Slovenska pediatrija 2021 | 39 KliniËni primer / Case report KliniËni primer otroka z Adams- Oliverjevim sindromom Case Report of a Child With Adams- Oliver Syndrome IzvleËek Adams-Oliverjev sindrom (AOS) je redka genetska bolezen, ki sta jo prva opisala Forrest Adams in Peter c . Oliver leta 1945. Bolezen se najpogosteje deduje avtosomno dominan - to z možnostjo fenotipske variabilnosti. Primarne znaËilnosti sta prirojena nerazvitost kože (lat. aplasia cutis congenita) in nepravilnosti v razvoju spodnjih udov. Predstavili bomo kliniËni primer otroka z znaËilnimi razvojnimi nepravilnos- tmi kože in malformacijo spodnjih udov ter pridruženo pri- rojeno boleznijo srca. KljuËne besede: Adams-Oliver sindrom, prirojena nerazvi- tost kože, prirojena bolezen srca, nepravilnosti v razvoju okonËin. Abstract Adams-Oliver syndrome (AOS) is a rare genetic condition that was first reported by Forrest Adams and Peter c . Oli- ver in 1945. AOS is inherited most frequently as dominant autosomal with pronounced phenotypic variation. c ondi- tion is primarly characterized by aplasia cutis congenita and terminal transverse limb defects. In this clinical case we will describe a patient with characteristic skin deformation and terminal transverse limb defects associated with congenital heart disease. Key words: Adams-Oliver syndrome, aplasia cutis congenita, congenital heart disease, limb reduction defect. Mateja ZidariË, Pij Bogomir Marko Slovenska pediatrija 1/2021.indd 39 17/03/2021 09:30 40 | Slovenska pediatrija 2021; 28(1) IzhodišËa Adams-Oliverjev sindrom (AOS) je redka genetsko pogojena bolezen, ki zahteva multidisciplinarni pristop k zdravljenju. Prva sta jo opisala Forrest h. Adams in Peter c . Oliver leta 1945 (1) Primarne znaËilnosti AOS so priro- jena nerazvitost kože (lat. aplasia cutis congenita, Acc ), nepravilnosti v razvo- ju spodnjih udov in prirojena bolezen srca (2). Gre za genetsko okvaro, ki naj bi vplivala na nepravilen razvoj embri- onalnih žil v zgodnjem obdobju embri- onalnega razvoja. Pojavnost je 3:10.000 rojstev, od tega so v literaturi do leta 2017 opisali približno 500 kliniËnih pri- merov (3) AOS se najpogosteje dedu- je avtosomno dominanto z možnostjo fenotipske variabilnosti (4). Zaslediti je nekaj opisanih kliniËnih primerov z recesivno obliko dedovanja in spora- diËnih primerov z mutacijami de novo (1). V 20 % primerov je opisana tudi pridružena vaskularna anomalija (angl. cutis marmorata teleangiectica conge- nita, c MTc ) (5−7). KliniËno zasledimo retikularen modrovijoliËen vzorec na marmornati koži, ki se pojavlja pred- vsem po udih in obËasno tudi na trupu. AOS lahko poleg primarnih anoma- lij kože, udov in srËno-žilnega siste - ma zajema tudi anomalije osrednjega živËnega sistema ter gastrointestinal- nega in urogenitalnega sistema. Sled- nje anomalije odloËilno opredeljujejo napoved preživetja in kakovosti življe- nja (5,7,8). Opisujejo tudi redke prid- ružene anomalije mrežnice, akcesorne bradavice (1 %) ter razcepljenost ustni- ce in dlesni (2 %) (9). Aplasia cutis congenita je prirojen defekt kože, ki se v veËini primerov odraža kot solitarna sprememba, najpo - gosteje na skalpu. Patogenetski meha- nizem nastanka še zmeraj ni popolnoma jasen, teoretiËno pa gre za dva možna mehanizma: 1) disrupcijo v razvoju posa- meznih slojev kože − epidermis, dermis in subkutano mašËevje ter 2) in utero destrukcijo kože, ki bi se sicer razvila normalno (10). V 70−90 % primerov opi- sujejo spremembe na verteksu skalpa, v SLIKA 1. NA RENTGENSKEM POSNETKU SPODNJIh OKON»IN VIDNA OBOJESTRANSKA FIBULARNA hEMIMELIJA. PIc TURE 1. x -RAy IMAGE OF Th E LOw ER Ex TREMITIES w ITh BILATERAL FIBULAR h EMIMELIA. SLIKA 2. RENTGENSKA SLIKA DESNE NOGE PRI- KAZUJE NEPOPOLNO RAZVITOST PRVE META- TARZALNE FALANGE. PIc TURE 2. AN x -RAy IMAGE OF ThE RIGhT LEG Sh Ow S Th E INc OMPLETE DEVELOPMENT OF Th E FIRST METATARSAL Ph ALANx BONE. SLIKA 3. N A FRONTOPARIETALNEM DELU LASI©»A, V MEDIALNI LINIJI VIDNA NEPOPOLNA RAZVITOST KOžE − APLASIA c UTIS c ONGENI- TA (Acc ). ULc EROEROZIVNI DEFEKT VELIKOS- TI 3x4 c M. KOžA V OKOLIc I BLAGO VNETNO SPREMENJENA, NA ROBOVIh DEFEKTA NANE©E- NA 0,5 % DERMALNA RAZTOPINA GENc IJANE VIOLET ZA ZDRAVLJENJE BAKTERIJSKIh IN GLI- VI»NIh OKUžB. PIc TURE 3. ON ThE FRONTOPARIETAL PART OF ThE Sc ALP, IN ThE MEDIAL LINE, INc OMPLETE DEVELOPMENT OF ThE SKIN - APLASIA c UTIS c ONGENITA (Acc ). ULc ERO-EROSIVE DEFEc T SIZE 3x4 c M. SLIGhTLy INFLAMED SURROU- NDING SKIN, w ITh 0.5% DERMAL SOLUTION OF GENTIAN VIOLET APPLIED TO ThE EDGES FOR TREATMENT OF BAc TERIAL AND FUNGAL INFEc TIONS. Slovenska pediatrija 1/2021.indd 40 17/03/2021 09:30 Slovenska pediatrija 2021 | 41 20 % pa popolno aplazijo kože s prid- ruženim kostnim defektom (3). V veËi- ni primerov je sprememba velika do 4 cm, s prizadeto plastjo epidermisa, der - misa in podkožnega mašËevja. Možna je tudi prizadetost globljih struktur, na skalpu prizadetosti lobanjskega svoda, dure mater in sagitalnega sinusa (10,11). V tem primeru je defekt navadno veËji, prav tako je veËja možnost zapletov, predvsem krvavitev in možganskih herniacij (11). Acc je klasificirana v 6 podskupin glede na mesto prizadetega telesa, naËin dedovanja in pridruženost drugih telesnih anomalij (3,10). Najpogostejše opisane malformacije so asimetriËni defekti udov, predvsem spo- dnjih. Opisujejo širok spekter anoma- lij, kot so sindaktilija, brahidaktilija ter polidaktilija in oligodaktilija, hipopla- stiËnost prstov rok in nog ter v redkih primerih celo odsotnost prstov rok, nog ali celotnega uda (5,8,10). Brahidaktili- ja je najpogostejša anomalija udov (12). Pogoste prirojene anomalije srca so predvsem obstruktivne lezije leve polo - vice srca, ventrikularni septalni defekt, koarktacija aorte, v 20 % opisanih kli- niËnih primerov Falottova tetralogija in pljuËna hipertenzija (5,6,9,10). Izmed številnih pridruženih anomalij osrednjega živËnega sistema najpo- gosteje opisujejo epileptiËne napade, mikrocefalijo, hidrocefalus in odsotnost ali hipoplastiËnost kaloznega korpusa (lat. corpus callosum) (5,10). Povezave med velikostjo kožnega defekta skal- pa in prizadetostjo osrednjega živËne- ga sistema niso ugotovili (9). V kliniËnih primerih, v katerih so spremljali otroke z AOS dalj Ëasa, opisujejo tudi zaosta- nek v duševnem razvoju (5). Prikaz primera Na kliniki smo obravnavali deËka, ki je bil spoËet z metodo oploditve in vit- ro z donorsko anonimno jajËno celico. Družinska anamneza AOS in A cc je bila negativna. Pri plodu so ugotovili mede - niËno vstavo, zastoj rasti in oligohidra- mnij, zato so v 38. tednu noseËnosti opravili carski rez. Po rojstvu je bilo vitalno stanje deËka primerno. Porod- na teža je bila 2460 g, porodna dolži- na 38 cm, obseg glave 32 cm in ocena po Apgarjevi 9/9/9. Pri prvem kliniËnem pregledu je bil deËek bledorožnat, obËasno subcianotiËen, mišiËni tonus je bil nekoliko znižan. Na glavi v podroËju velike fontanele je bil viden defekt veli - kosti 3 cm x 4 cm, ki ga je pokrivala le tanka opna. PljuËa so bila predihana, nad pljuËi so bili slišni številni hropci. SrËna funkcija je bila primerna, brez slišnih šumov. Trebuh je bil nad ravni- jo prsnega koša, palpatorno mehak, vidna je bila reponibilna desnostranska ingvinalna kila. MišiËni tonus zgornjih udov je bil znižan, zapestja v varus polo- žaju. Spodnji udi so bili izrazito defor- mirani v celotnem poteku, kolki so bili slabše gibljivi, fleksija je bila izvedljiva do skranje lege obojestransko, eksten- zija ni bila izvedljiva. Kolena so bila v varus položaju, v golenih je bila vidna prikrajšava. Stopala so bila v ekvinova- rus položaju. Nekaj ur po rojstvu je pri deËku nasto- pila dihalna stiska, zato smo ga oral- no intubirali in priklopili na respirator. Na ultrazvoËnem pregledu srca smo ugotovili dekstrokardijo, transpozicijo velikih žil s permembranoznim VSD ter odprtim Bottalovim vodom. V petem tednu starosti smo opravili korekcijo kompleksne srËne napake. Pri deËku smo hkrati ugotavljali tudi druge razvojne nepravilnosti, pred- vsem na spodnjih udih. Vidni so bili fibularna hemimelija obojestransko, izpah desnega kolËnega sklepa, izpah kolenskih sklepov, nerazvitost meËnih mišic (Slika 1). Na desni nogi so bili vidni nepopolna razvitost prve meta- tarzalne falange z vidno prikrajšavo palca, mehkotkivna sindaktilija dru- gega in tretjega prsta ter veËji razmik med palcem in drugim prstom (Slika 2). Pri nas smo ga prviË pregledali v tretjem mesecu starosti. Na frontoparietalnem predelu lasišËa, v medialni liniji je bila vidna ulceroerozivna sprememba kože. Sprememba velikosti 3 cm x 4 cm je bila v središËu pokrita s krusto, na obrobju pa ponekod že zaceljena z brazgotin- skim tkivom. Koža v okolici je bila blago vnetno spremenjena, ponekod prekri- ta s krustoskvamo (Slika 3). DeËka smo priËeli lokalno zdraviti z mehanskim odstranjevanjem krust in lusk ter z lokal- nimi antibiotiËnimi mazili. VeËkrat smo ga pregledali konziliarno in ambulan- tno. Opravili smo tudi rentgensko (RTG) slikanje kosti lobanjskega svoda, ki je bilo v mejah normale. ObËasno so se v centralnem predelu defekta pojavljala podroËja svežih drobnih erozij, pokritih s hemoragiËnimi krustami, na obrobjih pa nekoliko debelejše obloge lusk. Sve- tovali smo tudi kratkotrajno uporabo lokalnih kortikosteroidnih mazil. V dveh letih let se je kožni defekt aplasia cutis congenita poËasi brazgotinil, po dopol- njenem drugem letu deËkove starosti pa se je popolnoma zacelil. Opravili smo kar nekaj kirurških pose- gov. VeËkrat se je zdravil v bolnišnici zaradi okužb dihal, akutnega gastro- enteritisa in zaostanka v razvoju rasti. RTG slikanje zapestja je pokazalo prib- ližno dveletni zaostanek kostne sta- rosti glede na kronološko starost. V 6.mesecu starosti so ga obravnavali na nefrološkem oddelku zaradi preboleva- nja akutnega pielonefritisa in ugotovi- li vezikouretralni refluks 3. stopnje na obeh straneh ter opravili kirurški poseg. V 8. mesecu starosti so s kirurškim pose - gom korigirali desnostransko ingvinal- no kilo. V starosti 4 leta so opravili prvi poseg z derotativno varizacijsko osteo- tomijo s skrajšanjem stegnenice ter Sol- terjevo osteotomijo medenice in krvavo repozicijo. Do 8. leta starosti je imel opravljenih 12 operativnih posegov spodnjih udov, v naËrtu pa so še nadalj- nji kirurški naËini zdravljenja. Trenutno lahko hodi s pomoËjo opornic. Razpravljanje Pri bolniku z Adams-Oliverjevim sin- dromom je potreben multidisciplinar- ni pristop zdravljenja. Diagnozo AOS Slovenska pediatrija 1/2021.indd 41 17/03/2021 09:30 42 | Slovenska pediatrija 2021; 28(1) potrdimo na osnovi znaËilnih kliniËnih znakov ali s pozitivnim genetskim tes- tom, s katerim najdemo mutacijo v do danes znanih genih (4). Glavna merila so nepravilen razvoj udov, Acc in pozi- tivna družinska anamneza AOS. Pomo- žna merila so videz marmornate kože (lat. cutis marmorata), prirojeni defekt srca ali žilne malformacije. Za postavi- tev diagnoze zadostuje izpolnjevanje dveh glavnih meril ali kombinacija ene- ga glavnega merila in enega pomožne- ga merila (13). V našem primeru sta bili prisotni dve glavni merili (nepravilen razvoj udov in Acc ) in eno pomožno merilo (kongenitalni defekt srca). Mole- kularnogenetske preiskave pri deËku nismo izpeljali, kar bi sicer bilo smisel- no, saj imamo na voljo najbolj sodobno tehnologijo za tovrstno preiskavo. V izogib srËno-žilnim zapletom je ob postavitvi suma na AOS potreben Ëim- prejšen ultrazvoËni pregled srca (4,13). Sum na prirojeno anomalijo srca smo pri deËku postavili že v prvih nekaj urah zaradi cianoze in potrebe po kisiku. Patofizioloških mehanizmov pojava Acc do danes še ne poznamo povsem. V veËini primerov se ulceroerozivne spremembe kože spontano zacelijo z brazgotino, pozorni pa moramo biti predvsem na anomalije podkožnega tki- va in kosti. Prvi specialisti, ki se pri novo - rojenËkih sreËajo s kliniËnimi znaki Acc , so ginekologi/porodniËarji, neonatolo- gi in pediatri, zato je kljuËnega pome- na, da med diferencialnodiagnostiËnimi možnostmi pomislimo tudi na Adams -Oliverjev sindrom. Posebej pozorni moramo biti zlasti na diskretne znake Acc , ki se kažejo le kot drobna atrofiËna brazgotina, prisotna ob rojstvu (10). Na voljo sta dva naËina zdravljenja Acc , konzervativni in kirurški. Pri veËjih defektih kože, ter defektih, ki se spontano ali z lokalnim zdravljenjem ne zacelijo, svetujemo kirurški poseg, ki zajema izrez spremembe in zaprtje, kožni graft, prenos tkiva le na žilnem peclju, tj. lokalni flap ali ekspanzijo tki- va (10). Pri veËini manjših defektov sve- tujemo lokalno zdravljenje, ki obsega lokalno antibiotiËno zdravljenje, upo- rabo antiseptiËnih raztopin, redno ËišËenje in mehansko odstranjevanje krust ter kratkotrajno lokalno uporabo kortikosteroidnih mazil. Novejše razi- skave opisujejo tudi specifiËno tehniko konzervativnega zdravljenja z uporabo avtolognih kultur fibrolastov in kerati- nocitov ter vbrizganjem fibroblastnih rastnih dejavnikov (3,11). Trenutno z AOS povezujemo šest genov (ARh GAP31, DLL4, NOTch 1, RBPJ, DOc K6, EOGT), a korelacije med genotipom in fenotipom še ni mogoËe potrditi (4). ZakljuËek Predstavili smo kliniËni primer deËka z zelo redkim prirojenim sindromom z znaËilnimi razvojnimi nepravilnos- tmi kože, nepravilnostmi v razvoju spodnjih udov in pridruženo priroje- no boleznijo srca. Za Adams-Oliverjev sindrom je znaËilna variabilna kliniËna slika z možnimi deformacijami srËno- žilnega in živËnega sistema, ki so nezdružljive z življenjem. Glede na opisane kliniËne primere v literaturi je pri deËku šlo za milo obliko sindroma. Najpomembnejši napovedni dejavnik preživetja je kirurško zdravljenje priro- jene srËne napake v zgodnjem življenj- skem obdobju. S korekcijami prirojenih malformacij spodnjih udov pomembno izboljšamo kakovost življenja in so zato velik izziv za prihodnost. Zahvale Zahvaljujem se Matiji žerdinu, dr. med., spec. radiologije za pomoË pri pregle- du in obdelavi rentgenskih posnetkov. Literatura 1. Adams FH, Oliver CP. Hereditary deformities in man: Due to arrested development. Journal of Heredity 1945; 36: 3−7. 2. Barragán MG, Parés Vidrio G, Hinojosa Agu- irre A, Yamamoto Nagano A, et al. Adams-Oli- ver syndrome. Revista Odontológica Mexicana 2011;15 (3): 175−82 A. 3. Blionas D, Giakoumettis E, Antoniades E, Drosos A, et al. Aplasia cutis congenita: Two case reports and discussion of the literature. Surgical Neurology International 2017; 8: 273. 4. Lehman W, Wuyts, Patel SM. Adams-Oliver Syndrome. V: Adam MP, Ardinger HH, Pagon RA, et al., editors. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993- 2020, (2016) 1−24. 5. Iftikhar N, Iftikhar Ahmad Ghumman F, Janjua SA, Ejaz A, et al. Adams-Oliver Syndrome. Journal of the Collage od Physicians and Surge- ons Pakistan 2014; 24: 76−7. 6. Mempel M, Abeck D, Lange I, Strom K, et al. The wide spectrum of clinical expressi- on in Adams-Oliver syndrome: A report of two cases. British Journal of Dermatology 1999; 140: 1157−60. 7. Van Geyzel L, Gribbon C, Bradley S, Duffy D. Adams-Oliver syndrome associated with gastrointe- stinal malformations. BMJ Case Reports 2016: 1−2. 8. Seo JK, Kang JH, Lee HJ, Lee D, et al. A case of Adams-Oliver syndrome. Annals of Dermato- logy 2010; 22: 96−8. 9. Hassed S, Li S, Mulvihill J, Aston C, Palmer S. Adams−Oliver syndrome review of the literatu- re: Refining the diagnostic phenotype. Ame- rican Journal of Medical Genetics 2017; 173: 790−800. 10. Humphrey SR, Hu X, Adamson K, Schaus A, et al. A practical approach to the evaluation and treatment of an infant with aplasia cutis congeni- ta. Journal of Perinatology 2018; 38: 110−17. 11. Orgun D, Horiguchi M, Hayashi A, Shimoji K, et al. Conservative Treatment of Large Aplasia Cutis Congenita of the Scalp with Bone Defect with Basic Fibroblast Growth Factor Applica- tion. Journal of Craniofacial Surgery 2017; 28: e154−e158. 12. Narang T, Jit Kanwar A, Dogra S. Adams-O- liver syndrome: A sporadic occurrence with mini- mal disease expression. Pediatric Dermatology 2008; 25: 115−6. 13. Saeidi M, Ehsanipoor F. A Case of Adams− Oliver Syndrome. Advanced Biomedical Research 2017; 6: 167. Mateja ZidariË, dr. med. (kontaktna oseba / contact person) Oddelek za kožne in spolne bolezni, Univerzitetni kliniËni center Maribor, Ljubljanska cesta 5, 2000 Maribor e-naslov: m.zidaric.dr@gmail.com prim. mag. Pij Bogomir Marko, dr. med. Oddelek za kožne in spolne bolezni, Univerzitetni kliniËni center Maribor, Ljubljanska cesta 5, 2000 Maribor prispelo / received: 16. 12. 2020 sprejeto / accepted: 11. 3. 2021 ZidariË M, Marko P B. KliniËni primer otroka z Adams-Oliverjevim sindromom. Slov Pediatr 2021; 28(1): 39−42. https://doi.org/10.38031/ slovpediatr-2021-1-06. Slovenska pediatrija 1/2021.indd 42 17/03/2021 09:30