Pregledni œlanki - Review Articles
Nove uœinkovine za zdravljenje luskavice
New drugs for the treatment of psoriasis
Jernej Kristl
POVZETEK: Luskavica je kroniœna vnetna bolezen, ki prizadene pribliĉno 2,5 % svetovnega prebivalstva. Za lokalno zdravljenje luskavice najpogosteje uporabljajo kortikosteroide, analoge vitamina D ter obsevanje z ultravijoliœno B-svetlobo. Tretjina bolnikov oboleva za zmerno do hudo obliko luskavice, ki zahteva sistemsko zdravljenje s PUVA, metotreksatom, ciklosporinom ali acitretinom. Kroniœno zdravljenje z navedenimi uœinkovinami je zaskrbljujoœe predvsem zaradi njihovih neĉelenih uœinkov. Nova odkritja o vlogi imunskega odziva pri nastanku luskavice in napredek rekombinantne DNA-tehnologije sta omogoœila razvoj ĝtevilnih imunomodulacijskih beljakovinskih uœinkovin, ki specifiœno zavirajo nastanek luskavice z neposrednim vplivom na migracijo, aktivacijo in deljenje limfocitov T ter nevtralizacijo faktorja tumorske nekroze-á (TNFá). Popolnega ozdravljenja luskavice ne zagotovijo, vendar uœinkoviteje lajĝajo njene bolezenske znake in so varnejĝa. V œlanku predstavljamo novejĝe rekombinantne imunomodulatorne uœinkovine za zdravljenje luskavice. Prav tako so dodane uœinkovine v razvoju.
KLJUŒNE BESEDE: luskavica, citokini, rekombinantni proteini, monoklonalna protitelesa
ABSTRACT: Psoriasis is a chronic, inflammatory disease, which is estimated to affect 2,5 % of the world’s population. Most common treatments for psoriasis include corticosteroids, vitamin D analogs and ultraviolet B radiation. However, approximately one third of patients suffer from moderate to severe psoriasis, who need more aggressive treatment like PUVA, methotrexate, cyclosporine or acitretin. Such therapy may become burdensome due to severe side effects. The understanding of the immunological basis of psoriasis and advances in recombinant DNA technology have led to the development of numerous immunomodulatory drugs, which specifically inhibit T cell migration, activation, and proliferation and neutralize tumour necrosis factor-a (TNFa). New drugs do not assure total remission, but offer enhanced efficacy and improved safety. In this article, the new immunomodulatory biological agents are presented, along with some new drugs in development.
KEY WORDS: psoriasis, cytokine, recombinant proteins, monoclonal antibodies
1 Uvod
Luskavica je kroniœna vnetna koĉna bolezen, ki prizadane pribliĉno 2,5 % svetovnega prebivalstva (1). Znaki bolezni so luskaste, odebeljene in eritematozne koĉne lehe na znaœilnih telesnih predelih, kot so komolci, kolena, lasiĝœe in obmoœje kriĉa. Koĉne lehe srbijo, bolijo ali krvavijo ter imajo obœuten vpliv na kakovost bolnikovega ĉivljenja. Bolezen trenutno ĝe ni ozdravljiva. Luskavica je prisotna v razliœnih oblikah; pribliĉno 70 % bolnikov ima milo do zmerno obliko luskavice, medtem ko trpijo ostali za zmerno do hudo obliko, pri œemer je prizadete veœ kot 3 % telesne povrĝine. Za zdravljenje slednjih oblik so do nedavnega uporabljali veœinoma obsevanje z ultravijoliœnimi ĉarki, kombinacijo obsevanja in psoralenov (PUVA) ter sistemsko zdravljenje z uœinkovinami kot so metotreksat, retinoidi (acitretin) in ciklosporin (slika 1). Vendar se luskavica pogosto po prenehanju zdravljenja ponovi, kar navadno vodi v dolgotrajno zdravljenje, to pa k mnogim neĉelenim uœinkom. Ravno resni neĉeleni uœinki predstavljajo za bolnika veliko tveganje. PUVA poveœa verjetnost za nastanek malignega melanoma in drugih koĉnih rakov. Metotreksat zavira obnavljanje kostnega mozga (levkopenijo, anemijo, trombocitopenijo), povzroœa poĝkodbe plodu, pljuœno fibrozo, obseĉno hepatotoksiœnost, prebavne teĉave, oportunistiœne okuĉbe in takojĝnje uœinke  (preobœutljivost,  slabost, utrujenost).
Tveganje ciklosporina je nefrotoksiœnost, hipertenzija, hipomag-nezijemija, poviĝanje trigliceridov in holesterola ter poveœana verjetnost za okuĉbe in rakava obolenja. Podobno lahko retinoidi vodijo v hipertrigliceridemijo, hiperholesterolemijo, hepatotoksiœnost, poĝkodbe plodu, in od odmerka odvisno alopecijo. Poleg tega zahteva sistemsko zdravljenje stalno spremljanje bolnikove jetrne (metotreksat) ali ledviœne (ciklosporin) funkcije in krvnih testov (acitretin) (2).
Potreba po nadomestitvi obremenjujoœega zdravljenja za bolnika z zmerno do hudo obliko luskavice in nova dognanja o njeni patofiziologiji, ki vkljuœujejo vnetni odziv povzroœen z imunskimi celicami in izraĉenimi citokini, so botrovali razvoju novih uœinkovin. Novejĝe uœinkovine so rekombinantne imunomodulatorne molekule (slika 1), proizvedene s procesi napredne biotehnologije, ki obljubljajo varnejĝe zdravljenje z manjĝo toksiœnostjo za organe, daljĝa obdobja odsotnosti bolezenskih znakov oziroma manj ponovitev. Na ĉalost zdravijo luskavico vse uœinkovine ĝe vedno le simptomatsko.
V sestavku je kratek pregled obstojeœih selektivnih imuno-modulatornih uœinkovin za zdravljenje luskavice, ki so jih priœeli uporabljati v zadnjih letih. Dodatno smo se dotaknili tudi uœinkovin za sistemsko zdravljenje luskavice v razvoju.
Jernej Kristl, mag. farm., Fakulteta za farmacijo, Univerza v Ljubljani, Aĝkerœeva 7, 1000 Ljubljana, Slovenija
110 farm vestn 2006; 57
Nove uœinkovine za zdravljenje luskavice
NH2                N'
-N.
OMe
8-metoksipsoralen
O    O     OH
H3C,
HO O
HO
O      ^^    \
-N.   /O                   /
Y^   O               <     O
O      '     .--k
O
ciklosporin
N
A ^ -
H2N        N        N
OH
metotreksat
acitretin
^OH
Slika 1: Strukturne formule 8-metoksipsoralena, metotreksata, ciklosporina, retinoida acitretina in prostorski model adalimumaba.
Figure 1: Chemical structures of 8-methoxypsoralen, methotrexate, cyclosporine, retinoid acitretin and space-filling model of adalimumab.
2 Imunopatogeneza luskavice
Za luskavico velja, da dednost znatno prispeva k njenem pojavu. Poleg nje so kljuœni tudi sproĉitveni dejavniki iz okolja. Pri ljudeh, ki imajo dedno predispozicijo, lahko sproĉijo izbruh bolezni poĝkodba, psiholoĝki stres, opeklina, omrzlina, operacija, zdravila ali infekcije. Zdravila, ki lahko izzovejo luskavico vkljuœujejo b-blokatorje (3), inhibitorje encima angiotenzin konvertaze (4), antimalarike (5) in litij (6). Posebno moœan stimulus povezan z okuĉbo so superantigeni iz skupine A hemolitiœnih streptokokov (7). Bolezen lahko sproĉita tudi okuĉbi z virusom HIV (8) in œloveĝkim papiloma virusom (9). Zaenkrat ĝe niso odkrili kljuœnega antigena, ki bi nedvoumno vodil v pojav luskavice. Kljub temu pa je dobro viden rezultat imunskega odziva v koĉi - neprekinjeno potekajoœe vnetje z aktiviranimi imunskimi celicami v usnjici koĉe, ki vodi v motnjo pri hiperproliferaciji keratinocitov v povrhnjici. Natanœno sosledje mehanizmov in interakcij med keratinociti in imunskimi celicami ĝe ni povsem razjasnjeno.
Histoloĝki pregled obolele koĉe neizpodbitno pokaĉe veœje ĝtevilo prisotnih imunskih celic. Med vzorci ĝtevilo nevtrofilcev niha, medtem ko je ĝtevilo limfocitov T vedno poveœano. Podobno so v veœjem ĝtevilu prisotne tudi vse podskupine dendritskih celic, med katere sodijo tudi antigen predstavitvene celice (10). Le-te izloœajo interlevkin (IL-1) in faktor tumorske nekroze-a (TNFa), ki na endotelijskih celicah lokalnega ĉilja ter keratinocitih sproĉita izraĉanje adhezijskih molekul (endotelijske adhezijske molekule-1, ELAM-1, znotrajceliœne adhezijske molekule-1, ICAM-1 in ĉilnoceliœne adhezijske molekule-1, VCAM-1). Lokalno izraĉene adhezijske molekule povzroœijo migracijo vnetnih celic v podroœje vnetja. Antigen predstavitvene celice tudi aktivirajo limfocite T preko povezav med
antigenom na glavnem tkivnoskladnostnem kompleksu antigen predstavitvene celice in membranskega receptorja na limfocitu T. Hkrati potekajo povezave med celicami tudi z molekulskimi pari: LFA-1 (z delovanjem limfocita povezan antigen tipa 1, ang. lymphocyte function associated antigen type 1) in ICAM-1, CD28 in B7, CD2 in LFA-3 (11). Veœina interakcij med naĝtetimi molekulami spodbuja celico T k izraĉanju novih molekul na njeni povrĝini (koĉni antigen, koĉni limfocitni antigen, aktivacijske (CD25, CD69, IFNg) in spominske oznaœevalce (CD45RO+)) in sproĝœanju vnetnih citokinov (IL-2, IL-6, IL-8, IFNg, TNFa). Sproĝœanje protivnetnih citokinov je medtem pri vseh celicah zavrto. Preplet razliœnih mediatorjev in medsebojno delovanje celic vodi v nastanek dolgotrajnega vnetja, kar sili keratinocite k pospeĝenem deljenju, okrnjeni diferenciaciji ter povzroœi nastanek luskaviœnih leh (12).
Nova znanja o patofiziologiji luskavice s pridom izkoriĝœajo pri naœrtovanju in razvoju novih uœinkovin. Cilj zdravljenja je omejitev razliœnih dogodkov v koĉi, ki pripeljejo do luskavice. Ti so: zmanjĝanje migracije limfocitov v podroœje vnetja, prepreœenje antigen predstavitvenim celicam predstavitev antigena in poslediœno aktivacijo ter delitev limfocitov, omejitev sproĝœanja provnetnih citokinov in spodbuditev sinteze protivnetnih citokinov.
3 Imunoloĝki proteini
Nove imunomodulatorne uœinkovine so veœinoma protitelesa ali imunoglobulini (Ig), torej proteini. Posnemajo protitelesa v telesu, ki nastanejo pri humoralnem imunskem odzivu. Vsako protitelo sestoji iz ĝtirih polipeptidov: dveh lahkih in dveh teĉkih verig, ki skupaj tvorijo molekulo v obliki œrke ğYĞ z variabilnim in konstantnim podroœjem (slika 2). Variabilno podroœje sestavlja 110-130 amino kislin in doloœa prepoznavno mesto za antigen. Odcepitev tega dela skupaj z delom konstantnega podroœja s proteazami tvori fragment Fab (ang. antigen-binding fragment). Konstantno podroœje doloœa pot, po kateri se antigen uniœi in sluĉi tudi za klasifikacijo protiteles. Glede na tip verig v konstantnem podroœju so protitelesa razdeljena v veœ razredov. Za zdravljenje uporabljajo predvsem imunoglobuline razreda G. Zaradi ustreznega razpolovnega œasa ter sposobnosti sproĉenja od komplementa in od protiteles odvisne citotoksiœnosti, so najbolj primerna protitelesa tipa G1.
Slika 2: Zgradba protitelesa. Figure 2: Structure of an antibody.
farm vestn 2006; 57 111
O
O
Pregledni œlanki - Review Articles
Monoklonska protitelesa pripravljamo s tehnologijo hibridomov, kjer v kulturi limfocite B zdruĉimo s tumorskimi celicami (13) in tako dobimo lastnosti obeh celic – nesmrtnost in sposobnost sproĝœanja protiteles. Na ta naœin izdelujejo miĝja protitelesa. Kljuœni problem le-teh je njihova imunogenost, zato so za terapevtske namene bolj primerna himerna, humanizirana in œloveĝka monoklonska protitelesa narejena z rekombinantno DNA tehnologijo (14). Himerna protitelesa naredimo z vstavljanjem genske informacije za variabilno regijo miĝjih protiteles skupaj z informacijo za œloveĝko konstantno regijo v vektor oziroma plazmid. Pripravljen plazmid vnesemo v ekspresijski sistem, za kar se pogosto uporablja celiœna linija ovarijskih celic kitajskega hrœka (celice CHO) in v njem proizvajamo protitelesa (15). Œloveĝka protitelesa izdelujejo s pomoœjo tehnike fagnega prikaza. Novejĝa protitelesa vsebujejo vedno manjĝi deleĉ miĝjega aminokislinskega zaporedja, kar jim omogoœa, da se z veœjo verjetnostjo izognejo sproĉitvi imunskega odziva pri ljudeh. Namreœ himerna protitelesa vsebujejo 30-40 % miĝjega proteina, humanizirana 5-10 %, medtem ko œloveĝka sestavlja le aminokislinsko zaporedje œloveĝkega IgG. Dimerna protitelesa so sestavljena iz dveh IgG molekul, ki sta med seboj povezani z disulfidno vezjo in tvorita homodimerno protitelo.
4 Nove uœinkovine za zdravljenje luskavice
4.1 Zmanjĝanje aktivacije limfocitov T in njihove migracije
Efalizumab
Efalizumab je humanizirano monoklonsko IgG protitelo, usmerjeno proti podenoti CD11a molekule LFA-1 na limfocitih T (slika 3) (16). Izdelujejo ga v celicah ovarijev kitajskega hrœka. Efalizumab je humaniziran z namenom zmanjĝanja njegove imunogenosti, kar doseĉejo z vstavljanjem miĝjih hipervariabilnih regij v sploĝne œloveĝke teĉke in lahke verige IgG1/k (17). Molekulo LFA-1 uvrĝœamo v druĉino levkocitnih integrinov b2, ki skrbijo za adhezijo in koaktivacijo celic. LFA-1 je heterodimer, sestavljen iz podenote CD18, ki je pogosta b-veriga pri receptorjih druĉine integrinov b2, in za receptor specifiœne a-verige CD11a. Efalizumab cilja specifiœno a-verigo CD11a. Ligandi za LFA-1 so molekule ICAM-1, ICAM-2 in ICAM-3, ki jih izraĉajo antigen predstavitvene celice, endotelijske celice, keratinociti in fibroblasti. Pri luskavici je izraĉanje molekul ICAM celo poveœano. Povezava LFA-1 in molekul ICAM je pomembna za usmerjanje limfocitov T v predel vnetja v koĉi, adhezijo celic na keratinocite in endotelijske celice ter njihovo aktivacijo. Uœinkovina se veĉe na molekulo LFA-1, jo prekrije in s tem prepreœi povezavo s svojimi fizioloĝkimi ligandi. Raven izraĉanja molekul CD11a se ob vezavi zniĉa za 70-85 %, pri tem pa je na celicah prekrito 95% CD11a (18). Posledica je zmanjĝan vstop limfocitov T v predel vnetja in omejitev njihove aktivacije (19), kar ublaĉi znake luskavice. Povezava efalizumaba z LFA-1 je reverzibilna in ne vpliva bistveno na celokupno ĝtevilo limfocitov T, kar bi sicer lahko poveœalo dovzetnost za infekcije (16).
Zdravilo je v Evropi in Ameriki registrirano in namenjeno odraslim bolnikom z zmerno do hudo kroniœno luskavico s plaki, ki se ne odzivajo, prenaĝajo, ali imajo kontraindikacije za drugo sistemsko zdravljenje (ciklosporin, metotreksat, PUVA). Bolnike zdravijo 12
tednov z injiciranjem efalizumaba s.c. Zaœetni odmerek je 0,7 mg/kg kateremu sledi enajst tedenskih odmerkov po 1 mg/kg. Bioloĝka razpoloĉljivost je 50 %. Za razliko od drugih uœinkovin, se efalizumab lahko uporablja skozi daljĝi œas brez vmesnih prekinitev. Kliniœno se prvi uœinki pokazaĉejo ĉe po dveh tednih. Zmanjĝajo se luskaviœna ĉariĝœa, plaki se stanjĝajo, izboljĝa se kakovosti ĉivljenja. Zdravljenje je uœinkovito pri pribliĉno tretjini bolnikov (20). Spodbudni so tudi podatki o neĉelenih uœinkih, dobljeni na vzorcu 3200 ljudi, ki so jih zdravili z efalizumabom. Veœina bolnikov zdravljenje dobro prenaĝa. Pri tem niso dokazali poveœanega tveganja za okuĉbe ali rakava obolenja (21), niti hepatotoksiœnosti in nefrotoksiœnosti. Ĝtevilo levkocitov se je sicer poveœalo, toda po konœanem zdravljenju se je vrnilo na zaœetno raven. Ĝtirinajst odstotkov bolnikov z luskavico je razvilo imunski odziv na efalizumab s protitelesi, vendar je bil titer protiteles nizek in se ni poveœeval med zdravljenjem. Bolj pogost neĉeleni uœinki vkljuœujejo gripi podobne znake kot so glavobol mrzlico, boleœino, vroœino, mialgijo, boleœine v kriĉu. Od resnejĝih neĉelenih uœinkov so zabeleĉili trombocitopenijo. Efalizumab uporabljajo pri izbranih bolnikih tudi na Dermatoloĝki kliniki v Ljubljani
Slika 3: Mehanizem delovanja novejĝih imunomodulatornih uœinkovin. ICAM-1 – ĉilnoceliœna adhezijska molekula-1; LFA-1 – z delovanjem limfocita povezan antigen tipa 1.
Figure 3: Mechanism of action of new immunomodulatory entities. ICAM-1 - intracelular adhesion molecule-1; LFA-1 -lymphocyte function associated antigen type 1.
4.2 Zmanjĝanje deljenja limfocitov T
Alefacept
Alefacept je  rekombinantni  fuzijski  protein,   sestavljen  iz  konœne domene LFA-3 in konstantnega dela (Fc) œloveĝkega IgG1. Molekulo
farm vestn 2006; 57
LFA-3 izraĉajo antigen predstavitvene celice in je fizioloĝki ligand za receptor CD2, ki ga imajo limfociti T in celice ubijalke. Povezava med molekulama sluĉi kot dodatni stimulus pri aktivaciji limfocitov T. Za aktivacijo limfocita T namreœ ne zadoĝœa interakcija z antigen predstavitveno celico prek glavnega tkivnoskladnostnega kompleksa, paœ pa je potreben ĝe dopolnilni stimulus prek sosednjih molekul (npr. LFA-3 in CD2). Alefacept se kompetitivno veĉe na receptor CD2 celic T in onemogoœi povezavo CD2 z LFA-3 (slika 3). Odsotnost kostimulacije zaradi delovanja alefacepta zmanjĝa deleĉ aktivacije in proliferacije T-limfocitov. Dodatno se Fc-del uœinkovine veĉe na receptor FcgIII (CD16), ki ga najdemo na celicah ubijalkah (slika 3) (21). Celice ubijalke ob vezavi selektivno usmerijo napad s sproĝœanjem grancima in v celicah T sproĉijo program celiœne smrti oziroma apoptoze. Ob tem ĝtevilo aktiviranih celic T in spominskih celic T v koĉi moœno upade, prav tako se zmanjĝa koliœina prisotnega IFN-g.
Alefacept v Evropi ni registriran, paœ pa je intramuskularno obliko registrirala FDA v Ameriki. Zdravljenje z odmerkom 15 mg 1-krat tedensko traja 12 tednov. V kolikor potrebujejo bolniki nadaljevanje zdravljenja, sledi najprej 12-tedenski premor z opazovanjem. Glavni zadrĉek pri uporabi alefacepta je od odmerka odvisna limfopenija, zaradi œesar se mora ves œas zdravljenja spremljati ĝtevilo limfocitov v krvi. Œeprav alefacept zmanjĝa ĝtevilo celic T, poveœane nevarnosti za okuĉbe ali rakava obolenja niso dokazali (21). Razlog temu je zmanjĝanje ĝtevila limfocitov T predvsem na raœun spominskih limfocitov, medtem ko se ĝtevilo nativnih limfocitov ohrani (22). Poleg tega se celokupno ĝtevilo limfocitov povrne na zaœetno raven takoj po prenehanju zdravljenja. Med zdravljenjem prav tako niso ugotovili poveœane toksiœnosti za organe.
4.3 Zaviralci faktorja tumorske nekroze-a
Infliksimab
TNFa je neizpodbitno vpleten v patogenezo luskavice. Koliœina TNFa je v luskaviœnih lehah poveœana in njegov nivo dobro korelira z resnostjo bolezenskih znakov (23). TNFa preko razliœnih mehanizmov pospeĝuje vnetje, spodbudi sintezo vnetnih citokinov (IL-1, IL-6, IL-8, GM-CSF, TGFa), prostaglandinov (PGE2) in levkotrienov (LTB4), adhezijskih molekul (E-selektin, ICAM), kolagenaz in matriks metaloproteinaz, ojaœa aktivacijo limfocitov in sodeluje pri procesu apoptoze (24).
Infliksimab je himerno (miĝje-œloveĝko) monoklonsko IgG protitelo, ki nevtralizira TNFa ter sproĉi s komplementom povzroœeno lizo tistih celic, ki TNFa izraĉajo na povrĝini (slika 3) (21). Posredno zmanjĝa tudi sintezo drugih vnetnih citokinov ter ostalih soudeleĉenih molekul, na katere navadno vpliva TNFa. Delovanje uœinkovine zameji prehajanje celic v obmoœje vnetja ter omeji deljenje keratinocitov. Sprva so infliksimab uporabljali za zdravljenje Crohnove bolezni in revmatoidnega artritisa, nato pa so se usmerili v moĉnosti zdravljenja luskavice, ko so opazili izboljĝanje pri bolnikih s Crohnovo boleznijo, ki so imeli tudi luskavico. Infliksimab uporabljajo za zdravljenje Chronove bolezeni, revmatoidnega in psoriatiœnega artritisa, ulceroznega kolitisa, ankilozirajoœega spondilitisa in zmerne do hude luskavice. Za zdravljenje luskavice dajejo odmerke 5 mg/kg v obliki 2-urne intravenske infuzije, ki jo ponovijo po 2 in 6 tednih, nato pa dajemo infuzijo vsakih 8 tednov. Œe bolnik ne pokaĉe nobenega odziva po  14 tednih  (torej po  4 odmerkih), se zdravljenje z
Nove uœinkovine za zdravljenje luskavice
infliksimabom prekine (25). Velja, da se pri odzivnih bolnikih izboljĝanje lahko zazna ĉe dva tedna po infuziji infliksimaba. Kliniœne ĝtudije so dokazale, da 82 % bolnikov, ki prejemajo infliksimab, izkazuje veœ kot 75-% izboljĝanje glede na povrĝino in jakost prizadete koĉe. Resnejĝih neĉelenih uœinkov zdravljenje z infliksimabom ne povzroœa. Najpogostejĝi so neĉeleni uœinki povezani z infuzijo. Bolniki lahko doĉivijo vroœico ali mrzlico, redkeje tudi hipotenzijo, hipertenzijo, boleœino v prsih, dispnejo in reakcije na mestu vboda. Pri dajanju infliksimaba se lahko razvijejo nevtralizirajoœa protitelesa, ki pri naslednjem dajanju zdravila povzroœijo preobœutljivostno reakcijo v obliki anafilaktiœnega ĝoka, zato morajo biti pri infundiranju na voljo sredstva za nujno pomoœ (adrenalin, antihistaminiki, kortikosteroidi in oprema za umetno ventilacijo). V izogib blagim prehodnim neĉelenim uœinkom lahko bolnikom pred infliksimabom dajemo premedikacijo (antihistaminik, hidrokortizon, paracetamol) (25). Vredno je opozoriti, da za inhibitorje TNFa veljajo nekateri skupni previdnostni ukrepi, ki so opisani na koncu besedila o uœinkovinah skupine zaviralcev TNFa.
Etanercept
Etanercept je rekombinantna molekula sestavljena iz dveh œloveĝkih domen p75 receptorja TNFa pripetih na Fc regijo œloveĝkega IgG1. Kot celota je etanercept povsem œloveĝki dimerni fuzijski protein. Izdelujejo ga v celicah ovarijev kitajskega hrœka. Podobno kot infliksimab se veĉe na TNFa in ga nevtralizira ter tako zmanjĝa njegovo delovanje (slika 3). Etanercept ima celo veœjo afiniteto do TNFa kot naravni receptorji, saj so le-ti monomerni. Trenutno je registriran za zdravljenje revmatoidnega in psoriatiœnega artritisa. Njegovo uœinkovitost za zdravljenje luskavice so v drugi kliniœni fazi preverili med drugim v 24-tedenski dvojno slepi kliniœni ĝtudiji proti placebu. Po 12 tednih je bil deleĉ bolnikov z veœ kot 75-% izboljĝanjem v skupini, ki je prejemala etanercept, bistveno veœji (30 %) kot v kontrolni skupini (2 %) (21). Podatki nakazujejo, da etanercept ublaĉi znake bolezni in izboljĝa kakovost ĉivljenja bolnikom z luskavico. Pri dajanju etanercepta moramo biti previdni, saj zaviranje delovanja TNFa pripelje do okrnitve imunske obrambe proti okuĉbam in rakavim obolenjem.
Adalimumab
Najnovejĝi v vrsti uœinkovin za nevtralizacijo TNFa je adalimumab – œloveĝko rekombinantno protitelo razreda IgG1 (24). Izdelujejo ga s pomoœjo fagne tehnologije. Z veliko afiniteto in specifiœnostjo se veĉe na TNFa in prepreœi njegovo vezavo na povrĝinske receptorje p55 in p75 (slika 3). Adalimumab tudi lizira celice z izraĉenim TNFa na povrĝini v prisotnosti komplementa. Zelo redko povzroœi imunski odziv, saj je enak œloveĝkemu IgG (26). Zaenkrat ga uporabljajo za zdravljenje revmatoidnega in psoriatiœnega artritisa. Njegovo uœinkovitost za zdravljenje luskavice ĝe preverjajo v kliniœnih ĝtudijah. V dvojno slepi 12-tednov trajajoœi kliniœni ĝtudiji so dajali adalimumab v odmerku 40 mg vsak drugi teden in ugotovili, da se 53 % bolnikom znaki izboljĝajo za veœ kot 75 %. V primeru, da so dajali enak odmerek vsak teden, je primerljivo izboljĝanje doseglo 80 % bolnikov. Med skupinama ni bilo znaœilnih razlik pri obravnavi neĉelenih uœinkov (27). Najbolj pogosti neĉeleni uœinki ob dajanju adalimumaba so povezani z injiciranjem zdravila (eritem, boleœina, otekanje, srbenje ali krvavitev).
farm vestn 2006; 57 113
Pregledni œlanki - Review Articles
Vsi zaviralci TNFa imajo nekaj skupnih neĉelenih uœinkov in previdnostnih ukrepov. Glavna skrb so okuĉbe, poveœano tveganje za limfome, bolezen demielinizacije, srœne teĉave in lupus. Pregled podatkov o okuĉbah, ki nastanejo zaradi zdravljenja z zaviralci TNFa, na prvo mesto umeĝœa tuberkulozo (28). Le-ta se lahko pojavi na novo ali ponovno izbruhne iz latentne oblike. V sploĝnem velja, da so po nevtralizaciji TNFa favorizirani znotrajceliœni patogeni, ki so pri ljudeh navadno prisotni v kroniœnem latentnem stanju in jim drugaœe razvoj prepreœuje celiœna imunost. Skrb za limfome je glede na okoliĝœine upraviœena, vendar zahteva nadaljno ovrednotenje povezave med uporabo zgornjih uœinkovin in limfomi (29). Med zdravljenjem z zaviralci TNFa so opazili poveœano incidenco nevroloĝkih poĝkodb – demielinizacijskih okvar – kot je npr. multipla skleroza (30). Zaradi teh spoznanj priporoœajo, da se izognemo dajanju infliksimaba, etanercepta in adalimumaba ljudem z multiplo sklerozo ali kadar je bolezen prisotna v bolnikovi druĉini. Uœinkovine iz skupine zaviralcev TNFa lahko povzroœijo ali poslabĝajo srœne teĉave, vendar morajo neposredno povezavo ĝe potrditi (31). Pri uporabi infliksimaba in etanercepta so zaznali tvorbo protijedrnih protiteles in protiteles proti DNA. Posledica tega je z uœinkovinami povzroœen sistemski eritematozni lupus (32).
5 Uœinkovine v razvoju
Onercept
Onercept je rekombinanten œloveĝki TNFa-receptor p55 tipa I. Trenutno je v tretji kliniœni fazi preizkuĝanja. Dajejo ga v odmerkih 150 mg subkutano 3-krat tedensko. V drugi kliniœni fazi je dosegel pri 54 % bolnikov 75-% izboljĝanje (33).
Pimekrolim
Pimekrolim je makrolaktamski derivat askomicina. Z veliko afiniteto se veĉe na citosolni receptor in zavira od kalcija odvisno fosfatazo kalcineurin, s œimer prepreœi defosforilacijo citosolne oblike transkripcijskega faktorja NF-AT (ang. nuclear factor of the activated T cell). Pimekrolim na ta naœin zmanjĝa sproĝœanje vnetnih mediatorjev (IL-2, IFNg, TNFa) in preko njih aktivacijo in deljenje limfocitov T. Na zmanjĝanje deljenja keratinocitov, endotelijskih celic in fibroblastov neposredno ne vpliva (34). Kot uœinkovitega imunomodulatorja so ga preizkusili v per os in topikalni obliki v kliniœnih ĝtudijah za zdravljenje luskavice. 1 % mazilo pimekrolima je bilo uœinkovito skoraj tako kot clobetasol (35). Podobno je privedlo sistemsko zdravljenje z 20 ali 30 mg pimekrolima dvakrat na dan do oœitnega izboljĝanja bolezenskih znakov brez resnih neĉelenih uœinkov (36).
Roziglitazon
Roziglitazon je peroralni antidiabetik (registriran v Evropi in Ameriki) in njegovo uœinkovitost preverjajo tudi za zdravljenje luskavice. Kot anti-diabetik je selektiven agonist receptorja PPAR-g (ang. peroxisome proliferators-activated receptor-g) v miĝicah, maĝœevju in jetrih. Deluje na od inzulina odvisne gene in sodeluje v biokemijskih poteh sinteze, izrabe in transporta glukoze. Hkrati PPAR-g zavira tvorbo citokinov in spodbuja diferenciacijo celic (37). Roziglitazon preko PPAR-g zavira deljenje keratinocitov, v luskaviœnih lehah pa pospeĝi njihovo dozorevanje. Celokupni rezultat pri bolnikih z luskavico je zmanjĝana
debelina leh, boljĝa diferenciacija keratinocitov in omejitev vnetja (38, 39).
Mikofenolna kislina
Mikofenolno kislino so leta 1913 prviœ izolirali iz kulture Penicillium stoloniferum. Kasneje so ugotovili njene protibakterijske, protivirusne, protigliviœne in imunosupresivne lastnosti (40). Uœinkovina je nekompetitivni inhibitor inozinmonofosfat-dehidrogenaze in se vpleta v de novo sintezo purinov oziroma gradnikov za tvorbo DNA in RNA. Inozin-5-fosfat in ksantin-5-fosfat se ne pretvorita veœ v gvanozin-5-fosfat, kar prepreœi prekomerno deljenje limfocitov T in B, tvorbo protiteles in nastanek citotoksiœnih celic. Zaradi kancerogenosti in povzroœanja gastrointestinalnih motenj mikofenolne kisline niso uporabljali. Znova je postala zanimiva, ko so z namenom izboljĝanja njene bioloĝke uporabnosti, uœinkovitosti in boljĝega prenaĝanja pri bolnikih, razvili mofetilmikofenolat, polsintezni 2-morfolino ester mikofenolne kisline. Najprej so ga registrirali v Ameriki leta 1995 in naslednje leto v Evropi za prepreœevanje zavraœanja presadkov ledvic. Leta 1975 so prviœ dokazali uœinkovitost mikofenolne kisline pri zdravljenju luskavice (41). Zdaj, po razvoju njenega derivata se dermatologi ponovno zanimajo za zdravljenje koĉnih bolezni, v katerih igra preteĉno vlogo imunski odziv. Kliniœno so mofetilmikofenolat ĉe ovrednotili na omejenem ĝtevilu bolnikov in ugotovili znaœilno izboljĝanje bolezenskih znakov (42, 43), vendar je za njegovo varno uvedbo v zdravljenje potrebna dodatna kliniœna obravnava.
6  Sklep
Oœitno je, da je patogeneza luskavice imunsko pogojena. Prevladujoœe starejĝe imunosupresivne uœinkovine (metotreksat, ciklosporin, retinoidi) so sicer do doloœene stopnje uœinkovite, vendar pogosto povzroœajo resne neĉelene uœinke in bolezen se po prenehanju zdravljenja ponovi. Nova generacija uœinkovin deluje na specifiœnih mestih pri razvoju vnetja (npr. aktivacija limfocitov T, sproĝœanje vnetnih citokinov) in ga selektivno zavre brez neĉelenih uœinkov kot so hepatotoksiœnost, nefrotoksiœnost in zaviranje rasti kostnega mozga. Upajmo, da bodo nove uœinkovine bolnikom koristile do te mere, da jih bolezen ne bo veœ ovirala in se jim bo uspelo popolno vkljuœiti v druĉbo.
Kljub ĝtevilnim spoznanjem o razvoju luskavice pa je ĝe vedno neznan vzroœni antigen za nastanek bolezni.
7  Literatura
1.    Christophers E. Psoriasis—epidemiology and clinical spectrum. Clin Exp Dermatol 2001; 26: 314-20.
2.    Shear NH. Fulfilling an unmet need in psoriasis : do biologicals hold the key to improved tolerability? Drug Saf 2006; 29: 49-66.
3.    Gold MH, Holy AK, Roenigk HH, Jr. Beta-blocking drugs and psoriasis. A review of cutaneous side effects and retrospective analysis of their effects on psoriasis. J Am Acad Dermatol 1988; 19: 837-41.
4.    Wolf R, Tamir A, Brenner S. Psoriasis related to angiotensin-converting enzyme inhibitors. Dermatologica 1990; 181: 51-3.
5.    Baker H. Psoriasis—clinical features. Br Med J 1971; 3: 231-3.
6.    Lazarus GS, Gilgor RS. Psoriasis, polymorphonuclear leukocytes, and lithium carbonate. An important clue. Arch Dermatol 1979; 115: 1183-4.
7.    Valdimarsson H, Sigmundsdottir H, Jonsdottir I. Is psoriasis induced by streptococcal superantigens and maintained by M-protein-specific T cells that cross-react with keratin? Clin Exp Immunol 1997; 107 (1): 21-4.
farm vestn 2006; 57
8.    Mallon E, Bunker CB. HIV-associated psoriasis. AIDS Patient Care STDS 2000; 14: 239-46.
9.    Bos JD, De Rie MA. The pathogenesis of psoriasis: immunological facts and speculations. Immunol Today 1999; 20: 40-6.
10.  Krueger JG, Bowcock A. Psoriasis pathophysiology: current concepts of pathogenesis. Ann Rheum Dis 2005; 64 (2): ii30-6.
11.  Sprent J. Direct stimulation of naive T cells by antigen-presenting cell vesi-cles. Blood Cells Mol Dis 2005; 35: 17-20.
12.  Gottlieb AB. Psoriasis. Immunopathology and immunomodulation. Dermatol Clin 2001; 19: 649-57, viii.
13.  Kohler G, Milstein C. Continuous cultures of fused cells secreting antibody of predefined specificity. Nature 1975; 256: 495-7.
14.  Hudson PJ, Souriau C. Engineered antibodies. Nat Med 2003; 9: 129-34.
15.  Houdebine LM. Antibody manufacture in transgenic animals and compar-isons with other systems. Curr Opin Biotechnol 2002; 13: 625-9.
16.  Weinberg JM. An overview of infliximab, etanercept, efalizumab, and ale-facept as biologic therapy for psoriasis. Clin Ther 2003; 25: 2487-505.
17.  Efalizumab. Anti-CD11a monoclonal antibody—Genentech/Xoma, HU 1124, hu1124, xanelim. Drugs R D 2002; 3: 40-3.
18.  Raptiva(r) (Efalizumab) - SPC 2002.
19.  Jullien D, Prinz JC, Langley RG et al. T-cell modulation for the treatment of chronic plaque psoriasis with efalizumab (Raptiva): mechanisms of action. Dermatology 2004; 208: 297-306.
20.  Weinberg JM, Bottino CJ, Lindholm J et al. Biologic therapy for psoriasis: an update on the tumor necrosis factor inhibitors infliximab, etanercept, and adalimumab, and the T-cell-targeted therapies efalizumab and ale-facept. J Drugs Dermatol 2005; 4: 544-55.
21.  Gottlieb AB, Bos JD. Recombinantly engineered human proteins: trans-forming the treatment of psoriasis. Clin Immunol 2002; 105: 105-16.
22.  Gordon KB, Vaishnaw AK, O’Gorman J et al. Treatment of psoriasis with alefacept: correlation of clinical improvement with reductions of memory T-cell counts. Arch Dermatol 2003; 139: 1563-70.
23.  Bonifati C, Ameglio F. Cytokines in psoriasis. Int J Dermatol 1999; 38: 241-51.
24.  Kormeili T, Lowe NJ, Yamauchi PS. Psoriasis: immunopathogenesis and evolving immunomodulators and systemic therapies; U.S. experiences. Br J Dermatol 2004; 151: 3-15.
25.  Renicade(r) (infliksimab) - SPC 2000.
26.  van de Putte LB, Atkins C, Malaise M et al. Efficacy and safety of adali-mumab as monotherapy in patients with rheumatoid arthritis for whom pre-vious disease modifying antirheumatic drug treatment has failed. Ann Rheum Dis 2004; 63: 508-16.
27.  Chen DM, Gordon K, Leonardi C. Adalimumab efficacy and safety in patients with moderate to severe chronic plaque psoriasis: preliminary find-
Nove uœinkovine za zdravljenje luskavice
ings from a 12-week dose-ranging trial Abstract 2 presented  at the 62nd meeting of the American Academy of Dermatology 2004.
28.  Hamilton CD. Infectious complications of treatment with biologic agents. Curr Opin Rheumatol 2004; 16: 393-8.
29.  Brown SL, Greene MH, Gershon SK et al. Tumor necrosis factor antagonist therapy and lymphoma development: twenty-six cases reported to the Food and Drug Administration. Arthritis Rheum 2002; 46: 3151-8.
30.  Mohan N, Edwards ET, Cupps TR et al. Demyelination occurring during anti-tumor necrosis factor alpha therapy for inflammatory arthritides. Arthritis Rheum 2001; 44: 2862-9.
31.  Kwon HJ, Cote TR, Cuffe MS et al. Case reports of heart failure after therapy with a tumor necrosis factor antagonist. Ann Intern Med 2003; 138: 807-11.
32.  Debandt M, Vittecoq O, Descamps V et al. Anti-TNF-alpha-induced sys-temic lupus syndrome. Clin Rheumatol 2003; 22: 56-61.
33.  Winterfield LS, Menter A, Gordon K et al. Psoriasis treatment: current and emerging directed therapies. Ann Rheum Dis 2005; 64 (2): ii87-90; discus-sion ii1-2.
34.  Wolff K. Pimecrolimus 1% cream for the treatment of atopic dermatitis. Skin Therapy Lett 2005; 10: 1-6.
35.  Mrowietz U, Graeber M, Brautigam M et al. The novel ascomycin derivative SDZ ASM 981 is effective for psoriasis when used topically under occlu-sion. Br J Dermatol 1998; 139: 992-6.
36.  Wolff K. Oral pimecrolimus effective in treating psoriasis. . Program of the 61st Annual Meeting of the Amrican Academy of Dermatology 2003.
37.  Jiang C, Ting AT, Seed B. PPAR-gamma agonists inhibit production of monocyte inflammatory cytokines. Nature 1998; 391: 82-6.
38.  Ellis CN, Varani J, Fisher GJ et al. Troglitazone improves psoriasis and nor-malizes models of proliferative skin disease: ligands for peroxisome prolif-erator-activated receptor-gamma inhibit keratinocyte proliferation. Arch Dermatol 2000; 136: 609-16.
39.  Pershadsingh HA, Sproul JA, Benjamin E et al. Treatment of psoriasis with troglitazone therapy. Arch Dermatol 1998; 134: 1304-5.
40.  Kitchin JE, Pomeranz MK, Pak G et al. Rediscovering mycophenolic acid: a review of its mechanism, side effects, and potential uses. J Am Acad Dermatol 1997; 37: 445-9.
41.  Jones EL, Epinette WW, Hackney VC et al. Treatment of psoriasis with oral mycophenolic acid. J Invest Dermatol 1975; 65: 537-42.
42.  Geilen CC, Arnold M, Orfanos CE. Mycophenolate mofetil as a systemic antipsoriatic agent: positive experience in 11 patients. Br J Dermatol 2001; 144: 583-6.
43. Zhou Y, Rosenthal D, Dutz J et al. Mycophenolate mofetil (CellCept) for pso-
riasis: a two-center, prospective, open-label clinical trial. J Cutan Med Surg 2003; 7: 193-7.
farm vestn 2006; 57