16 | Slovenska pediatrija 2021; 28(1) Prirojene presnovne bolezni in diagnosticiranje spektroavtistiËnih motenj Inborn Errors of Metabolism and Metabolic Work-up in Autism Spectrum Disorders IzvleËek SpektroavtistiËne motnje (SAM) so kompleksne razvojne motnje, ki se kažejo predvsem kot kakovostno spreme - njeno vedenje na podroËju socialnih interakcij, besedne in nebesedne komunikacije ter imaginacije. Pogostost SAM se v zadnjih letih izrazito poveËuje. Vzroka še niso opredelili, najverjetnejši etiološki vzrok pa je interakcija med genet- skimi dejavniki in okoljskimi vplivi. Med genetske vzroke za avtizem sodijo tudi prirojene presnovne bolezni (PPB), ki so dokazane pri 2−5 % otrok s SAM. Na PPB kot vzrok za spektroavtistiËno motnjo pomislimo predvsem ob anamnes- tiËnem podatku o regresiji v razvoju in pridruženih dodatnih kliniËnih znakih. DiagnostiËna potrditev zahteva individual- no obravnavo in usmerjene presnovne in genetske preiska - ve. V prihodnosti bodo pri diagnosticiranju SAM v ospredju genetske analize, usmerjene predvsem v potrditev mono- genskih vzrokov SAM, med katere uvršËamo tudi PPB. c ilj bo Ëimprejšnje diagnosticiranje, morda že prenatalno, zlasti Ëe bo z razvojem zdravil dostopno vzroËno gensko zdravljenje. V preglednem prispevku povzemamo priporoËila za dia- gnosticiranje prirojenih presnovnih bolezni pri bolnikih s sindromskim avtizmom in s prikazom primera otroka z lizo- somsko boleznijo kopiËenja in SAM opozarjamo na pomen pravoËasne in pravilno postavljene diagnoze. KljuËne besede: spektroavtistiËne motnje, sindromski avti- zem, nesindromski avtizem, prirojene presnovne bolezni, diagnosticiranje. Abstract Autism spectrum disorders are complex developmental dis - orders characterised by disturbances in social interactions, verbal and non-verbal communication and imagination. The frequency of autism spectrum disorders has markedly increased in recent years. The cause of autism spectrum dis - orders is still unknown, but they are most likely triggered by the interaction between genetic and environmental influ- ences. Inborn errors of metabolism are one of the genet- ic causes in the diagnostics of autism spectrum disorders and are present in 2-5% of children with this condition. An autism spectrum disorder and developmental regression with additional clinical signs and symptoms may indicate an inborn error of metabolism as the aetiology. An individu- al and targeted approach with metabolic and genetic diag- nostic work-up is needed to confirm the metabolic cause. In the future, the diagnostic work-up for autism will be based on genetics, probably as early as the prenatal period, espe- cially if genetic treatments for some monogenetic causes of metabolic disorders would become available. The recommendations for the metabolic work-up for inborn errors of metabolism in patients with syndromic autism are reviewed in this article. The case report of a child with lyso- somal storage disease and autism validates the importance of a timely diagnosis in this group of the patients. Key words: autism spectrum disorders, syndromic autism, non-syndromic autism, inborn errors of metabolism, diag- nostic work-up. Anja Krivec PeniË, živa Prijatelj, Manca LoËiËnik, Mojca žerjav Tanšek Pregledni znanstveni Ëlanek / Review article Slovenska pediatrija 1/2021.indd 16 17/03/2021 09:30 Slovenska pediatrija 2021 | 17 Uvod − znaËilnosti spektroavtistiËne motnje SpektroavtistiËne motnje (SAM) so kompleksne razvojne motnje, ki se kažejo predvsem s kakovostno spre- menjenim vedenjem na podroËju soci- alne interakcije, besedne in nebesedne komunikacije ter imaginacije (1). ZnaËil- ni so omejeni in ponavljajoËi se vzor- ci obnašanja, zanimanja in aktivnosti (2). Simptomi se tipiËno zaËnejo pred 36. mesecem starosti, konËno diagno- zo SAM pa navadno postavimo med 3. in 5. letom starosti (3). ZnaËilno je, da težave z leti postopno napredujejo (4). Izraz nesindromski (tudi enostaven/idi- opatski/esencialni) avtizem se nanaša na posameznike s SAM, ki nimajo dis- morfnih znaËilnosti oz. drugih znakov ter malformacij ali znanih nevroloških bolezni (5). Izraz sindromski (tudi kom- pleksen/neesencialni) avtizem pa opi- suje otroke, ki imajo SAM in dodatne kliniËne najdbe ali bolezni in so pogos- to del kliniËno potrjenih ali molekular- no potrjenih sindromskih stanj. Bolniki s SAM imajo v 5−10 % monogen - ske sindrome s pogosto pridruženimi dodatnimi bolezenskimi simptomi, kot so refraktarna epilepsija, težke gibalne motnje, druga napredujoËa nevrološka stanja in dismorfne znaËilnosti. Naj- pogosteje je sindromski avtizem del znanih genetskih stanj, kot so Rettov sindrom, tuberozna skleroza, sindrom fragilnega x , Prader-w illijev sindrom, Angelmanov sindrom in drugi (2,3). Vzroka SAM še niso opredelili, a jih v raziskavah povezujejo z razliËnimi kromosomskimi nepravilnostmi, kom- pleksnimi genskimi razliËicami in epi- genetiko, pri Ëemer povezava med genotipom in fenotipom ni pojasnje- na (2,6). Geni, ki jih povezujejo s SAM, so udeleženi pri nastanku sinaps, regu- laciji genske transkripcije in remode- laciji kromatina (7). Ti procesi so zelo pomembni med embrionalnim razvo- jem možganov (8). Opazimo lahko izra- zito prekrivanje genov s tveganjem za razvoj SAM in genov s tveganjem za razvoj shizofrenije, depresije in motenj pozornosti s hiperaktivnostjo (ADhD) (7). Po dosedanjih ocenah naj bi k nagnjenosti k razvoju SAM pri - spevalo 200−1000 razliËnih genov (9). Izsledki najnovejših raziskav kažejo, da dednost k nastanku prispeva kar 80 %, torej veË, kot je bilo sprva ocenjeno (10). hkrati z razpoložljivimi genetski- mi analizami v veË kot 80 % primerov neposrednega genskega vzroËne - ga dejavnika ne moremo natanËne- je opredeliti (6). Prispevek pogostih podedovanih genskih variant k etio- logiji avtizma ocenjujejo na 15−50 % (11−13). Sprožilec SAM je najverjetneje interakcija med genetskimi dejavniki in okoljskimi vplivi (2,4). Z genetskimi vzroki za SAM se ukvarjajo v najnovej- ših raziskavah (7,8,14). Genske varian- te s tveganjem za razvoj SAM so lahko podedovane ali nastanejo kot nove genetske spremembe. Prav pri slednjih je tveganje SAM dodatno veËje (14). Med genetske vzroke za avtizem uvr- šËamo tudi prirojene presnovne bolez- ni (PPB), ki so dokazane pri 2−5 % otrok s SAM (15). Avtizem je lahko del kli- niËne slike ali celo edina manifestaci- ja PPB (6). Redko je prvi znak PPB (npr. pri nezdravljeni fenilketonuriji, klasiËni homocistinuriji, Sanfilippovi bolezni, pomanjkanju encima ornitin transkar- bamilaza) (16). V teh primerih je za ugo- dno napoved izida bolezni kljuËno Ëim prejšnje diagnosticiranje PPB (16). V šte - vilnih raziskavah so iskali povezavo med razvojem SAM in okoljem ter izposta- vili možne vplive dejavnikov, kot so okoljski toksini, motnje v uravnavanju imunskega sistema, Ërevesna disbioza, perinatalni stres pa tudi spremenjene koncentracije mikroelementov v krvni plazmi, kot so cink, baker, živo srebro ali svinec (4,6,17−25). Dosedanje raziskave neposredne povezanosti med težkimi kovinami in nastankom SAM niso poka- zale (23). V najnovejših ameriških pri- poroËilih povzemajo, da dokazov glede koristnosti rutinskega doloËanja okolj- skih toksinov ali težkih kovin v laseh, krvi ali urinu pri otrocih s SAM ni (3). Otroci s SAM imajo pogosteje pridru- žene gastrointestinalne motnje (26), epilepsijo (27), motnje pozornosti (28), anksioznost (29) in alergije (30). Epilepsijo ima 5−38 % posameznikov s SAM, za razliko od splošne populaci- je, kjer je razširjenost epilepsije 1−2 % (31−35). Epilepsija je pogosto del kli- niËne slike pri bolnikih s SAM, ki imajo pridružene tudi PPB, kot so nepravil- nosti v mitohondrijski presnovi (36) ter presnovi folatov (37,38), holestero- la (39) in razvejanih aminokislin (40). Diagnoza SAM je kompleksen kliniËni proces, ki temelji na diagnostiËnih merilih, opredeljenih v DSM-V (Dia- gnostiËni in statistiËni priroËnik za duševne motnje) in v MKB-10 (Med- narodna klasifikacija bolezni 10) (1,6). Pravilno diagnosticiranje SAM teme- lji na natanËni anamnezi s poudar- kom na vedenjski, govorni, socialni in kognitivni oceni. V DSM-V so simpto- mi SAM razdeljeni v dve skupini, ki sta socialna komunikacija (prepoznava in vstopanje v komunikacijo, verbalno in neverbalno razumevanje komunikaci- je) in socialne interakcije z omejenimi in ponavljajoËimi se vedenjskimi vzor- ci (stereotipija, rutinsko vedenje, pre- okupacija in senzorna hiporeaktivnost ali hiperreaktivnost). Za diagnostiËno potrditev SAM naj bi bila izpolnjena vsa tri merila socialnega odstopanja v komunikaciji in dodatno dve znaËil- nosti od štirih v domeni socialne inte- rakcije (41). Diagnosticiranje izvajajo usposobljeni strokovnjaki s posebnimi diagnostiËnimi orodji, pri diagnostici- ranju pa je lahko v pomoË tudi vpra- šalnik, ki ga izpolnijo otrokovi starši, pogosteje pa strokovnjak s starši opra - vi diagnostiËni intervju. Pomembni so predvsem testi vedenja in komunikaci- je, na primer Childhood Autism Rating Scale (c ARS, druga izdaja) in Autism Diagnostic Observation Schedule (ADOS, druga izdaja) (42,43). V dia- gnostiËnem procesu moramo oprede- liti tudi morebitno organsko etiologijo SAM in izkljuËiti bolezni, ki jih lahko zdravimo. Zgodnje diagnosticiranje in specializirana obravnava otrok s SAM izboljšata kliniËni izid, a sta najbolj uËinkovita zgodaj v življenju (44). Bio- markerjev, ki bi omogoËili bolj toËno Slovenska pediatrija 1/2021.indd 17 17/03/2021 09:30 18 | Slovenska pediatrija 2021; 28(1) in zgodnje diagnosticiranje avtizma, zaenkrat še ne poznamo (1,45). ©tevilo otrok in mladostnikov, ki imajo SAM, se v zadnjih letih izrazito poveËu- je. V slovenskih smernicah za celostno obravnavo otrok s SAM iz leta 2009 opisujejo, da je razširjenost (prevalen- ca) SAM v razvitem delu Evrope in ZDA 6/1000 (1). V novejši literaturi navajajo precej višje številke; tako Glinton s sode- lavci v preglednem prispevku iz leta 2019 navaja razširjenost (prevalenco) SAM pri ameriških otrocih, starejših od 8 let, 16,8/1000 otrok oz. 1 primer na 59 otrok (46,47). Aktualni podatki kažejo, da se razširjenost avtizma v posameznih državah razlikuje in je najvišja v Azi- ji (hong Kong 37.2/1000 otrok) (48). V Evropi naj bi imel SAM eden na 89 otrok (49). Vloga rasnih in etiËnih dejavnikov v etiologiji SAM je za zdaj slabo opre- deljena (7). V preteklosti so v raziskavah skušali opredeliti povezavo med pogo- stejšim pojavljanjem avtizma pri otrocih višjega socialno-ekonomskega statusa, a v kasnejših epidemioloških raziskavah povezave med pojavljanjem avtizma in višjim socialno-ekonomskim statusom niso potrdili (49). V ZDA poroËajo o nižji razširjenosti avtizma pri otrocih z afro- ameriškim in latinskoameriškim porek- lom, kar je najverjetneje posledica manj intenzivnega diagnosticiranja SAM v teh etniËnih skupinah (3,50). VeËja razširjenost avtizma je vsaj del- no posledica napredka v diagnostiËnih metodah in v enotnih diagnostiËnih smernicah, pa tudi veËje dostopnos- ti do strokovnjakov, veËjega javnega zavedanja in bolj zgodnjega diagnosti- ciranja (4). ©tirikrat pogosteje so priza- deti moški, a genetskega mehanizma omenjene razlike med spoloma še ved - no ne poznamo (51). Prirojene presnovne bolezni s kliniËno sliko spektroavtistiËnih motenj V skupini otrok z avtizmom so PPB prisotne v manj kot 5 % (6). Prirojene presnovne bolezni s pridruženim feno- tipom SAM ali celo s SAM kot vodilnim kliniËnim simptomom so nezdravlje- na fenilketonurija, sindromi z motnjo presnove kreatina, pomanjkanje bioti- nidaze, motnje v presnovi purinov in pirimidinov, motnje v biosintezi hole- sterola (Smith-Lemli-Opitzov sindrom), motnje v ciklu seËnine, mukopolisaha- ridoza tipa III (Sanfilippov sindrom), infantilna ceroidna lipofuscinoza in pomanjkanje sukcinat-semialdehidne dehidrogenaze (6) (Tabela 1). Tudi mitohondrijske bolezni se lahko kaže- jo s kliniËno sliko SAM (16). Pri sumu na PPB kot vzroku SAM je pomemben kliniËni anamnestiËni podatek o regre- siji v razvoju, ko otrok preneha napre- dovati in izgublja že usvojene razvojne mejnike (8). Podatek ni specifiËen za SAM pri PPB, saj po raziskavah pri sko- raj Ëetrtini otrok s SAM v starosti med 18. in 24. mesecem opisujejo regresijo jezikovnih in socialnih vešËin (52). Kdaj pomislimo na PPB pri otroku ali mladostniku s SAM? Pri otroku z izoliranim nesindromskim SAM je verjetnost PPB majhna, zato naj bo testiranje na PPB usmerjeno ter vkljuËuje natanËno kliniËno oceno in oceno prisotnosti regresije v razvoju ali sum na katero od PPB, ki jih pove- zujemo z razvojem SAM (3). Fenilketonurija (PKU) je posledica povišane koncentracije fenilalanina v serumu in je del osnovnih presejalnih testov pri novorojenËkih. Fenilalanin deluje nevrotoksiËno in vodi v struk- turne možganske poškodbe ter motnje mišljenja in obnašanja (4). Pred uved- bo presejalnega presnovnega testira- nja za novorojenËke so pri 21 % otrok z avtizmom kasneje dokazali nezdrav- ljeno PKU (53). V državah z uvedenim univerzalnim presejanjem, kjer simpto- matske PKU skorajda ni, diagnostiËna merila za avtizem izpolnjuje 0,7 % otrok s PKU, kar je še vedno veË kot pri zdravih kontrolah (54). Primarne motnje v delovanju mitohon- drijev so prisotne pri 5 % otrok s SAM in PPB (55,56). Ali mitohondrijska disfunk- cija dejansko prispeva k patogenezi SAM ali je zgolj sopojav ob SAM, zaenkrat še ni natanËno opredeljeno (56). Mukopolisaharidoza tipa III (MPS tipa III) oz. Sanfilippov sindrom sodi med lizosomske bolezni kopiËenja, ki so posledica pomanjkanja enega od lizo- somskih encimov, vpletenih v razgra- dnjo glikozaminoglikanov, ki so del proteoglikanov zunajceliËnega matri- ksa. Ta privede do prekomerne akumu - lacije glikozaminoglikanov v lizosomih, kar vodi v celiËne poškodbe in veËsis- temsko bolezen. Prizadeti so lahko vsi organski sistemi, najpogosteje živËni sistem, oËi in vezivno tkivo. Poznamo štiri razliËne oblike bolezni MPS tipa III, ki jih oznaËujemo s Ërkami A−D. KliniËna slika je pri vseh tipih podob- na (57). MPS tipa A je najpogostejša (58) in ima najtežji kliniËni potek (57). Zanjo je znaËilno, da sta prenatalni in zgodnji postnatalni razvoj navadno brez posebnosti (59). Za zaËetno fazo bolezni v prvih letih življenja so znaËil- ni zapoznel kognitivni razvoj, zao - stanek v razvoju govora in vedenjske težave (57,60,61). Med 3. in 5. letom starosti se vedenjske težave stopnju- jejo; znaËilne so hiperaktivnost z ele- menti agresivnosti in motnje spanja (59, 62−64). V tem obdobju in kasneje bolniki ves Ëas napredujoËe izgubljajo kognitivne sposobnosti (npr. govor, Ëe so ga usvojili) in gibalne sposobnosti (motnje hoje, požiranja) (57,60). Otroci z MPS tipa IIIA in MPS tipa IIIB imajo lahko kliniËno sliko SAM (61,65). Prvi znaki so zaostanek v govornem razvoju in motnje v socialni komuni- kaciji (66,67). Simptomi in diagnoza avtizma lahko zamaskirajo diagnozo MPS tipa III. To je tudi vzrok napaËne ali pozne postavitve diagnoze osnovne bolezni MPS, kar pušËa posledice pred- vsem v poznem genetskem svetovanju (68,69). S prihajajoËimi novimi genskimi zdravljenji bo zgodnja postavitev dia- gnoze še bolj pomembna. Zdravila za redno zdravljenje MPS tipa III zaenkrat še ni. ©tevilne preiskave potekajo na podroËjih matiËnih celic in genskega Slovenska pediatrija 1/2021.indd 18 17/03/2021 09:30 Slovenska pediatrija 2021 | 19 zdravljenja, bolnike pa že vkljuËujejo tudi v kliniËne raziskave (70,71). V prihodnosti bo v diagnosticiranju SAM še bolj pomembna Ëim prejšnja izkljuËitev morebitnih PPB, najbolje že prenatalno, Ëe bo za monogenske vzroke SAM na voljo gensko zdravlje- nje. Veliko spremembo glede napo- vedi izida fenilketonurije je prineslo presejanje novorojenËkov, ki je omo- goËilo takojšnje ukrepanje in zdravlje- nje (5). PPB nimajo specifiËne kliniËne slike, Ëeprav ob doloËeni kliniËni sliki lahko pomislimo na specifiËno motnjo (5). Zaradi omenjenega je težko razvi- ti specifiËen diagnostiËni algoritem za sistematiËno kliniËno diagnosticiranje prirojenih presnovnih bolezni pri otro- cih s SAM. Potrebna sta individualna obravnava vsakega posameznega bol- nika in usmerjeno iskanje PPB. Na PPB v povezavi s SAM pomislimo pri konsangvinosti, regresiji v razvoju, hudem govornem zaostanku, motnji v duševnem razvoju, refraktarni epi- lepsiji, ekstrapiramidnih znakih, blagih dismorfnih znaËilnostih, ataksiji, hipo- toniji, izgubi vida/sluha, kroniËnem kožnem izpušËaju, motnjah gibanja, mikrocefaliji/makrocefaliji, letargiji, cikliËnem bruhanju in anomalijah mož- ganov (16,72). VeËina PPB se pokaže z jasnimi nevrološkimi znaki in drugimi manifestacijami, ki niso pogost del kli- niËne slike SAM. Opisane kliniËne slike so del sindromskega avtizma in v tej skupini bolnikov sta diagnosticiranje PPB in iskanje etiološkega vzroka stro- kovno utemeljeni (3,6). V številnih raziskavah so preuËeva - li tudi smiselnost metabolnega pre- sejanja pri otrocih z nesindromskim avtizmom, a ga avtorji ne priporoËa- jo kot rutinski del diagnosticiranja (5,6,45,47). Gougou s sodelavci pred- laga, da bi otroci z avtizmom nez- nane etiologije opravili metabolno presejane za tiste PPB, ki imajo mož- nosti zdravljenja (organske acidurije, pomanjkanje biotinidaze, motnja pre- snove kreatina) (6). V primeru normal- nih preiskav svetuje kliniËno sledenje, PPB PriËetek bolezni Dodatni kliniËni znaki DiagnostiËni testi nezdravljena fenilketonurija neonatalno obdobje motnja v duševnem razvoju, krËi povišan fenilalanin v krvi > 1000 µmol/l motnje v presnovi purinov in pirimidinov prvo leto psihomotoriËni zaostanek, epilepsija povišana ali znižana seËna kislina v krvi in v 24-urnem urinu, purini in pirimidini v urinu bolezni v presnovi kreatina 3−24 mesecev govorni zaostanek, motnja v duševnem razvoju, epilepsija spremenjeno razmerje kreatin/ kreatinin (in povišan guanidinoacetat) v urinu, znižan vrh kreatina na MR- spektroskopiji možganov pomanjkanje biotinidaze 3−12 mesecev ataksija, epilepsija, kožni ekcem, razvojni zaostanek aktivnost biotinidaze v krvi nevronalna ceroidna lipofuscinoza (c LN) ≥ 2 leti razvojna gibalna regresija in demenca, spastiËnost, epilepsija, horeiformno gibanje, izguba vida genetsko testiranje, redkeje histopatološko diagnosticiranje in doloËanje encimske aktivnosti motnje v biosintezi holesterola (Smith-Lemli-Opitzov sindrom) v prvem letu življenja malformacije (genitalne, sindaktilija II in III na nogi), velik razvojni zaostanek, vedenjske motnje s samopoškodovanjem nizek (ali normalen) holesterol in visok 7-dehidroholesterol v plazmi motnje v ciklu seËnine vse starosti epilepsija, vedenjski problemi, bruhanje, razvojni zaostanek hiperamoniemija (amonijev ion > 100 µmol/l v krvi) Sanfilippov sindrom po prvem letu motnja v duševnem razvoju, hiperaktivnost, regresija v razvoju analiza glikozaminoglikanov (MPS) v urinu pomanjkanje sukcin- semialdehidne dehidrogenaze ≥ 3 mesece pomembna jezikovni in kognitivni zaostanek, epilepsija, vedenjski izpadi akumulacija 4-hidroksibutirata v urinu/serumu/likvorju, genetika mitohondrijske presnovne bolezni v prvem letu življenja raznoliki znaki in simptomi veËorganske prizadetosti mišiËna biopsija za analizo aktivnosti dihalne verige, genetika TABELA 1. PRIROJENE PRESNOVNE BOLEZNI, KI SE NAJPOGOSTEJE KAžEJO S KLINI»NO SLIKO SPEK- TROAVTISTI»NE MOTNJE (PRIREJENO PO (6)). TABLE 1. INBORN ERRORS OF METABOLISM Th AT USUALLy PRESENT w ITh Th E c LINIc AL PIc TURE OF AUTISM SPEc TRUM DISORDER (ADAPTED FROM (6)). Slovenska pediatrija 1/2021.indd 19 17/03/2021 09:30 20 | Slovenska pediatrija 2021; 28(1) saj se znaki PPB lahko pojavijo v pote- ku bolezni (6). Razširjeno neonatalno presejanje v Sloveniji od bolezni, ki jih navajamo v Tabeli 1, vkljuËuje le fenil- ketonurijo in kot sekundarni cilj lahko prepozna motnje v ciklu seËnine, med- tem ko ostalih PPB, ki so prepoznani vzrok SAM, ne diagnosticira (73). Predstavitev kliniËnega primera Prikazujemo primer otroka, ki je bil sprva voden zaradi SAM, a so kasneje ugotovi - li, da je vzrok njegovih težav PPB. DeËek je bil rojen kot drugi otrok v družini po normalno potekajoËi noseËnosti in porodu, donošen in s pri - mernimi porodnimi merami. V družini ni dednih bolezni ali konsangvinosti. Razvoj je po rojstvu sprva potekal normalno. V drugem letu življenja so priËeli opažati, da se do vrstnikov obnaša neprimerno ter jih poriva in šËipa. Na sistematskem pregledu v sta - rosti treh let je psihologinja opozorila, da bi pri deËku lahko šlo za spektro- avtistiËno motnjo, zato so ga usme- rili v ambulanto za avtizem. V sklopu diagnosticiranja avtizma je v starosti 3,5 leta opravil elektroencefalografijo (EEG), ki ni pokazala posebnosti. Izvidi testiranja v obsegu razširjenega pre- snovnega presejanja novorojenËkov niso pokazali odstopanj. V ospredju je bil slabši govorni razvoj, zato je bil zaradi suma na prevodno okvaro sluha obravnavan tudi pri otorinolaringolo- gu. Pri starosti štirih let so mu zaradi obstrukcijskih hipopnej v spanju opra- vili tonziloadenoidektomijo in vstavili timpanalno cevko obojestransko. Na obeh straneh je priËel nositi tudi sluš- ni aparat in obiskovati vrtec v okviru Zavoda za gluhe in naglušne v Ljublja- ni. Poleg motenj na podroËju govor- no-jezikovnega razvoja in socialnih interakcij so opažali še znižanje kogni- tivnih sposobnosti, hitro menjavanje razpoloženja in hiperaktivnost. Opi- sovali so tudi posebnosti na podroËju senzorne integracije (zavedanje tele- SLIKA 1. PRIMER ALGORITMA ZA OBRAVNAVO OTROK S SPEKTROAVTISTI»NO MOTNJO (PRIREJENO PO (6)). Legenda: SAM − spektroavtistiËna motnja, DSM-V - DiagnostiËni in statistiËni priroËnik za duševne motnje V, PPB − prirojena presnovna bolezen FIGURE 1. A PROPOSED ALGORITh M FOR Th E MANAGEMENT OF INBORN ERRORS OF METABOLISM IN c h ILDREN w ITh AN AUTISM SPEc TRUM DISORDER (ADAPTED FROM (6)) Abbreviations: SAM − autism spectrum disorder, DSM-V − The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders V, PPB − inborn errors of metabolism KLINI»NE ZNA»ILNOSTI SAM Da Ne KliniËno sledenje in dodatna diagnostika Diagnostika PPB Dodatne kliniËne najdbe, sumljive za metabolno motnjo Potrditev diagnoze glede na DSM V kriterije Dodatni kliniËni znaki in simptomi znaËilni za PPB (dismorfne znaËilnosti, ataksija, mikrocefalija, epilepsija, motnja v duševnem razvoju, cikliËno bruhanje…) Usmerjeno zdravljenje in ukrepi, genetsko svetovanje Simptomatsko zdravljenje, genetsko svetovanje Simptomatsko zdravljenje, genetsko svetovanje PPB z zdravljenjem PPB brez zdravljenja Negativno Genetska diagnostika Slovenska pediatrija 1/2021.indd 20 17/03/2021 09:30 Slovenska pediatrija 2021 | 21 sa, ravnotežje). Redno je obiskoval fizioterapijo in delovno terapijo. Od 4. leta dalje je bil voden v gastroentero- loški ambulanti zaradi neopredeljene hepatosplenomegalije in pogostejšega odvajanja redkejšega blata. IzkljuËili so laktozno intoleranco, celiakijo in pre- hranske alergije. Starši so opazili, da ima manj prebavnih težav, Ëe se drži diete brez laktoze, glutena in frukto- ze. Pri starosti 4 leta so opravili mole - kularno kariotipizacijo, ki ni pokazala odstopanj. Opravil je tudi operativni poseg zaradi popkovne kile. PriËel je hoditi v prvi razred šole s prilagojenim programom. Pri starosti 6 let in 9 mese - cev je bil prviË napoten v ambulanto zaradi suma na možno prirojeno pre- snovno bolezen. Ob kliniËnem pregle- du smo ugotavljali izrazite obrvi, ki so se stikale v srednji liniji, moËne in gos- te lase z nižjim narastišËem, puhasto porašËenost nad zgornjo ustnico in po telesu ter zmeren zastoj rasti v zadnjih dveh letih. Nevrološko so bile slabše razvite grobe in fine gibalne sposob- nosti, po anamnestiËnih podatkih pa je progresivno izgubljal nekatere že usvojene aktivnosti, kot sta hoja po stopnicah in tek, oËitna pa sta bila tudi zastoj in pomembna regresija govor- nega razvoja. Z analizo dokazanih povišanih vred- nosti glikozaminoglikanov v urinu so postavili diagnozo mukopolisahari- doza, z dodatnim encimskim diagno- sticiranjem pa opredelili tudi znižano aktivnost heparan-N-sulfataze, ki je znaËilna za MPS tipa IIIA. Bolezen so dodatno potrdili z gensko analizo pri- sotne bialelne bolezenske spremembe v genu SGSH. Potek presnovne bolezni kopiËenja in diferencialna diagnoza kliniËne slike sindromskega avtizma Mukopolisaharidoza tipa IIIA je posle- dica progresivnega kopiËenja neraz- grajenega heparan-sulfata in njegovih fragmentov v celiËnih lizosomih zaradi manjkajoËega delovanja encima, ki pri- zadene veËino organov v telesu, najbolj pa osrednji živËni sistem. Otrok se rodi brez bolezenskih znakov, s progresiv- nim kopiËenjem pa se pojavlja vse veË kliniËnih simptomov oz. izgublja že pri- dobljeno razvojno znanje, kot so higi- enske navade in jezikovno izražanje. V prvih treh letih so v ospredju zastoj v gibalnem, kognitivnem in predvsem govornem razvoju ter vedenjske teža- ve, ki vodijo v oceno prisotnosti spe- ktroavtistiËne motnje. V sklopu MPS tipa IIIA kasneje nastopijo tudi izguba sluha, blaga hepatosplenomegalija, hipertrofija tonzil in žrelnice, pogo- stejše okužbe zgornjih dihal in ušes, grobe poteze obraza in hipertrihoza. K bolezni sodi tudi driska, pojavljajo se dimeljske in popkovne kile. Pri našem otroku je razvoj bolezni potekal neko- liko poËasneje, a je razvil veËino znakov in simptomov, ki so znaËilni za mukopo- lisaharidozo. Za MPS tipa IIIA je znaËil- no, da so zunanji znaki, kot so grobe poteze obraza ali spremembe sklepov, zelo blagi, v ospredju pa so kognitivni upad in moteËe vedenjske spremembe, kar lahko vodi v napaËno diagnostici- ranje kot SAM. Glede na veËorgansko prizadetost uvršËamo deËkovo kliniËno sliko SAM v skupino sindromski avti- zem, kar je vedno indikacija za dodatne preiskave v smeri PPB in za razširjeno genetsko diagnosticiranje. DiagnostiËne usmeritve pri obravnavi otrok s spektroavtistiËnimi motnjami Smernice za obravnavo otrok s SAM je oblikovala Ameriška akademija za pediatrijo (3). PriporoËajo natanËno družinsko anamnezo o SAM, kliniËni pregled otroka s poudarkom na dis- morfnih znakih (sindrom fragilnega x , Rettov sindrom) in koži (fakomato- ze), oceno krivulje rasti, obsega glave in organomegalije, laboratorijske ana- lize za diagnosticiranje PPB in genetske preiskave (molekularna kariotipizacija (delecije in duplikacije DNK)), sekven- ciranje naslednje generacije (NGS) in nato po potrebi sekvenciranje eksoma (angl. w hole Exome Seqencing, w ES) ali celo genoma (angl. w hole Genome Sequencing, w GS). Primer algoritma obravnave SAM slo- ni na že opisani delitvi na sindromski avtizem in nesindromski avtizem, ki jo prikazujemo na Sliki 1 (6). Biološkega oznaËevalca za SAM še ne poznamo (1,3). V raziskavah so potrdili, da imajo posamezniki s SAM lahko dru- gaËen presnovni profil, kar bi z doda- tnimi raziskavami lahko uporabili za razlikovanje med otroki s SAM in zdra- vimi otroki že pred 5. letom starosti ter s tem omogoËili zgodnejše diagno- sticiranje (45). Ena najbolj obetavnih metod za identifikacijo biomarkerjev je neusmerjena metabolomika (angl. untargeted metabolomics) (47). Orod- ja metabolomike so lahko v pomoË, ko pri osebah s SAM rutinsko presnovno presejanje ne ponudi jasne diagno- stiËne informacije (6). Metabolomika se ukvarja s sistematsko identifikacijo in kvantifikacijo presnovkov v doloËe- nem organizmu ali biološkem vzorcu (74). Metabolom je zbirka molekul, ki odraža biokemijsko aktivnost ob toËno doloËenem Ëasu v preiskovanem siste- mu (47). V zadnjem desetletju je prišlo do tehnološkega napredka (tandem- ske masne spektroskopije, nuklearne magnetno resonanËne spektroskopije), ki je omogoËil nadaljnji razvoj metabo- lomike (47). Z razvojem metabolomike in analitskih podatkovnih baz smo vse bližje odkritju specifiËnih biomarker- jev, po katerih bi otroke s SAM v priho- dnosti lahko razlikovali od zdravih (47). V veËini evropskih in ameriških smernic poudarjajo pomembnost genetskega testiranja v diagnosticiranju SAM (14). Zelo pomembno je, da se tega zave- dajo strokovnjaki, ki delajo z otroki s SAM (14). Genske variante, ki so pove- zane s SAM, pokrivajo celoten spekter genskih sprememb − od sprememb v enem baznem paru (angl. single nucle- otid variants, SNVs) do izgube ali pri- dobitve stotine do milijonov baznih parov (angl. copy number variants, c NVs) (14,75). K avtizmu prispevajo tako redke kot pogoste genske varian - Slovenska pediatrija 1/2021.indd 21 17/03/2021 09:30 22 | Slovenska pediatrija 2021; 28(1) te, ki se lahko pojavljajo v kodirajoËem ali nekodirajoËem delu genskega zapi- sa (7). Ocenjujejo, da so redke genske variante, tako novonastale kot tudi podedovane, vzrok 10−30 % SAM (76). Uspešnejša identifikacija genov s tve- ganjem za razvoj SAM bi lahko vodila k boljšemu razumevanju patofiziologi- je avtizma, s Ëimer bi se ponudile tudi nove možnosti za zdravljenje speci- fiËnih molekularnih mehanizmov SAM in usmerjenega genetskega svetovanja (8,14). Poznavanje genetskega ozadja bi omogoËalo tudi opredelitev ocene tveganja za sopojav drugih bolezni osrednjega živËnega sistema in prid- ruženih somatskih bolezni (14). ZakljuËek »eprav so PPB le majhen del diagno- stiËnih vzrokov sindromske oblike SAM, moramo vsekakor pomisliti tudi nanje. Na temelju natanËnega kliniËnega in laboratorijskega diagnosticiranja je potrditev znanih PPB s pridruženo sli- ko SAM pomembna tako zaradi usmer - jenega zdravljenja nekaterih PPB, kot tudi zaradi ciljanega genetskega sve- tovanja staršem. S prihajajoËimi novimi genskimi zdravljenji bo zgodnje dia- gnosticiranje še toliko bolj pomembno. Literatura 1. Macedoni-LukšiË M in delovna skupina. Smernice za celostno obravnavo oseb s spektro- avtistiËnimi motnjami. 1 izd. Ljubljana. Ministr- stvo za zdravje, Sektor za zdravstveno varstvo ogroženih skupin prebivalstva; 2009. 2. Al-Dewik N, Al-Jurf R, Styles M, Tahtamouni S, Alsharshani D, Alsharshani M, et al. Overview and introduction to autism spectrum disorder (ASD). Adv Neurobiol 2020; 24: 3−42. 3. Hyman SL, Levy SE, Myers SM. Council on children with disabilities, section on developmen- tal and behavioral paediatrics. Identification, evaluation and management of children with autism spectrum disorder. Pediatrics 2020; 145: e20193447. 4. Moustafa WM, El Foth A. Autism spectrum disorders: the association with inherited meta- bolic disorders and some trace elements. A retrospective study. CNS Neurol Disord Drug Tar- gets 2019; 18(413): 1−13. 5. Campistol J, Diez-Juan M, Callejon L, De Miguel AF, Casado M, Cazorla AG, et al. Inborn error metabolic screening in individualns with nonsyndromic autism spectrum disorders. Dev Med Child Neurol 2016; 58: 842−47. 6. Gogou M, Evangeliou A. Is metabolic scree- ning necessary in children with autism spectrum disorder? A Mini Review. J Pediatr Neurol 2019; 17(06): 199−205. 7. Nakanishi M, Anderson MP, Takumi T. Recent genetic and functial insights in autism spectrum disorder. Curr Opin Neurol 2019; 32: 627−34. 8. Tammimies K. Genetic mechanisms of regression in autism spectrum disorder. Neurosci Biobehav Rev 2019; 102: 208−20. 9. Geschwind DH, State MW. Gene hunting in autism spectrum disorder: On the path to pre- cision medicine. Lancet Neurology 2015; 14(11), 1109−20. 10. Sandin S, Lichtenstein P, Kuja-Halkola R, Hultman C, Larsson H, Reichenberg A. The heri- tability of autism spectrum disorder. JAMA 2017; 318: 1182−84. 11. Cross-Disorder Group of the Psychiatric Genomics Consortium et al. Genetic relation- ship between five psychiatric disorders estimated from genome-wide SNPs. Nat Genet 2013; 45, 984−94. 12. Gaugler T, Klei L, Sanders SJ, Bodea CA, Goldberg AP, Lee AB, et al. Most genetic risk for autism resides with common variation. Nat Genet 2014; 46: 881−85. 13. Klei L, Sanders SJ, Murtha MT, Hus V, Lowe JK, Willsey AJ, et al. Common genetic variants, acting additively, are a major source of risk for autism. Mol Autism 2012; 3: 9. 14. Vorstman JAS, Parr JR, Moreno-De-Luca D, Anney RJL, Nurnberger JI Jr, Hallmayer JF. Autism genetics: opportunities and challenges for clinical translation. Nat Rev Genet 2017; 18(6): 362−6. 15. Ghaziuddin M, Al-Owain M. Autism spectrum disorders and inborn errors of metabo- lism: an update. Pediatr Neurol 2013; 49: 232−6. 16. Schiff M, Benoist JF, Aïssaoui S, Boespflug -Tanguy O, Mouren MC, de Baulny HO, et al. Should metabolic diseases be systematically scre- ened in nonsyndromic autism spectrum disor- ders? PLoS ONE 2011: 6: e21932: 1−4. 17. Maret W. Zinc and human disease. Met Ions Life Sci 2013; 13: 389−414. 18. Lulita MF, Caraci F, Cuello AC. A link betwe- en nerve growth factor metabolic deregulation and amyloid-ß-driven inflammation in Down syndrome. CNS Neurol Disord Drug Targets 2016; 15: 434−47. 19. Faber S, Zinn GM, Kern JC 2nd, Kingston HM. The plasma Zinc/ serum Cu2+ ratio as a bio- marker in children with autism spectrum disor- ders. Biomarkers 2009; 14: 171−80. 20. Lakshmi Priya MD, Geetha A. Levels of trace elements (Cu2+, Zinc, magnesium and selenium) and toxic elements (lead and mercury) in the hair and nail of children with autism. Biol Trace Elem Res 2011; 142: 148−58. 21. Russo AJ, Bazin AP, Bigega R, Carlson RS, Cole MG, Contreras DC, et al. Plasma copper and zinc concentration in individuals with autism correlate with selected symptom severity. Nutr Metab Insights 2012; 5: 41−7. 22. Hoffer A. Children with learning and beha- vioral disorders. J Orthomol Psychiatry 1976; 5: 228−230. 23. Modabbernia A, Velthorst E, Reichenberg A. Environmental risk factors for autism: an eviden- ce-based review of systematic reviews and meta -analyses. Mol Autism 2017; 8: 13. 24. Elsheshtawy E, Tobar S, Sherra K, Atallah S, Elkasaby R. Study of some biomarkers in hair of children with autism. Middle East Current Psychi- atry 2011; 18: 6−10. 25. Russo AJ, Devito R. Analysis of copper defi- ciency induces enhanced depression − like and Zinc plasma concentration and the efficacy of zinc therapy in individual with Asperger’s syn- drome, pervasive developmental disorder not otherwise specified (PDD- NOS) and autism. Bio- mark insights 2011; 6: 127−133. 26. Chaidez V, Hansen RL, Hertz-Picciotto I. Gastrointestinal problems in children with autism, developmental delays or typical develo- pment. J Autism Dev Disord 2013; 44: 1117−27. 27. Frye RE, Rossignol D, Casanova MF, Brown GL, Martin V, Edelson S et al. A review of traditi- onal and novel treatments for seizures in autism spectrum disorder: findings from a systematic review and expert panel. Front Public Health 2013; 1: 31. 28. Taurines R, Schwenck C, Westerwald E, Sachse M, Siniatchkin M, Freitag C. ADHD and autism: differential diagnosis or overlapping traits? A selective review. Atten Defic Hyperact Disord 2012; 4: 115−39. 29. Sukhodolsky DG, Bloch MH, Panza KE, Rei- chow B. Cognitive−behavioral therapy for anxiety in children with high-functioning autism: a meta -analysis. Pediatrics 2013; 132: e1341−50. 30. Angelidou A, Alysandratos KD, Asadi S, Zhang B, Francis K, Vasiadi M, et al. Brief report: “allergic symptoms” in children with autism spectrum disorders. More than meets the eye? J Autism Dev Disord 2011; 41: 1579−85. 31. Tuchman R, Rapin I. Epilepsy in autism. Lan- cet Neurol 2002; 1: 352−8. 32. Deykin EY, MacMahon B. The incidence of seizures among children with autistic symptoms. Am J Psychiatry 1979; 136: 1310−2. 33. Volkmar FR, Nelson DS. Seizure disorders in autism. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1990; 29: 127−9. 34. Danielsson S, Gillberg IC, Billstedt E, Gillberg C, Olsson I. Epilepsy in young adults with autism: a prospective population-based follow-up study of 120 individuals diagnosed in childhood. Epi- lepsia 2005; 46: 918−23. 35. Hara H. Autism and epilepsy: a retrospective follow-up study. Brain Dev 2007; 29: 486−90. 36. Rossignol DA, Frye RE. A review of research trends in physiological abnormalities in autism spectrum disorders: immune dysregulation, inflammation, oxidative stress, mitochondrial dys- function and environmental toxicant exposures. Mol Psychiatry 2012; 17: 389−401. 37. Frye RE, Sequeira JM, Quadros EV, James SJ, Rossignol DA. Cerebral folate receptor autoanti- bodies in autism spectrum disorder. Mol Psychia- try 2013; 18: 369−81. Slovenska pediatrija 1/2021.indd 22 17/03/2021 09:30 Slovenska pediatrija 2021 | 23 38. Rossignol D, Frye RE. Folate receptor alpha autoimmunity and cerebral folate deficiency in autism spectrum disorders. J Pediatr Biochem 2012; 2: 263−71. 39. Tierney E, Bukelis I, Thompson RE, Ahmed K, Aneja A, Kratz L et al. Abnormalities of chole- sterol metabolism in autism spectrum disorders. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet 2006; 141B: 666−8. 40. Novarino G, El-Fishawy P, Kayserili H, Meguid NA, Scott EM, Schroth J et al. Mutations in BCKD-kinase lead to a potentially treatable form of autism with epilepsy. Science 2012; 338: 394−7. 41. Mazurek MO, Lu F, Symecko H, Butter E, Bing NM, Hundley RJ, et al. A prospective study of the concordance of DSM-IV and DSM-V dia- gnostic criteria for autism spectrum disorder. J Autism Dev Disord. 2017; 47(9): 2783−2794. 42. Schopler E, Reichler RJ, DeVellis RF, Daly K. Toward objective classification of childhood autism: Childhood Autism Rating Scale (CARS). J Autism Dev Disord 1980; 10: 91−103. 43. Molloy CA, Murray DS, Akers R, Mitchell T, Manning-Courtney P. Use of the Autism Diagno- stic Schedule (ADOS) in a clinical setting. Autism 2011; 15: 143−62. 44. Dawson G, Rogers S, Munson J, Smith M, Winter J, Greenson J, et al. Randomized, con- trolled trial of an intervention for toddlers with autism: the Early Start Denver Model. Pediatrics 2010; 125: e17−23. 45. Barone R, Alaimo S, Messina M, Pulvirenti A, Bastin J, MIMIC-Autism Group, et al. A Sub- set of Patients With Autism Spectrum Disorders Show a Distinctive Metabolic Profile by Dried Blo- od Analyses. Front Psychiatry 2019; 9: 1−11. 46. Glinton KE, Elsea SH. Untargeted metabolo- mics for autism spectrum disorders: current sta- tus and future directions. Front Psychiatry 2019; 10: 1−15. 47. Statista. Prevalence of autism spectrum disorder among children in select countries worldwide as of 2020. Pridobljeno 20.7.2020 s spletne strani: https://www.statista.com/statisti- cs/676354/autism-rate-among-children-select -countries-worldwide/. 48. European Parliament. Subject: Increase in the number of children affected by autism spectrum disorder. Pridobljeno 20.7.2020 s spletne strani: https://www.europarl.europa.eu/ doceo/document/P-9-2020-001299_EN.html. 49. Delobel-Ayoub M, Ehlinger V, Klapouszc- zak D, Maffre T, Raynaud JP, Delpierre C, Arnaud C. Socioeconomic disparities and prevalence of autism spectrum disorders and intellectual disabi- lity. PLoS One 2015; 10: e0141964. 50. Durkin MS, Maenner MJ, Baio J, Christensen D, Daniels J, Fitzgerald R, et al. Autism Spectrum Disorder Among US Children (2002-2010): Soci- oeconomic, Racial and Ethnic Disparities Am J Public Health 2017; 107: 1818−26. 51. Zhang Y, Li N, Li C, Zhang Z, Teng H, Wang Y, et al. Genetic evidence of gender difference in autism spectrum disorder supports the female -protective effect. Transl Psychiatry 2020; 10: 4. 52. Barbaresi WJ. The meaning of “regression” in children with autism spectrum disorder: why does it matter? J Dev Behav Pediatr 2016; 37: 506−7. 53. Reiss AL, Feinstein C, Rosenbaum KN. Autism and genetic disorders. Schizophr Bull 1986; 12: 724−38. 54. Bilder DA, Kobori JA, Cohen-Pfeffer JL, Johnson EM, Jurecki ER, Grant ML. Neuropsychi- atric comorbidities in adults with phenylketo- nuria: a retrospective cohort study. Mol Genet Metab 2017; 121: 1−8. 55. Schulze A, Hoffmann GF, Bachert P, Kirsch S, Salomons GS, Verhoeven NM, et al. Presymp- tomatic treatment of neonatal guanidinoacetate methyltransferase deficiency. Neurology 2006; 67: 719−21. 56. Rossignol DA, Frye RE. Mitochondrial dysfunction in autism spectrum disorders: a systematic review and meta-analysis. Molecular Psychiatry 2012, 17: 290−314. 57. Van de Kamp JJ, Niermeijer MF, von Figura K, Giesberts MA. Genetic heterogeneity and cli- nical variability in the Sanfilippo syndrome (types A, B, and C). Clin Genet. 1981; 20: 152−60. 58. Valstar MJ, Ruijter GJG, Van Diggelen OP, Poorthuis BJ, Wijburg F. Sanfilippo syndrome: A mini-review. Journal of Inherited Metabolic Dise- ases 2008; 31, 240−52. 59. Fedele AO. Sanfilippo syndrome: causes, consequences, and treatments. Appl Clin Genet 2015; 8: 269−81. 60. Ruijter GJ, Valstar MJ, Van de Kamp JM, van der Helm RM, Durand S, van Diggelen OP, et al. Clinical and genetic spectrum of Sanfilippo type C (MPS IIIC) disease in The Netherlands. Mol Genet Metab. 2008; 93: 104−11. 61. Héron B, Mikaeloff Y, Froissart R, Caridade G, Maire I, Caillaud C, et al. Incidence and natural history of mucopolysaccharidosis type III in France and comparison with United Kingdom and Gree- ce. Am J Med Genet A 2011; 155: 58−68. 62. Bax MC, Colville GA. Behaviour in mucopolysaccharide disorders. Arch Dis Child 1995; 73: 77−81. 63. Fraser J, Wraith JE, Delatycki MB. Sleep dis- turbance in mucopolysaccharidosis type III (Sanfi- lippo syndrome): a survey of managing clinicians. Clin Genet 2002; 62: 418−21. 64. Valstar MJ, Marchal JP, Grootenhuis M, Colland V, Wijburg FA. Cognitive development in patients with Mucopolysaccharidosis type III (Sanfilippo syndrome). Orphanet J Rare Dis 2011; 6: 43. 65. Gilkes JA, Heldermon CD. Mucopolysa- ccharidosis III (Sanfilippo Syndrome) - disease presentation and experimental therapies. Pediatr Endocrinol Rev. 2014; 12( Suppl 1): 133−40. 66. Buhrman D, Thakkar K, Poe M, Escolar ML. Natural history of Sanfilippo syndrome type JmInher Metab Dis 2013; 37(3): 431−437. 67. Shapiro E, King K, Rudser K, Rumsey R, Yund B, Delaney K, Nestrasil I, Whitley C, Pote- gal M. The neurobehavioural phenotype in mucopolysaccharidosis type IIIB: An explorato- ry study. Molecular Genetics and Metabolism Reports 2016; 6: 41−47. 68. Wijburg FA, Wegzryn G, Burton BK, Tyl- ki-Szymanska A. Mucopolysaccharidosis type III (Sanfilippo syndrome) and misdiagnosis of idio- pathic developmental disorder, attention deficit/ hyperactivity disorder or autism spectrum disor- der. Acta Paediatrica 2013; 102, 462−70. 69. Wolfenden C, Wittkowski A et al. Autism Spectrum Disorder symptomatology in children with Mucopolysaccharide Disease Type III. Br J Learn Disabil 2018; 47: 5−11. 70. Tardieu M, Zérah M, Gougeon ML, Ausseil J, de Bournonville S, Husson B et al. Intracerebral gene therapy in children with mucopolysacchari- dosis type IIIB syndrome: an uncontrolled phase 1/2 clinical trial. Lancet Neurol 2017; 16: 712−20. 71. Marcó S, Haurigot V, Bosch F. In Vivo Gene Therapy for Mucopolysaccharidosis Type III (San- filippo Syndrome): A New Treatment Horizon. Hum Gene Ther 2019; 30: 1211−21. 72. Jira PE, Wevers RA, de Jong J, Rubio-Go- zalbo E, Janssen-Zijlstra FS, van Heyst AF, et al. Simvastatin. A new therapeutic approach for Smith-Lemli-Opitz syndrome. J Lipid Res 2000; 41: 1339−46. 73. Protokol razširjenega presejanja novoro- jencev z LC-MS/MS. Dostopno na: https://www. redkebolezni.si/assets1191/wp-content/uplo- ads/2016/05/Redke-bolezni_Protokol-razsir- jenega-presejanja-novorojencev-marec-2019. pdf?x85004. 74. Idle JR, Gonzalez FJ. Metabolomics. Cell Metab 2007; 6: 348−51. 75. De Rubeis S, He X, Goldberg AP, Poultney CS, Samocha K, Cicek AE, et al. Synaptic, tran- scriptional and chromatin genes disrupted in autism. Nature 2014; 5615; 209−15. 76. Ronemus M, Iossifov I, Levy D, Wigler M. The role of de novo mutations in the genetics of autism spectrum disorders. Nat Rev Genet 2014; 15, 133−41. Anja Krivec PeniË Zdravstveni dom Koper, Koper, Slovenija živa Prijatelj Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Ljubljana, Slovenija Manca LoËiËnik Splošna bolnišnica Celje, Celje, Slovenija Doc. dr. Mojca žerjav Tanšek, dr. med. (kontaktna oseba / contact person) KliniËni oddelek za endokrinologijo, diabetes in presnovne bolezni, PediatriËna klinika, Univerzitetni kliniËni center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija e-naslov: mojca.zerjav-tansek@mf.uni-lj.si prispelo / received: 13. 10. 2020 sprejeto / accepted: 8. 12. 2020 Krivec PeniË A, et. al. Prirojene presnovne bolez- ni in diagnosticiranje spektroavtistiËnih motenj. Slov Pediatr 2021; 28(1): 16−23. https://doi. org/10.38031/slovpediatr-2021-1-03. Slovenska pediatrija 1/2021.indd 23 17/03/2021 09:30