Diabetična retinopatija kot subklinično vnetje 243
IzvIrnI znanstvenI članek
1
 Očesna klinika, 
Univerzitetni klinični 
center ljubljana, 
ljubljana, slovenija
2
 Univerzitetna klinika za 
pljučne bolezni in alergijo 
Golnik, Golnik, slovenija
Korespondenca/
Correspondence:
Mojca Urbančič, e: mojca.
urbancic@kclj.si
Ključne besede:
diabetična retinopatija; 
vnetje; citokini; veGF; 
MCP-1; Il -6; Il -8
Key words:
diabetic retinopathy; 
inflammation; cytokines; 
veGF; MCP-1; Il -6; Il -8
Prispelo: 10. 7. 2019 
sprejeto: 9. 9. 2020
@publisher.id: 2972
@primary-language: sl, en
@discipline-en: Microbiology and immunology, stomatology, Neurobiology, Oncology, Human reproduction, Cardiovascular system, 
Metabolic and hormonal disorders, Public health (occupational medicine), Psychiatry
@discipline-sl: Mikrobiologija in imunologija, stomatologija, Nevrobiologija, Onkologija, r eprodukcija človeka, srce in ožilje, 
Metabolne in hormonske motnje, Javno zdravstvo (varstvo pri delu), Psihiatrija
@article-type-en: editorial, Original scientific article, r eview article, short scientific article, Professional article
@article-type-sl: Uvodnik, Izvirni znanstveni članek, Pregledni znanstveni članek, klinični primer, strokovni članek
@running-header: Diabetična retinopatija kot subklinično vnetje
@reference-sl: z drav vestn | maj – junij 2020 | l etnik 89
@reference-en: z drav vestn | May – June 2020 | volume 89
Diabetična retinopatija kot subklinično 
vnetje: Analiza citokinov v steklovini in 
serumu
Diabetic retinopathy as a subclinical inflammation: 
Vitreous and serum cytokine analysis
Mojca Urbančič,
1
 Peter Korošec,
2
 Matjaž Fležar,
2
 Mojca Globočnik Petrovič
1
Izvleček
Izhodišče: Diabetično retinopatijo lahko opredelimo kot kronično subklinično vnetje. Želeli smo 
ugotoviti razlike v ravneh vnetnih citokinov med steklovino in serumom pri bolnikih s prolifera-
tivno diabetično retinopatijo (PDR) in pri kontrolni skupini ter primerjati ravni citokinov v steklo-
vini glede na aktivnost PDR. Boljše poznavanje vnetnega dogajanja v očesu bolnikov s PDR bi 
lahko prispevalo k razvoju novih načinov zdravljenja teh bolnikov.
Metode: V raziskavo smo vključili 37 bolnikov (37 oči) s PDR, pri katerih je bila potrebna vitrekto-
mija, ter 20 bolnikov (20 oči) z idiopatskim foramnom makule (FM), ki so predstavljali kontrolno 
skupino. Glede na pregled pred operacijo in oceno očesnega ozadja med samim posegom smo 
opredelili aktivnost PDR. V steklovini in serumu smo s citometrično metodo CBA (angl. Cytome-
tric Bead Array) analizirali citokine interlevkin 1β (IL-1β), dejavnik tumorske nekroze α (TNF-α), 
makrofagni vnetni protein 1α (MIP-1α), makrofagni vnetni protein 1β (MIP-1β), monocitni kemo-
taktični protein 1 (MCP-1), žilni endotelni rastni dejavnik (VEGF), interlevkin 6 (IL-6), interlevkin 8 
(IL-8), interlevkin 10 (IL-10) in interlevkin 12 (IL-12).
Rezultati: Ravni vseh citokinov so se v steklovini pomembno razlikovale od ravni v serumu. 
Raven MCP-1, VEGF, IL-6, IL-8 v steklovini bolnikov s PDR je bila statistično pomembno višja v 
primerjavi z ravnijo v steklovini bolnikov v kontrolni skupini, raven MIP-1α, IL-10 in IL-12 v steklo-
vini bolnikov s PDR je bila statistično pomembno nižja v primerjavi z bolniki v kontrolni skupini 
(p < 0,05). Ravni citokinov v serumu bolnikov s PDR se niso pomembno razlikovale od ravni ci-
tokinov pri kontrolni skupini. Bolniki z aktivno PDR so imeli v steklovini višjo raven MCP-1, VEGF, 
IL-6 in IL-8 kot bolniki z inaktivno PDR, a razlike niso bile statistično značilne.
Zaključek: Z našo analizo smo potrdili pomembne razlike v ravneh citokinov med steklovino in 
serumom pri bolnikih s PDR, kar kaže na pomen lokalnega vnetnega dogajanja v očesu pri PDR. 
Višje ravni MCP-1, VEGF, IL-6 in IL-8 nakazujejo aktivnost PDR.
Abstract
Background: Diabetic retinopathy can be defined as chronic subclinical inflammation. The 
purpose of this study was to investigate levels of inflammatory cytokines in the vitreous and 
serum of patients with proliferative diabetic retinopathy (PDR) and of control group. In addition, 
the purpose was to evaluate the levels of cytokines with regard to the activity of PDR. A better 
understanding of intraocular inflammation in patients with PDR could lead to the development 
of new treatment options for these patients.
Methods: 37 patients with PDR (37 eyes) that required vitrectomy were included in the study. 
Twenty patients with idiopathic macular hole (MH) served as a control group. The activity of PDR 

244 z drav vestn | maj – junij 2020 | l etnik 89
nevrObIOl OGIJa
was defined based on preoperative examination and intraoperative evaluation of the fundus. 
Cytometric Bead Array (CBA) method was used for cytokine analysis. Cytokines interleukin-1β 
(IL-1β), tumor necrosis factor-α (TNF-α), macrophage inflammatory protein-1α (MIP-1α), macrop-
hage inflammatory protein-1β (MIP-1β), monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1), vascular 
endothelial growth factor (VEGF), interleukin-6 (IL-6), interleukin-8 (IL-8), interleukin-10 (IL-10) 
and interleukin-12 (IL-12) were analysed in vitreous and serum samples.
Results: Levels of all cytokines in the vitreous differed significantly from levels in the serum. 
Levels of MCP-1, VEGF, IL-6, IL-8 were significantly higher in the vitreous of patients with PDR in 
comparison with vitreous levels in the control group. Vitreous levels of MIP-1α, IL-10 and IL-12 in 
patients with PDR were significantly lower in comparison with the control group (p < 0.05). Se-
rum levels of cytokines were similar in both groups. Patients with active PDR had higher vitreous 
levels of MCP-1,VEGF, IL-6 and IL-8 in comparison with patients with inactive disease, although 
the differences were not significant.
Conclusion: Significant differences in cytokine levels in the vitreous compared to serum levels 
in patients with PDR indicate the importance of local intraocular inflammation. Higher levels of 
MCP-1, VEGF, IL-6 and IL-8 might reflect the activity of PDR.
Citirajte kot/Cite as: Urbančič M, korošec P, Fležar M, Globočnik Petrovič M. [Diabetic retinopathy as a 
subclinical inflammation: vitreous and serum cytokine analysis]. z drav vestn. 2020;89(5–6):243–54.
DOI: 10.6016/z dravvestn.2972
1 Uvod
Diabetična retinopatija (DR) je po-
zni zaplet sladkorne bolezni in še vedno 
pomemben vzrok slepote v delovno ak-
tivni populaciji (1). Prve klinično vidne 
spremembe na očesnem ozadju so obi-
čajno mikroanevrizme. Okvara mrež-
ničnih žil se kaže kot večja prepustnost 
žilja ter zapore kapilar. V ečja prepustnost 
žilja vodi v nastanek edema mrežnice, v 
mrežnici pa se pojavijo krvavitve in trdi 
eksudati. Z napredovanjem ishemije za-
čenjo nastajati neovaskularizacije. Glede 
na prisotnost neovaskularizacij delimo 
diabetično retinopatijo v dve stopnji: 
neproliferativno, ko neovaskularizacij 
še ni, in proliferativno, ko so že priso-
tne. Zapleti proliferativne diabetične 
retinopatije so krvavitve v steklovino 
in trakcijski odstop mrežnice. Posebej 
opredelimo tudi stanje centralnega dela 
mrežnice – makule. Če so prisotne di-
abetične spremembe v makuli, govorimo 
o diabetični makulopatiji oziroma di-
abetičnem makularnem edemu. Stanja, 
ki resno ogrožajo vid, so zapleti prolife-
rativne diabetične retinoaptije in diabe-
tični makularni edem.
Biokemični mehanizmi, s katerimi 
hiperglikemija povzroči spremembe v 
tkivih, niso v celoti pojasnjeni. Obstaja 
več teorij, najpomembnejše so teorija 
aldoza reduktaze, teorija končnih pro-
duktov glikacije, teorija reaktivnih ki-
sikovih spojin oziroma oksidativnega 
stresa, teorija protein kinaze C in teorija 
vnetja. Čeprav se DR klinično kaže pred-
vsem s spremembami na žilju mrežnice, 
jo lahko opredelimo tudi kot kronično 
subklinično vnetje. Vnetje se odslikava 
s spremembami na molekularni ravni, s 
spremembami na ravni celic in s funk-
cionalnimi spremembami, kot sta večja 
prepustnost žilja in slabša vidna funkci-
ja (2).
Citokini so raznovrstna skupina pro-
teinov, ki so ključnega pomena v interak-
cijah med vnetnimi in drugimi celicami. 
Posamezne celice lahko sintetizirajo raz-

Diabetična retinopatija kot subklinično vnetje 245
IzvIrnI znanstvenI članek
lične citokine. Posamezen citokin lahko 
vpliva na različne tipe celic, lahko pa tudi 
različno vpliva na populacijo istih celic. 
Učinke posameznih citokinov pogosto 
uravnavajo drugi citokini. Tarčne celice, 
na katere citokin deluje, so lahko iste ce-
lice, ki izločajo citokin, celice v neposre-
dni bližini ali v istem mikrookolju, lahko 
pa tudi bolj oddaljene celice. Citokine, 
ki uravnavajo delitev celic, imenujemo 
rastni dejavniki. Citokine, ki vplivajo na 
kemotakso celic, imenujemo kemokini.
Hipoksija in ishemija sprožita večje 
nastajanje žilnega endotelnega rastne-
ga dejavnika (VEGF) v mrežnici, kar 
povzroči večjo izraženost adhezijskih 
molekul in levkostazo. Levkostaza vodi 
v zaporo žilja in zato dodatno ishemijo, 
ki sproži dodatno sproščanje vnetnih in 
angiogenih dejavnikov. Poleg VEGF se 
poveča sinteza drugih vnetnih citokinov 
in kemokinov, kot so npr. dejavnik tu-
morske nekroze α (TNF-α), interlevkin 
1β (IL-1β), kemotaktični protein za mo-
nocite 1 (MCP-1) in makrofagni vnetni 
protein (MIP). Zlasti TNF-α in IL-1β naj 
bi bila ključna za porušenje krvno-mre-
žnične pregrade in za degeneracijo ka-
pilar mrežnice (3). Angiogeni dejavniki 
stimulirajo in modulirajo nastajanje ne-
ovaskularizacij, ki so značilne za prolife-
rativno diabetično retinopatijo (PDR). 
V vnetnem okolju je prisotna večja ak-
tivnost matriksnih metaloproteinaz, ki 
razgrajujejo zunajcelični matriks (4) 
in na ta način omogočijo angiogenezo. 
Matriksno metaloproteinazo 9 (MMP-
9) inducira IL-8, isti encim pa nasprotno 
tudi aktivira IL-8, ki rekrutira več vne-
tnih celic, kar ustvarja destruktivno po-
zitivno povratno zanko (5).
V več študijah so v steklovini bolnikov 
s PDR ugotovili višjo raven VEGF (5-12). 
Raven VEGF je korelirala z aktivnostjo 
bolezni (10,11,13). V steklovini bolnikov s 
PDR so ugotovili tudi višjo raven MCP-
1 (6-8,11,13), IL-6 (7,9) in IL-8 (7,9,12,14). 
Ravni MCP-1, IL-6 in IL-8 v steklovini 
bolnikov s PDR so korelirale z ravnijo 
VEGF (6). Višja raven IL-6 v steklovini 
pri bolnikih s PDR je korelirala z ak-
tivnostjo bolezni (15), višja raven IL-8 
pa z ishemijo in slabšo napovedjo izida 
za vid (16 ,17). V nekaterih študijah so v 
steklovini bolnikov s PDR ugotovili tudi 
višjo raven IL-1β in TNF-α (9,18) ter 
MIP-1β (19).
Tudi v serumu bolnikov s sladkorno 
boleznijo so ugotovili spremembe v rav-
ni citokinov. Tako pri bolnikih s sladkor-
no boleznijo tipa 1 kot tipa 2 je višja ra-
ven C-reaktivnega proteina (CRP), IL-6 
in TNF-α ter zlasti ICAM-1, VCAM-1 
in E-selectina povezana z nefropatijo, 
retinopatijo in srčno-žilnimi bolezni-
mi (20). Tudi v drugih študijah so v se-
rumu bolnikov s PDR ugotovili višjo ra-
ven TNF- α, pa tudi VEGF , MCP-1, IL-1β, 
IL-6 in IL-8 (18,20-22). Nekatere študije 
niso pokazale razlik v ravneh citokinov 
IL-1β, TNF-α, IL-6, IL-10 in IL-12 v seru-
mu bolnikov z DR v primerjavi s kontro-
lno skupino (22,23).
Z našo analizo smo želeli ugotoviti 
razlike v ravneh citokinov med steklo-
vino in serumom pri bolnikih s PDR in 
kontrolno skupino ter primerjati ravni 
citokinov v steklovini glede na aktivnost 
PDR. Boljše poznavanje vnetnega do-
gajanja v očesu bolnikov s PDR bi lah-
ko prispevalo k razvoju novih načinov 
zdravljenja teh bolnikov.
2 Metode
V raziskavo smo vključili 37 bolnikov 
s sladkorno boleznijo tipa 2 (37 oči) s 
PDR, pri katerih je bila potrebna vitrek-
tomija zaradi trakcijskega odstopa, ter 
20 bolnikov (20 oči) z idiopatskim fora-
mnom makule (FM), ki so predstavljali 
kontrolno skupino.
Izključitvena merila za skupino bol-
nikov s PDR so bila: sveža krvavitev v 

246 z drav vestn | maj – junij 2020 | l etnik 89
nevrObIOl OGIJa
steklovino (manj kot tri mesece), laser-
ska fotokoagulacija v zadnjih treh me-
secih, zapleti med in po operaciji, izra-
zite spremembe v fovei (atrofija, fibroza, 
trdi eksudati), katarakta ter vrednosti 
glikiranega hemoglobina (HbA1c) nad 
10 %. Izključitveno merilo za kontrol-
no skupino je bila sladkorna bolezen. 
Izključitvena merila za obe skupini so 
bili predhodna vitrektomija, sočasna pri-
sotnost druge očesne bolezni, sistemske 
vnetne bolezni ali hematološke bolezni.
Bolniki so bili seznanjeni z name-
nom in potekom raziskave in so se vanjo 
vključili prostovoljno. Pred vključitvi-
jo v raziskavo so podali pisno soglasje 
k sodelovanju. Raziskavo je odobrila 
Komisija Republike Slovenije za medi-
cinsko etiko (118/12/11). Raziskava je bila 
opravljena v skladu s Helsinško deklara-
cijo iz leta 1975 (revizija 1983).
Popisali smo klinične značilnosti bol-
nikov (starost, spol, trajanje sladkorne 
bolezni, vrednost glikiranega hemog-
lobina, indeks telesne mase, prisotnost 
zdravljenja z inzulinom, arterijske hiper-
tenzije, hiperlipidemije). Podatke o bol-
nikovem splošnem zdravstvenem sta-
nju in urejenosti sladkorne bolezni smo 
pridobili z anamnezo in od bolnikove-
ga splošnega zdravnika ali diabetologa. 
Vrednost HbA1c, izraženo v odstotkih 
glikiranega hemoglobina, smo izmerili z 
analizo venske krvi en dan pred opera-
cijo. HbA1c odslikava povprečno raven 
glukoze v krvi v zadnjih 6–8 tednih in 
nam služi za oceno urejenosti sladkor-
ne bolezni. Arterijsko hipertenzijo smo 
opredelili s sistoličnim tlakom, enakim 
ali višjim od 140 mm Hg in/ali z diasto-
ličnim tlakom, enakim ali višjim od 
85 mm Hg, ali na podlagi podatka, da 
bolnik jemlje antihipertenzivna zdravila. 
Hiperlipidemijo smo opredelili na pod-
lagi vrednosti celokupnega holesterola 
več kot 5 mmol/l in/ali vrednosti trigli-
ceridov več kot 2 mmol/l ali na podlagi 
podatka, da bolnik jemlje hipolipemična 
zdravila.
Vsi bolniki so opravili pred opera-
cijo natančen oftalmološki pregled z 
določitvijo najboljše korigirane vidne 
ostrine, pregled na biomikroskopu in 
pregled očesnega ozadja pri široki zeni-
ci. Opravili smo gonioskopijo in izmerili 
očesni tlak. Pri pregledu očesnega ozadja 
smo beležili aktivne ali neaktivne neova-
skularizacije ter obliterirane mrežnične 
žile pa tudi morebitne dodatne spre-
membe v makuli. Spremembe očesnega 
ozadja smo vrednotili tudi med operaci-
jo. Bolnikom smo slikali očesno ozadje 
s fundusno kamero in makulo z optično 
koherenčno tomografijo (OCT).
Glede na pregled očesnega ozadja 
pred operacijo in oceno očesnega ozadja 
med posegom smo opredelili aktivnost 
PDR. Opredelitev aktivnosti PDR smo 
povzeli po študiji Aiella s sod.: PDR smo 
opredelili kot aktivno retinopatijo, če so 
bile ob pregledu (pred in/ali med ope-
racijo) v fibrovaskularnih membranah 
vidne prekrvljene žile, ali kot neaktivna 
(involutivna) retinopatija, če so bile pri-
sotne le fibrozne membrane brez pre-
krvljenih žil (11).
Tik pred operacijo smo odvzeli vzo-
rec venske krvi (dve epruveti) iz komo-
lčne vene. Ob začetku vitrektomije smo 
odvzeli vzorec nerazredčene steklovine 
(0,5–1,0 ml). Steklovino smo vsrkali iz 
centralnega dela steklovinskega pros-
tora z vitrektomom v brizgo, ki smo jo 
priključili na sistem vitrektoma, preden 
smo odprli dotok znotrajočesne tekoči-
ne (angl. balanced salt solution, BSS) po 
infuzijski cevki v oko.
Vzorec nerazredčene steklovine, ki 
smo ga odvzeli ob začetku vitrektomi-

Diabetična retinopatija kot subklinično vnetje 247
IzvIrnI znanstvenI članek
je, in serum smo zamrznili na –80 °C in 
shranili do analize.
V steklovini in kontrolnem serumu 
smo s citometrično metodo CBA (angl. 
Cytometric Bead Array) analizirali cito-
kine interlevkin 1β (IL-1β), dejavnik tu-
morske nekroze α (TNF-α), makrofagni 
vnetni protein 1α (MIP-1α), makrofagni 
vnetni protein 1β (MIP-1β), monocitni 
kemotaktični protein 1 (MCP-1), žilni 
endotelni rastni dejavnik (VEGF), in-
terlevkin 6 (IL-6), interlevkin 8 (IL-8), 
interlevkin 10 (IL-10) in interlevkin 12 
(IL-12).
Statistična analiza. Vrednosti spre-
menljivk niso bile normalno porazde-
ljene, zato smo za opis uporabili medi-
ano ter najmanjšo in največjo vrednost. 
Za oceno razlik med primerjanimi 
skupinami smo uporabili Wilcoxonov 
test predznačenih rangov in Mann-
Whitneyjev test. Za oceno korelacije 
med skupinami spremenljivk smo upo-
rabili Spearmanov korelacijski koefici-
ent. Zaradi večjega števila testov smo pri 
oceni statistične pomembnosti uporabili 
Benjamini-Hochbergovo prilagojeno 
vrednost p. Kot statistično pomembno 
smo upoštevali vrednost p, manjšo od 
0,05. Statistično analizo smo opravili z 
računalniškim programom SPSS, verzija 
19 (SPSS Inc., Illinois).
3 Rezultati
Raven citokinov smo določali v vzor-
cih steklovine in seruma 37 bolnikov s 
PDR ter 20 bolnikov kontrolne skupine 
(FM). Klinične značilnosti bolnikov so 
prikazane v Tabeli 1.
Raven citokinov v steklovini smo pri 
bolnikih s PDR primerjali z ravnijo ci-
Tabela 1: Klinične značilnosti bolnikov s PDR (n = 37) in kontrolne skupine s foramnom makule 
(FM) (n = 20).
PDR (n = 37) FM (n = 20) Vrednost p
Starost (leta) 62,5 ± 11,5 71,2 ± 10,2 0,009
Spol 19 moških (51,4 %),
18 žensk (48,6 %)
8 moških (40,0 %),
12 žensk (60,0 %)
0,32
Trajanje SB (leta) 13,8 ± 8,8 0
HbA1c (%) 7,9 ± 1,0 0
Zdravljenje z inzulinom (n) 16 (70,3 %) 0
Incidenca arterijske hipertenzije (n) 35 (94,6 %) 7 (31,8 %) 0,0001
Incidenca hiperlipidemije (n) 21 (56,7 %) 6 (27,3 %) 0,0001
BMI 30,7 ± 4,8 24,0 ± 6,3 0,0001
NV šarenice/zakotja (n) 2 (5,4 %) 0
Aktivnost PDR 27 aktivna (72,9 %),
10 neaktivna (27,1 %)
0
l egenda: PDr – bolniki s proliferativno diabetično retinopatijo; FM – bolniki z idiopatskim 
foramnom makule; sb – sladkorna bolezen; Hba1c – glikirani hemoglobin; bMI – indeks telesne 
mase; nv – neovaskularizacija

248 z drav vestn | maj – junij 2020 | l etnik 89
nevrObIOl OGIJa
tokinov v serumu (Tabela 2). Ravni vseh 
analiziranih citokinov so bile v steklo-
vini statistično pomembno različne od 
ravni v serumu, najbolj pa so izstopale 
razlike v ravni MCP-1, VEGF, IL-6, IL-8 
(p = 0,0025; višja raven v steklovini kot 
v serumu) ter IL-12 (p = 0,0025; nižja ra-
ven v steklovini kot v serumu).
Raven MIP-1α je bila v 16 vzor -
cih steklovine bolnikov s PDR nižja 
od minimalne zaznavne koncentracije 
(< 7 pg / ml), prav tako raven IL-12 v enem 
vzorcu (< 1 pg/ml) in IL-10 v dveh vzor -
cih (< 5 pg/ml). V enem vzorcu seruma 
bolnika s PDR je bila raven TNF-α nižja 
od minimalne zaznavne koncentracije 
(< 3 pg/ml). Pri dveh bolnikih kontrolne 
skupine je bila raven MIP-1β v steklovini 
pod zaznavno mejo 1 pg/ml.
Primerjavo vzorcev bolnikov s PDR z 
vzorci bolnikov s FM prikazuje Tabela 3. 
Vzorci steklovine se glede na raven IL-
1β, TNF-α in MIP-1β niso pomembno 
razlikovali, statistično pomembne raz-
like pa so bile v ravneh drugih citoki-
nov, pri čemer je najbolj izstopala raz-
lika v ravni VEGF, MCP-1, IL-6 in IL-8 
(p = 0,00025). V vzorcih serumov med 
skupinama nismo ugotovili pomembne 
razlike v ravni citokinov.
Raven MCP-1 v steklovini bolni-
kov s PDR je dobro korelirala z ravnijo 
IL-6 v steklovini (Spearmanov koefici-
ent 0,65; p = 0,0001) ter z ravnijo IL-8 
(Spearmanov koeficient 0,51; p = 0,002). 
Zmerno korelacijo smo ugotovili tudi 
med ravnijo VEGF in IL-8 (Spearmanov 
koeficient 0,43; p = 0,01), med TNFα 
Tabela 2: Primerjava vzorcev steklovine in seruma bolnikov s PDR (mediana, najmanjša 
vrednost – največja vrednost; Wilcoxonov test predznačenih rangov).
Bolniki s PDR (n = 37)
steklovina serum p- vrednost  
(Benjamini-Hochberg)
IL-1β (pg/ml) 9,15 (7,51–67,36) 7,54 (6,91–15,16) 0,0025
TNF-α (pg/ml) 13,4 (2,41–69,09) 5,67 (0–23,35) 0,008
MIP-1β (pg/ml) 12,09 (2,9–38,02) 18,9 (6,89–48,83) 0,0056
IL-12 (pg/ml) 3,17 (0–22,26) 17,7 (2,49–42,91) 0,0002
MCP-1 (pg/ml) 1404,75 (403,05–
3990,74)
72,6 (25,06–227,83) 0,0002
MIP-1α (pg/ml) 9,55 (0–82,83) 14,36 (7,78–91,74) 0,0014
IL-8 (pg/ml) 93,29 (20,04–295,71) 12,08 (10,12–31,69) 0,0002
VEGF (pg/ml) 334,96 (26,41–1439,3) 39,74 (6,17–149,12) 0,0002
IL-6 (pg/ml) 60,82 (13,64–798,23) 5,95 (2,41–24,76) 0,0002
IL-10 (pg/ml) 5,67 (0–8,12) 7,64 (5,3–15,28) 0,0014
l egenda: PDr – proliferativna diabetična retinopatija; Il -1β – interlevkin 1β; tnF-α – dejavnik 
tumorske nekroze α; MIP-1β – makrofagni vnetni protein 1β; Il -12 – interlevkin 12; MCP-1 – 
monocitni kemotaktični protein 1; MIP-1α – makrofagni vnetni protein 1α; Il -8 – interlevkin 8; veGF 
– žilni endotelni rastni dejavnik; Il -6 – interlevkin 6; Il -10 – interlevkin 10.

Diabetična retinopatija kot subklinično vnetje 249
IzvIrnI znanstvenI članek
in IL-10 (Spearmanov koeficient 
0,42; p = 0,014), med IL-6 in MIP-1β 
(Spearmanov koeficient 0,40; p = 0,02), 
med MIP-1α in IL-10 (Spearmanov koe-
ficient 0,36; p = 0,04), med IL-6 in IL-10 
(Spearmanov koeficient 0,35; p = 0,04), 
med IL-12 in IL-10 (Spearmanov koe-
ficient 0,35; p = 0,042) ter med IL-8 in 
TNF-α (Spearmanov koeficient 0,35; 
p = 0,045).
Primerjavo vzorcev steklovine bol-
nikov s PDR (n = 37) z aktivno in ne-
aktivno obliko PDR prikazuje Tabela 4. 
Aktivno bolezen je imelo 27 bolnikov s 
PDR, neaktivno obliko PDR pa 10 bol-
nikov. Bolniki z aktivno PDR so imeli v 
steklovini višje ravni MCP-1, VEGF, IL-8 
in IL-6, toda razlike niso bile statistično 
značilne.
4 Razpravljanje
Bolniki s PDR so imeli v steklovini 
pomembno različne ravni vseh določe-
nih citokinov v primerjavi s serumom. 
Bolniki s PDR so imeli v steklovini po-
Tabela 3: Primerjava vzorcev skupine PDR z vzorci kontrolne skupine s foramnom makule (FM) (mediana, najmanjša 
vrednost – največja vrednost; Mann-Whitneyjev test).
Steklovina Serum
PDR (n = 37) FM (n = 20) p-vrednost 
(Benjamini-
Hochberg)
PDR (n = 37) FM (n = 20) p-vrednost 
(Benjamini- 
Hochberg)
IL-1β (pg/ml) 9,15
(7,51–67,36)
10,5
(7,7–35,99)
0,53 7,54
(6,91–15,16)
7,72
(5,55–15,55)
0,89
TNF-α (pg/ml) 13,4
(2,41–69,09)
21,5
(5,16–38,4)
0,29 5,67
(0–23,35)
4,79
(4,0–8,76)
0,79
MIP-1β (pg/
ml)
12,09
(2,9–38,02)
13,44
(0–14,4)
0,31 18,9
(6,89–48,83)
17,72
(10,5–27,72)
0,60
IL-12 (pg/ml) 3,17
(0–22,26)
3,99
(2,56–11,18)
0,04 17,7
(2,49–42,91)
11,71
(7,09–18,84)
0,71
MCP-1 (pg/ml) 1404,75
(403,05–
3990,74)
374,17
(295,01–881,87)
0,00025 72,6
(25,06–227,83)
43,4
(30,24–76,64)
0,10
MIP-1α (pg/
ml)
9,55
(0–82,83)
14,25
(9,67–47,34)
0,014 14,36
(7,78–91,74)
20,38
(11,83–91,07)
0,52
IL-8 (pg/ml) 93,29
(20,04–295,71)
14,49
(13,12–16,64)
0,00025 12,08
(10,12–31,69)
12,71
(11,21–13,33)
0,80
VEGF (pg/ml) 334,96
(26,41–1439,3)
4,58
(3,5–31,79)
0,00025 39,74
(6,17–149,12)
25,73
(17,62–63,61)
0,78
IL-6 (pg/ml) 60,82
(13,64–798,23)
6,0
(5,28–8,1)
0,00025 5,95
(2,41–24,76)
9,14
(5,81–28,4)
0,60
IL-10 (pg/ml) 5,67
(0–8,12)
6,05
(5,84–6,08)
0,04 7,64
(5,3–15,28)
6,63
(5,43–8,43)
0,60
l egenda: PDr – skupina bolnikov s PDr; FM – skupina bolnikov s foramnom makule; Il -1β – interlevkin 1β; tnF-α – dejavnik 
tumorske nekroze α; MIP-1β – makrofagni vnetni protein 1β; Il -12 – interlevkin 12; MCP-1 – monocitni kemotaktični protein 
1; MIP-1α – makrofagni vnetni protein 1α; Il -8 – interlevkin 8; veGF – žilni endotelni rastni dejavnik; Il -6 – interlevkin 6; Il -10 – 
interlevkin 10.

250 z drav vestn | maj – junij 2020 | l etnik 89
nevrObIOl OGIJa
membno različne ravni citokinov IL-12, 
MCP-1, MIP-1α, IL-8, VEGF, IL-6 in IL-
10 v primerjavi z bolniki kontrolne sku-
pine. Bolniki z aktivno PDR so imeli v 
steklovini višje ravni MCP-1,VEGF, IL-8 
in IL-6 v primerjavi z bolniki z neaktiv-
no PDR, čeprav razlike niso bile statistič-
no značilne. Bolniki s PDR in kontrolna 
skupina so imeli podobne ravni citoki-
nov v serumu.
Citokini igrajo pomembno vlogo pri 
aktiviranju levkocitov, ojačanju in širitvi 
lokalnega vnetja ter v moduliranju celič-
ne proliferacije in razvoju neovaskulari-
zacije. Izvora citokinov v steklovini ne 
moremo natančno določiti. Prav gotovo 
jih tvorijo celice mrežnice kot odgovor 
na vnetje, vendar citokini lahko prehaja-
jo v steklovino tudi iz krvi prek porušene 
krvno-mrežnične pregrade. Tvorijo jih 
tudi vnetne celice v steklovini. Ne glede 
na svoj izvor citokini vplivajo na razvoj 
DR neposredno in posredno, na podla-
gi ravni citokinov v steklovini pa lahko 
posredno sklepamo na dogajanje v mre-
žnici.
V steklovini bolnikov s PDR smo 
ugotovili višjo raven MCP-1, IL-8, VEGF , 
IL-6, IL-1β in TNF-α, kot v serumu.
MCP-1 je najpogostejši kemokin in 
pomemben dejavnik v patogenezi vne-
tnih sprememb v mrežnici pri DR. Igra 
pomembno vlogo pri kemotaksi, sproži 
angiogenezo in fibrozo (24). Pri bolnikih 
s PDR so ugotovili višjo raven MCP-1 v 
steklovini v primerjavi s kontrolno sku-
pino, raven v steklovini pa je bila tudi 
pomembno višja kot v serumu in je ko-
Tabela 4: Primerjava vzorcev steklovine bolnikov s PDR z aktivno in neaktivno obliko PDR 
(mediana, najmanjša vrednost – največja vrednost; Mann-Whitneyjev test).
PDR (n = 37)
aktivna PDR (n = 27) neaktivna PDR (n = 10) p-vrednost 
(Benjamini-
Hochberg)
IL-1β (pg/ml) 8,07 (7,51–67,36) 28,14 (7,71–56,44) 0,41
TNF-α (pg/ml) 13,41 (2,41–69,09) 19,58 (3,51–31,52) 0,64
MIP-1β (pg/ml) 11,85 (2,9–30,67) 16,36 (4,56–38,02) 0,32
IL-12 (pg/ml) 2,66 (0–14,99) 3,80 (1,07–22,26) 0,41
MCP-1 (pg/ml) 1623,19 (437,43–3990,74) 987,23 (403,05–1625,84) 0,06
MIP-1α (pg/ml) 0 (0–68,26) 12,58 (0–82,83) 0,48
IL-8 (pg/ml) 112,76 (37,57–295,71) 54,97 (20,04–275,07) 0,225
VEGF (pg/ml) 477,87 (26,41–1439,30) 188,32 (29,86–1367,13) 0,20
IL-6 (pg/ml) 62,95 (20,41–798,23) 32,82 (13,64–220,31) 0,42
IL-10 (pg/ml) 5,57 (0–6,9) 5,79 (5,37–8,12) 0,26
l egenda: PDr – vzorci steklovine bolnikov s PDr; Il -1β – interlevkin 1β; tnF-α - dejavnik tumorske 
nekroze α; MIP-1β – makrofagni vnetni protein 1β; Il -12 – interlevkin 12; MCP-1 – monocitni 
kemotaktični protein 1; MIP-1α – makrofagni vnetni protein 1α; Il -8 – interlevkin 8; veGF – žilni 
endotelni rastni dejavnik; Il -6 – interlevkin 6; Il -10 – interlevkin 10.

Diabetična retinopatija kot subklinično vnetje 251
IzvIrnI znanstvenI članek
relirala z aktivnostjo PDR (11,19). Naši 
rezultati se ujemajo z ugotovitvami ome-
njenih študij.
Yoshimura s sod. je ugotovil po-
membno višjo raven IL-6, IL-8 in MCP-1 
v steklovini bolnikov s PDR in DME in 
pomembno višjo raven VEGF v steklo-
vini bolnikov s PDR (6). Več drugih 
študij je prav tako ugotovilo višjo ra-
ven IL-6 in IL-8 v steklovini bolnikov s 
PDR (9,17,19). Naši rezultati se ujemajo 
z rezultati omenjenih študij. Vloga IL-6 
in IL-8 v patogenezi PDR ni popolno-
ma pojasnjena. IL-6 in vitro lahko vpli-
va na obliko endotelnih celic in s tem 
na krvno-mrežnično pregrado (25). IL-8 
deluje kemoatraktivno, aktivira nevtro-
filce in limfocite T ter deluje tudi angi-
ogeno. Ugotovljeno je bilo, da njegova 
raven v steklovini korelira z aktivnostjo 
PDR (11). Samo porušenje krvno-mre-
žnične pregrade najverjetneje ni edini 
in zadosten razlog za višjo raven IL-6 
in IL-8 v steklovini. Bolj verjetno je, da 
oba citokina tvorijo tudi celice, prisotne 
v steklovini bolnikov s PDR (makrofagi, 
monociti, celice glija, celice retinalnega 
pigmentnega epitela).
VEGF je proangiogeni citokin, ki je 
ključnega pomena za razvoj neovaskula-
rizacij, pomembno pa vpliva tudi na krv-
no-mrežnično pregrado. Številne študije 
so dokazale višjo raven VEGF pri bolni-
kih s PDR (6,8-11) in korelacijo VEGF 
z aktivnostjo bolezni (5,10,11,13). Tudi v 
naši raziskavi smo ugotovili višjo raven 
VEGF v steklovini bolnikov s PDR tako 
v primerjavi s serumom kot v primerjavi 
s steklovino kontrolne skupine. Bolniki z 
aktivno PDR so imeli višjo raven VEGF 
v steklovini kot bolniki z neaktivno 
PDR, vendar razlike niso bile statistično 
pomembne.
IL-1β je provnetni citokin, za katere-
ga je bilo v študijah na živalskih modelih 
ugotovljeno, da igra pomembno vlogo 
pri razvoju DR. Ker ima kratek razpolov-
ni čas in ker nastaja pretežno v tkivu, je 
višjo raven v steklovini bolnikov s slad-
korno boleznijo v primerjavi s kontrolno 
skupino dokazalo le malo študij (18,26) . 
V študiji, ki jo je opravil Yoshimura s 
sod., IL-1β v steklovini bolnikov s PDR 
niso dokazali, ker so bile koncentraci-
je pod zaznavno mejo metode, ki so jo 
uporabili (6). Raven IL-1β v steklovini se 
v naši raziskavi ni pomembno razlikova-
la med skupino bolnikov s PDR in kon-
trolno skupino.
TNF-α je provnetni citokin, ki je 
vključen v patogenezo številnih kro-
ničnih vnetnih bolezni. Pri bolnikih s 
sladkorno boleznijo so ugotovili višjo 
raven TNF-α v serumu v primerjavi s 
kontrolno skupino ter močno korelacijo 
med ravnijo TNF-α v serumu in napre-
dovalostjo DR (18,21). V študiji, ki jo je 
opravil Yoshimura s sod. (6), je bila ra-
ven TNF-α v steklovini bolnikov s PDR 
nezaznavna, v naši raziskavi pa je bila v 
steklovini bolnikov s PDR sicer višja kot 
v serumu, vendar se ni pomembno raz-
likovala od ravni v steklovini bolnikov 
kontrolne skupine. Tudi TNF-α ima po-
dobno kot IL-1β kratek razpolovni čas, 
kar lahko daje lažno negativne rezultate.
Ravni IL-12, IL-10 ter MIP-1α in MIP-
1β so bile v naši raziskavi v steklovini po-
membno nižje kot v serumu.
IL-12 je provnetni citokin z antiangio-
genim delovanjem (27). Študij, v katerih 
so preučevali IL-12 pri ljudeh s sladkor -
no boleznijo, je zelo malo. Pri otrocih 
s sladkorno boleznijo tipa 1 in DR so 
ugotovili pomembno nižjo raven IL-12 v 
serumu v primerjavi s kontrolno skupi-
no (27). Z našo raziskavo smo ugotovili 
pomembno nižjo raven IL-12 v steklo-
vini bolnikov s PDR v primerjavi s se-
rumom. Raven IL-12 je bila v steklovini 

252 z drav vestn | maj – junij 2020 | l etnik 89
nevrObIOl OGIJa
bolnikov s PDR tudi pomembno nižja v 
primerjavi s kontrolno skupino, čeprav 
so vrednosti precej variirale.
O možni vlogi protivnetnih citokinov 
v patogenezi PDR je malo znanega. IL-10 
je protivnetni citokin, ki ustavi makrofa-
ge in zavira izražanje VEGF. Mao s sod. 
je ugotovil višjo raven IL-10 v steklovi-
ni bolnikov s PDR (28), kar naj bi bilo v 
skladu z zaščitno vlogo IL-10 v vnetnem 
okolju. Nasprotno pa Hernandez in sod. 
niso ugotovili višje ravni IL-10 v steklo-
vini bolnikov s PDR, iz česar so sklepali, 
da višje ravni provnetnih citokinov ne 
izzovejo tudi povišanja ravni citokinov z 
nasprotnim učinkom (29). Podobno tudi 
Zhou s sod. ni našel pomembne razlike 
med ravnijo IL-10 v steklovini bolni-
kov s PDR in ravnijo IL-10 v steklovini 
kontrolne skupine (10). Naši rezultati so 
v skladu z zaključki Hernandeza s sod. 
in Zhouja s sod., saj je bila raven IL-10 
v steklovini naših bolnikov s PDR nižja 
kot raven v steklovini kontrolne skupine.
MIP-1α in MIP-1β tvorijo makrofagi, 
delujeta kemotaktično, pomembna pa 
sta tudi v patogenezi neovaskularizaci-
je mrežnice (30). Polimorfonuklearne 
celice, aktivirane z MIP-1α in MIP-1β, 
sproščajo citokine, kot so IL-1β, IL-6 in 
TNF-α. V študiji, ki jo je opravil Maier 
s sod., niso bile zaznavne ravni MIP-1α 
in MIP-1β v vzorcih steklovine tako v 
skupini bolnikov s PDR kot v kontrol-
ni skupini, prav tako Capeans s sod. ni 
dokazala prisotnosti MIP-1α in MIP-1β 
v vzorcih steklovine skupine bolnikov 
s PDR in kontrolne skupine (14,30). 
Capeans s sod. je na podlagi rezultatov 
svoje študije sklepala, da MIP-1α in MIP-
1β verjetno nista vpletena v patogene -
zo PDR. Yoshimura in sod. so dokazali 
MIP-1β le v steklovini nekaterih bolni-
kov s PDR, raven MIP-1α pa je bila nižja 
od minimalne zaznavne koncentraci-
je (6). V naši študiji je bila raven MIP-1α 
nad minimalno zaznavno mejo v 21 od 
37 vzorcev steklovine bolnikov s PDR 
(56,7 %) ter v vseh vzorcih steklovine 
kontrolne skupine (100 %), razlike v rav-
ni so bile statistično pomembno različne, 
variabilnost pa je bila v skupini bolnikov 
s PDR zelo velika. Raven MIP-1β je bila 
nižja od minimalne zaznavne koncen-
tracije le v dveh vzorcih steklovine kon-
trolne skupine, v vseh vzorcih steklovine 
bolnikov s PDR pa smo dokazali priso-
tnost MIP-1β. Razlike med skupinama 
niso bile statistično pomembne. Med 
skupino bolnikov z aktivno obliko PDR 
in skupino bolnikov z neaktivno obliko 
PDR ni bilo pomembne razlike v ravni 
MIP-1α in MIP-1β. Glede na naše rezul-
tate lahko pritrdimo sklepu Capeans s 
sod., da MIP-1α in MIP-1β verjetno ni-
mata pomembne vloge v patogenezi DR. 
Statistično pomembno razliko med sku-
pino bolnikov s PDR in kontrolno sku-
pino, ki smo jo ugotovili glede na raven 
MIP-1α v steklovini, lahko pripišemo 
večji variabilnosti ravni v posameznih 
vzorcih (razpon 0–82,83 pg/ml pri bol-
nikih s PDR v primerjavi z razponom 
9,67–47,34 pg/ml pri kontrolni skupini). 
To pa posredno prav tako lahko kaže na 
verjetno manjši pomen MIP-1α v pato-
genezi DR.
5 Zaključek
Vnetje v očesu je povezano s spre-
membami, ki nastanejo v sklopu diabe-
tične retinopatije. Z našo raziskavo smo 
pri bolnikih s PDR dokazali pomembne 
razlike v ravneh citokinov med steklo-
vino in serumom. Višja raven MCP-1, 
VEGF, IL-6 in IL-8 ter nižja raven MIP-
1α, IL-10 in IL-12 v steklovini bolnikov s 
PDR v primerjavi s kontrolno skupino 
dodatno potrjuje pomen lokalnega vne-

Diabetična retinopatija kot subklinično vnetje 253
IzvIrnI znanstvenI članek
tja v očesu pri diabetični retinopatiji. 
Višje ravni MCP-1, VEGF, IL-6 in IL-8 
v steklovini nakazujejo aktivnost PDR. 
Boljše poznavanje patogenetskih meha-
nizmov in lokalnega vnetnega dogajanja 
v očesu lahko prispeva k razvoju učinko-
vitejših načinov zdravljenja.
Literatura
1. Fong Ds, aiello l, Gardner tW, king Gl, blankenship G, Cavallerano JD, et al.; american Diabetes associati-
on. r etinopathy in diabetes. Diabetes Care. 2004;27:s84-7. 
2. t ang J, kern ts. Inflammation in diabetic retinopathy. Prog r etin eye r es. 2011;30(5):343-58. 
3. kaur C, Foulds Ws, ling ea. blood-retinal barrier in hypoxic ischaemic conditions: basic concepts, clinical 
features and management. Prog r etin eye r es. 2008;27(6):622-47. 
4. Ishizaki e, t akai s, Ueki M, Maeno t , Maruichi M, sugiyama t , et al. Correlation between angiotensin-con-
verting enzyme, vascular endothelial growth factor, and matrix metalloproteinase-9 in the vitreous of eyes 
with diabetic retinopathy. am J Ophthalmol. 2006;141(1):129-34. 
5. van den steen Pe, Proost P, Wuyts a, van Damme J, Opdenakker G. neutrophil gelatinase b potentiates 
interleukin-8 tenfold by aminoterminal processing, whereas it degrades C taP-III, PF-4, and GrO-alpha and 
leaves rantes and MCP-2 intact. blood. 2000;96(8):2673-81. 
6. Yoshimura t , sonoda kH, sugahara M, Mochizuki Y, enaida H, Oshima Y, et al. Comprehensive analysis of 
inflammatory immune mediators in vitreoretinal diseases. Pl os One. 2009;4(12):e8158. 
7. Chan CC, smith WM. Inflammatory r esponse and Mediators in r etinal Injury. In: ryan s J, editor. r etina. 5th 
ed. Philadelphia: W.b. saunders; 2013. pp. 553-61. 
8. abu el-asrar aM, struyf s, kangave D, Geboes k, van Damme J. Chemokines in proliferative diabetic retino-
pathy and proliferative vitreoretinopathy. eur Cytokine netw. 2006;17(3):155-65. 
9. abu el-a srar aM, nawaz MI, kangave D, Mairaj siddiquei M, Geboes k. angiogenic and vasculogenic factors 
in the vitreous from patients with proliferative diabetic retinopathy. J Diabetes r es. 2013;2013:539658. 
10. zhou J, Wang s, Xia X. r ole of intravitreal inflammatory cytokines and angiogenic factors in proliferative 
diabetic retinopathy. Curr eye r es. 2012;37(5):416-20. 
11. aiello lP, avery rl, arrigg PG, keyt ba, Jampel HD, shah st , et al. vascular endothelial growth factor in ocu-
lar fluid of patients with diabetic retinopathy and other retinal disorders. n engl J Med. 1994;331(22):1480-7. 
12. Wakabayashi Y, Usui Y, Okunuki Y, kezuka t , t akeuchi M, Goto H, et al. Correlation of vascular endothelial 
growth factor with chemokines in the vitreous in diabetic retinopathy. r etina. 2010;30(2):339-44. 
13. el-asrar aM, nawaz MI, kangave D, Geboes k, Ola Ms, ahmad s, et al. High-mobility group box-1 and bi-
omarkers of inflammation in the vitreous from patients with proliferative diabetic retinopathy. Mol vis. 
2011;17:1829-38. 
14. Capeans C, De r ojas Mv, l ojo s, salorio Ms. C-C chemokines in the vitreous of patients with proliferative 
vitreoretinopathy and proliferative diabetic retinopathy. r etina. 1998;18(6):546-50. 
15. abu el asrar aM, Maimone D, Morse PH, Gregory s, r eder at . Cytokines in the vitreous of patients with pro-
liferative diabetic retinopathy. am J Ophthalmol. 1992;114(6):731-6. 
16. Petrovič MG, korošec P, košnik M, Hawlina M. association of preoperative vitreous Il -8 and veGF levels 
with visual acuity after vitrectomy in proliferative diabetic retinopathy. acta Ophthalmol. 2010;88(8):e311-6. 
17. Petrovic MG, korošec P, košnik M, Hawlina M. vitreous levels of interleukin-8 in patients with proliferative 
diabetic retinopathy. am J Ophthalmol. 2007;143(1):175-6. 
18. Demircan n, safran bG, soylu M, Ozcan aa, sizmaz s. Determination of vitreous interleukin-1 (Il -1) and tu-
mour necrosis factor (tnF) levels in proliferative diabetic retinopathy. e ye (l ond). 2006;20(12):1366-9. 
19. Dai Y, Wu z, Wang F, zhang z, Yu M. Identification of chemokines and growth factors in proliferative diabetic 
retinopathy vitreous. bioMed r es Int. 2014;2014:486386. 
20. Goldberg rb. Cytokine and cytokine-like inflammation markers, endothelial dysfunction, and imbalanced 
coagulation in development of diabetes and its complications. J Clin endocrinol Metab. 2009;94(9):3171-82. 
21. Hang H, Yuan s, Yang Q, Yuan D, liu Q. Multiplex bead array assay of plasma cytokines in type 2 diabetes 
mellitus with diabetic retinopathy. Mol vis. 2014;20:1137-45. 
22. Ozturk bt , bozkurt b, kerimoglu H, Okka M, kamis U, Gunduz k. effect of serum cytokines and veGF levels 
on diabetic retinopathy and macular thickness. Mol vis. 2009;15:1906-14. 
23. Doganay s, evereklioglu C, er H, t ürköz Y, sevinç a, Mehmet n, et al. Comparison of serum nO, tnF-alpha, 
Il -1beta, sIl -2r, Il -6 and Il -8 levels with grades of retinopathy in patients with diabetes mellitus. eye (l ond). 
2002;16(2):163-70. 
24. t aghavi Y, Hassanshahi G, kounis n, koniari I, khorramdelazad H. Monocyte Chemoattractant protein-1 
(MCP-1/CCl2) in Diabetic r etinopathy: latest evidence and Clinical Considerations. J Cell Commun signal. 
2019;13(4):451-62. 
25. simó- servat O, Hernández C, simó r. Usefulness of the vitreous fluid analysis in the translational research 
of diabetic retinopathy. Mediators Inflamm. 2012;2012:872978. 
26. t sai t , kuehn s, t siampalis n, vu Mk, kakkassery v, stute G, et al. anti-inflammatory cytokine and angio-
genic factors levels in vitreous samples of diabetic retinopathy patients. Pl os One. 2018;13(3):e0194603. 

254 z drav vestn | maj – junij 2020 | l etnik 89
nevrObIOl OGIJa
27. z orena k, raczyńska D, raczyńska k. biomarkers in diabetic retinopathy and the therapeutic implications. 
Mediators Inflamm. 2013;2013:193604. 
28. Mao C, Yan H. r oles of elevated intravitreal Il -1β and Il -10 levels in proliferative diabetic retinopathy. Indian 
J Ophthalmol. 2014;62(6):699-701. 
29. Hernández C, segura rM, Fonollosa a, Carrasco e, Francisco G, simó r. Interleukin-8, monocyte chemoa-
ttractant protein-1 and Il -10 in the vitreous fluid of patients with proliferative diabetic retinopathy. Diabet 
Med. 2005;22(6):719-22. 
30. Maier r, Weger M, Haller- schober eM, el-shabrawi Y, Wedrich a, theisl a, et al. Multiplex bead analysis of 
vitreous and serum concentrations of inflammatory and proangiogenic factors in diabetic patients. Mol vis. 
2008;14:637-43.