116
leto XIV / št. 2 / december 2010
ONKOLOGIJA / priporočila
Pov	ze	tek
Prib	liž	no	de	se	ti	na	bol	nic	z	ra	kom	dojk	ima	v	tu	mor	ju	izra-
že	ne	hor	mon	ske	re	cep	tor	je	(HR)	in	hkra	ti	čez	mer	no	izra	žen	
pro	tein	in/ali	pom	no	žen	gen	HER2.	Če	prav	po	zi	tiv	ni	HR	
na	po	ve	du	je	jo	do	ber	od	go	vor	na	hor	mon	sko	zdrav	lje	nje,	pa	
iz	sled	ki	pred	kli	nič	nih	in	tudi	kli	nič	nih	ra	zi	skav	ka	že	jo,	da	
hkrat	na	čez	mer	na	izra	že	nost	HER2	in	HR	us	tva	ri	od	por	nost	
pro	ti	hor	mon	ske	mu	zdrav	lje	nju.	Dve	ran	do	mi	zi	ra	ni	kli	nič	ni	
ra	zi	ska	vi	sta	do	ka	za	li,	da	do	da	tek	zdra	vi	la	anti-HER2	k	hor-
mon	ske	mu	zdrav	lje	nju	pri	teh	bol	ni	cah	zna	čil	no	iz	bolj	ša	us-
pe	šnost	zdrav	lje	nja	v	pri	mer	ja	vi	s	hor	mon	sko	te	ra	pi	jo.	Iz	sled	ki	
kli	nič	nih	ra	zi	skav	po	sred	no	ka	že	jo,	da	je	pri	kom	bi	na	ci	ji	
zdra	vi	la	anti-HER2	in	ke	mo	te	ra	pi	je	več	od	go	vo	rov	in	dalj	ši	
čas	do	na	pre	do	va	nja	bo	lez	ni	kot	pri	kom	bi	na	ci	ji	zdra	vi	la	anti-
HER2	in	hor	mon	ske	ga	zdrav	lje	nja,	raz	lik	v	ce	lot	nem	pre	ži	vet-
ju	pa	ni	opa	zi	ti.	Ne	po	sred	na	pri	mer	ja	va	med	obe	ma	vr	sta	ma	
zdrav	lje	nja	še	ni	bila	na	re	je	na,	zato	ni	mo	go	če	z	go	to	vost	jo	
po	ve	da	ti,	ka	te	ra	kom	bi	na	ci	ja	je	us	trez	nej	ša.	Od	lo	či	tev	je	od-
vi	sna	od	hi	tro	sti	na	pre	do	va	nja	bo	lez	ni,	lo	ka	li	za	ci	je	za	sev	kov,	
zmog	lji	vo	sti	bol	ni	ce,	sprem	lja	jo	čih	bo	lez	ni	in	bol	ni	či	nih	že	lja.	
Po	treb	ne	so	tran	sla	cij	ske	ra	zi	ska	ve,	ki	bodo	po	drob	ne	je	opre-
de	li	le	mo	le	ku	lar	no	bio	lo	gi	jo	HER2-po	zi	tiv	ne	ga	raka	dojk	in	
od	go	vo	ri	le	na	vpra	ša	nje,	ka	te	ro	zdrav	lje	nje	je	za	po	sa	mez	no	
bol	ni	co	op	ti	mal	no.
Uvod
Rak	dojk	je	bo	le	zen	z	raz	lič	ni	mi	bio	loš	ki	mi	zna	čil	nost	mi	in	
raz	lič	nim	po	te	kom.	Pri	iz	bi	ri	us	trez	ne	ga	zdrav	lje	nja	nam	
po	ma	ga	jo	pred	vsem	hor	mon	ski	re	cep	tor	ji	(HR)	–	to	so	es	tro-
gen	ski	(ER)	in	pro	ge	ste	ron	ski	re	cep	tor	ji	(PR),	ki	na	po	ve	du	je	jo	
od	ziv	na	hor	mon	sko	zdrav	lje	nje	–	in	čez	mer	na	izra	že	nost	
pro	tei	na	in/ali	pom	no	že	nost	gena	HER2,	ki	na	po	ve	du	je	od	go-
vor	na	tarč	na	zdra	vi	la,	us	mer	je	na	pro	ti	re	cep	tor	ju	HER2	(1).
Pri	prib	liž	no	treh	če	tr	ti	nah	bol	nic	z	ra	kom	dojk	v	tu	mor	jih	
naj	de	mo	izra	že	ne	ER	in/ali	PR.	Čez	mer	no	izra	že	nost	pro	tei	na	
in/ali	pom	no	že	nost	gena	HER2	pa	naj	de	mo	pri	prib	liž	no	20	
%	vseh	bol	nic	z	ra	kom	dojk.	Pri	prib	liž	no	po	lo	vi	ci	od	teh,	
to	rej	de	se	ti	ni	vseh	bol	nic	z	ra	kom	dojk,	naj	de	mo	hkrat	no	
izra	že	nost	HR	in	HER2	(2).
Če	prav	po	zi	tiv	ni	HR	na	po	ve	du	je	jo	do	ber	od	go	vor	na	hor-
mon	sko	zdrav	lje	nje,	pa	iz	sled	ki	pred	kli	nič	nih	in	tudi	kli	nič	nih	
ra	zi	skav	ka	že	jo,	da	hkrat	na	čez	mer	na	izra	že	nost	HER2	us	tva	ri	
od	por	nost	pro	ti	temu	zdrav	lje	nju.	Vzrok	je	naj	ver	jet	ne	je	
navz	križ	no	de	lo	va	nje	med	ER	in	dru	gi	mi	re	cep	tor	ji	v	ce	li	ci,	
vključ	no	z	re	cep	tor	ji	iz	dru	ži	ne	HER,	ka	te	re	del	je	re	cep	tor	
HER2	(3,	4).
Es	tro	ge	ni	učin	ku	je	jo	na	ra	ka	ve	ce	li	ce	prek	re	cep	tor	ja	ER.	Po	
ve	za	vi	es	tro	ge	nov	na	ER	se	spro	ži	ta	2	od	go	vo	ra:	ge	nom	ski	
Priporočila­za­zdravljenje­bolnic­s­hormonsko­odvisnim­­
in­HER2-pozitivnim­rakom­dojk
S.­Boršt­nar,­C.­Gra­šič­Ku­har,­E.­Ma­tos,­E.­Škof,­N.­Čas­Si­ko­šek,­D.­Bo­silj,­J.­Čer­vek­in­T.­Ču­fer
in	ne	ge	nom	ski.	Ge	nom	ski	na	sta	ne	za	ra	di	ve	za	ve	es	tro	ge	nov	
na	ER	zno	traj	ce	lič	ne	ga	je	dra,	kjer	se	ti	na	ha	ja	jo	v	ve	či	ni.	
Kom	pleks	es	tro	gen-ER	zno	traj	ce	lič	ne	ga	je	dra	nad	zi	ra	tran-
skrip	ci	jo	ge	nov,	po	mem	bnih	za	rast	in	raz	mno	že	va	nje	ra	ka	ve	
ce	li	ce.	Ne	ge	nom	ski	uči	nek	es	tro	ge	nov	pa	se	spro	ži	po	ve	za	vi	
es	tro	ge	nov	na	ER,	ki	so	v	ci	to	plaz	mi.	Po	sle	di	ca	te	ve	za	ve	je	
ak	ti	va	ci	ja	raz	lič	nih	pro	tei	nov,	med	dru	gim	tudi	re	cep	tor	jev	s	
ti	ro	zin	ki	naz	no	ak	tiv	nost	jo,	kot	so	IGF-IR,	re	cep	tor	za	epi	der-
mal	ni	rast	ni	de	jav	nik	(EGFR)	in	HER2,	ter	sti	mu	la	ci	ja	raz	lič	nih	
pro	ce	sov,	sig	nal	nih	poti,	ki	vo	di	jo	ce	li	co	v	ne	nad	zo	ro	va	no	rast	
in	za	se	va	nje	(5).	Me	sto	in	na	čin	de	lo	va	nja	hor	mon	skih	zdra	vil	
in	zdra	vil	anti-HER2	ter	me	ha	ni	zem	navz	križ	ne	ga	de	lo	va	nja	
med	ER	in	HER2	ter	dru	gi	mi	re	cep	tor	ji	pri	ka	zu	je	sli	ka	1.
Sli­ka­1.­­ Me sto in na čin de lo va nja hor mon skih zdra vil in zdra vil 
anti-HER2 ter me ha ni zem navz križ ne ga de lo va nja med 
es tro gen ski mi re cep tor ji (ER) in re cep tor jem za epi der mal ni 
rast ni de jav nik oz. HER2. 
 E2 = es tro gen; EGF = rast ni de jav nik; AI = za vi ra lec aro-
ma ta ze, ki pre pre ču je na sta nek es tro ge nov iz te sto ste ro na 
v pe ri fer nih tki vih; Mo Ab = mo no klo nal no pro ti te lo tra stu-
zu mab, ki za vi ra re cep tor HER2 z ve za vo na zu naj ce lič ni del 
re cep tor ja HER2; TKI = mala mo le ku la la pa ti nib, ki za vi ra 
re cep tor HER2 z ve za vo na nje go vo zno traj ce lič no stran (9)
Učin	ko	vi	tost	hor	mon	ske	ga	zdrav	lje	nja	raka	dojk	je	bila	nes-
por	no	do	ka	za	na	v	mno	gih	po	sa	mez	nih	kli	nič	nih	ra	zi	ska	vah	
v	do	pol	nil	nem	zdrav	lje	nju	in	zdrav	lje	nju	raz	šir	je	ne	bo	lez	ni.	
Me	taa	na	li	za	Early Breast Can cer Tria list Col la bo ra ti ve Group,	
v	ka	te	ro	je	bilo	za	je	tih	več	kot	145.000	bol	nic	z	ra	kom	dojk,	
je	po	ka	za	la,	da	do	pol	nil	no	hor	mon	sko	zdrav	lje	nje	zmanj	ša	
tve	ga	nje	za	po	no	vi	tev	hor	mon	sko	od	vi	sne	ga	raka	za	40	%,	
smr	ti	pa	za	32	%	(6).	Pri	hor	mon	sko	od	vi	snem	raku	dojk	je	
117
leto XIV / št. 2 / december 2010
ONKOLOGIJA / priporočila
zato	prak	tič	no	ne	po	greš	ljiv	del	do	pol	nil	ne	ga	zdrav	lje	nja	in	
zdrav	lje	nje	iz	bo	ra	raz	šir	je	ne	bo	lez	ni.	Ven	dar	pa	tudi	pri	teh	
učin	ko	vi	tost	hor	mon	ske	ga	zdrav	lje	nja	in	po	tek	bo	lez	ni	ni	sta	
ena	ka.	
Me	to	de	mo	le	ku	lar	ne	on	ko	lo	gi	je	so	omo	go	či	le	na	tanč	nej	ši	
vpo	gled	v	raz	no	li	kost	raka	dojk.	Z	gen	skim	pod	pi	som	ga	de-
li	mo	na	4	os	nov	ne	tipe:	lu	mi	nal	ni	A,	lu	mi	nal	ni	B,	HER2-po-
zi	tiv	ni	in	ba	zal	ni	tip	(7).	Lu	mi	nal	na	tipa	za	je	ma	ta	hor	mon	sko	
od	vi	sne	rake	–	tip	A	do	bro	di	fe	ren	ci	ra	ne	rake,	tip	B	pa	slab	še	
di	fe	ren	ci	ra	ne,	pri	ka	te	rih	je	na	vad	no	po	zi	ti	ven	manj	ši	del	
hor	mon	skih	re	cep	tor	jev.	HER2-po	zi	tiv	ni	tip	za	je	ma	raka	dojk	
s	čez	mer	no	pom	no	že	nost	jo	gena	HER2,	ba	zal	ni	tip	pa	se	v	
ve	li	ki	meri	pre	kri	va	s	sku	pi	no	ra	kov	z	ne	ga	tiv	ni	mi	re	cep	tor	ji	
ER,	PR	in	HER2	(8).
Da	nes	že	vemo,	da	je	za	lu	mi	nal	ni	tip	A,	to	rej	do	bro	di	fe	ren-
ci	ra	ne	hor	mon	sko	od	vi	sne	rake,	naj	po	mem	bnej	še	hor	mon	sko	
zdravlje	nje	in	da	ke	mo	te	ra	pi	ja	nima	po	mem	bne	kli	nič	ne	
ko	ri	sti.	Pri	lu	mi	nal	nem	tipu	B,	vključ	no	s	tu	mor	ji,	ki	so	HER2-	
in	HR-po	zi	tiv	ni	in	o	ka	te	rih	pi	še	mo	v	tem	pris	pev	ku,	pa	je	
od	ziv	na	hor	mon	sko	zdrav	lje	nje	slab	ši.	Za	zdaj	za	nje	še	ne	
poz	na	mo	op	ti	mal	ne	ga	zdravlje	nja.
Kom	bi	na	ci	ja	zdra	vil	anti-HER2	in	hor	mon	ske	ga	zdrav	lje	nja
V	šte	vil	nih	ra	zi	ska	vah	se	je	pri	bol	ni	cah	z	zgod	njim	in	tudi	
me	ta	stat	skim	HER2-po	zi	tiv	nim	ra	kom	dojk	zdrav	lje	nje	z	
zdra	vi	li	anti-HER2	(tra	stu	zu	ma	bom	ali	la	pa	ti	ni	bom)	in	ke	mo-
te	ra	pi	jo	iz	ka	za	lo	za	zelo	učin	ko	vi	to.	Da	nes	pred	stav	lja	stan-
dard	no	si	stem	sko	zdrav	lje	nje	bol	nic	s	HER2-po	zi	tiv	nim	ra	kom	
dojk	(10–15).	Do	da	tek	zdra	vil	anti-HER2	h	ke	mo	te	ra	pi	ji	za	
prib	liž	no	tret	ji	no	zmanj	ša	tve	ga	nje	za	po	no	vi	tev	bolezni	in	za	
smrt	za	ra	di	raka	dojk,	in	si	cer	pri	vseh	bol	ni	cah	s	HER2-po	zi-
tiv	nim	ra	kom	dojk,	ne	gle	de	na	pri	sot	nost	ali	od	sot	nost	HR.
Spoz	na	nja	o	navz	križ	nem	de	lo	va	nju	ER	in	HER2	pa	so	po	sta-
vi	la	ute	me	lje	no	vpra	ša	nje	o	učin	ko	vi	to	sti	kom	bi	na	ci	je	zdra	vil	
anti-HER2	in	hor	mon	ske	ga	zdrav	lje	nja	pri	bol	ni	cah	s	hor-
mon	sko	od	vi	snim,	HER2-po	zi	tiv	nim	ra	kom	dojk.	Pred	vsem	
je	vpra	ša	nje	opu	sti	tve	ke	mo	te	ra	pi	je	in	upo	ra	be	kom	bi	na	ci	je	
zdra	vil	anti-HER2	in	hor	mon	ske	ga	zdrav	lje	nja	po	mem	bno	pri	
sta	rej	ših	bol	ni	cah,	pri	ka	te	rih	po	go	sto	ob	sta	ja	jo	kon	train	di	ka-
ci	je	za	ke	mo	te	ra	pi	jo,	tve	ga	nje	ne	že	le	nih	učin	kov	kom	bi	ni	ra-
ne	ga	zdrav	lje	nja	z	zdra	vi	li	anti-HER2	in	ke	mo	te	ra	pi	jo	pa	je	
ve	li	ko.
Oprav	lje	ni	sta	bili	pros	pek	tiv	ni	ran	do	mi	zi	ra	ni	kli	nič	ni	ra	zi	ska-
vi,	ki	sta	pri	bol	ni	cah	s	hor	mon	sko	od	vi	snim	in	HER2-po	zi	tiv-
nim	me	ta	stat	skim	ra	kom	dojk	prou	če	va	li	to	kom	bi	na	ci	jo	in	jo	
pri	mer	ja	li	s	hor	mon	skim	zdrav	lje	njem.
Ra	zi	ska	va	TA	n	DEM	(Tra	stu	zu	mab	and	Ana	stro	zo	le	Di	rec	ted	
Against	Es	tro	gen	Re	cep	tor-Po	si	ti	ve	Mam	mary	Car	ci	no	ma)	je	
prou	če	va	la	ko	rist	do	dat	ka	tra	stu	zu	ma	ba,	mo	no	klo	nal	ne	ga	
pro	ti	te	le	sa	pro	ti	HER2,	k	ana	stro	zo	lu,	ki	je	za	vi	ra	lec	aro	ma	taz	
(16).	V	ra	zi	ska	vo	je	bilo	vklju	če	nih	208	po	me	no	pavz	nih	bol-
nic	s	pr	vim	raz	so	jem	hor	mon	sko	od	vi	sne	ga,	HER2-po	zi	tiv	ne-
ga	raka	dojk.	Pri	mar	ni	cilj	je	bil	ugo	to	vi	ti	čas	do	na	pre	do	va	nja	
bo	lez	ni.	Ta	je	bil	dva	krat	dalj	ši	pri	bol	ni	cah,	ki	so	pre	je	le	obe	
zdra	vi	li	(4,8	pro	ti	2,8	me	se	ca,	p	=	0,0016,	HR	=	0,63,	95	%	
IZ	0,47–0,84).	V	po	da	na	li	zi,	v	ka	te	ro	so	vklju	či	li	le	bol	ni	ce,	
ka	te	rih	sta	tus	HR	je	bil	v	cen	tral	nem	la	bo	ra	to	ri	ju	oce	njen	kot	
po	zi	ti	ven,	je	bil	čas	do	na	pre	do	va	nja	bo	lez	ni	v	obeh	sku	pi-
nah	še	ne	ko	li	ko	dalj	ši	(5,6	pro	ti	3,8	me	se	ca,	p	=	0,006).	V	
sku	pi	ni	s	kom	bi	ni	ra	nim	zdrav	lje	njem	so	bili	zna	čil	no	bolj	ši	
tudi	de	le	ži	od	go	vo	rov	na	zdrav	lje	nje	(20,3	pro	ti	6,8	%,	p	=	
0,018)	in	kli	nič	na	ko	rist	(42,7	%	pro	ti	27,9	%,	p	=	0,026).	
Raz	li	ka	v	pre	ži	vet	ju	ni	bila	do	ka	za	na	(34,1	pro	ti	28,6	me	se	ca,	
p	=	0,451).
Dru	ga	ra	zi	ska	va,	EGF30008,	je	prou	če	va	la	kom	bi	na	ci	jo	dru-
ge	ga	zdra	vi	la	anti-HER2,	male	mo	le	ku	le	la	pa	ti	nib,	z	dru	gim	
za	vi	ral	cem	aro	ma	taz,	le	tro	zo	lom,	v	pri	mer	ja	vi	z	le	tro	zo	lom	
(17).	Spet	so	bile	vklju	če	ne	samo	po	me	no	pavz	ne	bol	ni	ce	z	
me	ta	stat	skim,	hor	mon	sko	od	vi	snim	ra	kom	dojk,	ne	gle	de	na	
sta	tus	HER2.	V	ra	zi	ska	vo	niso	bile	vklju	če	ne	bol	ni	ce	z	ob	sež-
no	pri	za	de	tost	jo	vis	ce	ral	nih	or	ga	nov.	Pri	mar	ni	cilj	ra	zi	ska	ve	je	
bil	ugo	to	vi	ti	čas	do	na	pre	do	va	nja	bo	lez	ni.	Od	skup	no	1286	
bol	nic	je	ime	lo	219	bol	nic	HER2-po	zi	ti	ven	tu	mor.	Po	pri	ča-
ko	va	nju	se	je	samo	v	tej	pod	sku	pi	ni	iz	ka	za	lo,	da	je	do	da	tek	
la	pa	ti	ni	ba	k	hor	mon	ske	mu	zdrav	lje	nju	učin	ko	vi	tej	ši	kot	samo	
hor	mon	sko	zdra	vi	lo.	La	pa	ti	nib	je	v	kom	bi	na	ci	ji	z	le	tro	zo	lom	
zna	čil	no	po	dalj	šal	čas	do	na	pre	do	va	nja	bo	lez	ni	(8,2	pro	ti	3	
me	se	cem,	p	=	0,019,	HR	=	0,71,	95	%	IZ	0,53–0,96).	V	
sku	pi	ni	s	kom	bi	ni	ra	nim	zdrav	lje	njem	je	bil	de	lež	od	go	vo	rov	
sko	raj	dva	krat	več	ji	(28	%	pro	ti	15	%,	p	=	0,021),	ena	ko	
tudi	kli	nič	na	ko	rist	(48	%	pro	ti	29	%,	p	=	0,003).	Tudi	v	tej	
ra	zi	ska	vi	raz	li	ka	v	pre	ži	vet	ju	ni	bila	do	ka	za	na	(33,3	pro	ti	32,3	
me	se	ca).	Re	zul	ta	ti	obeh	ra	zi	skav	so	pri	ka	za	ni	v	ta	be	li	1.
Ta­be­la­1.­­Ra zi ska ve, ki so prou če va le kom bi na ci jo hor mon ske ga 
zdrav lje nja in zdra vil anti-HER2 pri po me no pavz nih bol ni-
cah s HR-po zi tiv nim in HER2-po zi tiv nim ra kom dojk.
Ra	zi	ska	va,	
leto	ob	ja	ve Zdrav	lje	nje
RR	
(%)
TTP	
(me	se	ci)
OS
(me	se	ci)
Tan	DEM,	
2006	(16)
ana	stro	zol	1	mg/dan	+	
tra	stu	zu	mab	2	mg/kg/
te	den
20,3 4,8 28,6
EGF30008,	
2008	(17)
le	tro	zol	2,5	mg/dan	+
la	pa	ti	nib	2	x	1500	mg/
dan
28 8,2	 33,3
RR	=	skup	ni	de	lež	od	go	vo	rov,	TTP	=	čas	do	na	pre	do	va	nja	bo	lez	ni,	
OS	=	ce	lot	no	pre	ži	vet	je
Iz	bi	ra	zdrav	lje	nja	za	bol	ni	ce	s	hor	mon	sko	od	vi	snim	in	
HER2-po	zi	tiv	nim	ra	kom	dojk
Ome	nje	ni	ra	zi	ska	vi	sta	do	ka	za	li,	da	do	da	tek	zdra	vi	la	anti-
HER2	k	hor	mon	ske	mu	zdrav	lje	nju	zna	čil	no	iz	bolj	ša	učin	ko-
vi	tost	zdrav	lje	nja	HR-po	zi	tiv	ne	ga	in	HER2-po	zi	tiv	ne	ga	raka	
dojk,	v	pri	mer	ja	vi	s	hor	mon	skim	zdrav	lje	njem.	Po	stav	lja	pa	
se	vpra	ša	nje,	ali	je	za	te	bol	ni	ce	tak	šno	zdrav	lje	nje	op	ti	mal-
no.	Iz	ra	zi	skav,	v	ka	te	rih	so	pri	bol	ni	cah	s	pr	vim	raz	so	jem	
HER2-po	zi	tiv	ne	ga	raka	prou	če	va	li	učin	ko	vi	tost	kom	bi	na	ci	je	
zdra	vi	la	anti-HER2	s	ke	mo	te	ra	pi	jo	in	jo	pri	mer	ja	li	s	ke	mo	te-
ra	pi	jo,	vemo,	do	so	de	le	ži	od	go	vo	rov,	kli	nič	na	ko	rist	in	čas	
do	na	pre	do	va	nja	bo	lez	ni	pri	tej	kom	bi	na	ci	ji	še	bolj	ši	(18–20).	
Ob	zdrav	lje	nju	s	kom	bi	na	ci	jo	tra	stu	zu	ma	ba	in	pa	kli	tak	se	la	je	
bil	de	lež	od	go	vo	rov	50-od	sto	ten,	sred	nji	čas	do	na	pre	do	va	nja	
bo	lez	ni	7,4	me	se	ca,	sred	nje	pre	ži	vet	je	pa	25,1	me	se	ca	(18).	
Kom	bi	na	ci	ja	tra	stu	zu	ma	ba	z	do	ce	tak	se	lom	je	dala	še	bolj	še	
re	zul	ta	te.	De	lež	od	go	vo	rov	je	bil	61-od	sto	ten,	sred	nji	čas	do	
na	pre	do	va	nja	bo	lez	ni	je	bil	11,7	me	se	ca,	sred	nje	pre	ži	vet	je	
pa	31,2	me	se	ca	(19).	Po	do	ben	od	go	vor	je	bil	do	se	žen	tudi	
pri	kom	bi	na	ci	ji	pa	kli	tak	se	la	in	la	pa	ti	ni	ba.	De	lež	od	go	vo	rov	
je	bil	63,3-od	sto	ten,	sred	nji	čas	do	na	pre	do	vanja	bo	lez	ni	9,1	
me	se	ca,	sred	nje	pre	ži	vet	je	pa	24	me	se	cev	(20).	Re	zul	ta	ti	teh	
ra	zi	skav	so	pri	ka	za	ni	v	ta	be	li	2.
118
leto XIV / št. 2 / december 2010
ONKOLOGIJA / priporočila
Ta­be­la­2.­­Učin ko vi tost kom bi na ci je zdra vil anti-HER2 in ke mo te ra pi je 
pri me ta stat skem raku dojk.
Av	tor		
ra	zi	ska	ve,		
leto	ob	ja	ve
Zdrav	lje	nje RR	(%) TTP	(me	se	ci)
OS
(me	se	ci)
Sla	mon	et	al.	
2001	(18)
tra	stu	zu	mab	2	mg/
kg/te	den	+	pa	kli-
tak	sel	175	mg/m2/
3	ted	ne
50 7,4 25,1
Marty	et	al.	
2005	(19)
tra	stu	zu	mab	2	mg/
kg/te	den	+	do	ce-
tak	sel	100	mg/m2/
3	ted	ne	×	6
61 11,7 31,2
Di	Leo	et	al.	
2008	(20)
la	pa	ti	nib	2	x	1500	
mg/dan	+	pa	kli	tak-
sel	175	mg/m2	i.v./
3	ted	ne
63 9,1 24
RR	=	skup	ni	de	lež	od	go	vo	rov,	TTP	=	čas	do	na	pre	do	va	nja	bo	lez	ni,	
OS	=	ce	lot	no	pre	ži	vet	je
Os	ta	ja	dejs	tvo,	da	je	bilo	sred	nje	pre	ži	vet	je	bol	nic,	v	teh	
ra	zi	ska	vah	zdrav	lje	nih	z	zdra	vi	li	anti-HER2	in	ke	mo	te	ra	pi	jo,	
od	24	do	31	me	se	cev	in	je	bilo	po	vsem	pri	merljivo	s	sred	njim	
pre	ži	vet	jem	bol	nic,	zdrav	lje	nih	z	zdra	vi	li	anti-HER2	in	hor-
mon	sko,	ki	je	bilo	32	oz.	33	me	se	cev.	Tre	ba	pa	je	ve	de	ti,	da	
so	bile	v	ra	zi	ska	ve	zdrav	lje	nja	s	ke	mo	te	ra	pi	jo	in	zdra	vi	li	anti-
HER2	vklju	če	ne	vse,	tako	HR-po	zi	tiv	ne	kot	HR-ne	ga	tiv	ne	bol-
ni	ce,	med	tem	ko	so	bile	v	ra	zi	ska	vi	zdrav	lje	nja	s	kom	bi	na	ci	jo	
hor	mon	ske	ga	te	ra	pi	ja	in	zdra	vil	anti-HER2	vklju	če	ne	samo	
HR-po	zi	tiv	ne	bol	ni	ce,	pri	ka	te	rih	je	po	tek	bo	lez	ni	pra	vi	lo	ma	
po	ča	snej	ši	in	je	že	za	ra	di	bio	lo	gi	je	bo	lez	ni	pre	ži	vet	je	dalj	še.	
Ne	po	sred	na	pri	mer	ja	va	med	učin	ko	vi	tost	jo	kom	bi	na	ci	je	
zdra	vil	anti-HER2	in	hor	mon	ske	ga	zdrav	lje	nja	ter	kom	bi	na	ci	je	
zdra	vil	anti-HER2	in	ke	mo	te	ra	pi	je	še	ni	bila	na	re	je	na,	zato	
ja	sne	ga	od	go	vo	ra	o	tem,	ka	te	ro	zdrav	lje	nje	je	naj	bolj	še,	ni.	
Prav	tako	še	ni	ma	mo	po	dat	kov	o	tem,	ka	te	ra	kom	bi	na	ci	ja	je	
naj	bolj	ša	za	raz	lič	ne	pod	sku	pi	ne	bol	nic	s	HER2-po	zi	tiv	nim	in	
HR-po	zi	tiv	nim	ra	kom	dojk.
Da	nes	lah	ko	tr	di	mo,	da	so	zdra	vi	la	anti-HER2	os	no	va	zdrav-
lje	nja	HER2-po	zi	tiv	ne	ga	me	ta	stat	ske	ga	raka	dojk,	ne	gle	de	
na	sta	tus	hor	mon	skih	re	ceptor	jev.	Od	lo	či	tev	o	tem,	ali	pri	
bol	ni	ci,	ki	ima	hkra	ti	tudi	hor	mon	sko	od	vi	sne	ga	raka	dojk,	
temu	tarč	ne	mu	zdra	vi	lu	do	da	mo	ke	mo	te	ra	pi	jo	ali	hor	mon	sko	
zdrav	lje	nje,	pa	je	sub	jek	tiv	na	in	od	vi	sna	od	šte	vil	nih	de	jav	ni-
kov,	na	pod	la	gi	ka	te	rih	lah	ko	iz	ku	šen	kli	nik	do	do	lo	če	ne	mere	
pred	vi	di	ko	ri	sti	in	tve	ga	nje	po	sa	mez	ne	ga	zdrav	lje	nja	pri	vsa	ki	
bol	ni	ci.	Ti	de	jav	ni	ki	so	hi	trost	na	pre	do	va	nja	bo	lez	ni,	lo	ka	li	za-
ci	ja	me	ta	staz,	sta	rost	bol	ni	ce	in	sprem	lja	jo	če	bo	lez	ni,	sta	nje	
zmog	lji	vo	sti,	pred	hod	no	zdrav	lje	nje	in	ne	na	zad	nje	bol	ni	či	ne	
že	lje.	Pri	hi	tro	na	pre	du	jo	čih	za	sev	kih	v	vis	ce	ral	nih	or	ga	nih	je	
zdrav	lje	nje	s	kom	bi	na	ci	jo	zdra	vil	anti-HER2	in	ke	mo	te	ra	pi	je	
go	to	vo	smi	sel	no	tudi,	če	je	rak	hor	mon	sko	od	vi	sen	in	HER2-
po	zi	ti	ven.	Pri	po	ča	si	na	pre	du	jo	či	bo	lez	ni	pa	je	smi	sel	no	
raz	mi	sli	ti	o	kom	bi	na	ci	ji	zdra	vil	anti-HER2	in	hor	mon	ske	ga	
zdrav	lje	nja.	Še	zla	sti	to	ve	lja	za	sta	rej	še	bol	ni	ce,	ki	ima	jo	
po	go	sto	sprem	lja	jo	če	bo	lez	ni.	Kom	bi	na	ci	ja	s	ke	mo	te	ra	pi	jo	je	
po	ve	za	na	z	več	jim	tve	ga	njem	za	ok	va	re	srca,	to	tve	ga	nje	pa	
se	še	po	ve	ča	s	sta	rost	jo	in	pred	hod	ni	mi	srč	no-žil	ni	mi	bo	lez-
ni	mi.	Pre	na	ša	nje	kom	bi	na	ci	je	s	hor	mon	skim	zdrav	lje	njem	je	
ve	li	ko	bolj	še,	ne	že	le	nih	učin	kov	je	manj,	hkra	ti	pa	ni	bo	jaz	ni,	
da	bi	v	ča	su,	ki	ga	hor	mon	sko	zdra	vi	lo	po	tre	bu	je,	da	po	ka-
že	svo	jo	učin	ko	vi	tost,	priš	lo	do	po	mem	bnega	po	slab	ša	nja	
bo	lez	ni.
Iz	sled	kov	pri	mer	jal	nih	ra	zi	skav	var	no	sti	in	učin	ko	vi	to	sti	
po	sa	mez	ne	ga	zdrav	lje	nja	z	zdra	vi	li	anti-HER2	(la	pa	ti	nib	pro	ti	
tra	stu	zu	ma	bu)	v	kom	bi	na	ci	ji	s	ke	mo	te	ra	pi	jo	ali	hor	mon	skim	
zdrav	lje	njem	še	ni	ma	mo,	zato	je	pri	me	ta	stat	ski	bo	lezni	
tež	ko	so	di	ti	o	op	ti	mal	nem	zdrav	lje	nju.	Gle	de	na	to,	da	male	
mo	le	ku	le	bo	lje	pre	ha	ja	jo	prek	mož	gan	ske	opne,	se	zdi	pri	
bol	ni	cah	z	mož	gan	ski	mi	za	sev	ki	smi	sel	no	upo	ra	bi	ti	la	pa	ti	nib.
Ena	od	mož	no	sti	zdrav	lje	nja	bol	nic	s	HER2-po	zi	tiv	nim	ra	kom	
dojk	je	tudi	kombi	na	ci	ja	več	zdra	vil	anti-HER2.	Oprav	lje	na	
je	bila	ran	do	mi	zi	ra	na	ra	zi	ska	va,	ki	je	prou	če	va	la	kom	bi	na	ci	jo	
tra	stu	zu	ma	ba	in	la	pa	ti	ni	ba	pro	ti	la	pa	ti	ni	bu	(21).	Vklju	če	ne	
so	bile	bol	ni	ce,	ki	so	bile	pred	tem	že	ob	sež	no	zdrav	lje	ne	
(z	zdra	vi	li	anti-HER2	in	s	ke	mo	te	ra	pi	jio),	pri	po	lo	vi	ci	teh	
bol	nic	je	bil	tu	mor	tudi	hor	mon	sko	od	vi	sen.	Pri	kom	bi	ni	ra-
nem	zdrav	lje	njeu	je	bil	v	pri	mer	ja	vi	z	la	pa	ti	ni	bom	zna	čil	no	
dalj	ši	čas	do	na	pre	do	va	nja	bo	lez	ni	(12	pro	ti	8,4	me	se	ca,	p	=	
0,029)	in	več	ja	kli	nič	na	ko	rist	(25,2	pro	ti	13,2	%,	p	=	0,02).
Za	zdaj	še	ni	ma	mo	no	be	nih	po	dat	kov,	kak	šna	je	učin	ko	vi	tost	
kom	bi	na	ci	je	ke	mo	te	ra	pi	je	ali	hor	mon	ske	ga	zdrav	lje	nja	z	
zdra	vi	li	anti-HER2	pri	bol	ni	cah,	ki	so	ta	zdra	vi	la	pre	je	ma	le	že	
kot	do	pol	nil	no	si	stem	sko	zdrav	lje	nje	ope	ra	bil	ne	ga	raka	dojk	
in	pri	ka	te	rih	se	je	poz	ne	je	raz	vi	la	me	ta	stat	ska	bo	le	zen.	Ute-
me	lje	no	pa	lah	ko	tudi	pri	teh	bol	ni	cah	pri	ča	ku	je	mo	uči	nek	
obeh	kom	bi	na	cij.
Obe	ra	zi	ska	vi	kom	bi	na	ci	je	zdra	vil	anti-HER2	in	hor	mon	ske	ga	
zdrav	lje	nja	sta	po	ka	za	li,	da	je	to	ena	od	mož	no	sti	učin	ko	vi	te-
ga	zdrav	lje	nja	HER2-po	zi	tiv	ne	ga	in	HR-po	zi	tiv	ne	ga	raka	dojk.	
Ni	sta	pa	dali	do	konč	ne	ga	od	go	vo	ra	o	naj	bolj	šem	mož	nem	
zdrav	lje	nju	teh	bol	nic.	Os	ta	ja	vpra	ša	nje,	ali	je	to	kom	bi	na	ci	ja	
zdra	vil	anti-HER2	in	ke	mo	te	ra	pi	je,	hor	mon	ske	ga	zdrav	lje	nja	
ali	celo	več	zdra	vil	anti-HER2	ali	dru	gih	tarč	nih	zdra	vil.	Na	ta	
vpra	ša	nja	bodo	od	go	vo	ri	li	iz	sled	ki	pri	hod	njih	ra	zi	skav.	Ugo-
tav	lja	mo	pa	lah	ko,	da	tudi	HER2-po	zi	tiv	ni	rak	dojk	ni	enot	na	
bo	le	zen,	am	pak	gre	za	več	pod	sku	pin	bol	nic,	ki	ima	jo	ko	rist	
od	raz	lič	nih	vrst	zdrav	lje	nja.
Pov	ze	tek	tre	nut	no	zna	nih	dej	stev	in	pri	po	ro	či	la	za	zdrav-
lje	nje	bol	nic	s	HER-2-po	zi	tiv	nim	in	hor	mon	sko	od	vi	snim	
ra	kom	dojk
Os	no	va	zdrav	lje	nja	HER2-po	zi	tiv	ne	ga	in	HR-po	zi	tiv	ne	ga	raka	
dojk	so	zdra	vi	la	anti-HER2	v	kom	bi	na	ci	ji	s	ke	mo	te	ra	pi	jo	ali	
hor	mon	skim	zdrav	lje	njem.
Iz	sled	ki	kli	nič	nih	ra	zi	skav	po	sred	no	ka	že	jo,	da	daje	kom-
bi	na	ci	ja	zdra	vi	la	anti-HER2	(tra	stu	zu	ma	ba	ali	la	pa	ti	ni	ba)	
in	ke	mo	te	ra	pi	je	več	ji	de	lež	od	go	vo	rov	in	po	dalj	ša	čas	do	
na	pre	do	va	nja	bo	lez	ni	v	pri	mer	ja	vi	s	kom	bi	na	ci	jo	zdra	vi	la	
anti-HER2	in	hor	mon	ske	ga	zdrav	lje	nja,	med	tem	ko	raz	lik	v	
ce	lot	nem	pre	ži	vet	ju	ni	opa	zi	ti.	Ne	po	sred	na	pri	mer	ja	va	med	
obe	ma	vr	sta	ma	zdrav	lje	nja	še	ni	bila	na	re	je	na,	zato	ni	mo	go-
če	z	go	to	vost	jo	po	ve	da	ti,	ka	te	ra	kom	bi	na	ci	ja	je	us	trez	nej	ša.
Iz	bi	ra	kom	bi	na	ci	je	zdra	vi	la	anti-HER2	in	ke	mo	te	ra	pi	je	ali	
hor	mon	ske	ga	zdrav	lje	nja	za	vsa	ko	bol	ni	co	je	da	nes	od	vi	sna	
od	nje	nih	last	no	sti	oz.	nje	ne	bo	lez	ni.	Na	pod	la	gi	tega	lah	ko	
iz	ku	šen	kli	nik	pre	so	di	o	mož	nih	tve	ga	njih	in	ko	ri	sti	teh	dveh	
vrst	zdrav	lje	nja.	Te	last	no	sti	so	hi	trost	na	pre	do	va	nja	bo	lez	ni	
in	lo	ka	li	za	ci	ja	za	sev	kov,	zmog	lji	vost	bol	ni	ce,	sprem	lja	jo	če	
bo	lez	ni	in	bol	ni	či	ne	že	lje.
Kom	bi	na	ci	ja	2	zdra	vil	anti-HER2,	tran	stu	zu	ma	ba	in	la	pa	ti-
ni	ba,	je	mož	na	ob	na	pre	do	va	nju	bo	lez	ni	po	pred	hod	nem	
zdrav	lje	nju	z	zdra	vi	li	anti-HER2	in	ke	mo	te	ra	pi	jo	ali	hor	mon-
skim	zdrav	lje	njem.
119
leto XIV / št. 2 / december 2010
ONKOLOGIJA / priporočila
Tudi	HER2-po	zi	ti	ven	rak	dojk	ni	enot	na	bo	le	zen.	Po	treb	ne	so	
tran	sla	cij	ske	ra	zi	ska	ve,	ki	bodo	po	drob	ne	je	opre	de	li	le	mo	le-
ku	lar	no	bio	lo	gi	jo	HER2-po	zi	tiv	ne	ga	raka	dojk	in	od	go	vo	ri	le	
na	vpra	ša	nje	op	ti	mal	ne	ga	zdrav	lje	nja	vsa	ke	bol	ni	ce.
Li	te	ra	tu	ra
1.	 Gold	hirsch	A,	Coa	tes	AS,	Gel	ber	RT,	et	al.	First-se	lect	the	tar	get:	
Bet	ter	choi	ce	of	ad	ju	vant	treat	ments	for	breast	can	cer	pa	tients.	
Ann	On	col	2006;	17:	1772–6.
2.	 Wolff	AC,	Ham	mond	MEH,	Schwarz	JN,	et	al.	Ame	ri	can	So	ciety	
of	Cli	ni	cal	On	co	logy/col	le	ge	of	Ame	ri	can	Pat	ho	lo	gists	gui	de	li	ne	
re	com	men	da	tions	for	hu	man	epi	der	mal	growth	fac	tor	re	cep	tor	2	
te	sting	in	breast	can	cer.	J	Clin	On	col	2007;	25:	118–145.
3.	 Pie	tras	R,	Ar	bo	le	da	J,	Ree	se	D,	et	al.	HER-2	tyro	si	ne	ki	na	se	
path	way	tar	gets	es	tro	gen	re	cep	tor	and	pro	mo	tes	hor	mo	ne-in	de-
pen	dent	growth	in	hu	man	breast	can	cer	cells.	On	co	ge	ne	1995;	
10:	2435–2446.
4.	 Shou	J,	Mas	sar	weh	S,	Os	bor	ne	CK,	et	al.	Mec	ha	nisms	of	ta	mo	xi-
fen	re	si	stan	ce:	In	crea	sed	es	tro	gen	re	cep	tor-HER2/neu	cross-talk	
in	ER/HER2-po	si	ti	ve	breast	can	cer.	J	Natl	Can	cer	Inst	2004;	96:	
926–935.
5.	 John	ston	S.	En	han	cing	the	Ef	fi	cacy	of	Hor	mo	nal	Agents	with	
Se	lec	ted	Tar	ge	ted	Agents.	Clin	Breast	Can	cer.	2009;	9	Suppl	1:	
28–36.	Re	view.
6.	 Early	Breast	Can	cer	Tria	lists	Col	la	bo	ra	ti	ve	group.	Ef	fects	of	
che	mot	he	rapy	and	hor	mo	nal	the	rapy	for	early	breast	can	cer	on	
re	cur	ren	ce	and	15-year	sur	vi	val:	an	over	view	of	the	ran	do	mi	sed	
trials.	Lan	cet	2005;	365:	1687–1717.
7.	 Pe	rou	CM,	Sor	lie	T,	Ei	sen	MB,	et	al.	Mo	le	cu	lar	por	traits	of	hu	man	
breast	tu	mors.	Na	tu	re	2000;	406:	747–52.
8.	 So	ti	ri	ou	C,	Pusz	tai	L.	Gene-Ex	pres	sion	sig	na	tu	res	in	Breast	Can	cer.	
Nengl	J	Med	2009;	360:	70–800.
9.	 Prat	A,	Ba	sel	ga	J.	The	role	of	hor	mo	nal	the	rapy	in	the	ma	na	ge-
ment	of	hor	mo	nal-re	cep	tor-po	si	ti	ve	breast	can	cer	with	co-ex	pres-
sion	of	HER2.	Nat	Clin	Pract	On	col.	2008	Sep;	5	(9):	531–42.
10.	Sla	mon	DJ,	Ley	land-Jo	nes	B,	Shak	S,	et	al.	Use	of	che	mot	he	rapy	
plus	a	mo	noc	lo	nal	an	ti	body	against	HER2	for	me	ta	sta	tic	breast	
can	cer	that	ove	rex	pres	ses	HER2.	N	Engl	J	Med	2001;	344	(11):	
783–92.
11.	Pic	cart-Geb	hart	MJ,	Proc	ter	M,	Ley	land-Jo	nes	B	et	al.	Tra	stu	zu-
mab	af	ter	ad	ju	vant	che	mot	he	rapy	in	HER2-po	si	ti	ve	breast	can	cer.	
N	Engl	J	Med	2005;	353	(16):	1659–72.
12.	Smith	I,	Proc	ter	M,	Gel	ber	RD	et	al.	2-year	fol	low-up	of	tra	stu	zu-
mab	af	ter	ad	ju	vant	che	mot	he	rapy	in	HER2-po	si	ti	ve	breast	can	cer:	
a	ran	do	mi	sed	con	trol	led	trial.	Lan	cet	2007;	369	(9555):	29–36.
13.	Ro	mond	EH,	Pe	rez	EA,	Br	yant	J	et	al.	Tra	stu	zu	mab	plus	ad	ju	vant	
che	mot	he	rapy	for	ope	rab	le	HER2-po	si	ti	ve	breast	can	cer.	N	Engl	J	
Med	2005;	353	(16):	1673–84.
14.	Pe	rez	E,	Ro	mond	E,	Su	man	V	et	al.	Up	da	ted	re	sults	of	the	
com	bi	ned	analy	sis	of	NCCTG	N9831	and	NSABP	B-31	ad	ju	vant	
che	mot	he	rapy	with/wit	hout	tra	stu	zu	mab	in	pa	tiens	with	HER2-
po	si	ti	ve	breast	can	cer.	J	Clin	On	col	2007;	25	(Suppl	18):	512.
15.	Joen	suu	H,	Kel	lo	kum	pu-Leh	ti	nen	PL,	Bono	P	et	al.	Ad	ju	vant	
do	ce	ta	xel	or	vi	no	rel	bi	ne	with	or	wit	hout	tra	stu	zu	mab	for	breast	
can	cer.	N	Engl	J	Med	2006;	354	(8):	809–20.
16.	John	ston	S,	Pip	pen	J	Jr,	Pi	vot	X	et	al.	La	pa	ti	nib	com	bi	ned	with	
le	tro	zo	le	ver	sus	le	tro	zo	le	and	pla	ce	bo	as	first-line	the	rapy	for	post-
me	no	pau	sal	hor	mo	ne	re	cep	tor-po	si	ti	ve	me	ta	sta	tic	breast	can	cer.	J	
Clin	On	col.	2009	Nov	20;27	(33):	5538–46.
17.	Kauf	man	B,	Mac	key	JR,	Cle	mens	MR	et	al.	Tra	stu	zu	mab	plus	
ana	stro	zo	le	ver	sus	ana	stro	zo	le	alo	ne	for	the	treat	ment	of	post	me-
no	pau	sal	wo	men	with	hu	man	epi	der	mal	growth	fac	tor	re	cep	tor	
2-po	si	ti	ve,	hor	mo	ne	re	cep	tor-po	si	ti	ve	me	ta	sta	tic	breast	can	cer:	
re	sults	from	the	ran	do	mi	zed	pha	se	III	TA	n	DEM	study.	J	Clin	On-
col.	2009	Nov	20;	27	(33):	5529–37.
18.	Sla	mon	DJ,	Ley	land-Jo	nes	B,	Shak	S,	et	al.	Use	of	che	mot	he	rapy	
plus	a	mo	noc	lo	nal	an	ti	body	against	HER2	for	me	ta	sta	tic	breast	
can	cer	that	ove	rex	pres	ses	HER2.	N	Engl	J	Med	2001;	344:	
783–792.
19.	Marty	M,	Cog	net	ti	F,	Ma	ra	ninc	hi	D,	et	al.	Ran	do	mi	zed	pha	se	
II	trial	of	the	ef	fi	cacy	and	sa	fety	of	tra	stu	zu	mab	com	bi	ned	with	
do	ce	ta	xel	in	pa	tients	with	hu	man	epi	der	mal	growth	fac	tor	re	cep-
tor	2–po	si	ti	ve	me	ta	sta	tic	breast	can	cer	ad	mi	ni	ste	red	as	first-line	
treat	ment:	The	M77001	study	group.	J	Clin	On	col	2005;	23:	
4265–4274.
20.	Di	Leo	A,	Go	mez	HL,	Aziz	Z,	et	al.	Pha	se	III,	doub	le-blind,	ran	do-
mi	zed	study	com	pa	ring	la	pa	ti	nib	plus	pac	li	ta	xel	with	pla	ce	bo	plus	
pac	li	ta	xel	as	first-line	treat	ment	for	me	ta	sta	tic	breast	can	cer.	J	Clin	
On	col	200826:	5544–5552.
21.	O'Shaugh	nessy	J,	Black	well	K	L,	Bur	stein	H,	et	al.	A	ran	do	mi	zed	
study	of	la	pa	ti	nib	alo	ne	or	in	com	bi	na	tion	with	tra	stu	zu	mab	in	
hea	vily	pre	trea	ted	HER2+	me	ta	sta	tic	breast	can	cer	pro	gres	sing	on	
tra	stu	zu	mab	the	rapy.	JC	lin	On	col	2008;	26:	(Supp15;	ab	str	1015).