154 | Slovenska pediatrija 2022; 29(3) Prikaz primera / Case report Štirinajstletno dekle s hemoragično mrzlico z renalnim sindromom A fourteen-year-old girl with haemorrhagic fever with renal syndrome Izvleček Leta 2021 smo se v Sloveniji soočili z izbruhom hantavirusnih okužb, ki povzročajo hemoragično mrzlico z renalnim sindro - mom. Pri otrocih je bolezen redka. V prispevku prikazujemo štirinajstletno dekle s hemoragično mrzlico z renalnim sin - dromom, ki jo je povzročil virus Puumala. Ključne besede: hemoragična mrzlica z renalnim sindro - mom, hantavirusi, virus Puumala, otroci. Abstract In 2021, Slovenia faced an outbreak of hantavirus infection, which causes haemorrhagic fever with renal syndrome. In children, haemorrhagic fever with renal syndrome is rare. In this article, we present a 14-year-old girl with haemorrhagic fever with renal syndrome, which was caused by Puumala virus. Key words: haemorrhagic fever with renal syndrome, han- tavirus, Puumala virus, children. Špela Urankar Brvar, Maja Arnež, Simona Bizjak Vojinovič Slovenska pediatrija 3/2022.indd 154 12/11/2022 15:12 Slovenska pediatrija 2022 | 155 Uvod Okužbe s hantavirusi so zoonoze. Naravni gostitelji za viruse hemoragič - nih mrzlic so glodavci, ki izločajo virus v slini, seču in iztrebkih. Na človeka se okužba prenese z vdihovanjem aeroso - lov, ki vsebujejo viruse (1–3). V literaturi zasledimo dva klinična sin - droma, ki sta posledica okužbe s hanta- virusi: hemoragično mrzlico z renalnim sindromom, ki jo v Evropi povzročata virus Puumala in virus Dobrava, v Aziji virus Hantaan in virus Seul, ter hanta- virusni pljučni sindrom v Ameriki, ki ga povzročata virus Sin Nombre in virus Andov (2,3). Hemoragična mrzlica z renalnim sin - dromom ali mišja mrzlica, ki jo povzro- čata virus Puumala in virus Dobrava, je endemična tudi v Sloveniji (3). Inku- bacijska doba je relativno dolga, lahko celo 6 tednov (2). Okužba je lahko brezsimptomna. Kli - nično jasna bolezen je lahka, zmerno težka ali težka in se v 1 % konča z led - vično odpovedjo in smrtjo (3,4). Otroci redko zbolevajo z mišjo mrzlico (2,5), potek bolezni pa je pri njih običajno lažji (5,6). V prispevku predstavljamo štiri najst- letno dekle s hemoragično mrzlico z renalnim sindromom z značilno klinič - no sliko in zmerno težkim potekom, ki jo je povzročil virus Puumala. Prikaz primera Predhodno zdravo štirinajstletno dekle je akutno zbolelo šest dni pred spreje- mom na Kliniko za infekcijske bolez- ni in vročinska stanja UKC Ljubljana s stopnjujočo se utrujenostjo. Tretji dan bolezni je dobila vročino 38,5 °C. četr- ti dan bolezni je imela mrzlico, vročino 40 °C, potenje in glavobol za očmi, ki se je stopnjeval ob premikanju zrkel. Telesno je bila slabše zmogljiva. Na dan sprejema je bruhala, odklanjala hrano in tekočino ter suho pokašljevala. Ob globokem vdihu je navajala bolečino v prsnem košu. Opazila je zgoščen urin, starši pa pomodrelost prstov in ustnic. Štiri dni pred začetkom bolezni je bila doma izpostavljena hišnemu prahu zaradi prenavljanja hiše. Tri dni pred začetkom bolezni je bila na kmetiji na Štajerskem, kjer je bila v stiku z domačimi živalmi in mišjimi iztrebki. Pet mesecev pred sprejemom je prebolela covid-19. Ob sprejemu je bila neprizadeta, ble- da in blago izsušena. Navajala je gla- vobol za zrkli, slabost, vrtoglavico in bolečino v prsnem košu ob globokem vdihu. Pri kliničnem pregledu so bile opazne pordele očesne veznice in pal- patorna bolečina pod desnim rebrnim lokom. Izmerili smo naslednje vitalne znake: srčni utrip 110/min, saturacija 100 %, krvni tlak 115/76 mm Hg, teles- na temperatura 37,8 °C. V ostalem je bil klinični status v mejah normale. V laboratorijskih izvidih je imela povi- šano serumsko koncentracijo C-reak- tivnega proteina in trombocitopenijo. Celokupno število levkocitov, rdeča krvna slika, kreatinin in sečnina so bili normalni (Tabela 1). Prejemala je infu- zijo fiziološke raztopine in paracetamol. Tretji dan hospitalizacije (9. dan bolezni) je prišlo do porasta serumske sečnine in kreatinina. Zaradi naraščanja vrednosti dušičnih retentov in morebitne potrebe po dializnem zdravljenju zaradi aku- tne ledvične okvare smo dekle 5. dan hospitalizacije premestili na Klinični oddelek za nefrologijo Pediatrične kli - nike v Ljubljani. Prejemala je podpor - no zdravljenje s parenteralno hidracijo in antipiretiki. Ledvična funkcija se je 9. dan hospitalizacije (15. dan bolezni) normalizirala. Dializnega zdravljenja ni potrebovala. Prebolela je hemoragično mrzlico z renalnim sindromom. Z mikrobiološkimi preiskavami smo pri dekletu potrdili okužbo z virusom Puumala. V krvi smo neposredno z verižno reakcijo s polimerazo doka - zali hantavirusno RNK. Posredno smo dokazali tudi prisotnost specifičnih protiteles IgM proti virusu Puuma- la. Mikrobiološke preiskave za viruse Haantan, Dobrava, klopni meningo- encefalitis, EBV in CMV ter bakterijo Anaplasma phagocytophilum in brucelo so bile negativne. Negativni sta bili tudi urinokultura in hemokultura. Razpravljanje Epidemiologija V Sloveniji hemoragično mrzlico z renal - nim sindromom povzročata dva virusa: virus Dobrava, ki ga prenaša rumenog- rla miš, in virus Puumala, ki ga prenaša rdeča gozdna voluharica (3,4,7,8). Oku - žene živali izločajo virus v slini, urinu in blatu, ki so vir okužbe pri ljudeh (3). Okužba se pojavlja sezonsko spomladi, poleti in zgodaj jeseni. Okužbi so najbolj izpostavljeni odrasli, predvsem gozdni delavci in kmetje zaradi narave svoje- ga dela (2,6). V Sloveniji je prijava hemo- ragične mrzlice z renalnim sindromom zakonsko obvezna. Po podatkih Nacio- nalnega inštituta za javno zdravje (NIJZ) so prijavljeni primeri iz vseh predelov države (3). Prevladuje zahodni del Slove- nije. Večino prijavljenih primerov povzro - ča virus Puumala (10). Okužbo z virusom Puumala smo dokazali tudi pri naši bol- nici. Inkubacijska doba je praviloma 2–4 tedne (7), pri naši bolnici pa je bila krajša. Epidemiološke podatke o mišji mrzlici v Sloveniji prikazujemo na Sliki 1 (11). V prvih sedmih mesecih leta 2021 so pri nas laboratorijsko potrdili 510 prime- rov bolezni, od tega 14 (2,7 %) pri bol- nikih, mlajših od 15 let, kar je več kot prejšnja leta (10). O povečanem številu okužb poročajo tudi drugod po Evropi. K povečanju števila okužb verjetno pri - pomorejo mile zime, ki omogočajo več - je preživetje naravnih gostiteljev virusa (6,7). Naša bolnica se je verjetno okuži - la med počitnicami na kmetiji z vdiha - vanjem aerosola, ki je vseboval izločke okuženih miši. Patogeneza in patofiziologija Patogeneza hemoragične mrzlice z ledvičnim sindromom, ki jo povzroča - ta virus Puumala in virus Dobrava, je Slovenska pediatrija 3/2022.indd 155 12/11/2022 15:12 156 | Slovenska pediatrija 2022; 29(3) še vedno slabo poznana (7). Osnovna patološka sprememba je žilna endo- telna disfunkcija, za katero sta značilna povečanje žilne prepustnosti in posle- dična okvara ledvic (7,12). Klinična slika Pri okužbi z virusom Puumala ima prib- ližno 30 % okuženih tako težko klinično sliko, da obiščejo zdravnika (7). Približ- no 1 % bolnikov s hemoragično mrzli- co z renalnim sindromom umre (13). Pri otrocih ima bolezen praviloma laž- ji potek kot pri odraslih. Simptomi in znaki bolezni so nespecifični. Bolni- ki imajo glavobol, bolečine v mišicah, povišano telesno temperaturo, boleči- ne v trebuhu in slabost. Klinično jo tež- ko razlikujemo od drugih okužb (2,5,6). Pri odraslih se bolezen začne akutno z visoko vročino, splošno oslabelostjo in glavobolom, ki je lokaliziran retrobul- barno (7,12). Klasična hemoragična mrzlica z renal- nim sindromom, ki jo prikazujemo na Sliki 2, poteka v petih fazah – vročin- ski, hipotenzivni, oligurični, poliurični in rekonvalescentni (12,14). Pri težki klinični sliki se lahko posame- zne faze med seboj prekrivajo, pri blaž - jem poteku pa je lahko katera izmed faz odsotna (4–6). Hemoragične mani- festacije, kot so konjunktivalne krvavi- tve, so pri okužbi z virusom Puumala redke (7). V vročinski in hipotenzivni fazi bolezni laboratorijsko ugotavljamo tromboci- topenijo ob normalnem, povečanem ali zmanjšanem celokupnem številu lev- kocitov v krvi, v oligurični fazi pa povi- šani serumski koncentraciji sečnine in kreatinina in lahko patološki urinski izvid (proteinurija, hematurija, nenor- malen sediment) (4,6,12). Pri naši bolnici je bil potek bolez- ni zmerno težak in z akutno ledvično okvaro, ki smo jo laboratorijsko ugoto- vili 9. dan bolezni in se je 15. dan bolez - ni ob podpornem zdravljenju popravila. Ob sprejemu je imela trombocitopenijo brez klinično jasnih krvavitev. Dan bolezni Levkociti (10 9 /l) Trombociti (10 9 /l) CRP (mg/l) Sečnina (mmol/l) Kreatinin (μmol/l) 7. dan 8,7 34 84 5,3 67 8. dan 8,8 42 72 6,1 63 9. dan 8,2 50 98 12,7 196 10. dan 10,0 77 107 15,3 261 11. dan 8,8 120 69 20,0 409 12. dan 8,3 218 41 20,0 443 14. dan 7,2 310 17 9,7 144 15. dan 8,1 423 6 5,6 76 TABELA 1. LABORATORIJSKI IZVIDI KRVI PRI BOLNICI S HEMORAGIČNO MRZLICO Z RENALNIM SINDROMOM. TABLE 1. LABORATORY BLOOD RESULTS IN A PATIENT WITH HAEMORRHAGIC FEVER WITH RENAL SYNDROME. Legenda: Referenčne vrednosti: levkociti (4,5–11,4 × 10 9 /l); trombociti (150–410 × 10 9 /l); CRP (do 5 mg/l); sečnina (2,8–7,5 mmol/l), kreatinin (44–97 μ mol/l). SLIKA 1. POJAVNOST HEMORAGIČNE MRZLICE Z RENALNIM SINDROMOM V SLOVENIJI GLEDE NA STAROST V OBDOBJU 2016–2020. FIGURE 1. FREQUENCY OF HAEMORRHAGIC FEVER WITH RENAL SYNDROME IN SLOVENIA ACCORDING TO AGE IN THE PAST FIVE YEARS (11). Število primerov █ <1 leto █ 1–4 leta █ 5–14 let █ 15–24 let █ 25–34 let █ 35–44 let █ 45–54 let █ 55–64 let █ 65–74 let █ >75 let 0 70 60 50 40 30 20 10 Razporeditev po letih 2016 2017 2018 2019 2020 Slovenska pediatrija 3/2022.indd 156 12/11/2022 15:15 Slovenska pediatrija 2022 | 157 Diferencialna diagnoza Pri otrocih je mišja mrzlica lahko podobna drugim infekcijskim bolez- nim, kot so gripa, meningitis, leptospi- roza, bruceloza in anaplazmoza (15). Diferencialno diagnostično moramo misliti tudi na druga stanja z akutno ledvično okvaro in trombocitopenijo oz. petehijami, kot so bolezni iz skupine trombotičnih mikroangiopatij (hemoli - tično-uremični sindrom, trombotična trombocitopenična purpura) in vasku- litisi (Henoch-Schönleinova purpura, sistemski eritematozni lupus). Diagnosticiranje Diagnoza hemoragična mrzlica z renal - nim sindromom temelji na epidemi- ološki anamnezi, tipičnih kliničnih manifestacijah in rezultatih mikrobio- loških preiskav (4). Okužbo lahko potr - dimo posredno s serološkimi testi. Encimsko-imunska metoda (ELISA) in indirektna imunofluorescenca (IFT) za določanje specifičnih serumskih proti - teles za virus Puumala in virus Dobra- va imata visoki občutljivost (94,1 % oz. 91 %) in specifičnost (95,1 % in 98 %). Okužbo neposredno potrdimo z doka - zom virusne RNK v krvi bolnika z veriž - no reakcijo s polimerazo po reverzni transkripciji (RT-PCR) 7–10 dni po začetku bolezni (15). Pri naši bolnici smo okužbo s hantavi- rusom potrdili neposredno z dokazom virusnega genoma v krvi z metodo RT-PCR. Da preboleva okužbo z viru - som Puumala, smo dokazali posredno s prisotnostjo specifičnih ELISA-IgM in protiteles IgG v krvi bolnice. Zdravljenje Za zdravljenje bolnikov s hemoragično mrzlico z renalnim sindromom nima- mo učinkovitih specifičnih zdravil. Pomembno je podporno zdravljenje, kot sta dajanje antipiretikov ter skrb za tekočinsko, elektrolitsko in kislinsko- bazično ravnovesje ter nadzor uremije (4,6). Zelo pomembno je, da skrbimo, da bolnik ni v katabolnem stanju, torej za ustrezno energijsko kritje. če SLIKA 2. KINI čNI POTEK KLASI čNE HEMORAGIčNE MRZLICE Z RENALNIM SINDROMOM (14). FIGURE 2. CLINICAL COURSE OF CLASSIC HAEMORRHAGIC FEVER WITH RENAL SYNDROME (14). Slovenska pediatrija 3/2022.indd 157 12/11/2022 15:12 158 | Slovenska pediatrija 2022; 29(3) z opisanimi konzervativnimi ukrepi ne uspemo nadzorovati tekočinskega, ele- ktrolitskega in kislinsko-bazičnega rav - novesja ter uremije, je včasih potrebno nadomestno zdravljenje z eno od dia- liznih metod (7). Našo bolnico smo zdravili podporno. Prejemala je antipiretik paracetamol in hidracijo z intravensko fiziološko raztopino. Dodatka drugih elektrolitov, diuretikov ali dializnega zdravljenja ni potrebovala. Ledvična funkcija se je ob konzervativnih ukrepih normalizirala. Napoved izida bolezni Napoved izida hemoragične mrzlice z renalnim sindromom je odvisna od vrste povzročitelja. V Sloveniji je pri okužbi z virusom Dobrava bolj neugo- dna kot pri okužbi z virusom Puuma- la. Otroci, ki so okuženi z virusom Puumala, redko potrebujejo intenzivno zdravljenje. Pri večini bolnikov se led - vična funkcija ob podpornih ukrepih v nekaj dneh popravi (5,6,13). Pri hemo- ragični mrzlici z renalnim sindromom, ki jo povzroča virus Puumala, redko pride do kronične ledvične bolezni (12). Preprečevanje Glede na naravne gostitelje virusa in način prenosa je eden najpomembnej - ših preventivnih ukrepov zatiranje glo- davcev (uporaba pasti, deratizacija) v človeških bivališčih in njihovi okolici ter skrb za ustrezno higieno, med delom ali preživljanjem prostega časa v nara - vi pa skrb za ustrezno zaščito (10,12). Zaključek Predstavili smo štirinajstletno dek- le z zmernotežkim potekom hemora- gične mrzlice z renalnim sindromom. Pomembno je, da na bolezen pomis- limo. Pri diagnosticiranju so v pomoč epidemiološki podatki (stik z glodal- ci, sezona bolezni), klinični simpto - mi in znaki (vročina, očesni glavobol, konjunktivitis), laboratorijske nepra- vilnosti (trombocitopenija, povišani dušični retenti) in mikrobiološke prei - skave. Pomembno je pravočasno pod- porno zdravljenje. Opozoriti želimo na možnost okužbe s hantavirusi tudi pri otrocih. Literatura 1. Ferres M, Vial P. Hantavirus infection in children. Curr Opin Pediatr 2004; 16(1): 70–5. 2. Dzagurova TK, Tkachenko EA, Ishmukhametov AA, Balovneva M, Klempa B, Kruger DH. Severe hantavirus disease in children. J Clin Virol 2018; 101: 66–8. 3. Kraigher A, Frelih T, Korva M, Avsic T. Increased number of cases of haemorrhagic fever with renal syn - drome in Slovenia, January to April 2012. Euro Surveill 2012; 17(21): 20176. 4. Jiang H, Du H, Wang LM, Wang PZ, Bai XF. Hemor - rhagic Fever with Renal Syndrome: Pathogenesis and Clinical Picture. Front Cell Infect Microbiol. 2016; 6: 1. 5. Huttunen NP, Mäkelä S, Pokka T, Mustonen J, Uhari M. Systematic literature review of symptoms, signs and severity of serologically confirmed nephropathia epi- demica in paediatric and adult patients. Scandinavian Journal of Infectious Diseases 2011; 405–10. 6. Zhang L, Ma Q, Zhang Y, Sun B, Zhao L. Analysis of misdiagnosed cases of hemorrhagic fever with renal syndrome in children: two cases and literature review. BMC Nephrology 2019; 20: 383. 7. Heyman P, Vaheri A, Ludkvist A, Avsic-Zupanc T. Hantavirus infections in Europe: from virus carriers to a major public-health problem. Expert Rev Anti Infect Ther 2009; 7(2): 205–17. 8. Koren N, Grilc E, Blasko M, Avsic T, Kraigher A. An increase in reported cases of haemorrhagic fever with renal syndrome in Slovenia in early 2008. Euro Surveil 2008; 13(17): 18846. 9. Vapalhati O, Mustonen J, Lundkvist A. Hantavi- rus infections in Europe. Lancet Infect Dis 2003; 3 (10): 653–61. 10. Dosegljivo na: https://www.nijz.si/sl/teden- sko-spremljanje-hemoragicne-mrzlice-z-renalnim-sin- dromom-hmrs/. 11. Podatki, posredovani s strani statistične pisarne NIJZ. 12. Avsic Zupanc T, Saksida A, Korva M. Hantavirus infections. Clinical Microbiology and Infection 2019; 21: 6–16. 13. Dusek J, Pejcoch M, Kolsky A, Seeman T, Nemec V, Stejskal J et al. Mild course of Puumala nephropathy in children in an area with sporadic occurrence Hantavi - rus infection. Pediatr Nephrol 2006; 21(12): 1889–92. 14. Černoša J, Saletinger J. Leptospiroza in mišja mrzlica. Infektološki simpozij 2019 - zbornik preda- vanj. Ljubljana: Sekcija za protimikrobno zdravljenje, Klinika za infekcijske bolezni in vročinska stanja UKC Ljubljana, Katedra za infekcijske bolezni in epidemi- ologijo, Medicinska fakulteta Univerze v Ljubljani 2019: 199–207. 15. Mattare S, Guzman C, Figuwiredo LT. Diagnosis of hantavirus infection in humans. Expert Rev. Anti Infect Ther 2015; 13: 939–46. Špela Urankar Brvar, dr. med. (kontaktna oseba / contact person) Zdravstveni dom Domžale, Domžale, Slovenija e-naslov: spela.urankar1@gmail.com izr. prof. dr. Maja Arnež, dr. med. Klinika za infekcijske bolezni in vročinska stanja, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija in Katedra za infekcijske bolezni in epidemiologijo, Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Ljubljana, Slovenija Simona Bizjak Vojinovič, dr. med. Klinika za infekcijske bolezni in vročinska stanja, Univerzitetni klinični center Ljubljana, Ljubljana, Slovenija prispelo / received: 5. 4. 2022 sprejeto / accepted: 19. 10. 2022 Urankar Brvar Š, Arnež M, Bizjak Vojinovič S. Štirinajstletno dekle s hemoragično mrzlico z renalnim sindromom. Slov Pediatr 2022; 29(3):154−158. https:// doi.org/10.38031/slovpediatr-2022-3-06. Slovenska pediatrija 3/2022.indd 158 12/11/2022 15:12