostni tirološki obravna- vi, ki mora vključevati anamnezo, klinični pregled, laboratorijsko diagnostiko in UZ, v izbra- nih primerih pa še scintigrafijo ščitnice ter UZ-vodeno tankoigelno biopsijo. aBSTRaCT KEY WORDS: ultrasonography, Doppler ultrasonography, elasticity imaging techniques, thyroid gland, thyroid nodule, thyroiditis An ultrasonography (US) of the thyroid gland is an accessible and non-invasive method that provides valuable information for characterizing thyroid diseases. It enables the meas- urement of dimensions and the calculation of thyroid gland and thyroid nodule volume, as well as the assessment of echogenicity, structure, vascularization, and elasticity of the tissue. A healthy thyroid gland typically exhibits an isoechoic and homogeneous 1 Anže Jarc, dr. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana; anze.jarc19@gmail.com 2 Prof. dr. Simona Gaberšček, dr. med., Klinika za nuklearno medicino, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana; Katedra za interno medicino, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana 3 Izr. prof. dr. Katja Zaletel, dr. med., Klinika za nuklearno medicino, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana; Katedra za interno medicino, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana 337Med Razgl. 2024; 63 (4): 337–52 • doi: 10.61300/mr6304ddd • Pregledni članek mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 337 izhodišč do morfoloških značilnosti zdrave in bolne ščitnice (1, 2). Osredotočili smo se na morfološke značilnosti, ki pripomorejo k razlikovanju med benignimi in maligni- mi nodusi, in k prepoznavanju difuznih ščit- ničnih bolezni. Poleg tega smo se posvetili tudi oceni prednosti in omejitev UZ-pre- gleda ščitnice ter oceni dodatnih možnosti, kot sta elastografija ščitnice in doplerski UZ. Naš cilj je bil opredeliti pomen teh pre- iskovalnih metod v sklopu celovitega pri- stopa k diagnostiki ščitničnih bolezni. OSNOvE ULTRaZvOKa šČITNICE Tehnične osnove ultrazvoka ščitnice UZ-preiskavo ščitnice izvedemo po oprav- ljeni anamnezi in kliničnem pregledu bolnika. Z njo skušamo pridobiti dodatne informacije o morfologiji ščitnice, ki nas lahko usmerijo pri nadaljnjih diagnostičnih postopkih, kamor spadajo laboratorijska diagnostika, scintigrafija ščitnice ter UZ- -vodena tankoigelna biopsija (3). Med izved- bo UZ ščitnice leži bolnik na preiskovalni mizi na hrbtu, spodnji del vratu mu pod- ložimo, tako da je vrat blago hipereksten- 338 Anže Jarc, Simona Gaberšček, Katja Zaletel Ultrazvok ščitnice structure. Thyroid nodules are a common pathology and a US aids in assessing their poten- tial suspiciousness. Compared to benign nodules, malignant ones often exhibit a solid and hypoechoic structure, a higher width-to-height ratio on transverse projection, ir- regular edges, microcalcifications, and have a higher elasticity index. A scintigraphy of the gland is also essential for the diagnostic characterization of the nodule, as a US-guided fine-needle biopsy is specifically recommended for scintigraphically cold nodules but not for hyperfunctional (autonomous) nodules. By using a thyroid US, we cannot reliably distin- guish between different thyroid diseases that affect the entire thyroid gland, the most common of which are Hashimoto’s thyroiditis, Graves’ disease, postpartum thyroiditis, and subacute thyroiditis. Valuable information for defining the listed diseases can be ob- tained by assessing the vascularization of the thyroid tissue, which is more pronounced in Graves’ disease, with elastography as a promising additional diagnostic option. Defining thyroid disease and deciding on further treatment is often challenging, as many individ- uals concurrently have two or even more thyroid diseases, a reliable assessment can thus only be based on a comprehensive thyroidological approach, which includes history, cli- nical examination, laboratory diagnostics, thyroid US, and in selected cases, thyroid scin- tigraphy, and US-guided fine needle biopsy. UvOD UZ-preiskava ščitnice je dostopna in ne- invazivna metoda. Z njo lahko pridobimo koristne informacije o morfologiji ščitnice, kar pomembno prispeva k odločitvi o obrav- navi bolnika. Tehnologija UZ-naprav je v zadnjih desetletjih močno napredovala; zaradi bistvenega izboljšanja kakovosti slike lahko danes odkrivamo tudi nekaj mm velike spremembe v žlezi. Ob UZ-pre- iskavah vratu in vratnih žil so pogoste naključne najdbe morfoloških sprememb v ščitnici, ki so pogost vzrok napotitve bolnika k tirologu. Z dodatnimi možnost- mi, kot sta elastografija in doplerski UZ, je UZ ščitnice danes zanesljiva in dostopna metoda, ki skupaj s klinično oceno, labo- ratorijsko diagnostiko, scintigrafijo ščitni- ce in tankoigelno biopsijo omogoča kako- vostno obravnavo ščitničnih bolezni. Vseeno pa je pomembno poudariti, da je kakovost UZ-preiskave zelo odvisna od strokovnosti in izkušenj zdravnika izvajalca, saj so nje- gove veščine ključnega pomena za pravil- no interpretacijo rezultatov. V našem prispevku smo se poglobili v različne vidike UZ ščitnice, od tehničnih mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 338 diran. Za pregled ščitnice uporabljamo linearno sondo s frekvenco do 16 MHz, pri čemer moramo upoštevati, da ima UZ-slika ščitnice ob uporabi sonde z višjo frekven- co večjo ločljivost, vendar manjšo globino. Zato so za bolnike z več podkožnega maš- čevja ali z globljo lego ciljnih struktur na vratu primernejše frekvence 7,5–10 MHz. Tkivo ščitnice pregledamo v vzdolžni in prečni projekciji (4). anatomija ščitnice Ščitnica ima levi in desni reženj ter istmus (preček). Normalen (zdrav) ščitnični reženj je v prečnem preseku hruškaste oblike in ima videz mlečnega stekla. Anteriorno ga omejujejo sternohioidna, sternotiroidna in omohioidna mišica, na lateralni strani pa sternokleidomastoidna mišica, karo- tidna arterija in notranja jugularna vena. Posteriorno od ščitničnega režnja leži dolga mišica vratu (lat. m. longus colli), medialno pa sapnik (slika 1). Posteriorno za ščitnico običajno ležijo tudi obščitnice, vendar jih vidimo le, če so povečane, posteromedial- no od levega ščitničnega režnja pa lahko včasih vidimo tudi požiralnik (5). 339Med Razgl. 2024; 63 (4): Po vratu navzgor v žlebu med sapnikom in požiralnikom potuje povratni grlni živec (lat. n. laryngeus recurrens), ki se v prsnem košu odcepi od vagalnega živca (lat. n. vagus) in senzorično oživčuje grlo pod ravnjo glasilk ter nekatere mišice glasilk. Z UZ ga ne vidimo, njegovo okvaro zaradi poškod- be ob operaciji ščitnice ali zaradi pritiska večjega nodusa v ščitnici pa prepoznamo klinično (6). Vsak reženj ščitnice prehranjujeta zgor- nja in spodnja ščitnična arterija. Zgornja odda anteriorno vejo, ki anastomozira z vejo nasprotne strani, posteriorno vejo, ki ana- stomozira z vejo spodnje ščitnične arterije, in lateralno vejo. Spodnja ščitnična arteri- ja se deli v dve veji. Ascendentna anasto- mozira s posteriorno vejo zgornje ščitnične arterije, descendentna pa z vejo nasprotne strani. Zgornja ščitnična vena in srednje ščit- nične vene zbirajo kri iz zgornjega dela ščit- nice. Vene, ki zbirajo kri iz spodnjega dela, pa tvorijo pred sapnikom preplet, iz katerega izhaja spodnja ščitnična vena (6). Med UZ-pregledom ščitnice lahko nale- timo tudi na anatomske nepravilnosti, ki so običajno povezane z motnjami v razvoju. levi reženj 7 6 4 5 1 1 3 4 5 7 6 2 3 2 požiralnik sapnik istmus desni reženj L D Slika 1. Anatomija vratu v ravnini istmusa ščitnice. 1 – sternokleidomastoidna mišica, 2 – sternohioidna mišica, 3 – sternotiroidna mišica, 4 – omohioidna mišica, 5 – notranja jugularna vena, 6 – skupna karotidna arterija, 7 – vagalni živec (lat. n. vagus). L – levo, D – desno. mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 339 Agenezija ali hipoplazija tkiva ščitnice navadno pomeni odsotnost ali manjrazvi- tost enega od režnjev, praviloma levega. O aberantnem tkivu ščitnice govorimo, kadar žleza ne leži na običajnem mestu; lahko je kjer koli na vratu. Če se nahaja na korenu jezika, govorimo o lingvalni ščit- nici (lat. struma linguae). Ščitnica namreč v embrionalnem razvoju nastane na kore- nu jezika, nato vzdolž tiroglosalnega voda potuje po vratu navzdol do običajnega mesta, kjer se razvoj zaključi – če se žleza na poti ustavi nad grlom, razvoj režnjev lahko izostane, tkivo ščitnice pa najdemo nad grlnimi hrustanci. Aberantna ščitnica se lahko nahaja tudi v zgornjem med- pljučju, kjer je nedostopna UZ-preiskavi. Ob istmusu lahko najdemo tudi tkivo ostanka tiroglosalnega voda, ki ga imenujemo pira- midni reženj (5). Ultrazvočne značilnosti ščitnice Z UZ izmerimo dimenzije obeh ščitničnih režnjev in izračunamo prostornino žleze, opišemo ehogenost in strukturo, lahko pa tudi prekrvljenost in elastografske značil- nosti tkiva. UZ-značilnosti ščitnice, ki jih opredelimo ob preiskavi, so predstavljene v tabeli 1. Dimenzije ščitničnih režnjev in prostornina žleze Če žleza ni povečana, je za oceno velikosti ščitnice običajno primerna sonda dolžine 4 cm. Kadar je ščitnica povečana, je ocena prostornine enostavnejša z uporabo sonde dolžine 6 cm. Širino in globino režnja meri- mo v prečni projekciji, dolžino pa v vzdolž- ni projekciji (sliki 2 in 3). Prostornino ščitnice izračunamo po enačbi za prostor- nino ovoida, ki jo prikazuje enačba 1: Pri tem a predstavlja dolžino, b širino, c globino, d desni reženj, l levi reženj, V pa prostornino (angl. volume). Prostornino ist- musa pri tem zanemarimo oz. ga upošte- vamo le, če je v njem večji nodus (5). Na geografskih področjih z zadostno pre- skrbo z jodom, ki pomembno prispeva k urav- navanju prostornine žleze, širina in globina režnja zdrave ščitnice praviloma ne presegata 2cm, dolžina pa je običajno manjša od 4,5cm. Povprečna prostornina ščitnice pri zdravih odraslih je na področjih zadostne preskrbe z jodom 7–13ml, pri moških pa je lahko tudi nekoliko večja (7, 8). Ob zadostni preskrbi 340 Anže Jarc, Simona Gaberšček, Katja Zaletel Ultrazvok ščitnice ad × bd × cd π 6 Vščitnice = + al × bl × cl π 6 (1). Slika 2. Prečni prerez in meritev širine in globine ščitnice. 1Dist – širina desnega režnja, 2Dist – globina des- nega režnja, 3Dist – širina levega režnja, 4Dist – globina levega režnja, rdeča puščica – karotidna arterija, bela puščica – sapnik, črna puščica – mišica. mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 340 z jodom je bila v Sloveniji povprečna prostor- nina ščitnice pri otrocih, starih 13 let, 5,8ml, pri ženskah v rodni dobi pa 7,3ml (9, 10). Ehogenost in struktura ščitnice Ehogenost je odvisna od spremembe v akus- tični impedanci, ki je specifična za vsako snov in jo določata gostota snovi ter hitrost potovanja zvoka skozi snov, ki je odvisna še od stisljivosti snovi. Če je tkivo nehomo- geno, se bo zaradi razlik v akustični impe- danci med posameznimi deli tkiva odbilo več valov nazaj proti sondi. Zdrava ščitni- ca je izoehogena, mišice, ki jo obdajajo, so glede na ščitnico hipoehogene, hrustančni obročki v steni sapnika so hiperehogeni zaradi večje odbojnosti UZ, medtem ko zrak v sapniku ne odbija UZ-signala (slika 2) (2, 4). Znotraj zdrave ščitnice lahko vidimo tudi 1−2mm velike hipoehogene predele; to so žile, ki jih od cist lahko ločimo z barvnim doplerskim UZ (11, 12). Primer zdrave izo- ehogene in homogene ščitnice je prikazan na slikah 2 in 3. Hipoehogena in nehomo- gena struktura ščitnice je običajno patolo- ška in jo obravnavamo v poglavju o boleznih ščitnice, ki prizadenejo celotno ščitnico. Prekrvljenost ščitnice Prekrvljenost ščitnice ocenjujemo z dopler- skim UZ, pri katerem slikovni prikaz teme- lji na spremembi frekvence UZ-valov pri premikajočih se objektih, kar je v našem pri- meru kri. Ločimo več tipov doplerskega UZ. Barvni doplerski UZ na običajno črno-belo sliko projicira hitrost in smer toka krvi – z modro je obarvana kri, ki teče stran od sonde, z rdečo pa kri, ki teče proti sondi, pri čemer velja, da svetlejši odtenki pred- stavljajo večjo hitrost. Energijski (angl. power) doplerski UZ je občutljivejši pri zazna- vanju toka krvi, vendar ne omogoča meritve hitrosti toka. Spektralni doplerski UZ (slika 4) pa je najbolj uporaben za natančne meritve pretokov, saj lahko z njim izmerimo para- metre, kot so največja hitrost pretoka v sisto- li (angl. peak systolic velocity, PSV), hitrost ob koncu diastole (angl. end-diastolic velocity, EDV) ter rezistenčni indeks (RI) (12, 13). Oceno prekrvljenosti parenhima ščitni- ce lahko delimo v štiri doplerske vzorce (14): • vzorec 0: ni pretoka krvi v parenhimu, omejen na periferne arterije, • vzorec 1: pretok v parenhimu, neenako- merno razporejen, • vzorec 2: zmerno povečan pretok v paren- himu, razporejen v obliki krp, in • vzorec 3: znatno povečan pretok v paren- himu, razporejen difuzno in homogeno. Elastografske lastnosti ščitničnega tkiva Meritev čvrstosti ščitničnega tkiva ali nodusa omogoča UZ-elastografija, tj. meto- da, s katero izmerimo čvrstost tkiva s stop- njo deformacije, ki jo povzroči zunanja sila. Glede na izvor sile ločimo dve metodi ela- stografije. Pri obremenitveni elastografiji (angl. strain elastography, SE) mehanična obremenitev izvira iz operaterjevega priti- ska sonde na tkivo ali iz notranjih mehanič- nih sil, kot so npr. pulzacije karotidne arterije. Čvrstost je v tem primeru podana v obliki deformacijskega razmerja med merjenim tkivom in tkivom z znano čvrstostjo. Druga metoda, ki je novejša in natančnejša, pa je elastografija strižnih valov (angl. shear wave elastography, SWE), pri kateri deformacijo povzroči UZ-naprava 341Med Razgl. 2024; 63 (4): Slika 3. Vzdolžni prerez in meritev dolžine ščitnice. Dolžina režnja na sliki je 34,5 mm. mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 341 z oddajanjem mehaničnih zvočnih valov z nižjo frekvenco, čemur sledi meritev hitrosti strižnih valov, ki nastanejo med deformacijo tkiva. Hitrost strižnih valov je sorazmerna s čvrstostjo, ki jo po izvedeni meritvi programsko orodje UZ-naprave preračuna v elastični indeks, podan v kPa (slika 5) (15). Elastografija v realnem času pa je zgolj kvalitativna metoda, ki prikaže barvno dvodimenzionalno (2D) sliko, na kateri so različno čvrsta tkiva obarvana dru- gače (16). 342 Anže Jarc, Simona Gaberšček, Katja Zaletel Ultrazvok ščitnice Slika 4. Spektralni doplerski UZ in meritve hitrosti pretoka. RI – rezistenčni indeks, PSV – največja hitrost pretoka v sistoli (angl. peak systolic velocity), EDV – hitrost ob koncu diastole (angl. end-diastolic velocity). Slika 5. Elastografska meritev, opravljena z elastografijo strižnih valov. Vs – hitrost strižnih valov, E – elastični indeks. mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 342 ULTRaZvOČNE ZNaČILNOSTI PRI šČITNIČNIH BOLEZNIH Nodusi Ščitnični nodusi so zelo pogosti; ocenjuje- jo, da je njihova prevalenca do 67%, pri tem je približno 10 % nodusov avtonomnih, 5−10 % pa malignih (17). Raziskave kažejo, da incidenca raka ščitnice narašča, med leto- ma 2000 in 2013 se je npr. v ZDA povečala s 7,1/100.000 prebivalcev na 17,6/100.000 prebivalcev (18). Ob visoki prevalenci nodu- sov je prepoznavanje bolnikov z rakom ščit- nice velik izziv; želimo namreč pravočasno prepoznati in obravnavati bolnike, ki zdrav- ljenje potrebujejo, ne da bi pri tem obre- menili zdravstveni sistem s tistimi, ki ga ne. Z UZ ocenimo prisotnost, število, veli- kost in lego nodusov, dodatne UZ-značil- nosti pa lahko pripomorejo k oceni narave nodusa (tabela 2). Ehogenost nodusa Ehogenost nodusa praviloma ocenjujemo glede na zdravo izoehogeno okolno ščitni- čno tkivo. Takšna ocena je lahko težavna, če ima bolnik sočasno avtoimunsko bolezen ščitnice, kar ni redek pojav. V Sloveniji npr. vsako leto odkrijemo približno 2.000 bol- nikov z avtoimunsko boleznijo ščitnice na 100.000 prebivalcev; ti bolniki imajo obi- čajno hipoehogeno ščitnico s hipoehogeni- mi lisami, ki predstavljajo limfocitne in- filtrate in jih moramo razlikovati od nodusov (9). Maligni nodusi so običajno hipoehoge- ni in le izjemoma hiperhogeni, vendar so pogosto hipoehogeni tudi benigni nodusi, ki so bistveno pogostejši od malignih (2). Struktura nodusa Pogosto so nodusi delno cistični, cistična komponenta pa je na UZ anehogena, v tem primeru ocenjujemo ehogenost solidnega dela nodusa. Včasih ima bolnik eno ali več cist brez solidnega tkiva, ki pa so običajno manjše od 2cm. Z UZ-preiskavo ne moremo ločiti ciste ščitnice od drugih anehogenih sprememb v ščitnici, kot je npr. krvavitev (19, 20). Ostale oblike nodusa Pogosta najdba na UZ ščitnice so tudi manjše cistične formacije s svetlejšim hiper- ehogenim odbojem v notranjosti, ki ga imenujemo kometov rep – takšno benigno najdbo, ki nastane zaradi odboja UZ-valov od koloida znotraj ciste, moramo razlikovati od mikrokalcinacij, ki so znak malignosti (19, 20). Nekateri nodusi imajo spužvast vzo- rec, ker so v solidnem delu nodusa pregrade, ki ločujejo več manjših cist. Večinoma so 343Med Razgl. 2024; 63 (4): Tabela 1. UZ-značilnosti, ki jih opredelimo ob preiskavi ščitnice. LaSTNOSTI KaTEGORIJE Dimenzije obeh režnjev in prostornina Ehogenost • izoehogena, • hipoehogena in • hiperehogena Struktura • homogena in • nehomogena Prekrvljenost • doplerski vzorec 0 (zmanjšana), • doplerski vzorec 1 (fiziološka), • doplerski vzorec 2 (povečana) in • doplerski vzorec 3 (izrazito povečana) Elastografija • primerna čvrstost in • povečana čvrstost mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 343 benigni (21). Tudi takšni nodusi imajo lahko hiperehogene odboje, ki nastanejo zaradi odboja od sept in ne predstavljajo mikrokalcinacij. Spužvast nodus je treba razlikovati od solidnega nodusa s cističnim delom, ki je povezan z večjim tveganjem za raka ščitnice (20, 22). Kalcinacije nodusa Mikrokalcinacije so opredeljene kot hiper- ehogena žarišča brez akustične sence, manj- ša od 1mm. So sicer dokaj specifične (95%) za raka ščitnice, vendar je občutljivost (59 %) nizka (23). Hiperehogen odboj naj bi ustvarjala psamomska telesca, ki so značilna za papilarni rak ščitnice (24). Makrokalcinacije so večje od 2 mm in pov- zročajo akustično senco; običajno jih vidi- mo na mestih nekroze ali fibroze. Pojavljajo pa se lahko tako v benignih kot v malignih nodusih; pri tem je verjetnost za malignom večja, kadar se makrokalcinacije nahajajo v središču hipoehogenega nodusa (21). Makrokalcinacije so pogosteje povezane z medularnim rakom ščitnice (25). Najdemo lahko tudi periferne kalcinacije, ki obdaja- jo nodus kot jajčna lupina, njihov pomen v literaturi pa ni povsem pojasnjen, a oce- njujejo, da so v primerjavi z makrokalcina- cijami pogosteje povezane z rakom ščitnice (20). UZ-najdba na enem mestu predrte kal- cinirane ovojnice lahko nakazuje invazivno rast (26). Robovi nodusa Robovi nodusa so jasno definirani in ravni ali pa zabrisani in nepravilni, kar je lahko povezano z invazivno rastjo malignoma (22). 344 Anže Jarc, Simona Gaberšček, Katja Zaletel Ultrazvok ščitnice Tabela 2. UZ-značilnosti, ki jih opredelimo ob opisu nodusa. LaSTNOSTI KaTEGORIJE Velikost in lega Ehogenost • izoehogen, • hipoehogen in • hiperehogen Struktura • soliden, • cističen in • mešan Ostale oblike • spužvast in • kometovi repi Kalcinacije • mikrokalcinacije, • makrokalcinacije in • periferne kalcinacije Robovi • jasni in • slabo definirani Učinek »halo« • neprekinjen in • prekinjen Prekrvljenost • povečana, • zmanjšana, • periferna in • centralna Oblika • okrogel, • nepravilen in • sferičen Elastografija • primerna čvrstost in • povečana čvrstost mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 344 Učinek »halo« Učinek »halo« je opis hipoehogenega obro- ča, ki obdaja nodus in je najbolj značilen za benigne noduse, ki ob počasni neinvazivni rasti stiskajo okolno žilje. Druga vrsta učin- ka »halo« je debelejši, nepravilno oblikovan obroč na mestu fibrozne kapsule, ki lahko obdaja folikularni rak ali rak Hürthlovih celic (22). Pri meritvi velikosti nodusa upo- števamo tudi »halo« (20). Prekrvljenost nodusa Prekrvljenost nodusa ocenjujemo z barvnim doplerskim UZ in jo umestimo v eno od šti- rih kategorij (27): • žile so odsotne, • žile se nahajajo na obrobju nodusa (peri- nodalno), • majhna prekrvljenost znotraj nodusa, s perinodalnim žiljem ali brez, ali • očitna intranodalna prekrvljenost, s peri- nodalnim žiljem ali brez. Izsledki raziskav kažejo, da lahko z ener- gijskim doplerskim UZ razlikujemo med benignimi in malignimi nodusi z občutlji- vostjo 80–86 %, medtem ko je specifičnost 85–89 % (28). Ocena prekrvljenosti nodusa je koristna tudi ob izvedbi UZ-vodene tanko- igelne biopsije, saj želimo pridobiti solid- no tkivo nodusa brez večje primesi krvi. Oblika nodusa Tudi razmerje med širino in višino nodusa je pomembno. Za raka je značilna sferična oblika, ki poveča razmerje med površino in prostornino; ta značilnost je sicer specifična, a nizko občutljiva za malignome (29, 30). Elastografija nodusa V primerjavi z zdravim ščitničnim tkivom so maligni nodusi praviloma bolj čvrsti kot benigni. Čeprav je palpacija pomembno orodje izkušenega tirologa, objektivnejšo meritev čvrstosti omogoča UZ-elastografija. Dokazali so, da ima metoda SWE pri razli- kovanju med malignimi in benignimi nodu- si občutljivost 86 % in specifičnost 84 %, elastografija v realnem času pa ima pri- merljivo občutljivost in celo večjo specifič- nost (90 %) (31, 32). Razlikovanje med malignimi in benignimi nodusi Izsledki raziskav torej kažejo, da z nobeno od naštetih posameznih značilnosti nodu- sa ne moremo razlikovati med malignimi in benignimi nodusi z dovolj veliko speci- fičnostjo in občutljivostjo, zato je treba upo- števati kombinacijo različnih značilnosti. Smernice za slikovno diagnostiko ščitnice, poročanje in podatkovni sistem (Thyroid Imaging, Reporting and Data System, TIRADS), ki so jih oblikovala različna stro- kovna združenja, predstavljajo pomoč pri opredelitvi tveganja za malignost ščitnič- nega nodusa. Med novejša priporočila sodi- jo smernice Evropskega tirološkega zdru- ženja (European Thyroid Association, ETA), EU-TIRADS, ki tveganje za maligen proces v ščitnici delijo v pet kategorij glede na pri- sotnost in videz nodusa (tabela 3). V kate- gorijo 1 se uvrščajo ščitnice brez nodusov, v kategorijo 5 pa tiste, ki vsebujejo nodus z vsaj eno od štirih UZ-značilnosti, ki so naj- bolj povezane z malignostjo. To so nepravilna oblika, slabo definirani robovi, mikrokalci- nacije in hipoehogen videz nodusa. V kate- gorije 2, 3 in 4 sodijo nodusi, ki imajo majhno do zmerno verjetnost malignosti. Tankoigelno biopsijo priporočajo pri nodu- sih kategorije 5, večjih od 10mm, pri nodu- sih kategorije 4, večjih od 15mm, ter pri nodusih kategorije 3, večjih od 20mm (33, 34). Usmeritve priporočil TIRADS glede spremljanja in tankoigelne biopsije nodu- sa niso povsem skladne s priporočili obravnave ščitničnih nodusov Evropskega združenja za nuklearno medicino (European Association of Nuclear Medicine, EANM) (35). Pomembna preiskava, ki jo je treba vključiti v diagnostično opredelitev no- dusa, je namreč scintigrafija ščitnice, saj je tankoigelna biopsija indicirana le pri 345Med Razgl. 2024; 63 (4): mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 345 scintigrafsko hladnih nodusih in ni ute- meljena pri benignih scintigrafsko hiper- funkcijskih avtonomnih nodusih. Pomemben delež avtonomnih nodusov se namreč glede na UZ-značilnosti uvršča v višje kategorije TIRADS, po aplikaciji radioaktivnega joda, ki je prva linija zdravljenja avtonomnih nodusov, pa se delež tistih, ki sodijo v višjo kategorijo TIRADS, še poveča (36). Tudi usmeritve in priporočila smernic na področju UZ-opredelitve nodusov različ- nih združenj se razlikujejo. Merila smernic Ameriškega združenja radiologov (American College of Radiology, ACR) ACR-TIRADS imajo npr. nekoliko večjo občutljivost in specifičnost v primerjavi s priporočili EU- -TIRADS, ki so uveljavljena v Evropi (37). Merila smernic Ameriškega tirološkega združenja pa imajo večjo občutljivost, vendar manjšo specifičnost v primerjavi s smernicami ACR-TIRADS, kar bi lahko prispevalo k večjemu deležu nepotrebnih biopsij (38). Po drugi strani uvrstitev nodu- sa v skupino, kjer se priporoča spremljanje, lahko pomeni neustrezno obravnavo bolni- ka, ki ima raka ščitnice (39). Z UZ lahko ocenimo tudi invazivno rast nekaterih rakov ščitnice preko vraščan- ja tumorja v okolna tkiva zunaj ščitnice, najpogosteje v mišice ob ščitnici, redko v sapnik. Pri bolnikih z rakom ščitnice je treba opraviti tudi UZ vratu za oceno področ- nih bezgavk, v katere lahko zaseva (22). šČITNIČNE BOLEZNI, KI DIFUZNO PRIZaDENEJO CELOTNO šČITNICO Med difuzne ščitnične bolezni sodijo bole- zni, ki so povezane s spremembami paren- hima celotne ščitnice. Hashimotov tiroiditis je najpogostejša avtoimunska bolezen ščitnice, za katero zboli skoraj petina odrasle populacije, predvsem žensk. Zanjo je značilna limfo- citna infiltracija žleze in postopno propa- danje ščitničnega parenhima z razraščanjem vezivnega tkiva. Ena od oblik avtoimunske bolezni je tudi poporodni tiroiditis, ki se pojavi v poporodnem obdobju pri skoraj desetini žensk. UZ-videz ščitnice je pri Hashimotovem in poporodnem tiroiditisu raznolik in ne omogoča prepoznavanja ali jasne opredelitve bolezni. Žleza je lahko nor- malno velika, manjša ali difuzno povečana, pogosto je hipoehogene in nehomogene strukture (slika 6), lahko pa je izoehogene zgradbe in se ne razlikuje od zdrave ščitnice. Hipoehogena področja so lahko omejena le na del žleze ali pa so v celotnem parenhi- mu številne hipoehogene lise, razraščanje veziva pa se lahko odraža z drobnimi hiper- ehogenimi trakastimi odboji. Morfološke spremembe pogosto zaznamo že ob klinič- nem pregledu, saj je žleza čvrstejša in jo zlahka zatipamo (40, 41). Prekrvljenost je lahko blago povečana, predvsem pri hipo- tirotičnih bolnikih, saj tirotropin (angl. thyroid-stimulating hormone, TSH) spodbuja 346 Anže Jarc, Simona Gaberšček, Katja Zaletel Ultrazvok ščitnice Tabela 3. Kategorije EU-TIRADS (Thyroid Imaging, Reporting and Data System) pri opredelitvi tveganja za malignost ščitničnega nodusa, ki jih je oblikovalo Evropsko tirološko združenje (European Thyroid Association, ETA) (33, 34). Kategorija 1 2 3 4 5 EU-TIRaDS UZ-značilnosti brez nodusa cističen, ovoiden, jasni ovoiden, jasni nepravilna oblika, spongiformen robovi, izo-/ robovi, blago nepravilni robovi, hiperehogen hipoehogen mikrokalcinacije, hipoehogena Verjetnost / ≅ 0 2–4 6–17 26–87 malignosti (%) a Že ena od teh značilnosti je zadostna za uvrstitev v to skupino. mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 346 angiogenezo. UZ-videz pri Hashimotovem ali poporodnem tiroiditisu ni povezan z delovanjem žleze, saj imajo tudi evtiro- tični bolniki pogosto hipoehogeno in ne- homogeno zgradbo ščitnice (42). Včasih vidimo UZ-omejeno lezijo, ki je lahko celo tipna, pri takšnih spremembah je treba skrbno oceniti morfološko spremembo v žlezi in razlikovati med nodusom ter lim- focitnim infiltratom z okolno fibrozo (43, 44). Pri bazedovki je UZ-videz ščitnice podo- ben kot pri Hashimotovem tiroiditisu in ne pripomore k razlikovanju med njima. Ščit- nica je prav tako hipoehogena, k čemur pris- pevajo limfocitna infiltracija, povečana prekrvljenost ter stimulacija ščitničnih foliklov, ki so večji in vsebujejo več kolo- ida manjše odbojnosti (45). Žleza je izrazi- teje prekrvljena, kar lahko potrdimo z barvnim ali spektralnim doplerskim UZ (46). Doplerski UZ nam tudi omogoča razli- kovanje bazedovke od drugih oblik avto- imunskih bolezni, saj je prekrvljenost pri bazedovki zaradi stimulacije receptorja za TSH in angiogeneze značilno večja (47). Dodatne diagnostične možnosti nudi elasto- grafija, s katero bi morda lahko razlikovali med Hashimotovim tiroiditisom in baze- dovko, saj je žleza pri Hashimotovem tiro- iditisu zaradi razraščanja veziva glede na podatke iz literature čvrstejša (48). Pri subakutnem tiroiditisu so v ščitni- ci slabo razmejena hipoehogena področja, ki zvezno prehajajo v zdravo tkivo. Vnetje je lahko prisotno v enem ali obeh režnjih, lahko se tudi seli, prizadeto področje pa je običajno na otip precej občutljivo (49, 50). Ščitnica je lahko v delih, ki jih vnetje ni zaje- lo, izoehogena. Če ne upoštevamo klinične ocene, samo UZ-značilnosti ne omogočajo zanesljivega razlikovanja med subakutnim in Hashimotovim tiroiditisom, z uporabo doplerskega UZ pa lahko razlikujemo sub- akutni tiroiditis od bazedovke, saj je pre- krvljenost v prizadetih področjih vnetja zmanjšana ali odsotna (51). Remisija sub- akutnega tiroiditisa je povezana z izbolj- šanjem morfološkega videza žleze, ki je po prebolelem vnetju ponovno izoehogene in homogene zgradbe, te spremembe pa se zgodijo z zamikom po izboljšanju klinične slike (52). vLOGa ULTRaZvOKa v CELOSTNI DIaGNOSTIKI šČITNIČNIH BOLEZNI UZ je priročna metoda slikovne diagno- stike, ki odlično prikaže lego, velikost in strukturo ščitnice. Z visoko občutljivostjo pripomore k odkrivanju morfoloških spre- memb v žlezi, vendar je specifičnost nizka. Zavedati se moramo, da zgolj z uporabo UZ ne moremo zanesljivo opredeliti ščitnične bolezni ali delovanja ščitnice, prav tako UZ ne omogoča zanesljivega razlikovanja med malignimi in benignimi lezijami. Omogoča pa nadzor nad izvedbo tankoigelne biopsi- je v realnem času, kar poveča varnost in uspešnost posega (2). UZ je le ena od metod celostne obrav- nave ščitničnih bolezni, ki vključuje anam- nezo, klinični pregled, laboratorijsko diagnostiko, UZ in scintigrafijo ščitnice ter UZ-vodeno tankoigelno biopsijo. Usmerjena anamneza nudi pomembne informacije o možnih vzrokih in simptomih ščitnične bolezni. S kliničnim pregledom skušamo opredeliti morfološke in funkcijske spre- membe žleze ter morebitno prizadetost drugih organov. Z laboratorijskimi pre- iskavami ugotavljamo serumsko koncen- tracijo TSH in prostih ščitničnih hormonov, 347Med Razgl. 2024; 63 (4): Slika 6. Hipoehogena in nehomogena struktura z drobnimi hipoehogenimi lisami pri Hashimotovem tiroiditisu. mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 347 merimo koncentracije protiteles proti tiro- globulinu, ščitnični peroksidazi in recep- torju za TSH, ki pripomorejo k opredelitvi avtoimunskih bolezni, in merimo koncen- tracije tiroglobulina in kalcitonina, ki pridejo v poštev ob opredelitvi nodusov v ščitnici. Scintigrafska ocena funkcije nodusa je klju- čna za opredelitev vseh nodusov, večjih od 1 cm. Koristna pa je lahko tudi za opre- delitev destruktivnih tiroiditisov, obreme- nitve z jodom ali za oceno hipertirotičnih bolnikov, kjer vzroka za hipertirozo ne moremo pojasniti z drugimi metodami (2). UZ-vodena tankoigelna biopsija ščitnice je invazivna preiskovalna metoda, za kate- ro se odločimo le pri nekaterih bolnikih; to so običajno bolniki s scintigrafsko hladni- mi nodusi, ki imajo anamnestične, klinične ali UZ-značilnosti, povezane z večjim tve- ganjem za raka ščitnice, ali bolniki z viso- ko serumsko koncentracijo tiroglobulina ali kalcitonina. Med UZ-metodami se je, predvsem pri bolnikih z avtoimunsko boleznijo ščitnice, za koristnega izkazal doplerski UZ, saj jih s črno-belim UZ ne moremo razlikovati. Delovanje ščitnice pri različnih avtoimun- skih boleznih je lahko raznoliko, z labora- torijsko diagnostiko pa ne moremo vedno zanesljivo opredeliti vrste bolezni – pri 10% bolnikov s Hashimotovim tiroiditisom ne potrdimo prisotnosti ščitničnih protiteles, zanesljivost metode za prepoznavanje proti- teles proti receptorju za TSH pa je 90-% (53, 54). V takšnih primerih barvni in spektral- ni doplerski UZ nudita uporabne informa- cije za razlikovanje hipertiroze zaradi destrukcije ob Hashimotovem tiroiditisu in hipertiroze zaradi bazedovke, saj sta dopler- ski vzorec prekrvitve in PSV namreč značilno večja pri bazedovki kot pri Hashimotovem tiroiditisu (47). Doslej je napredek na področju slikovne diagnostike sledil predvsem razvoju teh- nologije UZ-naprav, ki se je odražal v vedno boljši ločljivosti in kakovosti slikovnega pri- kaza. V prihodnosti pa lahko pričakujemo vse boljšo dostopnost in zmogljivost pro- gramske opreme, ki je namenjena obdela- vi teh slik. Umetna inteligenca (UI) je zmož- na učenja slikovnih značilnosti benignih in malignih nodusov, poleg tega pa nudi možnosti pri odkrivanju novih vzorcev, ki bi lahko imeli uporabno diagnostično vred- nost. Nujen vmesni korak pri uporabi UI je t. i. obogatena inteligenca, ki zgolj predla- ga možno diagnozo, zdravnik pa sprejme končno odločitev. Trenutno raziskujejo, kako bi UI lahko pripomogla k izboljšanju obstoječih smernic obravnave nodusov, predvsem s spremembo vrednotenja kate- gorij na način, ki bi prispeval k večji spe- cifičnosti in/ali občutljivosti v primerjavi s sedanjim pristopom (55). Uporabo UI raziskujejo tudi pri difuznih boleznih ščit- nice, kjer je UZ-videz ščitnice zelo nespe- cifičen, pripomogla bi lahko tudi k prepoz- navanju seronegativnih oblik bolezni (56). Za opredelitev možne uporabe UI v klinič- ni praksi pa bo potrebnih še veliko raziskav. ZaKLJUČEK UZ-značilnosti, na katere se osredotočamo pri pregledu ščitnice, vključujejo velikost žleze, ehogenost in strukturo ščitničnega parenhima, v izbranih primerih pa tudi prekrvljenost in elastografske značilnosti. Ščitnični nodusi so zelo pogosta najdba, pri njihovi oceni moramo poleg velikosti, eho- genosti in strukture upoštevati tudi pri- sotnost mikrokalcinacij, značilnosti robov in obliko nodusa, v pomoč pa so lahko še druge UZ-značilnosti, kot so prekrvljenost ali elastografske značilnosti. Razlikovanje med malignimi in benignimi nodusi je pogosto težavno in samo z UZ nemogoče. Maligni nodusi so pogosteje solidni, hipo- ehogeni, višji kot širši, nepravilnih robov in imajo mikrokalcinacije. V pomoč pri opredelitvi tveganja za malignost so pri- poročila TIRADS, ki s pomočjo točkovanja različnih značilnosti nodus umestijo v eno od petih kategorij, zanesljiva ocena nodu- sa pa lahko temelji le na celostnem pristopu, 348 Anže Jarc, Simona Gaberšček, Katja Zaletel Ultrazvok ščitnice mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 348 ki poleg UZ vključuje anamnezo, klinični pregled, laboratorijsko oceno, scintigrafijo ščitnice ter pri izbranih nodusih UZ-vode- no tankoigelno biopsijo. Čeprav je občut- ljivost UZ ščitnice pri odkrivanju morfo- loških sprememb visoka, pa ne omogoča razlikovanja med difuznimi boleznimi ščit- nice, med katerimi so najpogostejše avto- imunske bolezni, ki imajo raznolike pojav- ne oblike. Na UZ je ščitnica ne glede na pojavno obliko, potek bolezni ali delovanje žleze večinoma hipoehogena in nehomo- gena, lahko pa je tudi izoehogena in homo- gena ter podobna zdravi ščitnici. Za opre- delitev difuznih ščitničnih bolezni je zato nujen celovit pristop s klinično oceno in laboratorijskimi preiskavami, v izbranih primerih pa so za opredelitev ščitnične bolezni potrebni scintigrafija, doplerski UZ in elastografija. Z novejšimi raziskavami, ki sledijo svetovnemu napredku informacijske tehnologije, želijo opredeliti uporabnost UI v diagnostiki ščitničnih bolezni. Rezultati so obetavni, saj je UI izkazala sposobnost odkrivanja in prepoznavanja diagnostičnih vzorcev, kar lahko pripomore k opredelitvi ščitnične bolezni. 349Med Razgl. 2024; 63 (4): mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 349 LITERaTURa 1. Baskin HJ, Duick DS, Levine RA. Thyroid ultrasound and ultrasound-guided FNA. 2nd ed. New York: Springer; 2008. 2. Blum M. Ultrasonography of the Thyroid. In: Feingold KR, Anawalt B, Blackman MR, et al., eds. Endotext. South Dartmouth (MA): MDText.com, Inc.; April 11, 2020. 3. Van Herle AJ, Rich P, Ljung BME et al. The thyroid nodule. Ann Intern Med. 1982; 96 (2): 221. doi: 10.7326/0003- 4819-96-2-221 4. Levine RA. Thyroid ultrasound physics. In: Baskin HJ, Duick DS, Levine RA. Thyroid ultrasound and ultrasound- guided FNA. 2nd ed. New York: Springer; 2008. p. 9–26. 5. Levine RA. Anatomy and anomalies. In: Baskin HJ, Duick DS, Levine RA. Thyroid ultrasound and ultrasound- guided FNA. 2nd ed. New York: Springer; 2008. p. 45–61. 6. Kobe V, Dekleva A, Lenart IF, et al. Glandula thyroidea - ščitnica. In: Anatomska skripta za študente medi- cine 3. Obtočila žleze z notranjim izločanjem. Ljubljana: Medicinska fakulteta; 2015. p. 134–15. 7. Berghout A, Wiersinga WM, Smits NJ, et al. Determinants of thyroid volume as measured by ultrasonogra- phy in healthy adults in a non-iodine deficient area. Clin Endocrinol (Oxf). 1987; 26 (3): 273–280. doi: 10.1111/ j.1365-2265.1987.tb00784.x 8. Maravall FJ, Gómez-Arnáiz N, Gumá A, et al. Reference values of thyroid volume in a healthy, non-iodine- deficient spanish population. Horm Metab Res. 2004; 36 (9): 645–9. doi: 10.1055/s-2004-825901 9. Zaletel K, Gaberšček S, Pirnat E, et al. Ten-year follow-up of thyroid epidemiology in Slovenia after increase in salt iodization. Croat Med J. 2011; 52 (5): 615–21. doi: 10.3325/cmj.2011.52.615 10. Gaberšček S, Oblak A, Bajuk Studen K, et al. EANM 2018: Incidence of Hashimoto’s thyroiditis in women of reproductive age. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2018; 45 (S1): 421. 11. Clark KJ, Cronan JJ, Scola FH. Color Doppler sonography: Anatomic and physiologic assessment of the thyroid. J Clin Ultrasound. 1995; 23 (4): 215–23. 12. Levine RA. Doppler ultrasound. In Baskin HJ, Duick DS, Levine RA. Thyroid ultrasound ultrasound-guided FNA. 2nd ed. New York: Springer; 2008. p. 27–43. 13. Moorthy R. Doppler ultrasound. Med J Armed Forces India. 2002; 58 (1): 1–2. doi: 10.1016/S0377-1237(02)80001-6 14. Schulz SL, Seeberger U, Hengstmann JH. Color Doppler sonography in hypothyroidism. Eur J Ultrasound. 2003; 16 (3): 183–9. doi: 10.1016/s0929-8266(02)00072-1 15. Ozturk A, Grajo JR, Dhyani M, et al. Principles of ultrasound elastography. Abdom Radiol (NY). 2018; 43 (4): 773–85. doi: 10.1007/s00261-018-1475-6 16. Liu B-X, Xie X-Y, Liang J-Y, et al. Shear wave elastography versus real-time elastography on evaluation thyroid nodules: A preliminary study. Eur J Radiol. 2014; 83 (7): 1135–43. doi: 10.1016/j.ejrad.2014.02.024 17. Dean DS, Gharib H. Epidemiology of thyroid nodules. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2008; 22 (6): 901–11. doi: 10.1016/j.beem.2008.09.019 18. Olson E, Wintheiser G, Wolfe KM, et al. Epidemiology of thyroid cancer: A review of the national cancer data- base, 2000-2013. Cureus. 2019; 11 (2): e4127. doi: 10.7759/cureus.4127 19. Ahuja A, Chick W, King W, et al. Clinical significance of the comet-tail artifact in thyroid ultrasound. J Clin Ultrasound. 1996; 24 (3): 129–33. doi: 10.1002/(SICI)1097-0096(199603)24:3<129::AID-JCU4>3.0.CO;2-J 20. Tessler FN, Middleton WD, Grant EG, et al. ACR thyroid imaging, reporting and data system (TI-RADS): White paper of the ACR TI-RADS committee. J Am Coll Radiol. 2017; 14 (5): 587–95. doi: 10.1016/j.jacr.2017.01.046 21. Reading CC, Charboneau JW, Hay ID, et al. Sonography of thyroid nodules: A ‘classic pattern’ diagnostic approach. Ultrasound Q. 2005; 21 (3): 157–65. doi: 10.1097/01.ruq.0000174750.27010.68 22. Mandel SJ, Langer JE, Duick DS. Ultrasound of thyroid nodules. In: Baskin HJ, Duick DS, Levine RA, eds. Thyroid ultrasound and ultrasound-guided FNA. 2nd ed. New York: Springer; 2008. p. 77–95. 23. Solbiati L, Cioffi V, Ballarati E. Ultrasoneography of the neck. Radiol Clin North Am. 1992; 30 (5): 941–54. 24. Frates MC, Benson CB, Charboneau JW, et al. Management of thyroid nodules detected at US: Society of radi- ologists in ultrasound consensus conference statement. Radiology. 2005; 237 (3): 794–800. doi: 10.1148/ radiol.2373050220 25. Gorman B, Charboneau JW, James EM, et al. Medullary thyroid carcinoma: Role of high-resolution US. Radiology. 1987; 162 (1 Pt 1): 147–50. doi: 10.1148/radiology.162.1.3538147 26. Taki S, Terahata S, Yamashita R, et al. Thyroid calcifications: Sonographic patterns and incidence of cancer. Clin Imaging. 2004; 28 (5): 368–71. doi: 10.1016/S0899-7071(03)00190-6 350 Anže Jarc, Simona Gaberšček, Katja Zaletel Ultrazvok ščitnice mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 350 27. Chung J, Lee YJ, Choi YJ, et al. Clinical applications of Doppler ultrasonography for thyroid disease: Consensus statement by the Korean society of thyroid radiology. Ultrasonography. 2020; 39 (4): 315–30. doi: 10.14366/ usg.20072 28. Levine RA. Value of Doppler ultrasonography in management of patients with follicular thyroid biopsy spec- imens. Endocr Pract. 2006; 12 (3): 270–4. doi: 10.4158/EP.12.3.270 29. Alexander EK, Marqusee E, Orcutt J, et al. Thyroid nodule shape and prediction of malignancy. Thyroid. 2004; 14 (11): 953–8. doi: 10.1089/thy.2004.14.953 30. Kwak JY, Han KH, Yoon JH, et al. Thyroid imaging reporting and data system for US features of nodules: A step in establishing better stratification of cancer risk. Radiology. 2011; 260 (3): 892–9. doi: 10.1148/radiol.11110206 31. Shi M, Nong D, Xin M, et al. Accuracy of ultrasound diagnosis of benign and malignant thyroid nodules: A sys- tematic review and meta-analysis. Int J Clin Pract. 2022; 2022: 5056082. doi: 10.1155/2022/5056082 32. Hu X, Liu Y, Qian L. Diagnostic potential of real-time elastography (RTE) and shear wave elastography (SWE) to differentiate benign and malignant thyroid nodules. Medicine (Baltimore). 2017; 96 (43): e8282. doi: 10.1097/MD.0000000000008282 33. Russ G, Bonnema SJ, Erdogan MF, et al. European Thyroid Association guidelines for ultrasound malignancy risk stratification of thyroid nodules in adults: The EU-TIRADS. Eur Thyroid J. 2017; 6 (5): 225–37. doi: 10.1159/ 000478927 34. Durante C, Hegedüs L, Czarniecka A, et al. 2023 European Thyroid Association Clinical Practice Guidelines for thyroid nodule management. Eur Thyroid J. 2023; 12 (5): e230067.35. doi: 10.1530/ETJ-23-0067 35. Verburg FA, Aktolun C, Chiti A, et al. Why the European association of nuclear medicine has declined to endorse the 2015 American thyroid association management guidelines for adult patients with thyroid nodules and differentiated thyroid cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2016; 43 (6): 1001–5. doi: 10.1007/s00259-016-3327-3 36. Schenke SA, Wuestemann J, Zimny M, et al. Ultrasound assessment of autonomous thyroid nodules before and after radioiodine therapy using thyroid imaging reporting and data system (TIRADS). Diagnostics (Basel). 2020; 10 (12): 1038. doi: 10.3390/diagnostics10121038 37. Eidt LB, Nunes de Oliveira C, Lagos YBBD, et al. A prospective comparison of ACR-TIRADS and EU-TIRADS in thyroid nodule assessment for FNA-US. Clin Endocrinol (Oxf). 2023; 98 (3): 415–25. doi: 10.1111/cen.14799 38. Castellana M, Castellana C, Treglia G, et al. Performance of five ultrasound risk stratification systems in select- ing thyroid nodules for FNA. J Clin Endocrinol Metab. 2020; 105 (5): dgz170. doi: 10.1210/clinem/dgz170 39. Hoang JK, Middleton WD, Tessler FN. Update on ACR TI-RADS: Successes, challenges, and future directions, from the AJR special series on radiology reporting and data systems. AJR Am J Roentgenol. 2021; 216 (3): 570–8. doi: 10.2214/AJR.20.24608 40. Yeh HC, Futterweit W, Gilbert P. Micronodulation: Ultrasonographic sign of Hashimoto thyroiditis. J Ultrasound Med. 1996; 15 (12): 813–9. doi: 10.7863/jum.1996.15.12.813 41. Gutekunst R, Hafermann W, Mansky T, et al. Ultrasonography related to clinical and laboratory findings in lymphocytic thyroiditis. Acta Endocrinol (Copenh). 1989; 121 (1): 129–35. doi: 10.1530/acta.0.1210129 42. Pedersen OM, Aardal NP, Larssen TB, et al. The value of ultrasonography in predicting autoimmune thyroid disease. Thyroid. 2000; 10 (3): 251–9. doi: 10.1089/thy.2000.10.251 43. Langer JE, Khan A, Nisenbaum HL, et al. Sonographic appearance of focal thyroiditis. AJR Am J Roentgenol. 2001; 176 (3): 751–4. doi: 10.2214/ajr.176.3.1760751 44. Anderson L, Middleton WD, Teefey SA, et al. Hashimoto thyroiditis: Part 1, sonographic analysis of the nodular form of Hashimoto thyroiditis. AJR Am J Roentgenol. 2010; 195 (1): 208–15. doi: 10.2214/AJR.09.2459 45. Zingrillo M, D’Aloiso L, Ghiggi MR, et al. Thyroid hypoechogenicity after methimazole withdrawal in Graves’ disease: A useful index for predicting recurrence?. Clin Endocrinol (Oxf). 1996; 45 (2): 201–6. doi: 10.1046/j.1365- 2265.1996.d01-1563.x 46. Baldini M, Orsatti A, Bonfanti MT, et al. Relationship between the sonographic appearance of the thyroid and the clinical course and autoimmune activity of Graves’ disease. J Clin Ultrasound. 2005; 33 (8): 381–5. doi: 10.1002/jcu.20157 47. Donkol RH, Nada AM, Boughattas S. Role of color Doppler in differentiation of Graves’ disease and thyroiditis in thyrotoxicosis. World J Radiol. 2013; 5 (4): 178–83. doi: 10.4329/wjr.v5.i4.178 48. Hefeda MM. Value of the new elastography technique using acoustic radiation force impulse in differenti- ation between Hashimoto’s thyroiditis and Graves’ disease. J Clin Imaging Sci. 2019; 9: 17. doi: 10.25259/ JCIS-22-2019 49. Frates MC, Marqusee E, Benson CB, et al. Subacute granulomatous (de Quervain) thyroiditis: Grayscale and color Doppler sonographic characteristics. J Ultrasound Med. 2013; 32 (3): 505–11. doi: 10.7863/jum.2013.32.3.505 351Med Razgl. 2024; 63 (4): mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 351 50. Schiefer R, Dean DS. Thyroiditis. In: Baskin HJ, Duick DS, Levine RA, eds. Thyroid ultrasound and ultrasoud-guid- ed FNA. 2nd ed. New York: Springer; 2008. p. 63–75. 51. Blum M, Passalaqua AM, Sackler JP, et al. Thyroid echography of subacute thyroiditis. Radiology. 1977; 125 (3): 795–8. doi: 10.1148/125.3.795 52. Hiromatsu Y, Ishibashi M, Miyake I, et al. Color Doppler ultrasonography in patients with subacute thyroiditis. Thyroid. 1999; 9 (12): 1189–93. doi: 10.1089/thy.1999.9.1189 53. Mincer DL, Jialal I. Hashimoto Thyroiditis [internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; c2023 [citi- rano 2023 Dec 22]. Dosegljivo na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK459262/ 54. Hu Y, Ni J, Cen Y, et al. Evaluation of analytic and clinical performance of two immunoassays for detecting thyroid-stimulating receptor antibody in the diagnosis of Graves’ disease. J Clin Lab Anal. 2021; 35 (12): e23950. doi: 10.1002/jcla.23950 55. Burgos N, Ospina NS, Sipos JA. The future of thyroid nodule risk stratification. Endocrinol Metab Clin North Am. 2022; 51 (2): 305–21. doi: 10.1016/j.ecl.2021.12.002 56. Yao S, Zhang B, Fei X, et al. AI-assisted ultrasound for the early diagnosis of antibody-negative autoimmune thyroiditis. J Multidiscip Healthc. 2023; 16: 1801–10. doi: 10.2147/JMDH.S408117 Prispelo 7. 1. 2024 352 Anže Jarc, Simona Gaberšček, Katja Zaletel Ultrazvok ščitnice mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 352 Aljaž Prijon1 , Aleš Grošelj2 Manifestacije dolgega COvID-19 v otorinolaringologiji Manifestations of Long COVID-19 in Otorhinolaryngology IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: dolgi COVID-19, anozmija, disgevzija, tinitus, hiposalivacija Koronavirusna bolezen 2019 (angl. coronavirus disease 2019, COVID-19) se lahko nadaljuje v sindrom dolgega COVID-19. O dolgem COVID-19 govorimo, ko je prebolevnik simpto- matski in so od okužbe minili vsaj štirje tedni. Lahko gre za vztrajanje simptomov iz akut- ne faze ali pojav novih. COVID-19 lahko prizadene vse organske sisteme; omejili smo se le na otorinolaringološko področje, na katerem najpogosteje pride do motenj voha in okusa. Večinoma se čut spontano povrne, vendar imajo prizadeti več mesecev znižano kakovost življenja. Predlaganih je več možnih zdravilnih učinkovin, ki bi lahko izboljšale okreva- nje, najbolj obetavni pa so nefarmakološki pristopi, kot sta olfaktorna vadba za motnje voha in gustatorna vadba za motnje okusa. Povezava med motnjami sluha in ravnotež- ja ter prebolelim COVID-19 ni povsem jasna. Med motnjami sluha je dokazana vzročna povezava prebolelega COVID-19 zgolj s tinitusom; zanj je predlagano zdravljenje enako kot pri idiopatski obliki tinitusa. Možne oblike zdravljenja so zvočno zdravljenje, psiho- loška podpora ter kognitivno-vedenjska terapija. Motnje salivacije prizadenejo posameznika zaradi subjektivnega občutka suhih ust, hkrati pa predstavljajo podlago za razvoj sekun- darnih patoloških procesov na področju ustne votline. Predlagano je simptomatsko zdrav- ljenje s spodbujevalci izločanja sline. aBSTRaCT KEY WORDS: long COVID-19, anosmia, dysgeusia, tinnitus, hyposalivation Coronavirus disease 2019 (COVID-19) can progress to the condition known as long COVID-19. Long COVID-19 is defined as persisting symptoms at least four weeks after the infection. These symptoms may either continue from the acute phase or manifest anew. While COVID-19 can affect multiple organ systems, this article focuses solely on the oto- rhinolaryngological domain, wherein the most prevalent are disturbances in smell and taste. In most cases, spontaneous recovery of these senses occurs. However, affected indi- viduals may experience diminished quality of life for several months. Various pharma- cological agents have been proposed to facilitate recovery, but non-pharmacological approaches such as olfactory training for smell disturbances and gustatory training for 1 Aljaž Prijon, dr. med., Splošna bolnišnica Celje, Oblakova ulica 5, 3000 Celje; aljaz.prijon@gmail.com 2 Doc. dr. Aleš Grošelj, dr. med., Klinika za otorinolaringologijo in cervikofacialno kirurgijo, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana; Katedra za otorinolaringologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana 353Med Razgl. 2024; 63 (4): 353–66 • doi: 10.61300/mr6304eee • Pregledni članek mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 353 Patofiziologija dolgega COVID-19 še ni natančno opredeljena. Etiologijo lahko v grobem delimo na neposredne zaplete virusne okužbe, zaplete zdravljenja in po- slabšanje pridruženih stanj. Prebolevniki asimptomatske in blage oblike nosijo pred- vsem neposredne posledice virusne okuž- be, prebolevniki hujših oblik pa pogosteje nosijo posledice intenzivnega zdravljenja in poslabšanja pridruženih stanj. Omenjene skupine so zato slabo primerljive. V pris- pevku smo se osredotočili na nehospitali- zirane prebolevnike (asimptomatska in blaga oblika). Predstavili smo simptome z ORL-področja, hipoteze in dognanja o patofizioloških mehanizmih ter povzeli predlagane načine zdravljenja. MOTNJE vOHa Vonj zaznavamo na olfaktorni sluznici; gre za obliko specializiranega epitelijskega tkiva, ki prekriva vrhnji del srednje nosne školjke, celotno zgornjo školjko, zgornji del površine nosnega pretina ter nebo nosne votline. Tvorijo jo bipolarne nevron- ske, podporne in bazalne celice. Posebnost olfaktornega sistema je, da nima speciali- ziranih receptorjev, saj receptorsko funkcijo opravljajo sami nevroni. Dendriti nevronov prvega reda se razraščajo po sluznici in slu- žijo kot neposredni receptorji. Njihova jedra se nahajajo v bazalnem sloju, aksoni pa potujejo proksimalno, prehajajo dno sitke in se v olfaktornem bulbusu preklo- pijo na nevrone drugega reda (slika 1). Tako je vzpostavljena neposredna poveza- 354 Aljaž Prijon , Aleš Grošelj Manifestacije dolgega COvID-19 v otorinolaringologiji UvOD S pandemijo koronavirusne bolezni 2019 (angl. coronavirus disease 2019, COVID-19), ki ga povzroča koronavirus hudega akut- nega respiratornega sindroma tipa 2 (angl. severe acute respiratory syndrome coronavi- rus 2, SARS-CoV-2), se je sodobna medicina soočila z novo boleznijo, ki je hitro priza- dela večino svetovnega prebivalstva. Sprva se je zdravstvena stroka osredotočala zgolj na akutne in neposredne zaplete COVID-19, šele prebolevniki pa so na družabnih omrež- jih prvi opozorili na pozne posledice. S poro- čili o poznih in vztrajajočih simptomih se je pojavila potreba po ustrezni definiciji poz- nih simptomov in razmejitvi med akutnim in poznejšim simptomatskim obdobjem. Predlaganih je bilo več delitev glede na časovni interval pojavljanja simptomov (1): • trajajoči simptomatski COVID-19, • post-COVID-19, • postakutni COVID-19, • kronični COVID-19 ipd. Danes je uveljavljen izraz dolgi COVID-19 (angl. long COVID-19). Večinoma se uporablja za oznako simptomov, ki vztrajajo še štiri tedne po akutni fazi bolezni, hkrati pa niso nujno prisotni že ob okužbi. Dolgi COVID-19 prizadene 10–30% nehospitaliziranih pre- bolevnikov (2). Najpogostejši simptomi dol- gega COVID-19 so utrujenost, glavobol, motnje pozornosti, izpadanje las in dispneja, medtem ko so z otorinolaringološkega (ORL) področja najpogostejše motnje voha in okusa, redkejše pa še motnje sluha in salivacije (3). taste disturbances show the most promise. The link between hearing and balance dis- orders and prior COVID-19 infection remains unclear. Among hearing disorders, a causal relationship has only been established with tinnitus, for which treatment recommenda- tions are similar to those for idiopathic tinnitus. Common approaches are sound thera- py, psychological support, and cognitive-behavioral therapy. Salivary gland dysfunction affects individuals both by causing a subjective sensation of a dry mouth and predispos- ing them to secondary pathological processes in the oral cavity. Symptomatic treatment with saliva stimulants is suggested. mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 354 va med zunanjim okoljem in osrednjim živ- čnim sistemom (OŽS) (4). Druga posebnost olfaktornih nevronov je dobra sposobnost samoobnove, ki poteka na 30–120 dni (5). Nevroni drugega reda tvorijo povezave s številnimi višjimi centri velikih možga- nov. Najmočnejše projekcije vodijo v piri- formno skorjo in amigdalo, sekundarne projekcije pa v orbitofrontalno skorjo, tala- mus in inzulo (4, 6). Na družabnih omrežjih zasledimo šte- vilne objave, ki kažejo, da motnje voha pri dolgem COVID-19 predstavljajo resno teža- vo in močno okrnijo kakovost življenja, vendar tovrstnih podatkov ne moremo znanstveno ovrednotiti. Motnje voha pri dol- gem COVID-19 so tako kvantitative (anoz- mija, hipozmija) kot kvalitativne, kamor sodijo nepravilna zaznava (parozmija) ali zaznava ob odsotnosti vonja (olfaktorne halucinacije, fantozmija) (7). Najpogosteje je motena zaznava zapletenih vonjev, kot so npr. vonj limone, jagode in mila (8). Pri opre- delitvi motenj se pogosto omeji na kvanti- tativne, zato nekateri avtorji opozarjajo, da so kvalitativne pogosto spregledane, čeprav spremljajo anozmijo (9). Parozmija je npr. lahko povezana z anozmijo, če se med procesom reinervacije vzpostavijo nepravilne povezave ali če pride do prevlade nezrelih olfaktornih nevronov. Poenostavljeno, zgodi se, da stari nevroni propadejo, novi pa se ne povežejo pravilno s sekundarnimi. Tako je signal višjim centrom ob znanem odoran- tu spremenjen (10). Prizadeti posamezniki tožijo nad slabšo kakovostjo življenja, doda- tno stisko pa jim povzroča nerazumevajoč odnos bližnjih in tudi zdravstvenega oseb- ja, ki so do omenjenih težav pogosto oma- lovažujoči. Nekateri prizadeti posamezniki spremenijo prehranjevalne navade; pogosto za ojačitev gustatornega dražljaja poveča- jo vnos sladke in slane hrane ali pa zaradi izgube teka zmanjšajo celokupen vnos (7). Prevalenco je težko oceniti zaradi hetero- genosti raziskav in neznanega števila ne- potrjenih asimptomatskih posameznikov. V akutni fazi je prevalenca motenj voha oce- njena na 38,2% (11). Vsaj dva tedna po okre- vanju ima motnje voha 21 % prebolevni- kov, vendar pa to obdobje še ni uvrščeno v dolgi COVID-19 (3). Po dobrih dveh mese- cih ima anozmijo 18,8 % prebolevnikov, kar kaže na določeno stopnjo okrevanja (12). Lechien in sodelavci so 24 mesecev sledili prebolevnikom in ugotovili vztrajanje motenj voha po šestih mesecih pri 24,2 %, po 12 mesecih pri 17,9 %, po 18 mesecih pri 5,8 % in po 24 mesecih pri 2,9 % (13). Motnje voha so pogostejše pri prebolevni- kih, ki so imeli blažjo klinično sliko, in pri ženskah (14–16). Patofiziološko motnje voha delimo na prevodne in zaznavne. Prevodna anozmija je akuten simptom številnih virusnih okužb zgornjih dihal in običajno izzveni skupaj z ostalimi znaki okužbe. Nastane zaradi kon- gestije nosne sluznice ob vnetju in posle- dično slabše prehodnosti nosu, kar ovira stik vonja z vohalno sluznico (17). Takšen meha- nizem lahko pojasni anozmijo v akutni fazi okužbe s COVID-19, pri dolgem COVID-19 pa verjetno pride do zaznavne anozmije (na ravni nevronov) (11). V celice SARS-CoV-2 vstopa z vezavo na membranski encim angiotenzinska konvertaza 2 (angl. angio- tensin-converting enzyme 2, ACE2). Nato interagira z več membranskimi moleku- lami, med katerimi sta prepoznani predvsem membranski proteazi furin in trans- membranska proteaza, serin 2 (angl. trans- membrane serine protease 2, TMPRSS2). Ob tem se virusna beljakovina bodice konfor- macijsko spreminja, kar omogoča izlitje virusne RNA v gostiteljsko celico. Predlagana je tudi alternativna pot, po kateri SARS-CoV-2 za vstop v celico ne potrebuje omenjenih membranskih proteaz, ampak le ACE2 (18). Izražanje teh receptorjev je pri posamez- nikih različno, kar bi lahko pojasnilo razli- ke v motnjah voha pri prebolevnikih (19). ACE2 in TMPRSS2 izražajo podpor- ne celice, ne pa tudi senzorični olfaktorni nevroni. Podporne celice imajo pomembno 355Med Razgl. 2024; 63 (4): mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 355 vlogo pri zaznavi vonjev. Njihovo odmrtje lahko povzroči anozmijo, vendar pa samo z njihovo okvaro težko pojasnimo dolgo- trajno izgubo voha, saj se običajno obnovijo v manj kot treh tednih (11). Okvara olfak- tornih nevronov veliko bolje sovpada s časovnim potekom anozmij, saj njihova obnova poteka več mesecev (20). Več razi- skav je z MRI potrdilo atrofijo olfaktorne- ga bulbusa po okužbi s COVID-19. Virusna RNA je bila izolirana iz olfaktornega živca, bulbusa in višjih živčnih struktur (21–23). Nevrotropni potencial SARS-CoV-2 je bil dokazan, pot vstopa pa ni dokončno pojas- njena (24). Neposreden vstop v nevrone se zdi malo verjeten, saj ti ne izražajo ACE2. Možen bi bil paracelularen prenos iz oku- ženih podpornih celic (slika 1), vendar tudi 356 Aljaž Prijon , Aleš Grošelj Manifestacije dolgega COvID-19 v otorinolaringologiji takšen mehanizem ni dokončno pojasnjen (18). Predlagana je tudi hipoteza nevro- protektivni vlogi anozmije (25). Po olfak- tornem živcu lahko potuje retrogradno in okuži strukture OŽS, saj živec predstavlja neposredno povezavo z zunanjim okoljem. Varovalni mehanizem imajo podporne celi- ce, ki ob okužbi, torej ob grožnji, s citokini sprožijo apoptozo nevronov in tako preki- nejo povezavo z OŽS (slika 1). Hipoteza se zdi prepričljiva, vendar pa ni pojasnjeno, kaj je posebnost COVID-19, saj prihaja do anoz- mije veliko pogosteje kot pri ostalih virus- nih okužbah zgornjih dihal (25). S hipotezo lahko pojasnimo tudi pogostejše in hujše motnje voha pri prebolevnikih, ki so sicer imeli blažji potek COVID-19, torej tistih, pri katerih se imunski sistem bolje odziva (14). olfaktorni nevron drugega reda sitka olfaktorni epitelij bipolarna nevronska celica bulbus bazalna celica podporna celica kongestija nosne sluznice citokinski odziv okužene podporne celice vstop v podporno celico paracelularni vstop preko podporne celice neposredni vstop v nevronsko celico projekcije olfaktornega nitja v višje centre OŽS OŽS smer retrogradnega potovanja virusa Slika 1. Shematični prikaz olfaktornega sistema in predlaganih patofizioloških mehanizmov okvare. Z rdečo barvo so označeni možni mehanizmi okvare kot posledice virusnega delovanja, s črno barvo pa anatom- ske strukture. Levi del slike prikazuje povečavo olfaktornega epitelija in prehod živčnega nitja skozi sitko v bulbus. Koronavirus hudega akutnega respiratornega sindroma tipa 2 (angl. severe acute respiratory syn- drome coronavirus 2, SARS-CoV-2) lahko vstopi v celice, ki izražajo membranski encim angiotenzinska kon- vertaza 2 (angl. angiotensin-converting enzyme 2, ACE2). Podporne celice izražajo bistveno več ACE2 kot bipolarne nevronske celice, zato se zdi verjetneje, da SARS-CoV-2 v nevronsko celico vstopi po paracelu- larni poti skozi podporno celico, vendar točen mehanizem ni pojasnjen. Okužene podporne celice lahko s cito- kini sprožijo apoptozo nevronov in tako zamejijo retrogradno širjenje SARS-CoV-2. Kongestija nosne sluznice ovira stik odorantov z olfaktornim epitelijem, vendar gre za mehanizem, značilen za akutno fazo okužbe. OŽS – osrednji živčni sistem. mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 356 Možnosti zdravljenja Znanje o zdravljenju motenj voha pri dolgem COVID-19 je omejeno, zato se priporoča enako zdravljenje kot pri drugih anozmijah po okužbi (26). Kot temeljno zdravljenje je predlagana olfaktorna vadba, ki edina sta- tistično značilno izboljša voh. Drugi nači- ni zdravljenja so farmakološki, vendar so rezultati manj prepričljivi (27). Olfaktorna vadba temelji na obnovi nevronov, ki re- inervirajo olfaktorno sluznico, močne in jasne vonjave pa jih pri tem dražijo in pomagajo pri mapiranju. Opisani so razli- čni tipi olfaktornih vadb; najpogosteje se svetuje vsaj dvakrat dnevno vdihavanje štirih izrazitih vonjev (npr. sadnega, smol- natega, pekočega in cvetličnega vonja). Sama vadba naj bi trajala več mesecev oz. do povrnitve voha (26). V eni izmed klini- čnih raziskav pri dolgem COVID-19 so olfaktorno vadbo kombinirali z oralnim vnosom mešanice luteolina in palmitoil- etanolamida. Ti učinkovini vplivata na celi- ce mikroglije in imata protivnetne, nevro- protektivne ter antioksidantne lastnosti. Pri testni skupini je prišlo do statistično značilnega izboljšanega voha v primerjavi s kontrolno skupino (28). Nekateri avtorji predlagajo združitev olfaktorne vadbe s pit- jem kave ali uživanjem kofeina. Kofein antagonistično deluje na adenozinski recep- tor. Ta se nahaja tudi v olfaktornem bulbusu in sodeluje pri zaznavi in obdelavi vonja (29). Opisano je bilo tudi izboljšanje vohal- ne funkcije ob združevanju olfaktorne vadbe z oralnimi kortikosteroidi. Z zaviranjem vnetja so kortikosteroidi učinkoviti pred- vsem v zgodnji fazi (30). Drugi avtorji pri- poročajo lokalno uporabo kortikosteroidov, ki se nanesejo na nosno sluznico (29). Pred- lagana je tudi združitev olfaktorne vadbe z lokalnim nanosom vitamina A, ki naj bi spodbujal obnovo (31). V literaturi se ome- nja še več morebitnih farmakoloških učin- kovin, vendar njihova korist ni potrjena. Tako se zdi najbolj smiselno, da bi zdravljenje temeljilo na olfaktorni vadbi s pridruženo uporabo farmakoloških učinkovin. Tako kot kortikosteroidi tudi maščobne kisline Ω-3 delujejo protivnetno, zavirajo propad nevronov in izboljšajo njihovo obnovo. Podobno izboljšuje obnovo α-lipoična kisli- na (29). Natrijev citrat, lokalno nanesen na predel vohalne sluznice, veže proste kal- cijeve ione na sluznici. Kalcij je vključen v signalne poti predvsem v negativnih povratnih zankah. Znižanje koncentracije kalcija z natrijevim citratom tako poveča vzdražnost olfaktornih nevronov (32). Tudi teofilin, sestavni del kave, čokolade in čaja, izboljšuje obnovo nevronov. Zaradi majh- nega terapevtskega okna pri oralnem vnosu se priporoča intranazalni vnos (29). Cink sodeluje pri zaznavi vonja in okusa z od cinka odvisno karbonsko anhidrazo, urav- nava pa tudi nastajanje interferona-α, ki deluje protivirusno. Pomanjkanje cinka v tkivih je dokazano v akutni fazi bolezni, manj jasno pa je, če bi nadomeščanje poma- galo pri dolgem COVID-19 (33). MOTNJE OKUSa Osnovne strukture, ki so odgovorne za za- znavo okusa, so brbončice. Nahajajo se na otočkastih papilah jezika, deloma tudi mehkega neba in poklopca. Brbončico tvo- rijo bazalne, podporne in receptorske celi- ce. Slednje proksimalno tvorijo sinapse z aferentnimi okušalnimi nevroni treh možganskih živcev; obraznega (lat. n. facialis), glosofaringealnega (lat. n. glosso- pharyngeus) in vagalnega živca (lat. n. vagus) (34). V višjih možganskih središčih se informacije gustatornih, olfaktornih in trigeminalnih nevronov integrirajo – nastane subjektivna zaznava okusa (slika 2) (35). Motnje okusa (disgevzija ali agevzija – pogosto enakovredno uporabljana izraza) naj bi v skoraj 95% spremljale anozmijo pri dolgem COVID-19, domnevno prav zaradi integracije informacij v višjih možganskih središčih (9). Prevalenca motenj okusa v akutni fazi COVID-19 je relativno visoka, 357Med Razgl. 2024; 63 (4): mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 357 36,3-% (11). Moraschini in sodelavci so ugotovili, da je po dveh mesecih poročalo o disgevziji 14,1 % prebolevnikov (12). V nekaterih raziskavah, ki so vključevale daljše obdobje sledenja, je po šestih mese- cih poročalo o disgevziji 2,8–8 % pre- bolevnikov (9, 36). Lopez-Leon in sodelavci, ki so primerjali 50 simptomov, so ugotovili, da je disgevzija rahlo pogostejša od anoz- mije (23 % proti 21 %) (3). Kljub vsaj enaki pojavnosti motenj okusa in voha je na področju motenj okusa narejenih veliko manj raziskav kot na področju motenj voha. Največjo omejitev predstavlja zapleteno objektivno testiranje. Disgevzija ima druž- bene in psihološke posledice. Pogosto je pri- soten odpor do hrane, nekateri bolniki celo poročajo o bruhanju. Spremenijo se pre- 358 Aljaž Prijon , Aleš Grošelj Manifestacije dolgega COvID-19 v otorinolaringologiji hranjevalne navade; poveča se lahko vnos sladke, slane, pekoče in hrustljave hrane (7). Disgevzija je pogostejša in hujša pri ženskah (15, 16). ACE2 je manj izražen na receptorskih kot na ostalih celicah ustne votline (18). Poškodba in okvara podpornih celic sicer lahko povzročita disgevzijo, a tako lahko pojasnimo le mehanizem akutne faze (37). Podporne celice se namreč obnovijo v 5–20 dneh (38). Zaradi slabega izražanja ACE2 se zdi neposreden vstop v receptorske celice manj verjeten, lahko pa so prizadete posred- no, npr. če okužene epitelijske celice spro- žijo lokalen vnetni odgovor. S citokini je tako med drugim sprožena apoptoza recep- torskih celic (37). Po obsežni poškodbi bi lahko prišlo do nepopolne obnove in s tem OŽS neposredni vstop v receptorsko celico ascendenta pot vstopa v gustatorno nitje descendentna pot vstopa v gustatorno nitje zaznava okusa v višjih centrih OŽŠ (ob integraciji z olfaktorno potjo) okvara olfaktorne poti receptorska celica vnetni odziv okužene epitelijske celice vstop v epitelijsko celico paracelularni vstop preko podporne celice Evstahijeva cev chorda tympani (obrazni živec) vagalni živec glosofaringealni živec podporna celica bazalna celica epitelijska celica papila brbončica gustatorni nevron prvega reda vstop v podporno celico Slika 2. Shematični prikaz anatomije gustatornega sistema ter predlaganih patofizioloških mehanizmov okvare. Z rdečo barvo so označeni patološki procesi; smeri vstopa koronavirusa hudega akutnega respi- ratornega sindroma tipa 2 (angl. severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2), vnetni odziv epitelijskih celic, smer širitve SARS-CoV-2 po živčnih strukturah ter okvara olfaktorne poti. S črno barvo so označene anatomske strukture oz. fiziološki proces. Shema levo spodaj prikazuje dve papili na površi- ni jezika, shema levo zgoraj pa brbončico, osnovno gustatorno enoto. OŽS – osrednji živčni sistem. mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 358 vztrajajoče disgevzije. Po alternativni hipo- tezi bi lahko prišlo do uničenja receptorskih celic zaradi paracelularnega prenosa skozi podporne celice (slika 2) (18). Disgevzijo bi lahko pojasnili tudi z nevrotropnim poten- cialom SARS-CoV-2 in okvaro gustatornih nevronov. Nevrotropni potencial je bil dokazan in tudi gustatorni nevroni so lahko prizadeti (24). Ni pojasnjeno, po kateri poti SARS-CoV-2 doseže gustatorno nitje. Najverjetnejši se zdita bodisi ascendentna pot skozi okužene celice v brbončicah bodi- si pot skozi Evstahijevo cev, ki se nahaja v bližini chorda tympani, ta pa predstavlja gustatorno nitje obraznega živca (37). Možna bi bila tudi descendentna pot iz OŽS (slika 2), vendar je manj verjetna, saj pride do agevzije veliko pogosteje kot do mani- festacij okužbe OŽS (39). Možnosti zdravljenja Uradnih smernic za zdravljenje disgevzi- je pri dolgem COVID-19 ni. Patofiziološki mehanizmi so podobni kot pri izgubi voha, zato veljajo podobna priporočila. Poročano je o možnostih simptomatskega zdravljenja z vitaminom A, maščobnimi kislinami Ω-3, α-lipoično kislino in teofilinom (29). Tudi pri okusu ima pomembno vlogo cink, vendar je znižanje njegove koncentracije v tkivih značilno za akutno fazo, zato je pomen njegovega nadomeščanja pri dolgem COVID-19 vprašljiv (33). Tudi pri disgevzijah pride v poštev nefarmakološko zdravljenje, tj. gustatorna vadba. Načelo gustatorne vadbe je enako kot pri olfaktorni, vendar je redkeje uporablja- na, manj raziskana in manj dodelana kot slednja. Za izvedbo bi potrebovali žvečlji- ve snovi močnih osnovnih okusov (40). Pri zdravljenju je treba upoštevati tudi so- pojavnost anozmije in disgevzije ter zaple- tenost zaznave okusa, zato bi lahko priča- kovali izboljšanje disgevzije že samo ob olfaktorni vadbi. Prav tako bi lahko izbolj- šali izid olfaktorne vadbe s hkratnim izva- janjem gustatorne vadbe (41). avDIOvESTIBULaRNE MOTNJE Podatkov o avdiovestibularnih motnjah pri dolgem COVID-19 je manj. Najpogostejši simptom je tinitus, sledita mu zaznavna izguba sluha in motnje ravnotežja (2). Medtem ko so si raziskave enotne glede tinitusa, so pri izgubi sluha izsledki meša- ni, iz motenj ravnotežja pa je objavljenih premalo raziskav, da bi iz njih izpeljali zaključke (42). Tinitus je simptom subjektiv- ne zaznave zvoka ob odsotnosti zunanjega dražljaja. Doživetje je izrazito neprijetno. Patofiziološki mehanizem ni pojasnjen; šlo naj bi za vznik dražljaja znotraj slušne proge, vzrok pa je bodisi spontano proženje bodi- si povečanje sinhronizacijske sposobnosti nevronov in s tem reorganizacija tono- topičnih map (43, 44). Znan sprožilec je stres, ki ga prebolevanje COVID-19 lahko znatno poveča (15). Prevalenca tinitusa je visoka že v zdravi populaciji, po nekaterih ocenah 10–15-% (43, 44). Od simptomov dol- gega COVID-19 se tinitus pojavlja z največjo latenco, incidenca pa narašča še več mese- cev po okužbi, kar bi lahko pojasnila pato- fiziološka hipoteza okvare na višji nevron- ski ravni in reorganizacije tonotopičnih map (45). Glede na metaanalize je povečana pojavnost tinitusa pri prebolevnikih ocenjena na 4,5–8 %, vendar te metaanalize niso raz- ločevale bolnikov v akutni fazi ter tistih, pri katerih se je tinitus pojavil kasneje in bi ga lahko pripisali dolgemu COVID-19 (42, 46). Povezava med prebolelim COVID-19 in senzorinevralno izgubo sluha ni jasna. Večina raziskav sicer ugotavlja, da povezava ni statistično značilna, nekateri pa poroča- jo o slabšem sluhu pri 4 % prebolevnikov deset tednov po okužbi (15, 47–49). To potrjujejo tudi znižani rezultati meritev izzvanih otoakustičnih emisij (OAE) pri sicer asimptomatskih prebolevnikih, kar kaže na okvaro zunanjih dlačnih celic v Cortijevem organu (50). V drugih razi- skavah merjenja OAE niso ugotovili stati- stično značilne razlike s kontrolno skupi- no (47). Več raziskav iz motenj sluha je 359Med Razgl. 2024; 63 (4): mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 359 narejenih na hospitaliziranih pacientih. Pri njih je ugotovljena pogostejša in manj dvoumna povezava s prebolelostjo COVID- -19, vendar pa ne gre za enake patofiziolo- ške mehanizme (42, 51). Zaradi zapleteno- sti ravnotežnega sistema je težko razlikovati med vzroki motenj ravnotežja pri dolgem COVID-19 – lahko gre za okvaro OŽS, rav- notežnega organa ali proprioceptivne zazna- ve. Večjih raziskav o perifernih vzrokih motenj ravnotežja pri dolgem COVID-19 ni. Obstajajo posamezna poročila o primerih labirintitisa in vestibularnega nevritisa, vendar brez jasne povezave s COVID-19. Možni mehanizmi okvare avdiovesti- bularnega organa bi lahko bili prizadetost živčnih struktur zaradi vnetja, sistemske- ga imunskega odgovora, žilne ali iatroge- ne okvare. SARS-CoV-2 ima nevrotropni potencial. OŽS in vestibulokohlearni živec (lat. n. vestibulocochlearis) bi virus lahko dosegel po krvi ali descendentno (iz OŽS z okužbo olfaktornega živca) (slika 3) (24). Dlačne celice v polžu izražajo ACE2 in nji- 360 Aljaž Prijon , Aleš Grošelj Manifestacije dolgega COvID-19 v otorinolaringologiji hova neposredna okvara bi lahko pojasni- la tinitus in slabši sluh, čeprav pot vstopa SARS-CoV-2 v notranje uho ni pojasnjena (52). Ob imunskem odzivu bi lahko prišlo do navzkrižne reaktivnosti med virusnimi antigeni in antigeni struktur notranjega ušesa. Pretiran vnetni odgovor lahko vodi v citokinsko nevihto in oksidativni stres v akutni fazi bolezni, kar trajno okvari strukture notranjega ušesa. Pri COVID-19 je znana nagnjenost h koagulopatijam. Mikrotromboze notranjega ušesa bi lahko vodile v nepopravljivo hipoksično okvaro (53). Kohlearne strukture oskrbujejo končne kohlearne arteriole, ki ne tvorijo kolateral, zato je področje zelo občutljivo na ishemi- jo (52). Okvara je lahko tudi iatrogena zara- di ototoksičnih zdravil, npr. antimalarikov klorokina in hidroksiklorokina, ki povzro- čita krč kohlearnih arterij (slika 3) (54). Citokinska nevihta, hipoksična okvara in ototoksična zdravila pridejo v poštev zlasti pri hospitaliziranih prebolevnikih in pre- bolevnikih hujše oblike bolezni. notranje uho descendentna pot hematogena pot vstop v živec imunski mehanizem vaskularna okvara srednje uho slušni organ (kohlea) ravnotežni organ iatrogena okvara OŽS vestibularni živec kohlearni živec vestibulokohlearni živec Slika 3. Shematični prikaz anatomije avdiovestibularnega sistema ter predlaganih patofizioloških meha- nizmov okvare. S črno barvo so označene anatomske strukture, z rdečo pa patofiziološki mehanizmi. Strukture notranjega ušesa, torej slušni in ravnotežni organ, so lahko poškodovane zaradi navzkrižne reaktivnosti antigenov, mikrotromboz ali uporabe ototoksičnih zdravil. Koronavirus hudega akutnega respiratornega sindroma tipa 2 (angl. severe acute respiratory syndrome coronavirus 2, SARS-CoV-2) ima nevrotropni poten- cial, v vestibulokohlearni živec (lat. n. vestibulocochlearis) pa bi lahko vstopal s krvjo ali iz osrednjega živ- čnega sistema (OŽS). mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 360 Možnosti zdravljenja Zdravljenje tinitusa pri dolgem COVID-19 je enako kot pri idiopatskem tinitusu (42). Psihološko zdravljenje in duševna podpo- ra lahko do izboljšanja privedeta že samo z zmanjšanjem stresa; kljub nizkemu obetu ozdravitve je vredno poskusiti, saj ni ne- želenih učinkov ali nevarnosti poslabšanja stanja zaradi zdravljenja (55). Svetuje se tudi zvočna vadba, ki temelji na predpostavki, da je tinitus povzročen zaradi okvare čutnic v polžu in posledično zmanjšanega priliva signala iz nevronov prvega reda. Osnovno načelo zvočne vadbe je, da je kakršen koli signal boljši kot odsotnost signala. Nad- gradnja te metode je prilagoditev glede na posameznikovo frekvenco tinitusa in izpa- de v zaznavi frekvenc (43). Za najučinkovitejšo metodo se je iz- kazala kombinacija kognitivno-vedenjske terapije in zvočne vadbe, pri katerih je cilj posameznikovo sprejemanje in navajanje na tinitus (angl. tinnitus retraining therapy, TRT). TRT je dolgotrajna, vendar uspešna metoda. Do 80 % bolnikov se na tinitus pri- vadi hitreje in pogosteje (56). V Sloveniji se TRT izvaja na ravni terciarnih centrov. Prepoznava izgube sluha in motenj ravnotežja je pomembna predvsem v aku- tni fazi, saj gre lahko za nenadno senzori- nevralno izgubo sluha ali labirintitis, kjer je potrebno hitro ukrepanje in zdravljenje z visokimi odmerki kortikosteroidov (57). MOTNJE SaLIvaCIJE Slina se proizvaja v treh velikih parnih žle- zah slinavkah (obušesna, podčeljustna in podjezična) ter več malih žlezah, ki so raz- porejene po sluznici celotne ustne votline. Izločanje in nastajanje sline sta pod vplivom avtonomnega živčevja (slika 4) (58). Slina ima številne funkcije in zmanjšano izloča- nje ali sprememba sestave sline povzročita povečano dovzetnost ustne sluznice za okuž- be, slabšo mineralizacijo zob, slabšo preba- vo zaradi pomanjkljive encimske razgradnje, slabšo obnovo sluznice ter slabše oz. spre- menjeno zaznavanje okusa (59). COVID-19 se širi kapljično; vsak kašelj proizvede 3.000 in vsako kihanje 40.000 kapljic sline. COVID-19 torej mora priti v slino. Vanjo je lahko izločen bodisi neposredno skozi oku- žene žleze slinavke ali posredno skozi oku- žene ostale strukture ustne votline, žrela in dihalnega sistema (60). Od poznih manifestacij COVID-19 s področja salivacije se opisuje zmanjšano izločanje sline (hiposalivacija), občutek goste sline in občutek suhih ust (ksero- stomija). Raziskav je malo in se razlikujejo po vzorcih in časovnih intervalih spremlja- nja, vendar so enotne v tem, da je pojavnost motenj salivacije večja od avdiovestibu- larnih motenj in manjša od motenj voha in okusa (49, 61, 62). Biadsee in sodelavci so po osmih mesecih ugotavljali kserostomijo pri 14,4 % nehospitaliziranih prebolevnikov, Verma in sodelavci pa so po mesecu in pol beležili kserostomijo pri 11,5 % in občutek goste sline pri 5,1 % (49, 62). Predlagani patofiziološki mehanizmi vztrajajočih motenj salivacije po COVID-19 so dolgotrajna regeneracija in fibroza žlez- nega tkiva po vnetju ter okvara avtonom- nega živčevja (slika 4). V acinarnih celicah žlez slinavk je bilo dokazano izražanje ACE2 in TMPRSS2, ki sta ključni molekuli za vstop SARS-CoV-2 v celico (63). Za obno- vo acinarnih celic je potrebnih 2–6 mesecev, kar bi lahko pojasnilo primere izboljšanja (64). Okužba in okvara žlez vodita v lokal- no vnetje, ki se lahko nadaljuje v kronični sialadenitis. Zanj je značilna fibroza in posledično nepovratno okrnjena funkcija žleze (65). Kronični sialadenitis je lahko tudi posledica Sjögrenovega sindroma. Med pandemijo so v letu 2020 v Braziliji za- beležili za 50,7 % povišano letno incidenco Sjögrenovega sindroma (66). Dokazano je bilo nevrotropno delovanje SARS-CoV-2 na avtonomni živčni sistem, kar bi lahko povzročilo moteno uravnavan- je izločanja sline (67, 68). Tudi cink z delo- vanjem na od cinka odvisno karbonsko 361Med Razgl. 2024; 63 (4): mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 361 anhidrazo igra pomembno vlogo pri žlez- nem delovanju, vendar je njegovo pomanj- kanje značilno predvsem za akutno fazo bolezni (33). Izločanje sline je uravnavano s pozitivno zanko med olfaktornim in gusta- tornim dražljajem, zato anozmija in dis- gevzija dodatno prispevata k zmanjšanemu izločanju sline. Obenem zmanjšana količi- na sline vpliva na slabšo zaznavo okusa, saj se molekule težje vežejo na gustatorne receptorje. Do motenj salivacije lahko pride tudi posredno, tj. zaradi zdravil, ki jih pre- bolevniki prejemajo ob poslabšanju pri- druženih stanj (68). Motnje salivacije sodijo med neželene učinke zdravil, kot so npr. antidepresivi, antiholinergiki, simpatiko- mimetiki in antihipertenzivi (69). Zlasti se lahko v sklopu dolgega COVID-19 pojavi ali poslabša hipertenzija, neredko pa se poja- vi tudi depresija (3). Omenjena zdravila pov- zročajo motnje salivacije z različnimi mehanizmi, najpogosteje z motenim urav- navanjem avtonomnega živčnega sistema (slika 4) (70). Možnosti zdravljenja Trenutno ni objavljenih smernic za zdravlje- nje motenj salivacije pri dolgem COVID-19. Ni znano, kako bi lahko preprečili lokalno vnetje in moteno uravnavanje avtonomnega živčevja, zato je na voljo zgolj simptomat- sko zdravljenje (68). Cilj zdravljenja je dose- či ustrezno vlažnost ustne votline in s tem izboljšanje subjektivnega občutka suhih ust ter okusa. Uporabljamo umetne nado- mestke sline in sialogoge. Slednji delujejo tako, da dražijo žleze, katerih funkcija mora biti vsaj delno ohranjena. Periferni dražljaji (askorbat, malat) dražijo gustatorno nitje, kar pozitivno uravnava izločanje sline. Dolgotrajno jemanje privede do znižanja pH sline in posledične okvare sklenine. Mehanični dražljaji v obliki žvečilnih gumijev spod- bujajo izločanje sline tako posredno z delo- 362 Aljaž Prijon , Aleš Grošelj Manifestacije dolgega COvID-19 v otorinolaringologiji motnja v povratni zanki disregulacija parasimpatičnega nitja zdravila obušesna žleza male žleze podčeljustna žleza fibrotične spremembe slina kronični sialadenitis izločanje virusa s slino tok sline zdravo žlezno tkivo vnetje okvarjena acinarna celica nitje parasimpatika napredovanje vnetja v kronični sialadenitis acinarna celica vstop v acinarno celico podjezična žleza vstop virusa povratna zanka voha in okusa voh okus slina pomaga pri zaznavi okusa aktivacija parasimpatika nitje parasimpatika OŽS Slika 4. Shematični prikaz anatomije sistema slinavk ter predlaganih patofizioloških mehanizmov okva- re. S črno so označene anatomske strukture, z rdečo pa patološki procesi ter potencialna mesta okvare. Shema levo prikazuje žlezne mešičke ter njihovo spremembo ob procesu vnetja. Vnetje privede do kronič- nega sialadentisa, spremenjeno žlezno tkivo pa je fibrozirano in njegova funkcija je okrnjena. Do motenj salivacije lahko pride tudi na ravni uravnave izločanja sline s parasimpatikom. Virus lahko vstopi ter posle- dično okvari samo nitje parasimpatika, lahko pa vpliva nanj posredno, z uravnavanjem na ravni osrednje- ga živčnega sistema (OŽS). Na avtonomni živčni sistem vplivajo tudi številna zdravila. mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 362 vanjem na gustatorno nitje kot tudi s krče- njem žvekalnih mišic. Ob žvečenju pride do mehaničnega iztisa sline predvsem iz ob- ušesne žleze slinavke. Parasimpatikomime- tiki (pilokarpin) spodbujajo izločanje sline neposredno, z delovanjem na muskarinske receptorje. Težava pri njihovi uporabi so sistemski stranski učinki (68, 71). Pri mot- njah salivacije se priporoča nadomeščanje cinka, lahko per os ali v obliki spiranja ust s cinkovo raztopino (72). Pri dolgem COVID-19 se zdi nadomeščanje cinka manj obetavno, saj ga primanjkuje predvsem v akutni fazi (68). ZaKLJUČEK Kljub cepljenju in prebolevnosti ostaja COVID-19, in s tem njegove pozne posle- dice, del naše vsakdanjosti. Pozne manifes- tacije so še vedno premalo poznane in lahko prebolevnikom občutno poslabšajo kakovost življenja. Prizadeti posamezniki se običajno najprej obrnejo na družinskega zdravnika, zato je pomembno, da so ti opremljeni s potrebnim znanjem, ki jim omogoča, da motnje z ORL-področja pove- žejo z anamnezo prebolele okužbe. Po pre- soji lahko pacienta obravnavajo sami ali napotijo k otorinolaringologu. V mnogih primerih je najboljši pristop zgolj čakanje na spontano izboljšanje – pri tem bi pri vodenju in poduku pacienta zadoščal dru- žinski zdravnik. Prav bi prišle smernice obravnave že na primarni ravni. V pris- pevku smo omenili številne možne zdra- vilne učinkovine, vendar dogovora o njihovi uporabi še ni. Druga težava je, da je obrav- nava usmerjena v simptome, ne pa v vzro- ke za njihov nastanek, zato bi bilo treba poglobiti razumevanje patofiziološkega dogajanja pri COVID-19. Le z razumevanjem patofizioloških procesov si lahko obetamo razvoj vzročnega zdravljenja. V članku smo navedli številne statistične klinične podat- ke, vendar naj opozorimo, da so ti uporab- ni zgolj za orientacijo, sicer pa potrebujejo dodatno razlago. Raziskave so izrazito heterogene in se razlikujejo v vzorcih in časovnih intervalih sledenja, zato pa tudi metaanalize ne dajejo zanesljivih odgovo- rov. Vendar pa ima statistika omejen klini- čni pomen. Pomembno je izpostaviti predvsem patofiziologijo, razpon manifes- tacij ter predlagano zdravljenje. Medtem ko raziskave ne zadostujejo, da bi poznali natančno incidenco, pa jasno kažejo na trend spontanega okrevanja. Dodatno pozor- nost velja nameniti asimptomatskim pre- bolevnikom. Težko jih je prepoznati in vključiti v raziskave, obenem pa gre za pomembno skupino, saj je možno, da dolgi COVID-19 predstavlja velik delež ORL- -motenj nepojasnjene etiologije. Tako bi bilo treba pri zdravem posamezniku brez anam- neze prebolele okužbe, ki razvije, denimo, motnjo voha ali okusa, v diferencialno dia- gnozo vključiti tudi dolgi COVID-19. SARS- -CoV-2 je prizadel večino svetovne popu- lacije in ne gre pričakovati, da bo sponta- no izumrl ali drugače izginil; prihaja le do razvoja novih sevov. Med našim imunskim sistemom in SARS-CoV-2 poteka proces koevolucije in sevi se spreminjajo, s tem pa tudi klinična slika (73). Po enakem načelu lahko pričakujemo tudi spreminjanje kli- ničnih manifestacij v sklopu sindroma dol- gega COVID-19. Tako bodo raziskave, pa najsi bodo še tako podrobne, sčasoma za- starale, zato potrebujemo nadaljnje razi- skave. 363Med Razgl. 2024; 63 (4): mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 363 LITERaTURa 1. Garg M, Maralakunte M, Garg S, et al. The conundrum of 'long-COVID-19': A narrative review. Int J Gen Med. 2021; 14: 2491–506. doi: 10.2147/IJGM.S316708 2. Davis HE, McCorkell L, Vogel JM, et al. Long COVID: Major findings, mechanisms and recommendations. Nat Rev Microbiol. 2023; 21 (3): 133–46. doi: 10.1038/s41579-022-00846-2 3. Lopez-Leon S, Wegman-Ostrosky T, Perelman C, et al. More than 50 long-term effects of COVID-19: A systematic review and meta-analysis. Sci Rep. 2021; 11 (1): 16144. doi: 10.1038/s41598-021-95565-8 4. Yousem DM, Oguz KK, Li C. Imaging of the olfactory system. Semin Ultrasound CT MR. 2001; 22 (6): 456–72. doi: 10.1016/s0887-2171(01)90001-0 5. Oboti L, Peretto P, Marchis SD, et al. From chemical neuroanatomy to an understanding of the olfactory system. Eur J Histochem. 2011; 55 (4): e35. doi: 10.4081/ejh.2011.e35 6. Moran DT, Rowley JC, Jafek BW, et al. The fine structure of the olfactory mucosa in man. J Neurocytol. 1982; 11 (5): 721–46. doi: 10.1007/BF01153516 7. Burges Watson DL, Campbell M, Hopkins C, et al. Altered smell and taste: Anosmia, parosmia and the impact of long Covid-19. PLoS One. 2021; 16 (9): e0256998. doi: 10.1371/journal.pone.0256998 8. Rebholz H, Pfaffeneder-Mantai F, Knoll W, et al. Olfactory dysfunction in SARS-CoV-2 infection: Focus on odo- rant specificity and chronic persistence. Am J Otolaryngol. 2021; 42 (5): 103014. doi: 10.1016/j.amjoto.2021.103014 9. Hopkins C, Surda P, Vaira LA, et al. Six month follow-up of self-reported loss of smell during the COVID-19 pandemic. Rhinology. 2021; 59 (1): 26–31. doi: 10.4193/Rhin20.544 10. Saussez S, Lechien JR, Hopkins C. Anosmia: An evolution of our understanding of its importance in COVID-19 and what questions remain to be answered. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2021; 278 (7): 2187–91. doi: 10.1007/ s00405-020-06285-0 11. Mutiawati E, Fahriani M, Mamada SS, et al. Anosmia and dysgeusia in SARS-CoV-2 infection: Incidence and effects on COVID-19 severity and mortality, and the possible pathobiology mechanisms - A systematic review and meta-analysis. F1000Res. 2021; 10: 40. doi: 10.12688/f1000research.28393.1 12. Moraschini V, Reis D, Sacco R, et al. Prevalence of anosmia and ageusia symptoms among long-term effects of COVID-19. Oral Dis. 2022; 28 (Suppl 2): 2533–7. doi: 10.1111/odi.13919 13. Lechien JR, Vaira LA, Saussez S. Prevalence and 24-month recovery of olfactory dysfunction in COVID-19 patients: A multicentre prospective study. J Intern Med. 2023; 293 (1): 82–90. doi: 10.1111/joim.13564. 14. Lechien JR, Chiesa-Estomba CM, Beckers E, et al. Prevalence and 6-month recovery of olfactory dysfunction: A multicentre study of 1363 COVID-19 patients. J Intern Med. 2021; 290 (2): 451–61. doi: 10.1111/joim.13209 15. Ludwig S, Schell A, Berkemann M, et al. Post-COVID-19 impairment of the senses of smell, taste, hearing, and balance. Viruses. 2022; 14 (5): 849. doi: 10.3390/v14050849 16. Lechien JR, Chiesa-Estomba CM, De Siati DR, et al. Olfactory and gustatory dysfunctions as a clinical presentation of mild-to-moderate forms of the coronavirus disease (COVID-19): A multicenter European study. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2020; 277 (8): 2251–61. doi: 10.1007/s00405-020-05965-1 17. Goncalves S, Goldstein BJ. Pathophysiology of olfactory disorders and potential treatment strategies. Curr Otorhinolaryngol Rep. 2016; 4 (2): 115–21. doi: 10.1007/s40136-016-0113-5 18. Okada Y, Yoshimura K, Toya S, et al. Pathogenesis of taste impairment and salivary dysfunction in COVID-19 patients. Jpn Dent Sci Rev. 2021; 57: 111–22. doi: 10.1016/j.jdsr.2021.07.001 19. Cao Y, Li L, Feng Z, et al. Comparative genetic analysis of the novel coronavirus (2019-nCoV/SARS-CoV-2) receptor ACE2 in different populations. Cell Discov. 2020; 6: 11. doi: 10.1038/s41421-020-0147-1 20. Schwob JE. Neural regeneration and the peripheral olfactory system. Anat Rec. 2002; 269 (1): 33–49. doi: 10.1002/ar.10047 21. Meinhardt J, Radke J, Dittmayer C, et al. Olfactory transmucosal SARS-CoV-2 invasion as a port of central nerv- ous system entry in individuals with COVID-19. Nat Neurosci. 2021; 24 (2): 168–75. doi: 10.1038/s41593-020- 00758-5 22. Yildirim D, Kandemirli SG, Tekcan Sanli DE, et al. Comparative olfactory MRI, DTI and fMRI study of COVID-19 related anosmia and post viral olfactory dysfunction. Acad Radiol. 2022; 29 (1): 31–41. doi: 10.1016/j.acra.2021.10.019 23. Kandemirli SG, Altundag A, Yildirim D, et al. Olfactory bulb MRI and paranasal sinus CT findings in persistent COVID-19 anosmia. Acad Radiol. 2021; 28 (1): 28–35. doi: 10.1016/j.acra.2020.10.006 24. Yachou Y, El Idrissi A, Belapasov V, et al. Neuroinvasion, neurotropic, and neuroinflammatory events of SARS- CoV-2: Understanding the neurological manifestations in COVID-19 patients. Neurol Sci. 2020; 41 (10): 2657–69. doi: 10.1007/s10072-020-04575-3 364 Aljaž Prijon , Aleš Grošelj Manifestacije dolgega COvID-19 v otorinolaringologiji mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 364 25. Le Bon SD, Horoi M. Is anosmia the price to pay in an immune-induced scorched-earth policy against COVID-19? Med Hypotheses. 2020; 143: 109881. doi: 10.1016/j.mehy.2020.109881 26. Sorokowska A, Drechsler E, Karwowski M, et al. Effects of olfactory training: A meta-analysis. Rhinology. 2017; 55 (1): 17–26. doi: 10.4193/Rhino16.195 27. Kanjanaumporn J, Aeumjaturapat S, Snidvongs K, et al. Smell and taste dysfunction in patients with SARS- -CoV-2 infection: A review of epidemiology, pathogenesis, prognosis, and treatment options. Asian Pac J Allergy Immunol. 2020; 38 (2): 69–77. doi: 10.12932/AP-030520-0826 28. Di Stadio A, Gallina S, Cocuzza S, et al. Treatment of COVID-19 olfactory dysfunction with olfactory training, palmitoylethanolamide with luteolin, or combined therapy: A blinded controlled multicenter randomized trial. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2023; 280 (11): 4949–61. doi: 10.1007/s00405-023-08085-8 29. Neta FI, Fernandes ACL, Vale AJM, et al. Pathophysiology and possible treatments for olfactory-gustatory disorders in patients affected by COVID-19. Curr Res Pharmacol Drug Discov. 2021; 2: 100035. doi: 10.1016/ j.crphar.2021.100035 30. Le Bon SD, Konopnicki D, Pisarski N, et al. Efficacy and safety of oral corticosteroids and olfactory training in the management of COVID-19-related loss of smell. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2021; 278 (8): 3113–7. doi: 10.1007/s00405-020-06520-8 31. Hummel T, Whitcroft KL, Rueter G, et al. Intranasal vitamin A is beneficial in post-infectious olfactory loss. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2017; 274 (7): 2819–25. doi: 10.1007/s00405-017-4576-x 32. Kim S, Kang H, Jin HJ, et al. Can sodium citrate effectively improve olfactory function in non-conductive olfac- tory dysfunction? Korean J Otorhinolaryngol-Head Neck Surg. 2019; 62 (2): 75–81. doi: 10.3342/kjorl-hns.2018.00766 33. Skalny AV, Rink L, Ajsuvakova OP, et al. Zinc and respiratory tract infections: Perspectives for COVID-19 (Review). Int J Mol Med. 2020; 46 (1): 17–26. doi: 10.3892/ijmm.2020.4575 34. Witt M. Anatomy and development of the human taste system. Handb Clin Neurol. 2019; 164: 147–71. doi: 10.1016/B978-0-444-63855-7.00010-1 35. Small DM, Prescott J. Odor/taste integration and the perception of flavor. Exp Brain Res. 2005; 166 (3-4): 345–57. doi: 10.1007/s00221-005-2376-9 36. Klein H, Asseo K, Karni N, et al. Onset, duration and unresolved symptoms, including smell and taste changes, in mild COVID-19 infection: A cohort study in Israeli patients. Clin Microbiol Infect. 2021; 27 (5): 769–74. doi: 10.1016/j.cmi.2021.02.008 37. Lozada-Nur F, Chainani-Wu N, Fortuna G, et al. Dysgeusia in COVID-19: Possible mechanisms and implications. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2020; 130 (3): 344–6. doi: 10.1016/j.oooo.2020.06.016 38. Lee H, Macpherson LJ, Parada CA, et al. Rewiring the taste system. Nature. 2017; 548 (7667): 330–3. doi: 10.1038/ nature23299 39. Meunier N, Briand L, Jacquin-Piques A, et al. COVID 19-Induced smell and taste impairments: Putative impact on physiology. Front Physiol. 2021; 11: 625110. doi: 10.3389/fphys.2020.625110 40. Koyama S, Kondo K, Ueha R, et al. Possible use of phytochemicals for recovery from COVID-19-induced anosmia and ageusia. Int J Mol Sci. 2021; 22 (16): 8912. doi: 10.3390/ijms22168912 41. Pekala K, Chandra RK, Turner JH. Efficacy of olfactory training in patients with olfactory loss: A systematic review and meta-analysis. Int Forum Allergy Rhinol. 2016; 6 (3): 299–307. doi: 10.1002/alr.21669 42. Beukes E, Ulep AJ, Eubank T, et al. The impact of COVID-19 and the pandemic on tinnitus: A systematic review. J Clin Med. 2021; 10 (13): 2763. doi: 10.3390/jcm10132763 43. Cobo P, Cuesta M. Special issue »New insights into pathophysiology, diagnosis and treatment of tinnitus«. Brain Sci. 2022; 12 (10): 1330. doi: 10.3390/brainsci12101330 44. Eggermont JJ, Tass PA. Maladaptive neural synchrony in tinnitus: Origin and restoration. Front Neurol. 2015; 6: 29. doi: 10.3389/fneur.2015.00029 45. Davis HE, Assaf GS, McCorkell L, et al. Characterizing long COVID in an international cohort: 7 months of symp- toms and their impact. EClinicalMedicine. 2021; 38: 101019. doi: 10.1016/j.eclinm.2021.101019 46. Jafari Z, Kolb BE, Mohajerani MH. Hearing loss, tinnitus, and dizziness in COVID-19: A systematic review and meta-analysis. Can J Neurol Sci. 2022; 49 (2): 184–95. doi: 10.1017/cjn.2021.63 47. Degen CV, Mikuteit M, Niewolik J, et al. Audiological profile of adult Long COVID patients. Am J Otolaryngol. 2022; 43 (5): 103579. doi: 10.1016/j.amjoto.2022.103579 48. Taitelbaum-Swead R, Pinhas A, Cohen Tsemah S, et al. Is COVID-19 to blame for sensorineural hearing deterioration? A pre/post COVID-19 hearing evaluation study. Laryngoscope. 2023; 133 (8): 1976–81. doi: 10.1002/ lary.30400 365Med Razgl. 2024; 63 (4): mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 365 49. Verma H, Shah J, Akhilesh K, et al. Patients' perspective about speech, swallowing and hearing status post- -SARS-CoV-2 (COVID-19) recovery: E-survey. Eur Arch Otorhinolaryngol. 2022; 279 (5): 2523–32. doi: 10.1007/ s00405-021-07217-2 50. Mustafa MWM. Audiological profile of asymptomatic Covid-19 PCR-positive cases. Am J Otolaryngol. 2020; 41 (3): 102483. doi: 10.1016/j.amjoto.2020.102483 51. Munro KJ, Uus K, Almufarrij I, et al. Persistent self-reported changes in hearing and tinnitus in post-hospi- talisation COVID-19 cases. Int J Audiol. 2020; 59 (12): 889–90. doi: 10.1080/14992027.2020.1798519 52. Fancello V, Fancello G, Hatzopoulos S, et al. Sensorineural hearing loss post-COVID-19 infection: An update. Audiol Res. 2022; 12 (3): 307–15. doi: 10.3390/audiolres12030032 53. Almufarrij I, Munro KJ. One year on: An updated systematic review of SARS-CoV-2, COVID-19 and audio- -vestibular symptoms. Int J Audiol. 2021; 60 (12): 935–45. doi: 10.1080/14992027.2021.1896793 54. Prayuenyong P, Kasbekar AV, Baguley DM. Clinical implications of chloroquine and hydroxychloroquine oto- toxicity for COVID-19 treatment: A mini-review. Front Public Health. 2020; 8: 252. doi: 10.3389/fpubh.2020.00252 55. Saeed S, Khan QU. The pathological mechanisms and treatments of tinnitus. Discoveries (Craiova). 2021; 9 (3): e137. doi: 10.15190/d.2021.16 56. Hribar M. Glasba Možganov – Tinitus. eSinapsa [internet]. 2013 [citirano 2023 Dec 20]; 11 (6). Dosegljivo na: https://www.sinapsa.org/eSinapsa/stevilke/2013-6/70/Glasba-Mo%C5%BEganov-Tinitus 57. Ismaiel WF, Abdelazim MH, Wahba AA, et al. Intratympanic injection of dexamethasone for management of labyrinthitis associated with COVID-19 disease resistant cases. Ann Med Surg (Lond). 2022; 81: 104429. doi: 10.1016/j.amsu.2022.104429 58. Alhajj M, Babos M. Physiology, salivation. In: StatPearls [internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023. 59. Pedersen AML, Sørensen CE, Proctor GB, et al. Salivary secretion in health and disease. J Oral Rehabil. 2018; 45 (9): 730–46. doi: 10.1111/joor.12664 60. Baghizadeh Fini M. Oral saliva and COVID-19. Oral Oncol. 2020; 108: 104821. doi: 10.1016/j.oraloncology.2020.104821 61. Anaya JM, Rojas M, Salinas ML, et al. Post-COVID syndrome. A case series and comprehensive review. Autoimmun Rev. 2021; 20 (11): 102947. doi: 10.1016/j.autrev.2021.102947 62. Biadsee A, Dagan O, Ormianer Z, et al. Eight-month follow-up of olfactory and gustatory dysfunctions in recovered COVID-19 patients. Am J Otolaryngol. 2021; 42 (4): 103065. doi: 10.1016/j.amjoto.2021.103065 63. Zhu F, Zhong Y, Ji H, et al. ACE2 and TMPRSS2 in human saliva can adsorb to the oral mucosal epithelium. J Anat. 2022; 240 (2): 398–409. doi: 10.1111/joa.13560 64. Aure MH, Konieczny SF, Ovitt CE. Salivary gland homeostasis is maintained through acinar cell self-dupli- cation. Dev Cell. 2015; 33 (2): 231–7. doi: 10.1016/j.devcel.2015.02.013 65. Wang C, Wu H, Ding X, et al. Does infection of 2019 novel coronavirus cause acute and/or chronic sialadenitis?. Med Hypotheses. 2020; 140: 109789. doi: 10.1016/j.mehy.2020.109789 66. Martelli Júnior H, Gueiros LA, de Lucena EG, et al. Increase in the number of Sjögren's syndrome cases in Brazil in the COVID-19 Era. Oral Dis. 2022; 28 (Suppl 2): 2588–90. doi: 10.1111/odi.13925 67. Milovanovic B, Djajic V, Bajic D, et al. Assessment of autonomic nervous system dysfunction in the early phase of infection with SARS-CoV-2 virus. Front Neurosci. 2021; 15: 640835. doi: 10.3389/fnins.2021.640835 68. Tsuchiya H. Characterization and pathogenic speculation of xerostomia associated with COVID-19: A narrative review. Dent J (Basel). 2021; 9 (11): 130. doi: 10.3390/dj9110130 69. Han P, Suarez-Durall P, Mulligan R. Dry mouth: A critical topic for older adult patients. J Prosthodont Res. 2015; 59 (1): 6–19. doi: 10.1016/j.jpor.2014.11.001 70. Einhorn OM, Georgiou K, Tompa A. Salivary dysfunction caused by medication usage. Physiol Int. 2020; 107 (2): 195–208. doi: 10.1556/2060.2020.00019 71. Chainani-Wu N, Gorsky M, Mayer P, et al. Assessment of the use of sialogogues in the clinical management of patients with xerostomia. Spec Care Dentist. 2006; 26 (4): 164–70. doi: 10.1111/j.1754-4505.2006.tb01719.x 72. Kim YJ, Jo Y, Lee YH, et al. Zn2+ stimulates salivary secretions via metabotropic zinc receptor ZnR/GPR39 in human salivary gland cells. Sci Rep. 2019; 9 (1): 17648. doi: 10.1038/s41598-019-54173-3 73. Imani-Saber Z, Vaseghi H, Mahdian M, et al. Variable clinical manifestations of COVID-19: Viral and human genomes talk. Iran J Allergy Asthma Immunol. 2020; 19 (5): 456–70. doi: 10.18502/ijaai.v19i5.4461 Prispelo 8. 3. 2024 366 Aljaž Prijon , Aleš Grošelj Manifestacije dolgega COvID-19 v otorinolaringologiji mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 366 Anja Kokalj Palandačić1, Rok Tavčar2, Polona Rus Prelog3 Obsesivno-kompulzivni simptomi pri bolnikih s shizofrenijo Obsessive-Compulsive Symptoms in Patients with Schizophrenia IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: shizofrenija, obsesivno-kompulzivna motnja, antipsihotiki, obsesija, kompulzija Obsesije in kompulzije so značilne za obsesivno-kompulzivno motnjo, a se pojavljajo tudi pri bolnikih s psihozo v shizofrenskem spektru psihotičnih motenj. Približno ena tretji- na bolnikov s shizofrenijo trpi zaradi obsesivno-kompulzivnih simptomov, ki so pogo- sto klinično spregledani ali pa jih zamenjamo za pozitivne simptome. Ločimo tri skupine obsesivno-kompulzivnih simptomov, ki so povezani s shizofrenijo: obsesivno-kompulzivni simptomi v prodromu shizofrenije, sočasno pojavljanje obsesivno-kompulzivne motnje in shizofrenije ter z antipsihotiki povzročeni obsesivno-kompulzivni simptomi. Prisotnost obsesivno-kompulzivnih simptomov je povezana s slabšo prognozo in negativnimi izidi zdravljenja shizofrenije. Njihova obravnava zahteva pravilno oceno nastanka simptomov, šele nato lahko načrtujemo zdravljenje. Pri obsesivno-kompulzivnih simptomih, nasta- lih zaradi uporabe antipsihotikov, je treba odmerek antipsihotika znižati, ga zamenjati in/ali v skrajnem primeru dodati antidepresiv iz skupine selektivnih zaviralcev ponov- nega privzema serotonina. V preglednem članku bomo prikazali klinične značilnosti obse- sivno-kompulzivnih simptomov pri bolnikih s shizofrenijo, povezanost teh simptomov z antipsihotiki in njihovo obravnavo. aBSTRaCT KEY WORDS: schizophrenia, obsessive-compulsive disorder, antipsychotics, obsession, compulsion Obsessions and compulsions are characteristic of obsessive-compulsive disorder, but simi- lar phenomena also occur in patients with psychosis in the schizophrenic spectrum of psychotic disorders. Approximately one third of patients with schizophrenia suffer from obsessive-compulsive symptoms, which are often clinically overlooked or mistaken for positive symptoms. Three groups of obsessive-compulsive symptoms are associated with schizophrenia: obsessive-compulsive symptoms in the prodrome of schizophrenia, co-occur- rence of obsessive-compulsive disorder and schizophrenia, and obsessive-compulsive symp- toms induced by antipsychotics. The presence of obsessive-compulsive symptoms is 1 Dr. Anja Kokalj Palandačić, dr. med., Univerzitetna psihiatrična klinika Ljubljana, Chengdujska cesta 45, 1000 Ljubljana; anja.kokalj@psih-klinika.si 2 Prof. dr. Rok Tavčar, dr. med., Univerzitetna psihiatrična klinika Ljubljana, Chengdujska cesta 45, 1000 Ljubljana; Katedra za psihiatrijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Chengdujska cesta 45, 1000 Ljubljana 3 Doc. dr. Polona Rus Prelog, dr. med., Univerzitetna psihiatrična klinika Ljubljana, Chengdujska cesta 45, 1000 Ljubljana; Katedra za psihiatrijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Chengdujska cesta 45, 1000 Ljubljana 367Med Razgl. 2024; 63 (4): 367–76 • doi: 10.61300/mr6304fff • Pregledni članek mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 367 more upreti. Obsesivne misli bolnik pre- poznava kot svoje, a so zanj moteče (ego- distone), medtem ko so kompulzivna deja- nja pretirana, niso namenjena zadovoljitvi in niso povezana z realnostjo (4–6). Podobni pojavi so lahko prisotni tudi pri shizo- freniji. Konec 18. in v začetku 19. stoletja so avtorji Westphal (1878), Janet (1903) in Bleuler (1911) začeli pisati o obsesivno- -kompluzivnih simptomih (OKS) pri shizo- freniji (7, 8). V sklopu motenj hotenja, ki so pogost simptom shizofrenije, poznamo vsi- ljevanje misli, kjer ima bolnik občutek, da misli niso njegove, temveč so pod nadzo- rom zunanje sile, oz. jih doživlja kot sebi tuje, na podlagi česar jih lahko ločujemo od obsesivnih misli pri OKM (6). Prevalenca shizofrenije pri splošnem prebivalstvu je približno 1 %, medtem ko je prevalenca OKM 2–3 %. Približno 26 % bolnikov s shizofrenijo poroča o OKS, med- tem ko ima približno 15% bolnikov s shizo- frenijo sočasno tudi OKM (9–11). To kaže na veliko večjo razširjenost OKM/OKS pri bolnikih s shizofrenijo kot pri splošnem pre- bivalstvu (11–14). OKS so bili opisani pri mladostnikih in starejših ljudeh, v vseh obdobjih shizofrenije, pri bolnikih, ki še niso prejemali zdravil, in tudi pri tistih, ki so se odzvali na zdravljenje z antipsihotiki (11–17). V povprečju se OKS pojavijo tri leta pred nastopom psihotičnih simptomov, kar nakazuje, da so OKS neodvisni od psihoze in niso posledica shizofrenije (9, 11, 18). Poleg tega so empirične raziskave pokaza- le veliko verjetnost, da se kasneje diagno- za OKM zamenja s shizofrenijo (9). 368 Anja Kokalj Palandačić, Rok Tavčar, Polona Rus Prelog Obsesivno-kompulzivni simptomi … associated with a worse prognosis and negative outcomes of schizophrenia treatment. Proper treatment requires a detailed assessment of symptoms. In the case of obsessive- -compulsive symptoms caused by the use of antipsychotics, it is necessary to reduce or change the antipsychotic or, in extreme cases, add an antidepressant from the group of selective serotonin reuptake inhibitors. In this review article, we present the clinical fea- tures of obsessive-compulsive symptoms in patients with schizophrenia, obsessive-com- pulsive symptoms induced by antipsychotics, and their treatment. UvOD Shizofrenija je duševna motnja, ki se kaže z zapleteno klinično sliko. Za boleznijo zboli približno 1% prebivalstva (1). Klinična slika lahko vključuje pozitivne (halucina- cije, blodnje) in negativne psihotične simp- tome (izguba volje, otopel afekt oz. ne- zmožnost izražanja čustev in socialni umik), simptome dezorganizacije (formalne mot- nje mišljenja, dezorganizirano vedenje, neustrezen afekt) in kognitivne simptome (motnje na področju izvršilnih funkcij in dolgoročnega spomina ter slabše vzdrže- vanje pozornosti) (2–4). Negativne simp- tome lahko delimo v dve skupini: primar- ni simptomi, ki so sestavni del shizofrenije, in sekundarni simptomi, ki nastanejo kot posledica pozitivnih simptomov, pridru- žene depresije ali kot neželen učinek anti- psihotikov (2). Obsesije in kompulzije so simptomi, značilni za obsesivno-kompul- zivno motnjo (OKM). Obsesije so neprijet- ne misli (impulzi ali podobe), ki jih bolni- ki doživljajo kot neželene in neprimerne ter ki v njih zbujajo hudo tesnobo. Posledično poskušajo bolniki te misli zatreti ali od- praviti z drugo mislijo ali dejanjem (kom- pulzijo). Kompulzivne misli so najpogosteje povezane s čistočo, urejenostjo oz. simetrijo (zlaganje stvari v ravne vrste, kupe, na enaki razdalji itd.) in s strahom, da bo pri- šlo do poškodbe itd. Kompulzivna dejanja so stereotipna, ponavljajoča se vedenja (umivanje rok, preverjanje ključavnic itd.) ali miselni rituali (štetje, recitiranje itd.), ki jih človek počne, ne da bi to hotel ali da bi bilo potrebno, vendar se temu dejanju ne mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 368 Razlikovanje med OKM in shizofreni- jo oz. psihozo na shizofrenskem spektru je zahtevno, predvsem pri bolnikih, ki jih prvič spoznamo. Kljub temu je prepoznava motnje na shizofrenskem spektru nujna, saj so zgodnji terapevtski ukrepi in zdravljenje psihotičnih simptomov drugačni kot zdrav- ljenje OKM ali osebnostne motnje (npr. sočasna shizotipska osebnostna motnja pri bolniku z OKM napoveduje slabši odziv na standardne farmakološke in vedenjske ukre- pe pri OKM) (9). Diferencialno diagnostično moramo pri bolniku, ki ima psihozo in OKS, pomisliti na sočasen pojav shizo- frenije in OKM, na OKM s slabim uvidom ali na shizofrenijo z OKS, povzročenimi z anti- psihotiki (19). Po peti izdaji Diagnostičnega in statističnega priročnika duševnih motenj (The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth edition, DSM-5) je komorbidnost mogoče navesti šele, ko bol- niki dosežejo diagnostični prag za obe mot- nji (5). Pogosto pa se OKS/OKM lahko pojavi- jo ali poslabšajo zaradi zdravljenja z anti- psihotiki druge in tretje generacije, ki delu- jejo antagonistično ali pa so delni agonisti serotoninskih in dopaminskih receptorjev (19–22). Poročila o OKS/OKM, povezanih z antipsihotiki, večinoma govorijo o aripi- prazolu (23–25). V preglednem članku smo naredili pregled razlik med OKS pri shizo- freniji in OKM, osredotočili pa smo se tudi na morebitne mehanizme antipsihotikov pri nastanku oz. poslabšanju OKS. OBSESIvNO-KOMPULZIvNI SIMPTOMI, SHIZOFRENIJa IN OBSESIvNO-KOMPULZIvNa MOTNJa Pri shizofreniji so OKS neodvisni od psi- hotičnih simptomov, pri čemer se pojavlja vprašanje, kako razlikovati med obsesija- mi in blodnjami ter kompulzijami in ste- reotipnim vedenjem pri shizofreniji (26). Puyorovski in Koran sta podrobneje pre- učevala spekter motenj med OKM in shizo- frenijo ter razlikovala med OKM, OKM s slabim uvidom, OKM s komorbidno shizo- tipsko osebnostno motnjo, OKS pri shizo- freniji, shizofrenijo s komorbidnim OKM in shizofrenijo (27). Leta 1999 je Zohar predlagal izraz shizo-obsesivni za bolnike s shizofrenijo in klinično pomembnimi OKS z namenom, da bi bili na OKS bolj pozorni (28). Shizo-obse- sivni bolniki imajo več simptomov depre- sije in večkrat poskusijo storiti samomor, zbolijo prej, so pogosteje hospitalizirani in imajo slabšo kakovost življenja s slabšim socialnim in poklicnim delovanjem (7, 11, 29). Posledično so bila predlagana bolj spe- cifična diagnostična merila za shizo-obse- sivno podskupino: obsesije in/ali kompul- zije morajo biti prisotne vsaj eno uro dnevno, ne smejo biti posledica vsebine tre- nutnih blodenj in/ali halucinacij ali zdravil in povzročati morajo stisko, neodvisno od psihoze (15, 17). Zaradi slabe prognoze shizo-obsesivnih bolnikov je izjemno pomembno postaviti pravo diagnozo, a se lahko razlikovanje simptomov izkaže za zah- tevno, predvsem če bolnika ne poznamo. Starost in začetek bolezni Čas začetka bolezni oz. pojava prvih simp- tomov je pri OKM in shizofreniji podoben. Približno 50 % primerov OKM/OKS se začne v starosti 19 let, simptomi shizo- frenije pa se pri 20–40 % bolnikov pojavi- jo pri starosti 20 let. Pri obeh motnjah se lahko subsindromski simptomi začnejo že v adolescenci (1, 10). Tako bi lahko sklepa- li, da se pri polovici bolnikov, ki imajo dia- gnozo shizofrenija, OKS pojavijo približno tri leta pred prvimi psihotičnimi simptomi. Pri četrtini bolnikov se simptomi pojavijo sočasno, pri četrtini pa kasneje v poteku bolezni shizofrenije (10). Vse to kaže, da so OKS neodvisni od psihotične simptomatike, a je treba pri zadnji skupini dodatno upo- števati, da lahko tudi zdravljenje z anti- psihotiki druge generacije povzroči OKS (19, 20, 22). V eni izmed zadnjih metaanaliz so 369Med Razgl. 2024; 63 (4): mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 369 ugotavljali 9-% prevalenco OKM in 22-% prevalenco OKS pri mladih bolnikih z viso- kim tveganjem za razvoj psihoze. V tej sku- pini je bila prisotnost OKS povezana s težjo klinično sliko, predvsem z bolj izrazitimi pozitivnimi psihotičnimi simptomi (10). Da bi klinično lažje razlikovali med obsesijami v prisotnosti psihotičnih simp- tomov, so Bottas in sodelavci predlagali naslednja navodila (8, 30): • Obsesije in kompulzije morajo biti po- dobne kot pri OKM. • OKS so prisotni tudi v odsotnosti psiho- tičnih simptomov ali motenj mišljenja. • Kompulzije so odgovor na obsesivne ideje in ne na motnje mišljenja. • Prisotnost obsesivnih misli je treba ponov- no oceniti po akutni psihotični epizodi. • Lahko poskusimo z empiričnim zdravlje- njem OKS s selektivnimi zaviralci ponov- nega privzema serotonina (angl. selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI). Družinska anamneza Podatki o družinski anamnezi nam lahko pomagajo pri postavitvi diagnoze. Tako OKM kot shizofrenija sta bolezni, pri kate- rih ima genetika pomembno vlogo. Družinski člani bolnika s shizofrenijo pogosto razvi- jejo motnje s shizofrenskega spektra, tj. shizo- afektivno motnjo ali shizotipsko osebnost- no motnjo (19). Družinski člani bolnika z OKM pa imajo pogosto motnje s spektra OKM (prisotnost tikov, Tourettov sindrom, praskanje kože (eksoriacijska motnja oz. der- matilomanija)) in hkrati prisotno motnjo razpoloženja ali druge anksiozne motnje (17, 19). Najnovejši podatki so pokazali, da imajo shizo-obsesivni bolniki drugačen vzorec komorbidnosti kot bolniki s shizo- frenijo. Najpogosteje se pojavijo motnje s spektra OKM, tj. telesna dismorfna motnja, motnje hranjenja in tiki, medtem ko imajo bolniki s shizofrenijo pogosto pridruženo zlo- rabo psihoaktivnih snovi, anksiozne in depre- sivne motnje (17, 23). Sorodniki shizo-obse- sivnih bolnikov pa imajo znatno višje obolevno tveganje za shizo-obsesivno mot- njo in OKM (17). Kognitivne sposobnosti Trenutna literatura in klasifikacije kažejo, da je upad kognitivnih sposobnosti pomemb- na značilnost shizofrenije. Najpogostejši kognitivni primanjkljaji pri shizofreniji so motnje pozornosti in izvršilnih funkcij, jezikovne motnje in motnje vidnoprostor- skih funkcij, spomina ter učenja (31–33). V podskupini bolnikov s shizofrenijo in s pridruženim OKM ali OKS so pogosto pri- sotni t. i. mehki znaki motenj delovanja živ- čevja in nevrokognitivni primanjkljaji na področju abstraktnega mišljenja in izvršil- nih funkcij (11, 16, 34). Shizo-obsesivni bolniki naj bi tako imeli večje motnje abstraktnega mišljenja, kar je povezano s slabšo kakovostjo življenja in psiho- socialno vključenostjo (11). Slabša psiho- socialna vključenost je bistvena značilnost shizofrenije in je navedena v DSM-5 kot merilo za postavitev diagnoze (18). Značil- nost prodromalnega obdobja pri shizofreniji in OKM je aktivni socialni umik, kar vodi v socialno osamitev in slabšo kakovost življenja (7, 19, 35). Shizo-obsesivni bolni- ki imajo zaradi izrazitejših psihopatološ- kih simptomov manjšo verjetnost za zaposlitev ali poroko ter večjo verjetnost za slabšo kakovost življenja in invalidnost (7, 16, 17). Diagnostične lestvice Yale-Brownova obsesivno-kompulzivna lestvica (The Yale-Brown Obsessive-Com- pulsive Scale, YBOCS) je polstrukturirani intervju in standard za ocenjevanje res- nosti simptomov OKM. Vprašalnik so Goodman in sodelavci razvili leta 1989. Uporablja se v klinične in raziskovalne namene (36, 37). Ločeno meri obsesije in kompulzije. Bolnik mora opredeliti pri- sotnost 54 simptomov, ki so prisotni sedaj ali pa so bili prisotni v preteklosti. Nadalje mora za izbrane obsesije in kompulzije 370 Anja Kokalj Palandačić, Rok Tavčar, Polona Rus Prelog Obsesivno-kompulzivni simptomi … mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 370 oceniti resnost in pogostost simptomov prek dneva, prizadetost ali stisko ob simp- tomih in določiti, koliko nadzora ter upora ima nad obema simptomoma. Resnost in pogostost se ocenjujeta s pomočjo pet- stopenjske Likertove lestvice. Vprašalnik je dosegel dobre psihometrične lastnosti in ima dobro občutljivost, povezano s terapevtski- mi ukrepi in zdravili (36). Stopnja resnosti OKS se razlaga na naslednji način: 0–7 je subklinična, 8–15 je blaga, 16–23 je zmer- na, 24–31 je huda in 32–40 zelo huda (37). V letu 2010 so izdali drugo različico YBOCS, tj. YBOCS-II, zaradi pomanjkljivo- sti, opaženih v prvi različici. To so predvsem nedosledni dejavniki, povezani z vprašan- jem, ki ocenjuje, koliko moči potrebuje bolnik, da se upre obsesijam, tj. nizka občut- ljivost za spremembe v hudih primerih ter nizka divergentna veljavnost v povezavi s simptomi depresije. YBOCS-II se je izka- zal za koristnega zaradi odličnih psiho- metričnih lastnosti, močne notranje sklad- nosti, visoke ponovljivosti rezultatov in dobre povezanosti z drugimi kliničnimi vprašal- niki, ki ocenjujejo OKS (36). Prenovljeni vprašalnik je bil že preveden in validiran v več tujih jezikov (36–40). OBSESIvNO-KOMPULZIvNI SIMPTOMI IN aNTIPSIHOTIKI Antipsihotiki so zdravila, ki se uporablja- jo za zdravljenje shizofrenije, psihotičnih motenj, bipolarne motnje in depresije. Delimo jih v tri skupine, pri čemer je glav- na razlika njihovo delovanju na posamezne skupine receptorjev. Antipsihotiki prve generacije v večji meri delujejo kot anta- gonisti na dopaminske receptorje D2 in tako zmanjšujejo pozitivne simptome shizo- frenije. Antipsihotiki druge generacije imajo višjo afiniteto do serotoninskih oz. recep- torjev za 5-hidroksitriptamin (5-HT) in manj do receptorjev D2 ter jih zaradi njihovega antagonizma do receptorjev 5-HT2A/D2 imenujemo tudi dopaminsko-serotoninski antagonisti. Novejši antipsihotiki ali t. i. tretja generacija antipsihotikov pa deluje kot delni agonist serotoninskih (5-HT1A) in dopaminskih receptorjev (D2 in D3) (24, 41). Z začetkom klinične uporabe klozapina v ZDA v 70. in 80. letih prejšnjega stoletja se je povečala incidenca novo nastalih OKS pri shizofreniji (42). Zaradi svojih farmako- dinamičnih lastnosti (močan serotoner- gični antagonist) se je razlikoval od anti- psihotikov prve generacije (npr. haloperidol, klorpromazin, levomepromazin, zuklopen- tiksol). Prevalenca OKS pri bolnikih, zdrav- ljenih s klozapinom, se je po raziskavah gibala med 70 in 75 %, pri čemer so retro- spektivno določili, da je kar 38 % OKS novo nastalih (43–45). Poročali so tudi o nekaj pri- merih OKS, povzročenih z olanzapinom in kvetiapinom (46–47). Do pred kratkim je bila največja incidenca novonastalih OKS/OKM pripisana klozapinu, a je zadnja farmako- vigilančna raziskava Ameriškega vladnega urada za zdravila in prehrano (Food And Drug Administration, FDA) dokazala, da je največ objavljenih neželenih OKS/OKM povezanih z zdravljenjem z aripiprazolom (23, 25, 41–46). Med najpogostejšimi neželenimi učin- ki aripiprazola so zabeležene motnje nad- zora impulzov. Motnje nadzora impulzov so opredeljene kot nezmožnost upreti se vzgibu ali skušnjavi, ki vodi k dejanju, ki povzroči škodo bolniku ali drugim (41). Sem se uvrščajo različna, slabo opredeljena vedenja, kot so npr. patološko hazarderstvo, hiperseksualnost, kompulzivno nakupova- nje in hranjenje (41, 48, 49). Pogosto gre pri teh vedenjih za impulzivno-kompulzivno nadgradnjo navad, ki so bile že predhodno prisotne. Ti simptomi pa imajo lahko hude posledice na zmanjšanje kakovosti življenja posameznika in drugih (npr. družinska nesoglasja, ločitev, izguba službe in denar- ja itd.) (41). Motnje nadzora impulzov in OKS se zaradi podobnega izvora bolezni in simptomatike pogosto pojavljajo skupaj, zaradi česar lahko prihaja tudi do napač- nega tolmačenja simptomov ali napačne 371Med Razgl. 2024; 63 (4): mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 371 diagnoze. V skupino OKM in drugih pove- zanih motenj so vključene različne bolezni, ki imajo podobne simptome. Sem spadajo motnje nadzora impulzov, motnje hranje- nja, somatoformne motnje in motnje delo- vanja živčevja (Tourettov sindrom) (23). Ena izmed glavnih razlik med motnjo nad- zora impulzov, tiki in OKM je egodistono ali egosintono impulzivno/kompulzivno vedenje. Kompulzije pri OKM so prosto- voljni odgovor na egodistone negativne obsesivne ideje, medtem ko so pri motnji nadzora impulzov kompulzije lahko pove- zane tudi z zadovoljitvijo vzgiba/skušnjave (egosintono) (23). Fusaroli in sodelavci so v svoji farmakovigilančni raziskavi opisa- li, da je v več kot 23% primerov motnje nad- zora impulzov razlog delni agonizem na receptorje D2, pri čemer je bil aripiprazol uporabljen v kar 94 % primerov. Indikacija za uporabo aripiprazola so bile večinoma motnje razpoloženja in ne psihotične mot- nje (25). Mehanizem delovanja Patofiziologija OKM je zelo zapletena in še ne povsem pojasnjena. Raziskave opisuje- jo spremembe v dopaminergičnem, sero- tonergičnem in glutamatnem sistemu, naj- verjetneje v orbitofrontalni in prefrontalni skorji, kortiko-striato-talamo-kortikalnih poteh, limbičnem sistemu in v nagrajeval- nem sistemu (23). S slikovnimi preiska- vami so ugotovili hiperaktivnost v pre- frontalni in anteriorni cingulatni skorji ter v kavdatnem jedru. Motnje v delovanju opisanih sistemov bi lahko povzročile nastanek vsiljivih misli z motnjo nadzora impulzov (23). OKS naj bi se tako pojavili zaradi dopaminske hiperaktivnosti ali sero- toninske hipoaktivnosti. Delni agonisti dopaminskih receptorjev naj bi spodbudi- li aktivnost dopamina v kavdatnem jedru in putamnu, medtem ko naj bi antagonisti receptorjev 5-HT2A in 5-HT2C posredno povišali raven dopamina v možganski skor- ji in striatumu. Zaradi svojega delovanja imajo antipsihotiki druge generacije višjo afiniteto do receptorjev 5-HT2A kot do receptorjev D2 in tako večje tveganje za raz- voj OKS/OKM (razen risperidon in palipe- ridon, ki imata višjo afiniteto do receptor- jev D2). Prva generacija antipsihotikov pa ima višjo afiniteto do receptorjev D2 in posledično manjše tveganje za razvoj OKS/OKM (23–25). Drugi mehanizem nastanka OKS/OKM bi bil lahko povezan z receptorji D3. Zdravila, ki jih uporabljajo za zdravljenje Parkinsono- ve bolezni, dopaminski agonisti, pogosto povzročijo motnje nadzora impulzov. Ta zdravila imajo višjo afiniteto do receptor- jev D3. Agonisti D3 spodbujajo gibanje in vedenje z zaviranjem posredne poti v ven- tralnem striatumu (25). A z razvojem novej- ših antipsihotikov (lurazidon, brekspipra- zol), ki ne delujejo na receptorje D3, se je pojavila nova hipoteza nastanka OKS/OKM. Tako za aripiprazol kot za novejše anti- psihotike je značilno močno agonistično delovanje na receptorje 5-HT1A. To so zavi- ralni avtoreceptorji v dorzalnem jedru rafe, ki zavirajo serotonergični sistem, odgovoren za zaviranje dopaminergičnih živčnih celic v ventralnem striatumu. Posledično se lahko razvije motnja nadzora impulzov (25, 41). ZDRavLJENJE Rasmussen in Raballo sta v svojem pre- gledu literature navedla, da do zdaj z razi- skavami še ni opisanih priporočil glede zdravljenja OKS/OKM pri bolnikih s shizo- frenijo, ki bi temeljila na dokazih. Predlagata, da se bolnike obravnava posamezno in da se OKS naslovi kot del prisotne psiho- patologije in ne kot osamljen simptom. Posledično se sicer pri zdravljenju z zdra- vili poveča tveganje za polifarmacijo (10). Ameriška psihiatrična organizacija (American Psychiatric Association, APA) predlaga za zdravljenje OKS pri shizofreniji SSRI. Tudi za zdravljenje OKM so SSRI prva izbira, ki pa delujejo le v visokih odmerkih. Kot učinkovit SSRI se je izkazal escitalopram 372 Anja Kokalj Palandačić, Rok Tavčar, Polona Rus Prelog Obsesivno-kompulzivni simptomi … mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 372 v dnevnem odmerku 20 mg. Pri tem je treba opozoriti, da je kar 40–60 % bolnikov z OKM slabo odzivnih na SSRI, kar nakazuje, da so v patofiziologijo OKM/OKS poleg serotoninergičnega sistema vključeni tudi drugi živčni prenašalci (8). Dokazi o učin- kovitosti zdravljenja OKS pri shizofreniji so mešani. Predvsem moramo biti pozorni, ko predpisujemo bolnikom s shizofrenijo anti- depresive. Zaradi psihotičnih simptomov moramo sočasno predpisati tudi anti- psihotik, sicer tvegamo poslabšanje psi- hotičnih simptomov (8, 50). Vedenjsko-kognitivna terapija se je izkazala kot učinkovit psihoterapevtski ukrep tako pri zdravljenju OKM kot tudi pri shizofreniji. Vedenjsko-kognitivna terapija pri obravnavi psihotičnih simptomov shizo- frenije naslavlja izvor halucinacij, pre- oblikuje vedenje, povezano s psihotičnimi simptomi, spodbuja uporabo boljših nači- nov spoprijemanja s težavami, zmanjšuje stres in izboljšuje zadovoljstvo (51). Kljub temu pa so rezultati raziskav učinkovitosti vedenjsko-kognitivne terapije pri bolnikih z OKS in shizofrenijo mešani (50). Smiselno je uporabiti prilagodljive psihoterapevt- ske ukrepe, s katerimi lahko naslovimo več med seboj povezanih simptomov. ZaKLJUČEK Pri več kot četrtini bolnikov s shizofrenijo najdemo OKS/OKM. Ti bolniki imajo po navadi težjo klinično sliko. Klinični izziv je pravilno oceniti oz. ločiti OKS od pozitiv- nih simptomov shizofrenije. Rezultati razi- skav, ki naslavljajo izvor bolezni in zdrav- ljenje, so si še vedno dokaj nasprotujoči, hkrati pa manjkajo raziskave na večjih vzorcih, ki vključujejo psihopatologijo, psihofarmakologijo in genetiko. 373Med Razgl. 2024; 63 (4): mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 373 LITERaTURa 1. Terzić T, Dolžan V, Kastelic M, et al. Treatment resistant schizophrenia in Slovenian population. Zdrav Vestn. 2014; 83 (9): 573–80. 2. Demyttenaere K, Anthonis E, Acsai K, et al. Depressive symptoms and PANSS symptom dimensions in patients with predominant negative symptom schizophrenia: A network analysis. Front Psychiatry. 2022; 13: 795866. doi: 10.3389/fpsyt.2022.795866 3. Mosolov SN, Yaltonskaya PA. Primary and secondary negative symptoms in schizophrenia. Front Psychiatry. 2022; 12: 766692. doi: 10.3389/fpsyt.2021.766692 4. WHO: ICD-11 [internet]. Geneva: World Health Organization; c2024 [citirano 2024 Feb 18]. Dosegljivo na: https://icd.who.int/en 5. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual of mental disorders. 5th ed. Washington, DC: American Psychiatric Association; 2013. 6. Ziherl S. Obsesivno-kompulzivna motnja. In: Pregelj P, Kores Plesničar B, Tomori M, et al., eds. Psihiatrija. Ljubljana: Psihiatrična klinika Ljubljana; 2013. p. 235–7. 7. Lysaker PH, Whitney KA. Obsessive-compulsive symptoms in schizophrenia: Prevalence, correlates and treat- ment. Expert Rev Neurother. 2009; 9 (1): 99–107. doi: 10.1586/14737175.9.1.99 8. Tezenas du Montcel C, Pelissolo A, Schürhoff F, et al. Obsessive-compulsive symptoms in schizophrenia: An up-to-date review of literature. Curr Psychiatry Rep. 2019; 21 (8): 64. doi: 10.1007/s11920-019-1051-y 9. Rasmussen AR, Parnas J. What is obsession? Differentiating obsessive-compulsive disorder and the schizo- phrenia spectrum. Schizophr Res. 2022; 243: 1–8. doi: 10.1016/j.schres.2022.02.014 10. Rasmussen AR, Raballo A. Obsessive-compulsive symptoms in the schizophrenia-spectrum: Current developments in psychopathology research. Curr Opin Psychiatry. 2023; 36 (3): 166–71. doi: 10.1097/ YCO.0000000000000853 11. Cunill R, Huerta-Ramos E, Castells X. The effect of obsessive-compulsive symptomatology on executive functions in schizophrenia: A systematic review and meta-analysis. Psychiatry Res. 2013; 210 (1): 21–8. doi: 10.1016/j.psychres.2013.05.029 12. Achim AM, Maziade M, Raymond E, et al. How prevalent are anxiety disorders in schizophrenia? A meta-analy- sis and critical review on a significant association. Schizophr Bull. 2011; 37 (4): 811–21. doi: 10.1093/schbul/sbp148 13. Docherty AR, Coleman MJ, Tu X, et al. Comparison of putative intermediate phenotypes in schizophrenia patients with and without obsessive-compulsive disorder: Examining evidence for the schizo-obsessive subtype. Schizophr Res. 2012; 140 (1–3): 83–6. doi: 10.1016/j.schres.2012.06.033 14. Leon T, Garcia MJ, Danke I, et al. Resting state in obsessive-compulsive disorder. A review of the literature. Actas Esp Psiquiatr. 2014; 42 (5): 250–8. 15. Andrade C. Serotonin reuptake inhibitor treatment of obsessive-compulsive symptoms in clozapine-med- icated schizophrenia. J Clin Psychiatry. 2012; 73 (11): e1362–4. doi: 10.4088/JCP.12f08200 16. Cunill R, Castells X, Simeon D. Relationships between obsessive-compulsive symptomatology and severity of psychosis in schizophrenia: A systematic review and meta-analysis. J Clin Psychiatry. 2009; 70 (1): 70–82. doi: 10.4088/jcp.07r03618 17. Poyurovsky M, Zohar J, Glick I, et al. Obsessive-compulsive symptoms in schizophrenia: Implications for future psychiatric classifications. Compr Psychiatry. 2011; 53 (5): 480–3. doi: 10.1016/j.comppsych.2011.08.009 18. Faragian S, Fuchs C, Pashinian A, et al. Age-of-onset of schizophrenic and obsessive-compulsive symptoms in patients with schizo-obsessive disorder. Psychiatry Res. 2012; 197 (1–2): 19–22. doi: 10.1016/j.psychres.2012.02.024 19. Rodriguez CI, Corcoran C, Simpson HB. Diagnosis and treatment of a patient with both psychotic and obses- sive-compulsive symptoms. Am J Psychiatry. 2010; 167 (7): 754–61. doi: 10.1176/appi.ajp.2009.09070997 20. Schirmbeck F, Esslinger C, Rausch F, et al. Antiserotonergic antipsychotics are associated with obsessive- -compulsive symptoms in schizophrenia. Psychol Med. 2011; 41 (11): 2361–73. doi: 10.1017/S0033291711000419 21. Ke CL, Yen CF, Chen CC, et al. Obsessive-compulsive symptoms associated with clozapine and risperidone treatment: Three case reports and review of the literature. Kaohsiung J Med Sci. 2004; 20 (6): 295–301. doi: 10.1016/S1607-551X(09)70121-4 22. Schirmbeck F, Zink M. Clozapine-induced obsessive-compulsive symptoms in schizophrenia: A critical review. Curr Neuropharmacol. 2012; 10 (1): 88–95. doi: 10.2174/157015912799362724 23. Burk BG, DiGiacomo T, Polancich S, et al. Antipsychotics and obsessive-compulsive disorder/obsessive-com- pulsive symptoms: A pharmacovigilance study of the FDA adverse event reporting system. Acta Psychiatr Scand. 2023; 148 (1): 32–46. doi: 10.1111/acps.13567 374 Anja Kokalj Palandačić, Rok Tavčar, Polona Rus Prelog Obsesivno-kompulzivni simptomi … mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 374 24. Akbari M, Jamshidi S, Sheikhi S, et al. Aripiprazole and its adverse effects in the form of impulsive-compul- sive behaviors: A systematic review of case reports. Psychopharmacology (Berl). 2024; 241 (2): 209–23. doi: 10.1007/s00213-024-06529-5 25. Fusaroli M, Giunchi V, Battini V, et al. Exploring the underlying mechanisms of drug-induced impulse con- trol disorders: A pharmacovigilance-pharmacodynamic study. Psychiatry Clin Neurosci. 2023; 77 (3): 160–7. doi: 10.1111/pcn.13511 26. Cavaco TB, Ribeiro JS. Drawing the line between obsessive-compulsive disorder and schizophrenia. Cureus. 2023; 15 (3): e36227. doi: 10.7759/cureus.36227 27. Poyurovsky M, Koran LM. Obsessive-compulsive disorder (OCD) with schizotypy vs. schizophrenia with OCD: Diagnostic dilemmas and therapeutic implications. J Psychiatr Res. 2005; 39 (4): 399–408. doi: 10.1016/ j.jpsychires.2004.09.004 28. Zohar J. Is there room for a new diagnostic subtype – The schizo-obsessive subtype? CNS Spectr. 1997; 2 (3): 49–50. doi: 10.1017/S1092852900004612 29. Achim AM, Maziade M, Raymond E, et al. How prevalent are anxiety disorders in schizophrenia? A meta-analy- sis and critical review on a significant association. Schizophr Bull. 2011; 37 (4): 811–21. doi: 10.1093/schbul/sbp148 30. Bottas A, Cooke RG, Richter MA. Comorbidity and pathophysiology of obsessive-compulsive disorder in schizo- phrenia: Is there evidence for a schizo-obsessive subtype of schizophrenia?. J Psychiatry Neurosci. 2005; 30 (3): 187–93. 31. Rangel A, Muñoz C, Ocampo MV, et al. Neurocognitive subtypes of schizophrenia. Actas Esp Psiquiatr. 2015; 43 (3): 80–90. 32. Tumkaya S, Karadag F, Oguzhanoglu NK, et al. Schizophrenia with obsessive-compulsive disorder and obses- sive-compulsive disorder with poor insight: A neuropsychological comparison. Psychiatry Res. 2009; 165 (1–2): 38–46. doi: 10.1016/j.psychres.2007.07.031 33. Zou J, Yuan B, Hu M, et al. A comparative study of cognitive functions between schizophrenia and obses- sive-compulsive disorder. Heliyon. 2023; 9 (3): e14330. doi: 10.1016/j.heliyon.2023.e14330 34. Poyurovsky M, Hramenkov S, Isakov V, et al. Obsessive-compulsive disorder in hospitalized patients with chronic schizophrenia. Psychiatry Res. 2001; 102 (1): 49–57. doi: 10.1016/s0165-1781(01)00238-4 35. Tumkaya S, Karadag F, Oguzhanoglu NK. Neurological soft signs in schizophrenia and obsessive compulsive disorder spectrum. Eur Psychiatry. 2012; 27 (3): 192–9. doi: 10.1016/j.eurpsy.2010.03.005 36. Castro-Rodrigues P, Camacho M, Almeida S, et al. Criterion validity of the Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale Second Edition for diagnosis of obsessive-compulsive disorder in adults. Front Psychiatry. 2018; 9: 431. doi: 10.3389/fpsyt.2018.00431 37. Goodman WK, Price LH, Rasmussen SA, et al. The Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale. I. Development, use, and reliability. Arch Gen Psychiatry. 1989; 46 (11): 1006–11. doi: 10.1001/archpsyc.1989.01810110048007 38. Storch EA, Rasmussen SA, Price LH, et al. Development and psychometric evaluation of the Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale-Second Edition. Psychol Assess. 2010; 22 (2): 223–32. doi: 10.1037/a0018492 39. Rapp AM, Bergman RL, Piacentini J, et al. Evidence-based assessment of obsessive-compulsive disorder. J Cent Nerv Syst Dis. 2016; 8: 13–29. doi: 10.4137/JCNSD.S38359 40. Melli G, Avallone E, Moulding R, et al. Validation of the Italian version of the Yale-Brown Obsessive Compulsive Scale-Second Edition (Y-BOCS-II) in a clinical sample. Compr Psychiatry. 2015; 60: 86–92. doi: 10.1016/j.comppsych.2015.03.005 41. Fusaroli M, Raschi E, Giunchi V, et al. Impulse control disorders by dopamine partial agonists: A pharmacovigilance- pharmacodynamic assessment through the FDA adverse event reporting system. Int J Neuropsychopharmacol. 2022; 25 (9): 727–36. doi: 10.1093/ijnp/pyac031 42. Kang X, Simpson GM. Clozapine: More side effects but still the best antipsychotic. J Clin Psychiatry. 2010; 71 (8): 982–3. doi: 10.4088/JCP.09com05497yel 43. Ertugrul A, Yagcioglu AEA, Eni N, et al. Obsessive-compulsive symptoms in clozapine-treated schizophrenic patients. Psychiatry Clin Neurosci, 2005; 59 (2): 219–22. doi: 10.1111/j.1440-1819.2005.01362.x 44. de Haan L, Linszen DH, Gorsira R. Clozapine and obsessions in patients with recent-onset schizophrenia and other psychotic disorders. J Clin Psychiatry. 1999; 60 (6): 364–5. doi: 10.4088/jcp.v60n0603 45. Poyurovsky M, Weizman A, Weizman R. Obsessive-compulsive disorder in schizophrenia: Clinical characteristics and treatment. CNS Drugs. 2004; 18 (14): 989–1010. doi: 10.2165/00023210-200418140-00004 46. Baker RW, Ames D, Umbricht DS, et al. Obsessive-compulsive symptoms in schizophrenia: A comparison of olanzapine and placebo. Psychopharmacol Bull. 1996; 32 (1): 89–93. 375Med Razgl. 2024; 63 (4): mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 375 47. Khullar A, Chue P, Tibbo P. Quetiapine and obsessive-compulsive symptoms (OCS): Case report and review of atypical antipsychotic-induced OCS. J Psychiatry Neurosci. 2001; 26 (1): 55–9. 48. Zazu L, Morera-Herreras T, Garcia M, et al. Do cariprazine and brexpiprazole cause impulse control symptoms? A case/non-case study. Eur Neuropsychopharmacol. 2021; 50: 107–11. doi: 10.1016/j.euroneuro.2021.05.001 49. Rus Prelog P, Kokalj Palandacic A. Hypersexuality during treatment with cariprazine in a patient with schizo- phrenia?. A case report. BMC Psychiatry. 2023; 23 (1): 935. doi: 10.1186/s12888-023-05432-1 50. Grillault Laroche D, Gaillard A. Induced obsessive compulsive symptoms (OCS) in schizophrenia patients under atypical 2 antipsychotics (AAPs): Review and hypotheses. Psychiatry Res. 2016; 246: 119–28. doi: 10.1016/ j.psychres.2016.09.031 51. Hudak R, Rasmussen A. Obsessive-compulsive disorder and schizophrenia: Conceptualization, assessment and cognitive behavioral treatment. J Cogn Psychother. 2022; 36 (3): 247–67. doi: 10.1891/JCP-2021-0008 Prispelo 16. 3. 2024 376 Anja Kokalj Palandačić, Rok Tavčar, Polona Rus Prelog Obsesivno-kompulzivni simptomi … mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 376 Krištof Fortuna1, Ana Plesničar2, Klemen Lovšin3 Kladivasti prst Mallet Finger IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: distalna falanga, avulzija tetive, tetiva iztezalka prsta, mehkotkivni kladivasti prst, kostni kladivasti prst, distalni interfalangealni sklep, opornica Kladivasti prst je deformacija vrška prsta, pri kateri je distalni interfalangealni sklep upog- njen, hkrati pa popolni aktivni izteg distalne falange ni mogoč. Navadno nastane kot posle- dica travmatske prekinitve terminalne tetive iztezalke prsta na roki na njenem prirastišču na proksimalni del distalne falange oz. nekoliko bolj proksimalno na ravni distalnega inter- falangealnega sklepa. Razlikujemo mehkotkivni in kostni kladivasti prst. Slednji je posle- dica avulzije tetive z distalne falange skupaj z majhnim kostnim odlomkom, ki je pripet na izpuljeno tetivo. Glede na poškodbo kože nad tetivo kladivasti prst razvrstimo v zaprti oz. odprti tip poškodbe. Najpogostejši mehanizem nastanka kladivastega prsta je pri- siljen upogib v distalnem interfalangealnem sklepu ob aktivnem krčenju tetive iztezalke prsta. Poškodovanci običajno opisujejo bolečino v prizadetem sklepu, prisotni sta tudi defor- macija in funkcionalna motnja. Za natančnejšo opredelitev vrste poškodbe naredimo RTG- -posnetek poškodovanega prsta v dveh projekcijah. Večinoma kladivasti prst zdravimo konzervativno z opornicami, pri čemer je distalni interfalangealni sklep v iztegu. Operativno zdravljenje je navadno indicirano pri kladivastih prstih, kjer gre za zlome, ki vključujejo več kot 1/3 sklepne površine, in pri poškodovancih, pri katerih pride do volar- nega nepopolnega izpaha distalne falange. Raziskave sicer niso dokazale pomembne pred- nosti kirurškega zdravljenja pred konzervativnim – ključno je, da zdravljenje prilagodimo vsakemu poškodovancu posebej. Če kladivastega prsta ne prepoznamo in ne zdravimo, lahko pride do kroničnih deformacij, ki dodatno poslabšajo funkcijo prsta in roke. aBSTRaCT KEY WORDS: distal phalanx, tendon avulsion, extensor tendon, soft tissue mallet finger, bony mallet finger, distal interphalangeal joint, splinting A mallet finger is a deformity of the fingertip in which the distal interphalangeal joint is flexed, and full active extension of the distal phalanx is not possible. It typically results from a traumatic disruption of the terminal extensor tendon at its insertion at the proximal part of the distal phalanx or slightly proximally at the level of the distal interphalangeal 1 Krištof Fortuna, dr. med., Kirurška klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana; fortuna.kristof@gmail.com 2 Ana Plesničar, dr. med., Zdravstveni dom Domžale, Mestni trg 2, 1230 Domžale 3 Asist. Klemen Lovšin, dr. med., Klinični oddelek za plastično, rekonstrukcijsko estetsko kirurgijo in opekline, Kirurška klinika, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana; Katedra za kirurgijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Zaloška cesta 7, 1000 Ljubljana 377Med Razgl. 2024; 63 (4): 377–91 • doi: 10.61300/mr6304ggg • Pregledni članek mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 377 joint. There are two types: soft tissue mallet finger and bony mallet finger. The bony type results from an avulsion of the tendon from the distal phalanx along with a small bony fragment attached to the avulsed tendon. Depending on the condition of the overlying skin, a mallet finger is classified as open or closed. The most common mechanism of mal- let finger injury is forced flexion at the distal interphalangeal joint during active con- traction of the finger’s extensor tendon. Patients typically describe pain at the affected joint, accompanied by deformity and functional impairment. To precisely define the type of injury, X-ray imaging of the injured finger in two projections is performed. Most mal- let fingers are treated conservatively with splints, with the distal interphalangeal joint in extension. Surgical treatment is usually indicated for mallet fingers involving more than one-third of the joint surface and in patients with a volar subluxation of the distal phalanx. Research has not conclusively demonstrated significant advantages of surgi- cal treatment over conservative; the key is to tailor treatment to each patient individually. Failure to recognize and treat a mallet finger can lead to chronic deformities that fur- ther impair finger and hand function. Incidenca kladivastega prsta je 9,89/ 100.000 prebivalcev (7, 8). Kladivasti prst je najpogostejši pri mladih in moških srednjih let. Povprečna starost poškodovancev je 34 let, poškodovank pa 41 let. V 74 % pri- merov kostni kladivasti prst nastane na dominantni roki, več kot 90 % poškodb pa najdemo na tretjem, četrtem in petem prstu roke (3, 6, 9, 10). Kadar kladivasti prst ni zdravljen, se lahko kot pozna posledica poškodbe razvi- je osteoartritis na ravni DIP-sklepa ali pa nastane hiperekstenzijska deformacija labodjega vratu (angl. swan-neck deformity) na ravni proksimalnega interfalangealne- ga (angl. proximal interphalangeal, PIP) sklepa kot posledica proksimalne skrčitve osrednjega snopa tetive (4). V tem prispevku obravnavamo meha- nizme nastanka kladivastega prsta, za kar je potrebno dobro poznavanje anatomije teti- ve iztezalke prsta na roki, ki jo opisujemo v članku. Nato se osredotočamo na diagno- stične postopke v prepoznavanju poškodbe in predstavljamo tako konzervativne kot operativne možnosti zdravljenja. Na koncu opredelimo zaplete zdravljenja kladivastega prsta. 378 Krištof Fortuna, Ana Plesničar, Klemen Lovšin Kladivasti prst UvOD Kladivasti prst je deformacija vrška prsta, pri kateri gre za položaj distalnega interfalan- gealnega (angl. distal interphalangeal, DIP) sklepa v upogibu s pridruženo nezmož- nostjo popolnega aktivnega iztega distal- ne falange. Navadno kladivasti prst nastane kot posledica travmatske prekinitve ter- minalne tetive iztezalke prsta na roki na nje- nem prirastišču na proksimalni del distalne falange oz. nekoliko bolj proksimalno na ravni DIP-sklepa. Distalna falanga je zara- di svojega položaja in funkcije še posebej dovzetna za poškodbe pri športu (1, 2). Izraz kladivasti prst je bil prvič uporabljen v 19. stoletju za opis deformacije prsta, ki spominja na kladivo in je bila navadno povezana s športnimi poškodbami (3–5). Mehkotkivni kladivasti prst je posledi- ca prekinitve tetive iztezalke prsta na roki v področju distalne falange, kostni kladivasti prst pa je posledica izpulitve (avulzije) teti- ve z distalne falange skupaj z majhnim kost- nim odlomkom, ki je pripet na izpuljeno tetivo (6). Poškodbo lahko nadalje razvrstimo v odprti ali zaprti kladivasti prst. Pri odpr- tem je koža nad tetivo prekinjena, pri zapr- tem pa ni poškodovana (3). mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 378 aNaTOMIJa TETIvE IZTEZaLKE PRSTa Na ROKI Distalna falanga na roki ima specifično in zapleteno anatomijo. Normalen obseg giba v DIP-sklepu je 0–85°, funkcionalni upo- gibalni položaj pa je 39°. Stabilnost DIP- -sklepa zagotavljajo kombinacija tetiv izte- zalke in upogibalk prsta, debela volarna plošča in čvrsti kolateralni ligamenti. Dorzalni deli kolateralnih ligamentov imajo pomembno funkcijo v iztegu upognjenega DIP-sklepa, saj ščitijo sklep pred volarnim nepopolnim izpahom, večjim od 45°, če pride do popolne prekinitve tetive iztezal- ke. Kratka ročica DIP-sklepa prav tako pris- peva k stabilnosti sklepa, zato so enostav- ni izpahi v tem sklepu redki (1). Topografska klasifikacija tetiv iztezalk prstov roke po Kleinertu in Verdanu dolo- ča območja tetiv iztezalk. Parna območja se nahajajo nad falangami in metakarpalni- mi kostmi, medtem ko neparna območja predstavljajo področja sklepov rok (slika 1) (11, 12). Iztezni mehanizem prstov roke sestav- ljajo ekstrinzične (skupna iztezalka prsta (lat. m. extensor digitorum communis, EDC)) in intrinzične mišice (lumbrikalne mišice (lat. mm. lumbricales manus) in dorzalne inter- osalne mišice (lat. mm. interossei manus)) 379Med Razgl. 2024; 63 (4): VIII VII VI V IV T IV T III T II T I III II I Slika 1. Območja tetiv iztezalk prstov roke po Kleinertu in Verdanu. Območja so oštevilčena od distalne do proksimalne. Oznake T predstavljajo območja na palcu. mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 379 (slika 2). EDC se ob prehodu preko dorzalne proksimalne falange deli na tri dele: osred- nji snop in dva lateralna tračka (radialni in ulnarni). Osrednji snop se pripenja na dor- zalno stran baze srednje falange in zagotav- lja izteg PIP-sklepa. Lateralna tračka se združita z lumbrikalnimi in dorzalnimi inter- osalnimi mišicami. Skupaj potekajo distalno ulnarno in radialno in se pripenjajo na dor- zalni del baze distalne falange kot terminal- na tetiva, ki zagotavlja izteg DIP-sklepa (13). Terminalna tetiva se nahaja v območ- ju I. Schweitzer in Rayan sta dokazala, da se njen proksimalni del nahaja v območju II in se razteza od distalne tretjine srednje falange do proksimalne meje distalne falan- ge. Ugotovljeno je bilo, da je terminalna tetiva ploska in tanka, a relativno močna struktura z gostimi, longitudinalno usmer- jenimi vlakni (11). Terminalna tetiva je v povprečju dolga 10 mm in široka 5,6 mm. Njena longitudinalna vlakna se pripenjajo v povprečju 1,2–1,4 mm proksimalno od zarodnega matriksa (14, 15). Zato moramo biti med prikazom prirastišča tetive izte- zalke prsta na dorzalni strani distalne falan- ge med operacijo še posebej pozorni, da ga ne poškodujemo. Prav tako moramo biti pozorni v primeru izreza nohtnega ležišča, da si prikažemo prirastišče tetive iztezal- ke prsta, saj nam to nakazuje, da nadaljnja proksimalna disekcija ni potrebna (15). Prekinitev katerega koli sestavnega dela iztegovalnega mehanizma prstov roke lahko vodi v patološke upogibalne ali iztegoval- ne deformacije na ravni interfalangealnih sklepov (13). MEHaNIZEM NaSTaNKa KLaDIvaSTEGa PRSTa Najpogostejši mehanizem nastanka poškod- be kladivastega prsta je prisiljen upogib v DIP-sklepu ob aktivnem krčenju tetive iztezalke prsta (16). To vodi v raztrganje ali izpulitev tetive skupaj s kostnim odlomkom. Pri športnikih gre najpogosteje za iztegnjen 380 Krištof Fortuna, Ana Plesničar, Klemen Lovšin Kladivasti prst terminalna tetiva iztezalke prsta lateralni snop interosalne mišice osrednji snop iztezalke prsta pokrov interosalne mišice tetiva interosalne mišice skupna iztezalka prsta sagitalni snop prirastišče interosalne mišice prečni metakarpalni ligament tetiva lumbrikalne mišice triangularni ligament prečni retinakularni ligament lateralni traček iztezalke prsta medialni snop interosalne mišice Slika 2. Anatomski prikaz izteznega mehanizma prsta roke. mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 380 prst, ki se na hitro skrči pod preveliko silo, ki deluje na vršek prsta (6, 14). Če delova- nju osne sile na vršek prsta sledi skrajna pasivna hiperekstenzija DIP-sklepa, navad- no pride do kostnega kladivastega prsta, če pa ji sledi skrajna pasivna hiperfleksija DIP-sklepa, navadno pride do mehko-tkiv- nega kladivastega prsta (17, 18). Kladivasti prst lahko nastane pri katerem koli kontaktnem športu (npr. bejzbolu, ame- riškem nogometu, košarki, nogometu), kjer na roko lahko deluje sila žoge, padca ali dru- gega igralca (1). Prav tako lahko kladivasti prst nastane tudi pri ostalih športnih aktiv- nostih in dnevnih opravilih, kot sta posti- ljanje postelje ali tlačenje srajce v hlače. Preostali mehanizmi nastanka poškodbe so še travmatska raztrganina, udarci in raztr- ganine, pri katerih pride do odprte poškod- be kladivastega prsta s pridruženo poškod- bo kožnega pokrova (3). O akutnem kladivastem prstu govorimo, kadar je od poškodbe minilo manj kot štiri tedne, kronični kladivasti prst pa nastane, ko od poškodbe mine več kot štiri tedne. Nadaljnjo razvrstitev kladivastega prsta je predlagalo več avtorjev. Klasifikacija po Doylu deli poškodbe glede na mehanizem nastanka, in sicer od delne raztrganine do popolne prekinitve tetive (tabela 1) (5, 18, 19). Wehbe in Schneider sta predlagala kla- sifikacijski sistem za kladivasti prst s pri- druženo poškodbo kosti. Zlome pri kladi- vastem prstu sta razdelila v tri tipe, vsakemu pa lahko določimo še podtip glede na pri- zadetost sklepne površine (tabela 2). Avtorja predlagata operativno zdravljenje za poškodbe tipa 2, podtipov b in c (6, 9). 381Med Razgl. 2024; 63 (4): Tabela 1. Klasifikacija po Doylu za poškodbe kladivastega prsta. DIP – distalni interfalangealni (angl. distal interphalangeal). Tip Značilnosti I zaprta poškodba z avulzijskim zlomom ali brez II odprta poškodba s prekinitvijo tetive iztezalke (raztrganina na ravni ali blizu DIP-sklepa) III odprta poškodba z izgubo kože, podkožnega tkiva in dela tetive iztezalke IV A: zlom rastne plošče (pri otrocih) B: kostni odlomek zajema 20–50 % sklepne površine C: kostni odlomek zajema več kot 50 % sklepne površine Tabela 2. Klasifikacija po Wehbeju in Schneiderju za kladivasti prst s pridruženo poškodbo kosti. DIP – distalni interfalangealni (angl. distal interphalangeal). Značilnosti Tipa 1 zlom brez nepopolnega izpaha DIP-sklepa 2 zlom z nepopolnim izpahom DIP-sklepa 3 poškodba epifize Podtip a kostni odlomek zajema manj kot 1/3 sklepne površine b kostni odlomek zajema 1/3–2/3 sklepne površine c kostni odlomek zajema več kot 2/3 sklepne površine a Vsak tip poškodbe (1, 2 ali 3) lahko delimo v podtip (a, b ali c). mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 381 ravni PIP-sklepa iztezna sila osrednjega in lateralnih snopov preseže silo upogiba povrhnjih in globokih tetiv upogibalk prstov, se razvije deformacija labodjega vratu (4). Diferencialne diagnoze pri poškodbi kla- divastega prsta so osteoartritis, zlom falan- ge, Seymourjev zlom, deformacija labodjega vratu, metakarpofalangealne poškodbe ter odprte poškodbe tetive iztezalke prsta (3). Slikovne diagnostične metode Da lahko razlikujemo med kostnim in mehkotkivnim kladivastim prstom, mora- mo narediti RTG-posnetek poškodovanega prsta. V lateralni projekciji lahko ugotovi- mo, ali gre za avulzijski zlom na ravni DIP- -sklepa, ter ocenimo prizadetost sklepne površine oz. nepopolni izpah sklepa (slika 4) (3, 18, 21). Mehkotkivni kladivasti prst opredelimo z avulzijo terminalne tetive iztezalke prsta – gre za izpulitev tetive z njenega prirastiš- ča na dorzalnem delu baze distalne falan- ge brez kostnega odlomka. Na RTG najdemo upogibalno deformacijo DIP-sklepa brez drugih posebnosti. 382 Krištof Fortuna, Ana Plesničar, Klemen Lovšin Kladivasti prst DIaGNOSTIKa KLaDIvaSTEGa PRSTa Klinična ocena Ob natančnem pregledu poškodovanca je postavitev diagnoze dokaj enostavna. Poško- dovanci običajno opisujejo bolečino v pri- zadetem sklepu, prisotna je tudi deforma- cija in funkcionalna motnja. Iz anamneze ugotovimo, da je prišlo do značilnega mehanizma poškodbe – prisiljen upogib ali hiperfleksija DIP-sklepa (4, 20). V kliničnem pregledu ugotovimo ne- zmožnost aktivnega iztega v DIP-sklepu, prav tako je distalna falanga nekoliko upog- njena (slika 3). Pri odprtem tipu poškodbe kladivastega prsta je prisotna tudi poškod- ba kože in spodaj ležečih mehkih tkiv na dorzalni strani prsta v bližini DIP-sklepa. Da lahko natančno in pravilno postavimo diagnozo, je med kliničnim pregledom nujno treba osamiti DIP-sklep (3). Natančno je treba oceniti tetive iztezalke in upogibalke ter preveriti živčno-žilno funkcijo (16). Kadar gre za kronično poškodbo, se kot posledica porušene biomehanike izteznega aparata razvije hiperekstenzija na ravni PIP-sklepa ob upogibu DIP-sklepa. Ko na Slika 3. Kladivasti prst mezinca leve roke z zaostankom iztega v distalnem interfalangealnem (angl. distal interphalangeal, DIP) sklepu. mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 382 Sicer glede na RTG-posnetek razliku- jemo tri vrste avulzije kosti: • avulzija majhnega kostnega odlomka z baze distalne falange, • avulzija večjega kostnega odlomka, ki lahko predstavlja tretjino ali več sklep- ne površine, in • avulzija velikega kostnega odlomka, ki je povezana s palmarnim nepopolnim izpa- hom preostalega dela distalne falange. Stopnja upogibalne deformacije ob preki- nitvi tetive iztezalke prsta nakazuje na pri- sotnost avulzije kostnega odlomka. Na raziskavah na truplih je bilo ugotovoljeno, da do avulzije kosti pride, ko je distalna falanga prisiljeno upognjena prek 90°, PIP-sklep pa je medtem iztegnjen (16). Več raziskovalnih skupin je predlagalo uporabo UZ-diagnostike, saj lahko z njo natančno prikažemo poškodbo tetive prsta in kostni odlomek. Kljub temu pa je njena uporaba za to indikacijo v primerjavi z RTG omejena, predvsem zaradi slabše dostop- nosti UZ-preiskave v času dežurstev (3). Posebej pozorni moramo biti pri pedia- trični populaciji, da kot mehanizem poškod- be izključimo Seymourjev zlom, ki se akutno kaže enako kot kladivasti prst (4, 22, 23). NaČINI ZDRavLJENJa Ključni cilj zdravljenja kladivastega prsta je povrnitev funkcionalne sklepne anatomije, da se tetiva lahko zaceli z minimalnim za- ostankom iztega. Z zdravljenjem hkrati pre- prečujemo kronične zaplete oz. deformacijo labodjega vratu (4, 24). Funkcionalni primankljaj tetive iztezal- ke, ki je povezan z deformacijo, se ne izbolj- ša spontano brez zdravljenja. Neustrezno ukrepanje lahko vodi v izgubo funkcije in otrdelost prsta (3). Zdravljenje tako mehkotkivnih kot kostnih kladivastih prstov navadno začnemo z opor- nicami (2, 18). Ne glede na vrsto zdravljenja po navadi pri poškodovancih ostane manjši zaostanek iztega. Poškodovancu na začetku zdravljenja povemo, da bomo poskusili po- vrniti funkcijo, a bo najverjetneje prst vsaj malo zaostajal v aktivnem iztegu DIP-sklepa (6). Crawford je predlagal klasifikacijski sistem za izid zdravljenja po poškodbi kla- divastega prsta. Ta sistem je v praksi tudi najpogosteje uporabljen (tabela 3) (6). 383Med Razgl. 2024; 63 (4): L Slika 4. RTG-posnetek poškodbe kladivastega prsta v lateralni projekciji. Viden je avulzijski zlom distal- ne falange, distalni interfalangealni (angl. distal interphalangeal, DIP) sklep pa je v blagem upogibu. mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 383 akutni kladivasti prst Večina avtorjev se strinja, da je konzerva- tivno zdravljenje primerno pri vseh prime- rih mehkotkivnih kladivastih prstov in pri tistih kostnih kladivastih prstih, pri katerih z opornico dosežemo primeren položaj kost- nega odlomka brez nepopolnega izpaha DIP-sklepa oz. kjer je prizadeta manj kot tretjina sklepne površine (4, 6, 25). Konzervativno zdravljenje z opornico Opornice za kladivasti prst so oblikovane tako, da vzdržujejo polni izteg oz. blago hiper- ekstenzijo v DIP-sklepu (6, 20). V uporabi so opornice iz različnih mate- rialov. Na našem oddelku navadno upora- bljamo aluminijasto statično opornico, ki jo namestimo na volarno stran prsta in omo- gočimo blago hiperekstenzijo v DIP-skle- pu (slika 5). Prav tako je v uporabi plastičen Linkov naprstnik. Protokol zdravljenja dolo- ča, da mora poškodovanec nositi opornico šest tednov neprekinjeno podnevi in pono- či. Nato nosi opornico še dodatnih dva do šest tednov samo preko noči. DIP-sklep mora biti v popolnem iztegu tudi med vsako- dnevno higieno, zato poškodovance nauči- mo, kako snamejo opornico za redno čiščenje in pregled kože, med tem pa ne upogibajo DIP-sklepa (6). 384 Krištof Fortuna, Ana Plesničar, Klemen Lovšin Kladivasti prst Enostaven način, kako vzdrževati DIP- -sklep v iztegu, je, da med menjavo opor- nice poškodovanec položi konico prsta na rob mize. Na Kliničnem oddelku za plasti- čno, rekonstrukcijsko estetsko kirurgijo in opekline Univerzitetnega kliničnega centra Ljubljana med konzervativnim zdravljen- jem vodimo poškodovance ambulantno. Enkrat na teden preverimo stanje kože in namestimo novo opornico. Prilagoditev Tabela 3. Klasifikacija po Crawfordu za izid zdravljenja po poškodbi kladivastega prsta. DIP – distalni inter- falangealni (angl. distal interphalangeal). Ocena Značilnosti v DIP-sklepu Odlično • popolni izteg, • popolni upogib in • brez bolečine Dobro • zaostanek iztega 0–10°, • popolni upogib in • brez bolečine Zadovoljivo • zaostanek iztega 10–25°, • kakršen koli zaostanek upogiba in • brez bolečine Slabo • zaostanek iztega več kot 25° in • vztrajajoča bolečina Slika 5. Prikaz različnih tehnik konzervativnega zdravljenja kladivastega prsta. Od zgoraj navzdol si po vrsti sledijo Linkov naprstnik, statična podlože- na aluminijasta opornica, nameščena na volarno stran prsta, in statična podložena aluminijasta opornica, nameščena na dorzalno stran prsta. mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 384 opornice je potrebna, saj navadno zaradi zmanjšanja otekline prsta opornica posta- ne ohlapna, hkrati pa to storimo tudi zara- di higiene. Če pride do maceracije kože na volarni strani prsta, je treba opornico name- stiti na dorzalno stran, da se koža na poško- dovani strani zaceli (16). Neprepoznava kladivastega prsta oz. nepravilno zdravljenje lahko vodi v dis- funkcijo DIP-sklepa. Podaljšanje končne tetive za 1 mm vodi v 25-% zaostanek izte- ga, skrajšanje terminalne tetive za 1 mm pa bo pomembno omejilo upogib DIP-sklepa (6). Kljub temu da je na tržišču na voljo več različnih tipov opornic za zdravljenje kla- divastega prsta, za zdaj z raziskavami niso dokazali, da bi zdravljenje s katero dalo bolj- še rezultate. Katera koli opornica, ki bo DIP- -sklep ohranjala v iztegu, posledično pa poškodovano tetivo iztezalke prsta v pri- mernem položaju, je ustrezna. Prav tako z raziskavami niso dokazali razlik med tem, ali je opornica nameščena na volarno ali dorzalno stran prsta (4). Včasih je veljalo prepričanje, da mora- mo skupaj z DIP-sklepom imobilizirati tudi PIP-sklep. Kasneje je bilo ugotovljeno, da upogib v PIP-sklepu ne privede do skrčen- ja proksimalnega dela tetive iztezalke in ne vpliva na proces celjenja tetive (4). Pomemben cilj med imobilizacijo in rehabilitacijo je ohranitev obsega gibanja in preprečevanje zatrdelosti v ostalih skle- pih na roki, še posebej v PIP-sklepu na istem prstu (3). Kljub temu je v določenih primerih imobilizacija PIP-sklepa skupaj z DIP-skle- pom priporočljiva. Kadar je poškodovan večji del sklepne površine z izrazitim ne- popolnim izpahom DIP-sklepa, sta lahko pridružena tudi poškodba kolateralnih liga- mentov na ravni DIP-sklepa ter poškodba volarne plošče na ravni PIP-sklepa (1). V sistematičnem pregledu literature sta avtorja Lin in Samora poročala o 12,8 % zapletov pri kozervativnem zdravljenju kla- divastega prsta. Od tega jih je bilo večina blažjih in prehodne narave, npr. občutljivost na mraz (4,6 %) ali pa blage težave s kožo (4,2 %), kot so draženje kože, preobčutlji- vostna reakcija na imobilizacijski material, maceracija, raztrganina in razjeda. Poročali so o le enem primeru resne razjede celo- tne debeline kože, ki je nastala ob uporabi dorzalne podložene aluminijaste opornice in pri kateri je bilo potrebno zdravljenje z antibiotikom. Poročali so tudi o drugih zapletih, med njimi o deformaciji oporni- ce, o nezadovoljstvu z opornico in vztraja- joči bolečini (5). Po zaključku zdravljenja lahko pri poško- dovancu najdemo zmanjšanje upogiba v DIP-sklepu ali pa ostajajoč zaostanek iztega. Pri kostnih kladivastih prstih lahko na dorzalni strani prsta ostane izboklina. Poškodovanci navadno ne navajajo bolečine v prstu po zaključku zdravljenja (slika 6) (3). Operativno zdravljenje Pri akutnem zaprtem kladivastem prstu operativno zdravljenje najpogosteje ni pred- videno, medtem ko je priporočeno pri vseh odprtih poškodbah in pri poškodbah, kjer gre za večji kostni odlomek z nepopolnim izpahom DIP-sklepa. Zlomi, ki zajemajo 30–50 % sklepne površine, so obravnavani kot nestabilni in jih moramo zdraviti ope- rativno. Pri izbiri zdravljenja moramo vedno 385Med Razgl. 2024; 63 (4): Slika 6. Mezinec desne roke po šestih tednih kon- zervativnega zdravljenja kladivastega prsta z opor- nico. Prst je brez zaostanka iztega, prisotna je blaga maceracija kože. mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 385 Tehniko ekstenzijskega bloka (slika 8) je prvi opisal Ishiguro. Pri tej tehniki naj- prej perkutano namestimo K-žico pod kotom 45° skozi terminalno tetivo v glavico srednje falange proksimalno od kostnega odlomka. Pri tem prst držimo v upogibu v DIP-sklepu. Ko iztegnemo distalno falan- go, dosežemo primeren položaj kostnega odlomka, ki ga potem učvrstimo z drugo K- -žico, ki jo vstavimo longitudinalno skozi distalno falango in DIP-sklep. Pri tej teh- niki moramo paziti, da ne poškodujemo zarodnega matriksa nohta. Hofmeister in sodelavci so v 92 % opisali dober oz. odli- čen rezultat s to tehniko (14, 30). Zlomi s premikom zahtevajo naravna- vo, ki jo moramo v nekaterih primerih opraviti z odprto tehniko (slika 9). Veliki dorzalni kostni odlomki navadno vključu- jejo tudi pomemben del kolateralnega liga- menta, kar vodi v palmaren nepopolni zlom distalne falange, posledično pa poslab- šano biomehaniko DIP-sklepa (t. i. drop-fin- ger deformacija). Odlomki sklepa morajo biti med operacijo natančno naravnani, saj se v nasprotnem primeru znatno poveča ver- jetnost za nastanek degenerativnih spre- memb sklepa (16). Pri odprtih poškodbah kladivastega prsta moramo najprej rano temeljito izpirati in narediti nekrektomijo, šele nato začnemo z rekonstrukcijo tetive. Navadno poškodo- vano tetivo zašijemo kot samostojno enoto. 386 Krištof Fortuna, Ana Plesničar, Klemen Lovšin Kladivasti prst pomisliti tudi na sodelovanje poškodovan- ca pri zdravljenju (6, 12, 26, 27). V literaturi je bilo opisanih več kirur- ških tehnik: fiksacija s Kirschnerjevimi žicami (K-žicami), ekstenzijski blok, žične zanke, uporaba majhnih vijakov, uporaba kljukaste plošče (angl. hook plate), kovinski šivi in številne različice prejšnjih tehnik (6, 28, 29). Nepremaknjene zlome (<1mm) z manj- šim kostnim odlomkom lahko zdravimo z zaprto naravnavo in perkutano fiksacijo s K-žicami (slika 7). L Slika 7. Pooperativni RTG-posnetek kladivastega prsta, ki je bil zdravljen z zaprto naravnavo in per- kutano fiksacijo s Kirschnerjevimi žicami (K-žicami). Slika 8. Prikaz položaja Kirschnerjevih žic (K-žic) s tehniko ekstenzijskega bloka. mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 386 V praksi manj uporabljena metoda je teno- dermodeza, pri kateri se naredi šiv, ki zaje- ma tetivo in kožo. Kadar gre za zelo uma- zano rano, lahko rekonstrukcijo odložimo. V takih primerih do kirurškega posega DIP-sklep imobiliziramo z opornico (6). Kljub temu da je pri zaprtih poškodbah, ki zajemajo le tetivo iztezalke prsta, temelj- no zdravljenje konzervativno, se za opera- cijo vseeno lahko odločimo pri poškodo- vancih s slabim sodelovanjem pri nošenju opornice in pri določenih poklicnih profi- lih (npr. glasbenikih in kirurgih). V teh pri- merih DIP-sklep fiksiramo v iztegu s K-žico, ki jo odstranimo po šestih do osmih tednih. Zatem sledita še dva tedna zdravljenja z zunanjo opornico, ki jo nosijo ponoči (4). Handoll in Voghela sta v metaanalizi pokazala, da ni zadostnih dokazov, s kateri- mi bi lahko natančno določili indikacije za operacijo. Prav tako sta poudarila pomemb- nost trdnosti opornice, ki mora prenesti vsakdanjo obrabo, in sodelovanje poškodo- vanca pri konzervativnem zdravljenju (6). Khera in sodelavci pregled literature zaključujejo z ugotovitvijo, da med kirur- škim in konzervativnim zdravljenjem kla- divastega prsta ne obstaja statistično značilna razlika, zdravljenje pa prilagodimo vsakemu poškodovancu posebej (3). Zapleti zdravljenja Najpogostejši zapleti zdravljenja se pojavi- jo na koži prsta, npr. razjeda, maceracija in deformacija nohta. Pogoste so tudi ponav- ljajoče se upogibalne deformacije. Tako po kirurškem kot konzervativnem zdravljenju lahko pričakujemo nekaj zaostanka iztega, kar pa ne vpliva na funkcionalnost prsta in poškodovančevo zadovoljstvo (6, 14, 18). Lin in Samora sta v pregledu literatu- re ugotovila, da je po kirurškem zdravljenju povprečen zaostanek iztega v DIP-sklepu 5,7°, po konzervativnem zdravljenju pa 7,6°. 387Med Razgl. 2024; 63 (4): A D B Slika 9. RTG-posnetek kostnega kladivastega prsta s premikom odlomka s približno 2 mm diastaze sklepne površine distalne falange (A). Poškodba je bila v drugi ustanovi najprej zdravljena konzervativno z Linkovim naprstnikom. Zaradi prevelike diastaze smo se odločili za operativni poseg – opravljena je bila odprta narav- nava in notranja fiksacija s Kirschnerjevimi žicami (K-žicami) (B). mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 387 Zapleti po kirurškem zdravljenju (14,5 %) so primerljivi zapletom po konzervativ- nem zdravljenju (12,8 %) (5). Raziskave se v ugotovitvah o zapletih zdravljenja razlikujejo. Lamaris in Matthew sta ugotovila, da je kirurško zdravljenje kla- divastega prsta povezano z visoko stopnjo zapletov. K temu prispevajo tanka tkiva, ki obdajajo DIP-sklep, in bližina zarodnega matriksa nohta, ki se hitro poškodujejo. Tako odprte kot zaprte naravnave se lahko zaple- tejo z okužbo, okvaro osteosintetskega mate- riala, deformacijami nohta ali vztrajajočim zaostankom iztega, ter tako zahtevajo dodat- ne posege. V retrospektivni raziskavi so ugo- tovili, da pri zdravljenju kladivastega prsta z opornico pride do zapletov v 45 % prime- rov, v primerjavi s 53 % zapletov pri zdrav- ljenju kladivastega prsta z operacijo. Pomemben podatek je tudi ta, da so bili zapleti, povezani s konzervativnim zdrav- ljenjem, večinoma prehodni in v povezavi s kožo, medtem ko so operativni zapleti vztrajali tudi do 38 mesecev po poškodbi (4). V drugi raziskavi so poročali o zapletih, povezanih s fiksacijo s K-žicami, v 52 % pri- merov. Od tega je šlo za okužbe, deforma- cijo nohta, sklepno nestabilnost in vztra- jajočo bolečino (6). Zaradi neravnovesja med upogibnimi in izteznimi mehanizmi v kombinaciji z bio- mehaniko volarne plošče se lahko razvije tudi deformacija na ravni PIP-sklepa, in sicer sekundarna hiperekstenzija. To se navadno pojavi pri nezdravljenih poškod- bah kladivastega prsta. Gre za deformaci- jo labodjega vratu, ki še dodatno povzroči poslabšanje v funkciji roke (slika 10) (3, 16). Kronični kladivasti prst O kroničnem kladivastem prstu govorimo, ko je od poškodbe preteklo več kot štiri tedne. V teh primerih začnemo zdravljenje z opornico. O kirurškem zdravljenju raz- mišljamo, kadar ne dosežemo izboljšanja z opornico in če je prisoten zaostanek izte- ga 40° ali pomemben funkcijski primanj- kljaj. Operativno zdravljenje je odsvetova- no, če gre za nepremično deformacijo v DIP- -sklepu (6). Najpogosteje opisani metodi za zdrav- ljenje kroničnega kladivastega prsta sta tenodermodeza in tenotomija osrednjega snopa (Fowlerjeva metoda sprostitve osred- njega snopa). Pri tenodermodezi naredimo izrez dela tetive in kože nad DIP-sklepom, nato pa z neresorbilnimi šivi zašijemo defekt celotne debeline kože. S fiksacijo nato učvrstimo DIP-sklep v iztegu. S Fowlerjevo metodo želimo povrniti ravnovesje v iztez- nem mehanizmu prsta s tem, da sprostimo vlek na srednjo falango in prenesemo pove- čano silo tetive iztezalke na terminalno teti- vo ter s tem raztegnemo distalno falango (1, 3, 4, 28, 31). Kronični kladivasti prst lahko zdravimo tudi z rekonstrukcijo spiralnega retinaku- larnega ligamenta z uporabo tetivnega presadka (12, 31, 32). Z rekonstrukcijo ponov- no vzpostavimo upogib v PIP-sklepu in izteg v DIP-sklepu. Za rekonstrukcijo navad- no uporabimo lateralni traček tetive izte- zalke ali pa tetivni presadek. Kot tetivni presadek sta največkrat uporabljeni m. pal- maris longus ali m. plantaris longus. Novi ligament namestimo volarno od PIP-skle- 388 Krištof Fortuna, Ana Plesničar, Klemen Lovšin Kladivasti prst Slika 10. Deformacija labodjega vratu z upogibom v distalnem interfalangealnem (angl. distal inter- phalangeal, DIP) sklepu in hiperekstenzijo v prok- simalnem interfalangealnem (angl. proximal interphalangeal, PIP) sklepu na mezincu. mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 388 pa in dorzalno od DIP-sklepa. Presadek distalno pritrdimo na distalno falango, nato pa ga speljemo med upogibalno tetiv- no ovojnico in živčno-žilnim snopom, volar- no od PIP-sklepa, pritrdimo pa ga na proksimalno falango. Da se vzdržuje upo- gib v PIP-sklepu 10–15° in izteg v DIP-skle- pu, uporabimo K-žice ali opornico. Z vajami za aktivno gibljivost poškodovanci začne- jo v treh do sedmih dneh po rekonstrukci- ji (13, 14). Če po zdravljenju z opornico oz. po kirurškem zdravljenju simptomi še vztrajajo in če sta prisotna deformacija ali funkcio- nalni primanjkljaj, se lahko končno odloči- mo za artrodezo. V tem primeru opravimo fiksacijo DIP-sklepa s K-žicami ali z intra- medularnimi žeblji, sklep pa navadno zatr- dimo v rahlem upogibu ter s tem izboljšamo funkcijo. Rezultati zdravljenja kladivastega prsta z artrodezo so dobri, prav tako s to metodo uspešno zdravimo kronično bole- čino, ki lahko spremlja kladivasti prst (4, 29). ZaKLJUČEK Poškodbe kladivastega prsta so pogoste poškodbe tetiv iztezalk prsta na roki. Veči- noma jih zdravimo konzervativno z opor- nicami, kjer je DIP-sklep v iztegu. Opera- tivno zdravljenje je navadno priporočeno pri kladivastih prstih, kjer gre za zlome, ki vključujejo več kot tretjino sklepne površine, in pri poškodovancih, pri katerih pride do volarnega nepopolnega izpaha distalne falange. Raziskave sicer niso dokazale pomembne prednosti kirurškega zdravlje- nja pred konzervativnim. Da preprečimo neravnovesje v izteznem mehanizmu prsta in posledično deformacijo labodjega vratu, sta ključna zgodnja pre- poznava in zdravljenje kladivastega prsta. Če pride do kroničnih deformacij, je navad- no potrebno dolgotrajno zdravljenje z opor- nicami, redkeje pa tudi kirurški poseg. Rezultati po tako konzervativnem kot operativnem zdravljenju akutnega kladi- vastega prsta so večinoma odlični. Nadaljnje raziskave bodo ugotavljale indikacije za operativno zdravljenje oz. predlagale naj- primernejše zdravljenje za zapletene poškod- be kladivastega prsta. Po pregledu literature avtorji ugotav- ljamo, da so konzervativne in operativne metode zdravljenja kladivastega prsta enakovredne, zdravljenje pa mora biti pri- lagojeno vsakemu poškodovancu posebej. 389Med Razgl. 2024; 63 (4): mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 389 LITERaTURa 1. Bachoura A, Ferikes AJ, Lubahn JD. A review of mallet finger and jersey finger injuries in the athlete. Curr Rev Musculoskelet Med. 2017; 10 (1): 1–9. doi: 10.1007/s12178-017-9395-6 2. Kastenberger T, Kaiser P, Benedikt S, et. al. Surgical treatment of the bony mallet thumb: A case series and literature review. Arch Orthop Trauma Surg. 2022; 142 (5): 887–900. doi: 10.1007/s00402-021-04333-w 3. Khera B, Chang C, Bhat W. An overview of mallet finger injuries. Acta Biomed. 2021; 92 (5): e2021246. doi: 10.23750/abm.v92i5.11731 4. Lamaris GA, Matthew MK. The diagnosis and management of mallet finger injuries. Hand (N Y). 2017; 12 (3): 223–8. doi: 10.1177/1558944716642763 5. Lin JS, Samora JB. Surgical and nonsurgical management of mallet finger: A systematic review. J Hand Surg Am. 2018; 43 (2): 146–63. doi: 10.1016/j.jhsa.2017.10.004 6. Alla SR, Deal ND, Dempsey IJ. Current concepts: Mallet finger. Hand (N Y). 2014; 9 (2): 138–44. doi: 10.1007/ s11552-014-9609-y 7. Clayton RA, Court-Brown CM. The epidemiology of musculoskeletal tendinous and ligamentous injuries. Injury. 2008; 39 (12): 1338–44. doi: 10.1016/j.injury.2008.06.021 8. Bloom JMP, Khouri JS, Hammert WC. Current concepts in the evaluation and treatment of mallet finger injury. Plast Reconstr Surg. 2013; 132 (4): 560e-6e. doi: 10.1097/PRS.0b013e3182a0148c 9. Wada T, Oda T. Mallet fingers with bone avulsion and DIP joint subluxation. J Hand Surg Eur Vol. 2015; 40 (1): 8–15. doi: 10.1177/1753193414554772 10. Moradi A, Kachooei AR, Mudgal CS. Mallet fracture. J Hand Surg Am. 2014; 39 (10): 2067–9. doi: 10.1016/ j.jhsa.2014.06.022 11. Schweitzer TP, Rayan GM. The terminal tendon of the digital extensor mechanism: Part I, anatomic study. J Hand Surg Am. 2004; 29 (5): 898–902. doi: 10.1016/j.jhsa.2004.04.022 12. Skinner S, Isaacs J. Extensor tendon injuries in the athlete. Clin Sports Med. 2020; 39 (2): 259–77. doi: 10.1016/ j.csm.2019.12.005 13. Elzinga K, Chung KC. Managing swan neck and boutonniere deformities. Clin Plast Surg. 2019; 46 (3): 329–37. doi: 10.1016/j.cps.2019.02.006 14. Tuttle HG, Olvey SP, Stern PJ. Tendon avulsion injuries of the distal phalanx. Clin Orthop Relat Res. 2006; 445: 157–68. doi: 10.1097/01.blo.0000205903.51727.62 15. Shum C, Bruno RJ, Ristic S, et. al. Examination of the anatomic relationship of the proximal germinal nail matrix to the extensor tendon insertion. J Hand Surg Am. 2000; 25 (6): 1114–7. doi: 10.1053/jhsu.2000.17865 16. Yeh PC, Shin SS. Tendon ruptures: Mallet, flexor digitorum profundus. Hand Clin. 2012; 28 (3): 425–30, xi. doi: 10.1016/j.hcl.2012.05.040 17. Salazar Botero S, Hidalgo Diaz JJ, Benaida A, et. al. Review of acute traumatic closed mallet finger injuries in adults. Arch Plast Surg. 2016; 43 (2): 134–44. doi: 10.5999/aps.2016.43.2.134 18. McGhee S, Gonzalez J, Nadeau C, et. al. Mallet finger injuries: The signs, symptoms, diagnosis and management. Emerg Nurse. 2020; 28 (3): 36–41. doi: 10.7748/en.2020.e1996 19. Zhao L. The treatment of Doyle types II and III mallet finger with the encircling fixation of a transplanted palmaris longus tendon. Asian J Surg. 2022; 45 (11): 2203–7. doi: 10.1016/j.asjsur.2021.11.017 20. Ramponi DR, Hellier SD. Mallet finger. Adv Emerg Nurs J. 2019; 41 (3): 198–203. doi: 10.1097/TME.0000000000000251 21. Krastman P, de Schepper E, Bindels P, et. al. Incidence and management of mallet finger in Dutch primary care: A cohort study. BJGP Open. 2024; 8 (1): BJGPO.2023.0040. doi: 10.3399/BJGPO.2023.0040 22. Bandi S, Drone E, Vera A, et. al. Seymour fracture in a pediatric patient: A case report. Cureus. 2020; 12 (9): e10687. doi: 10.7759/cureus.10687 23. Khairnar TS, Patwardhan SA, Sodhai VM, et. al. Seymour’s fracture in a 13-years-old child: A case report. J Orthop Case Rep. 2021; 11 (5): 45–7. doi: 10.13107/jocr.2021.v11.i05.2200 24. Lim SJM, Qadeer MA, Kelly M, et. al. Management for bony mallet thumb with a single extension blocking Kirschner wire. J Orthop Case Rep. 2021; 11 (5): 76–9. doi: 10.13107/jocr.2021.v11.i05.2214 25. Valdes K, Naughton N, Algar L. Conservative treatment of mallet finger: A systematic review. J Hand Ther. 2015; 28 (3): 237–45; quiz 246. doi: 10.1016/j.jht.2015.03.001 26. Giddins G. The nonoperative management of hand fractures in United Kingdom. Hand Clin. 2017; 33 (3): 473–87. doi: 10.1016/j.hcl.2017.04.006 390 Krištof Fortuna, Ana Plesničar, Klemen Lovšin Kladivasti prst mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 390 27. Renfree KJ. Acute, closed tendinous mallet injuries. J Hand Surg Am. 2014; 39 (12): 2502–5; quiz 2505. doi: 10.1016/j.jhsa.2014.08.045 28. McMurtry JT, Isaacs J. Extensor tendons injuries. Clin Sports Med. 2015; 34 (1): 167–80. doi: 10.1016/ j.csm.2014.09.005 29. Smit JM, Beets MR, Zeebregts CJ, et. al. Treatment options for mallet finger: A review. Plast Reconstr Surg. 2010; 126 (5):1624–9. doi: 10.1097/PRS.0b013e3181ef8ec8 30. Stumpfe MC, Suffa N, Merkel P, et. al. Quick and safe: Why a k-wire-extension-block-fixation of a bony mallet finger is the favoured treatment. Arch Orthop Trauma Surg. 2024; 144 (3): 1437–42. doi: 10.1007/s00402- 023-05119-y 31. Suroto H, Aprilya D, Prajasari T, et. al. Treatment of chronic mallet finger with swan neck deformity using a modified spiral oblique retinacular ligament (SORL) reconstruction procedure: A case series and technical note. Int J Surg Case Rep. 2023; 104: 107925. doi: 10.1016/j.ijscr.2023.107925 32. Suzuki T, Iwamoto T, Sato K. Surgical treatment for chronic tendon mallet injury. J Hand Surg Am. 2018; 43 (8): 780.e1–e5. doi: 10.1016/j.jhsa.2018.03.020 Prispelo 20. 4. 2024. 391Med Razgl. 2024; 63 (4): mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 391 392 mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 392 Noah Emil Glisik1 Zrcalni nevronski sistem in njegova vloga pri klinični prezentaciji motnje avtističnega spektra: pregled temeljnih in sodobnih ugotovitev The Mirror Neuron System and its Role in the Clinical Presentation of Autism Spectrum Disorder: A Review of Foundational and Contemporary Findings IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: zrcalni nevroni, motnja avtističnega spektra, funkcionalno magnetnoresonančno slikanje, elektroencefalografija Zrcalni nevroni so nevroni, ki sprožijo akcijski potencial tako med opravljanjem dejanja kot med opazovanjem enakega ali podobnega dejanja. Prvotno so bili odkriti v opicah Macaca nemestrina, kasneje pa so jih določili tudi v človeških možganih, in sicer na infe- riorni frontalni vijugi, dorzalni premotorični skorji, inferiornih parietalnih režnjičih in v malih možganih. Glede na lokacijo se sklepa, da je njihova funkcija povezana z razvo- jem jezika, učenjem in posnemanjem čustev ter gibov. Ker simptomatika motnje avtističnega spektra vključuje motnje v razvoju jezika, razumevanju čustev in ponavljanju motoričnih gibov, se raziskovanje nevroloških značilnosti avtizma ukvarja tudi s povezavo med njeno simptomatiko in aktivnostjo zrcalnega nevronskega sistema. Sodobne raziskave vključujejo poleg opazovanja vedenja tudi funkcionalno magnetnoresonančno slikanje in elektro- encefalografijo ter so odkrile pozitivno povezavo med spremenjeno aktivnostjo zrcalnih nevronov in simptomi avtizma. Namen tega preglednega članka je zaobjeti tako temeljne kot novejše ugotovitve o zrcalnih nevronih pri avtizmu in opredeliti možnosti za nadaljnje raziskave. aBSTRaCT KEY WORDS: mirror neurons, autism spectrum disorder, functional magnetic resonance imaging, electroencephalography Mirror neurons are neurons that trigger an action potential both while performing an action and while observing the same or similar action. Originally discovered in Macaca nemestrina monkeys, they were later also located in the human brain, specifically in the inferior frontal gyrus, dorsal premotor cortex, inferior parietal lobules, and in the cerebellum. 1 Noah Emil Glisik, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Mariboru, Taborska ulica 8, 2000 Maribor; noah.glisik@student.um.si 393Med Razgl. 2024; 63 (4): 393–402 • doi: 10.61300/mr6304hhh • Pregledni članek mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 393 je zanimanje za ugotavljanje morebitnih vzrokov veliko (6). Po odkritju zrcalnih nevro- nov leta 1992 so se strokovnjaki na področ- ju razvojne nevroznanosti usmerili v razi- skovanje zrcalnih nevronov, v enega izmed pomembnih endogenih dejavnikov pri raz- voju znakov avtizma (7). vpliv avtizma na empatijo Empatija je opredeljena kot razumevanje in posredno doživljanje občutkov in čustev drugih ljudi, ne da bi bili ti občutki ekspli- citno prikazani. Gre za kognitivni in čustve- ni proces nezavednega posnemanja občut- kov drugih posameznikov oz. za eno izmed oblik nezavednega posnemanja (8). Do zad- njega desetletja so se strokovnjaki strinja- li, da je razumevanje čustev drugih pri motnji avtističnega spektra znatno ovira- no oz. da so ljudje z avtizmom bistveno manj uspešni tako pri sporazumevanju na podlagi implicitnih sredstev za sporazu- mevanje, npr. razumevanja obrazne mimi- ke in telesne drže sogovorca, kot pri uporabi eksplicitnih oblik sporazumevanja, npr. besednega razumevanja (9). Razvoj razu- mevanja empatije je spremenil tudi razu- mevanje empatije pri osebah z avtizmom. Empatijo namreč delimo na kognitivno (sposobnost prepoznavanja duševnega sta- nja drugih ljudi) in čustveno (sposobnost doživljanja čustev drugih) (10). Shalev in sodelavci so opisali pojav neravnotežja med kognitivno in čustveno empatijo ter jo 394 Noah Emil Glisik Zrcalni nevronski sistem in njegova vloga pri klinični prezentaciji motnje … Based on their location, it is inferred that their function is associated with the develop- ment of language, learning, imitation of emotions, and movements. Since the symptoms of autism spectrum disorder include language development disorders, difficulty under- standing emotions, and repetitive motor movements, research on the neurological char- acteristics of autism also deals with the correlation between its symptoms and the activity of the mirror neuron system. Modern research includes functional magnetic resonance imaging and electroencephalography in addition to behavioral observation, and has dis- covered a positive correlation between altered mirror neuron activity and symptoms of autism. The aim of this review is to encompass both fundamental and contemporary find- ings on mirror neurons in autism and to identify possibilities for further research. UvOD Motnja avtističnega spektra je v peti izdaji Diagnostičnega in statističnega priročnika za duševne motnje (The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth edition, DSM-5) opisana kot nevro- loška razvojna motnja, za katero so značilni ovirana sporazumevanje in sklenitev med- osebnih odnosov, omejena in specifična področja zanimanja ter ponavljajoče se in tudi obsesivno vedenje, ki lahko ovira funk- cioniranje v izobraževalnih ustanovah, pri delu in v medosebnem sporazumevanju (1). Svetovna zdravstvena organizacija (World Health Organization, WHO) ocenjuje, da je povprečna svetovna prevalenca motnje avti- stičnega spektra 1 %. V ZDA prevalenca znaša 2,8 % pri otrocih in 2,2 % pri odraslih (2, 3). Simptomatika in njen vpliv na posa- mezna življenjska področja se od posamez- nika do posameznika bistveno razlikujeta, zaradi česar je motnja opisana s prispodo- bo spektra (4). Veliko raznolikost v simpto- matiki opazimo pri razvoju govora, zaradi česar poleg motnje avtističnega spektra obstaja tudi diagnoza Aspergerjevega sin- droma; pod to diagnozo sodijo posamezni- ki, ki kljub drugim simptomom avtistične- ga spektra kažejo neoviran razvoj govora, tj. izgovarjavo besed do drugega leta starosti in razumljive besedne zveze do tretjega leta starosti (5). Ker imajo ljudje z avtizmom, posebej tisti z bolj izraženo simptomatiko, bistvene težave pri vključevanju v družbo, mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 394 tudi dokazali z raziskavo 1.905 avtističnih in 3.009 nevrotipičnih sodelujočih. Preverili so za avtizem značilne lastnosti ter doživ- ljanje empatije z vprašalniki in ugotovi- li, da je bilo neravnotežje med oblikama empatije linearno povezano z izraženostjo simptomov avtizma. Sodelujoči s prevla- dujočo kognitivno empatijo nad čustveno so kazali t. i. simptome avtizma na družab- nem področju (nezavedanje čustev drugih, nerazumevanje prikritih sporočil, težave pri vzpostavitvi novih znanstev), sodelu- joči s prevladujočo čustveno empatijo pa so kazali simptome avtizma na ostalih po- dročjih (ponavljajoče se vedenje in rutine, manj razvite motorične spretnosti, učne težave) (11). vpliv avtizma na motorične spretnosti Oviran razvoj motoričnih spretnosti sicer ne spada pod glavna merila za postavitev diagnoze avtizma, a je pri večini primerov prisoten. Liu in sodelavci so z uporabo testa motoričnega razvoja (angl. test of gross motor development 2, TGMD-2) ugo- tovili, da je kar 80 % avtističnih otrok, sodelujočih v raziskavi, imelo oviran moto- rični razvoj (12). Eden izmed pokazateljev motoričnega razvoja in tudi druga oblika posnemanja, ki je pri motnji avtističnega spektra ovirana, je posnemanje motoričnih dejanj; z uporabo obrazne elektromiografije (EMG) je bilo pokazano, da avtistični posa- mezniki ne posnemajo obraznih izrazov nezavedno (spontano) kot nevrotipični pre- iskovanci, hkrati pa ljudje z avtizmom, četudi lahko zavedno posnemajo dejanja, težje razjasnijo možne motive za posame- zna dejanja, torej težje odgovorijo na vpra- šanje, zakaj je opazovan subjekt opravil neko motorično dejanje (13). ZRCaLNI NEvRONI Evolucijski izvor – teorija asociacij Zrcalne nevrone so prvič opisali Rizzolatti in sodelavci leta 1992, in sicer pri opicah (Macaca nemestrina); opazili so aktivnost določenih nevronov ne le takrat, ko je opica opravila neko dejanje, npr. prijemanje pred- meta, temveč tudi med pasivnim opazova- njem druge opice pri opravljanju istega dejanja (7). Zrcalne nevrone so opredelili kot nevrone, ki sprožijo akcijski potencial (tj. spremembo membranskega potenciala na nevronu, ki se prenese na nadaljnje nevro- ne) med opravljanjem dejanja in tudi med opazovanjem enakega dejanja, ter opisali tri specifične tipe (7, 14): • strogo skladni zrcalni nevroni sprožijo signal med opravljanjem dejanja in opa- zovanjem identičnega dejanja, • splošno skladni zrcalni nevroni sprožijo signal med opravljanjem dejanja in opa- zovanjem podobnega dejanja in • logično povezani zrcalni nevroni sproži- jo signal med opravljanjem dejanja in opa- zovanjem različnih, a vendar logično oz. tematsko povezanih dejanj. Glavna teorija o izvoru zrcalnih nevronov temelji na razvoju jezika, saj naj bi razvoj zrcalnih nevronov omogočil vzpostavljanje asociacij med dejanjem in motivom za to dejanje oz. za usklajevanje sporočila s tako sporočevalčevega kot prejemnikovega zor- nega kota (15). Na celični ravni se nastanek zrcalnih nevronov razlaga z vzpostavljanjem asociacij med senzoričnimi in motoričnimi nevroni v superiornem temporalnem žlebu ter parietalni skorji. Ta proces se odvija pri asociativnem učenju, kadar se večkrat pove- zano sprožijo tako senzorični kot motorični nevroni, ki kodirajo podobna dejanja. To povezano sprožanje senzoričnega in moto- ričnega nevrona utrdi povezavo med njima; posledično lahko akcijski potencial potuje s senzoričnega na motorični nevron (7). Lokalizacija zrcalnih nevronov V prej omenjenih opažanjih zrcalnih nev- ronov pri opicah Macaca nemestrina so Rizzolatti in sodelavci tudi uspešno dolo- čili področja opičjih možganov, v katerih so 395Med Razgl. 2024; 63 (4): mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 395 se nahajali, in sicer na prefrontalni skorji (področje F5) in v anteriornem intraparie- talnem žlebu (16). Caggiano in sodelavci so prav tako uspeli določiti mesto nahajanja zrcalnih nevronov pri opicah, in sicer na ventralni premotorični skorji, prikazani z modro obarvanim področjem F5 na sliki 1. Pri človeku je aktivnost zrcalnih nevro- nov širše porazdeljena (slika 1). Zrcalni nevroni se nahajajo na inferiorni frontalni vijugi (homologna področju F5 v opičjih možganih) in na primarni motorični skor- ji, anteriornem intraparietalnem žlebu, somatosenzorični skorji in inferiornem parietalnim režnjiču. Aktivnost anterior- nega intraparietalnega žleba se posebej okrepi pri vedenju, povezanem s predhod- no določenim ciljem, na področju BA2 pa lahko z elektroencefalografijo (EEG) zazna- 396 Noah Emil Glisik Zrcalni nevronski sistem in njegova vloga pri klinični prezentaciji motnje … mo frekvence µ, ki so značilne za motori- čne dejavnosti (17). Funkcija zrcalnih nevronov Odkrivanje funkcije zrcalnih nevronov teme- lji na spoznavanju posameznih delov skor- je, na katerih se ti nevroni nahajajo. Mednje spadajo inferiorna frontalna vijuga, parie- talna skorja in premotorična skorja (17). Inferiorna frontalna vijuga je del Broco- vega področja; med njene funkcije spadajo razumevanje pomena besed in stavkov, tol- mačenje razlogov za dejanja in povezo- vanje gest z besednimi pomeni. Poškodba Brocovega področja povzroča t. i. Brocovo afazijo, ki vključuje zatikanje govora in slov- nično nepovezanost med stavki (18). Zaradi povečane aktivnosti zrcalnih nevronov na Brocovem področju med posnemanjem arkuatni žleb inferiorni parietalni režnjič anteriorni intraparietalni žleb primarna motorična skorja inferiorna frontalna vijuga principalni žleb centralni žleb BA2 (vir frekvenc)µ F5 Macaca nemestrina Homo sapiens sapiens Slika 1. Lateralni pogled možganov Macacae nemestrine in človeških možganov z označenimi področji odkritih zrcalnih nevronov (7, 17). mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 396 dejanja z vnaprej določenim ciljem lahko sklepamo na znaten pomen zrcalnih nevro- nov pri vzpostavljanju povezav med dejanjem in ciljem oz. med ravnanjem človeka in možnimi motivi za takšno ravnanje (16). Parietalna skorja je nujna za predelo- vanje senzoričnih informacij iz čutil, tol- mačenje besednih pomenov in usklajevanje pozornosti. Inferiorna parietalna skorja je še posebej pomembna pri tolmačenju čustev in senzoričnih informacij, motnje v njenem delovanju pa se izražajo v posnemalni apraksiji, tj. motenem posnemanju moto- ričnih dejanj (18). Iz tega sledi sklep, da so zrcalni nevroni na tem področju tako kot na Brocovem področju pomembni pri tolma- čenju dejanj in ponavljanju opaženega vedenja (16). Premotorična skorja skrbi za nadzor in načrtovanje motoričnih gibov ter orienti- ranje v prostoru. Okvara na tem področju povzroča t. i. ideomotorično apraksijo, za katero je značilno moteno usklajeno giba- nje (še posebej so prizadeti gibi, ki zahte- vajo ekstenzijo in fleksijo več sklepov hkrati) in motnje v ponavljanju motoričnih gibov (primer na sliki 2) (18). Ta lokacija še dodatno podpira sklep o pomenu zrcalnih nevronov pri vzpostavljanju asociacij med vnosom senzorične informacije in motori- čno aktivnostjo (16). Metode raziskovanja Metod za proučevanje zrcalnih nevronov je več, za vse pa velja, da so posredne. Z upo- rabo samo ene raziskovalne metode se namreč ne more s popolno verjetnostjo sklepati na prisotnost zrcalnih nevronov, lahko pa se s kombinacijo metod sklepa na njihovo vlogo v nevroloških procesih (17). Prve raziskave na človeku s tega področ- ja so temeljile na proučevanju samodejne- ga posnemanja, tj. procesa, pri katerem opazovanje dejanja sproži samodejno ponav- ljanje topografsko podobnega dejanja. Opazovanje motoričnih gibov ne le prispeva k ponavljanju podobnih gibov, temveč tudi preprečuje opravljanje gibov, ki opaženemu gibu nasprotujejo, npr. odpiranje in zapi- ranje pesti (7). 397Med Razgl. 2024; 63 (4): vzorčni gib: met kovanca posnemanje: ideomotorična apraksija Slika 2. Primer motenega posnemanja giba meta kovanca pri ideomotorični apraksiji kot posledica okvare možganov na področju premotorične skorje (19). mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 397 Druga metoda za proučevanje zrcalnih nevronov vključuje funkcionalno magnetno- resonančno slikanje (angl. functional magnetic resonance imaging, fMRI) možga- nov, s katero lahko opazujemo stopnjo aktivnosti posameznih delov skorje v razli- čnih pogojih. S to metodo je bilo ugotov- ljeno, da so področja skorje, prikazana na sliki 1, aktivna tako med opazovanjem kot pri opravljanju določenih dejanj in da se aktivnost teh delov še poveča, kadar se deja- nje opravlja v kontekstu posnemanja (17). Najbolj zapletena metoda proučevanja zrcalnih nevronov je EEG, ki je metoda bele- ženja možganske aktivnosti z meritvijo električnih signalov, ki jih možgani pro- izvajajo. S to metodo se lahko zazna t. i. frekvenco µ, ki se nahaja med 8 in 13 Hz in je tesno povezana z motoriko (20). Izhaja iz premotorične skorje in se znatno zmanjša ob pripravi na opravljanje motoričnih gibov, kar nakazuje, da premotorična skorja upravlja motorične signale. Zmanjšanje frekvence µ tudi med opazovanjem moto- ričnih gibov, ki jih opravlja druga oseba, je eden izmed pokazateljev delovanja zrcal- nega mehanizma (21). SPREMEMBE ZRCaLNIH NEvRONOv PRI avTIZMU Zaradi vloge zrcalnih nevronov pri razvo- ju jezika, posnemanja, empatije in drugih medosebnih spretnosti so postali pomem- ben predmet raziskav na področju nevro- loških značilnosti motnje avtističnega spektra. Raziskovalce je še posebej zani- malo, ali bi se moten razvoj medosebnih spretnosti lahko pripisal morfologiji zrcal- nega nevronskega sistema (21). Chan in Han sta v metaanalizi fMRI proučevali razlike v aktivaciji zrcalnega nevronskega sistema med preiskovanci z motnjo avtističnega spektra in nevro- tipičnimi posamezniki. Analizirali sta podat- ke iz 20 raziskav, ki so skupaj predstavljale 284 posameznikov z motnjo avtističnega spektra in 290 nevrotipičnih (kontrolnih) preiskovancev. Preiskovanci so opazovali določeno dejanje, pri katerem so nekatera dejanja vsebovala socialno-čustveno kom- ponento (npr. nasmeh), druga pa so bila brez čustvene komponente (npr. prijem kozarca). Med opazovanjem so preiskovančeve mož- gane slikali s fMRI in ustvarili povprečje slike iz 20 raziskav (slika 3) (22). Kombinirana slika z opazovanja dejanj brez socialno-čustvene komponente je poka- zala hiperaktivacijo levega inferiornega parietalnega režnjiča in premotorične skor- je pri avtizmu v primerjavi z nevrotipično kontrolo ter hipoaktivacijo srednje okcipi- talne vijuge in leve postcentralne vijuge pri avtizmu v primerjavi s kontrolo (22). Ker je hiperaktivacija povezana s pove- čanim duševnim naporom med koncen- tracijo, sta Chan in Han sklepali, da bi se hiperaktivirane predele pri avtizmu lahko pojasnilo z večjo težavnostjo opazovanja dejavnosti, če dejavnosti ne vsebujejo čustve- ne komponente (18, 22). Kombinirana slika z opazovanja dejanj s socialno-čustveno komponento je pokazala hiperaktivacijo desne inferiorne frontalne vijuge pri avtizmu v primerjavi z nevro- tipično kontrolo. Ker je bila v tem delu za- beležena koncentrirana prisotnost zrcalnih nevronov, sta avtorici sklepali na oteženo predelovanje socialno-čustvenih dejavnikov, kar je značilno za motnjo avtističnega spek- tra (1, 17). Tudi Knaus in sodelavci so raziskovali aktivacijo zrcalnega nevronskega sistema s fMRI, in sicer s primerjavo 23 preisko- vancev z avtizmom in 20 nevrotipičnih preiskovancev, starih 11–17 let. Preiskovanci so morali pozorno opazovati predvajanje dejanja z znanim ciljem (npr. prelivanje vode iz ene posode v drugo) med fMRI. Rezultati so pokazali večinsko skladnost možganske aktivacije med avtistično skupino in kontrolo, razen na ventralni premotorični skorji, kjer je bila aktivnost avtističnih preiskovancev nižja (23). Raziskovalci so v naslednjem koraku razdelili avtistične 398 Noah Emil Glisik Zrcalni nevronski sistem in njegova vloga pri klinični prezentaciji motnje … mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 398 preiskovance na tiste s prizadetimi in tiste z ohranjenimi jezikovnimi spretnostmi. Ugotovili so, da so otroci s prizadetimi jezi- kovnimi spretnostmi kazali manj aktivno- sti na rostralnem inferiornem parietalnem režnjiču (23). Razlike, izpostavljene v tej raziskavi, so bile majhne, a statistično zna- čilne; avtorji so posebej poudarili, da je zara- di heterogenosti motnje avtističnega spektra treba proučevati nevrološke parametre glede na posameznike ali kognitivno-vedenjske podskupine in ne le glede na splošne razli- ke v populaciji (23, 24). Simptomatika avtizma bi se lahko odra- žala v spremembah EEG. Aktualna tema raziskav je povezava med avtizmom in spremembami v frekvenci µ, znani tudi kot senzomotorični ritem µ (20). To so sinhro- nizirani vzorci električne aktivnosti pira- midnih celic senzorimotorične skorje možga- nov, ki nadzoruje prostovoljno gibanje, in se pokažejo kot nihanje valov α (8–13 Hz). V stanju mirovanja je frekvenca µ izrazi- tejša, med izvajanjem motoričnih dejanj in haptičnim zaznavanjem pa zavrta. Prav tako je zavrta med načrtovanjem, predstav- ljanjem in opazovanjem motoričnega deja- nja (25). Iz tega je mogoče sklepati, da zmanjševanje frekvence µ med opazova- njem motoričnih gibov nakazuje na aktiv- nost zrcalnega nevronskega sistema (17). Ikeda in sodelavci so se najprej poglo- bili v tematiko z manjšo raziskavo, v kate- ri so skupini 23 nevrotipičnih študentov pokazali videoposnetek različnih motori- čnih dejanj in jim hkrati merili EEG. Štu- dente so razdelili v tri skupine: prva skupina je posnetek opazovala s ciljem razumeti namen motoričnega dejanja, druga skupi- na z namenom ponoviti dejanje, tretja sku- pina pa je posnetek opazovala brez posebnih navodil. Rezultati so pokazali, da je bila 399Med Razgl. 2024; 63 (4): socialno–čustvena komponenta hiperaktivacija glede na kontrolo hipoaktivacija glede na kontrolo brez socialno–čustvene komponente Slika 3. Možganska aktivnost avtističnih preiskovancev pri opazovanju dejanja s socialno-čustveno komponento in brez nje (22). mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 399 frekvenca µ najbolj zavrta pri skupini, ki je posnetek opazovala s ciljem razumeti namen motoričnega dejanja (26). De Vega in sodelavci so proučevali enako tematiko z uporabo EEG in analizo frekvence µ, a je bila raziskava osredoto- čena na preiskovance z avtizmom, saj so v njej sodelovali posamezniki z močneje in šibkeje izraženo motnjo avtističnega spektra. Raziskovalci so preiskovancem pokazali posnetke motoričnih gibov in upravljanja s prijemljivimi predmeti in jim hkrati merili spreminjanje frekvenc µ (27). Ugotovili so, da je bila pri preiskovancih z močneje izraženo motnjo avtističnega spektra frekvenca µ manj zavtra v primer- javi s preiskovanci s šibkeje izraženo mot- njo. Ta raziskava sicer ni vključevala pri- merjave z nevrotipičnimi (kontrolnimi) posamezniki, a je vendar nakazala na povezavo med jakostjo simptomatike mot- nje avtističnega spektra in aktivacijo zrcal- nega nevronskega sistema (27). Te najdbe pa niso homogene, kar je raz- vidno iz raziskave, ki so jo izvedli Sotoodeh in sodelavci na skupini 32 otrok (16 nevro- tipičnih in 16 avtističnih), starih 8–17 let. Otrokom so pokazali ponavljajoče se pos- netke motoričnih gibov (hoja, prosti met, kolo) po naključnem vrstnem redu in jim hkrati merili EEG ter premike oči. Nato so jim ponovno pokazali naključno serijo gibov, pri čemer so morali otroci s pritiskom na računalniško tipko čim hitreje določiti, za kateri gib gre (28). Rezultati drugega poskusa so sicer pokazali, da so avtistični otroci počasneje in manj natančno določi- li vrsto gibanja, rezultati prvega poskusa pa niso pokazali statistično značilnih razlik v zavrtju frekvenc µ med avtističnimi in nevrotipičnimi otroki. So pa vzpostavili povezavo med aktivno pozornostjo (pogled, usmerjen točno v predmet opazovanja, ne v ozadje ali okolico) in zavrtjem frekvenc µ. Avtorji so poudarili, da bi bilo v prihodnje treba posebej nadzorovati pozornost pre- iskovancev med meritvijo frekvenc µ, da se razlike v pozornosti ne bi napačno pri- pisale patologiji zrcalnega nevronskega sistema (28). ZaKLJUČEK Zrcalne nevrone, prvotno opisane pri opi- cah, lahko z različnimi raziskovalnimi meto- dami opazujemo pri človeku in na podlagi lokacij na skorji sklepamo o njihovem pome- nu na področju razvoja jezika, opazovanja in učenja motoričnih gibov iz okolice (17). Zaradi teh funkcij se je kmalu po njihovem odkritju začelo raziskovati povezavo med morfologijo zrcalnega nevronskega sistema in motnjo avtističnega spektra. Podrobno nevrološko delovanje pri avtizmu je še večinoma neznano, a sodobne raziskave so z naprednimi analitskimi metodami poka- zale, da obstaja povezava med delovanjem zrcalnih nevronov in simptomatiko avtizma (22, 27). Možne usmeritve za nadaljnje razisko- vanje vključujejo fMRI- in EEG-preiskave s čim večjimi vzorci (tako iz avtistične kot iz nevrotipične populacije) ter nadaljnje izpostavljanje povezave med najdbami pre- iskovalnih metod in simptomatiko pre- iskovancev. Za nadaljnje raziskovanje je priporočljivo, da se čim bolj upoštevajo tudi drugi interni dejavniki, ki lahko vplivajo na aktivnost nevronov (pozornost, čustva, obli- ka senzorične stimulacije), saj je drugače težko sklepati, ali lahko najdbe povežemo z delovanjem zrcalnega nevronskega siste- ma ali z drugim neupoštevanim vplivom. Pri tem je treba upoštevati ključno dejstvo, da simptomatika avtizma ni le linearna dimenzija od manj izrazitega k bolj izrazi- temu, temveč zapleten preplet izražanja na čustveni, socialni, motorični in kognitivni ravni, z močno stopnjo raznolikosti med posamezniki z diagnozo motnje avtisti- čnega spektra (29). Ker je zrcalni nevronski sistem novejše področje nevroloških razi- skav, ni mogoče z absolutno verjetnostjo opredeliti vseh možnih funkcij in povezav z avtizmom, a bo z vsako prihodnjo razi- 400 Noah Emil Glisik Zrcalni nevronski sistem in njegova vloga pri klinični prezentaciji motnje … mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 400 skavo in pridobljenimi informacijami pove- zava med nevrološkimi procesi in avtizmom postala bolj jasna (17). IZJava O NavZKRIŽJU INTERESOv Avtor ne navaja navzkrižnih interesov. 401Med Razgl. 2024; 63 (4): LITERaTURa 1. American Psychiatric Association. Autism Spectrum Disorder. In: Diagnostic and statistical manual of mental disorders: DSM-5™. 5th ed. Washington, DC: American Psychiatric Publishing, Inc.; 2013. p. 51–5. 2. WHO: Autism [internet]. Geneva: World Health Organization; c2024 [citirano 2024 Mar 26]. Dosegljivo na: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/autism-spectrum-disorders 3. CDC: Data and statistics on ASD [internet]. Atlanta: Centers for Disease Control and Prevention; 2023 [citirano 2024 Mar 26]. Dosegljivo na: https://www.cdc.gov/ncbddd/autism/data.html 4. Genovese A, Butler MG. Clinical assessment, genetics, and treatment approaches in autism spectrum disorder (ASD). Int J Mol Sci. 2020; 21 (13): 4726. doi: 10.3390/ijms21134726 5. Perkins T, Stokes M, McGillivray J, et al. Mirror neuron dysfunction in autism spectrum disorders. J Clin Neurosci. 2010; 17 (10): 1239–43. doi: 10.1016/j.jocn.2010.01.026 6. Sato M, Nakai N, Fujima S, et al. Social circuits and their dysfunction in autism spectrum disorder. Mol Psychiatry. 2023; 28 (8): 3194–206. doi: 10.1038/s41380-023-02201-0 7. Cook R, Bird G, Catmur C, et al. Mirror neurons: From origin to function. Behav Brain Sci. 2014; 37 (2): 177–92. doi: 10.1017/S0140525X13000903 8. Stevens F, Taber K. The neuroscience of empathy and compassion in pro-social behavior. Neuropsychologia. 2021; 159: 107925. doi: 10.1016/j.neuropsychologia.2021.107925 9. Vivanti G, Rogers SJ. Autism and the mirror neuron system: Insights from learning and teaching. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2014; 369 (1644): 20130184. doi: 10.1098/rstb.2013.0184 10. Bons D, van den Broek E, Scheepers F, et al. Motor, emotional, and cognitive empathy in children and adolescents with autism spectrum disorder and conduct disorder. J Abnorm Child Psychol. 2013; 41 (3): 425–43. doi: 10.1007/s10802-012-9689-5 11. Shalev I, Warrier V, Greenberg DM, et al. Reexamining empathy in autism: Empathic disequilibrium as a novel predictor of autism diagnosis and autistic traits. Autism Res. 2022; 15 (10): 1917–28. doi: 10.1002/aur.2794 12. Liu T, Hamilton ML, Davis L, et al. Gross motor performance by children with autism spectrum disorder and typically developing children on TGMD-2. J Child Adolesc Behav. 2014; 2 (1): 123. doi: 10.4172/2375-4494.1000123 13. Khalil R, Tindle R, Boraud T, et al. Social decision making in autism: On the impact of mirror neurons, motor control, and imitative behaviors. CNS Neurosci Ther. 2018; 24 (8): 669–76. doi: 10.1111/cns.13001 14. Eshed-Eisenbach Y, Brophy PJ, Peles E. Nodes of Ranvier in health and disease. J Peripher Nerv Syst. 2023; 28 (Suppl 3): S3–11. doi: 10.1111/jns.12568 15. Acharya S, Shukla S. Mirror neurons: Enigma of the metaphysical modular brain. J Nat Sci Biol Med. 2012; 3 (2): 118–24. doi: 10.4103/0976-9668.101878 16. Williams JHG. Self-other relations in social development and autism: Multiple roles for mirror neurons and other brain bases. Autism Res. 2008; 1 (2): 73–90. doi: 10.1002/aur.15 17. Hamilton AF. Reflecting on the mirror neuron system in autism: A systematic review of current theories. Dev Cog Neurosci. 2013; 3: 91–105. doi: 10.1016/j.dcn.2012.09.008 18. Moreno RA, Holodny AI. Functional brain anatomy. Neuroimaging Clin N Am. 2021; 31 (1): 33–51. doi: 10.1016/j.nic.2020.09.008 19. Haaland KY, Harrington DL, Knight RT. Neural representations of skilled movement. Brain. 2000; 123 (11): 2306–13. doi: 10.1093/brain/123.11.2306 20. Strang CC, Harris A, Moody EJ, et al. Peak frequency of the sensorimotor mu rhythm varies with autism-spec- trum traits. Front Neurosci. 2022; 16: 950539. doi: 10.3389/fnins.2022.950539 mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 401 21. Andreou M, Skrimpa V. Theory of mind deficits and neurophysiological operations in autism spectrum disorders: A review. Brain Sci. 2020; 10 (6): 393. doi: 10.3390/brainsci10060393 22. Chan MMY, Han YMY. Differential mirror neuron system (MNS) activation during action observation with and without social-emotional components in autism: A meta-analysis of neuroimaging studies. Mol Autism. 2020; 11 (1): 72. doi: 10.1186/s13229-020-00374-x 23. Knaus TA, Burns CO, Kamps J, et al. Action viewing and language in adolescents with autism spectrum disorder. Exp Brain Res. 2023; 241 (2): 559–70. doi: 10.1007/s00221-022-06540-2 24. Lombardo MV, Lai MC, Baron-Cohen S. Big data approaches to decomposing heterogeneity across the autism spectrum. Mol Psychiatry. 2019; 24 (10): 1435–50. doi: 10.1038/s41380-018-0321-0 25. Ikeda Y, Nishimura Y, Shin N, et al. A study of EEG mu neurofeedback during action observation. Exp Brain Res. 2020; 238 (5): 1277–84. doi: 10.1007/s00221-020-05808-9 26. Ikeda Y, Nishimura Y, Higuchi S. Effects of the differences in mental states on the mirror system activities when observing hand actions. J Physiol Anthropol. 2019; 38 (1): 1. doi: 10.1186/s40101-018-0192-8 27. de Vega M, Padrón I, Moreno IZ, et al. Both the mirror and the affordance systems might be impaired in adults with high autistic traits. Evidence from EEG mu and beta rhythms. Autism Res. 2019; 12 (7): 1032–42. doi: 10.1002/aur.2121 28. Sotoodeh MS, Taheri-Torbati H, Hadjikhani N, et al. Preserved action recognition in children with autism spectrum disorders: Evidence from an EEG and eye-tracking study. Psychophysiology. 2020; 58 (3): e13740. doi: 10.1111/psyp.13740 29. Singhi P, Malhi P. Early diagnosis of autism spectrum disorder: What the pediatricians should know. Indian J Pediatr. 2023; 90 (4): 364–8. doi: 10.1007/s12098-022-04363-1 Prispelo 22. 4. 2024 402 Noah Emil Glisik Zrcalni nevronski sistem in njegova vloga pri klinični prezentaciji motnje … mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 402 Nuša Lukinovič1 Sodobna obravnava bolnikov z rozaceo Current Management of Patients with Rosacea IZvLEČEK KLJUČNE BESEDE: rozacea, eritem, teleangiektazija, rinofima, diagnoza, zdravljenje, fenotipski pristop Rozacea je pogosta kronična vnetna dermatoza, za katero so značilne ponavljajoče se epi- zode zardevanja, vztrajajoč eritem, vnetne papule, pustule, teleangiektazije in fimatozne spremembe. Prizadene predvsem kožo osrednjega dela obraza (lica, nos, brado in čelo), lahko pa tudi oči. Simptomi so prisotni v različnih kombinacijah in se razlikujejo po res- nosti, pogosta so nihanja med obdobji poslabšanj in izboljšanj. Ker rozacea prizadene kožo obraza, močno vpliva na posameznikovo samopodobo, počutje in kakovost življenja. Točna etiopatogeneza bolezni ni jasna. Vpleteni naj bi bili genetika, imunski sistem, motnja v živ- čno-žilnem nadzoru, kožni mikroorganizmi in različni okoljski dejavniki. V zadnjih letih je prišlo do spremembe v klasifikaciji rozacee. Namesto uporabe kliničnih podtipov se sedaj priporoča fenotipski pristop, ki se osredotoča na posameznega bolnika. Diagnoza se postavi klinično, na podlagi prisotnosti diagnostičnih, primarnih in sekundarnih značilnosti. Sodobni pristop zdravljenja rozacee je prilagojen posameznemu bolniku in vključuje ustrezno nego kože, izogibanje sprožilnim dejavnikom, uporabo lokalnega in sistemskega zdravljenja, zdravljenje z laserji in kirurško zdravljenje. aBSTRaCT KEY WORDS: rosacea, erythema, telangiectasia, rhinophyma, diagnosis, treatment, phenotype approach Rosacea is a common chronic inflammatory dermatosis characterised by recurrent epi- sodes of flushing, persistent erythema, inflammatory papules, pustules, telangiectasias and phymatous lesions. It mainly affects the skin of the central part of the face (cheeks, nose, chin and forehead), but can also affect the eyes. Symptoms vary in combination and severity, often fluctuating between periods of exacerbation and remission. As rosacea affects the facial skin, it significantly impacts the individual’s self-image, well-being and qual- ity of life. The exact aetiopathogenesis of the disease is unclear; genetics, the immune system, neurovascular dysregulation, skin microorganisms and various environmental factors are thought to be involved. In recent years, there has been a change in classifi- cation from using clinical subtypes of rosacea to a phenotypic approach, which focuses on the individual patient’s symptoms and signs. Diagnosis is made clinically based on the presence of diagnostic, primary and secondary features. The modern approach to treat- ing rosacea is tailored to the individual patient and combines appropriate skin care, avoid- ance of triggering factors, use of local and systemic therapies, laser therapy, and surgical treatment. 1 Nuša Lukinovič, dr. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Mariboru, Taborska ulica 8, 2000 Maribor; nusa.lukinovic@gmail.com 403Med Razgl. 2024; 63 (4): 403–12 • doi: 10.61300/mr6304iii • Pregledni članek mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 403 UvOD Rozacea je pogosta kronična vnetna kožna bolezen (dermatoza), za katero so značilne ponavljajoče se epizode zardevanja, vztra- jajoč eritem obraza, papule, pustule in teleangiektazije. Prizadene predvsem lica, nos, brado in čelo (1, 2). Pri določenih bol- nikih pride do pojava gomoljastih spre- memb, ki se najpogosteje pojavijo na nosu (rinofima) in so pogostejše pri moških (1). Poleg kože obraza lahko rozacea prizadene tudi oči (očesna rozacea) (3). Simptomi so lahko prisotni v različnih kombinacijah in se razlikujejo po resnosti ter pogosto niha- jo med obdobji poslabšanj in izboljšanj (4). Točna etiopatogeneza bolezni ni znana. Vpleteni naj bi bili genetika, imunski sistem, motnja v živčno-žilnem nadzoru, kožni mikroorganizmi in različni okoljski dejav- niki (4, 5). Rozacea se glede na klinične zna- čilnosti deli v štiri podtipe: eritematotele- angiektatska, papulopustularna, fimatozna in očesna rozacea (6). Posameznik ima lahko bolezen, pri kateri se izraža preplet različnih podtipov, prav tako lahko pride do napredovanja iz enega podtipa v drugega (7). Rozacea prizadene obraz, zato močno vpliva na videz bolnika ter na njegovo kakovost življenja (8). Namen preglednega članka je predstaviti pregled trenutnega znanja o bolezni, vključno z epidemiolo- škimi podatki, etiopatogenezo, klinično sliko, diagnostiko ter zdravljenjem. EPIDEMIOLOšKI PODaTKI Rozacea je pogosta kožna bolezen, ki se lahko pojavi pri kateri koli starosti, vendar je vrh pojavnosti simptomov med 45. in 60. letom starosti (9). Podatki o prevalenci rozacee v Evropi in Severni Ameriki se močno razlikujejo in se gibljejo med manj kot 1 % in več kot 20 % odraslega prebi- valstva (5, 10). Vzrok za tako različne podat- ke so razlike v prevalenci bolezni med različnimi populacijami in uporaba razli- čnih statističnih metod (5). Na podlagi novejšega sistematičnega pregleda poda- tkov se ocenjuje, da se rozacea pojavi pri 5,5 % odrasle populacije. Večina avtorjev poroča o pogostejšem pojavu rozacee pri ženskah kot pri moških, vendar novejši sistematični pregled ne ugotavlja razlik v pojavnosti med spoloma (9). Značilno pogostejša je pri posameznikih s svetlo kožo (Fitzpatrickova tipa kože I ali II) in tistih, ki so severnoevropskega ali keltskega pore- kla (1). Prizadetost oči je prisotna pri več kot polovici bolnikov (3). Pri približno polovici bolnikov se najprej pojavijo kožne spre- membe, pri 20 % se najprej pojavi prizade- tost oči. Fimatozna rozacea se običajno pojavi pri moških, starejših od 40 let (5). ETIOPaTOGENEZa Etiopatogeneza rozacee ni v celoti pojas- njena, vendar naj bi imeli pomembno vlogo genetika, imunski dejavniki, motnja v živ- čno-žilnem nadzoru, mikroorganizmi in okoljski dejavniki (11). Natančni moleku- larni mehanizmi, vpleteni v razvoj rozacee, niso znani. Obstajajo dokazi, da lahko razli- čni sprožilci, kot so mikroorganizmi, ultra- vijolično (UV) sevanje, prehrana, skrajne temperature, motena kožna pregrada, psiho- socialni stres in hormoni, spodbudijo prirojen imunski odziv in motnjo v živčno- -žilnem nadzoru v koži ter pri genetsko dovzetni osebi povzročijo razvoj klinične slike rozacee (12). Genetika Posamezniki s pozitivno družinsko anam- nezo rozacee imajo večje tveganje, da tudi sami razvijejo rozaceo. Približno polovica bolnikov poroča o prisotnosti rozacee vsaj pri enem družinskem članu (12, 13). Da je v patogenezo bolezni vpletena genetika, potrjuje tudi kohortna raziskava dvojčkov, pri kateri so poročali o večji soodvisnosti kliničnih rezultatov med monozigotnimi dvojčki kot med heterozigotnimi (14). Asociacijska raziskava celotnega genoma populacije z izvorom v Evropi je prepoznala tri alele humanega levkocitnega antigena 404 Nuša Lukinovič Sodobna obravnava bolnikov z rozaceo mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 404 (HLA) in dva polimorfizma posameznega nukleotida (angl. single-nucleotide poly- morphism, SNP), ki naj bi bili povezani z rozaceo, kar utemeljuje predpostavko, da so v njen razvoj vpleteni določeni geni (15). Potrebne so dodatne raziskave, ki bi preučile značilne genetske dejavnike in prepoznale mehanizem povezav med genskimi različi- cami in izraženim fenotipom rozacee (12). Motnja v uravnavanju imunskega sistema Za razvoj rozacee je pomembna motnja v uravnavanju imunskega sistema. Značilna je aktivacija prirojenega imunskega siste- ma, ki vodi do povečanega sproščanja cito- kinov in protimikrobnih peptidov (11). Pri bolnikih z rozaceo je povečano bazalno izražanje katelicidina, protimikrobnih pep- tidov in kalikreina 5 (angl. kallikrein 5, KLK5), ki je poglavitna serinska proteaza, odgovorna za cepitev katelicidina v LL-37, njegovo aktivno peptidno obliko. Tudi obli- ka KLK5 in LL-37, ki je v koži bolnikov z rozaceo, se razlikuje od tiste v normalni zdravi koži (16, 17). LL-37 je odgovoren za spodbujanje angiogeneze in kemotakso levkocitov ter je vpleten v tvorbo pro- vnetnih citokinov (11). Osrednjo vlogo pri razvoju vnetja imajo mastociti (tkivni bazofilci), ki so glavni vir LL-37 (18). Bolniki z rozaceo imajo tudi višjo raven toličnega receptorja 2 (angl. toll-like receptor 2, TLR2) in matriksnih metaloproteinaz (angl. matrix metalloproteinases, MMPs), kar vodi tudi do povečane izraženosti KLK5 in LL-35 (19). Motnja v živčno-žilnem nadzoru UV-sevanje, antigeni mikroorganizmov, poškodba, čustveni stres in endogeni hor- moni lahko spodbujajo izločanje živčnih prenašalcev in prispevajo k vazodilataciji, zardevanju, povečani občutljivosti kože, zbadanju, srbežu kože in nižjemu pragu za bolečino pri bolnikih z rozaceo (12). Ionski kanali prehodnega receptorskega poten- ciala (angl. transient receptor potential, TRP) so izraženi na živčnih celicah, keratinocitih in imunskih celicah. Odzivajo se na toplot- ne, kemične in mehanske dražljaje (11). Delijo se na dve skupini, in sicer na ionske kanale prehodnega receptorskega poten- ciala vaniloida (angl. transient receptor potential vanilloid, TRPV) in na ionske kana- le prehodnega receptorskega potenciala ankirina (angl. transient receptor potential ankyrin, TRPA) (20). V primeru rozacee so TRPV- in TRPA-kanali bolj izraženi, njiho- va aktivacija pa povzroči izločanje media- torjev nevrogenega vnetja in bolečine (12). Aktivacija TRPA tipa 1 naj bi vodila do nevrogene vazodilatacije in epizod zarde- vanja pri bolnikih z rozaceo (16). Mikroorganizmi V patogenezo rozacee so vpleteni tudi mikro- organizmi, vendar njihova točna vloga ni znana. Kožna mikroflora bolnikov z rozaceo se razlikuje od kožne mikroflore zdravih posameznikov (16). Značilno je, da imajo bolniki z rozaceo večje število kožnih komenzalov, kot sta pršica Demodex folli- culorum in bakterija Staphylococcus epider- midis. Poleg tega imajo prisotne bakterije, kot sta Helicobacter pylori in Bacillus olero- nius, ki niso del normalne kožne mikro- flore (11, 16). Ni jasno, ali je neravnovesje v kožni mikroflori sprožilni dejavnik roza- cee ali je posledica sprememb pri z rozaceo prizadeti koži (11). Prisotnost Demodex fol- liculorum in Staphylococcus epidermidis na koži lahko aktivira imunski odziv in s tem prispeva h klinični sliki rozacee (16). Naselitev pršice Demodex na koži naj bi bila predvsem povezana z razvojem eritemato- teleangiektatske ter papulopustularne roza- cee (20). Ultravijolično sevanje UV-sevanje je pomemben sprožilec zarde- vanja in lahko poslabša simptome rozacee (20). UV-sevanje tipa A poveča izraženost MMPs in povzroči denaturacijo kolagena. UV-sevanje tipa B povzroči večjo tvorbo 405Med Razgl. 2024; 63 (4): mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 405 fibroblastnega rastnega dejavnika 2 in žil- nega endotelijskega rastnega dejavnika 2, kar prispeva k hipervaskularnosti pri bol- nikih z rozaceo (16). Poleg tega UV-sevanje tipa B v koži povzroči aktivacijo vitamina D, ki poveča izražanje LL-37 v keratinocitih (21). V primerjavi z zdravimi posamezniki imajo bolniki z rozaceo v koži prisotnih več reaktivnih kisikovih spojin, ki spodbujajo tvorbo vnetnih mediatorjev (11). KLINIČNa SLIKa Rozacea se kaže z zelo različnimi simpto- mi in znaki. Običajno se bolezen začne s ponavljajočim se zardevanjem osrednje- ga dela obraza (nos, lica, čelo in brada), ki ga sprožijo vročina, sončni žarki, čustveni stres in drugi dejavniki. Kožne spremem- be se v redkih primerih pojavijo tudi na dru- gih delih telesa, kot so vrat, dekolte in zgornji del hrbta (22). Koža okrog ust in oči običajno ni prizadeta (23). Pri začetni obli- ki bolezni sta osrednja klinična znaka eri- tem obraza in teleangiektazije (24). Bolniki poročajo o povečani občutljivosti kože, pekočem občutku, občutku suhe kože, zate- govanju kože in zbadajoči bolečini. Redkeje poročajo o prisotnosti srbeža ali luščenja kože (23). Zaradi kroničnega vnetnega infil- trata se v osrednjem delu obraza pojavijo simetrično razporejene papule in redkeje sterilne pustule, ki so lahko v kombinaciji z občasnim ali trajnim edemom (5). V sklo- pu rozacee lahko pride do hipertrofije vezi- va in hiperplazije lojnic ter nastanka difuzne zadebelitve kože in gomoljastih sprememb, ki se najpogosteje pojavijo na nosu (rino- fima), redkeje na bradi (gnatofima), čelu (metofima), ušesih (otofima) in vekah (ble- farofima) (23, 25). Pri določenih bolnikih, običajno mlajših ženskah, lahko bolezen poteka z akutno močno vnetno reakcijo in nastankom velikih nodulov in pustul na obrazu (rosacea fulminans) (23). Bolniki z rozaceo imajo lahko prizadete tudi oči, in sicer lahko razvijejo teleangiektazije roba veke, blefaritis, keratitis, konjunktivitis in sklerokeratitis (26). Prizadetost oči se kli- nično kaže kot pordelost, luščenje ali kru- ste na robu veke, pekoč občutek, zbadanje, srbež očesa, občutljivost na svetlobo, obču- tek tujka v očesu, suhost oči, motnje vida itd. (3, 16). Resnost očesnih simptomov ni povezana z resnostjo kožnih simptomov (23). Če očesna rozacea ni primerno zdrav- ljena, lahko pride do trajne izgube vida (3). Dejavniki, ki lahko poslabšajo klinično sliko rozacee, so alkohol, vroče pijače, čoko- lada, oreščki, pekoča hrana, sir, določena zdravila, izpostavljanje soncu, vroče ali hlad- no vreme, veter, vlaga, določena kozmetika, fizični in čustveni stres, menstruacija in hormonske spremembe v času nosečnosti (5). Ker rozacea prizadene obraz in vpliva na videz, ima pomemben psihosocialni vpliv na bolnike (27). Ti imajo večjo pojav- nost socialne anksioznosti, depresije in občutkov osramočenosti ter imajo nižjo kakovost življenja (8). Številne raziskave ugotavljajo poveza- vo rozacee z različnimi sistemskimi pri- druženimi obolenji, vključno s srčno-žilni- mi, prebavnimi, presnovnimi, nevrološkimi, psihiatričnimi, avtoimunskimi in maligni- mi obolenji, vendar mehanizem povezave ni jasen. Pomembno vlogo naj bi imela akti- vacija prirojenega in pridobljenega imun- skega sistema, vendar so za natančnejšo opredelitev povezave med rozaceo in nje- nimi sistemskimi pridruženimi obolenji potrebne dodatne raziskave (28–30). DIaGNOZa Diagnoza rozacee se postavi klinično in temelji na prisotnosti specifičnih značilnosti (31). V preteklosti se je za postavitev dia- gnoze uporabljala klasifikacija rozacee v štiri klinične podtipe (eritematoteleangiektat- ska, papulopustularna, fimatozna in očesna rozacea). Predpostavljala je napredovanje iz enega podtipa v drugega in s tem ni pod- pirala odstopajočih izražanj bolezni in pre- krivanj med podtipi (24). Novejša klasifi- kacija rozacee temelji na fenotipu in za 406 Nuša Lukinovič Sodobna obravnava bolnikov z rozaceo mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 406 postavitev diagnoze uporablja prisotnost diagnostičnih značilnosti (znakov) ter pri- marnih in sekundarnih značilnosti (simp- tomov) (24, 26). Pristop s fenotipom natan- čneje obravnava značilnosti bolnika in olajša izbiro za bolnika specifičnega zdrav- ljenja (26). Diagnostični sta le dve značil- nosti, in sicer vztrajajoč eritem osrednjega dela obraza in prisotnost fimatoznih spre- memb (tabela 1) (24, 31). Ostale značilnosti se delijo na primarne in sekundarne zna- čilnosti. V primeru, da diagnostične zna- čilnosti niso prisotne, je za postavitev dia- gnoze potrebna prisotnost dveh ali več primarnih značilnosti. Sekundarne značil- nosti so lahko pridružene diagnostičnim in/ali sekundarnim značilnostim, same po sebi pa niso dovolj za postavitev diagnoze rozacee (1). Za postavitev diagnoze rozacee biopsi- ja kože ni potrebna. Histopatološki izvid je običajno nespecifičen, zato je biopsija kože priporočena le v nejasnih primerih ali kadar je treba izključiti druge diagnoze (16). Za izključitev okužbe s Staphylococcus aureus in dokaz povečane naselitve pršice Demodex na koži se lahko dodatno opravita še bris kože na patogene bakterije in nativni mikro- skopski pregled ostružkov kože. Bris kože na patogene bakterije ni nujen za postavi- tev diagnoze rozacee (33). DIFERENCIaLNa DIaGNOZa Več kožnih bolezni ima skupne značilnosti z rozaceo in jih je treba upoštevati pri postavljanju diagnoze. Bolniki z navadnimi aknami so običajno mlajši, imajo komedone, nodule in ciste ter so nagnjeni k brazgo- tinjenju. Eritem kože obraza je pri navadnih aknah običajno manj izrazit. Pri perioralnem dermatitisu se pustule in vezikule pojav- ljajo okrog ust in oči po uporabi topikalnih kortikosteroidov, okluzivnih krem ali drugih kozmetičnih izdelkov. Za seboroični der- matitis sta značilna luščenje in eritem lasišča, obrvi, zunanjega sluhovoda in gube za ušesom. Podobno klinično sliko kot rozacea ima tudi povečana gostota naselitve kože s pršico Demodex (demodikoza), ven- dar pri teh bolnikih ni prisotnega zardevanja in teleangientazij (5). Fimatoznim spre- membam so podobni nemelanomski kožni raki, granulomatozne infiltracije v sklopu okužbe ali sarkoidoze ter limfomi (34). Druge bolezni, ki se lahko kažejo s podobno klinično sliko kot rozacea, so karcinoidni sindrom, sistemski eritematozni lupus, kontaktni dermatitis, fotodermatitis, foto- kontaktni dermatitis, dermatomiozitis, po Gramu negativni folikulitis, fotopoškodbe kože (5, 33, 34). ZDRavLJENJE Rozacea je kronična bolezen, pri kateri popol- na ozdravitev ni možna in je zdravljenje usmerjeno v nadzorovanje simptomov in znakov (36). Sodoben pristop zdravljenja rozacee je prilagojen posameznemu bolni- ku in njegovi klinični sliki (fenotipski pri- stop) (32). Pogosto so za učinkovit nadzor 407Med Razgl. 2024; 63 (4): Tabela 1. Nova klasifikacija rozacee na podlagi diagnostičnih, primarnih in sekundarnih značilnosti (24, 32). Diagnostične značilnosti Primarne značilnosti Sekundarne značilnosti vztrajajoč eritem osrednjega dela obraza, zardevanje /prehoden eritem pekoč občutek na koži povezan s sprožilnimi dejavniki fimatozne spremembe vnetne papule in pustule zbadanje kože teleangiektazije edem očesna rozacea (teleangiektazije občutek suhe kože roba veke, blefaritis, keratitis, konjunktivitis, sklerokeratitis) mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 407 nad boleznijo potrebni ustrezna nega kože, izogibanje sprožilnim dejavnikom, lokalno zdravljenje, sistemsko zdravljenje, zdravlje- nje z laserjem in kirurško zdravljenje (37). Splošni ukrepi Pomembno je, da se bolnika ustrezno izobrazi o njegovi kožni bolezni (23). Ker je UV-sevanje pomemben sprožilni dejavnik rozacee, je pomembno izogibanje soncu in redna uporaba krem za zaščito pred UV-žarki (2). Svetuje se mu tudi, da se izo- giba zelo vročemu ali hladnemu okolju, vetru, vlagi, kozmetiki z dražečimi sesta- vinami, psihološkemu stresu, pekoči hrani, alkoholu, vročim pijačam, čokoladi, orešč- kom, siru, topikalnim kortikosteroidom in zdravilom, ki povzročajo vazodilatacijo (36). Koža pri bolnikih z rozaceo je nagnjena k izgubi vode skozi povrhnjico, zato se pri- poroča uporaba vlažilnih krem (38). Zdravljenje zardevanja, eritema in teleangiektazij Za zdravljenje vztrajajočega eritema se uporabljata dve lokalni učinkovini: brimo- nidin (0,33% in 0,5%), ki je agonist α2-adre- nergičnih receptorjev, in oksimetazolin hidroklorid (1 %), ki je agonist α1A- in delno α2-adrenergičnih receptorjev (2, 24). Razi- skave poročajo tudi o izboljšanju simpto- mov rozacee, predvsem eritema, po uporabi topikalne traneksamične kisline, vendar tre- nutno priporočil glede uporabe le-te ni (39). V primeru, da je bolnikova glavna težava zardevanje, se mu lahko predpiše sistem- sko zdravljenje z neselektivnim zaviralcem β-adrenergičnih receptorjev, kot sta propa- nolol ali karvedilol, ali agonistom α2-adre- nergičnih receptorjev, kot je klonidin (33, 39). V klinični praksi se za izboljšanje eri- tema in odstranitev teleangiektazij upora- bljajo pulzni barvilni laser (angl. pulsed dye laser, PDL), kalijev titanil-fosfatni laser (angl. potassium titanyl phosphate laser, KTP) in laser Nd:YAG (angl. neodymium-doped yttrium aluminum garnet, Nd:YAG) (40–42). Varno in učinkovito zdravljenje je tudi inten- zivna pulzna svetloba (43). Če nobeno drugo zdravljenje ne izboljša zardevanja in vztra- jajočega eritema, je možen tudi intra- dermalni vnos botulinum-toksina (44–46). Zdravljenje papul in pustul Pri bolnikih z blagimi do zmernimi papu- lami in pustulami je zdravljenje prvega izbora topikalno zdravljenje z ivermektinom (1 %), metronidazolom (0,75 ali 1 %) in azelainsko kislino (15%). Druga možnost je 10-% natrijev sulfacetamid v kombinaciji s 5-% žveplom (2, 24). Novejše raziskave so potrdile, da je za zdravljenje papulopustu- larne rozacee učinkovit tudi topikalni mino- ciklin (47). Pri bolnikih, pri katerih ni odgo- vora na zdravljenje prvega izbora ali ki imajo hudo obliko rozacee, se topikalno zdravljenje združuje s sistemskim zdrav- ljenjem. Priporoča se zdravljenje s 40-mg doksiciklinom s prilagojenim sproščanjem. V Sloveniji se uporabljajo 100-mg tablete doksiciklina, in sicer ena tableta dnevno. Za zdravljenje izven odobrenih indikacij (angl. off-label) se uporabljajo še drugi antibioti- ki (npr. tetraciklin, azitromicin, minoci- klin itd.) in nizka doza izotretinoina (37). Raziskave poročajo tudi o možnosti zdrav- ljenja z antimalarikom hidroksiklorokvi- nom, vendar so za potrditev učinkovitosti in varnosti potrebne dodatne analize (48). Obstaja zelo močna povezava med gostoto poselitve kože s pršico Demodex in papulo- pustularno rozaceo (49). Uporaba topikalnega benzil benzoata, permetrina in ivermektina ter sistemskega ivermektina vpliva na koli- čino pršice Demodex in izboljša simptome bolezni (24, 50). Kot možno zdravilo za zdrav- ljenje hude oblike rozacee, neodzivne na druge oblike zdravljenja, se raziskujejo tudi zaviralci interlevkina-17 (51). Zdravljenje fimatoznih sprememb Za zdravljenje vnetnih fimatoznih spre- memb se uporablja sistemsko zdravljenje z doksiciklinom ali izotretinoinom (52). Pri 408 Nuša Lukinovič Sodobna obravnava bolnikov z rozaceo mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 408 napredovalih oblikah brez aktivnega vne- tja se za odstranitev odvečnega tkiva upo- rabljajo ablativni laserji, kot sta ogljikov- -dioksidni laser in laser Nd:YAG, ali kirurška odstranitev (37). Zdravljenje očesne rozacee Kanadske smernice za zdravljenje očesne rozacee priporočajo napotitev k oftalmologu za izključitev drugih bolezni in okužbe pred začetkom zdravljenja s ciklosporinom (34). Bolniku se svetujeta umivanje vezni- ce s toplo vodo in uporaba umetnih solz (2). Uživanje maščobnih kislin ω-3 izboljša simptome suhih uči in delovanje solznih žlez (53). Pri hujših oblikah očesne rozacee je potrebno zdravljenje s kapljicami ciklo- sporina (0,05 %) in sistemsko zdravljenje z doksiciklinom (24). vzdrževalno zdravljenje Za preprečevanje poslabšanja vnetja in ponovnega pojava simptomov je treba zdrav- ljenje nadaljevati tudi v primeru popolne- ga izboljšanja (23). Priporoča se nadaljevanje topikalnega zdravljenja z metronizadolom, azelainsko kislino ali ivermektinom. Prav tako se pri očesni rozacei priporoča nadalj- nja nega veznic in uporaba umetnih solz (2). ZaKLJUČEK Rozacea je kronična kožna bolezen, ki sicer bolnika življenjsko ne ogroža, prizadene pa kožo obraza in močno vpliva na bolnikovo samopodobo in kakovost življenja. Ker lahko vodi do nepopravljivih sprememb obraza in izgube vida, sta potrebna zgod- nja prepoznava in zdravljenje. V zadnjih letih je prišlo do izboljšanja razumevanja etiopatogeneze bolezni ter možnih načinov zdravljenja, vendar so za celovito obravnavo vseh bolnikov z rozaceo potrebne nadaljnje raziskave. V prihodnje bi bile potrebne dodatne raziskave predvsem glede zdrav- ljenja očesne rozacee in fimatoznih spre- memb. Dodatno bi bile potrebne kontrolne in prospektivne raziskave, ki bi proučile povezavo rozacee s sistemskimi pridruže- nimi obolenji. IZJava O NavZKRIŽJU INTERESOv Avtorica nima navzkrižja interesov. vIRI FINaNCIRaNJa Avtorica ni prejela finančnih sredstev. 409Med Razgl. 2024; 63 (4): mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 409 LITERaTURa 1. Van Zuuren EJ, Arents BWM, Van Der Linden MMD, et al. Rosacea: New concepts in classification and treatment. Am J Clin Dermatol. 2021; 22 (4): 457–65. doi: 10.1007/s40257-021-00595-7 2. Van Zuuren EJ. Rosacea. N Engl J Med. 2017; 377 (18): 1754–64. doi: 10.1056/NEJMcp1506630 3. Redd TK, Seitzman GD. Ocular rosacea. Curr Opin Ophthalmol. 2020; 31 (6): 503–7. doi: 10.1097/ICU.0000000000000706 4. Lavers I. Rosacea: Clinical features and treatment. Nurs Stand. 2016; 30 (31): 52–60. doi: 10.7748/ns.30.31.52.s46 5. Tüzün Y, Wolf R, Kutlubay Z, et al. Rosacea and rhinophyma. Clin Dermatol. 2014; 32 (1): 35–46. doi: 10.1016/ j.clindermatol.2013.05.024 6. Wilkin J, Dahl M, Detmar M, et al. Standard classification of rosacea: Report of the National Rosacea Society Expert Committee on the classification and staging of rosacea. J Am Acad Dermatol. 2002; 46 (4): 584–7. doi: 10.1067/mjd.2002.120625 7. Steinhoff M, Buddenkotte J, Aubert J, et al. Clinical, cellular, and molecular aspects in the pathophysiology of rosacea. J Investig Dermatol Symp Proc. 2011; 15 (1): 2–11. doi: 10.1038/jidsymp.2011.7 8. Moustafa F, Lewallen RS, Feldman SR. The psychological impact of rosacea and the influence of current man- agement options. J Am Acad Dermatol. 2014; 71 (5): 973–80. doi: 10.1016/j.jaad.2014.05.036 9. Gether L, Overgaard LK, Egeberg A, et al. Incidence and prevalence of rosacea: A systematic review and meta- -analysis.. Br J Dermatol. 2018; 179 (2): 282–9. doi: 10.1111/bjd.16481 10. Tan J, Berg M. Rosacea: Current state of epidemiology. J Am Acad Dermatol. 2013; 69 (6 Suppl 1): S27–35. doi: 10.1016/j.jaad.2013.04.043 11. Ahn CS, Huang WW. Rosacea pathogenesis. Dermatol Clin. 2018; 36 (2): 81–6. doi: 10.1016/j.det.2017.11.001 12. Rainer BM, Kang S, Chien AL. Rosacea: Epidemiology, pathogenesis, and treatment. Dermatoendocrinol. 2017; 9 (1): e1361574. doi: 10.1080/19381980.2017.1361574 13. Abram K, Silm H, Maaroos H, et al. Risk factors associated with rosacea. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2010; 24 (5): 565–71. doi: 10.1111/j.1468-3083.2009.03472.x 14. Aldrich N, Gerstenblith M, Fu P, et al. Genetic vs environmental factors that correlate with rosacea: A cohort- based survey of twins. JAMA Dermatol. 2015; 151 (11): 1213. doi: 10.1001/jamadermatol.2015.2230 15. Chang ALS, Raber I, Xu J, et al. Assessment of the genetic basis of rosacea by genome-wide association study. J Invest Dermatol. 2015; 135 (6): 1548–55. doi: 10.1038/jid.2015.53 16. Two AM, Wu W, Gallo RL, et al. Rosacea. J Am Acad Dermatol. 2015; 72 (5): 749–58. doi: 10.1016/j.jaad.2014.08.028 17. Yamasaki K, Di Nardo A, Bardan A, et al. Increased serine protease activity and cathelicidin promotes skin inflammation in rosacea. Nat Med. 2007; 13 (8): 975–80. doi: 10.1038/nm1616. 18. Muto Y, Wang Z, Vanderberghe M, et al. Mast cells are key mediators of cathelicidin-initiated skin inflam- mation in rosacea. J Invest Dermatol. 2014; 134 (11): 2728–36. doi: 10.1038/jid.2014.222 19. Margalit A, Kowalczyk MJ, Żaba R, et al. The role of altered cutaneous immune responses in the induction and persistence of rosacea. J Dermatol Sci. 2016; 82 (1): 3–8. doi: 10.1016/j.jdermsci.2015.12.006 20. Steinhoff M, Schauber J, Leyden JJ. New insights into rosacea pathophysiology: A review of recent findings. J Am Acad Dermatol. 2013; 69 (6): S15–26. doi: 10.1016/j.jaad.2013.04.045 21. Reinholz M, Ruzicka T, Schauber J. Cathelicidin LL-37: An antimicrobial peptide with arole in inflammatory skin disease. Ann Dermatol. 2012; 24 (2): 126. doi: 10.5021/ad.2012.24.2.126 22. Trčko K. Bolezni lojnic. In: Kansky A, Miljković J, Dolenc-Voljč M, eds. Kožne in spolne bolezni. 3rd ed. Maribor: Medicinska fakulteta; Ljubljana: Medicinska fakulteta: Združenje slovenskih dermatovenerologov; 2017. p. 371–9. 23. Reinholz M, Ruzicka T, Steinhoff M, et al. Pathogenesis and clinical presentation of rosacea as a key for a symp- tom-oriented therapy. J Dtsch Dermatol Ges. 2016; 14 (S6): 4–15. doi: 10.1111/ddg.13139 24. Buddenkotte J, Steinhoff M. Recent advances in understanding and managing rosacea. F1000Research. 2018; 7: F1000 Faculty Rev-1885. doi: 10.12688/f1000research.16537.1 25. Mikkelsen CS, Holmgren HR, Kjellman P, et al. Rosacea: A clinical review. Dermatol Reports. 2016; 8 (1): 6387. doi: 10.4081/dr.2016.6387 26. Tan J, Almeida LMC, Bewley A, et al. Updating the diagnosis, classification and assessment of rosacea: Recommendations from the global ROSacea COnsensus (ROSCO) panel. Br J Dermatol. 2017; 176 (2): 431–8. doi: 10.1111/bjd.15122 27. Heisig M, Reich A. Psychosocial aspects of rosacea with a focus on anxiety and depression. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2018; 11: 103–7. doi: 10.2147/CCID.S126850 410 Nuša Lukinovič Sodobna obravnava bolnikov z rozaceo mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 410 28. Haber R, El Gemayel M. Comorbidities in rosacea: A systematic review and update. J Am Acad Dermatol. 2018; 78 (4): 786–92.e8. doi: 10.1016/j.jaad.2017.09.016 29. Vera N, Patel NU, Seminario-Vidal L. Rosacea comorbidities. Dermatol Clin. 2018; 36 (2): 115–22. doi: 10.1016/ j.det.2017.11.006 30. Holmes AD, Spoendlin J, Chien AL, et al. Evidence-based update on rosacea comorbidities and their common physiologic pathways. J Am Acad Dermatol. 2018; 78 (1): 156–66. doi: 10.1016/j.jaad.2017.07.055 31. Kang CNY, Shah M, Tan J. Rosacea: An update in diagnosis, classification and management. Skin Ther Lett. 2021; 26 (4): 1–8. 32. Tan J, Berg M, Gallo RL, et al. Applying the phenotype approach for rosacea to practice and research. Br J Dermatol. 2018; 179 (3): 741–6. doi: 10.1111/bjd.16815 33. Rivero AL, Whitfeld M. An update on the treatment of rosacea. Aust Prescr. 2018; 41 (1): 20–4. doi: 10.18773/ Žaustprescr.2018.004 34. Asai Y, Tan J, Baibergenova A, et al. Canadian clinical practice guidelines for rosacea. J Cutan Med Surg. 2016; 20 (5): 432–45. doi: 10.1177/1203475416650427 35. Faad SMJ, Pa AB, Mpas CB. Recognizing rosacea: Tips on differential diagnosis. J Drugs Dermatol. 2019; 18 (9): 888-94. 36. Geng R, Bourkas AN, Sibbald RG. Rosacea: Clinical aspects and treatments. Adv Skin Wound Care. 2023; 36 (12): 626–34. doi: 10.1097/ASW.0000000000000065 37. Thiboutot D, Anderson R, Cook-Bolden F, et al. Standard management options for rosacea: The 2019 update by the National Rosacea Society Expert Committee. J Am Acad Dermatol. 2020; 82 (6): 1501–10. doi: 10.1016/ j.jaad.2020.01.077 38. Abokwidir M, Feldman SR. Rosacea management. Skin Appendage Disord. 2016; 2 (1–2): 26–34. doi: 10.1159/ 000446215 39. Bageorgou F, Vasalou V, Tzanetakou V, et al. The new therapeutic choice of tranexamic acid solution in treat- ment of erythematotelangiectatic rosacea. J Cosmet Dermatol. 2019; 18 (2): 563–7. doi: 10.1111/jocd.12724 40. Alam M, Voravutinon N, Warycha M, et al. Comparative effectiveness of nonpurpuragenic 595-nm pulsed dye laser and microsecond 1064-nm neodymium:yttrium-aluminum-garnet laser for treatment of diffuse facial erythema: A double-blind randomized controlled trial. J Am Acad Dermatol. 2013; 69 (3): 438–43. doi: 10.1016/j.jaad.2013.04.015 41. Seo HM, Kim JI, Kim HS, et al. Prospective comparison of dual wavelength long-pulsed 755-nm alexandrite/1,064- -nm neodymium:yttrium-aluminum-garnet laser versus 585-nm pulsed dye laser treatment for rosacea. Ann Dermatol. 2016; 28 (5): 607–14. doi: 10.5021/ad.2016.28.5.607 42. Schaller M, Almeida LMC, Bewley A, et al. Recommendations for rosacea diagnosis, classification and man- agement: Update from the global ROSacea COnsensus 2019 panel. Br J Dermatol. 2020; 182 (5): 1269–76. doi: 10.1111/bjd.18420 43. Nymann P, Hedelund L, Haedersdal M. Long-pulsed dye laser vs. intense pulsed light for the treatment of facial telangiectasias: A randomized controlled trial. J Eur Acad Dermatol Venereol JEADV. 2010; 24 (2): 143–6. doi: 10.1111/j.1468-3083.2009.03357.x 44. Park KY, Hyun MY, Jeong SY, et al. Botulinum toxin for the treatment of refractory erythema and flushing of rosacea. Dermatology. 2015; 230 (4): 299–301. doi: 10.1159/000368773 45. Friedman O, Koren A, Niv R, et al. The toxic edge—A novel treatment for refractory erythema and flushing of rosacea. Lasers Surg Med. 2019; 51 (4): 325–31. doi: 10.1002/lsm.23023 46. He G, Yang Q, Wu J, et al. Treating rosacea with botulism toxin: Protocol for a systematic review and meta- -analysis.. J Cosmet Dermatol. 2024; 23 (1): 44–61. doi: 10.1111/jocd.15962 47. Webster G, Draelos ZD, Graber E, et al. A multicentre, randomized, double-masked, parallel group, vehicle- -controlled phase IIb study to evaluate the safety and efficacy of 1% and 3% topical minocycline gel in patients with papulopustular rosacea. Br J Dermatol. 2020; 183 (3): 471–9. doi: 10.1111/bjd.18857 48. Wang B, Yuan X, Huang X, et al. Efficacy and safety of hydroxychloroquine for treatment of patients with rosacea: A multicenter, randomized, double-blind, double-dummy, pilot study. J Am Acad Dermatol. 2021; 84 (2): 543–5. doi: 10.1016/j.jaad.2020.05.050 49. Zhao YE, Wu LP, Peng Y, et al. Retrospective analysis of the association between Demodex infestation and rosacea. Arch Dermatol. 2010; 146 (8): 896–902. doi: 10.1001/archdermatol.2010.196 50. Forton FMN, De Maertelaer V. Effectiveness of benzyl benzoate treatment on clinical symptoms and Demodex density over time in patients with rosacea and demodicosis: A real life retrospective follow-up study com- paring low- and high-dose regimens. J Dermatol Treat. 2022; 33 (1): 456–65. doi: 10.1080/09546634.2020.1770168 411Med Razgl. 2024; 63 (4): mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 411 51. Kumar AM, Chiou AS, Shih YH, et al. An exploratory, open-label, investigator-initiated study of interleukin-17 blockade in patients with moderate-to-severe papulopustular rosacea. Br J Dermatol. 2020; 183 (5): 942–3. doi: 10.1111/bjd.19172 52. Zhang H, Tang K, Wang Y, et al. Rosacea treatment: Review and update. Dermatol Ther. 2021; 11 (1): 13–24. doi: 10.1007/s13555-020-00461-0 53. Zuuren EJ, Fedorowicz Z, Tan J, et al. Interventions for rosacea based on the phenotype approach: An updated systematic review including GRADE assessments. Br J Dermatol. 2019; 181 (1): 65–79. doi: 10.1111/bjd.17590 Prispelo 1. 5. 2024 412 Nuša Lukinovič Sodobna obravnava bolnikov z rozaceo mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 412 Leonie Vrtačnik Horvat1 Epizode dušenja V urgentno ambulanto zaradi nedavne epizode dušenja prihaja zaskrbljen 51-letni moški sku- paj z ženo. Nujno pomoč je zaradi ponavljajočih se težav poiskal že večkrat – v zadnjem tednu trikrat – nazadnje pred dvema dnevoma. Gospod pove, da ima še vedno težave z dihanjem. Pojavljajo se epizode dušenja, ki trajajo približno minuto in so pogostejše, ko se odpravi k počitku – večkrat se zgodijo tudi med spa- njem. Žena pove, da ponoči pogosto sliši moževo dihanje kot visok, piskajoči zvok. Včasih se poja- vi več zaporednih epizod. Po epizodi gospod še nekaj sekund diha oteženo in opiše občutek nabiranja sluzi v grlu. Pogosto ima tudi kisel občutek v ustih. Sicer gospod navaja tudi kroničen, suh kašelj in bolečino za prsnico – skrbi ga, da gre za srčni infarkt. Ob prejšnjem obisku urgentne ambu- lante je gospod prejel Apaurin®, ki pa ga ni zaužil, saj je razumel, da zdravilo blaži anksioz- nost, in dobil občutek, da zdravnik stanja ne jemlje resno. Bolnika je pred tremi tedni pregledal tudi otorinolaringolog, ki meni, da je do dušenja prišlo zaradi refluksa želodčne kisline, saj so bile ob pregledu glasilke vidno vnete, z znaki erozije. Bolniku se zdi, da bi lahko težave izvira- le drugje, saj zgage ne čuti pogosto, tudi drugi znaki se z diagnozo ne ujemajo najbolje. Bolnik pove, da se nikakor ne more odvaditi kave in da dnevno še vedno spije 2–3. Kajenje zanika. Dela kot računovodja in navaja bolj sedeč slog življenja. Krvni tlak na rednem zdravljenju z lizinoprilom (10 mg dnevno) znaša 130/80 mmHg. Srčni utrip 76/min, saturacija hemoglobina s kisikom je 97 %. Telesna temperatura 37 °C. Indeks tele- sne mase (ITM) je okoli 30 (debelost). Sluznica žrela je blago pordela, otekla, vendar lezij ni. Glas je rahlo hripav. Vratne bezgavke niso tipne, ščitnica je normalne velikosti. Pri osluškova- nju nad pljuči slišno normalno dihanje; piskov ali pokov ni. Frekvenca dihanja je 14 dihov/min, globina dihanja je normalna, diha brez pomožne muskulature. Kapilarni povratek je ustrezen, cianoze ni. Pri palpaciji je trebuh mehak, neboleč, brez povečanih organov ali tipnih mas. Anemije ni. Troponin je negativen. Po opravljenem EKG ugotovite normalen sinusni ritem. vprašanja 1. Kaj bi bila vaša delovna diagnoza? 2. Katere bi bile vaše diferencialne diagnoze? 3. Kaj povzroči gastroezofagealno refluksno bolezen (GERB)? 4. Katere nadaljnje teste bi priporočili z vidika urgentne obravnave? 5. Kakšno akutno zdravljenje bi ponudili za simptome GERB in laringealne krče? 6. Kako bi obravnavali bolnikovo anksioznost, povezano z laringealnimi krči in oteženim dihanjem? 7. Kakšni so možni zapleti, če bolnik ostane nezdravljen? 8. Zakaj lahko pri GERB pride do laringealnih krčev? Odgovore na vprašanja najdete na naslednji strani. 413Med Razgl. 2024; 63 (4): 413–20 • doi: 10.61300/mr6304jjj • Diagnostični izziv 1 Leonie Vrtačnik Horvat, štud. med., Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana; leonie.vrtacnikhorvat@medrazgl.si mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 413 Odgovori 1. GERB je stanje, pri katerem želodčna kislina in vsebina uhajata nazaj v požiralnik. To povzroča simptome, kot so zgaga, kisel okus v ustih, bolečine v prsih in težave pri poži- ranju (1, 2). Povzroči lahko tudi draženje grla, kašelj, hripavost in včasih celo laringealne krče, kar se kaže kot občutek dušenja ali oteženega dihanja. Ker je želodčna kislina pri bolniku v opisanem kliničnem primeru dosegla grlo, lahko govorimo tudi o laringo- faringealnem refluksu, znanem kot tihi refluks (angl. silent reflux), saj lahko ne pov- zroča običajnih simptomov refluksa. Pogosto se simptomi poslabšajo po jedi ali med ležanjem. Za zdravljenje GERB se uporabljajo predvsem zaviralci protonske črpalke in antacidi ter se svetuje sprememba življenjskega sloga (1–3). 2. Pri diferencialni diagnozi je treba zaradi nespecifičnosti simptomov pomisliti na več drugih možnih stanj, ki lahko povzročajo podobne težave. Najpogostejše diferencial- ne diagnoze za GERB z laringealnimi krči so (4–16): • Astma, kronični bronhitis, alergija in okužbe zgornjih dihalnih poti: povzročajo teža- ve z dihanjem, kašelj, občutek tujka v grlu, draženje in dušenje, kar spominja na GERB z laringealnimi krči. Naštete bolezni lahko tudi soobstajajo z GERB, astma in kro- nični bronhitis pa sta lahko tudi povzročena z GERB. • Pljučni rak: bolnik ima kroničen, suh, nepojasnjen kašelj; lahko tudi oteži dihanje, pose- bej ob obstrukciji dihalnih poti ali vnetju. Tveganje za razvoj pljučnega raka pred- stavljata bolnikova starost in višji ITM (debelost), zmanjšuje pa ga dejstvo, da ne kadi. Sistemski znaki raka, kot so nepojasnjeno hujšanje, utrujenost in potenje, so odso- tni; tudi pri telesnem pregledu ni običajnih pokazateljev pljučnega raka – dihanje nad pljuči je normalno, nasičenost hemoglobina s kisikom in frekvenca dihanja sta nor- malni – ti podatki zmanjšajo sum na pljučnega raka, vendar lahko manj obsežni raki ali raki v zgodnjih stadijih povzročajo minimalne simptome in znake. • Disfunkcija glasilk: vključuje neustrezno zapiranje glasilk med vdihom, kar vodi do epizod težkega dihanja ali dušenja. • Kronični rinosinuzitis s postnazalnim izcedkom: lahko povzroči vztrajen suh kašelj, draženje grla in občutek nabiranja sluzi. • Kronična obstruktivna pljučna bolezen (KOPB): čeprav bolnik ni kadilec, se lahko KOPB pojavi tudi zaradi drugih dejavnikov tveganja, kot so okoljski dražilci ali debelost. • Obstruktivna spalna apneja (OSA): pogostejša je pri ljudeh s prekomerno telesno težo in sedečim življenjskim slogom. OSA lahko povzroča nočne epizode dušenja in suh kašelj. Pogost simptom je utrujenost, ki pa je bolnik ne navaja. • Intersticijska bolezen pljuč: čeprav bolnikova trenutna klinična slika ne nakazuje močno na intersticijsko pljučno bolezen, pa je suh kašelj lahko njen zgodnji pokazatelj. • Angina pektoris ali infarkt srčne mišice: bolečina v prsih zaradi srčne bolezni lahko spominja na bolečino zaradi zgage in refluksa, zato je treba izključiti srčno-žilne vzroke. • Ezofagealna striktura: zoženje požiralnika zaradi brazgotinjenja lahko povzroča težave pri požiranju in bolečine, podobno kot GERB. • Hiatalna hernija: del želodca zdrsne v prsno votlino skozi prepono; lahko povzroča podobne simptome kot GERB. • Peptična razjeda in okužba s Helicobacter pylori: okužba lahko povzroči vnetje želodčne sluznice, kar lahko privede do razjed. Pojavljajo se lahko tudi bolečine v zgornjem delu trebuha in zgaga. 414 Leonie Vrtačnik Horvat Epizode dušenja mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 414 • Ahalazija požiralnika: pojavljajo se težave pri požiranju zaradi okvare gibljivosti poži- ralnika, kar povzroči zastoje hrane. Tako kot GERB lahko povzroči občutek polno- sti, bolečine in težave pri požiranju, čeprav pri ahalaziji ni refluksa želodčne kisline kot pri GERB. Simptoma ahalazije, kot sta zgaga in bolečina v prsih, lahko spomin- jata na GERB. • Eozinofilni ezofagitis: eozinofilno vnetje požiralnika pogosto povzroča simptome, podobne GERB, kot so težave pri požiranju, bolečine v prsih in zgaga. Vzrok za eozinofilni ezofagitis je imunsko vnetje, medtem ko gre pri GERB za refluks želod- čne kisline. • Ruminacijski sindrom: pomeni vračanje neprebavljene hrane v ustno votlino. Povzroči lahko podobne simptome kot GERB, kot so pekoča bolečina v prsih, napihnjenost in občutek, da hrana ne prehaja normalno skozi požiralnik, vendar pri ruminacijskem sindromu ni prisoten refluks želodčne kisline. • Motilitetne motnje prebavil, vključujoč gastroparezo: lahko povzročijo simptome, kot so napihnjenost, slabost, bruhanje in občutek polnosti, kar je podobno nekate- rim simptomom GERB. Obe stanji lahko povzročita prebavne težave in nelagodje v zgornjem delu trebuha. • Sindrom razdražljivega črevesa: motnje v črevesju, ki povzročajo bolečine v trebuhu, napihnjenost, drisko ali zaprtje. Podobno kot pri GERB lahko stres ali prehranske nava- de poslabšajo simptome, vendar se pri sindromu razdražljivega črevesa običajno ne pojavi refluks želodčne kisline v požiralnik. 3. Dejavniki tveganja za GERB so (1, 13, 17–20): • Prekomerna telesna masa: povečuje pritisk na želodec, kar lahko povzroči refluks želodčne kisline v požiralnik. • Nosečnost: hormonske spremembe in povečanje pritiska na želodec lahko sprožijo ali poslabšajo GERB. • Nezdrava prehrana: začinjena hrana, bogata z maščobami, kisle pijače in kofein pove- čajo tveganje za GERB. • Kajenje: sprošča zgornji ezofagealni sfinkter, kar omogoči lažji prehod želodčne kisli- ne v požiralnik. Kajenje tudi spodbuja kašelj, ki lahko poslabša simptome. • Prekomerno uživanje alkohola: alkohol povečuje izločanje želodčne kisline in oslabi funkcijo spodnjega ezofagealnega sfinktra, kar omogoči refluks. • Jemanje določenih zdravil: nekatera zdravila, kot so nesteroidna protivnetna zdra- vila, zdravila za krvni tlak (npr. zaviralci kalcijevih kanalov) ali pomirjevala, lahko sprostijo spodnji ezofagealni sfinkter in povečajo tveganje za refluks. • Hiatalna kila: pri tej bolezni se del želodca premakne v prsni koš, kar lahko oteži normalno delovanje spodnjega ezofagealnega sfinktra in poveča tveganje za refluks. • Stres in anksioznost: stres lahko povzroči povečanje količine želodčne kisline in pove- ča občutljivost požiralnika, kar poslabša simptome GERB. • Počivanje ali spanje takoj po jedi: ležanje po obroku poveča verjetnost, da želodčna kislina preide v požiralnik. • Starost: s starostjo oslabi delovanje spodnjega ezofagealnega sfinktra, kar povečuje tveganje za razvoj GERB. • Uživanje velikih obrokov: obroki z veliko količino hrane povečajo količino želodčne kisline in pritisk na spodnji ezofagealni sfinkter, kar povzroči refluks. 415Med Razgl. 2024; 63 (4): mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 415 4. Za nadaljnjo oceno bolnika z laringealnimi krči in GERB bi priporočili naslednje preiskave (3, 15–17, 21, 22): • 24-urno merjenje pH za oceno stopnje refluksa. • Ezofagealno manometrijo za oceno funkcije požiralnika in mišičnih kontrakcij. • Ezofagogastroduodenoskopijo (EGD) za preverjanje morebitnih poškodb sluznice poži- ralnika. • Radiološke preiskave, kot je RTG-pregled požiralnika z barijem. S to preiskavo je mogoče zaznati ezofagitis, ezofagealno strikturo, hiatalno hernijo in tumorje, ven- dar ni primeren kot diagnostični test za GERB. Test se uporabi za ugotovitev posle- dic GERB pri osebi in možnih razlogov za razvoj GERB: ta namreč lahko vodi v ezo- fagitis, zoženje požiralnika in rakaste tvorbe; hiatalna hernija pa lahko povzroča GERB. • Bilimetrijo; 24-urna bilimetrija omogoča spektrofotometrično merjenje koncentra- cije bilirubina v svetlini požiralnika. • Intraluminalno ezofagealno električno impedanco; temelji na merjenju sprememb upornosti (impedance) med dvema kovinskima elektrodama na katetru, ki jo pov- zroči prisotnost bolusa v svetlini požiralnika. Električna prevodnost je povezana z ion- sko koncentracijo vsebine v požiralniku – večja kot je ionska koncentracija, nižja je upornost. Vsebina z visoko ionsko koncentracijo (npr. refluks, hrana) ima relativno nizko upornost v primerjavi s steno požiralnika ali zrakom. Ob prihodu bolusa se impedanca najprej poveča zaradi prisotnosti zraka pred bolusom, nato pa hitro pade, ko bolus z visoko ionsko koncentracijo poveča prevodnost. Dokler je bolus med elek- trodama, ostaja impedanca nizka. Krčenje požiralnika odstranjuje bolus, zato se upor- nost kratkotrajno poveča. Več merilnih segmentov v požiralniku omogoča zaznavanje smeri gibanja bolusa; anterogradno gibanje (požiranje) se kaže s spremembami upor- nosti od proksimalnega k distalnemu delu, medtem ko retrogradno gibanje (refluks) kaže spremembe v obratni smeri. 5. Pri zdravljenju GERB in laringealnih krčev pridejo v poštev (3, 13, 17, 21, 23): • Zdravila: • Antacidi: ublažijo simptome z nevtralizacijo želodčne kisline, saj vsebujejo bazi- čne učinkovine, kot so magnezijev hidroksid, aluminijev hidroksid, kalcijev kar- bonat in natrijev bikarbonat. Učinek je v primerjavi z drugimi zdravili za lajšanje simptomov GERB relativno hiter, vendar kratkotrajen, saj ne odpravi vzroka. Antacidi so primerni za lajšanje blažje in občasne zgage, vendar niso primerni za dolgo- ročno zdravljenje kroničnih težav. • Zaviralci histaminskega receptorja H2: zmanjšujejo proizvodnjo želodčne kisline in lahko pomagajo pri lajšanju simptomov že v nekaj urah. • Zaviralci protonske črpalke (angl. proton pump inhibitors, PPI): se kovalentno vežejo na protonsko črpalko H+/K+-ATP-azo. Ireverzibilna vezava črpalko zavira in posledično je proizvedene manj želodčne kisline. PPI so pri GERB učinkoviti na daljši rok. • Zdravila na osnovi alginatov: ustvarijo zaščitni sloj na vrhu želodčne vsebine, kar pomaga preprečiti, da bi dosegla požiralnik. • Kalij kompetitivni zaviralci kisline (angl. potassium-competitive acid blockers, P-CAB): s kompetitivnim zaviranjem kalijevih ionov na protonski črpalki H+/K+-ATPaza v želodcu preprečujejo sproščanje kisline v želodčno votlino. 416 Leonie Vrtačnik Horvat Epizode dušenja mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 416 • Baklofen: agonist GABA-B-receptorjev z zaviranjem vagalnega živca zmanjšuje spontano sproščanje spodnjega ezofagealnega sfinktra. • Sukralfat: prekriva sluznico požiralnika in želodca ter jo ščiti pred kislinami in encimi, kar omogoča celjenje poškodb. • Prokinetična zdravila: spodbujajo gibanje hrane skozi želodec. • Napotitev k specialistom: • gastroenterolog in • otorinolaringolog. • Izobraževanje o spremembah življenjskega sloga: • izogibanje hrani in pijačam, ki sprožajo refluks (mastna in začinjena hrana, citrusi, kofein, alkohol itd.), • vzdrževanje ali izguba telesne teže, • zgodnji obroki, • prenehanje kajenja, • dvignjeno vzglavje postelje med spanjem oz. počitkom in ležanje na levi strani in • spodbujanje rednih obrokov in izogibanje prenajedanju. • Nadaljnja obravnava: • Pomembno je spremljanje simptomov in ocenjevanje učinkovitosti zdravljenja. • Kirurško zdravljenje: • Fundoplikacija po Nissnu je kirurški poseg, pri katerem se zgornji del želodca (fundus) ovije okoli spodnjega dela požiralnika z namenom, da se okrepi spodnji ezofagealni sfinkter. • Kirurški poseg LINX, pri katerem se okoli spodnjega ezofagealnega sfinktra name- sti majhen prilagodljiv obroč iz magnetnih titanovih kroglic. • Transoralna incizijska fundoplikacija (TIF®) je postopek, pri katerem se skozi usta name- sti polipropilenski vstavek, ki izboljša funkcijo spodnjega ezofagealnega sfinktra. V primeru večje hiatalne hernije je najprej treba operirati hernijo oz. združiti operaciji. 6. Pomembno je, da se opravi ustrezna diagnostika in izključi življenje ogrožajoča stanja. Od tu naprej je ključnega pomena sporazumevanje z bolnikom, ki potrebuje oceno res- nosti stanja in občutek, da je slišan. V opisanem kliničnem primeru je razvidno, da je prišlo do šuma v sporazumevanju. Bolniku pojasnite, da laringealni krči ne ogrožajo življenja, čeprav lahko povzročijo občutek dušenja in vzbudijo strah pred zadušitvijo. Izobraževanje bolnika o GERB in povezavi s krči lahko zmanjša strah pred resnejšimi stanji. Vprašajte bolnika, če ga zanima še kar koli o bolezni. Če ima bolnik neznačilne simptome, jih lahko obrazlo- žite na bolniku razumljiv način. Učenje sprostitvenih tehnik in nadzorovanega dihanja (npr. diafragmatično dihanje) pomaga preprečiti hiperventilacijo. Za kratkotrajno lajšanje anksioznosti med akutnimi krči se lahko predpišejo anksiolitiki ali blaga uspavala. Vendar so nekatera od teh zdra- vil tudi miorelaksanti, ki lahko oslabijo funkcijo spodnjega in zgornjega ezofagealnega sfinktra ter posledično poslabšajo refluks. Svetujte tudi izogibanje sprožilcem, kot so obroki pred spanjem, kajenje in stresne situa- cije, da zmanjšate simptome GERB in anksioznosti. Po potrebi vzpostavite sodelovanje s psihologi za bolnike s trajno ali močno izraženo anksioznostjo. Kognitivno-vedenjska terapija lahko spremeni negativne misli, povezane s strahom pred zadušitvijo ali teža- vami z dihanjem. 417Med Razgl. 2024; 63 (4): mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 417 7. Če se GERB ne zdravi, lahko pride do zapletov, kot so (1, 2, 13, 17, 23–25): • Ezofagitis: vnetje požiralnika lahko povzroči bolečino in težave pri požiranju. • Stenoza požiralnika: kronično draženje lahko povzroči tvorbo brazgotin, kar zoži poži- ralnik in poveča tveganje za raka požiralnika. • Barrettov požiralnik: gre za metaplazijo epitelnih celic požiralnika, ki oblagajo poži- ralnik. Zaradi stalnega draženja požiralnika z želodčno kislino se celice, ki običajno obdajajo požiralnik, postopoma spremenijo v celice, ki so bolj odporne na želodčno kislino, podobne tistim v črevesju. Barrettov požiralnik povečuje tveganje za razvoj adenokarcinoma požiralnika. • Težave z dihanjem: refluks želodčne kisline lahko povzroči kronični kašelj, astmo ali aspiracijsko pljučnico zaradi vdihavanja želodčne vsebine v pljuča. • Zobne težave: kislina lahko razjeda zobno sklenino, kar lahko pripomore k nastanku kariesa in bolezni dlesni. • Težave z grlom in glasilkami: kronično draženje lahko povzroči hripavost, vneto grlo ali laringitis. • Pomanjkanje hranil: težave pri požiranju lahko privedejo do zmanjšanega vnosa hrane in podhranjenosti. • Ponavljajoča se vnetja ušes. • Krvavitve. 8. Natančna patofiziologija laringealnih krčev ni dokončno prepoznana. Verjetno gre za zaščitni refleks pred aspiracijo želodčne kisline. Kemoreceptorji, ki jih oživčujeta zgor- nji (lat. n. laryngeus superior) in povratni grlni živec (lat. n. laryngeus recurrens), tako sprožijo refleks pri nizkem pH. Lokalno vnetje, ki je prisotno pri bolnikih z GERB, še dodatno poveča občutljivost refleksa (25–27). 418 Leonie Vrtačnik Horvat Epizode dušenja mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 418 419Med Razgl. 2024; 63 (4): LITERaTURa 1. Bojan T. Gastroezofagealna refluksna bolezen. Med razgl. 2004; 43: 261–77. 2. Gastroezofagealni refluks, hiatalna kila, zgaga [internet]. Ljubljana: 24 ur [citirano 2024 Sep 19]. Dosegljivo na: https://vizita.si/leksikon/gastroezofagealni-refluks-hiatalna-kila-zgaga.html 3. Frazzoni L, Fuccio L, Zagari RM. Management of gastro-esophageal reflux disease: Practice-oriented answers to clinical questions. World J Gastroenterol. 2023; 29 (5): 773–9. doi: 10.3748/wjg.v29.i5.773 4. Watson S. Laryngospasm [internet]. New York: WedMD; c2024 [citirano 2024 Sep 19]. Dosegljivo na: https://www.webmd.com/heartburn-gerd/laryngospasm-causes-symptoms-and-treatments 5. Amarnath S, Starr A, Chukkalore D, et al. The association between gastroesophageal reflux disease and non-small cell lung cancer: A retrospective case-control study. Gastroenterology Res. 2022; 15 (4): 173–9. doi: 10.14740/gr1537 6. Siddiqui F, Vaqar S, Siddiqui AH. Lung Cancer [internet].Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; [citirano 2024 Nov 23]. Dosegljivo na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482357/ 7. Vocal chord dysfunction [internet]. Cleveland: Cleveland Clinic [citirano 2024 Nov 23]. Dosegljivo na: https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/17623-vocal-cord-dysfunction 8. O'Hara J, Jones NS. Post-nasal drip syndrome: Most patients with purulent nasal secretions do not complain of chronic cough. Rhinology. 2006; 44 (4): 270–3. 9. Chronic obstructive pulmonary disease [internet]. Cleveland: Cleveland Clinic [citirano 2024 Nov 23]. Dosegljivo na: https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/8709-chronic-obstructive-pulmonary-disease-copd 10. CDC: About COPD [internet]. Atlanta: Centers for Disease Control and Prevention [citirano 2024 Nov 23]. Dosegljivo na: https://www.cdc.gov/copd/about/index.html 11. Obstructive sleep apnea [internet]. Cleveland: Cleveland Clinic; c2024 [citirano 2024 Nov 23]. Dosegljivo na: https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/24443-obstructive-sleep-apnea-osa 12. NIH: What are interstital lung diseases? [internet]. Bethesda: National heart, lung and blood institute; c2024 [citirano 2024 Nov 23]. Dosegljivo na: https://www.nhlbi.nih.gov/health/interstitial-lung-diseases/symptoms 13. Mayo Clinic: Gastroesophageal reflux disease (GERD) [internet]. Rochester: Mayo Clinic; c2024 [citirano 2024 Sep 15]. Dosegljivo na: https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/gerd/symptoms-causes/ syc-20361940 14. Esophageal strictures [internet]. Cleveland: Cleveland Clinic; c2024 [citirano 2024 Nov 23]. Dosegljivo na: https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/21456-esophageal-strictures 15. Patti MG. Gastroesophageal reflux disease differential diagnoses [internet]. NewYork: Medscape; c2024 [citi- rano 2024 Nov 23]. Dostopno na: https://emedicine.medscape.com/article/176595-differential?form=fpf 16. Antunes C, Aleem A, Curtis SA. Gastroesophageal reflux disease.[internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; [citirano 2024 Nov 23] Dosegljivo na: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK441938/ 17. Acid reflux & GERD [internet]. Cleveland: Cleveland Clinic; c2024 [citirano 2024 Sep 19]. https://my.cleve-land- clinic.org/health/diseases/17019-acid-reflux-gerd 18. WickramasingheN, Thuraisingham A, JayalathA, et al. The association between symptoms of gastroesophageal reflux disease and perceived stress: A countrywide study of Sri Lanka. PLoS One. 2023; 18 (11): e0294135. doi: 10.1371/journal.pone.0294135 19. Yamasaki T, Tomita T, Takimoto M, et al. Intravenous corticotropin-releasing hormone administration increases esophageal electrical sensitivity in healthy individuals. J Neurogastroenterol Motil. 2017; 23 (4): 526–32. doi: 10.5056/jnm17067 20. Links between age and heartburn [internet]. Flowood: GI Associates & Endoscopy Center; c2024 [citirano 2024 Sep 19]. Dosegljivo na: https://gi.md/resources/articles/links-between-age-and-heartburn 21. Cesario S, Scida S, Miraglia C, et al. Diagnosis of GERD in typical and atypical manifestations. Acta Biomed. 2018; 89 (8-S): 33–9. doi: 10.23750/abm.v89i8-S.7963 22. Tutuian R, Vela MF, Steven SS, et al. Multichannel intraluminal impedance in esophageal function testing and gastroesophageal reflux monitoring. J Clin Gastroenterol. 2003; 37 (3): 206–15. doi: 10.1097/00004836- 200309000-00004 23. Stuart A. Laryngopharingeal reflux (silentreflux) [internet]. NewYork: WedMD; c2024 [citirano 2024 Sep 19]. Dosegljivo na: https://www.webmd.com/heartburn-gerd/laryngopharyngeal-reflux-silent-reflux 24. Clarrett DM, Hachem C. Gastroesophageal Reflux Disease (GERD). Mo Med. 2018; 115 (3): 214–8. 25. Chakraborty A, Anjankar AP. Association of gastroesophageal reflux diseasewith dental erosion. Cureus. 2022; 14 (10): e30381. doi: 10.7759/cureus.30381 mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 419 26. Budde RB, Arafat MA, Pederson DJ, et al. Acid reflux induced laryngospasm as a potential mechanism of sudden death in epilepsy. Epilepsy Res. 2018; 148: 23–31. doi: 10.1016/j.eplepsyres.2018.10.003 27. Vela MF, Richter JE, Pandolfino JE. Laryngopharyngeal reflux, practical manual of gastroesophageal reflux disease. 1st ed. Hoboken: John Wiley & Sons; 2013. pp. 154–60. 420 Leonie Vrtačnik Horvat Epizode dušenja mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 420 Zahvala recenzentom Acknowledgement to Reviewers Zahvaljujemo se vsem recenzentom, ki so letos skrbeli za strokovno ustreznost objavljenih prispevkov. Njihovo prostovoljno delo je ključno za kakovostno delovanje naše revije, dra- goceni čas, ki so ga namenili pregledu, svetovanju in opombam avtorjem, pa nadvse cenjen. prof. dr. Janez Demšar, dipl. inž. rač. in inf. dr. Jana Bremec, dr. med. prof. dr. Mojca Kržan, dr. med doc. dr. Marija Menih, dr. med. doc. dr. Lučka Boltežar, dr. med. doc. dr. Mitja Rupreht, dr. med. Tina Kamhi Trop, dr. med. dr. Jana Ložar Krivec, dr. med. izr. prof. dr. Rok Gašperšič, dr. dent. med. prof. dr. Nataša Marčun Varda, dr. med. dr. Marija Anderluh, dr. med. doc. dr. Milena Treiber, dr. med. dr. Katarina Trčko, dr. med. prof. dr. Marko Hočevar, dr. med. dr. Anja Radšel, dr. med. dr. Marko Milojević, dr. med. prim. Mitja Topalović, dr. med. dr. Eva Jakopin, dr.med. mag. Alenka Kravos, dr. med. izr. prof. dr. Igor Štirn, prof. šp. vzg. Jure Kropivšek, dr. med. dr. Rok Kosem, dr. dent. med. prim. Janez Pšenica, dr. med. prof. dr. Mateja Dolenc-Voljč, dr. med. prof. dr. Mitja Košnik, dr. med. Zahvaljujemo se tudi zaposlenim na Katedri za nevrologijo in vsem drugim, ki so poma- gali pri izdaji tematske številke Možganskožilne bolezni. Najlepša hvala vsem! 421Med Razgl. 2024; 63 (4): mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 421 mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 422 423Med Razgl. 2024; 63 (4): Diplomanti medicine Peterlin Lara 12.8.2024 Stojanov Konda Jakob Timotej 23.8.2024 Otorepec Jakob 27.8.2024 Bacicchi Dejan 29.8.2024 Dolšak Katarina 29.8.2024 Jerala Alenka 29.8.2024 Mencin Katrina 29.8.2024 Sraka Marjetka 29.8.2024 Tavčar Miha 29.8.2024 Terčon Igor 29.8.2024 Wallas Nik 29.8.2024 Želčeski Nikola 29.8.2024 Petrović Maja 30.8.2024 Vöröš Katja 2.9.2024 Škrjanc Lea Loti 5.9.2024 Marinko Luka 10.9.2024 Kosmač Blaž 11.9.2024 Galič Ajda 12.9.2024 Jadrič Nina 17.9.2024 Bernard Rebeka 26.9.2024 Osojnik Maja 26.9.2024 Hrovat Ingrid 27.9.2024 Vodlan Iza 1.10.2024 Jarc Lana 7.10.2024 Verčič Nina 7.10.2024 Gregorčič Matic 17.10.2024 Inhof Teodora 22.10.2024 Jakoš Patricija 30.10.2024 Žugelj Nina 30.10.2024 Basar Ivana 4.11.2024 Čuk Ana 4.11.2024 Jaklič Tim 4.11.2024 Rutar Alenka 4.11.2024 Toromanović Edina 4.11.2024 Filipič Maja 6.11.2024 Rajačič Ana 6.11.2024 Zajec Anastazija 6.11.2024 Šmid Tanja 7.11.2024 Vrabec Maja 7.11.2024 Klemen Katja 11.11.2024 Seznam diplomantov, ki so diplomirali na Medicinski fakulteti v Ljubljani od 12. avgusta 2024 do 12. novembra 2024 Diplomanti dentalne medicine Perič Poljanec Jerca 27.8.2024 Pečnik Laura 28.8.2024 Dolšak Rok Filip 30.8.2024 Zemljič Vesna 11.9.2024 Drejta Era 13.9.2024 Kambič Sara 13.9.2024 Kovač Lara 19.9.2024 Valentić Lejla 24.9.2024 Šuštar Petra 4.10.2024 Rudolf Nastja 16.10.2024 Tavčar Janja 28.10.2024 Zorman Mina 28.10.2024 mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 423 424 Diplomanti na Medicinski fakulteti v Mariboru Brus Sabina 2.10.2024 Đorđević Anđelija Lara 11.10.2024 Bojanić Iva 10.10.2024 Štern Ema 16.10.2024 Padežnik Tjaša 17.10.2024 Vrtovec Mina 22.10.2024 Kolanovič Vanja 23.10.2024 Ambrož Miha 7.11.2024 Podlogar Pija 7.11.2024 Sever Maja 12.08.2024 Vigini Lara 12.08.2024 Hošpel Sanja 19.08.2024 Ivančič Ana 20.08.2024 Gričar Monika 30.08.2024 Lončarič Škorjanec Janez 4.09.2024 Strmčnik Neža 4.09.2024 Leskovar Ema 25.09.2024 Porčić Alma 26.09.2024 mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 424 425Med Razgl. 2024; 63 (4): Navodila avtorjem Medicinski razgledi so recenzirana strokov- na revija z več kot 50-letno tradicijo, ki izha- ja štirikrat letno. V reviji so objavljeni razi- skovalni in pregledni članki z vseh področij biomedicinskih znanosti ter klinični pri- meri. Namen revije je ciljnemu bralstvu, predvsem študentom splošne in dentalne medicine ter družinskim zdravnikom v splošni praksi, v slovenskem jeziku posre- dovati najnovejša dognanja na področju biomedicine. S tem želimo pripomoči k na- predku in uveljavljenosti slovenske biome- dicinske znanosti. Cilj uredništva je objavl- jati kakovostne znanstvene prispevke, ne glede na vrsto in tematiko, pri čemer daje- mo prednost raziskovalnim člankom in zanimivim kliničnim primerom iz prakse. PRIPRava PRISPEvKa Prispevki morajo biti pripravljeni v skladu s priporočili, ki jih objavlja International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE) – Recommendations for the Conduct, Reporting, Editing and Publication of Scholarly Work in Medical Journals. Pri- poročila so dostopna na http://www.icmje.org/ recommendations/ Uredništvo sprejema samo prispevke, ki še niso bili in ne bodo objavljeni drugje. Izjemoma lahko uredništvo presodi, da v uredniški postopek sprejme že objavljen oz. podoben prispevek, za katerega je korist- no, da doseže najširši krog bralstva (npr. klinične smernice in priporočila), pri čemer morajo avtorji to uredništvu sporočiti ob oddaji prispevka in zagotoviti pristanek odgovornega urednika revije, kjer je pris- pevek že bil objavljen. Vse oddane prispevke uredništvo pregleda s programsko opremo za odkrivanje plagiatov. Dele prispevka, ki so povzeti po drugi literaturi (predvsem slike in tabele), mora spremljati dovoljen- je avtorja in založnika prispevka za repro- dukcijo. Jezik besedila Zaželeno je, da so prispevki v slovenskem jeziku, pri čemer jih mora obvezno spreml- jati prevod izvlečka (angl. abstract) in ključnih besed (angl. key words) v angleščini. avtorstvo Pogoji za avtorstvo so natančno opisani v priporočilih ICMJE, ključni pa so nasled- nji kriteriji: • znatno sodelovanje pri zasnovi in obliko- vanju prispevka oz. pri zbiranju, analizi in interpretaciji podatkov, • zasnovanje osnutka prispevka oz. pregled vsebine le-tega, • pregled in strinjanje s končno verzijo pris- pevka in • strinjanje s prevzemom odgovornosti za prispevek in pripravljenost k razreševan- ju vseh vprašanj, povezanih z natančnostjo in integriteto prispevka. Avtorji prispevka morajo izpolnjevati vse štiri zgoraj navedene kriterije. Samo zbiranje podatkov ne zadostuje za avtorstvo. Kakršne- koli spremembe v avtorstvu prispevka po oddaji prispevka uredništvu morajo s pod- pisom potrditi vsi avtorji prvotno oddane- ga prispevka. Etična načela in navzkrižje interesov Pri prispevkih, ki obravnavajo raziskave na ljudeh ali živalih, mora biti v poglavju me- tode navedeno ustrezno soglasje pristojne komisije oz. ustanove, da je raziskava etično sprejemljiva in v skladu z načeli Helsinške deklaracije oz. ostalimi pomembnimi doku- menti, ki obravnavajo etičnost biomedi- cinskih raziskav. Za klinične študije (angl. clinical trial) je zaželena registracija študi- je pri enem od javnih registrov, odobrenih s strani ICMJE, v skladu s standardi Svetovne zdravstvene organizacije. Več informacij, mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 425 vključno z definicijo klinične študije, je dostopnih na http://www.who.int/ictrp/en/ Obvezno je, da avtorji kliničnih primerov (angl. case report) pridobijo privolitev bol- nikov (oz. če to ni mogoče, bližnjih svojcev) za objavo kliničnega primera. Privolitev ni potrebna le v primeru, če lahko avtorji pris- pevka zanesljivo zagotovijo, da istovetnost bolnika ni ugotovljiva. Avtorji so uredništvu dolžni posre- dovati informacije o vseh (finančnih, oseb- nih, akademskih itd.) navzkrižjih interesov (angl. conflict of interest), ki bi lahko vpli- vala na objektivnost in verodostojnost prispevka. Struktura prispevka Prispevek naj bo pripravljen v programskem paketu Microsoft Word® ali OpenOffice.org (datoteke s končnicama .doc ali .docx), pisa- va naj bo Times New Roman, velikost črk 12pt, razmik med vrsticami 1,5 in širina robov 2,5 cm. Skupaj z naslovno stranjo in literaturo naj prispevek obsega največ 30 strani. Prispevek mora obvezno imeti naslovno stran, izvlečka in ključne besede v slovenskem in angleškem jeziku ter sez- nam literature. Raziskovalni članki naj bodo členjeni na naslednja poglavja: izhodišča, metode, rezultati in razprava. Pregledni članki in klinični primeri so lahko zasnovani drugače, pri čemer naj bo delitev na poglav- ja in podpoglavja jasno razvidna, obvezno pa morajo vsebovati uvod in zaključek. Naslovna stran Obsega naj naslov prispevka v slovenskem in angleškem jeziku, imena avtorjev z na- tančnimi akademskimi in strokovnimi na- slovi, kontaktnim elektronskim naslovom ter popoln naslov ustanove, inštituta ali klinike, kjer je prispevek nastal. Naslov naj bo kra- tek in natančen, opisen in ne trdilen (pove- di v naslovih niso dopustne). Navedeni naj bodo viri finančnih sredstev, opreme, zdrav- il itd., potrebnih za izvedbo raziskave, in izja- va avtorjev o možnih navzkrižjih interesov. Izvleček in ključne besede Druga stran naj obsega izvlečka v sloven- skem in angleškem jeziku. Izvlečka naj obsegata od 150 do 250 besed. Izvleček raziskovalnega članka naj bo strukturiran (izhodišča, metode, rezultati in zaključki), izvlečki ostalih prispevkov so nestruktu- rirani. V izvlečku naj bo predstavljen osnov- ni namen prispevka, vsebinsko naj povzema in ne le našteva bistvene vsebine prispevka. Izvleček ne sme vsebovati kratic in okrajšav. Avtorji naj navedejo do sedem ključnih besed, ki natančneje opredeljujejo vsebino prispevka. Izhodišča, uvod V izhodiščih (pri raziskovalnih člankih) oz. uvodu (pri preglednih člankih in klinič- nih primerih) avtorji predstavijo temo prispevka v logičnem zaporedju, od širše- ga konteksta in trenutno veljavnih dejstev, do ožje opredeljenega specifičnega proble- ma oz. novih spoznanj, ki jih želijo pred- staviti v prispevku (t. i. struktura lijaka). Pri raziskovalnih člankih mora biti v izhodiščih jasno oblikovana hipoteza. Metode V poglavju metode avtorji opišejo protokol, s katerim so želeli razjasniti zastavljeni problem oz. potrditi hipotezo. Opis pro- tokola mora biti dovolj natančen in temeljit, da bi bilo enako raziskavo možno ponovi- ti. Avtorji morajo navesti tip in proizvajal- ca opreme ter imena zdravilnih učinkovin, uporabljenih v raziskavi. Prav tako mora- jo navesti statistične metode in program- sko opremo, ki je bila uporabljena za analizo podatkov. Obvezna je izjava o etični ustrez- nosti raziskave (več podrobnosti najdete v poglavju Etična načela in navzkrižje interesov). Rezultati V besedilu poglavja rezultati avtorji pred- stavijo glavne ugotovitve raziskave oz. odgovor na raziskovalno vprašanje, podrob- 426 Navodila avtorjem prispevkov mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 426 ne podatke pa podajo v tabelah ali slikah. Avtorji se morajo izogibati podvajanju podatkov iz tabel ali slik v besedilu. P-vred- nosti je treba podati najmanj na tri deci- malke natančno. Razprava, zaključek Razprava ni namenjena ponovnemu nava- janju rezultatov, temveč njihovi interpre- taciji in primerjavi s sorodnimi objavami v literaturi. Treba je podati zaključek (pri preglednih člankih in kliničnih primerih naj bo to samostojno poglavje), kjer avtor- ji razpravljajo o uporabnosti in pomemb- nosti svojega prispevka ter možnih usmer- itvah za prihodnje delo. Tabele Tabele naj bodo smiselno vstavljene v bese- dilo prispevka. Ločeno jih oštevilčite po vrst- nem redu, na vsako tabelo se je treba sklice- vati v besedilu. Nad tabelo sodi spremno besedilo, ki naj vsebuje zaporedno številko tabele in kratek naslov, pojasnjene naj bodo tudi vse kratice, okrajšave in nestandardne enote, ki se pojavljajo v tabeli. Slike Slike morajo biti profesionalno izdelane ali fotografirane. Slike sprejemamo samo v dig- italni obliki in samo v kvaliteti, primerni za tisk (300 DPI). Sprejemamo slike v rastr- skih zapisih (datoteke s končnicami .jpeg, .tiff, .png, .gif itd.) ali v vektorskem zapisu (datoteke s končnicami .ai, .eps, .cdr itd.). Preproste sheme lahko narišete tudi s po- močjo programskega paketa Microsoft Word®. Črke, številke ali simboli na sliki morajo biti jasni, enotni in dovolj veliki, da so berljivi tudi na pomanjšani sliki. Foto- grafijam, na katerih se lahko ugotovi isto- vetnost bolnika, obvezno priložite pisno dovoljenje bolnika. Na vsako sliko se je treba sklicevati v besedilu prispevka. Slik ne vstavljajte le v besedilo prispevka, ampak jih posredujte tudi v samostojnih datotekah, poimeno- vanih z zaporedno številko slike in imenom prvega avtorja. Pod vsako sliko morate obvezno dodati spremno besedilo, ki naj vsebuje zaporedno številko slike, naslov slike in potrebno razlago vsebine. Slika sku- paj s spremnim besedilom mora biti razumljiva tudi brez branja ostalega besedi- la. Pojasniti morate vse okrajšave na sliki. Če imate kakršnekoli dvome glede kakovosti slik, se predhodno posvetujte z uredništvom. Merske enote V besedilu uporabljajte enote, ki so v skladu z mednarodnim sistemom enot (SI). Kratice in okrajšave V naslovih (pod)poglavij in izvlečkih naj ne bo kratic. Na mestu, kjer se kratica prvič pojavi v besedilu, naj bo le-ta polno izpi- sana, kratica pa naj bo napisana v oklepa- ju. Izjema so mednarodno veljavne oznake merskih enot in splošno uveljavljene okra- jšave (3D, AIDS, AMP, ATP, cAMP, cGMP, CT, DNA, EKG, EUR, GMP, GTP, HIV, MR, RNA, RTG, UZ, ZDA). Literatura Vsako navajanje trditev ali dognanj drugih morate podpreti z referenco. Reference v be- sedilu, slikah in tabelah navedite ležeče v oklepaju z arabskimi številkami na koncu citirane trditve, pred piko oz. dvopičjem (t. i. Vancouvrski sistem citiranja). Reference naj bodo v besedilu oštevilčene po vrstnem redu, tako kot se pojavljajo. Reference, ki se pojavljajo samo v tabelah ali slikah, naj bodo oštevilčene tako, kot se bodo pojavile v be- sedilu. Seznam citirane literature naj bo na koncu prispevka. Literaturo citirajte po navodilih, ki jih navaja ameriška National Library of Medicine v vodiču Citing Medicine (dosegljivo na http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ books/NBK7256/), za pomoč pri citiranju imen revij priporočamo uporabo spletnega portala PubMed (dosegljivo na http://www.ncbi. nlm.nih.gov/pubmed/). V citatu navedite vse avtorje, le v primeru, da so avtorji več kot 427Med Razgl. 2024; 63 (4): mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 427 trije, navedite le prve tri in pripišite et al. Isto velja za navajanje urednikov knjig. V nadaljevanju navajamo nekaj primerov pravilnega citiranja literature: Članek v reviji Petek Šter M, Švab I. Bolniki s sočasnimi boleznimi v družinski medicini. Med Razgl. 2008; 48 (2): 205–11. Bajuk Studen K, Preželj J, Kocjan T, et al. Mehanizmi srčno-žilne ogroženosti žensk s sindromom policističnih ovarijev. Zdrav Vestn. 2009; 78: 129–35. Petitti DB, Crooks VC, Buckwalter JG, et al. Blood pressure levels before dementia. Arch Neurol. 2005; 62 (1): 112–6. Članek v reviji, kjer je avtor organizacija American Diabetes Association. Diabetes update. Nursing. 2003; Suppl: 19–20, 24. Volumen s suplementom Vesel S. Spremembe na srcu pri Kawasaki- jevi bolezni. Med Razgl. 2002; 41 Suppl 2: 139–43. Shen HM, Zhang QF. Risk assessment of nickel carcinogenicity and occupational lung cancer. Environ Health Perspect. 1994; 102 Suppl 2: 275–82. Številka s suplementom Payne DK, Sullivan MD, Massie MJ. Women's psychological reactions to breast cancer. Semin Oncol. 1996; 23 (1 Suppl 2): 89–97. Posamezni deli članka (izvlečki, pisma uredništvu ipd.) Clement J, De Bock R. Hematological complications of hantavirus nephropathy (HVN) [izvleček]. Kidney Int. 1992; 42: 1285. Jackson B, Fleming T. A drug is effective if better than a harmless control [pismo ured- ništvu]. Nature. 2005; 434 (7037): 1067. Knjiga Ahčan U. Prva pomoč: priročnik s praktič- nimi primeri. Ljubljana: Rdeči križ Slovenije; 2007. Jenkins PF. Making sense of the chest x-ray: a handson guide. New York: Oxford Univer- sity Press; 2005. Eyre HJ, Lange DP, Morris LB. Informed decisions: the complete book of cancer diagnosis, treatment, and recovery. 2nd ed. Atlanta: American Cancer Society; c2002. Advanced Life Support Group. Acute med- ical emergencies: the practical approach. London: BMJ Books; 2001. Poglavje v knjigi Možina M, Jamšek M, Šarc L, et al. Za- strupitve. In: Kocijančič A, Mrevlje F, Štajer D, eds. Interna medicina. Ljubljana: Littera picta; 2005. p. 1143–507. Rojko JL, Hardy WD Jr. Feline leukemia virus and other retroviruses. In: Sherding RG, ed. The cat: diseases and clinical man- agement. New York: Churchill Livingstone; 1989. p. 229–332. Kone BC. Metabolic basis of solute transport. In: Brenner BM, Rector FC, eds. Brenner and Rector's the kidney. 8th ed. Vol. 1. Philadelp- hia: Saunders Elsevier; c2008. p. 130–55. Poročila s kongresov Ferreira de Oliveira MJ, ed. Accessibility and quality of health services. Proceedings of the 28th Meeting of the European Working Group on Operational Research Applied to Health Services (ORAHS); 2002 Jul 28–Aug 2; Rio de Janeiro, Brazil. Frankfurt (Germany): Peter Lang; c2004. 10th International Psoriasis Symposium; 2004 Jun 10–13; Toronto, ON. Chicago: Skin Disease Education Foundation; 2004. 428 Navodila avtorjem prispevkov mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 428 Rice AS, Farquhar-Smith WP, Bridges D, et al. Canabinoids and pain. In: Dostorovsky JO, Carr DB, Koltzenburg M, eds. Proceedings of the 10th World Congress on Pain; 2002 Aug 17–22; San Diego, CA. Seattle (WA): IASP Press; c2003. p. 437–68. Doktorska in magistrska dela, raziskovalne naloge Šabovič M. Mehanizem fiziološkega in farma- kološkega raztapljanja krvnih strdkov [doktor- sko delo]. Ljubljana: Univerza v Ljubljani; 1992. Liu-Ambrose TY. Studies of fall risk and bone morphology in older women with low bone mass [doktorsko delo]. Vancouver (BC): Uni-versity of British Columbia; 2004. Weisbaum LD. Human sexuality of children and adolescents: a comprehensive training guide for social work professionals [mag- istrsko delo]. Long Beach (CA): California State University, Long Beach; 2005. Pravne listine in zakoni Zakon o zdravniški službi 1999. Uradni list RS št. 98/1999. Internetna stran AMA: helping doctors help patients [internet]. Chicago: American Medical Association; c1995–2007 [citirano 2007 Feb 22]. Doseg- ljivo na: http://www.ama-assn.org/ Članek na internetu Polgreen PM, Diekema DJ, Vandeberg J, et al. Risk factors for groin wound infec- tion after femoral artery catheterization: a casecontrol study. Infect Control Hosp Epidemiol [internet]. 2006 [citirano 2007 Jan 5]; 27 (1): 347. Dosegljivo na: http:// www.journals.uchicago.edu/ICHE/journal/ issues/v27n1/2004069/2004069.web.pdf Knjiga na internetu Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS, et al., eds. Harrison's online [internet]. 16th ed. Colum- bus (OH): McGraw-Hill Companies; c2006 [citirano 2006 Nov 20]. Dosegljivo na: http:// www.accessmedicine.com/resourceTOC.aspx? resourceID=4 Podatkovna baza na internetu Online Archive of American Folk Medicine [internet]. Los Angeles: Regents of the University of California. 1996 [citirano 2007 Feb 1]. Dosegljivo na: http://www.folkmed. ucla.edu/ Članek na CD-ju, DVD-ju ipd. Kauffman CA, Bonilla HF. Trends in antibi- otic resistance with emphasis on VRE. FPR [CD-ROM]. 1998; 20 (10). Knjiga na CD-ju, DVD-ju ipd. Kacmarek RM. Advanced respiratory care [CD-ROM]. Verzija 3.0. Philadelphia: Lippin- cott Williams & Wilkins; c2000. Računalniški program na CD-ju, DVD-ju ipd. Meader CR, Pribor HC. DiagnosisPro: the ultimate differential diagnosis assistant [CD-ROM]. Verzija 6.0. Los Angeles: MedTech USA; 2002. Neobjavljeni prispevek Laking G, Lord J, Fischer A. The econom- ics of diagnosis. Health Econ. V tisku 2006. ODDaJa PRISPEvKa Prispevke in slike pošljite po elektronski pošti na naslov prispevki@medrazgl.si V elektronskem sporočilu, s katerim odgovornemu uredniku oddajate prispevek, na kratko predstavite vsebino prispevka in pomembne nove ugotovitve v njem ter na- vedite korespondenčnega avtorja (s polnim naslovom, telefonsko številko in elektron- skim naslovom), ki bo skrbel za komu- nikacijo z uredništvom in ostalimi avtorji. Oddani prispevek mora obvezno spreml- jati izjava o avtorstvu in avtorskih pravic- ah, s katero potrjujete, da izpolnjujete kriterije ICMJE za avtorstvo prispevka in da 429Med Razgl. 2024; 63 (4): mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 429 se strinjate s prenosom avtorskih pravic na Društvo Medicinski razgledi. Izjavo mora- jo lastnoročno podpisati vsi avtorji in orig- inalni izvod poslati po navadni pošti na naslov uredništva: Društvo Medicinski raz- gledi, Korytkova ulica 2, 1000 Ljubljana. Dokler izjave ne prejmemo, prispevka ne bomo objavili. Izjavo najdete na naši splet- ni strani: http://www.medrazgl.si/arhiv/mr_ izjava_o_avtorstvu.pdf UREDNIšKO DELO Odgovorni urednik vsak oddani prispevek pregleda in se odloči o uvrstitvi v uredniš- ki postopek. Prispevke, uvrščene v uredniš- ki postopek, posreduje ostalim članom ured- niškega odbora, ki poskrbijo za tehnične in slogovne popravke, ter popravljen prispevek vrnejo avtorjem v pregled. Nato vsebino prispevka oceni strokovni recenzent, ki avtor- jem ni znan, prav tako strokovni recenzent ni seznanjen z identiteto avtorjev. Prispevek pregledata tudi lektorja za slovenski in angleški jezik. Avtor pred objavo prispevka dobi na vpogled krtačne odtise (t. i. prve korekture), vendar na tej stopnji upoštevamo samo popravke tiskarskih napak. Komentarje na krtačne odtise morate vrniti v treh dneh, sicer menimo, da nimate pripomb. Uredništvo pri svojem delu upošteva priporočila Comittee on Publication Ethics (COPE), objavljena na http://publication- ethics.org/ Pri prispevkih, kjer je eden od avtorjev glavni urednik, odgovorni urednik, tehnični urednik ali član uredniškega odbora Medi- cinskih razgledov, se držimo priporočil COPE za zagotavljanje neodvisnega in pre- glednega uredniškega postopka. Navodila avtorjem prispevkov so bila nazadnje posodobljena 23.3.2014. Navodila so dostopna na http://www.medrazgl.si/ 430 Navodila avtorjem prispevkov mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 430 Medicinski razgledi is a quarterly peer- reviewed scientific journal, which has been in continuous publication for over 50 years. It publishes research and review articles from all fields of biomedical sciences as well as clinical case reports. The scope of Medicinski razgledi is to offer its target readership, specifically medical and dental students as well as family doctors, infor- mation about the latest biomedical devel- opments in Slovenian language and thus contribute to the advancement and recog- nition of Slovenian biomedicine. The aim of the editorial board is to publish good sci- entific manuscripts, regardless of topic and form, with a special emphasis on research articles and interesting clinical case reports. MaNUSCRIPT PREPaRaTION Manuscripts must conform to the Recom- mendations for the Conduct, Reporting, Editing and Publication of Scholarly Work in Medical Journals published by the International Committee of Medical Journal Editors (ICMJE). The recommendations are available at http://www.icmje.org/recom- mendations/ Only manuscripts that have not already been submitted and will not be submitted elsewhere are accepted. It is at the editor- ial board's discretion to decide whether a duplicate or an overlapping publication might be justifiable due to the nature of the manuscript (e.g. clinical guidelines and recommendations, published with the intent of reaching the broadest audience possible). If such an exception is to be made, the authors have to notify the editorial board of a possible duplicate or an over- lapping publication in advance and obtain the permission of the editor of the journal to which the manuscript was originally sub- mitted. All submitted manuscripts will be analyzed with plagiarism detection soft- 431Med Razgl. 2024; 63 (4): ware. If a part of a submitted manuscript was taken from another publication (e.g. fig- ures and tables), the authors must obtain copyright permission from the author of the original publication and its publisher. Language The preferred language of Medicinski raz- gledi is Slovenian. The abstract and key words should be submitted in both Slovenian and US English. authorship As per ICMJE recommendations, determi- nation of authorship is based on the fol- lowing four criteria: • substantial contributions to the concep- tion or design of the manuscript; or the acquisition, analysis, or interpretation of data, • drafting of the manuscript or critical revi- sion for important intellectual content, • final approval of the version to be pub- lished, and • agreement to be accountable for all aspects of the manuscript in ensuring that ques- tions related to the accuracy or integrity of any part of the manuscript are appro- priately investigated and resolved. All designated authors of a manuscript should meet all aforementioned criteria for author- ship. Participation in data acquisition alone is insufficient for manuscript authorship. Any changes in the authorship of the man- uscript after submission have to be con- firmed to the editorial board in writing by everyone listed as authors in the originally submitted manuscript. Ethical considerations and conflicts of interest Manuscripts based on research involving humans or animals must list under methods Guidelines for authors mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 431 the approval of an appropriate ethical review board which states that the research was carried out in accordance with the Declaration of Helsinki and other important documents pertaining to the ethics of bio- medical research. Clinical trials should be registered in one of ICMJE-approved pub- lic trials registries in accordance with the World Health Organization standards; more information regarding clinical trial regis- tration is available at http://www.who.int/ ictrp/en/ It is mandatory for the authors of case reports to obtain permission from the patient (or, if that is not possible, close rel- atives) before submitting the case report. Permission is not required only if the authors can guarantee that the case cannot be identified. Authors should disclose information on any possible conflict of interest (financial, personal, academic etc.) that could influence the objectivity and validity of the manu- script. Organization of the manuscript Manuscripts should be edited using Micro- soft Word® or OpenOffice.org software and submitted as .doc or .docx files. The font should be Times New Roman, size 12 pt, with line spacing of 1.5 and margins of 2.5cm. The length of the manuscript should not exceed 30 pages, including the first (title) page and references. The manuscript must contain a first page, abstracts and key words in Slovenian and English as well as a list of references. Research articles should have the following structure: introduction, methods, results and discussion. Review articles and case reports can be structured differently, but have to include an intro- duction and conclusions. First (title) page The first page should carry the article title in both Slovenian and English, full names of the authors (including their academic and professional titles), contact e-mail and address of the institution, institute or clin- ic to which the work should be attributed. The title should be concise, descriptive and not affirmative (no sentences). Sources of financial support, equipment, drugs etc. should be stated along with the disclosure of conflicts of interest. Abstract and key words The second page should contain the abstracts in Slovenian and English. The abstracts should be between 150 and 250 words in length. Research article abstracts should have the following structure: backgrounds, methods, results and conclusions. Review article abstracts and case report abstracts should be unstructured. The purpose of the abstract is to present the aim of the man- uscript while recapitulating the content. The abstract should not contain abbrevia- tions. Authors must list up to seven key words, which summarize the content of the manuscript. Introduction The authors should present the problem in a brief, yet structured way, proceeding from the general, broad context and already known facts, to the problem itself and its solutions within the manuscript (the so- called funnel structure). In research articles, the introduction should contain a clear hypothesis. Methods The methods chapter should describe the protocol authors used to find an answer to a problem or to test the hypothesis. Protocol description should be precise enough to allow for the repeatability of the research. Authors have to state the type and manu- facturer of the scientific equipment and chemicals used in the research. Methods and software used for statistical analysis have to be clearly described. The approval of relevant ethical committees must also be 432 Guidelines for authors mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 432 stated (for more information see chapter Ethical considerations and conflicts of interest). Results The text of the results chapter should clear- ly state the main findings, with additional details provided in tables and figures. Authors should avoid repeating the data from the tables and figures in the text. They should provide exact P-values (at least three decimal places). Discussion, conclusions The purpose of the discussion is not to reca- pitulate results, but to interpret them and compare them with relevant existing pub- lications. Conclusions (in review articles or in clinical case reports they should form a separate chapter), are intended for the authors to discuss the implications of their findings and possible considerations for future research. Tables Tables should be logically inserted into the text and sequentially numbered. Each table has to be referenced in the text of the man- uscript. Tables should contain a title with the sequential number and an explanation of all the abbreviations and non-standard units used in the table. Figures Figures should be professionally designed or photographed and submitted in digital form and in print quality (300 DPI). Figures can be submitted as raster graphics (.jpeg, .tiff, .png, .gif etc.) or as vector graphics (.ai, .eps, .cdr etc.) Simple schemes can be cre- ated using Microsoft Word® software. Letters, numbers or symbols shown in the figures should be clear, uniform, and large enough to be readable once the figure is minimized. Figures from which the identity of the patient can be determined must be accompanied by written consent of the patient. In the text, every figure has to be ref- erenced. As well as being inserted into the appropriate place in the manuscript, figures should be also submitted as separate files, with file names containing the sequential number of the figure and the name of the first author of the manuscript. Legends under the figures should contain the sequen- tial number, figure title and the informa- tion necessary for the understanding of figure content. Figures together with accom- panying legends should be understandable without reading the body text. All abbre- viations in the figures must be explained. If you have any doubts about the technical adequacy of figures, please consult the edi- torial board before submission. Units of measurement All units of measurement used in the man- uscript should be stated using the Inter- national System of Units (SI). Abbreviations The chapter headings and abstracts should not contain abbreviations. All non-standard abbreviations should be explained in the fol- lowing way: the term should be written in full the first time it appears in the text, fol- lowed by the abbreviation in parentheses. The exception to this rule are standard units of measurement and abbreviations (3D, AIDS, AMP, ATP, cAMP, cGMP, CT, DNA, EKG, EUR, GMP, GTP, HIV, MR, RNA, RTG, US, USA). References Every citation or fact stated in the text, fig- ures or tables must be supported with a ref- erence. References should be listed with sequential Arabic numbers in parentheses before the full stop or colon, written in ital- ic formatting (so-called Vancouver cita- tion style). The reference numbers included only in the figures and tables should fol- low the same sequence as in the text. The section listing all the references appearing 433Med Razgl. 2024; 63 (4): mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 433 in the manuscript should be included at the end of the manuscript. Reference formatting described in the National Library of Medicine's Citing Medicine guide (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/ NBK7256/) should be used. Journal names should be abbreviated as on PubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/). The names of the first three referenced authors of the manuscript should be stated, followed by et al. Examples of correct reference formatting: Journal article Petek Šter M, Švab I. Bolniki s sočasnimi boleznimi v družinski medicini. Med Razgl. 2008; 48 (2): 205–11. Bajuk Studen K, Preželj J, Kocjan T, et al. Mehanizmi srčno-žilne ogroženosti žensk s sindromom policističnih ovarijev. Zdrav Vestn. 2009; 78: 129–35. Petitti DB, Crooks VC, Buckwalter JG, et al. Blood pressure levels before dementia. Arch Neurol. 2005; 62 (1): 112–6. Journal article with organization as author American Diabetes Association. Diabetes update. Nursing. 2003; Suppl: 19–20, 24. Journal article volume with supplement Vesel S. Spremembe na srcu pri Kawasaki- jevi bolezni. Med Razgl. 2002; 41 Suppl 2: 139–43. Shen HM, Zhang QF. Risk assessment of nickel carcinogenicity and occupational lung cancer. Environ Health Perspect. 1994; 102 Suppl 2: 275–82. Journal article issue with supplement Payne DK, Sullivan MD, Massie MJ. Women's psychological reactions to breast cancer. Semin Oncol. 1996; 23 (1 Suppl 2): 89–97. Journal article with type of article indicated Clement J, De Bock R. Hematological com- plications of hantavirus nephropathy (HVN) [izvleček]. Kidney Int. 1992; 42: 1285. Jackson B, Fleming T. A drug is effective if better than a harmless control [pismo ured- ništvu]. Nature. 2005; 434 (7037): 1067. Book Ahčan U. Prva pomoč: priročnik s praktičnimi primeri. Ljubljana: Rdeči križ Slovenije; 2007. Jenkins PF. Making sense of the chest x-ray: a hands-on guide. New York: Oxford Univer- sity Press; 2005. Eyre HJ, Lange DP, Morris LB. Informed decisions: the complete book of cancer diag- nosis, treatment, and recovery. 2nd ed. Atlanta: American Cancer Society; c2002. Advanced Life Support Group. Acute medical emergencies: the practical approach. London: BMJ Books; 2001. Chapter in a book Možina M, Jamšek M, Šarc L, et al. Zastrupi- tve. In: Kocijančič A, Mrevlje F, Štajer D, eds. Interna medicina. Ljubljana: Littera picta; 2005. p. 1143–507. Rojko JL, Hardy WD Jr. Feline leukemia virus and other retroviruses. In: Sherding RG, ed. The cat: diseases and clinical man- agement. New York: Churchill Livingstone; 1989. p. 229–332. Kone BC. Metabolic basis of solute trans- port. In: Brenner BM, Rector FC, eds. Brenner and Rector's the kidney. 8th ed. Vol. 1. Philadelphia: Saunders Elsevier; c2008. p. 130–55. Conference proceedings Ferreira de Oliveira MJ, ed. Accessibility and quality of health services. Proceedings 434 Guidelines for authors mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 434 of the 28th Meeting of the European Working Group on Operational Research Applied to Health Services (ORAHS); 2002 Jul 28–Aug 2; Rio de Janeiro, Brazil. Frankfurt (Germany): Peter Lang; c2004. 10th International Psoriasis Symposium; 2004 Jun 10–13; Toronto, ON. Chicago: Skin Disease Education Foundation; 2004. Rice AS, Farquhar-Smith WP, Bridges D, et al. Canabinoids and pain. In: Dostorovsky JO, Carr DB, Koltzenburg M, eds. Proceedings of the 10th World Congress on Pain; 2002 Aug 17–22; San Diego, CA. Seattle (WA): IASP Press; c2003. p. 437–68. Dissertations and theses, scientific reports Šabovič M. Mehanizem fiziološkega in far- makološkega raztapljanja krvnih strd- kov [doktorsko delo]. Ljubljana: Univerza v Ljubljani; 1992. Liu-Ambrose TY. Studies of fall risk and bone morphology in older women with low bone mass [doktorsko delo]. Vancouver (BC): University of British Columbia; 2004. Weisbaum LD. Human sexuality of children and adolescents: a comprehensive training guide for social work professionals [magi- strsko delo]. Long Beach (CA): California State University, Long Beach; 2005. Legal documents Zakon o zdravniški službi 1999.Uradni list RS št. 98/1999. Web sites AMA: helping doctors help patients [inter- net]. Chicago: American Medical Association; c1995–2007 [citirano 2007 Feb 22]. Dose- gljivo na: http://www.ama-assn.org/ Journal articles on the internet Polgreen PM, Diekema DJ, Vandeberg J, et al. Risk factors for groin wound infection after femoral artery catheterization: a case-con- trol study. Infect Control Hosp Epidemiol [internet]. 2006 [citirano 2007 Jan 5]; 27 (1): 34–7. Dosegljivo na: http://www.journals.uc- hicago.edu/ICHE/journal/issues/v27n1/2004 069/2004069.web.pdf Books on the internet Kasper DL, Braunwald E, Fauci AS, et al., eds. Harrison's online [internet]. 16th ed. Columbus (OH): McGraw-Hill Companies; c2006 [citirano 2006 Nov 20]. Dosegljivo na: http://www.accessmedicine.com/resourceTO C.aspx?resourceID=4 Databases on the internet Online Archive of American Folk Medicine [internet]. Los Angeles: Regents of the University of California. 1996 [citirano 2007 Feb 1]. Dosegljivo na: http://www.folk- med.ucla.edu/ Journal articles on CD-ROM, DVD, or Disk Kauffman CA, Bonilla HF. Trends in antibi- otic resistance with emphasis on VRE. FPR [CD-ROM]. 1998; 20 (10). Books on CD-ROM, DVD, or Disk Kacmarek RM. Advanced respiratory care [CD-ROM]. Verzija 3.0. Philadelphia: Lip- pincott Williams & Wilkins; c2000. Computer programs on CD-ROM, DVD, or Disk Meader CR, Pribor HC. DiagnosisPro: the ultimate differential diagnosis assistant [CD-ROM]. Verzija 6.0. Los Angeles: Med- Tech USA; 2002. Forthcoming journal articles Laking G, Lord J, Fischer A. The economics of diagnosis. Health Econ. V tisku 2006. SUBMISSION OF MaNUSCRIPTS Manuscripts and figures should be sub- mitted via e-mail to prispevki@medrazgl.si The submission should be accompanied by a Letter to the Editor stating the topic 435Med Razgl. 2024; 63 (4): mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 435 and major findings of the manuscript along with corresponding author's information (full name, phone number and e-mail address). All submitted manuscripts must be accompanied by the Authorship and Copy- right Statement Form, with which the authors confirm that they fulfill the ICMJE criteria for manuscript authorship and that the copyright of all material published is vested in Društvo Medicinski razgledi. All authors must sign the statement form and send the original to the following address: Društvo Medicinski razgledi, Korytkova ulica 2, 1000 Ljubljana, Slovenia. Accepted manuscripts will not be pub- lished until signed statements from all authors have been received. The Authorship and Copyright Statement Form is avail- able at http://www.medrazgl.si/arhiv/ mr_statement_of_authorship.pdf EDITORIaL WORK The editor reviews every submitted man- uscript. Accepted manuscripts are forwarded to editorial board members for technical editing. The manuscripts are then returned to the authors and subsequently forward- ed to peerreviewers. The peerreview process is confidential with neither the authors nor the peerreviewers being aware of each other's identity. Manuscripts are also proof- read by readers for Slovenian and English. Before publication, authors receive page proofs. The authors must notify the edito- rial board of any print errors in the page proofs in three working days, as no further corrections are possible afterwards. The editorial board conducts its work in accordance with the Committee on Publi- cation Ethics (COPE) guidelines, which are available at http://publicationethics.org/ Manuscripts which are co-authored by the editor-in-chief, editor, production edi- tors or members of the editorial board are subject to COPE recommendations for an independent and unbiased editing. Guidelines for manuscript authors were last updated on 23.3.2014 and are available at http://www.medrazgl.si 436 Guidelines for authors mr24_4_Mr10_2.qxd 17.12.2024 10:55 Page 436 ME DI CIN SKI RAZ GLE DI Biomedicinski raziskovalni, strokovni in pregledni članki uRED NIš TvO Druš tvo Medi cin ski raz gle di Koryt ko va uli ca 2 1000 Ljub lja na Slovenija POR: 02014-0050652588 T (01) 524 23 56 F (01) 543 70 11 E info@me drazgl.si S www.me drazgl.si GLAv NA uREDNICA Manca Bregar ODGOvORNA uREDNICA Hana Rakuša TEHNIČNI uREDNIKI Niko Farič, Julija Kalcher, Gaj Kušar, Eva Pušnik, Živa Šubic uRED NIš KI ODBOR Ela Cerar, Rok Erzar, Ema Grašič, Anja Horvat, Matic Ivančič, Matija Kiker, Tinka Mesarič, Gašper Tonin, Leonie Vrtačnik Horvat, Nina Zimič, Larisa Žerovnik LEKTORJA Mateja Hočevar Gregorič, Gašper Tonin LEKTORICA ZA ANGLEšKI JEZIK Lea Turner PRELOM SYNCOMP d. o. o. TISK TISK ŽNIDARIČ d. o. o. FOTOGRAFIJA NA NASLOvNICI Vinko Lukač PODPORNIKI Medicinska fakulteta UL Javna agencija za znanstvenoraziskovalno in inovacijsko dejavnost RS (ARIS) Revija izhaja štirikrat letno v 1.350 izvodih. Cena izvoda: študenti 6€, posamezniki 8€, ustanove 12€ Letna naročnina znaša 30€, za študente 15€, za ustanove 65€. COPYRIGHT © MEDICINSKI RAZGLEDI 2024 Vse pravice pridržane. Razmnoževanje ali razširjanje posameznih delov ali celotne publikacije s katerim- koli sredstvom brez pisnega privoljenja založbe je prepovedano. ME DI CIN SKI RAZ GLE DI Biomedical research, professional and review articles EDITORIAL OFFICE Druš tvo Medi cin ski raz gle di Koryt ko va uli ca 2 1000 Ljub lja na Slovenia POR: 02014-0050652588 T +386 1 524 23 56 F +386 1 543 70 11 E info@me drazgl.si W www.me drazgl.si EDITOR-IN-CHIEF Manca Bregar MANAGING EDITOR Hana Rakuša PRODuCTION EDITORS Niko Farič, Julija Kalcher, Gaj Kušar, Eva Pušnik, Živa Šubic EDITORIAL BOARD Ela Cerar, Rok Erzar, Ema Grašič, Anja Horvat, Matic Ivančič, Matija Kiker, Tinka Mesarič, Gašper Tonin, Leonie Vrtačnik Horvat, Nina Zimič, Larisa Žerovnik READERS FOR SLOvENIAN Mateja Hočevar Gregorič, Gašper Tonin READER FOR ENGLISH Lea Turner DTP SYNCOMP d. o. o. PRINTING PRESS TISK ŽNIDARIČ d. o. o. FRONT COvER Vinko Lukač SuPPORTED BY Faculty of Medicine, University of Ljubljana Slovenian Research and Innovation Agency (ARIS) Medicinski razgledi is published in four issues a year, 1.350 copies per issue. Regular price per copy: for students 6€, for individuals 8€, for institutions 12€. The annual subscription is 30€, for students 15€, for institutions 65€ COPYRIGHT © MEDICINSKI RAZGLEDI 2024 All rights reserved. No part of this publication may be reproduced or transmitted in any form or by any means without written permission from the publisher. mr24_4-naslov_naslov.qxd 17.12.2024 10:54 Page 2 LETNIK 63 šTEvILKA 4 DECEMBER 2024 M ED ICIN S K I R A Z G LED I LETN IK 63 š TEv ILK A 4 D ECEM B ER 20 24 ISSN 0025-8121 • UDK 61:371.18(061.1) = 863 • doi: 10.61300/6304 287 Editorial – Manca Bregar 289 Chronic Kidney Disease in Family Medicine Practices – Vesna Homar, Danica Rotar Pavlič, Marija Petek Šter 301 Oral Health Knowledge and Behaviour among Medical and Dental Students at the Medical Faculty of the University of Ljubljana – Ema Novinec, Janja Jan 321 The Role of Tunneling Nanotubes in Intercellular Communication and (Patho)Physiology – Nataša Resnik, Mateja Erdani Kreft 337 Ultrasonography of the Thyroid Gland – Anže Jarc, Simona Gaberšček, Katja Zaletel 353 Manifestations of Long COVID-19 in Otorhinolaryngology – Aljaž Prijon, Aleš Grošelj 367 Obsessive-Compulsive Symptoms in Patients with Schizophrenia – Anja Kokalj Palandačić, Rok Tavčar, Polona Rus Prelog 377 Mallet Finger – Krištof Fortuna, Ana Plesničar, Klemen Lovšin 393 The Mirror Neuron System and its Role in the Clinical Presentation of Autism Spectrum Disorder: A Review of Foundational and Contemporary Findings – Noah Emil Glisik 403 Current Management of Patients with Rosacea – Nuša Lukinovič 413 Diagnostic challenge 421 Acknowledgement to Reviewers 423 List of Graduated Students 431 Guidelines for Authors 287 Uvodnik – Manca Bregar 289 Kronična ledvična bolezen v ambulantah družinske medicine – Vesna Homar, Danica Rotar Pavlič, Marija Petek Šter 301 Znanje o ustnem zdravju in vedenje pri študentih medicine in dentalne medicine na Medicinski fakulteti Univerze v Ljubljani – Ema Novinec, Janja Jan 321 Vloga tunelskih nanocevk v medceličnem sporazumevanju in (pato)fiziologiji – Nataša Resnik, Mateja Erdani Kreft 337 Ultrazvok ščitnice – Anže Jarc, Simona Gaberšček, Katja Zaletel 353 Manifestacije dolgega COVID-19 v otorinolaringologiji – Aljaž Prijon, Aleš Grošelj 367 Obsesivno-kompulzivni simptomi pri bolnikih s shizofrenijo – Anja Kokalj Palandačić, Rok Tavčar, Polona Rus Prelog 377 Kladivasti prst – Krištof Fortuna, Ana Plesničar, Klemen Lovšin 393 Zrcalni nevronski sistem in njegova vloga pri klinični prezentaciji motnje avtističnega spektra: pregled temeljnih in sodobnih ugotovitev – Noah Emil Glisik 403 Sodobna obravnava bolnikov z rozaceo – Nuša Lukinovič 413 Diagnostični izziv 421 Zahvala recenzentom 423 Seznam diplomantov 425 Navodila avtorjem 431 Guidelines for Authors mr24_4-naslov_naslov.qxd 17.12.2024 10:54 Page 1