strokovno-znanstveni časopis za zdravnike ISSN 1408-1741 / letnik XXV / št. 2 / str. 1-112 / december 2021 ONKOLOGIJA ONKOLOGIJA | KAZALO | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 | 3 Izvirni znanstveni članki 6 Analiza trenda napotitev na onkološko genetsko obravnavo pri bolnicah z rakom jajčnikov, ki potrebujejo genetski izvid za načrtovanje zdravljenja in predstavitev novih kliničnih poti obravnave / Analysis of the referral trend in ovarian cancer patients who need genetic assessment for treatment planning and presentation of new clinical pathways Svetlana Novak, Simona Hotujec, Ksenija Strojnik, Ana Blatnik, Erik Škof, Maja Ravnik, Srdjan Novaković, Mateja Krajc 16 Predsimptomatsko genetsko testiranje za dedni sindrom raka dojk in/ali jajčnikov / The uptake of presymptomatic genetic testing for hereditary breast and/or ovarian cancer syndrome Barbara Babuder, Simona Hotujec, Ana Blatnik, Ksenija Strojnik, Marta Banjac, Srdjan Novaković, Mateja Krajc 24 Vpliv epidemije covida-19 na genetsko obravnavo Oddelka za onkološko klinično genetiko Onkološkega inštituta Ljubljana / Impact of the covid-19 epidemic on the oncogenetic assessment at the Cancer Genetics Clinic of the Institute of Oncology Ljubljana Natalija Klopčič, Simona Hotujec, Tina Kerševan, Ana Blatnik, Ksenija Strojnik, Mateja Krajc 34 Ocena tveganja za levkemije zaradi nizkofrekvenčnega magnetnega polja pri slovenskih otrocih in mladostnikih / Evaluation of risk of leukaemias for exposure to low frequency magnetic field in Slovenian children and adolescents Tina Žagar, Sonja Tomšič, Sara Korat , Teja Oblak, Vesna Zadnik Kratki znanstveni članki 42 Učinkovitost (in varnost) cepljenja onkoloških bolnikov proti covidu-19 med aktivnim zdravljenjem / Efficacy (and safety) of vaccination against SARS-CoV-2 in cancer patients on active treatment Tina Zupančič, Cvetka Grašič Kuhar 48 Učinkovitost in najpogostejši neželeni učinki zdravljenja z zaviralci od ciklina odvisnih kinaz 4 in 6 (CDK 4/6) pri metastatskem raku dojke / Overview of the efficacy and most common side effects of treatment with cyclin-dependent kinase 4 and 6 (CDK 4/6) inhibitors in metastatic breast cancer Nina Privšek, Cvetka Grašič Kuhar 4 | ONKOLOGIJA | KAZALO | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 Smernice 72 Priporočila Onkološkega inštituta za zdravljenje bolnikov z adenokarcinomom želodca / Recommendations from the Institute of Oncology Ljubljana for the treatment of patients with gastric cancer Erik Brecelj, Vesna Zadnik, Neva Volk, Mateja Krajc, Ana Blatnik, Ksenija Strojnik, Nina Boc, Marianna Yasmin Hunt, Gorana Gašljević, Jera Jeruc, Srdjan Novaković, Marko Boc, Franc Anderluh, Martina Reberšek, Borut Štabuc, Irena Oblak, Janja Ocvirk, Ana Jeromen Peressutti, Zvezdana Hlebanja, Tanja Mesti, Marija Ignjatović, Nežka Hribernik, Ibrahim Edhemović, Gašper Pilko, Rok Petrič, Ajra Šečerov Ermenc, Nada Rotovnik Kozjek, Vaneja Velenik, Sonja Kramer, Maja Ebert Moltara, Jernej Benedik 110 Navodila avtorjem za pripravo in predložitev prispevkov Navodila avtorjem 60 Priporočila Onkološkega inštituta za zdravljenje bolnikov z adenokarcinomom tankega črevesa / Recommendations from the Institute of Oncology Ljubljana for the treatment of patients with small bowell adenocarcionoma Erik Brecelj, Vesna Zadnik, Ksenija Strojnik, Nina Boc, Gorana Gašljević, Jera Jeruc, Gašper Pilko, Martina Reberšek, Franc Anderluh Strokovni članki 54 Načrtovanje in izvedba sistematičnega iskanja literature v biomedicini: primer iz prakse / Planning and implementing a structured literature search strategy in biomedicine: example from practice David Ožura 102 Errata: Ocena kadrovskih potreb za izvajanje zdravljenje raka v Republiki Sloveniji / Errata: Estimation of requirements of human resources for cancer treatment in the Republic of Slovenia Katarina Lokar, Marjana Bernot, Maja Ebert Moltara, Mateja Marc Malovrh, Radivoje Pribaković Brinovec, Brigita Skela Savič, Vesna Zadnik, Tina Žagar, Zakotnik Branko Errata Dvojno slepo recenzirana revija, ki izhaja dvakrat letno, je bila ustanovljena leta 1997. Revija objavlja izvirne in pregledne znanstvene in strokovne članke, predstavitve kliničnih primerov, poročila ter klinične smernice v slovenskem jeziku. Naslovi, povzetki in ključne besede prispevkov so prevedeni v angleščino. Kot multidisciplinaren časopis teoretično in praktično obravnava različna področja onkologije, zlasti primarno in sekundarno preventivo malignih tumorjev, njihovo zgodnje odkrivanje ter zdravljenje, rehabilitacijo in paliacijo pri onkoloških bolnikih, pa tudi socialne in etične probleme. S strokovno pregledanimi prispevki revija ozavešča klinične zdravnike in jih seznanja z najnovejšimi informacijami in glavnimi smernicami razvoja njihove stroke. Tako omogoča globlje razumevanje in boljšo prakso na ravni vsakodnevnega strokovnega zdravniškega dela. Z izdajo člankov v slovenskem jeziku ima revija ključno vlogo pri razvoju in bogatitvi slovenske medicinske terminologije. Brezplačno jo prejema 10.000 članov Zdravniške zbornice Slovenije. Onkologija upošteva enotna merila za rokopise, namenjene objavi v biomedicinskih revijah. Navodila avtorjem so v slovenskem in angleškem jeziku objavljena na uradnih spletnih straneh revije. Revija Onkologija je odprtodostopna revija in izhaja v skladu s pogoji licence Creative Commons Attribution CC BY-4.0. Revija za svoje uredniško delo in odprtodostopno publiciranje uporablja programsko opremo Open Journal System (OJS). Onkologijo indeksirajo in abstrahirajo: Web of Science Emerging Sources Citation Index (ESCI), Directory of Open Access Journals (DOAJ), The Cumulative Index to Nursing and Allied Health Literature (CINAHL), OpenAIRE, Sherpa Romeo (JISC), 1findr (1science), COBISS, Digitalni repozitorij raziskovalnih organizacij Slovenije (DIRROS), Digitalna knjižnica Slovenije (dLib.si), Ulrichweb (ProQuest), DataCite.org, WorldCat (OCLC), CORE, Bielefeld Academic Search Engine (BASE). Established in 1997, the double-blind peer reviewed medical journal Onkologija is published on a semi-annual basis. The journal publishes original scientific, review, and professional articles, clinical case presentations, and clinical guidelines written in the Slovene language. The titles, abstracts, and keywords are translated to English. With the aim of facilitating a rapid movement of knowledge within the framework of everyday oncology practice, the multidisciplinary journal deals with all the theoretical and practical aspects of oncology – from primary and secondary prevention and treatment of malignancies, their early detection and treatment, and the rehabilitation and palliation of cancer patients, to various social and ethical problems. By means of professionally reviewed articles, the journal provides clinicians with the latest information and essential guidelines for the development of their profession, enabling a better understanding and an improved practice within the scope of their professional daily work. By publishing articles in the Slovene language, the journal plays an essential role in the development and enrichment of the Slovene medical terminology.The journal is distributed among 10,000 health professionals who are members of the Medical Chamber of Slovenia, free of charge. Onkologija follows the guidelines and recommendations for the conduct, reporting, editing, and publication of scholarly work in medical journals (ICMJE, WAME, COPE and DOAJ). Instructions for authors are available on journal's website. Onkologija is an open-access journal, published under the terms of the Creative Commons Attribution License CC-BY 4.0. The journal uses the Open Journal Systems software (OJS) for editorial work and open-access publishing support. Onkologija is indexed and abstracted by Web of Science Emerging Sources Citation Index (ESCI), Directory of Open Access Journals (DOAJ), OpenAIRE, Sherpa Romeo (JISC), 1findr (1science), COBISS.si, Digital repository of Slovenian research organizations (DIRROS), The Digital Library of Slovenia (dLib.si), Ulrichweb (ProQuest), DataCite.org, WorldCat (OCLC), CORE, Bielefeld Academic Search Engine (BASE). ONKOLOGIJA: STROKOVNO-ZNANSTVENI ČASOPIS ZA ZDRAVNIKE ONKOLOGIJA: A MEDICAL-SCIENTIFIC JOURNAL Izdajatelj / Publisher Onkološki inštitut Ljubljana / Institute of Oncology Ljubljana Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana, Slovenija Naslov uredništva / Editorial office Onkološki inštutu Ljubljana Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana, Slovenija Email: vvelenik@onko-i.si Tel: +386 1 5879 297 Glavna urednica / Editor-in-Chief Vaneja Velenik Uredniki / Editors Vesna Zadnik, Jasna But-Hadžić Uredniški odbor / Editorial board Tanja Čufer, Nikola Bešić, Janja Ocvirk, Nena Guček Kopčaver, Gordana Lokajner, David Ožura, Maja Čemažar, Veronika Kloboves Prevodnik, Tanja Marinko, Margareta Strojan Fležar, Primož Strojan, Cvetka Grašič Kuhar, Viljem Kovač, Mirjana Rajer, Elizabeta Radelj Pepevnik Prevajalec in lektor angleškega jezika / Translator and proofreader of English version: Jezikovna zadruga Soglasnik Oblikovanje in priprava za tisk / Design and prepress Skalnato gorovje, Miha Žerovnik s.p. Tisk / Printing Tisk Žnidarič d.o.o Recenzija / Review Dvojno slepa zunanja recenzija. Double blind external peer review. Spletno mesto / Website https://revijaonkologija.si/ www.onko-i.si/onkologija/ www.onko-i.si/eng/onkologija/ Revija je odprtodostopna - diamantni odprti dostop. Open access journal - diamond open access. Revija je natisnjena na brezkislinski papir. The journal is printed on acid-free paper. Revija izhaja dvakrat letno v nakladi 9.900 izvodov. The journal is published twice a year in 9.900 copies. Izdajanje revije finančno podpira Javna agencija za raziskovalno dejavnost Republike Slovenije (ARRS). The publication of this journal is subsidized by the Slovenian Research agency (ARRS). ISSN 1408-1741 (Print) ISSN 1581-3215 (Online) CODEN ONKOCZ UDC 616-006 DDC 616.99 Ilustracija na naslovnici je vezana na vsebino članka Načrtovanje in izvedba sistematičnega iskanja literature v biomedicini. Cover illustration is related to the content of the article Planning and implementing a structured literature search strategy in biomedicine. ONKOLOGIJA | KOLOFON | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 | 5 6 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | IZVIRNI ZNANSTVENI ČLANEK | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 Analiza trenda napotitev na onkološko genetsko obravnavo pri bolnicah z rakom jajčnikov, ki potrebujejo genetski izvid za načrtovanje zdravljenja in predstavitev novih kliničnih poti obravnave Analysis of the referral trend in ovarian cancer patients who need genetic assessment for treatment planning and presentation of new clinical pathways 1Onkološki inštitut Ljubljana, Oddelek za onkološko klinično genetiko, Zaloška 2, 1000 Ljubljana 2Onkološki inštitut Ljubljana, Sektor internistične onkologije, Zaloška 2, 1000 Ljubljana 3Univerzitetni klinični center Maribor, Oddelek za onkologijo, Ljubljanska ulica 5, 2000 Maribor 4Onkološki inštitut Ljubljana, Oddelek za molekularno diagnostiko, Zaloška 2, 1000 Ljubljana Korespondenca: doc. dr. sc., B, Mateja Krajc, dr. med. E-mail: mkrajc@onko-i.si Poslano / Received: 7.10.2021 Sprejeto / Accepted: 28.10.2021 doi: 10.25670/oi2021-012on Novak Svetlana1, Hotujec Simona1, Strojnik Ksenija1, Blatnik Ana1, Škof Erik2, Ravnik Maja3, Novaković Srdjan4, Krajc Mateja1 IZVLEČEK Izhodišče: Zadnjih nekaj let se v genetskih ambulantah soočamo s pogostejšimi napotitvami bolnikov z rakom na genetsko obravnavo. Izvid genetskega testiranja je namreč pri bolnicah z epitelijskim nemucinoznim rakom jajčnikov/jajcevodov/ primarnim peritonealnim seroznim karcinomom (PPSC) in bolnikih z metastatskim rakom prostate/pankreasa/dojk lahko zelo pomemben za načrtovanje zdravljenja z zaviralci poli(AD- P-riboza)-polimeraze (PARP). Ker se z obravnavo običajno mudi, smo izdelali dve klinični poti, ki omogočita tem bolnikom prednostno obravnavo. Namen: Namen raziskave je bil ugotoviti, ali se število predno- stnih napotitev pri bolnikih z rakom, ki potrebujejo genetski izvid za načrtovanje zdravljenja, s časom spreminja. Na primeru raka jajčnikov smo želeli oceniti stopnjo odkrivanja patogenih različic/ verjetno patogenih različic (PR/VPR) v pregledovanih genih in raziskati razlike med nosilkami genetskih okvar in tistimi, ki zarodnih PR/VPR nimajo. Metode: Na Oddelku za onkološko klinično genetiko na Onko- loškem inštitutu Ljubljana (OIL) smo opravili analizo podatkov o številu vseh prednostnih napotitev na genetsko svetovanje in testiranje od leta 2016 do leta 2020. Analizirali smo tudi podatke vseh napotenih bolnic z epitelijskim nemucinoznim rakom jajčnikov/jajcevodov/PPSC, ki so bile testirane med letoma 2016 in 2020. Za analizo podatkov smo uporabili program MS Excel, Joinpoint Regression in IBM SPSS. Rezultati: Raziskava je pokazala, da število prednostnih napotitev bolnikov, ki potrebujejo genetski izvid za načrtovanje zdravljenja, z leti narašča. Napotitve bolnic z epitelijskim nemu- cinoznim rakom jajčnikov/jajcevodov/PPSC so začele naraščati marca 2019 s trendom 7,7-odstotnega letnega prirastka. Od vseh 772 bolnic z epitelijskim nemucinoznim rakom jajčnikov/jajce- vodov/PPSC, napotenih med letoma 2016 in 2020, smo testirali 735 žensk in pri 206 (28 %) odkrili PR/VPR v panelu pregle- dovanih genov. Stopnja detekcije PR/VPR, gledano le za gena BRCA1/2, je 23-odstotna. Med vsemi diagnosticiranimi PR/ ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | IZVIRNI ZNANSTVENI ČLANEK | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 | 7 VPR predstavljajo okvare na genih BRCA1/2 83 % vseh najdb. Ženske, ki so nosilke PR/VPR, v povprečju zbolijo v starosti 56,4 leta in zbolijo povprečno 4,4 leta prej kot nenosilke (p < 0,001). V preteklosti, torej pred uvedbo testiranja za zdravljenje, 26,5 % nosilk z negativno družinsko anamnezo ne bi zaznali, saj so smernice testiranje priporočale le pri bolnicah s pozitivno družinsko anamnezo. Zaključek: Pričujoča analiza potrjuje pomen prednostnega genetskega presejanja bolnikov, ki potrebujejo izvid za načrto- vanje zdravljenja. Nove klinične poti, ki jih opisujemo v članku, omogočajo hitro in kakovostno obravnavo ter pravočasno in strokovno predajo rezultatov. Prav tako pri bolnikih z rakom omogočajo informirano odločanje o genetskem testiranju in so- odločanje o preventivnih ukrepih pri njihovih krvnih sorodnikih. Ključne besede: epitelijski nemucinozni rak jajčnikov, epitelij- ski nemucinozni rak jajcevodov, primarni peritonealni serozni karcinom/PPSC, prednostna napotitev, genetsko testiranje, BRCA1/2 ABSTRACT Starting point: In the last few years, genetic services have faced increased referral rates of cancer patients for genetic counselling. The results of genetic testing in patients with epithelial non-muci- nous ovarian / fallopian tube cancer / primary peritoneal serous carcinoma (PPSC) and in patients with metastatic prostate / pancreatic / breast cancer can be very important for planning treatment with poly adenosine diphosphate-ribose polymerase (PARP) inhibitors. Because time is of the essence in such cases, we have developed two clinical pathways that allow these patients to receive priority treatment. Aim of study: The aim of the study was to determine whether the number of priority referrals for cancer patients who need a genetic test for treatment purposes has changed over time. For ovarian cancer patients, we wanted to assess the detection rate of pathogenic variants / likely pathogenic variants (PV/LPV) in genes, that were analysed and to investigate the differences between carriers of genetic defects and those who do not have germline PV/LPVs. Methods: At the Department of Oncological Clinical Genetics at the Institute of Oncology Ljubljana (OIL), we analysed data on the number of all priority referrals for genetic counselling and testing from 2016 to 2020. We also analysed medical data of all referred patients with epithelial non-mucinous ovarian / fallopian tube / PPSC cancer, who were tested between 2016 and 2020. We used MS Excel, Joinpoint Regression and IBM SPSS programmes. Results: Our study showed that the number of priority referrals of patients, who need genetic testing for treatment planning is incre- asing over the years. The number of priority referrals of patients with epithelial non-mucinous ovarian / fallopian tube / PPSC cancer began to increase in March 2019 with a trend of 7.7% annual growth. Of all 772 patients with epithelial non-mucinous ovarian / fallopian tube / PPSC cancer referred between 2016 and 2020, 735 women were tested and a PV/LPV was detected using a gene panel in 206 (28%). The PV/LPV detection rate for BRCA1/2 genes was 23%. Of all diagnosed PV/LPV, those in BRCA1/2 genes account for 83%. Women, who are carriers of PV/LPV developed cancer at the average age of 56. 4, which is 4.4 years earlier than non-carriers (p < 0.001). 26.5% of patients with a negative family history would not have been detected in the past, before the introduction of testing for treatment purposes, as the guidelines recommended testing only in patients with a positive family history. Conclusion: The present analysis confirms the importance of priority genetic screening of patients who need a genetic test result for treatment planning. The new clinical pathways described in the article enable fast and high-quality assessment and timely and professional delivery of results. They also enable informed decisio- n-making on genetic testing in cancer patients and co-decision-ma- king on preventive measures in their blood relatives. Keywords: epithelial non-mucinous ovarian cancer, epithe- lial non-mucinous ovarian cancer, primary peritoneal serous carcinoma / PPSC, priority referral, genetic testing, BRCA1/2 UVOD Kljub napredku v medicini je rak jajčnikov žal še vedno večinoma odkrit v napredovalih stadijih (stadij III, IV). Petletno preživetje bolnic z epitelijskim rakom jajčnikov je le okoli 40-odstotno (1). Pri bolnicah se v približno 70 % bolezen ponovi v treh letih po zaključenem primarnem zdravljenju. Ponavljajoči se neoperabilni rak jajčnikov je praviloma neozdravljiv, večina bolnic prejme več dodatnih linij sistemskega zdravljenja s kemoterapijo. Zadnja leta nam genetske analize omogočajo, da lahko številnim bolnicam ponudimo nova tarčna zdravljenja, njihovim svojcem pa ustrezno genetsko obravnavo in preventivne ukrepe. Znano je, da je verjetnost prisotnosti patogenih različic (PR/ VPR) v genih BRCA1/2 pri epitelijskem raku jajčnikov več kot 10-odstotna. Pri najpogostejšem histološkem tipu raka jajčnikov (serozni adenokarcinom visokega gradusa) je ta verjetnost največja, po podatkih iz literature med 13 % in 22 % (2,3). PR/VPR v genih BRCA1/2 so lahko prisotne v vseh celicah telesa (zarodne različice) ali pa omejene zgolj na tumorsko tkivo (tumorske oziroma somatske različice), zato lahko genetsko testiranje opravimo iz tumorskega in/ali zdravega tkiva (4). Raziskavi Study 19 in SOLO-2 sta prvi dokazali, da imajo bolnice s PR/VPR v genih BRCA 1/2, ki so bile zdravljene z olaparibom, značilno daljše preživetje brez napredovanja bolezni v primer- javi z bolnicami, ki so prejemale placebo (11,2 meseca proti 4,3 meseca; HR 0,18; p < 0,0001 in 19,1 meseca proti 5,5 meseca; HR 0,30; p < 0,0001), medtem ko ni bilo značilnih razlik v celoku- pnem preživetju (5,6). Na Onkološkem inštitutu Ljubljana (OIL) smo že oktobra 2014 začeli genetsko svetovati in testirati vse bolnice s ponovitvijo seroznega raka jajčnikov, jajcevodov ali primarnega peritoneal- nega seroznega raka (PPSC) ne glede na družinsko anamnezo, starost ob diagnozi ali center onkološkega zdravljenja (OIL ali UKC Maribor). V tem letu je bilo namreč bolnicam, ki so nosilke PR/VPR v genih BRCA1 ali BRCA2, prvič na voljo zdravljenje z zdravilom Lynparza® (olaparib) v sklopu sočutne rabe. V skladu z novo indikacijo za testiranje bolnic z rakom jajčnikov smo izdelali klinično pot obravnave teh bolnic zato, da bi lahko vsem pravočasno omogočili genetski izvid (7). Naša dejavnost se je tako prvič srečala z indikacijo za testiranje, kjer je izvid pomemben za sistemsko zdravljenje. Prav tako smo morali poskrbeti, da je bil izvid pripravljen pravočasno, običajno v nekaj tednih. Leta 2016 je bilo v Sloveniji odobreno financiranje zdravljenja z zdravilom Lynparza® pri Zavodu za zdravstveno za- varovanje Slovenije, najprej pri bolnicah s ponovitvijo seroznega raka jajčnikov, jajcevodov ali PPSC, ki so nosilke PR/VPR v genih BRCA1 ali BRCA2. Indikacije so se pozneje še nekoliko spre- minjale glede na izsledke raziskav in temu smo tudi prilagajali klinično pot. Vzpostavili smo sodelovanje OIL in Univerzitetnega kliničnega centra Maribor in v skladu s smernicami (8) omogočili vsem slovenskim bolnicam, ki so ustrezale indikacijam za testira- nje, pravočasen genetski posvet in test. Pred kratkim smo v Sloveniji začeli uporabljati olaparib v primarnem zdravljenju raka jajčnikov pri bolnicah s PR/VPR 8 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | IZVIRNI ZNANSTVENI ČLANEK | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 v genih BRCA1/2 po zaključenem zdravljenju z operacijo in kemoterapijo. Raziskava SOLO-1 je namreč pokazala značilno daljše preživetje brez ponovitve bolezni pri bolnicah z PR/VPR v genih BRCA1/2, ki so prejemale olaparib, v primerjavi s placebom (56,0 mesecev proti 13,8 meseca; HR 0,33; p < 0,001). Za zdaj še ni podatkov o celokupnem preživetju (9). Novost pri obravnavi bolnic z rakom jajčnikov je tudi ta, da od leta 2019 opravljamo poleg testiranja na zarodne PR/VPR iz vzorca krvi tudi testiranje na somatske PR/VPR iz tumorja. Po dveh letih sočasnega testiranja na zarodne in somatske PR/VPR smo ugotovili, da je testiranje iz tumorja zelo zanesljivo tudi pri ugotavljanju PR/VPR, ki je lahko zarodne okvare, in smo temu prilagodili klinično pot, ki jo trenutno uporabljamo (10). Zaradi optimizacije delovnih procesov smo namreč vzpostavili novo klinično pot genetske obravnave bolnic z epitelijskim rakom jajčnikov, jajcevodov ali PPSC na OIL, kjer najprej opravimo testiranje tumorja, klinični genetik pa se pozneje glede na izvid in družinsko anamnezo lahko odloči za morebitno testiranje še na zarodne okvare iz vzorca krvi. Kadar bolniki potrebujejo izvid za načrtovanje zdravljenja, se z obravnavo običajno mudi, zato moramo bolnikom zagotoviti ustrezne termine na podlagi izdanih internih napotnic. Na interni napotnici klinik označi, kako hitro potrebuje izvid. Da so vsi bolniki obravnavani pravočasno, sta izdelani dve klinični poti. Prva opisuje pot prednostnega genetskega testiranja na zarodne okvare pri bolnikih z metastatskim rakom prostate/pankreasa/ dojk, ki potrebujejo izvid za zdravljenje raka z zaviralci po- li(ADP-riboza)-polimeraze (PARP) (7). Druga pa je namenjena obravnavi bolnic z epitelijskim nemucinoznim rakom jajčnikov/ jajcevodov/PPSC (10). KLINIČNA POT ZA PREDNOSTNO GENETSKO TESTIRANJE NA ZARODNE MUTACIJE PRI BOLNIKIH Z METASTATSKIM RAKOM PROSTATE / TREBUŠNE SLINAVKE / DOJK, KI POTREBUJEJO IZVID ZA ZDRAVLJENJE RAKA S PARP-INHIBITORJI Pri bolnikih z napredovalim rakom prostate, pankreasa ali napre- dovalim rakom dojk, ki potrebujejo izvid genetskega testiranja na zarodne PR/VPR zaradi zdravljenja z zaviralci PARP, je indici- Slika 1: Shema klinične poti za prednostno genetsko testiranje na zarodne mutacije pri bolnikih z metastatskim rakom prostate/pankrea- sa/dojke, ki potrebujejo izvid za zdravljenje raka z zaviralci PARP. rano prednostno genetsko testiranje. Pri teh bolnikih prvi posvet pred genetskim testiranjem opravi lečeči internist onkolog. Pri onkologu bolnik podpiše Soglasje za genetsko testiranje na zarodne mutacije in prejme Vprašalnik o družinski anamnezi za izris rodovnika (ki ga mora posredovati Ambulanti za onkološko genetsko testiranje) ter informativno gradivo. Onkolog izpolni Napotnico za molekularno genetsko preiskavo – genotipizacija dednih sprememb pri bolnikih z namenom sistemskega zdravlje- nja ter podpisano soglasje in izpolnjeno napotnico pošlje na Oddelek za molekularno diagnostiko. V UKC Maribor obenem izdajo še zunanjo napotnico za OIL. Oddelek za molekularno diagnostiko opravi genetsko preiskavo in izvid skupaj s soglasjem pošlje v Ambulanto za genetsko svetovanje OIL. Klinični genetik nato pregleda izvid opravljene genetske preiskave ter preveri izpolnjen in preverjen Vprašalnik o družinski anamnezi. Bolnika se ne glede na rezultat genetskega testiranja povabi na posvet s kliničnim genetikom v Ambulanto za genetsko svetovanje, kjer mu zdravnik preda izvid in izda nadaljnja priporočila zanj in za svojce (slika 1). KLINIČNA POT GENETSKE OBRAVNAVE BOLNIC Z EPITELIJSKIM NEMUCINOZNIM RAKOM JAJČNIKOV/ JAJCEVODOV/PRIMARNIM PERITONEALNIM SEROZNIM KARCINOMOM Ob postavljeni diagnozi epitelijskega nemucinoznega raka jajčnikov, jajcevodov ali PPSC lečeči onkolog OIL izda izpolnjeno interno napotnico za molekularno genetsko preiskavo – genoti- pizacijo somatskih mutacij iz tumorskega tkiva in priloži kopijo histološkega izvida tumorskega tkiva, odvzetega pri operaciji ali biopsiji. Onkolog zunaj OIL izda zeleni delovni nalog Zavoda za zdravstveno zavarovanje Republike Slovenije za molekularno genetsko preiskavo in izpolnjeno interno napotnico OIL za molekularno genetsko preiskavo – genotipizacijo somatskih mutacij iz tumorskega tkiva ter priloži kopijo histološkega izvida tumorskega tkiva, odvzetega pri operaciji ali biopsiji. Onkolog izda interno napotnico za obravnavo v Ambulanti za onkološko genetsko svetovanje, na kateri označi stopnjo napotitve »drugo« in pod opombe zapiše, da je že naročil genotipizacijo somatskih mutacij iz tumorskega tkiva. Onkolog obvesti bolnico, da bo le v ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | IZVIRNI ZNANSTVENI ČLANEK | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 | 9 primeru pomembnih najdb v tumorju ali v družinski anamnezi prejela vabilo Ambulante za onkološko genetsko svetovanje na dodatno genetsko obravnavo. Če tumorsko tkivo za genotipizacijo somatskih mutacij ni na voljo, onkolog izda interno napotnico za obravnavo v Ambulanti za onkološko genetsko svetovanje, na kateri označi stopnjo napotitve »prednostno«. Če tumorskega tkiva ni mogoče pridobiti, lahko genotipizacijo somatskih mutacij izvedemo iz citopatološkega materiala (maligni ascites, plevralni izliv ali metastatske bezgavke). V tem primeru klinik poleg interne napotnice za molekularno genetsko preiskavo izda tudi interno napotnico na oddelek za citopatologijo OIL, kjer pripravi- jo citopatološki vzorec in ga pošljejo na Oddelek za molekularno diagnostiko OIL. Če genotipizacija tumorskega tkiva ni uspešna, bo bolnica prejela vabilo na obravnavo s strani Ambulante za onkološko genetsko svetovanje. Oddelek za molekularno diagnostiko pošlje originalne izvide genotipizacije somatskih mutacij iz tumorskega tkiva napotnemu onkologu; izvide prenese tudi v bolnišnični informacijski sistem. Medicinska sestra iz Ambulante za onkološko genetsko sveto- vanje obvesti bolnico o prejetju napotnice in ji pošlje Vprašalnik o družinski anamnezi. Izpolnjen vprašalnik bolnica nato vrne v Ambulanto za genetsko svetovanje. Po prejetju kopije izvida genotipizacije somatskih mutacij iz tumorskega tkiva in izpolnjenega vprašalnika za družinsko anamnezo specialist klinične genetike glede na izvid in družinsko anamnezo določi potek nadaljnje obravnave. Če je izvid na somatske mutacije v tumorju pozitiven, je bolnica povabljena na genetski posvet in test za zarodne patogene različice (opravi se testiranje na znano patogeno različico v tumorju še iz vzorca krvi). Če je izvid na zarodno okvaro negativen, se specialist klinične genetike odloči za panelno testiranje s sekvenciranjem naslednje generacije (NGS) le v primeru pozitivne družinske anamneze (sum na prisotnost dednega sindroma za raka v družini). Če je anamneza negativna, bolnica ni vabljena in je genetska obravnava končana (slika 2). Namen naše raziskave je bil oceniti (i) trend napotitev bolnikov, ki potrebujejo genetski izvid za načrtovanje zdravljenja, in na primeru raka jajčnikov (ii) oceniti stopnjo detekcije PR/VPR Slika 2: Shema klinične poti za genetske obravnave bolnic z epitelijskim nemucinoznim rakom jajčnikov/jajcevodov/primarnim peritoneal- nim seroznim karcinomom. v pregledovanih genih ter (iii) raziskati razlike v starosti ob diagnozi in družinski anamnezi rakov med nosilkami genetskih okvar in tistimi, ki zarodnih PR/VPR nimajo. METODE Na oddelku za onkološko klinično genetiko na OIL smo opravili analizo podatkov o številu vseh prednostnih napotitev na genetsko svetovanje in testiranje od leta 2016 do leta 2020. Analizirali smo tudi vse napotitve bolnic z epitelijskim nemucinoznim rakom jajčnikov/jajcevodov/PPSC, ki so bile testirane med letoma 2016 in 2020. Za analizo podatkov smo uporabili program MS Excel in deskriptivne statistične metode. Prav tako smo uporabili Joinpoint Regression Program (Version 4.9.0.0. – marec 2021), ki se uporablja za opis in kvantifikacijo trendov s prilagajanjem opazovanih (incidenčnih) stopenj. Pri analizi podatkov smo uporabili regresijsko analizo za prikaz trenda prednostnih napotitev z določitvijo točke preloma, trend pa smo prikazali tudi v obliki deleža letne spremembe. Pri tem so bili izračunani tudi 95- odstotni intervali zaupanja. Meja statistične značilnosti trenda je bila postavljena pri p < 0,05. Za analizo podatkov primerjanja dveh aritmetičnih sredin smo uporabili program IBM SPSS Statistics 27, in sicer t-test za dokazovanje razlike v starosti ob diagnozi med nosilkami in nenosilkami PR/VPR. Za testiranje za zarodne patogene različice bolnic z rakom jajčnikov smo uporabili panel genov (HBOC panel): ATM, BRCA1, BRCA1_5UTR, BRCA2, BRCA2_5UTR, BRIP1, CDH1, CHEK2, EPCAM, MLH1, MSH2, MSH6, NF1, NBN, PALB2, PMS2, PTEN, RAD51C, RAD51D, STK11 in TP53. Pozitivna družinska anamneza v analizi pomeni, da je v družini vsaj eden od krvnih sorodnikov v prvem in drugem kolenu zbolel za sindromom dednega raka dojk in/ali jajčnikov (HBOC), kot so rak dojk, jajčnikov, prostate, trebušne slinavke. Med sekundarne najdbe štejemo vse PR/VPR na genih, ki niso v HBOC-panelu, smo jih pa poročali na genetskem izvidu. Gre za gene, katerih genetske okvare niso nujno neposredno povezane z osnovnim razlogom za testiranje. Če te najdbe vplivajo na obravnavo posameznika in preventivne ukrepe, pa jih v soglasju s 10 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | IZVIRNI ZNANSTVENI ČLANEK | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 testirancem tudi poročamo. Raziskavo je odobrila Komisija za strokovno oceno protokolov kliničnih raziskav OIL in etična komisija OIL (ERIDNPVO- 0025/2020). REZULTATI Trend napotitev – prednostne napotnice V obdobju med letoma 2016 in 2020 je Oddelek za onkološko klinično genetiko OIL prejel 1221 prednostnih napotitev za genetsko svetovanje in testiranje. Od teh je bilo 446 bolnic z epitelijskim nemucinoznim rakom jajčnikov/jajcevodov/PPSC, 775 pa bolnikov z drugimi raki. Slika 3: Prednostne napotitve na onkološko genetsko svetovanje in testiranje v obdobju 2016 - 2020 glede na diagnozo. Slika 3: Prednostne napotitve na onkološko genetsko svetovanje in testiranje v obdobju med 2016 in 2020 glede na diagnozo. Slika 4: Število prednostnih napotitev bolnic z epitelijskim nemucinoznim rakom jajčnikov/jajcevodov/PPSC v Ambulanto za onkološko genetsko svetovanje in testiranje po posameznih mesecih od leta 2016 do 2020 s trendno črto. 115 71 67 68 125 77 100 106 138 354 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 2016 2017 2018 2019 2020 Prednostne napotitve jajčniki/jajcevodi/PPSC Prednostne napotitve ostali Slika 3 prikazuje vse prednostne napotitve na onkološko genetsko svetovanje in testiranje med letoma 2016 in 2020 glede na diagnozo (prednostne napotitve raka jajčnikov/jajcevodov/ PPSC in druge prednostne napotitve). Število vseh prednostnih napotitev se je iz leta v leto nekoliko spreminjalo. Po letu 2017 beležimo skupni porast napotitev. Največji skupni porast je bil v letu 2020, ko je bilo število prednostnih napotitev 132 % večje kot leto prej. Največji porast prednostnih napotitev vseh diagnoz raka, razen raka jajčnikov/jajcevodov/PPSC, se je zgodil leta 2020, in sicer je bilo 157 % več napotitev kot leta 2019. Število prednostnih napotitev bolnic z epitelijskim nemuci- noznim rakom jajčnikov/jajcevodov/PPSC je začelo naraščati marca 2019, kar je razvidno iz slike 4. Slika 4: Število prednostnih napotitev bolnic z epitelijskim nemucinoznim rakom jajčnikov/jajcevodov/PPSC v Ambulanto za onkološko genetsko svetovanje in testiranje po posameznih mesecih od leta 2016 do 2020 s trendno črto. Slika 3: Prednostne napotitve na onkološko genetsko svetovanje in testiranje v obdobju med 2016 in 2020 glede na diagnozo. Slika 4: Število prednostnih napotitev bolnic z epitelijskim nemucinoznim rakom jajčnikov/jajcevodov/PPSC v Ambulanto za onkološko genetsko svetovanje in testiranje po posameznih mesecih od leta 2016 do 2020 s trendno črto. 115 71 67 68 125 77 100 106 138 354 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 2016 2017 2018 2019 2020 Prednostne napotitve jajčniki/jajcevodi/PPSC Prednostne napotitve ostali ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | IZVIRNI ZNANSTVENI ČLANEK | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 | 11 Slika 4 prikazuje število prednostnih napotitev bolnic z epi- telijskim nemucinoznim rakom jajčnikov/jajcevodov/PPSC v Ambulanto za onkološko genetsko svetovanje in testiranje po posameznih mesecih od leta 2016 do 2020. Z uporabo regresijske analize smo dokazali, da se je trend prednostnih napotitev obrnil navzgor in začel naraščati od marca 2019 (p < 0,003), s 7,7- odstotnim letnim prirastkom (95 % IZ 3,6 do 12,0; p < 0,001). Do marca 2019 pa je bil trend rahlo padajoč s 3,1-odstotnim letnim upadom (95 % IZ ‒4,8 do ‒1,4; p = 0,001). Analiza značilnosti in rezultatov genetskega testiranja vseh bolnic z epitelijskim nemucinoznim rakom jajčnikov/jajcevo- dov/PPSC ne glede na vrsto napotitve Med januarja 2016 in decembrom 2020 je bilo napotenih skupno 772 bolnic z epitelijskim nemucinoznim rakom jajčnikov/jajce- vodov/PPSC. V to skupino so bile vključene bolnice z redno in prednostno napotitvijo. Graf 5 prikazuje starostno strukturo (starost ob diagnozi) napotenih bolnic. Največ bolnic je bilo napotenih v starostni skupini 60–69 let (241 bolnic), sledi ji skupina bolnic iz starostne skupine 50–59 let. Slika 5: Starostna struktura testiranih bolnic (starost ob diagnozi) z rakom jajčnikov/jajcevodov/PPSC v obdobju med 2016 – 2020. Tabela 1: Število vseh napotenih bolnic glede na vrsto osnovne diagnoze in starost ob diagnozi. Diagnoza n Starost ob dg (min) Starost ob dg (max) Starost ob dg (povprečje ) Starost ob dg (mediana) rak jajčnikov 606 18 89 58,4 59 PPSC 50 41 84 64,6 64,5 rak jajcevodov 116 27 87 62,8 62 Skupaj 772 18 89 59,5 60 1 3 19 124 205 241 123 19 0 50 100 150 200 250 300 10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89 št ev ilo starost Slika 5: Starostna struktura testiranih bolnic (starost ob diagnozi) z rakom jajčnikov/jajcevodov/PPSC v obdobju med 2016 – 2020. Diagnoza n Starost ob dg (min) Starost ob dg (max) Starost ob dg (povprečje) Starost ob dg (mediana) rak jajčnikov 606 18 89 58,4 59 PPSC 50 41 84 64,6 64,5 rak jajcevodov 116 27 87 62,8 62 Skupaj 772 18 89 59,5 60 Tabela 1: Število vseh napotenih bolnic glede na vrsto osnovne diagnoze in starost ob diagnozi. Tabela 1 prikazuje število bolnic glede na vrsto osnovne diagnoze in starost ob diagnozi. Največ bolnic je bilo napotenih z diagnozo raka jajčnikov, najmanj pa s PPSC. Najmlajša bolnica z rakom jajčnikov je zbolela pri 18 letih, najstarejša bolnica z rakom jajčnikov pa pri 89 letih. Bolnice z rakom jajčnikov, ki so zbolele, so bile mlajše kot druge, mediana starost pri njih je 59 let, bolnice s PPSC pa starejše, mediana starosti pri njih je 64,5 leta. Stopnja detekcije PR/VPR Od vseh 772 napotenih bolnic z epitelijskim nemucinoznim rakom jajčnikov/jajcevodov/PPSC jih je bilo 735 testiranih, pre- ostalih 37 zaradi različnih razlogov nismo testirali. Netestirane bolnice so v nadaljevanju izključene iz analize podatkov. Med vsemi testiranimi bolnicami med letoma 2016 in 2020 so pri 206 (28 %) odkrili, da so nosilke zarodnih PR/VPR v vsaj enem od analiziranih genov. Število nosilk po posameznih genih je prikazano v tabeli 2, poročane so tudi sekundarne najdbe. 12 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | IZVIRNI ZNANSTVENI ČLANEK | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 Tabela 2: Število nosilk zarodnih PR/VPR po posameznih genih. Gen n BRCA1 121 BRCA2 47 RAD51C 7 ATM 6 BRIP1 5 MUTYH 4 PALB2 3 CHEK2 3 APC 2 NBN 1 BRCA1 + APC 1 ATM + RAD51C 1 PMS2 1 BRCA1 +SDHB 1 RAD51D 1 FH 1 LZTR1 1 Skupaj 206 Največ bolnic je nosilk zarodnih PR/VPR v genih BRCA1 (123) ter BRCA2 (47), kar skupno pomeni 83 % vseh nosilk zarodnih PR/VPR ter 23 % vseh testiranih bolnic. Preostalih 17 % bolnic je nosilk PR/VPR na drugih genih iz panela, 3 bolnice so dvojni heterozigoti (ATM + RAD51C, BRCA1 + APC, BRCA1 + SDHB). Starost nosilk PV/VPR ob diagnozi Ob diagnozi so bile nosilke v povprečju stare 56,4 leta (mediana 55 let). Med nosilkami PR/VPR so bile najmlajše bolnice z rakom jajčnikov (povprečna starost 54,8 leta), v tej skupini je tudi zbolela najmlajša, in sicer pri 28 letih. Najstarejše pa so bile bolnice s PPSC (povprečna starost 67 let) (tabela 3). Od vseh 206 nosilk s PR/VPR je bilo 36 takšnih, ki so imele eno dodatno diagnozo raka, pri 13 bolnicah pa smo poleg raka jajčnikov/jajcevodov/PPSC postavili še dve drugi diagnozi raka. Najpogosteje so poleg raka jajčnikov/jajcevodov/PPSC bolnice zbolele še za enostranskim rakom dojk, na drugem mestu je obojestranski rak dojk. Diagnoza n Starost ob dg (min) Starost ob dg (max) Starost ob dg (povprečje) Starost ob dg (mediana) rak jajčnikov 157 28 81 54,8 54 PPSC 12 55 84 67,0 66,5 rak jajcevodov 37 38 80 59,8 61 Skupaj 206 28 84 56,4 55 Tabela 3: Število nosilk PR/VPR glede na vrsto osnovne diagnoze in starost ob diagnozi. Razlike med nosilkami genetskih okvar in tistimi, ki zarodnih PR/VPR nimajo Analizirali smo tudi razlike med nosilkami PR/VPR in nenosil- kami glede na starost ob diagnozi. Nosilke PR/VPR so zbolele statistično značilno mlajše kot nenosilke (56,4 leta proti 60,8 leta, p < 0,001). Družinska anamneza in prisotnost PR/VPR pri bolnicah Pri vseh bolnicah z epitelijskim nemucinoznim rakom jajčnikov/ jajcevodov/PPSC, ki so nosilke zarodnih PR/VPR, jih je imelo pozitivno družinsko anamnezo 69,4 %. Delež bolnic z družinsko obremenitvijo je bil med tistimi, ki niso nosilke PV/PVR, 51,2-odstoten. Če se osredotočimo na nosilke PR/VPR v genih BRCA1/2, lahko ugotovimo, da ima 26,5 % nosilk negativno družinsko anamnezo. Pri drugih nosilkah PR/VPR v genih iz panela HBOC (36 bolnic) te razlike ne beležimo. Pri njih je pozitivna in negativna družinska anamneza prisotna v enakem deležu. RAZPRAVA Onkološko genetsko svetovanje in testiranje omogočamo na OIL že od leta 1999. V tem času je prišlo do številnih posodo- bitev indikacij za test in molekularnogenetskih laboratorijskih tehnik določanja genetskih okvar (11,12,13). Prav tako smo lahko z vsakim letom omogočili test za okvare različnih genov, ki pomenijo tveganje za raka, večjemu številu posameznikov. Napredku primerno smo tako spreminjali in dopolnjevali klinične poti in smernice obravnave genetsko obremenjenih v skladu z mednarodnimi priporočili. Po začetku testiranja za HBOC za okvare v genih BRCA1/2 so onkološki kirurgi k nam najpogosteje napotili bolnice z diagnozo raka dojk, saj so želeli ob terapevtski operaciji opraviti tudi preventivno. Omejitve so bili v tistem času predvsem zelo zamudni tehnični postopki genetskega testiranja. Tako smo hitro testiranje lahko sprva omogočili le bolnicam, ki so prihajale iz družin z znano PR/ VPR. Pozneje so se časi od odvzema krvi do rezultata genetskega testiranja zelo skrajšali zaradi sodobnih molekularnogenetskih diagnostičnih metod. Trenutno so od tri do štiri tedne v primeru, ko je izvid pomemben za načrtovanje zdravljenja. Prav zaradi te velike prednosti smo lahko ob novi indikaciji prednostnega/ hitrega testiranja, ko je izvid pomemben za sistemsko onkološko zdravljenje, genetsko testiranje omogočili vsem, ki to potrebujejo. Cilj naše raziskave je bil oceniti trend napotitev bolnikov, ki potrebujejo genetski izvid za načrtovanje zdravljenja. Na primeru raka jajčnikov smo želeli oceniti stopnjo detekcije PR/VPR pregledovanih genov ter raziskati razlike v starosti ob diagnozi in družinski anamnezi rakov med nosilkami genetskih okvar in tistimi, ki zarodnih PR/VPR nimajo. Na podlagi teh analiz smo ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | IZVIRNI ZNANSTVENI ČLANEK | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 | 13 izdelali novo klinično pot prednostne obravnave bolnic z rakom jajčnikov in pripravili predlog za druge diagnoze raka. Med letoma 2016 in 2020 je Oddelek za onkološko klinično genetiko OIL prejel 1221 prednostnih napotitev za genetsko svetovanje in testiranje za bolnike z različnimi diagnozami raka (rak jajčnikov, dojk, prostate, trebušne slinavke). Od teh je bila več kot tretjina (446) bolnic z epitelijskim nemucinoznim rakom jajčnikov/jajcevodov/PPSC. Tako visok odstotek je bilo pričako- vati, saj so bile skoraj vse bolnice z novo diagnozo raka jajčnikov v tem obdobju poslane na OIL na genetski test. Število vseh prednostnih napotitev se je nekoliko razlikovalo iz leta v leto in po letu 2017 beležimo skupni porast napotitev, največji (132 %) prav med letoma 2019 in 2020, in to kljub epidemiji covida-19, saj onkološke zdravstvene oskrbe za zdravljenje med prvo razglasitvijo epidemije in tudi pozneje nismo prekinjali. Če izključimo bolnice z rakom jajčnikov, se je trend napotitev drugih prednostnih bolnikov/obravnav močno povečal prav med letoma 2019 in 2020, in sicer za 157 %. V tem času smo namreč v skladu s smernicami genetsko testiranje v večjem številu lahko omogočili bolnicam z metastatskim rakom dojk, prostate in trebušne slinavke (8). Število prednostnih napotitev bolnic z epitelijskim nemuci- noznim rakom jajčnikov/jajcevodov/PPSC je začelo naraščati marca 2019 (trend 8,7-odstotnega letnega prirastka), potem ko smo med letoma 2016 in 2018 imeli manjši, 1,7-odstotni letni upad. Malenkosten padec in nato porast je bilo pričakovati, saj smo večino žensk, ki so zbolele v preteklosti in so potrebovale izvid za zdravljenje ob ponovitvi bolezni, do 2016 že testirali v dveh predhodnih letih (od 2014). Pozneje smo testirali samo še nove primere raka jajčnikov, torej ob diagnozi. Po letu 2019 je na področju zdravljenja raka jajčnikov prišlo do sprememb. Raziskave so pokazale, da je v nekaterih primerih smiselno zaviralec PARP predpisati že ob primarnem zdravljenju raka jajčnikov, zato so bile od leta 2019 k nam napotene skoraj vse bolnice z novopostavljeno diagnozo raka jajčnikov/jajcevodov/ PPSC v Sloveniji. Sklepamo lahko, da so se tudi bolnice, ki bi v prejšnjih letih zavrnile genetsko testiranje ob postavljeni diagnozi in bi se zanj odločile le ob ponovitvi bolezni, zaradi možnosti takojšnjega zdravljenja v večjem deležu odločile za obravnavo pri nas. Stopnja detekcije PR/VPR za vse pregledovane gene med vsemi testiranimi bolnicami z rakom jajčnikov/jajcevodov/PPSC v obdobju med letoma 2016 in 2020 je bila 28-odstotna, kar je nekoliko več, kot je zaslediti v literaturi (14,15). Večina pozitivnih (83 %) je nosilk zarodnih PR/VPR v genih BRCA1/2. Upošteva- joč le gene BRCA1/2, je stopnja detekcije PR/VPR 23-odstotna (170/735), kar je več, kot so poročali drugi raziskovalci (14,15). Večjo stopnjo detekcije PR/VPR ugotavljamo že od začetka genetskih testiranj za HBOC in razlogov za to še ne poznamo. Možno je, da je v naši populaciji nekoliko večja prevalenca okvar BRCA1/2, kar bi lahko raziskali s populacijsko prevalenčno raziskavo, ki pri nas še ni bila opravljena. Imeli smo tudi tri bolnice, ki so bile nosilke PR/VPR dveh genov (najdeni kot dodatne, sekundarne najdbe in smo jih skladno z SOP tudi poročali) (16). Identifikacija teh tako imenovanih dvojnih heterozigotov je pomembna, saj lahko bolnicam poleg načrtovanja zdravljenja omogočimo tudi bolj natančne preven- tivne ukrepe glede na najdbe in priložnost za kaskadno testiranje krvnih sorodnikov. Nosilke zarodnih PV/VPR so pogosteje zbolevale za rakom dojk kot druge bolnice, kar je skladno z že znano obremenitvijo okvar BRCA1/2. Prav tako smo ugotovili, da nosilke PR/VPR z rakom jajčnikov/jajcevodov/PPSC zbolevajo statistično značilno mlajše kot nenosilke (p < 0,001), in sicer 4,4 leta prej, kar so poročali tudi drugod (17). Še pred nedavnim je veljalo, da je pri bolnicah z rakom jajčnikov in negativno družinsko anamnezo manjša verjetnost, da so nosilke PR/VPR BRCA1/2, zato genetskega testiranja v teh primerih nismo opravljali. Zadnje raziskave, vključno z našo, pa ugotavljajo, da je verjetnost prisotnosti PR/VPR tudi pri teh bolnicah večja od 10 % (14,15). Na OIL beležimo velik odstotek nosilk PR/VPR v BRCA1/2, ki imajo negativno družinsko anamnezo, in sicer 26,5 %. Za vse te bolnice do leta 2014 ni bilo možnosti zgodnjega odkrivanja raka dojk ter kaskadnega testi- ranja, ki bi njihovim krvnim sorodnicam, še preden bi zbolele, omogočil preventivne ukrepe, vključno s preventivno odstranitvi- jo jajčnikov in jajcevodov. Pričujoča analiza potrjuje pomen genetskega presejanja onko- loških bolnikov z raki, za katere so znani geni, ki so povezani z družinskimi oblikami raka. Identifikacija nosilcev PR/VPR ni pomembna le za načrtovanje njihovega zdravljenja, temveč tudi za načrtovanje kaskadnega testiranja in uvedbo preventivnih ukrepov pri njihovih svojcih. Nove klinične poti, ki jih opisujemo v članku, omogočajo hitro in kakovostno obravnavo ter pravo- časno predajo rezultatov. Prav tako omogočajo informirano odločanje o genetskem testiranju in soodločanje o preventivnih ukrepih pri bolnikih in njihovih krvnih sorodnikih. 14 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | IZVIRNI ZNANSTVENI ČLANEK | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 LITERATURA 1. Rak v Sloveniji 2017. Ljubljana: Onkološki inštitut Ljubljana, Epidemiologija in register raka, Register raka Republike Slovenije, 2020. 2. Pal T, Permuth-Wey J, Betts JA, Krischer JP, Fiorica J, Arango H at al. BRCA1 and BRCA2 mutations account for a large proportion of ovarian carcinoma cases. Cancer. 2005 Dec 15;104(12):2807-16. doi: 10.1002/cncr.21536. 3. Zhang S, Royer R, Li S, McLaughlin JR, Rosen B, Risch HA at al. Frequencies of BRCA1 and BRCA2 mutations among 1,342 unselected patients with invasive ovarian cancer. Gynecol Oncol. 2011 May 1;121(2):353-7. doi: 10.1016/j. ygyno.2011.01.020. 4. Cancer Genome Atlas Research Network. Integrated genomic analyses of ovarian carcinoma. Nature. 2011 Jun 29;474(7353):609-15. doi: 10.1038/nature10166. Erratum in: Nature. 2012 Oct 11;490(7419):298. 5. Ledermann J, Harter P, Gourley C, Friedlander M, Vergote I, Rustin G et al. U. Olaparib maintenance therapy in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer. N Engl J Med. 2012 Apr 12;366(15):1382-92. doi: 10.1056/ NEJMoa1105535. 6. Pujade-Lauraine E, Ledermann JA, Selle F, Gebski V, Penson RT, Oza AM et al. SOLO2/ENGOT-Ov21 investigators. Olaparib tablets as maintenance therapy in patients with platinum-sensitive, relapsed ovarian cancer and a BRCA1/2 mutation (SOLO2/ENGOT-Ov21): a double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017 Sep;18(9):1274-1284. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30469- 2. Erratum in: Lancet Oncol. 2017 Sep;18(9):e510. 7. Klinična pot – Prednostno genetsko testiranje na zarodne mutacije pri bolnikih z metastaskim rakom prostate/ pankreasa/dojke, ki potrebujejo izvid za zdravljenje raka s PAPR inhibitorji. Ljubljana, Onkološki inštitut Ljubljana, 2021. Pridobljeno 1.10.2021 s spletne strani https://www. onko-i.si/klinicne-poti. 8. National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: ovarian cancer version 1. 2022. Pridobljeno s spletne strani https://www.nccn.org/ guidelines/. 9. Moore K, Colombo N, Scambia G, Kim BG, Oaknin A, Friedlander M et al. Maintenance Olaparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced Ovarian Cancer. N Engl J Med. 2018 Dec 27;379(26):2495-2505. doi: 10.1056/ NEJMoa1810858. 10. Klinična pot genetske obravnave bolnic z epitelijskim nemucinoznim rakom jajčnikov/jajcevodov/primarno peritonalnim seroznim karcinomom. Ljubljana, Onkološki inštitut Ljubljana, 2021. Pridobljeno 1.10.2021 s spletne strani https://www.onko-i.si/klinicne-poti. 11. Strojnik K, Krajc M, Dragos VS, Stegel V, Novakovic S, Blatnik A. Genetic testing results in Slovenian male breast cancer cohort indicate the BRCA2 7806-2A > G founder variant could be associated with higher male breast cancer risk. Breast Cancer Res Treat. 2021;188(3):811-820. doi: 10.1007/s10549-021-06224-5. 12. Novaković S, Milatović M, Cerkovnik P, Stegel V, Krajc M, Hočevar M et al. Novel BRCA1 and BRCA2 pathogenic mutations in Slovene hereditary breast and ovarian cancer families. Int J Oncol. 2012;41(5):1619-27. doi: 10.3892/ijo.2012.1595. 13. Krajc M, Teugels E, Zgajnar J, Goelen G, Besic N, Novakovic S et al. Five recurrent BRCA1/2 mutations are responsible for cancer predisposition in the majority of Slovenian breast cancer families. BMC Med Genet. 2008 10;9:83. doi: 10.1186/1471-2350-9-83. 14. Piedimonte S, Power J, Foulkes WD, Weber E, Palma L, Schiavi A et al. BRCA testing in women with high-grade serous ovarian cancer: gynecologic oncologist-initiated testing compared with genetics referral. Int J Gynecol Cancer. 2020;30(11):1757-1761. doi: 10.1136/ijgc-2020- 001261. 15. Mafficini A, Simbolo M, Parisi A, Rusev B, Luchini C, Cataldo I et al. BRCA somatic and germline mutation detection in paraffin embedded ovarian cancers by next- generation sequencing. Oncotarget. 2016 12;7(2):1076-83. doi: 10.18632/oncotarget.6834. 16. Proces dela v Ambulanti za onkološko genetsko svetovanje in testiranje. Interni dokument SOP – 587 – 5030 – Verzija 2 / 26.09.2019. Ljubljana, Onkološki inštitut Ljubljana, 2019. 17. Daly MB, Axilbund JE, Buys S, Crawford B, Farrell CD, Friedman S et al. National Comprehensive Cancer Network. Genetic/familial high-risk assessment: breast and ovarian. J Natl Compr Canc Netw. 2010 May;8(5):562-94. doi: 10.6004/jnccn.2010.0043. © Avtor(ji). To delo je objavljeno pod licenco Creative Commons Priznanje avtorstva 4.0. © The author(s). This article is distributed under the terms of the Creative Commons Attribution 4.0. International License (CC-BY 4.0). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | IZVIRNI ZNANSTVENI ČLANEK | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 | 15 Erbitux 5 mg/ml raztopina za infundiranje Skrajšan povzetek glavnih značilnosti zdravila Sestava: En ml raztopine za infundiranje vsebuje 5 mg cetuksimaba in pomožne snovi. Cetuksimab je himerno monoklonsko IgG 1 protitelo. Terapevtske indikacije: Zdravilo Erbitux je indicirano za zdravljenje bolnikov z metastatskim kolorektalnim rakom z ekspresijo receptorjev EGFR in nemutiranim tipom RAS v kombinaciji s kemoterapijo na osnovi irinotekana, kot primarno zdravljenje v kombinaciji s FOLFOX in kot samostojno zdravilo pri bolnikih, pri katerih zdravljenje z oksaliplatinom in zdravljenje na osnovi irinotekana ni bilo uspešno in pri bolnikih, ki ne prenašajo irinotekana. Zdravilo Erbitux je indicirano za zdravljenje bolnikov z rakom skvamoznih celic glave in vratu v kombinaciji z radioterapijo za lokalno napredovalo bolezen in v kombinaciji s kemoterapijo na osnovi platine za ponavljajočo se in/ali metastatsko bolezen. Odmerjanje in način uporabe: Zdravilo Erbitux pri vseh indikacijah infundirajte enkrat na teden. Pred prvo infuzijo mora bolnik prejeti premedikacijo z antihistaminikom in kortikosteroidom najmanj 1 uro pred uporabo cetuksimaba. Začetni odmerek je 400 mg cetuksimaba na m2 telesne površine. Vsi naslednji tedenski odmerki so vsak po 250 mg/m2. Kontraindikacije: Zdravilo Erbitux je kontraindicirano pri bolnikih z znano hudo preobčutljivostno reakcijo (3. ali 4. stopnje) na cetuksimab. Kombinacija zdravila Erbitux s kemoterapijo, ki vsebuje oksaliplatin, je kontraindicirana pri bolnikih z metastatskim kolorektalnim rakom z mutiranim tipom RAS ali kadar status RAS ni znan. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: Pojav hude reakcije, povezane z infundiranjem, zahteva takojšnjo in stalno ukinitev terapije s cetuksimabom. Če pri bolniku nastopi blaga ali zmerna reakcija, povezana z infundiranjem, lahko zmanjšate hitrost infundiranja. Priporočljivo je, da ostane hitrost infundiranja na nižji vrednosti tudi pri vseh naslednjih infuzijah. Poročali so o primerih intersticijske pljučne bolezni (IPB), med katerimi so bili tudi smrtni primeri. Take bolnike je treba skrbno spremljati. Če ugotovite intersticijsko bolezen pljuč, morate zdravljenje s cetuksimabom prekiniti, in bolnika ustrezno zdraviti. Če se pri bolniku pojavi kožna reakcija, ki je ne more prenašati, ali huda kožna reakcija (≥ 3. stopnje po kriterijih CTCAE), morate prekiniti terapijo s cetuksimabom. Z zdravljenjem smete nadaljevati le, če se je reakcija izboljšala do 2. stopnje. Zaradi možnosti pojava znižanja nivoja elektrolitov v serumu se pred in periodično med zdravljenjem s cetuksimabom priporoča določanje koncentracije elektrolitov v serumu. Pri bolnikih, ki prejemajo cetuksimab v kombinaciji s kemoterapijo na osnovi platine, obstaja večje tveganje za pojav hude nevtropenije. Takšne bolnike je potrebno skrbno nadzorovati. Pri predpisovanju cetuksimaba je treba upoštevati kardiovaskularno stanje in indeks zmogljivosti bolnika in sočasno dajanje kardiotoksičnih učinkovin kot so fluoropirimidini. Če je diagnoza ulcerativnega keratitisa potrjena, je treba zdravljenje s cetuksimabom prekiniti ali ukiniti. Cetuksimab je treba uporabljati previdno pri bolnikih z anamnezo keratitisa, ulcerativnega keratitisa ali zelo suhih oči. Cetuksimaba ne uporabljajte za zdravljenje bolnikov s kolorektalnim rakom, če imajo tumorje z mutacijo RAS ali pri katerih je tumorski status RAS neznan. Interakcije: Pri kombinaciji s fluoropirimidini se je v primerjavi z uporabo fluoropirimidinov, kot monoterapije, povečala pogostnost srčne ishemije, vključno z miokardnim infarktom in kongestivno srčno odpovedjo ter pogostnost sindroma dlani in stopal. V kombinaciji s kemoterapijo na osnovi platine se lahko poveča pogostnost hude levkopenije ali hude nevtropenije. V kombinaciji s kapecitabinom in oksaliplatinom (XELOX) se lahko poveča pogostnost hude driske. Neželeni učinki: Zelo pogosti (≥ 1/10): hipomagneziemija, povečanje ravni jetrnih encimov, kožne reakcije, blage ali zmerne reakcije povezane z infundiranjem, mukozitis, v nekaterih primerih resen. Pogosti (≥ 1/100 do < 1/10): dehidracija, hipokalciemija, anoreksija, glavobol, konjunktivitis, driska, navzeja, bruhanje, hude reakcije povezane z infundiranjem, utrujenost. Posebna navodila za shranjevanje: Shranjujte v hladilniku (2 °C - 8 °C). Pakiranje: 1 viala z 20 ml ali 100 ml raztopine. Način in režim izdaje: Izdaja zdravila je le na recept-H. Imetnik dovoljenja za promet: Merck Europe B.V., Amsterdam, Nizozemska. Datum zadnje revizije besedila: maj 2019. Pred predpisovanjem zdravila natančno preberite celoten Povzetek glavnih značilnosti zdravila. Samo za strokovno javnost. Podrobnejše informacije so na voljo pri predstavniku imetnika dovoljenja za promet z zdravilom: Merck d.o.o., Letališka cesta 29c, 1000 Ljubljana, tel.: 01 560 3810, faks: 01 560 3830, el. pošta: info@merck.siS I/ ER B /0 12 0/ 00 01 ; 01 /2 02 0 Pravi čas Izbrani bolnik Naše poslanstvo se nadaljuje Najboljši odziv 16 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | IZVIRNI ZNANSTVENI ČLANEK | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 Predsimptomatsko genetsko testiranje za dedni sindrom raka dojk in/ali jajčnikov The uptake of presymptomatic genetic testing for hereditary breast and/or ovarian cancer syndrome 1Onkološki inštitut Ljubljana, Oddelek za onkološko klinično genetiko, Zaloška 2, 1000 Ljubljana 2Onkološki inštitut Ljubljana, Oddelek za molekularno diagnostiko, Zaloška 2, 1000 Ljubljana Korespondenca: doc. dr. sc., B, Mateja Krajc, dr. med. E-mail: mkrajc@onko-i.si Poslano / Received: 7.10.2021 Sprejeto / Accepted: 28.10.2021 doi:10.25670/oi2021-013on Babuder Barbara1, Hotujec Simona1, Blatnik Ana1, Strojnik Ksenija1, Banjac Marta¹, Novaković Srdjan2, Krajc Mateja1 IZVLEČEK Izhodišče: Kaskadno testiranje je testiranje svojcev prvega do- kazanega nosilca patogene različice/verjetno patogene različice (PR/VPR) določenega gena v družini. Uspešnost preventive rakavih bolezni v družini, v kateri je ugotovljena PR/VPR, je odvisna od identifikacije tistih krvnih sorodnikov, ki so prav tako nosilci družinske genetske okvare, pa sami še niso zboleli. Število krvnih sorodnikov iz družin z dednim sindromom za raka dojk in/ali jajčnikov (HBOC), ki se v sklopu obravnave na Onkološkem inštitutu Ljubljana (OIL) odločijo za predsimptomatsko svetova- nje in testiranje po novoodkriti PR/VPR v družini, je trenutno neznano. Namen: Namen raziskave je bil ugotoviti število krvnih sorod- nikov, ki so se odločili za predsimptomatsko testiranje, ko je bila v družini dokazana PR/VPR v genu BRCA1 in/ali BRCA2, in analizirati njihove značilnosti. Metode: Analizirali smo podatke, ki smo jih pridobili iz podat- kovne zbirke Oddelka za onkološko klinično genetiko OIL med letoma 1999 in 2020, o testiranih in njihovih družinskih članih. Uporabili smo deskriptivne statistične metode. Rezultati: Med 5158 napotenimi družinami s sumom na HBOC smo odkrili 785 BRCA1 in BRCA2 pozitivnih, kar pomeni 15,2 %. Od vseh 785 pozitivnih družin se pri 27 % (212/785) družin za genetsko svetovanje še ni odločil nihče od svojcev. V družinah, kjer so se svojci odločili za posvet (573 družin), se jih je 79 % oglasilo v prvih 12 mesecih od razkritja pozitivnega rezultata prvemu testiranemu. V teh 573 družinah se je skupno 1731 oseb odločilo za predsimptomatsko testiranje, od tega je bilo 80,3 % žensk. Povprečno število krvnih sorodnikov, ki so se med letoma 1999 in 2020 odločili za predsimptomatsko svetovanje in testira- nje, je dva (2,21) na družino. Če odštejemo družine, v katerih se ni javil nihče od svojcev, pa so se javili povprečno trije (3,02) svojci na družino, torej so poleg nosilca družine na posvet prišli vsaj še trije. Zaključek: Kaskadno testiranje je uspešen način ugotavlja- nja nosilcev PR/VPR v družini in v populaciji. Trenutno je edini dokazano uspešen način, s katerim lahko zdravim, bolj ogroženim posameznikom omogočimo preventivne ukrepe preprečevanja in zgodnjega odkrivanja raka, s čimer dokazano podaljšujemo življenja. Možnost za odločitev o preventivnih ukrepih bi morali tako imeti vsi krvni sorodniki ob pozitivnem rezultatu prvega testiranega. Treba bo raziskati, zakaj se pri slabi tretjini pozitivnih družin ni javil noben družinski član in kako lahko še izboljšamo klinične poti, da bi povečali odziv svojcev. Ključne besede: genetsko, kaskadno testiranje, dedni sindrom raka dojk in jajčnikov, HBOC, krvni sorodnik, BRCA 1, BRCA 2, gen, informiranje ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | IZVIRNI ZNANSTVENI ČLANEK | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 | 17 ABSTRACT Starting point: Cascade testing is the testing of relatives of the first proven carrier of a pathogenic variant / probable pathogenic variant (PR / VPR) of a particular gene in a family. The success of cancer prevention in a particular family where a PR / VPR is detected depends on the identification of those blood relatives, who are also carriers of the familial variant but have not yet developed cancer. The number of blood relatives from families with hereditary breast and / or ovarian cancer syndrome (HBOC), who decide to undergo presymptomatic counselling and testing for a newly discovered PR / VPR in their family at the Institute of Oncology Ljubljana (OIL), is currently unknown. Aim: The aim of the study was to determine the number of blood relatives who opted for presymptomatic testing when a PR / VPR was detected in BRCA1 and / or BRCA2 genes in the family and to analyse their characteristics. Methods: We analysed data on patients and their family members obtained from the database of the Cancer Genetics Clinic at the OIL, who underwent testing between 1999 and 2020. We used descriptive statistical methods. Results: Among 5158 referred families tested for HBOC, 785 carriers of BRCA1 and BRCA2 were detected, representing 15.2%. In 27% of 785 positive families (212/785) no family members opted for cascade testing to date. In the families where relatives decided to consult our cancer genetics clinic (573 families), 79% of them came within the first twelve months from the disclosure of a positive result to the index case. In these 573 families, a total of 1731 people opted for presymptomatic testing, of which 80.3% were women. The average number of blood relatives, who opted for presymptomatic counseling and testing between 1999 and 2020 is 2.21 per family (index case excluded). If we exclude families in which none of the relatives came for an assessment, an average of 3.02 relatives per family opted for cascade testing. Conclusion: Cascade testing is a good way to identify PR / VPR carriers in the family and in the population. At present, it is practically the only way to identify healthy at-risk individuals and offer them prevention and early detection of cancer, which have been proven to prolong lives. Thus, all blood relatives should be able to choose preventive measures when there is a proven cancer predispo- sition in the family. In the future, we have to investigate why almost one third of positive families opt out of cascade testing and how we may further improve clinical pathways to increase the genetic testing/counselling uptake. Keywords: genetic, cascade testing, hereditary breast and ovarian cancer syndrome, HBOC, blood relative, BRCA1, BRCA2, gene UVOD Na Oddelku za onkološko klinično genetiko in Oddelku za mole- kularno diagnostiko Onkološkega inštituta Ljubljana (OIL) že 22 let obravnavamo osebe, za katere obstaja večja verjetnost, da so nosilci zarodnih okvar v genih, povezanih s sindromom dednega raka dojk in/ali jajčnikov (HBOC). Odkrivanje nosilcev okvar oziroma patogenih ali verjetno patogenih različic (PR/VPR) v teh genih ima velik pomen za zgodnje odkrivanje in preprečevanje raka dojk in/ali jajčnikov ter drugih vrst raka, ki se lahko pojavlja- jo v sklopu HBOC (na primer rak prostate, trebušne slinavke). V zadnjih letih je zaradi razvoja tarčnih zdravil genetski izvid lahko poleg preventive pomemben tudi za načrtovanje sistemskega zdravljenja pri bolnikih z rakom (1, 2, 3). Za HBOC so najpogosteje odgovorne PR/VPR v genih BRCA1 in BRCA2. V družinah, kjer se pojavlja rak dojk ali rak jajčnikov, pa lahko zaznamo/dokažemo tudi PR/VPR v drugih genih, na primer: PALB2, CHEK2, ATM, RAD51C, RAD51D, BRIP1, TP53, PTEN, STK11, BARD1 in CDH1. V družinah, kjer se deduje PR/VPR v genu BRCA1, več članic ene družine že pred 50. letom zboli za rakom dojk in/ali jajčnikov. Pri nosilcih PR/VPR je tako verjetnost, da bo oseba zbolela za rakom dojk do 80. leta starosti, okoli 72-odstotna (pri ženski brez mutacije okoli 10-odstotna), in za rakom jajčnikov okoli 44-odstotna (pri ženski brez PR/VPR 1- do 2-odstotna). Tudi pri nosilkah okvarjenega gena BRCA2 beležimo povečano zboleva- nje za rakom dojk in jajčnikov. Ogroženost za raka dojk do 80. leta starosti je pri nosilkah PR/VPR v genu BRCA2 sicer nekoliko manjša kot pri BRCA1 in znaša okoli 69 %, prav tako je pri njih ogroženost za raka jajčnikov nekoliko manjša kot pri BRCA1, in sicer okoli 17-odstotna. PR/VPR v genu BRCA2 pa so obenem povezane s povečano ogroženostjo za nastanek raka dojk in raka prostate pri moških. PR/VPR v genu BRCA2 so lahko povezane s povečano ogroženostjo za nastanek nekaterih drugih vrst raka, na primer raka trebušne slinavke (2). Glede na navedeno je zato izjemnega pomena odkriti vse tiste posameznike, ki so genetsko okvaro podedovali, in jim omogočiti vključitev v program preven- tivnih pregledov in ukrepov (tabela 1) (4). Ženske nosilke PR/VPR imajo lahko preglede v presejalnih ambulantah na OIL, kjer lahko prav tako opravijo preventivne operacije po predhodni obravnavi ustreznega specialista in obravnavo pri kliničnem psihologu (5). Možni preventivni ukrepi pri nosilkah okvar genov BRCA1/2 • samopregledovanje oz. pozornost na pojav sprememb v področju dojk • klinični pregled dojk vsakih 6 mesecev od 25. leta (priporočilo ni podprto z dokazi) • od 25. leta dalje: letni pregled dojk z MRI s kontrastom (med 7. – 14. dnem menstruacijskega ciklusa) • od 30. leta dalje: letno mamografija oz. tomosinteza glede na mnenje radiologa • profilaktična mastektomija (z možnostjo rekonstrukcije) • profilaktična adneksektomija med 35. – 40. letom (BRCA1 nosilke) ali 40. – 45. letom (BRCA2 nosilke) • do adneksektomije je možno opravljati polletni ginekološki pregled s transvaginalnim ultrazvokom in polletno določanje tumorskega markerja CA 125 (najbolje na 1.-10. dan menstruacijskega ciklusa), s pričetkom med 30. in 35. letom, oziroma 5-10 let prej, preden je za rakom jajčnikov zbolela najmlajša v družini (priporočilo ni podprto z dokazi) • ob obremenitvi z rakom trebušne slinavke v družini možna vključitev v program presejanja/zgodnjega odkrivanja raka trebušne slinavke (raziskovalno) • drugi preventivni ukrepi glede na najdeno okvaro • zdrav življenjski slog ter sodelovanje v populacijskih presejalnih programih za raka • možnost predkoncepcijske genetske obravnave zaradi sicer majhne možnosti avtosomno recesivne dedne bolezni Fanconijeve anemije pri potomcih Tabela 1: Pregled preventivnih ukrepov pri nosilkah BRCA1/2.(4) 18 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | IZVIRNI ZNANSTVENI ČLANEK | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 Odkrivanje novih družin in posameznikov z genetskimi okvarami za dedni sindrom raka dojk in/ali jajčnikov Na genetski posvet in testiranje najprej povabimo tistega dru- žinskega člana, pri katerem je verjetnost, da bomo našli zarodno genetsko okvaro, največja. Na onkološko genetski posvet je zato smiselno napotiti posameznike, ki izpolnjujejo merila, navedena v tabeli 2 (2,4). Pomen kaskadnega genetskega testiranja pri odkrivanju nosilcev PR/VPR Predsimptomatsko genetsko testiranje posameznikov iz družin, v katerih je potrjena prisotnost PR/VPR genov BRCA1/2, omogoča vsem, ki so okvaro podedovali, individualizirano prese- janje in možnost preventivnih operacij (6, 7, 8, 9, 10). Kaskadno testiranje, tj. testiranje družinskih članov, ko je enkrat v družini dokazana PR/VPR, je učinkovit način iskanja predsimptomatskih nosilcev dednih okvar, ki pomenijo visoko tveganje za razvoj raka. Tem posameznikom lahko ob prisotno- sti družinske okvare/PR/VPR ponudimo možnost izvajanja preventive, bodisi s sledenjem oziroma presejanjem bodisi s preventivnimi operativnimi posegi, ki dokazano podaljšujejo življenje (11). Prav tako je pomembna izključitev PR/VPR pri družinskem članu, saj s tem zmanjšamo zaskrbljenost in nepo- trebne zdravstvene posege. Vsem bližnjim krvnim sorodnikom nosilca PR/VPR, kot so starši, sorojenci in polnoletni otroci, lahko svetujemo, da opravijo genetsko svetovanje in testiranje. S testiranjem tako ugotovimo, ali so okvaro podedovali ali ne. Pri genih BRCA1/2 gre za avtosomno dominantno dedovanje in je ver- jetnost, da bo potomec podedoval okvaro od starša, 50-odstotna. Onkološki bolniki - zadostuje eno od spodnjih meril: Na posvet je smiselno napotiti tudi zdravo osebo (še posebej, če so vsi zboleli za rakom že pokojni), ki ima v družini: posameznik z znano mutacijo v družini; • dokazano znano patogeno/verjetno patogeno različico bolnica z rakom dojk, ki je zbolela pred 45. letom starosti • sorodnico z rakom dojk pred 45 letom starosti v prvem kolenu bolnica s trojno negativnim rakom dojk v katerikoli starosti • sorodnika moškega spola z rakom dojk v prvem kolenu bolnica z epitelijskim rakom jajčnikov ali jajcevodov ali primarnim peritonealnim seroznim karcinomom • s sorodnico z rakom jajčnikov v prvem ali drugem kolenu moški z rakom dojk • s sorodnico v prvem kolenu z dvojnim rakom dojk, vsaj enim pred 50 letom starosti bolnica z dvojnim rakom dojk • dve sorodnici po isti krvni veji z rakom dojk in/ ali jajčnikom v prvem ali drugem kolenu, vsaj ena zbolela za rakom dojk pred 50 letom starosti. bolnica z rakom dojk, ki ima pozitivno družinsko anamnezo raka dojk, jajčnikov, pankreasa in /ali raka prostate bolnica z rakom dojk, ki ima osebno ali družinsko anamnezo sarkoma mehkih tkiv, osteosarkom, primarni tu CŽS, ali adrenokortikalni karcinom pred 46 letom starosti bolnica z rakom dojk, ki ima znake nevrofibromatoze tipa 1 (ima kožne madeže barve bele kave, optični gliom, Lischeve noduse, kožne nevrofibrome…) bolnica z osebno anamnezo raka endometrija in raka ščitnice in /ali makrocefalijo (>58cm) in ali multiple gastrointestinalne hamartrome in/ ali prisotne dermatološke posebnosti bolnica/bolnik z rakom, kjer je v tumorju ugotovljena patogena različica, ki bi lahko bila zarodna Tabela 2: Merila napotovanja na genetski posvet ob sumu na dedni sindrom raka dojk in/ali jajčnikov.(2) Kadar odkrijemo novo družino, v kateri se lahko deduje PR/ VPR, je zelo pomembno, kako bo prvi testirani oziroma nosilec družine (angl. proband, index case) to informacijo posredoval svojim krvnim sorodnikom. Zakonodaja Republike Slovenije ne omogoča, da bi nosilec zdravstvene dejavnosti sam obveščal ali vzpostavil stik s sorodniki nosilca genetske okvare. Genetski svetovalec mora nosilcu PR/VPR pojasniti pomen te najdbe, kar je zelo pomembno tako zanj kot za njegove krvne sorodnike. Kakovost informacij, ki jih posameznik prejme na genetskem svetovanju, pomembno vpliva na njegovo odločitev o obveščanju svojcev. Moramo pa ob svetovanju upoštevati tudi možnost, da vsi posamezniki ne želijo deliti svojega izvida drugim članom družine in se nekateri sorodniki za testiranje ne bodo odločili, tudi če za izvid izvejo (12). Namen naše raziskave je bil oceniti povprečno število krvnih sorodnikov, ki so se odločili za predsimptomatsko genetsko sve- tovanje in testiranje za novoodkrito PR/VPR v genih BRCA1/2 pri prvem testiranem v družini, in analizirati njihove značil- nosti (spol, povprečna starost, prisotnost diagnoz raka, čas do odločitve za posvet in test). Metode Retrospektivno analizo podatkov o posameznikih, ki smo jih na OIL testirali ob sumu na HBOC med letoma 1999 in 2020, smo opravili iz podatkovne zbirke Oddelka za onkološko klinično genetiko na OIL. Za analizo podatkov smo uporabili program MS Excel in deskriptivne statistične metode. Raziskavo sta odobrili Komisija za strokovno oceno protokolov kliničnih raziskav OIL in Etična komisija OIL (ERIDNPVO- 0025/2020). ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | IZVIRNI ZNANSTVENI ČLANEK | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 | 19 Rezultati Opis vzorca Med letoma 1999 in 2020 smo na OIL med 5158 testiranimi družinami za HBOC identificirali skupno 785 BRCA1 in BRCA2 pozitivnih družin, kar pomeni 15,2 % vseh testiranih družin. BRCA1 PR/VPR smo dokazali pri 528 družinah (67,3 %), BRCA2 pri 252 družinah (32,1 %), pri petih družinah (0,6 %) pa smo dokazali patogeno različico tako BRCA1 kot BRCA2. Vseh obravnavanih članov v 785 družinah s PR/VPR v genih BRCA1 in BRCA2 je bilo 2516, med katerimi je bilo 2144 žensk in 372 moških. Povprečno so bili na družino obravnavani trije družinski člani (3,21). Med vsemi obravnavanimi smo 2460 oseb (97,8 %) genetsko testirali. 56 posameznikov (2,2 %) se za test po posvetu ni odločilo ali pa niso ustrezali kriterijem za testiranje. Od vseh 785 pozitivnih družin se pri 212 družinah (27 %) ni javil na posvet še nihče od svojcev, pri preostalih 573 (73 %) pa se je javil vsaj en družinski član. Slika 1: Starostna struktura nosilcev ob testiranju. adrenokortikalni karcinom pred 46 letom starosti bolnica z rakom dojk, ki ima znake nevrofibromatoze tipa 1 (ima kožne madeže barve bele kave, optični gliom, Lischeve noduse, kožne nevrofibrome…) bolnica z osebno anamnezo raka endometrija in raka ščitnice in /ali makrocefalijo (>58cm) in ali multiple gastrointestinalne hamartrome in/ ali prisotne dermatološke posebnosti bolnica/bolnik z rakom, kjer je v tumorju ugotovljena patogena različica, ki bi lahko bila zarodna Slika 1: Starostna struktura nosilcev ob testiranju. Nosilci družine in njihove lastnosti (število, spol, povprečna starost, onkološke diagnoze) Nosilec družine je prvi testirani član družine, pri katerem smo diagnosticirali PR/VPR. Med 785 nosilci je bilo 753 žensk in 32 moških. Povprečna starost nosilcev ob testiranju je bila 48,8 leta (najmlajši 16, najstarejši 85) (slika 1). Med nosilci je imelo 642 oseb 833 onkoloških diagnoz. Med njimi je bilo največ oseb z rakom dojk (452), od tega jih je 96 za rakom dojk zbolelo dvakrat in 13 oseb trikrat. Povprečna starost ob diagnozi raka dojk je bila 43,9 leta. 160 nosilcev je imelo dve onkološki bolezni, 30 je imelo tri onkološke bolezni, en nosilec pa je imel štiri onkološke bolezni. Porazdelitev onkoloških diagnoz pri nosilcih družin prikazuje slika 2. Slika 2: Nosilci BRCA1/2 pozitivnih družin glede na onkološke diagnoze. Slika 2: Nosilci BRCA1/2 pozitivnih družin glede na onkološke diagnoze. Slika 3: Starostna struktura posameznikov, ki so se odločili za posvet po diagnozi BRCA1/2 PR/VPR pri nosilcu družine. 20 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | IZVIRNI ZNANSTVENI ČLANEK | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 Sorodniki, ki so se udeležili posveta po razkritju PR/VPR pri prvem članu družine, in njihove lastnosti (število, spol, povprečna starost, onkološke diagnoze) V 573 družinah, kjer so se sorodniki odločili za posvet, se jih je skupno posveta udeležilo 1731, od tega več kot tri četrtine žensk (80,3 %). Povprečno sta se na posvet javila dva sorodnika (2,21), če ne štejemo nosilca družine (1731 iz skupno 785 družin). Če bi upoštevali le družine, pri katerih se je vsaj eden izmed sorodnikov odločil za genetsko obravnavo (teh je bilo 573), pa so prišli na test za znano PR/VPR povprečno trije krvni sorodniki (3,02) v povprečni starosti 44 let. Kot je razvidno s slike 3, se je največ oseb javilo v starostni skupini od 30 do 39 let (27,7 %) in v starostni skupini od 40 do 49 (20,8 %). Starostna skupina oseb, ki so nosilci PR/VPR genov BRCA1/ BRCA2 in še ne potrebujejo aktivnega spremljanja, je pri ženskah do 25 let in pri moških do 35 let. Ne glede na to se je svetovanja v tej starostni skupini udeležilo 157 žensk in 100 moških. Slika 2: Nosilci BRCA1/2 pozitivnih družin glede na onkološke diagnoze. Slika 3: Starostna struktur posameznikov, ki so se odločili za posvet po diagnozi BRCA1/2 PR/VPR pri nosilcu družine. Slika 3: Starostna struktura posameznikov, ki so se odločili za posvet po diagnozi BRCA1/2 PR/VPR pri nosilcu družine. Časovno obdobje od odkritja prvega nosilca PR/VPR v družini do testiranja preostalih krvnih sorodnikov Časovno obdobje, znotraj katerega je prvi krvni sorodnik opravil genetsko testiranje po odkritju prvega nosilca PR/VPR v družini, je povprečno 12,5 meseca (0 mesecev do 196 mesecev). Od skupno 573 obravnavanih sorodnikov se je v 12 mesecih oglasilo 451 posameznikov, kar je 79 % vseh. 117 (20 %) sorod- nikov se je za posvet odločilo v časovnem obdobju, ki presega 12 mesecev, za 5 (1 %) oseb nimamo podatka o datumu obiska. Povprečno število mesecev za obravnavo vseh 1731 oseb po diagnozi PR/VPR prvega testiranega v družini je 30,6 meseca (od 0 mesecev do 232 mesecev). Od 1731 sorodnikov, ki so se javili na genetsko svetovanje po predaji rezultata nosilcu družine, jih je 344 (19,9 %) imelo vsaj eno onkološko bolezen. Slika 4 prikazuje število onkoloških bolezni, povezanih s HBOC, pri sorodnikih nosilcev družine. Slika 4: Sorodniki nosilcev, ki so prišli na genetski posvet glede na diagnozo. Slika 4: Sorodniki nosilcev, ki so prišli na genetski posvet glede na diagnozo . ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | IZVIRNI ZNANSTVENI ČLANEK | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 | 21 Razprava Naša raziskava je proučevala odločitve za kaskadno genetsko testiranje pri družinah s HBOC na OIL in značilnosti obravnava- nih posameznikov teh družin. Od 1999 do 2020 smo obravnavali 5158 družin in med njimi odkrili 758 nosilcev PR/VPR v genih BRCA1/2. Z raziskavo smo želeli analizirati uspešnost kaskadnega testi- ranja sorodnikov iz družin, v katerih je bila odkrita PR/VPR v genih BRCA1/2. Ko je v določeni družini odkrita PR/VPR, ki ogroža za raka, je namreč zelo pomembno, da ta informacija pride do sorodnikov. Samo tako imajo priložnost, da lahko tudi oni odločajo o genetskem testiranju in posledično možnih preventiv- nih ukrepih, ki dokazano podaljšujejo življenje (6, 7, 8, 9, 10, 13). Zdravi sorodniki lahko sicer tudi na lastno pobudo stopijo v stik z genetskimi ambulantami in opravijo genetsko testiranje, če pri njih obstaja dovolj velika verjetnost, da so nosilci genetske okvare. Navadno pa na to možnost niti ne pomislijo. Zato je bilo opravlje- nih že veliko raziskav, kako bi v populaciji zajeli vse tiste, ki so nosilci genetskih okvar in so posledično upravičeni do presejalnih pregledov in preventivnih operacij. V Sloveniji je identifikacija novih nosilcev PR/VPR možna prek obveščanja že testiranih sorodnikov, pri katerih je ugotovljena PR/VPR. V tujini pa so raziskovali tudi možnost univerzalnega populacijskega genetskega presejanja, torej presejanja vseh v populaciji, ne glede na to, ali je v posameznikovi družini kdo zbolel za rakom ali ne. Kljub raziskovalnim naporom pa za zdaj ostaja to področje še zelo neraziskano in nedorečeno (12, 14, 15, 16, 17, 18). Genetskega presejanja vsaj za zdaj na populacijski ravni ne ponujajo nikjer, čeprav raziskave, ki so bile opravljene o tem, govorijo v korist tovrstnemu testiranju. Nekatere raziskave so se posvetile možnosti univerzalnega testiranja za vse bolnike z rakom (na primer bolnike z rakom dojk, jajčnikov, debelega črevesa), prek katerih bi testiranje ponudili zdravim svojcem. Druge so proučevale populacije, pri katerih je opisana prisotnost tako imenovanih founder mutacij. Taka populacija so na primer Judje Aškenazi, ki imajo desetkrat večjo prevalenco mutacij BRCA kot druge populacije (19, 20). Nekatere raziskave kažejo, da je testiranje okvare v visoko penetrantnih genih, kot so BRCA1 in BRCA2 (ob okvari ogrožata za sindrom dednega raka dojk in/ ali jajčnikov) ter MLH1 in MSH2 (gena, ki ob okvari ogrožata za sindrom Lynch), vzdržno tudi z vidika stroškov in učinkovitosti (14, 15, 16, 17, 18). V naši raziskavi smo ugotovili, da je bila ob sumu na HBOC stopnja detekcije PR/VPR v genih BRCA1/2 pri naših pacientih 15,2 % in je skladna s tem, kar so predhodno poročali v drugih raziskavah (21, 22, 23, 24, 25). Nekaj več kot dve tretjini vseh družin z BRCA1/2 (67,3 %) beležimo v Sloveniji na račun gena BRCA1. Podobno razmerje med BRCA1/2 beležijo tudi v drugih evropskih državah, razen v Veliki Britaniji in nekaterih skandinavskih državah, kjer je to razmerje obrnjeno in kjer je večja prevalenca nosilcev gena BRCA2 (26). Po podatkih iz literature je odločitev za kaskadno testiranje razmeroma malo in se delež tistih, ki se zanj odločijo, giblje med 15 % in 50 % vseh ustreznih (12). Stopnja kaskadnega testiranja je tesno povezana z načinom komunikacije in znanjem družinskega člana, ki razkrije to informacijo (12). Naša raziskava je pokazala, da pri 212 (27 %) od 785 družin nihče od krvnih sorodnikov ni prišel na predsimptomatsko genetsko testiranje. Razlogov za to žal ne poznamo. Možno je, da prvi testirani v teh družinah sorod- nikov niso želeli obvestiti ali pa so sorodniki testiranje opravili v drugi zdravstveni ustanovi. Možno je tudi, da sorodniki sami niso želeli priti, čeprav jim je bila informacija predana. Glede na možno slabo napoved določenih diagnoz pri nosilcih obstaja tudi možnost, da so nekateri umrli, preden so imeli možnost o rezultatu testiranja govoriti s sorodniki. Obenem je treba upošte- vati specifike posamičnih družin – v nekaterih primerih namreč ni primernih kandidatov za kaskadno testiranje (so še premladi, posvojeni). Vzroke neodzivnosti svojcev bi bilo v prihodnosti smiselno natančneje raziskati. V družinah, v katerih so se svojci odločili za kaskadno testira- nje, so v Sloveniji na posvet v povprečju prišli vsaj trije, kar je podobno, kot so opisovali v drugih raziskavah. V študiji, ki jo je opravil Finlay s sodelavci, ugotavljajo, da je v njihovi kohorti 115 pacientov s patogeno različico BRCA1/2 77 % vsaj enega krvnega sorodnika obvestilo o svojem rezultatu genetskega testiranja, a se je samo polovica vseh obveščenih odločila za genetsko testiranje (27). V drugih raziskavah ocenjujejo, da se samo 9 % krvnih sorodnikov odzove vabilu za genetsko testiranje (28). V družinah, za katere zdravniki pripravijo informativno gradivo, v katerem pojasnijo tveganje in priporočila, povezana z zarodno PR/VPR, in ga sorodnikom posredujejo ali neposredno ali po nosilcu genetske okvare, se stopnja kaskadnega genetskega testiranja skoraj podvoji (28). Nekatere raziskave poročajo, da je pogostost kaskadnega testiranja tudi za 50 % večja, če s sorodniki stopijo v stik zdravniki, ki so obravnavali prvega testiranega (12). Caswel- l-Jin in sodelavci so uporabili spletno mesto, ki je nosilcem genetske okvare dovoljevalo vabljenje sorodnikov v prvem kolenu na genetsko svetovanje prek elektronske pošte. Genetsko svetovanje prek računalniške povezave pred testiranjem, ki je bilo ponujeno družinskim članom, je v tej študiji dvignilo stopnjo kaskadnega testiranja na 47 % (29). Več aktivnih strategij za doseganje te kritične ciljne skupine krvnih sorodnikov bi bilo treba raziskati in ponuditi tudi pri nas. Stopnja kaskadnega genetskega testiranja je še vedno razmeroma nizka tako pri nas kot v tujini. V naši analizi prav tako nismo proučevali, kakšen odstotek vseh ustreznih v družini se je javil na posvet, kar bo treba raziskati v prihodnjih študijah. Brez jasne informacije se posameznik ne more informirano odločiti o predsimptomatskem testiranju in preventivnih ukrepih. Ravno zato potekajo razprave, da bi bili zdravstveni delavci tisti, ki bi prenesli informacijo o genetski okvari v družini ogroženim sorodnikom (30). Jacobs s sodelavci je ugotovil, da so sorodniki, ki so jih informirali prvi testirani, imeli veliko manj pravilnih in natančnih informacij, kot pa tisti, ki so jih informirali zdravstveni delavci z znanjem genetike (30, 31). Na predsimptomatsko testiranje za HBOC bi morale vplivati premišljene odločitve. Podobno kot v tujih centrih se je tudi pri nas za posvet odločilo mnogo več žensk (80,3 %) kot moških. To lahko povezujemo s tem, da je rak dojk med najpogostejšimi rakavimi obolenji pri ženskah, njegova pojavnost pa se še naprej veča. V 12 mesecih od razkritja prvega nosilca PR/VPR je opravilo genetsko testiranje več kot polovica krvnih sorodnikov (79 %), kar so raziskovali tudi v tujini in dobili podobne rezultate (6,27). V raziskavi Griffina na primer opisujejo, da nosilci razkrijejo izvid v pol leta v 80 %, testiranja pa se udeleži 30–40 % tistih, ki so jih sorodniki obvestili (28). Za kaskadno genetsko svetovanje na OIL se je odločilo 157 žensk, starih do 25 let, in 100 moških, starih do 35 let. To je skupina oseb, ki še ne potrebujejo aktivnega spremljanja. Omenjeni podatek nakazuje, da se mladi želijo informirati, želijo vedeti za svoj izvid, pravočasno ukrepati in nadzorovati svoje zdravstveno stanje. Zanimanje mladih kaže, da se je tej skupini treba približati na njim všečen način. 22 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | IZVIRNI ZNANSTVENI ČLANEK | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 Zaključek Ugotovili smo, da se pri 27 % novoodkritih družin ni javil nihče od krvnih sorodnikov. Nekateri nosilci genetskih okvar na BRCA1/2 torej ne prenesejo informacije o možnosti kaskadnega predsimptomatskega testiranja svojim krvnim sorodnikom oziroma se ti na vabilo ne odzovejo. Tako se izgubi možnost preprečevanja raka, presejanja in zgodnjega odkrivanja raka za vse tiste krvne sorodnike, ki bi ob pozitivnem testu imeli možnost odločanja o preventivnih ukrepih. V prihodnje moramo raziskati vzroke za take odločitve in prilagoditi klinične poti tako, da bo odziv svojcev večji in da bodo lahko informirano odločali o pre- ventivnih ukrepih, ki dokazano podaljšujejo življenje pri nosilcih genetskih okvar BRCA1/2. LITERATURA 1. Onkološki inštitut Ljubljana, Genetsko svetovanje [spletna stran na internetu]. Pridobljeno 21.04.2021 spletne strani https://www.onko-i.si/dejavnosti/zdravstvena_dejavnost/ skupne_zdravstvene_dejavnosti/genetsko_svetovanje. 2. Krajc M, Novaković S, Žgajnar J, Blatnik A, Škof E, Vrečar A, et al. Dedni rak dojk in/ali jajčnikov : ambulanta za onkološko genetsko svetovanje. 2. dop. izd. Ljubljana: Onkološki inštitut, 2017. 3. Onkološki inštitut Ljubljana, Molekularna diagnostika [spletna stran na internetu]. Pridobljeno 21.04.2021 spletne strani https://www.onko-i.si/dejavnosti/ zdravstvena_dejavnost/diagnosticna_dejavnost/oddelek_ za_molekularno_diagnostiko 4. National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: breast cancer version 1. 2022. Pridobljeno s spletne strani https://www.nccn.org/guidelines/. 5. Krajc M, Blatnik A. Dedni dejavniki, povezani z rakom dojk. V:Duratović Konjević A, Borštnar S, urednik. Zbornik prispevkov. Ljubljana: Združenje za senologijo SZD,2019:100-06. 6. Committee on Gynecologic Practice. ACOG Committee Opinion No. 727: Cascade Testing: Testing Women for Known Hereditary Genetic Mutations Associated With Cancer. Obstet Gynecol. 2018 Jan;131(1):e31-e34. doi: 10.1097/AOG.0000000000002457. 7. Beard VK, Bedard AC, Nuk J, Lee PWC, Hong Q, Bedard JEJ et al. Genetic testing in families with hereditary colorectal cancer in British Columbia and Yukon: a retrospective cross-sectional analysis. CMAJ Open. 2020 Oct 19;8(4):E637-E642. doi: 10.9778/cmajo.20190167. 8. Samadder NJ, Riegert-Johnson D, Boardman L, Rhodes D, Wick M, Okuno S et al. Comparison of Universal Genetic Testing vs Guideline-Directed Targeted Testing for Patients With Hereditary Cancer Syndrome. JAMA Oncol. 2021 Feb 1;7(2):230-237. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.6252. Erratum in: JAMA Oncol. 2021 Feb 1;7(2):312. 9. Srinivasan S, Won NY, Dotson WD, Wright ST, Roberts MC. Barriers and facilitators for cascade testing in genetic conditions: a systematic review. Eur J Hum Genet. 2020 Dec;28(12):1631- 1644. doi: 10.1038/s41431-020-00725-5. Epub 2020 Sep 18. 10. Jeong GW, Shin W, Lee DO, Seo SS, Kang S, Park SY et al. Uptake of Family-Specific Mutation Genetic Testing Among Relatives of Patients with Ovarian Cancer with BRCA1 or BRCA2 Mutation. Cancer Res Treat. 2021 Jan;53(1):207- 211. doi: 10.4143/crt.2020.364. 11. Kurian AW, Katz SJ. Emerging Opportunity of Cascade Genetic Testing for Population-Wide Cancer Prevention and Control. J Clin Oncol. 2020 May 1;38(13):1371-1374. doi: 10.1200/JCO.20.00140. 12. Garcia C, Sullivan MW, Lothamer H, Harrison KM, Chatfield L, Thomas MH et al. Mechanisms to increase cascade testing in hereditary breast and ovarian cancer: Impact of introducing standardized communication aids into genetic counseling. J Obstet Gynaecol Res. 2020 Sep;46(9):1835-1841. doi: 10.1111/jog.14366. 13. Offit K, Tkachuk KA, Stadler ZK, Walsh MF, Diaz-Zabala H, Levin JD et al. Cascading After Peridiagnostic Cancer Genetic Testing: An Alternative to Population-Based Screening. J Clin Oncol. 2020 May 1;38(13):1398-1408. doi: 10.1200/JCO.19.02010. 14. Turnbull C, Sud A, Houlston RS. Cancer genetics, precision prevention and a call to action. Nat Genet. 2018;50(9):1212- 1218. doi: 10.1038/s41588-018-0202-0. 15. Evans O, Gaba F, Manchanda R. Population-based genetic testing for Women's cancer prevention. Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol. 2020;65:139-153. doi: 10.1016/j. bpobgyn.2020.02.007. 16. Hoogerbrugge N, Jongmans M. Finding all BRCA pathogenic mutation carriers: best practice models. Eur J Hum Genet. 2016;24:S19-26. doi: 10.1038/ejhg.2016.95. 17. Manchanda R, Patel S, Gordeev VS, Antoniou AC, Smith S, Lee A et al. Cost-effectiveness of Population-Based BRCA1, BRCA2, RAD51C, RAD51D, BRIP1, PALB2 Mutation Testing in Unselected General Population Women. J Natl Cancer Inst. 2018;110(7):714-725. doi: 10.1093/jnci/djx265. 18. Melas M, Subbiah S, Saadat S, Rajurkar S, McDonnell KJ. The Community Oncology and Academic Medical Center Alliance in the Age of Precision Medicine: Cancer Genetics and Genomics Considerations. J Clin Med. 2020;9(7):2125. doi: 10.3390/jcm9072125. 19. Roa BB, Boyd AA, Volcik K, Richards CS. Ashkenazi Jewish population frequencies for common mutations in BRCA1 and BRCA2. Nat Genet. 1996 Oct;14(2):185-7. doi: 10.1038/ ng1096-185. 20. Frank TS, Deffenbaugh AM, Reid JE, Hulick M, Ward BE, Lingenfelter B et al. Clinical characteristics of individuals with germline mutations in BRCA1 and BRCA2: analysis of 10,000 individuals. J Clin Oncol. 2002 Mar 15;20(6):1480- 90. doi: 10.1200/JCO.2002.20.6.1480. 21. Verhoog LC, van den Ouweland AM, Berns E, van Veghel- Plandsoen MM, van Staveren IL, Wagner A et al. Large regional differences in the frequency of distinct BRCA1/ BRCA2 mutations in 517 Dutch breast and/or ovarian cancer families. Eur J Cancer. 2001 Nov;37(16):2082-90. doi: 10.1016/s0959-8049(01)00244-1. 22. Giannini G, Capalbo C, Ristori E, Ricevuto E, Sidoni T, Buffone A et al. Novel BRCA1 and BRCA2 germline mutations and assessment of mutation spectrum and prevalence in Italian breast and/or ovarian cancer families. Breast Cancer Res Treat. 2006 Nov;100(1):83-91. doi: 10.1007/s10549-006-9225-9. 23. Ottini L, Rizzolo P, Zanna I, Falchetti M, Masala G, Ceccarelli K et al. BRCA1/BRCA2 mutation status and clinical-pathologic features of 108 male breast cancer cases from Tuscany: a population-based study in central Italy. ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | IZVIRNI ZNANSTVENI ČLANEK | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 | 23 Breast Cancer Res Treat. 2009 Aug;116(3):577-86. doi: 10.1007/s10549-008-0194-z. 24. de la Hoya M, Osorio A, Godino J, Sulleiro S, Tosar A, Perez-Segura P at al. Association between BRCA1 and BRCA2 mutations and cancer phenotype in Spanish breast/ ovarian cancer families: implications for genetic testing. Int J Cancer. 2002 Feb 1;97(4):466-71. doi: 10.1002/ijc.1627. 25. Meindl A; German Consortium for Hereditary Breast and Ovarian Cancer. Comprehensive analysis of 989 patients with breast or ovarian cancer provides BRCA1 and BRCA2 mutation profiles and frequencies for the German population. Int J Cancer. 2002 Feb 1;97(4):472-80. doi: 10.1002/ijc.1626. 26. Rebbeck TR, Friebel TM, Friedman E, Hamann U, Huo D, Kwong A et al. Mutational spectrum in a worldwide study of 29,700 families with BRCA1 or BRCA2 mutations. Hum Mutat. 2018 May;39(5):593-620. doi: 10.1002/humu.23406. 27. Finlay E, Stopfer JE, Burlingame E, Evans KG, Nathanson KL, Weber BL et al. Factors determining dissemination of results and uptake of genetic testing in families with known BRCA1/2 mutations. Genet Test. 2008 Mar;12(1):81-91. doi: 10.1089/gte.2007.0037. 28. Griffin NE, Buchanan TR, Smith SH, Leon AA, Meyer MF, Liu J et al. Low rates of cascade genetic testing among families with hereditary gynecologic cancer: An opportunity to improve cancer prevention. Gynecol Oncol. 2020 Jan;156(1):140-146. doi: 10.1016/j.ygyno.2019.11.005. 29. Caswell-Jin JL, Zimmer AD, Stedden W, Kingham KE, Zhou AY, Kurian AW. Cascade Genetic Testing of Relatives for Hereditary Cancer Risk: Results of an Online Initiative. J Natl Cancer Inst. 2019 Jan 1;111(1):95-98. doi: 10.1093/jnci/ djy147. 30. Grill K, Rosén A. Healthcare professionals' responsibility for informing relatives at risk of hereditary disease. J Med Ethics. 2020 Nov 27:medethics-2020-106236. doi: 10.1136/ medethics-2020-106236. 31. Jacobs C, Dancyger C, Smith JA, Michie S. Accuracy of recall of information about a cancer-predisposing BRCA1/2 gene mutation among patients and relatives. Eur J Hum Genet. 2015 Feb;23(2):147-51. doi: 10.1038/ejhg.2014.84. © Avtor(ji). To delo je objavljeno pod licenco Creative Commons Priznanje avtorstva 4.0. © The author(s). This article is distributed under the terms of the Creative Commons Attribution 4.0. International License (CC-BY 4.0). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ 24 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | IZVIRNI ZNANSTVENI ČLANEK | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 Vpliv epidemije covida-19 na genetsko obravnavo Oddelka za onkološko klinično genetiko Onkološkega inštituta Ljubljana Impact of the covid-19 epidemic on the oncogenetic assessment at the Cancer Genetics Clinic of the Institute of Oncology Ljubljana 1Onkološki inštitut Ljubljana, Oddelek za onkološko klinično genetiko, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana Korespondenca: doc. dr. se., B Mateja Krajc, dr. med E-mail: mkrajc@onko-i .si Poslano / Received: 1.10.2021 Sprejeto / Accepted: 13.10.2021 doi:10.25670/oi2021-014on Klopčič Natalija1, Hotujec Simona1, Kerševan Tina1, Blatnik Ana1, Strojnik Ksenija1, Krajc Mateja1 IZVLEČEK Izhodišče: Pandemija covida-19 je v začetku leta 2020 močno omajala temelje zdravstvenega sistema ne samo v Sloveniji, ampak tudi po svetu. Povsem nepričakovano nas je postavila pred izzive, ki so jih prinesli ukrepi za zajezitev te nalezljive bolezni. Z njimi smo se spoprijeli tudi zaposleni na Oddelku za onkološko klinično genetiko Onkološkega inštituta Ljubljana (OIL). Ob tem nam je bilo v pomoč učinkovito timsko sodelovanje v kolektivu. Namen: Ugotoviti vpliv epidemije covida-19 na število napotitev preiskovancev na onkološko genetsko svetovanje in testiranje, število opravljenih genetskih posvetov ter število prenaročitev in dobljene rezultate primerjati s podatki pred epidemijo ter ugotoviti razliko v povprečni starosti preiskovancev ob napotitvi v obdobju razglasitve prve in druge epidemije. Metode: Analiza podatkov o številu napotitev, opravljenih genetskih posvetov in številu prenaročanj je bila pripravljena na podlagi podatkovne zbirke Oddelka za onkološko klinično genetiko OIL z opisno statistiko. Rast opravljenih posvetov smo dokazovali z metodo bivariatne regresije, s t-testom pa primer- javo povprečne starosti preiskovancev ob napotitvi med prvo in drugo razglasitvijo epidemije. Rezultati: V obdobju prve razglasitve epidemije smo aprila 2020 imeli 78,8-odstotni upad rednih napotitev na genetsko svetovanje in testiranje glede na april 2019. Obenem smo v istem primer- jalnem obdobju zabeležili 70,4-odstotni porast prednostnih napotitev. Starostna struktura napotenih preiskovancev se med obdobjema razglasitve epidemije ne razlikuje. V obdobju prve razglasitve epidemije smo opravili skupno 68 % manj genetskih posvetov kot v istem časovnem obdobju leto prej. V obdobju druge razglasitve epidemije smo opravili 12,7 % manj posvetov glede na enako časovno obdobje v letu pred epidemijo. Skupaj je bilo leta 2020 opravljenih 19,4 % genetskih posvetov manj kot leta 2019. V letu 2021 pa bomo napovedno opravili 21,4 % posvetov več kot v letu 2020. Ne glede na vztrajanje epidemije je število prvih posvetov v porastu. V prvem raziskovanem obdobju je bilo skupno prenaročenih 400 preiskovancev, od tega smo jih zaposleni pre- naročili 227, kar znaša 55 %. V drugem raziskovanem obdobju je bilo 550 prenaročitev, zaposleni smo jih prenaročili 91, kar znaša 16 %. Več je bilo teh, ki so želeli nov termin ali pa se posveta niso udeležili brez predhodne odpovedi. Zaključek: Epidemija covida-19 je močno posegla na vsa področja zdravstvenega sistema, kjer smo se bili primorani spopasti z zajezitvenimi ukrepi. Na Oddelku za onkološko klinično genetiko ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | IZVIRNI ZNANSTVENI ČLANEK | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 | 25 UVOD Pandemija covida-19 je marca 2020 v vsej svoji razsežnosti dosegla tudi Slovenijo. Na številnih področjih, tako zasebno kot družbeno, smo se bili primorani v zelo kratkem času privaditi na organizacijske spremembe in nove izzive. Z namenom preprečevanja širjenja okužbe z virusom SARS-CoV- 2 in s tem zmanjšanja zbolevnosti in smrtnosti zaradi covida-19 so bila po svetu uvedena priporočila, ki na ravni posameznika vključujejo večje zaščitno vedenje, vsesplošno pa sistemske ukrepe za omejevanje števila družbenih stikov v družbi. Ob vsem tem se je zaradi nujne reorganizacije zmanjšala dostopnost do številnih ravni zdravstvenega varstva. Posledično je bilo okrnjeno zgodnje odkrivanje in zdravljenje številnih bolezni, tudi raka (1). Ob prvi razglasitvi epidemije so bili v Sloveniji s sprejetjem odloka vlade odpovedani vsi specialistični pregledi in operativ- ni posegi z izjemo nujnih zdravstvenih storitev in onkoloških storitev (2). Zajezitveni ukrepi, ki so v veliki meri pripomogli k omejitvi širjenja okužbe, so za onkološke bolnike prinesli tudi negativne posledice, ki se bodo v veliki meri pokazale šele v prihodnosti. Tako so na primer v Sloveniji ukrepi omejevanja gibanja, ukinitev javnega prevoza, uvedba telefonskih konzultacij na vseh ravneh zdravstvenega varstva, začasna ukinitev nenujnih pregledov in presejalnih programov za zgodnje odkrivanje raka brez dvoma pri velikem deležu onkoloških bolnikov vplivali na kasnejšo postavitev diagnoze in s tem na zakasnjen začetek zdravljenja rakave bolezni. Ob tem velja poudariti, da je bil pri posameznikih prisoten tudi strah pred okužbo in tako izkazan manjši interes za obisk zdravstvenih ustanov (3). V skladu z zajezitvenimi ukrepi smo reorganizirali delo na Oddelku za onkološko klinično genetiko Onkološkega inštituta Ljubljana (OIL), kjer izvajamo genetske posvete za bolnike z rakom in njihove svojce. Poleg razlage pomena genetskega testiranja na oddelku pripravimo tudi individualiziran program preventivnih ukrepov glede na rezultate testiranja in druge ne- varnostne dejavnike za raka. Obravnavamo tako bolne posame- znike, ki potrebujejo izvid genetskega testiranja za načrtovanje zdravljenja, kot tudi njihove zdrave svojce, pri katerih s pomočjo genetskega izvida lažje ocenimo individualno ogroženost za raka. V času prve razglasitve epidemije covida-19 je bila vsa onkološka preventivna dejavnost začasno ustavljena z odlokom Ministrstva za zdravje, v času druge razglasitve epidemije pa smo preventivno dejavnost lahko izvajali. V prvem obdobju epidemije smo tako opravljali genetsko obravnavo le pri prednostnih napotitvah, ko je izvid pomemben za načrtovanje zdravljenja. Pod preven- tivno dejavnost uvrščamo zdrave posameznike z obremenilno družinsko anamnezo in bolnike po zaključenem zdravljenju, pri katerih izvid ni pomemben za načrtovanje zdravljenja. Termine, ki so odpadli, smo prestavili v čas po razglasitvi konca epidemije, tudi na delovne sobote. Vpliv epidemije covida-19 na napotitve in obravnavo onkoloških bolnikov Rak je epidemija sodobnega časa in v Sloveniji glede na epidemio- loške kazalnike pomeni veliko javnozdravstveno breme. Trenutno je med nami več kot 100.000 ljudi, ki imajo diagnosticirano eno od rakavih bolezni, od tega jih je bila ob postavitvi diagnoze tretjina mlajša od 65 let. Za rakom na leto zboli več kot 15.000 Slovencev, med vzroki smrti pa jih zaradi raka umre več kot 6000. Pri moških je rak med vzroki smrti na prvem mestu, pri ženskah pa na drugem (4, 5). Ogroženost z rakom je v zmernem porastu, največja pa je v poznejših letih. Leta 2017 je zbolelo 64 % onkoloških bolnikov in smo v skladu z uradnimi odloki in priporočenimi ukrepi reorga- nizirali vsakdanjo prakso. Soočili smo se z novimi izzivi, kot so prenaročanje, telegenetskimi posveti, delo od doma in uvajanje novih kliničnih poti genetske obravnave. Kljub epidemiji se on- kogenetska dejavnost v nasprotju z drugimi evropskimi državami ni ustavila ne v prvem ne v drugem valu epidemije. V letu 2021 beležimo celo porast tako napotovanja zaradi zdravljenja kot tudi števila opravljenih posvetov. Ključne besede: epidemija, covid-19, genetsko svetovanje in testiranje, napotitve, genetski posveti ABSTRACT Starting point: At the beginning of 2020, the covid-19 pandemic shook the health care system to its core, not only in Slovenia, but also around the world. Quite unexpectedly, it presented us with challen- ges posed by containment measures introduced to curb the spread of this contagious disease. Effective teamwork helped employees of the Department of Oncological Clinical Genetics of the Institute of Oncology Ljubljana (OIL) to overcome these challenges. Purpose: To determine the impact of the covid-19 epidemic on the number of patient referrals for oncogenetic counselling and testing, the number of genetic consultations performed and the number of rescheduled appointments. We also analysed the age of patients whose appointments were rescheduled in the first and second epidemic wave. Methods: Analysis of data on the number of referrals, genetic consul- tations and the number of rescheduled appointments was prepared on the basis of the database of the Department of Oncological Clinical Genetics OIL using descriptive statistics. The increase in consultati- ons was demonstrated by the bivariate regression method. T-test was used to compare the age mean of the subjects at the time of referral between the first and second declaration of the epidemic. Results: During the first epidemic wave in April 2020 we recorded a 78.8% decrease in regular referrals for genetic counselling and testing compared to April 2019. At the same time, we recorded a 70.4% increase in priority referrals in the same period. The age structure of referred patients did not differ between the two epidemic waves. In the period of the first epidemic wave, we performed 68% less genetic consultations than in the same time period the year before. In the period of the second epidemic wave, 12.7% fewer consultations were held compared to the same period in the year before the epidemic. Overall, 19.4% less genetic consultati- ons were conducted in 2020 than in 2019. In 2021, we are projected to conduct 21.4% more consultations than in 2020. Despite the persistence of the epidemic, the number of first consultations is on the rise. In the first research period, a total of 400 patients had their appointments rescheduled, 227 of these by our department, which is 55%. In the second research period, there were 550 rescheduled appointments, 91 of these by our department, which is 16%. More patients rescheduled their appointment themselves or did not attend the consultation without prior notice in the second epidemic wave. Conclusion: The covid-19 epidemic severely affected all areas of the health care system that were forced to face containment measures. At the Department of Oncological Clinical Genetics, we reorgani- zed our daily practice in accordance with official requirements and recommended measures. We faced new challenges, such as having to reschedule more appointments, telegenetic consultations, working from home and introducing new clinical pathways for genetic management. Despite the epidemic, oncogenetic services were not suspended in either the first or second epidemic wave, unlike in other European countries. In 2021, we recorded an increase in both referrals and the number of consultations performed. Keywords: epidemic, covid-19, genetic counselling, referrals, genetic testing 26 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | IZVIRNI ZNANSTVENI ČLANEK | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 60 % bolnic po dopolnjenem 65. letu starosti. Zaradi naraščanja starosti slovenskega prebivalstva se ocenjuje, da je zaradi daljše življenjske dobe pričakovati porast novih primerov raka (5). Ob prvi razglasitvi epidemije je bila celotna preventivna dejavnost zaustavljena za več kot dva meseca. Tako so bili začasno ustavljeni vsi preventivni programi na primarni ravni in vsi trije presejalni programi za raka (program DORA – Državni prese- jalni program za raka dojk, program ZORA – Državni program zgodnjega odkrivanja predrakavih sprememb materničnega vratu in program SVIT – Državni program presejanja in zgodnjega odkrivanja predrakavih sprememb in raka na debelem črevesu in danki) (6). V okviru Oddelka za onkološko klinično genetiko v tem obdobju nismo obravnavali zdravih posameznikov z obremenilno družinsko anamnezo in bolnikov, ki genetskih izvidov ne potrebujejo za namen zdravljenja. Obenem tudi ambulante, ki so namenjene preventivni obravnavi nosilcem genetskih okvar, v tem obdobju niso opravljale svoje dejavnosti. Podatki preliminarne analize kažejo, da je v obdobju prve razglasitve epidemije prišlo do upada novoodkritih diagnoz raka do 30 % (7). Ob drugi razglasitvi epidemije v Sloveniji se z Odredbo o začasnih ukrepih na področju organizacije zdra- vstvene dejavnosti zaradi zagotavljanja neodložljive zdravstvene obravnave pacienta ni ukinjalo presejalnih programov za zgodnje odkrivanje predrakavih sprememb in raka ter drugih preven- tivnih zdravstvenih storitev, katerih opustitev bi lahko imela posledice za zdravje pacientov (8). Na Registru raka Republike Slovenije beležijo upad prvih napotitev na onkološke storitve ter upad prijavnic rakave bolezni v aprilu 2020, kar lahko nakazuje na možnost zamika pri postavitvi diagnoze (7). Največji upad napotitev na prvi onkološki pregled je bil v času prve razglasitve epidemije aprila 2020 (9). Številne študije so v obdobju prvega vala epidemije, v marcu in aprilu 2020, ugotovile znatno zmanjšanje koriščenja storitev zdravstvenega varstva, saj se je mnogo zdravstvenih ordinacij bodisi zaprlo bodisi so izrazito zmanjšale število obravnav in storitev, nekateri oddelki so postali izključno oddelki za zdravlje- nje bolnikov s covidom-19. Po drugi strani pa so se ljudje zaradi strahu pred okužbo z novim koronavirusom izogibali obiskom zdravstvenih ustanov (10). Vpliv pandemije covida-19 na genetsko obravnavo Zaradi pandemije covida-19 je bila tudi drugod po svetu omejena izvedba storitev genetskega svetovanja in testiranja. OIL aktivno sodeluje v projektu evropskih referenčnih mrež za redke bolezni (ERN), med drugim tudi v mreži za sindrome, povezane z genetsko predispozicijo za razvoj tumorjev, imenovani GENTURIS (angl. GEnetic TUmor RIsk Sindromes). Njen cilj je izboljšati in poenotiti obravnavo posameznikov z dednimi sindromi za raka v Evropi z željo, da potuje čez meje znanje, in ne bolnik (11). Kot poročajo kolegi iz ERN, so številni genetski laboratoriji postali laboratoriji za testiranje za covid-19, mole- kularnodiagnostična obravnava bolnikov z dednimi sindromi, ki pomenijo tveganje za raka za raka, pa se je popolnoma ustavila. Raziskava, ki so jo opravili v delovni skupini evropske organiza- cije bolnikov z redkimi boleznimi (EURORDIS Rare Barometer Survey on the impact of COVID-19), je ugotovila, da je bilo odpo- vedanih kar 59 % rehabilitacijskih terapij, 24 % je bilo zakasnje- nih, odpadlo je 29 % operacij, 21 % je bilo opravljenih kasneje od načrtovanega termina. 27 % presejalnih in drugih krvnih testov je odpadlo, 40 % je bilo zakasnjenih in kar 25 % obiskov pri družinskih zdravnikih je bilo odpovedanih, 51 % pa opravljenih z zamudo. V raziskavi je sodelovalo več kot 5000 posameznikov in kar 9 od 10 jih je poročalo, da so se pri obravnavi soočili z določe- nimi težavami. 6 od 10 jih je sporočilo, da je ta zamuda poslabšala njihovo zdravstveno stanje oziroma zdravstveno stanje svojca, za katerega skrbijo. 3 od 10 menijo, da bi zakasnitve v obravnavi ali celo odpoved obravnave lahko bile življenjsko ogrožajoče. Polovici anketiranih, ki so čakali na operativne posege, so operacije prestavili ali celo odpovedali (12). V Združenih državah Amerike na leto opravijo približno 600.000 genetskih svetovanj (13). Za zagotavljanje te zdravstvene storitve so bili v pandemiji primorani na tem področju uvesti drastične spremembe. New York je bil ena prvih držav, ki so s pomočjo telegenetike začele izvajati genetske posvete na daljavo. Telege- netika pomeni rabo sodobne informacijske tehnologije, kot so računalniki, mobilne naprave in stacionarni telefoni, za genetsko obravnavo oziroma svetovanje. Kot ponudba zdravstvene storitve na daljavo je bila uvedena že pred leti, predvsem z namenom, da bi dosegla težje dostopna, podeželska območja. V raziskavi, ki je bila izvedena januarja in februarja 2020, so poročali, da je telegenetiko s pomočjo telefonskih pogovorov pred epidemijo uporabljalo 36 % zaposlenih, le 28 % jih je uporabljalo videopovezavo. Zaposleni so se pri genetskih posvetih na daljavo srečevali s težavami, kot so slabša neverbalna komunikacija s pacienti in pomanjkanje znanja pri rokovanju s sodobno tehnologijo. Pojavile so se tudi težave pri zbiranju vzorcev za genetsko analizo in pridobitvijo pisnega soglasja za genetsko testiranje (14, 15). Ena večjih ameriških študij ugotavlja znaten upad števila genetskih svetovanj po 8. marcu 2020. Od 15. marca 2020 je bil povprečen tedenski upad genetskih svetovanj 26,4-odstoten, največji v enem tednu je bil zabeležen v obdobju od 8. do 15. marca, in sicer za 29,1 %. V tednu od 5. aprila 2020 je bilo opra- vljenih približno 39,9 % posvetov v primerjavi s številom pred začetkom epidemije (13). Po podatkih kanadske študije je bilo ugotovljeno, da je bilo v raziskovalnem obdobju (od decembra 2019 do junija 2020) manj rednih napotitev na genetsko obravnavo, medtem ko se je povečalo število nujnih napotitev. Delež telegenetskih posvetov se je povečal s 66,5 % na 95,7 %. Čas do odvzema vzorca krvi se je podaljšal z nič dni na povprečno enajst dni, kar je podaljšalo čas do prejema rezultatov genetskega testiranja s povprečno 64 na 78 dni. Delež pacientov, ki so zavrnili genetsko testiranje, se je povečal z 2,7 % na 12 % (14). Oddelek za onkološko klinično genetiko Na OIL smo leta 1999, kmalu po odkritju genov BRCA1 in BRCA2, začeli raziskovalni projekt, katerega cilj je bil vzpostaviti učinkovit sistem odkrivanja posameznikov in družin, pri katerih se raka dojk in/ali jajčnikov pojavljata pogosteje. Poleg družin z dednim sindromom raka dojk in jajčnikov oddelek obravnava tudi družine s sumom na Lynchev sindrom, Li-Fraumenijev sindrom, Peutz- -Jeghersov sindrom, Cowdnov sindrom, dedno obliko polipoze, dednim rakom ščitnice, dedno obliko melanoma in druge redkejše dedne sindrome (11, 16). V sklopu specialističnih ambulant na OIL delujeta Center za bolezni dojk za genetsko ogrožene in Center za bolezni rodil za genetsko ogrožene z namenom zgodnjega odkrivanja raka in možnostjo pogovora o preventivnih operativ- nih posegih. Multidisciplinarno se načrtuje spremljanje tudi za posameznike z redkejšimi dednimi sindromi raka (16). Klinična pot obravnave bolnika v okviru Oddelka za onkološko klinično genetiko Ob prvem stiku z Ambulanto za onkološko genetsko svetova- nje posameznik potrebuje napotnico, ki jo izda njegov izbrani ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | IZVIRNI ZNANSTVENI ČLANEK | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 | 27 zdravnik ali zdravnik specialist, ki ga obravnava. Napotitev je lahko izvedena tudi znotraj OIL z interno napotnico, ki jo izda lečeči onkolog. Triaža, ki opredeljuje, kako hitro mora biti posa- meznik naročen, se opravi po prejetju Vprašalnika o družinski anamnezi, na podlagi katerega se preveri posameznikovo diagnozo oziroma diagnoze družinskih članov in izriše rodovnik oziroma družinsko drevo (17). Triažno napotitev opravijo specia- listi klinične genetike. Napotnice so lahko izdane pod stopnjo nujnosti nujno, hitro in redno. Če je izvid genetskega testiranja pomemben za načrto- vanje zdravljenja in je napotitev prednostna, se bolniku termin določi čim prej, največkrat že v istem tednu, ko nas prvič kontak- tira. Pod stopnjo nujnosti hitro se termin določi v 6 do 12 mesecih. Pod hitro se obravnava posameznike, ki ustrezajo indikacijam za testiranje, vendar genetskega izvida ne potrebujejo za načrtova- nje zdravljenja ali pa indikacijam ustreza svojec. V to kategorijo spadajo tudi vsi, katerih družinski član je že bil v obravnavi. Pod redno se uvrsti vse, pri katerih genetsko testiranje ni smiselno, na termin obravnave pa lahko čakajo tudi več kot tri leta. Triažo opravijo specialisti klinične genetike, ki določijo, v kakšnem časovnem obdobju se posameznika povabi. Pri tem se upoštevajo veljavne smernice za genetsko obravnavo in/ali sklep multidisci- plinarnega konzilija genetskega svetovanja in testiranja pri tistih, ki so že bili konzilijarno obravnavani (17). RAZISKOVALNI DEL Namen naše raziskave je bil ugotoviti vpliv epidemije covida-19 na število napotitev preiskovancev na onkološko genetsko sveto- vanje in testiranje, število izvedenih genetskih posvetov in število prenaročitev na Oddelku za onkološko klinično genetiko ter ugotoviti razliko v povprečni starosti preiskovancev ob napotitvi v obdobju razglasitve prve in druge epidemije. Metode Uporabili smo metode opisne statistične analize ter bivariatne metode. Analiza podatkov števila napotitev na genetsko svetova- nje in testiranje, genetskih posvetov ter prenaročitev je priprav- ljena iz podatkovne baze Oddelka za onkološko klinično genetiko na OIL. Za analizo podatkov sta bili uporabljeni programski orodji Microsoft Excel 2010 in IMB SPSS Statistics Version 25. Razliko med povprečjema preiskovancev glede na starost ob napotitvi med prvo in drugo razglasitvijo epidemije smo izraču- nali s pomočjo t-testa za neodvisne vzorce. Z regresijsko analizo smo proučevali trend porasta posvetov. Raziskovana populacija so vsi preiskovanci, ki so bili napoteni, obravnavani in prenaročeni na Oddelku za onkološko klinično genetiko v času od januarja 2019 do vključno maja 2021. Za analizo števila prvih posvetov smo uporabili podatke od januarja 2017 do junija 2021. Obdelava podatkov je potekala maja in junija 2021. Za obdobje prve razglasitve epidemije v Sloveniji smo upoštevali čas med 12. 3. 2020 in 16. 5. 2020. V obdobje druge razglasitve epidemije je bilo zaradi primerjave z obdobjem preteklega leta zajeto raziskovalno obdobje opravljenih genetskih posvetov od 19. 10. 2020 do 11. 3. 2021, napotitve in prenaročitve zajemajo obdobje do junija 2021. Napovedno število napotitev, vseh posvetov in prvih posvetov od januarja 2021 do decembra 2021 smo pridobili z izračunom mesečnega povprečja števila napotitev vseh posvetov in prvih posvetov v obdobju prvih petih mesecev leta 2021 in to pomnožili z 12 meseci. REZULTATI Število napotitev V letu 2019 smo ugotovili 1814 napotitev na onkološko genetsko svetovanje in testiranje. Število vključuje tako zunanje (število izdanih eNapotnic) (slika 1) kot tudi interne napotitve za onkološko genetsko svetovanje in testiranje na OIL. Povprečno je bilo tako mesečno v letu 2019 napotenih 151 posameznikov. Leta 2020 je bilo napotitev 1804 (povprečno mesečno 150), leta 2021 pa je bilo do vključno maja 2021 napotenih 941 posameznikov (povprečno mesečno 188) (slika 1). Napovedno bi bilo glede na povprečno mesečno napotitev v letu 2021 do konca leta 2256 napotenih posameznikov, kar pomeni za 19,6 % več napotitev v primerjavi z letom 2019. V letu 2019 je bilo med vsemi napotitvami 206 prednostnih napotitev, kar pomeni 11,3 %, v letu 2020 je delež prednostnih napotitev znašal 24 %, v letu 2021 je bilo do meseca maja predno- stnih napotitev 31,7 %. V obdobju prve razglasitve epidemije je bil največji upad rednih in hitrih napotitev v aprilu 2020, v primerjavi s preteklim letom smo imeli 78,8-odstotni upad (slika 2). Največji upad prednostnih napotitev je bil zabeležen v času prve razglasi- tve epidemije v mesecu marcu 2020, kar pa predstavlja 68 % več napotitev v primerjavi z istim obdobjem v letu 2019 (slika 3). V obdobju prve in druge razglasitve epidemije je bilo na onkološko genetsko svetovanje in testiranje skupno napotenih 1487 posameznikov. Najmlajši je bil star 4 leta, najstarejši pa 89 let. Povprečna starost ob napotitvi v prvi razglasitvi epidemije je bila 53,9 leta s standardnim odklonom 15,4 leta, v obdobju druge razglasitve pa 51,2 leta s standardnim odklonom 15,3 leta. Starost napotenih preiskovancev ob napotitvi v Ambulanto za onkološko genetsko svetovanje se v času prve in druge razglasitve epidemije ni statistično značilno razlikovala (p > 0,05). Število opravljenih genetskih posvetov V letu 2020 je bilo na Oddelku za onkološko klinično genetiko na OIL opravljenih 19,4 % manj gentskih posvetov kot leto prej (leta 2019: 2514 posvetov, leta 2020: 2028 posvetov). Do junija 2021 je bilo opravljenih 1074 genetskih posvetov, napovedno jih bomo do konca leta 2021 opravili 2578, torej 21,4 % več kot leta 2020. Leta 2019 je bilo opravljenih 1487 prvih posvetov, kar je 57,6 % vseh posvetov, leta 2020 pa jih je bilo 1453, kar znaša 71,6 % med vsemi posveti. Leta 2021 jih bo napovedno 1961, kar predstavlja 76-odstotni delež vseh genetskih posvetov. Napovedno bo leta 2021 opravljenih za 24,2 % več prvih posvetov kot v letu 2019 in za 26 % več v primerjavi z letom 2020 (slika 4a). Slika 4b prikazuje trend naraščanja prvih posvetov od januarja 2017 do junija 2021. Ugotovili smo, da sta spremenljivki mesec/leto in število prvih posvetov srednje povezani. S Spearmanovim koeficientom smo izračunali, da je rs = 0,64, p < 0,01, kar pomeni, da je povezanost statistično značilna. Regresijska analiza nam je pokazala, da je korelacija med spremenljivkama mesec/leto in število prvih posvetov ustrezna, popravljen r2 = 0,37, s čimer pojasnimo 37 % variance. Standardiziran koeficient β je 0,62, s čimer lahko trdimo, da je povezanost srednje močna in stati- stično značilna. Na podlagi tega lahko trdimo, da je število prvih posvetov v porastu. Največji upad genetskih posvetov je bil v času prve razglasitve epidemije aprila 2020. V primerjavi z letom 2019 je bil upad 87,4-odstoten. V času druge razglasitve epidemije je bil največji upad posvetov v oktobru 2020, v primerjavi z letom 2019 je upad znašal 22,1 % (slika 4c). 28 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | IZVIRNI ZNANSTVENI ČLANEK | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 Slika 1: Število zunanjih (eNapotnice) in internih napotitev na onkološko genetsko svetovanje in testiranje od leta 2019 do junija 2021. jan feb mar apr maj jun jul avg sep okt nov dec Mesec 0 50 100 150 200 250 Št ev ilo n ap ot ite v 122 157 143 154 152 134 134 91 137 224 208 158 195 197 119 58 112 154 153 118 178 167 158 195197 151 192 186 215 2019 2020 2021 Slika 2: Število hitrih in rednih napotitev na onkološko genetsko svetovanje in testiranje od leta 2019 do junija 2021. jan feb mar apr maj jun jul avg sep okt nov dec Mesec 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 Št ev ilo h itr ih in re dn ih n ap ot ite v 111 154 135 146 126 123 126 83 122 180 173 129 155 158 94 31 78 113 108 84 127 135 115 127 128 113 134 127 142 2019 2020 2021 Slika 1: Število zunanjih (eNapotnice) in internih napotitev na onkološko genetsko svetovanje in testiranje od leta 2019 do junija 2021. Slika 1: Število zunanjih (eNapotnice) in internih napotitev na onkološko genetsko svetovanje in testiranje od leta 2019 do junija 2021. jan feb mar apr maj jun jul avg sep okt nov dec Mesec 0 50 100 150 200 250 Št ev ilo n ap ot ite v 122 157 143 154 152 134 134 91 137 224 208 158 195 197 119 58 112 154 153 118 178 167 158 195197 151 192 186 215 2019 2020 2021 Slika 2: Število hitrih in rednih napotitev na onkološko genetsko svetovanje in testiranje od leta 2019 do junija 2021. jan feb mar apr maj jun jul avg sep okt nov dec Mesec 0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200 Št ev ilo h itr ih in re dn ih n ap ot ite v 111 154 135 146 126 123 126 83 122 180 173 129 155 158 94 31 78 113 108 84 127 135 115 127 128 113 134 127 142 2019 2020 2021 Slika 2: Število hitrih in rednih napotitev na onkološko genetsko svetovanje in testiranje od januarja leta 2019 do junija 2021. Slika 4b: Trend naraščanja prvih posvetov od januarja 2017 do junija 2021 Jan-17 Jan-18 Jan-19 Jan-20 Jan-21 Jan-22 Mesec/Leto 0 50 100 150 200 250 Št ev ilo 112 81 110 124 87 108 53 71 59 83 70 61 96 7472 93 110 93 76 6066 11618 99 144 124 151 121 137 91 116 65 131 157 145 105111 130 95 37 129 145 101 119 156151 138141142131 200 155 189 Slika 4c: Število genetskih posvetov po mesecih od januarja 2019 do junija 2021. ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | IZVIRNI ZNANSTVENI ČLANEK | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 | 29 Slika 3: Število prednostnih napotitev na onkološko genetsko svetovanje in testiranje od leta 2019 do junija 2021. jan feb mar apr maj jun jul avg sep okt nov dec Mesec 0 10 20 30 40 50 60 70 80 Št ev ilo p re dn os tn ih n ap ot ite v 11 3 8 8 26 11 8 8 15 44 35 29 40 39 25 27 34 41 45 34 51 32 43 6869 38 58 59 73 2019 2020 2021 Slika 4a: Število vseh genetskih posvetov in prvih genetskih posvetov v letih 2019, 2020, napovedno 2021. Slika 3: Število prednostnih napotitev na onkološko genetsko svetovanje in testiranje od leta 2019 do junija 2021. Slika 4b: Trend naraščanja prvih posvetov od januarja 2017 do junija 2021 Jan-17 Jan-18 Jan-19 Jan-20 Jan-21 Jan-22 Mesec/Leto 0 50 100 150 200 250 Št ev ilo 112 81 110 124 87 108 53 71 59 83 70 61 96 7472 93 110 93 76 6066 11618 99 144 124 151 121 137 91 116 65 131 157 145 105111 130 95 37 129 145 101 119 156151 138141142131 200 155 189 Slika 4c: Število genetskih posvetov po mesecih od januarja 2019 do junija 2021. Slika 4a: Število vseh genetskih posvetov in prvih genetskih posvetov v letih 2019, 2020, napovedno 2021. 30 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | IZVIRNI ZNANSTVENI ČLANEK | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 Slika 4b: Trend naraščanja prvih posvetov od januarja 2017 do junija 2021 Jan-17 Jan-18 Jan-19 Jan-20 Jan-21 Jan-22 Mesec/Leto 0 50 100 150 200 250 Št ev ilo 112 81 110 124 87 108 53 71 59 83 70 61 96 7472 93 110 93 76 6066 11618 99 144 124 151 121 137 91 116 65 131 157 145 105111 130 95 37 129 145 101 119 156151 138141142131 200 155 189 Slika 4c: Število genetskih posvetov po mesecih od januarja 2019 do junija 2021. Slika 4b: Trend naraščanja prvih posvetov od januarja 2017 do junija 2021. jan ua r feb rua r ma rec ap ril ma j jun ij jul ij av gu st sep tem be r ok tob er no ve mb er de ce mb er Mesec 0 50 100 150 200 250 300 Št ev ilo g en et sk ih p os ve to v 210 214 234 222 248 139 267 140 203 245 232 160 203 212 139 38 195 199 136 155 215 191 183 163 186 173 254 210 251 2019 2020 2021 Slika 5: Število prenaročitev po mesecih v obdobju od januarja 2019 do junija 2021. Slika 6: Primerjava prenaročitev med prvo in drugo razglasitvijo epidemije. Slika 4c: Število genetskih posvetov po mesecih od januarja 2019 do junija 2021. ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | IZVIRNI ZNANSTVENI ČLANEK | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 | 31 V obdobju prve razglasitve epidemije, ki je časovno opredeljen od 12. 3. 2020 do 16. 5. 2020, je bilo opravljenih 157 genetskih posvetov, kar je 68 % manj obravnav kot v enakem obdobju brez epidemije v preteklem letu. V obdobju druge razglasitve epidemije je bilo od 19. 10. 2020 do 11. 3. 2021 opravljenih 894 genetskih posvetov, kar je 12,7 % manj obravnav glede na obdobje brez epidemije preteklega leta. Število prenaročenih Slika 5 prikazuje število prenaročitev po mesecih v obdobju od januarja 2019 do junija 2021. Razviden je porast prenaročitev v obdobju prve razglasitve epidemije meseca marca 2020. Porast v primerjavi z mesecem marcem 2019 znaša 262 %. V obdobju druge razglasitve epidemije je bil največji porast prenaročitev novembra 2020, v primerjavi z enakim obdobjem preteklega leta je ta znašal 326 %. Iz slike 6 je razvidna primerjava prenaročitev med prvo in drugo razglasitvijo epidemije. Prikazane so 3 kategorije prenaro- čitev: preiskovanci, ki smo jih prenaročali zaradi odloka o začasni ukinitvi izvajanja nenujnih zdravstvenih storitev, tisti, ki so se sami prenaročili, in tisti, ki se obravnave niso udeležili brez predhodne odpovedi termina. V obdobju prve razglasitve epidemije je bilo skupno prenaročenih 400 preiskovancev, od tega smo jih iz naše ambulante prenaročili 227, kar je 55 % vseh prenaročitev. Nov termin obravnave je na lastno željo želelo 169 preiskovancev, kar je 41 %, brez predhodne odpovedi se jih na izbrani termin obravnave ni zglasilo 14, kar je 14 %. V obdobju druge razglasitve epidemije smo iz naše ambulante prenaročili 91 preiskovancev, kar je 16 %, nov termin jih je na lastno željo želelo 291, kar je 53 %, posveta se ni udeležilo brez predhodne odpovedi 186 preiskovancev, kar pomeni 31 % vseh prenaročitev. jan ua r feb rua r ma rec ap ril ma j jun ij jul ij av gu st sep tem be r ok tob er no ve mb er de ce mb er Mesec 0 50 100 150 200 250 300 Št ev ilo g en et sk ih p os ve to v 210 214 234 222 248 139 267 140 203 245 232 160 203 212 139 38 195 199 136 155 215 191 183 163 186 173 254 210 251 2019 2020 2021 Slika 5: Število prenaročitev po mesecih v obdobju od januarja 2019 do junija 2021. Slika 6: Primerjava prenaročitev med prvo in drugo razglasitvijo epidemije. Slika 5: Število prenaročitev po mesecih v obdobju od januarja 2019 do junija 2021. Slika 6: Primerjava prenaročitev med prvo in drugo razglasitvijo epidemije. 32 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | IZVIRNI ZNANSTVENI ČLANEK | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 DISKUSIJA Skladno s priporočili o zajezitvi in preprečevanju širjenja okužbe s covidom-19 smo v času razglašene epidemije reorganizirali dejavnost genetskega svetovanja in testiranja. Ob razglasitvi epidemije v Sloveniji in sprejetjem odloka o začasni ukinitvi izvajanja nenujnih zdravstvenih storitev smo prenaročili vse, ki izvida genetskega testiranja niso potrebovali zaradi načrtovanja zdravljenja. Zdravniki so opravili triažiranje vseh naročenih posameznikov, medicinske sestre so jih o odpovedi termina obvestile telefonsko. Del storitev smo prenesli v okolje telegeneti- ke, in sicer so zdravniki po telefonu sporočili rezultate genetskega testiranja tistim, katerih izvidi so bili negativni na že dokazano verjetno patogeno različico v družini. Zaradi potrjevanja rezul- tatov genetskega testiranja s ponovnim odvzemom krvi smo tem posameznikom poslali termine za ponovne posvete po razglasitvi konca epidemije. Z njihove strani je bilo izraženo zadovoljstvo, predvsem pa psihična razbremenitev zaradi ugodnih rezultatov. Preostalim smo termine prestavili prav tako v čas po razglasitvi konca epidemije, tudi na delovne sobote. V času druge razglasitve epidemije smo prenaročitve opravili zaradi samoizolacije ali karantene med zaposlenimi. Poleg vseh, ki smo jim odpovedali termin posveta, smo se skozi epidemijo spoprijemali tudi z večjim številom prenaročitev na željo posameznikov. Te so se v obdobju prve in druge razglasitve epidemije močno povečale. Veliko število naročenih se termina ni udeležilo brez predhodne odpovedi, kar je bila za nas dodatna oviro pri čakalnih dobah, saj bi lahko te termine hitro zapolnili. V porastu je bilo tudi število vseh, ki so želeli nov termin posveta. Največkrat so kot razlog navedli karanteno zaradi visoko rizičnega stika, izolacijo zaradi okužbe s covidom-19, nezmo- žnost udeležbe zaradi ukinitve javnega prevoza in strah pred okužbo. Pričakovali smo, da bo starost napotenih zaradi strahu pred potencialno okužbo s covidom-19 v času drugega vala nižja. Ugotovili smo, da ni statistično značilne razlike v povprečni starosti ob napotitvi v obeh raziskovanih obdobjih. V prvem obdobju razglasitve epidemije je bilo opravljenih največ prenaročitev zaradi odloka o začasni ukinitvi izvajanja nenujnih zdravstvenih storitev, nekaj manj je bilo takšnih posameznikov, ki so sami izrazili željo po drugem terminu posveta, najmanjši delež pa je bil med tistimi, ki se posveta niso udeležili brez predhodne odpovedi. V obdobju druge razglasitve epidemije je bilo med prenaročitvami največ takih, ki so sami želeli nov termin posveta, nekoliko manjši delež je bil med tistimi, ki se posveta niso udeležili brez predhodne odpovedi termina, najmanj pa je bilo opravljenih prenaročitev pri zaposlenih. Ambulanta je do junija 2021 delovala petkrat tedensko, od junija 2021 pa smo zaradi dodatne pridobitve prostora dejavnost razširili na več začasnih lokacij, kjer vzporedno poteka ambulan- tno delo več specialistov. Specializiran tim Oddelka za onkološko klinično genetiko trenutno sestavlja 14 zaposlenih: trije specia- listi klinične genetike, trije specializanti klinične genetike, mag. menedžmenta in kakovosti, štiri diplomirane medicinske sestre, dve srednji medicinski sestri in administrator. Del tima je v času prve razglasitve in deloma tudi v času druge razglasitve epidemije opravljal delo od doma. Ambulantno delo smo uskladili s protokoli in navodili za zajezitev in preprečevanje okužbe s covidom-19. Diplomirana medicinska sestra ni bila prisotna na genetskih posvetih, delo je opravljala v svoji pisarni. Da bi čim prej nadoknadili genetske posvete pri vseh, ki smo jim termin zaradi epidemije prestavili, smo si delo organizirali tudi na delovne sobote. Zaradi vse večjega pomena rezultatov genetskega izvida za načrtovanje kirurškega in sistemskega zdravljenja bolnikov se že nekaj let soočamo z vse daljšo čakalno dobo. Vedno bolj ohlapne indikacije za genetsko testiranje in izvajanje prednostnega testiranja na zarodne mutacije pri bolnikih z metastatskim rakom prostate, pankreasa, dojk in jajčnikov, ki potrebujejo izvid za zdravljenje raka z zaviralci poli (ADP-riboza)-polimeraze (PARP), nam čakalno dobo še povečujejo. Število prednostnih napotitev je v zadnjih dveh letih strmo naraslo. Kljub epidemiji, ki je vplivala na upad rednih napotitev, je bilo v porastu število prednostnih napotitev. Delno smo to rešili s kadrovsko okrepitvi- jo in pridobitvijo novih prostorov. Rezultati opravljene raziskave kažejo, da se bo potreba po genetskih storitvah le še povečevala. Neodvisno od rezultata genetskega testiranja smo do prve razglasitve epidemije vse posameznike povabili na drugi genetski posvet ob izvidu. S ciljem skrajšati čakalno dobo za prve posvete in zmanjševanju nenujnih družbenih stikov zaradi epidemije smo leta 2020 uvedli spremembo pri predaji negativnih izvidov. Po predhodnem dogovoru in oceni zdravnika, da ob negativ- nem izvidu ne potrebuje ponovnega posveta ob izvidu, saj se o tem pogovorimo vnaprej, pošljemo izvid genetskega testiranja skupaj z zaključkom obravnave priporočeno po pošti. Z uvedeno spremembo pri predaji izvidov smo na mesečni ravni pridobili kar nekaj prostih terminov za prve genetske posvete. V skladu s tem na leto opravimo več prvih posvetov, kar je pripomoglo k temu, da smo lahko nadoknadili genetske obravnave pri vseh, ki se jim je datum prvega posveta zaradi epidemije prestavil. V lanskem študijskem letu je Univerza Novo mesto prvič izvedla študijski program Genomsko informiranje, ki omogoča diplo- miranim medicinskim sestram pridobiti naziv genomskega svetovalca. V tujini je že nekaj časa praksa, da del genetskih posvetov opravijo za to posebej usposobljene in izobražene me- dicinske sestre oziroma genetski svetovalci. S tem študijem bo to omogočeno tudi pri nas, kar za nas pomeni pomembno pridobitev, saj bodo del vse večjih potreb na področju genetskega svetovanja lahko prevzele medicinske sestre. Študija so se udeležile vse štiri diplomirane medicinske sestre Oddelka za onkološko klinično genetiko OIL. ZAKLJUČEK Epidemija covida-19 je drastično posegla na vsa področja zdravstvenega sistema, kjer smo se bili primorani soočiti z zajezitvenimi ukrepi. Na Oddelku za onkološko klinično genetiko OIL smo skladno z ukrepi reorganizirali našo vsakdanjo prakso. Prav tako smo se soočili z novimi izzivi, kot so prenaročanje, telegenetski posveti, delo od doma in izvedba genetskih posvetov, ki niso potekali po ustaljeni klinični poti. V času prve razglasitve epidemije smo zaradi odloka o prenehanju delovanja preventivne dejavnosti obravnavali samo prednostno napotene bolnike, ki pa jih je bilo veliko več kot v letu pred epidemijo, kar pomeni, da je onkološko zdravljenje, ki temelji na genetskih izvidih, potekalo nemoteno. Rednih napotitev je bilo v času prve razglasitve epidemije manj, vendar je to število naraslo takoj po razglasitvi konca epidemije. V obdobju druge razglasitve epidemije dejavno- sti nismo omejevali. Z dobro reorganizacijo dela, kadrovsko okrepitvijo in pridobitvijo prostora za izvajanje ambulantne dejavnosti nam je uspelo na- doknaditi zaostanek v delu, ki ga v času prve razglasitve epidemije nismo izvajali. Glede na opravljeno analizo lahko sklenemo, da so potrebe po genetskih storitvah v porastu, glede na čakalne dobe že zdaj nujno potrebujemo dodaten kader in ustrezne prostore za izvajanje dejavnosti. ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | IZVIRNI ZNANSTVENI ČLANEK | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 | 33 LITERATURA 1. Ivanuš U. Doprinos zveze slovenskih društev za boj proti raku k obvladovanju pandemije COVID-19. Obvladovanje raka v času covida-19 v luči preventive. V: Zbornik XVIII. Seminarja »In memoriam dr.Dušana Reye«. Ljubljana: Zveza slovenskih društev za boj proti raku: Onkološki inštitut, 2020:7-15. 2. Uradni list RS. št. 32/20 z dne 20.3.2020. 645. Odlok o začasnih ukrepih na področju zdravstvene dejavnosti zaradi zajezitve in obvladovanja epidemije COVID-19, stran 1883. Pridobljeno 25.5.2021 s spletne strani: https://www.uradni- list.si/glasilo-uradni-list-rs/vsebina/2020-01-0645/odlok- o-zacasnih-ukrepih-na-podrocju-zdravstvene-dejavnosti- zaradi-zajezitve-in-obvladovanja-epidemije-covid-19. 3. Žagar T, Tomšič S, Fafangel M, Krajc M, Mihor A, Zadnik V. CRP projekt: Vpliv epidemije COVID-19 na obvladovanje raka v Sloveniji. Obvladovanje raka v času covida-19 v luči preventive. V: Zbornik XVIII. Seminarja »In memoriam dr.Dušana Reye«. Ljubljana: Zveza slovenskih društev za boj proti raku: Onkološki inštitut, 2020:146-51. 4. Zadnik V, Žagar T, Tomšič S, Lokar K, Duratović Konjević A, Zakotnik B. Preživetje bolnikov z rakom v letih 1997-2016 v Sloveniji. Ljubljana: Onkološki inštitut Ljubljana, 2020:12. 5. Rak v Sloveniji. Ljubljana: Onkološki inštitut Ljubljana, 2020. 6. Tomšič S., Zakotnik B. CRP projekt: Državni program za obvladovanje raka in njegova vloga v preventivi. Obvladovanje raka v času covida-19 v luči preventive. V: Zbornik XVIII. Seminarja »In memoriam dr.Dušana Reye«. Ljubljana: Zveza slovenskih društev za boj proti raku: Onkološki inštitut, 2020:107-13. 7. Zadnik V, Mihor A, Tomsic S, Žagar T, Bric N, Lokar K, Oblak I. Impact of COVID-19 on cancer diagnosis and management in Slovenia: preliminary results. Radiology and oncology. 2020. 29;329-34. 8. Uradni list RS, št. 142/20 in 154/20. Odredba o začasnih ukrepih na področju organizacije zdravstvene dejavnosti zaradi zagotavljanja neodložljive zdravstvene obravnave pacientov. Pridobljeno 25.5.2021 s spletne strani: http:// www.pisrs.si/Pis.web/pregledPredpisa?id=ODRE2590. 9. Zadnik V, Žagar T. SLORA: Slovenija in rak. Epidemiologija in register raka. Onkološki inštitut Ljubljana. Pridobljeno 9.7.2021 s spletne strani: http://www.slora.si/onkolosko- genetsko-svetovanje-in-testiranje. 10. Bergant T. Izvajanje preventivnih programov v času epidemije covid-19 : Kako bi ukrepali naslednjič?. Obvladovanje raka v času covida-19 v luči preventive. V: Zbornik XVIII. Seminarja »In memoriam dr.Dušana Reye«. Ljubljana: Zveza slovenskih društev za boj proti raku: Onkološki inštitut, 2020:18-23. 11. Blatnik A, Krajc M. Kaj je dedni rak? Dedno pogojeni raki-genetsko svetovanje in testiranje. Ljubljana: Onkološki inštitut Ljubljana, 2020. 12. EURORDIS. [spletna stran na internetu]. What is a Rare Disease? Pridobljeno 1.9.2021 s spletne strani: http://www. eurordis.org/about-rare-diseases. 13. Yin K, Singh P, Drohan B, Hughes K.S. Breast imaging, breast surgery, and cancer genetics in the age of COVID-19. Cancer. 2020 Oct 15;126(20):4466-4472. 14. Bergstrom K. L, Bergstrom T. E, Breen K. E, Naik H. Experiences from the epicenter: Professional impact of the COVID-19 pandemic on genetic counselor in Ney York. Am. J Med Genet C Semin Med Genet. 2021;187(1);28-36. 15. Norman Leigh M, Malcolmson J, Randall Armel S, Gilllies B, Ou B, Thain E, e tal. Stay at home: implementation and impact of virtualising cancer genetic services during COVID-19. Journal of Medical Genetics 2020. 16. Krajc M, Novaković S, Žgajnar J, Hočevar M, Vrečar A. Multidisciplinarni tim za onkološko genetsko svetovanje in testiranje. Multidisciplinarna obravnava bolnikov v onkologiji. V: zbornik 27. Onkološki vikend. Kancerološko združenje Slovenskega zdravniškega društva : Onkološki inštitut, 2014:52. 17. Proces dela v Ambulanti za onkološko genetsko svetovanje in testiranje. Interni dokument SOP – 587 – 5030 – Verzija 2 / 26.09.2019. © Avtor(ji). To delo je objavljeno pod licenco Creative Commons Priznanje avtorstva 4.0. © The author(s). This article is distributed under the terms of the Creative Commons Attribution 4.0. International License (CC-BY 4.0). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ 34 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | IZVIRNI ZNANSTVENI ČLANEK | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 Ocena tveganja za levkemije zaradi nizkofrekvenčnega magnetnega polja pri slovenskih otrocih in mladostnikih Evaluation of risk of leukaemias for exposure to low frequency magnetic field in Slovenian children and adolescents IZVLEČEK Izhodišča: Raziskave kažejo, da bi lahko nizkofrekvenčno magnetno polje (NF MP) gostote več kot 0,4 µT povečalo tveganje za nastanek otroških levkemij. Raziskali smo to tveganje zaradi izpostavljenosti NF MP zaradi bivanja v bližini daljnovodov in transformatorskih postaj v Sloveniji. Metode: Iz Registra raka Republike Slovenije smo pridobili ge- oreferencirane podatke za vse otroke in mladostnike, stare 0–19 let, zbolele z levkemijo v letih 2005–2016, ter za referenčno populacijo vseh enako starih otrok in mladostnikov. Razdelili smo jih v pet skupin glede na izpostavljenost NF MP v okolici daljnovodov in transformatorskih postaj. Za oceno izpostavlje- nosti NF MP smo uporabili modelirane vrednosti na drobni prostorski mreži. Relativno tveganje za levkemije smo ocenili s standardiziranim količnikom incidence. Dodatno smo raziskali časovni trend pojavljanja levkemij v obdobju 1967–2016 ter geografsko razporejanje. Rezultati: V letih 1967–2016 je za levkemijami zbolelo 841 otrok in mladostnikov (16 na leto). V letih 2005–2016 je velika večina vseh otrok in mladostnikov (99,5 %) v Sloveniji živela na območjih z NF MP, manjšim od 0,1 μT. Med 195 primeri levkemij se je v 0,1 ≤ NF MP < 0,2 µT blizu daljnovodov razvrstil eden (SKI = 2,4, IZ: 0,1−13,3), v bližini transformatorskih postaj 1Onkološki inštitut Ljubljana, Epidemiologija in register raka, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana 2Univerza v Ljubljani, Biotehniška fakulteta, Oddelek za agronomijo, Katedra za genetiko, biotehnologijo, statistiko in žlahtnjenje rastlin, Jamnikarjeva 101, 1000 Ljubljana 3Univerza v Ljubljani , Medicinska fakulteta , Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana Korespondenca: dr. Tina Žagar, univ. dipl. fiz. E-mail: tzagar@onko-i.si Poslano / Received: 7.10.2021 Sprejeto / Accepted: 23.10.2021 doi: 10.25670/oi2021-015on Žagar Tina1, Tomšič Sonja1, Korat Sara2, Oblak Teja1, Zadnik Vesna1,3 pa pet primerov (SKI = 3,0; IZ: 0,97−7,0). V področju gostote NF MP, večje od 0,2 μT, ni bilo zbolelih. Levkemije se niso statistično značilno geografsko razporejale. Zaključki: V Sloveniji nobenega primera levkemij med sloven- skimi otroci in mladostniki, starimi do vključno 19 let, ki živijo v okolici daljnovodov in transformatorskih postaj, ne moremo pripisati vplivu izpostavljenosti NF MP. Ključne besede: ocena tveganja, otroci, levkemije, nizkofre- kvenčno magnetno polje, daljnovodi, transformatorske postaje ABSTRACT Introduction: Some studies show that low-frequency magnetic fields (LF-MF) of density more than 0.4µT could pose higher risk of leukaemias in children. Our aim was to evaluate the risk of leukaemias in children and adolescents, exposed to LF-MF by living near power lines and transformer stations in Slovenia. Methods: From Slovenian Cancer Registry, the georeferenced data on children and adolescents (aged 0–19 years) with leukaemias and reference population in years 2005–2016 was obtained. Cohorts were distributed into five groups by exposure to LF-MF near power lines and transformer stations. For estimating exposure we used modelled values on a fine spatial grid. The relative risk of leukae- ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | IZVIRNI ZNANSTVENI ČLANEK | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 | 35 mias was estimated by standardised incidence ratio. Additionally we investigated time trends in period 1967–2016 and geographical distribution. Results: In 1967–2016, there were 841 children and adolescents with leukaemias (16 per year). In 2005–2016, the majority of population (99.5%) was not exposed to LF-MF higher than 0.1μT. Out of 195 leukaemias, one person lived in area with 0.1 ≤ LF-MF < 0.2µT near power lines (SIR=2.4, CI 0.1−13.3) and five cases near transformer stations (SIR=3.0, CI 0.97−7.0). There were no cases of leukemias in the exposure area of LF-MF density more than 0.2μT. There was no significant geographical distribution. Conclusions: In Slovenia, none of the cases of leukaemias in children and adolescents could be attributed to exposure to LF-MF near power lines and transformer stations. Keywords: risk evaluation, children, leukaemias, low frequency magnetic field, power lines, transformer stations UVOD Na nastanek raka lahko vplivajo različni nevarnostni dejavniki (1). Na vznik bolezni vplivajo trajanje in jakost izpostavljenosti, kombinacija dejavnikov ter trajanje od izpostavljenosti (tako imenovana latentna doba), ki kljub temu ne morejo popolnoma pojasniti nastanka bolezni pri posamezniku. Povezavo in vzročnost med posameznim nevarnostnim dejavnikom in določenim rakom raziskujejo epidemiološke študije (2). Ionizirno sevanje je znan nevarnostni dejavnik za razvoj levkemij in raka ščitnice, medtem ko rakotvornost neionizirnega sevanja doslej ni bila znanstveno dokazana (3−5). Med neionizirna sevanja se uvršča nizkofrekvenčno magnetno polje (NF MP), ki se vzpostavi ob pretoku električnega toka po umetnih virih, kot so visokonapetostni daljnovodi (DV) in trans- formatorske postaje (TP). Največja gostota NF MP je v neposredni bližini vira in z oddaljenostjo zelo hitro pada (6, 7). Za vire v bližini bivališč slovenska uredba (UL RS 70/1996) predpisuje desetkrat manjšo dopustno gostoto NF MP (10 µT) kot evropska (100 µT), izmerjene vrednosti v bližini daljnovodov pa temu pogoju ustrezajo (6, 7). Kljub temu veliko ljudi izraža strah in zaskrbljenost zaradi morebitnih negativnih učinkov na zdravje, ki bi se lahko pojavili po dolgotrajni izpostavljenosti NF MP (8). Izkazuje se predvsem strah pred povečanim tveganjem raka. Mednarodna agencija za raziskovanje raka (IARC) Svetovne zdravstvene organizacije je leta 2002 uvrstila nizkofrekvenčno magnetno polje v skupino 2B, torej med snovi, ki so morda ra- kotvorne za človeka (9). Po ponovni presoji leta 2015 je Znanstveni odbor za novougotovljena zdravstvena tveganja Evropske komisije (SCHENIHR) potrdil to povezavo, vendar nove raziskave niso vse potrdile te povezave ali pa je bila povezava statistično šibka (10). Nekatere (vendar ne vse) raziskave so pokazale, da je tveganje morda povečano samo za nastanek otroških levkemij pri dolgotraj- ni dnevni izpostavljenosti gostoti NF MP, večji od 0,3 oziroma 0,4 µT, odvisno od raziskave (11−14). Rak pri otrocih in mladostnikih je redka bolezen, saj predstavlja manj kot 1 % vseh rakov v Sloveniji (15). V tej starosti so najpogo- steje pojavljajo levkemije, za katere razen izpostavljenosti benzenu in ionizirnemu sevanju nevarnostnih dejavnikov za nastanek ne poznamo dobro (3, 16, 17). V multidisciplinarni epidemiološki študiji smo želeli raziskati, ali imajo otroci in mladostniki, ki so izpostavljeni nizkofrekvenčnemu magnetnemu polju zaradi bivanja v bližini visokonapetostnih daljnovodov in transformatorskih postaj v Sloveniji, večje tveganje za pojav levkemije. METODE Izvedli smo retrospektivno ekološko geografsko študijo v popu- laciji slovenskih otrok in mladostnikov za obdobje 1967–2016. Iz podatkov Registra raka Republike Slovenije smo v proučevano kohorto vključili populacijo vseh otrok in mladostnikov, starih do vključno 19 let, ki so v obdobju 1967‒2016 zboleli za levkemijami, opredeljenimi z diagnozami C91–C95 po MKB-10 (18). Refe- renčna kohorta je bila populacija vseh otrok in mladostnikov po enakih starostnih skupinah, enakih koledarskih letih in enakih geografskih enotah Slovenije. Dodatne podatke smo pridobili iz baze SI-STAT Statističnega urada Republike Slovenije in Central- nega registra prebivalstva. Naslov stalnega bivališča je služil kot nadomestni kazalnik izpostavljenosti NF MP. Cilj raziskave je bil čim bolj natančno oceniti tveganje za razvoj levkemije pri otrocih in mladostnikih v Sloveniji, ki so bili izpostav- ljeni NF MP zaradi bivanja v okolici daljnovodov in transformator- skih postaj. Raziskava je bila izvedena v okviru projekta Ocena zdravstvenih tveganj zaradi izpostavljenosti otrok virom nizkofrekvenčnih električnih in magnetnih (EM) polj v Sloveniji 2018–2021 (ARRS št. V3-1718 (C)), ki smo ga v sodelovanju izvedli Onkološki inštitut Ljubljana, Inštitut za neionizirna sevanja in Fakulteta za elektro- tehniko Univerze v Ljubljani. Časovni trend in geografska razporeditev V prvem delu raziskave smo raziskali trend incidence levkemij pri otrocih in mladostnikih v 50-letnem obdobju (1967–2016) in morebitne geografske vzorce pojavljanja na območju Slovenije. Časovni trend smo ocenjevali v petih zaporednih desetletnih obdobjih. Za nepristransko oceno tveganja za nastanek levkemij smo uporabili standardizirani količnik incidence (SKI) (2). Izračunali smo ga kot razmerje med opazovanim in pričakovanim številom primerov bolezni v posamezni skupini za določeno geografsko enoto in časovno obdobje. SKI je enak ena, ko je incidenca v opazovani skupini enaka pričakovani, večji od ena, ko je incidenca večja od pričakovane, in manjši, ko je manjša od pričakovane. Pričakovano število primerov bolezni smo izračunali kot vsoto starostno specifičnih incidenčnih stopenj v referenčni populaciji, pomnoženo s številom prebivalcev v isti starostni skupini (2). Geografsko razporejanje primerov levkemij po upravnih enotah in desetletnih obdobjih smo raziskali z zemljevidi SKI in jih ocenili vizualno; za zmanjšanje vpliva naključnega razporejanja v geograf- skem prostoru Slovenije pa smo uporabili še metode prostorskega glajenja. Na neglajenih zemljevidih smo skupke celotnega geograf- skega območja preverjali s statistiko Moranov I, kjer je vrednost do minus ena pomenila urejen in razpršen vzorec, proti ena pa nakazovanje skupin (19). Za glajenje zemljevidov smo uporabili hierarhični Bayesov model. Skupke smo preverjali z razmerjem natančnosti prostorske in heterogene slučajne komponente τs/τH, kjer razmerje manj kot ena pomeni, da ima večji pomen prostorska komponenta zaradi manjše variabilnosti in obratno (20). Dodatno smo geografsko razporejanje primerov levkemij za obdobje 2005–2016 prikazali z glajenjem po metodi lokalno oce- njenega standardiziranega količnika incidence (LOSKI); za zajem smo določili največji premer okna 8000 m in minimalno zajeto število prebivalcev 300 (21). Analizo trendov smo izvedli z regresijsko analizo v programskem orodju Jointpoint. Preostalo analizo in risanje zemljevidov smo izvedli v programskem jeziku R in orodju RStudio z dodatnimi paketi. 36 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | IZVIRNI ZNANSTVENI ČLANEK | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 Tveganje levkemije glede na izpostavljenost nizkofrekvenčnemu magnetnemu polju V drugem delu smo raziskali tveganje za nastanek levkemij glede na izpostavljenost NF MP na območju daljnovodov in transforma- torskih postaj v krajšem, 12-letnem obdobju (2005–2016), saj za zgodnejša leta ni georeferenciranih podatkov koordinat bivališča. Obe kohorti otrok in mladostnikov smo razvrstili po kategorijah iz- postavljenosti gostotam NF MP glede na njihovo stalno bivališče. Analizo smo naredili ločeno za visokonapetostne daljnovode (DV) (110, 220 in 400 kV) in transformatorske postaje (TP) (6, 7, 22). Vrednosti gostote NF MP, ki nastaja na območju navedenih virov, smo razporedili v pet kategorij izpostavljenosti (< 0,1 μT; 0,1–0,2 μT; 0,2–0,3 μT; 0,3–0,4 μT in ≥ 0,4 μT). Vrednost gostote NF MP v bližini vseh obstoječih transformatorskih postaj in visoko- napetostnih daljnovodov v Sloveniji so izračunali na Inštitutu za neionizirna sevanja (INIS) (7, 22). Uporabili so inovativen model ocenjevanja NF MP na 10-krat 10-metrski prostorski mreži z upo- števanjem nazivne napetosti posameznega daljnovoda ter njihovo medsebojno prekrivanje. Izračunane vrednosti so validirali z izmerjenimi ob rednem obratovalnem monitoringu. V raziskavi smo vsakemu otroku in mladostniku na podlagi točkovnih koordinat njihovega bivališča (upoštevali smo centroid bivališča, saj nismo poznali dejanske velikosti objekta) po metodi najbližjih sosedov pripisali evklidsko razdaljo do najbližje točke na tej drobni prostorski mreži in s tem določili kategorijo izpostavljenosti NF MP (7, 22, 23). Za različne kategorije izpostavljenosti NF MP v okolici DV in TP smo določili SKI in pripadajoči 95-odstotni interval zaupanja. Analizo in risanje zemljevidov smo izvedli v programskem jeziku R in orodju RStudio z dodatnimi paketi in shape files. REZULTATI Časovni trend in geografska razporeditev Register raka je od leta 1967 do 2016 zabeležil 841 primerov levkemij pri otrocih in mladostnikih, ki so bili ob diagnozi bolezni stari do vključno 19 let. Večina levkemij glede na MKB-10 so bile akutne limfoblastne levkemije, njihov delež pa se je z 38 % v obdobju 1967–1976 povečal na 75 % po letu 1987. Incidenca levkemij je bila približno 16 na leto. Povprečna letna sprememba v grobi incidenčni stopnji na 100.000 prebivalcev je v 50 letih enakomerno statistično značilno rasla pri fantih in dekletih za povprečno 1 % na leto (slika 1). Pri obeh spolih skupaj je statistično značilna linearna rast 0,94 % na leto (95 % IZ je 0,48–1,141). V zadnjem desetletnem obdobju (2007–2016) je groba incidenčna stopnja levkemij tako znašala 4,3/100.000; izmed vseh otrok in mladostnikov, starih 0–19 let v tem obdobju, je eden od 23.400 zbolel za levkemijo. Geografsko razporejanje neglajenega in glajenega SKI levkemij v Sloveniji ni bilo statistično značilno v nobenem desetletnem obdobju, na zemljevidu (slika 2) pa v tem prispevku prikazujemo le za celotno obdobje 1967–2016. Metoda LOSKI temelji na georeferenciranih točkovnih podatkih, zato je tako pridobljen zemljevid veliko bolj podroben od običajnih prikazov bremena bolezni in razkriva lokalne vzorce, ki pripo- morejo, da lahko prepoznamo območja, za katera so potrebne nadaljnje raziskave. Na zemljevidu levkemij pripravljenih z metodo LOSKI pri otrocih in mladostnikih, starih do 19 let (slika 3), je glajenje prisotno v manjši meri, saj zaradi majhnega števila prebi- valcev že en primer raka premakne vrednost SKI v neki mrežni točki z blizu nič (temno zelena barva na zemljevidu) na vrednost, ki označuje veliko tveganje (temno rjava barva na zemljevidu). Vendar zaradi metodologije priprave zemljevida območij LOSKI z majhno ali veliko vrednostjo SKI ne moremo interpretirati kot območja z nizkim/visokim tveganjem, temveč gre za klasični primer problema majhnih števil. Slika 1: Groba incidenčna stopnja otrok in mladostnikov, starih 0–19 let, s prikazanim linearnim trendom zbolelih za levkemijo po spolu (letna sprememba pri fantih 0,9 % in dekletih 1,0 %, p < 0,05) in letu ugotovitve v Sloveniji v letih 1967─2016. ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | IZVIRNI ZNANSTVENI ČLANEK | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 | 37 Slika 2: Otroci in mladostniki (starost 0–19 let), zboleli za levkemijo, po upravnih enotah v Sloveniji v letih 1967─2016. Na levi strani so nezglajene vrednosti standardiziranega količnika incidence (SKI) s statistiko Moranov I in pripadajočo p-vrednostjo. Na desni strani so vrednosti, zglajene z geografskim Bayesovim hierarhičnim modelom, z razmerjem med variabilnostjo prostorsko odvisne in heterogene komponente (τs/τh). SKI, 1967─2016 Moranov I = ‒0,016 p-vrednost = 0,48 glajeni SKI, 1967─2016 τs/τh = 0,0022 Slika 3: Lokalno ocenjeni standardizirani količnik incidence (LOSKI) za levkemije pri otrocih in mladostnikih (starost 0─19 let) v Sloveniji v letih 2005−2016. Pogoj za najmanjše število prebivalcev v premikajočem se oknu je 300, zgornja omejitev velikosti okna je 8.000 m. 38 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | IZVIRNI ZNANSTVENI ČLANEK | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 Tveganje levkemije glede na izpostavljenost nizkofrekvenčnemu magnetnemu polju Razvrstitev prebivalcev in zbolelih za levkemijo po kategorijah izpostavljenosti NF MP prikazujemo v tabeli 1. Večina otrok in mladostnikov, zbolelih za levkemijo v obdobju 2005–2016, se je uvrstila v najnižjo kategorijo NF MP < 0,1 μT. Le en mladostnik (0,5 % vseh) z levkemijo je bil izpostavljen gostoti NF MP 0,1–0,2 μT na območju 110-kilovoltnega daljnovoda. V okolici transforma- torskih postaj je bilo pet otrok in mladostnikov (2,6 %), zbolelih za levkemijo, ki so bili vsi izpostavljeni gostoti NF MP 0,1‒0,2 μT. V celotnem obdobju 1967–2016 ni bilo primerov levkemij v kategori- jah izpostavljenosti z višjo gostoto NF MP pri obeh vrstah virov. V populaciji vseh otrok in mladostnikov do dopolnjenega 19. leta starosti v obdobju 2005–2016 velika večina ni živela v bližini virov NF MP. Na območju izpostavljenosti NF MP več kot 0,3 µT se razvršča 0,14 % oziroma le 0,09 % otrok v območja z več kot 0,4 µT, če upoštevamo sočasni vpliv vseh 110-, 220- in 400-kilovoltnih daljnovodov. V okolici transformatorskih postaj pa je delež otrok s prebivališčem na območju z NF MP več kot 0,3 µT 1,4 % (oziroma 0,6 %, če se omejimo le na območje z več kot 0,4 µT). Transfor- matorske postaje so gosteje umeščene v urbana okolja, zato ne presenečajo večji deleži otrok v višjih kategorijah. V tabeli 2 smo prikazali relativno tveganje za levkemije po vseh kategorijah izpostavljenosti. V kategorijo NF MP 0,1–0,2 μT je bil razvrščen le en zboleli za levkemijo s stalnim prebivališčem v bližini 110 kV. Izračunan SKI za to kategorijo v okolici daljnovodov je 2,4 (95 % IZ je 0,1–13,3). V okolici transformatorskih postaj pa se je v isto drugo kategorijo razvrstilo pet primerov levkemij; SKI je 3,0 (95 % IZ je 0,97–6,99). Noben primer levkemij ni bil razvrščen v višje kategorije ne v okolici daljnovodov in ne v okolici transfor- matorskih postaj. Vir/gostota NF MP < 0,1 µT 0,1-0,2 µT 0,2-0,3 µT 0,3-0,4 µT ≥ 0,4 µT Skupaj visokonapetostni daljnovodi 639.197 (194) 1322 (1) 727 (0) 302 (0) 579 (0) 642.127 (195) transformatorske postaje 626.387 (190) 7038 (5) 115 (0) 4891 (0) 3696 (0) 642.127 (195) Tabela 1: Razvrstitev populacije otrok in mladostnikov v primerjavi z otroki in mladostniki (v oklepaju), zbolelimi za levkemijo, v starosti 0–19 let, po petih kategorijah izpostavljenosti nizkofrekvenčnemu magnetnemu polju v okolici daljnovodov in transformatorskih postaj v Sloveniji v letih 2005─2016. Opomba: NF MF ─ nizkofrekvenčno magnetno polje. Vir/gostota NF MP < 0,1 µT 0,1-0,2 µT visokonapetostni daljnovodi 1,0 (I:E = 194:194,1) (95 % IZ 0,9–1,2) 2,4 (I:E = 1:0,4) (95 % IZ 0,1–13,3) transformatorske postaje 0,99 (I:E = 190:191,4) (95 % IZ 0,85–1,14) 3,00 (I:E = 5:1,7) (95 % IZ 0,97–6,99) Opombe: NF MP – nizkofrekvenčno magnetno polje, I – opazovano število primerov levkemij v populaciji, E – pričakovano število primerov levkemij v populaciji, IZ – interval zaupanja. Tabela 2: Standardizirani količnik incidence za levkemije pri otrocih in mladostnikih (starost 0-19 let) z intervalom zaupanja v dveh kategorijah izpostavljenosti nizkofrekvenčnemu magnetnemu polju v okolici daljnovodov in transformatorskih postaj v Sloveniji v letih 2005-2016. RAZPRAVA Levkemije so najpogostejši raki pri otrocih in mladostnikih, vendar nevarnostni dejavniki za njihov nastanek niso popolnoma razjas- njeni (3, 16). Nekatere raziskave so pokazale, da se morda lahko poveča tveganje za razvoj levkemij pri dolgotrajni dnevni izposta- vljenosti nizkofrekvenčnemu magnetnemu polju, večjem od 0,3 oziroma 0,4 µT, odvisno od raziskave (11–14). V naši raziskavi smo želeli opredeliti, kakšno tveganje za nastanek levkemij imajo otroci in mladostniki, stari do vključno 19 let, ki so bili izpostavljeni NF MP v bližini daljnovodov in transformatorskih postaj v Sloveniji v obdobju 1967–2016. Populacijski podatki Registra raka Republike Slovenije za celotno 50-letno obdobje kažejo, da so levkemije pri otrocih in mladostnikih redka bolezen z letnim pojavljanjem manj kot 6 primerov na 100.000 prebivalcev. Z različnimi metodami smo potrdili povprečno letno rast grobe incidenčne stopnje levkemij za povprečno 1 % (z 2,8 v obdobju 1967–1976 na 4,3 na 100.000 prebi- valcev v obdobju 2007–2016), kar ugotavljajo tudi druge raziskave (24, 25). Med možnimi razlogi za rast strokovnjaki raziskujejo povezavo s socioekonomskim statusom staršev, kasnejšo izposta- vljenostjo okužbam v otroštvu, mešanje populacij in drugo, vendar dokazov ni (24, 26, 27). V celotnem 50-letnem obdobju nismo dokazali statistično značilnega geografskega razporejanja relativnega tveganja za levkemije pri otrocih in mladostnikih, opažene razlike v tveganju so naključne. Z zemljevidom LOSKI za obdobje 2007–2016 smo prikazali razporeditev primerov levkemij po območju Slovenije in hkrati učinkovito zakrili občutljive osebne podatke, vendar o samem razporejanju tveganja nismo mogli sklepati zaradi klasične- ga problema majhnih števil (21, 23). Raziskave ugotavljajo, da je izpostavljenost otrok višjim gostotam NF MP verjetno manjša od 2 % populacije (28, 29). Za Slovenijo je bila v preteklosti podana ocena, da je gostoti NF MP, večji od 0,4 µT, izpostavljen do največ 1 % otrok (30). V naši raziskavi smo z inovativnim modelom ocenjevanja NF MP na drobni prostorski ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | IZVIRNI ZNANSTVENI ČLANEK | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 | 39 mreži in z georeferenciranjem bivališč ter virov elektroenergetske- ga omrežja na območju Slovenije zelo natančno določili izposta- vljenost NF MP pri otrocih in mladostnikih, starih do 19 let, v obdobju 2005-2016, ki živijo v bližini daljnovodov in transforma- torskih postaj (22, 23). Ugotovili smo, da kar 99,5 % oziroma 97,5 % vseh otrok in mlado- stnikov ni živelo v takšni bližini daljnovodov in transformatorskih postaj, da bi se uvrstili v kategorijo izpostavljenosti več kot 0,1 µT NF MP. Ugotovitev se sklada z ocenami drugih raziskav (28, 29). V območju morebiti rakotvorne gostote NF MP v okolici daljnovo- dov je bilo v naši kohorti vseh otrok in mladostnikov vsaj eno leto izpostavljenih zgolj 0,14 % otrok in mladostnikov, v območju NF MP, večjega od 0,4 µT, pa 0,09 % vseh. Ker se otroci in mladostniki daljši čas zadržujejo v vzgojno-izo- braževalnih zavodih, smo v raziskavi dodatno opredelili izposta- vljenost NF MP v vseh 1883 vzgojno-izobraževalnih zavodih v Sloveniji leta 2019 (23). Ugotovili smo, da je gostota izpostavlje- nosti NF MP za vse zavode, manjša od 0,1 µT. Po teoretičnih ocenah bi v Sloveniji lahko izpostavljenosti NF MP pripisali zgolj kakšen primer otroške levkemije na več let (30). V naši raziskavi smo relativno tveganje za levkemije pri otrocih in mladostnikih, starih 0–19 let, lahko analizirali za 12-letno obdobje (2005–2016), saj za zgodnejša leta ni bilo na voljo georeferenci- ranih podatkov. V okolici daljnovodov (kombinacija 110, 220 in 400 kV) se je le en otrok z levkemijo uvrstil v kategorijo gostote NF MP med 0,1 in 0,2 µT. En primer levkemije je tako »prestavil« vse prebivalce iz te skupine z relativnega tveganja nič na relativno tveganje več kot ena. Čeprav se zdi vrednost relativnega tveganja za izpostavljene primere levkemij visoka, je interval zaupanja pri vseh širok in nikjer ni statistično značilen; obenem ne moremo izmeriti 0,4 ali 1,7 človeka, navedena v pričakovanem številu primerov. Enako velja za pet primerov levkemij v bližini TP iz iste kategorije izpostavljenosti; tu je primerov malo več, saj so transformatorske postaje bolj gosto umeščene na bivalnih območjih (6, 7). V naši raziskavi smo ugotovili, da je bila večina otrok in mladostnikov, zbolelih za levkemijo, izpostavljenih NF MP najnižje kategorije gostote. Prav tako ni bilo nobenega primera levkemij v področju gostote NF MP, ki so morebiti rakotvorne. Zato nismo mogli ugotavljati morebitnega trenda tveganja z večanjem gostote izpostavljenosti. V naši raziskavi nobenega primera levkemij v proučevani popula- ciji torej ne moremo pripisati izpostavljenosti NF MP. Relativno tveganje za levkemije se pri otrocih in mladostnikih, ki živijo v okolici daljnovodov in transformatorskih postaj, ne razlikuje od povprečnega tveganja v splošni populaciji. Naše ugotovitve so v skladu z drugimi podobnimi raziskavami, ne moremo pa neposred- no primerjati rezultatov z drugimi raziskavami zaradi drugačne (po našem mnenju boljše) metodologije ocene izpostavljenosti, razdalje do virov in odsotnosti primerov v kategoriji morebiti ra- kotvorne izpostavljenosti NF MP (29, 31, 32). K nastanku levkemij pri otrocih in mladostnikih verjetno prispevajo drugi nevarnostni dejavniki, ki še niso razjasnjeni ali pa se ne razporejajo prostorsko, na njihovo ugotavljanje pa lahko vplivajo tudi moteči dejavniki v razmerju do razdalje ali časovnega obdobja (16, 17, 30, 33). Prednosti raziskave Ključna prednost naše raziskave je bila, da smo vključili populacij- ske podatke Registra raka Republike Slovenije, ki je tudi medna- rodno priznan kot zanesljiv vir podatkov o zbolevnosti za rakom (34). S tem smo se izognili študiji primerov in kontrol ter hkrati pristranosti izbora in udeležbe (2, 14). Pristranosti razvrščanja smo se izognili s tem, da smo tako primere raka kot splošno prebi- valstvo razvrstili po enakih kategorijah gostote izpostavljenosti NF MP. Obenem smo prvič združili tri vire točkovnih podatkov z največjim možnim naborom na najmanjšem prostorskem nivoju in v tako dolgem časovnem obdobju. Za vire v elektroenergetskem omrežju v Sloveniji smo natančno ocenili NF MP (6, 7). Poleg visokonapetostnih daljnovodov smo ocenili izpostavljenost še za 17.500 transformatorskih postaj, ki so tudi pomemben vir NF MP, saj so lahko umeščene tik ob bivališčih ali na samih objektih (6, 7). Za oceno smo uporabili inovativen, natančen model na fini prostorski mreži, ki je bolj zanesljiv kot približki izpostavljenosti, ki so jih uporabljale preostale raziskave (na primer evklidska oddaljenost od vodnikov, vprašalniki idr.) (35-37). Hkrati so bile izračunane vrednosti validirane z izmerje- nimi. Bivališče kot nadomestni kazalnik izpostavljenosti NF MP je pri otrocih bolj zanesljiv kot pri odraslih, saj se večino dneva zadržujejo v bližini doma in bližnji okolici. Poleg tega se manj selijo. Dodatno smo preverili tudi lokacije vzgojno-izobraževalnih ustanov. Običajno je pri študijah vpliva nevarnostnih dejavnikov na pojavljanje raka treba paziti na morebitne pristranosti zaradi neupoštevanja dolge latentne dobe, saj incidenca levkemij doseže vrh pri 3 letih starosti (15). Omejitve raziskave Ključna omejitev naše raziskave je majhno število primerov levkemij med otroki in mladostniki, česar statistične metode ne morejo izničiti. Zato smo pri izračunu relativnega tveganja dobili zelo široke intervale zaupanja ‒ izračunani SKI niso statistično značilni. Relativno tveganje za nastanek levkemij smo lahko analizirali za 12-letno obdobje, in ne za daljši čas, saj pred tem ni na voljo georefe- renciranih podatkov. V analizi smo upoštevali podatke o stalnem prebivališču prebivalcev do starosti 19 let za vsako vključeno koledarsko leto posebej, nismo pa mogli pridobiti podatkov o vseh morebitnih selitvah posameznika znotraj koledarskega leta in pred letom 2005. Obenem nismo imeli podatkov o njihovi dnevni mobilnosti (21, 23). ZAKLJUČEK V Sloveniji nobenega primera levkemij pri otrocih in mladostnikih, starih do vključno 19 let, v analiziranem obdobju 2005–2016 ne moremo pripisati vplivu izpostavljenosti nizkofrekvenčnim magnetnim poljem v okolici daljnovodov in transformatorskih postaj. Velika večina slovenske splošne populacije otrok in mla- dostnikov, starih do vključno 19 let, ni izpostavljenih pomembni gostoti nizkofrekvenčnih magnetnih polj kljub pogostosti virov. 40 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | IZVIRNI ZNANSTVENI ČLANEK | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 LITERATURA 1. Lewandowska AM, Rudzki M, Rudzki S, Lewandowski T, Laskowska B. Environmental risk factors for cancer – review paper. Ann Agric Environ Med 2019;26(1):1–7. doi: 10.26444/aaem/94299. 2. Dos Santos Silva I. Cancer epidemiology: principal and methods. Lyon: International Agency for Research on Cancer, 1999. 3. Jin MW, Xu SM, An Q, Wang P. A review of risk factors for childhood leukemia. Eur Rev Med Pharmacol Sci 2016;20(18):3760–3764. PMID 27735044. 4. Iglesias ML, Schmidt A, Ghuzlan AA, Lacroix L, Vathaire F, Chevillard S, et al. Radiation exposure and thyroid cancer: a review. Arch Endocrinol Metab 2017;61(2):180–187. doi: 10.1590/2359-3997000000257. 5. Miah T, Kamat D. Current Understanding of the Health Effects of Electromagnetic Fields. Pediatr Ann 2017;46(4):e172-e174. doi: 10.3928/19382359-20170316-01. 6. Gajšek P, Valič B. Električna in magnetna polja – visokonapetostni daljnovodi. Ljubljana: Inštitut za neionizirna sevanja, 2018. 7. Valič B, Gajšek P. Povprečne vrednosti magnetnega polja na območju Slovenije zaradi obratovanja VN daljnovodov. V: 15. konferenca slovenskih elektrotehnikov CIGRE–CIRED. Laško: Slovensko združenje elektroenergetikov, 2021. 8. European Commission. Special Eurobarometer 272a: Electromagnetic fields [poročilo na internetu]. Pridobljeno 7.10.2021 s spletne strani: https://ec.europa.eu/health/ ph_determinants/environment/EMF/ebs272a_en.pdf. 9. IARC Working group on the evaluation of carcinogenic risks to humans. Nonionizing radiation, part 1: static and extremely low-frequency (ELF) electric and magnetic fields. V: IARC monographs on the evaluation of carcinogenic risks to humans. Lyon: International agency for research on cancer, 2002:80:1–395. 10. SCENIHR. Potential health effects of exposure to electromagnetic fields (EMF), 2015 [poročilo na internetu]. Pridobljeno 7.10.2021 s spletne strani: http://ec.europa. eu/health/scientific_committees/emerging/docs/ scenihr_o_041.pdf. 11. Bunch KJ, Keegan TJ, Swanson J, Vincent TJ, Murphy MF. Residential distance at birth from overhead high-voltage powerlines: childhood cancer risk in Britain 1962-2008. Br J Cancer 2014;110:1402–1408. doi: 10.1038/bjc.2014.15. 12. Swanson J, Bunch KJ. Reanalysis of risks of childhood leukaemia with distance from overhead power lines in the UK. J Radiol Prot 2018;38:N30–N35. doi: 10.1088/1361- 6498/aac89a. 13. Zhao G, Lin X, Zhou M, Zhao J. Relationship between exposure to extremely low-frequency electromagnetic fields and breast cancer risk: a meta-analysis. Eur J Gynaecol Oncol 2014;35:264–269. PMID: 24984538. 14. Kheifets L, Crespi CM, Hooper C, Cockburn M, Amoon AT, Vergara XP. Residential magnetic fields exposure and childhood leukemia: a population-based case-control study in California. Cancer Causes Control 2017;28:1117–1123. doi: 10.1007/s10552-017-0951-6. 15. Zadnik V, Primic Žakelj M, Lokar K, Jarm K, Ivanuš U, Žagar T. Cancer burden in Slovenia with the time trends analysis. Radiol Oncol 2017;51:47–55. doi: 10.1515/raon- 2017-0008. 16. Schüz J, Erdmann F. Environmental exposure and risk of childhood leukemia: an overview. Arch Med Res 2016;47:607–614. doi: 10.1016/j.arcmed.2016.11.017. 17. Patel DM, Jones RR, Booth BJ, Olsson AC, Kromhout H, Straif K, et al. Parental occupational exposure to pesticides, animals and organic dust and risk of childhood leukemia and central nervous system tumors: Findings from the International Childhood Cancer Cohort Consortium (I4C). Int J Cancer 2020;146(4):943-952. doi: 10.1002/ijc.32388. 18. Zadnik V, Žagar T. SLORA: Slovenija in rak [datoteka podatkov]. Epidemiologija in register raka. Onkološki inštitut Ljubljana, 2021. Pridobljeno 2019–2021 s spletne strani: https://www.slora.si/. 19. Waller LA, Gotway CA. Applied spatial statistics for public health data. New Jersey: John Wiley & Sons, 2004. 20. Zadnik V. Geografska analiza vpliva socialno-ekonomskih dejavnikov na incidenco raka v Sloveniji v obdobju 1995–2002: doktorska disertacija. Ljubljana: Medicinska fakulteta, 2006. 21. Žagar T, Zadnik V, Primic Žakelj M. Local standardized incidence ratio estimates and comparison with other mapping methods for small geographical areas using Slovenian breast cancer data. Journal of applied statistics 2011;38:2751–2761. doi.org/10.1080/02664763.2011.570314. 22. Valič B, Košir A, Gajšek P, Kotnik T. Izpostavljenost otrok, ki bivajo v bližini VN daljnovodov in transformatorskih postaj, magnetnemu polju. V: 15. konferenca slovenskih elektrotehnikov CIGRE-CIRED. Laško: Združenje slovenskih elektroenergetikov, 2021. 23. Žagar T, Zadnik V, Tomšič S, Korat S, Lokar K, Mihor A et al. Geografska analiza bremena raka v Sloveniji s poudarkom na bližini visokonapetostnih daljnovodov, kablovodov in transformatorskih postaj z oceno tveganja. Zaključno poročilo raziskave. Ljubljana: Epidemiologija in register raka Republike Slovenije, Onkološki inštitut Ljubljana, 2021. 24. Shah A, Coleman MP. Increasing incidence of childhood leukaemia: a controversy re-examined. Br J Cancer 2007;97(7):1009–1012. doi.org/10.1038/sj.bjc.6603946. 25. Steliarova Foucher E, Fidler MM, Colombet M, Lacour B, Kaatsch P, Pineros M, et al. Changing geographical patterns and trends in cancer incidence in children and adolescents in Europe, 1991-2010 (Automated Childhood Cancer Information System): a population-based study. Lancet Oncol 2018;19(9):1159–1169. doi: 10.1016/S1470- 2045(18)30423-6. 26. McNally RJ, Eden TO. An infectious aetiology for childhood acute leukaemia: a review of the evidence. Br J Haematol 2004;127(3):243–63. doi: 10.1111/j.1365- 2141.2004.05166.x. 27. Kroll ME, Stiller CA, Murphy MF, Carpenter LM. Childhood leukaemia and socioeconomic status in England and Wales 1976-2005: evidence of higher incidence in relatively affluent communities persists over time. Br J Cancer 2011;105(11):1783–7. doi: 10.1038/bjc.2011.415. ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | IZVIRNI ZNANSTVENI ČLANEK | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 | 41 28. Crespi CM, Swanson J, Vergara XP, Kheifets L. Childhood leukemia risk in the California Power Line Study: magnetic fields versus distance from power lines. Environ Res 2019;171:530–535. doi: 10.1016/j.envres.2019.01.022. 29. Salvan, A, Ranucci A, Lagorio S, Magnani C. Childhood leukemia and 50 Hz magnetic fields: findings from the Italian SETIL case-control study. Int J Environ Res Public Health 2015;12:2184-2204. doi.org/10.3390/ ijerph120202184. 30. Zadnik V, Tomšič S. Epidemiologija rakov, povezanih z raznimi vrstami sevanj. V: Sevanja in rak. XXVII. Seminar »In memoriam dr. Dušana Reje«. Ljubljana: Zveza slovenskih društev za boj proti raku, Onkološki inštitut Ljubljana, Nacionalni inštitut za javno zdravje, 2019: 98–100. 31. Crespi CM, Vergara XP, Hooper C, Oksuzyan S, Wu S, Cockburn M, et al. Childhood leukaemia and distance from power lines in California: a population-based case- control study. Br J Cancer 2016;115:122–128. doi: 10.1038/ bjc.2016.142. 32. Pedersen C, Brauner EV, Rod NH, Albbieri V, Andersen CE, Ulbak K, et al. Distance to high-voltage power lines and risk of childhood leukemia – an analysis of confounding by and interaction with other potential risk factors. PLoS One 2014;9(9):e107096. doi: 10.1371/journal.pone.0107096. 33. Roman E, Lightfoot T, Picton S, Kinsey S. Childhood Cancers. In: Thun M, Linet MS, Cerhan JR, Haiman CA, Schottenfeld D, eds. Cancer Epidemiology and Prevention 4th Edition. New York: Oxford University Press, 2018. 34. Žagar T, Primic Žakelj M, Zadnik V. Pretok in uporaba informacij v Registru raka - najstarejšem zdravstvenem registru v Sloveniji. Bilten: ekonomika, organizacija, informatika v zdravstvu 2007;23:105–110. 35. Zhang Y, Lai J, Ruan G, Chen C, Wang DW. Meta-analysis of extremely low frequency electromagnetic fields and cancer risk: a pooled analysis of epidemiologic studies. Environ Int 2016;88:36–43. doi: 10.1016/j.envint.2015.12.012. 36. Verkasalo PK, Pukkala E, Hongisto MY, Valjus JE, Jarvinen PJ, Heikkila KV, et al. Risk of cancer in Finnish children living close to power lines. BMJ 1993;307(6909):895–9. doi: 10.1136/bmj.307.6909.895. 37. Amoon AT, Crespi CM, Ahlbom A, Bhatnagar M, Bray I, Bunch KJ, et al. Proximity to overhead power lines and childhood leukaemia: an international pooled analysis. Br J Cancer 2018;119:364–373. doi: 10.1038/s41416-018-0097-7. © Avtor(ji). To delo je objavljeno pod licenco Creative Commons Priznanje avtorstva 4.0. © The author(s). This article is distributed under the terms of the Creative Commons Attribution 4.0. International License (CC-BY 4.0). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ M ED S. B ET TE R .C AR E Optimizirajte ravnanje z zdravili v vaši bolnišnici. 42 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | KRATKI ZNANSTVENI ČLANEK | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 Učinkovitost (in varnost) cepljenja onkoloških bolnikov proti covidu-19 med aktivnim zdravljenjem Efficacy (and safety) of vaccination against SARS-CoV-2 in cancer patients on active treatment 1Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana 2Splošna Bolnišnica dr. Franca Derganca, Ulica Padlih borcev 13a, 5219 Šempeter pri Gorici 3Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana Korespondenca: doc. dr. Cvetka Grašič Kuhar, dr. med. E-mail: cgrasic@onko-i.si Poslano / Received: 13.10.2021 Sprejeto / Accepted: 18.10.2021 doi:10.25670/oi2021-016on Zupančič Tina1,2, Grašič Kuhar Cvetka1,3 IZVLEČEK Onkološki bolniki so bili že ob začetku pandemije covida-19 prepoznani kot skupina s povečanim tveganjem zapletov ob morebitni okužbi z virusom SARS-CoV-2, vendar so bili izključeni iz registracijskih raziskav cepiv proti covidu-19. Šele v zadnjih mesecih imamo na voljo več raziskav, ki so preučevale učinkovitost cepljenja pri onkoloških bolnikih z različnimi načini zdravljenja. Te so pokazale dobro učinkovitost (tako z razvojem humoralnega kot celičnega odgovora) in varnost cepiv predvsem pri bolnikih s solidnimi raki. Pričakovano slabši humoralni odziv je bil pri hematoloških bolnikih oziroma ga skoraj ni bilo pri bolnikih na terapiji anti-CD20 in terapiji z zaviralci Brutonove kinaze. Vendar je bil pri hematoloških bolnikih ohranjen celični odgovor in tako je smiselno cepljenje tudi pri tej skupini bolnikov, tudi s tretjim odmerkom. Pri bolnikih, ki so predhodno preboleli okužbo s SARS-CoV-2 ter bili nato cepljeni, so ugotavljali bistveno boljši humoralni odgovor kot pri cepljenju neprebolev- nikov. Ključne besede: cepljenje proti covidu-19, onkološki bolniki, humoralni odgovor, celični odgovor, varnost ABSTRACT Since the COVID-19 pandemic, cancer patients have been recogni- zed as a group with an increased risk of complications, if they become infected with the SARS-CoV-2 virus. However, they were not included in registrational trials for COVID-19 vaccines. In the last few months data from studies investigating the efficacy and safety of COVID-19 vaccines in cancer patients receiving systemic treatment have become available. It has been established that the efficacy (regarding humoral and cellular response) and safety of COVID-19 vaccines in solid cancer patients are comparable to that in healthy individuals. On the other side, humoral response is very low or even undeterminable in haematological patients, especially in those receiving anti-CD 20+ targeted therapy or Bruton kinase inhibitors. However, a cellular response is preserved and vaccinati- on, including with a third dose, is reasonable. Cancer patients who were infected with SARS-CoV-2 and then vaccinated developed much better humoral response. Keywords: vaccination against COVID-19, cancer patients, humoral response, cellular response, safety ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | KRATKI ZNANSTVENI ČLANEK | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 | 43 UVOD Pandemija covida-19 je korenito spremenila življenje vsakega posameznika, ob tem pa so bile ranljive skupine ljudi, med katere spadajo tudi onkološki bolniki, še dodatno izpostavljene. Čez noč so se pojavila številna težka vprašanja, na katera nismo poznali odgovora. Kako najbolje zaščititi onkološke bolnike pred okužbo, kako prilagoditi zdravljenje med pandemijo, kakšen vpliv ima okužba s covidom-19 na potek zdravljenja in prognozo onkološke bolezni, kako varna in učinkovita so cepiva, ali je cepljenje med zdravljenjem s sistemsko terapijo (kemoterapijo, imunoterapijo, tarčno terapijo) sploh učinkovito, kolikokrat cepiti. To so le nekatera od vprašanj. V raziskavah o učinkovitosti cepiv proti covidu-19, ki so prinesla delno olajšanje in upanje na globalni ravni, onkološki bolniki v re- gistracijske študije niso bili vključeni zaradi imunosupresivnega zdravljenja, ki bi lahko vplivalo na njihovo sposobnost imunskega odgovora na cepljenje. Vsekakor pa so bili onkološki bolniki opre- deljeni kot rizična skupina za težji potek covida-19 že ob nastopu pandemije in so bili uvrščeni na prednostni seznam za cepljenje, čeprav o učinkovitosti cepiv pri njih ni bilo nobenih podatkov. Cepiva proti covidu-19 inducirajo humoralni odziv (tvorbo protiteles) ter celično imunost in najverjetneje oba mehanizma skupaj zagotavljata ustrezno zaščito pred okužbo s SARS-CoV-2. V prispevku bomo najprej na kratko predstavili glavne razlike med humoralno in celično imunostjo po cepljenju, nato pa povzeli dostopne rezultate doslej opravljenih raziskav. HUMORALNA IN CELIČNA IMUNOST PRIDOBLJENEGA IMUNSKEGA SISTEMA Humoralna imunost (povezana z nastankom specifičnih proti- teles) je glavna komponenta pridobljenega imunskega sistema. Protitelesa začnejo nastajati, ko naiven B-limfocit prek specifič- nega antigenskega receptorja prepozna antigen, ki je telesu tuj. Ko pride do vezave, to privabi T-celice pomagalke (CD4+), ki izločajo citokine, ki naivnemu B limfocitu omogočijo delitev in dokončno preobrazbo v plazmatko. Ta nato izloča specifična protitelesa, ki se vežejo na antigen na površini patogena (na primer virusa) ter ga s tem označijo za nadaljnji proces uničenja (na primer s fagocitozo). Plazmatke izločajo pet vrst protiteles: IgA, IgD, IgE, IgG in IgM. IgM je tudi tako imenovano zgodnje protitelo, ki nastane med prvo preobrazbo B-limfocita in povzroči op- sonizacijo antigena. IgG pa je glavno protitelo, ki nastane pri tako imenovanem sekundarnem odgovoru in lahko nevtralizira toksine in viruse (1). Ob tem je treba poudariti, da niso vsa protitelesa hkrati tudi nevtralizirajoča protitelesa (2). Protitelesa imajo pomembno vlogo pri nadzorovanju virusne proliferacije med akutno fazo vnetja, vendar niso zmožna uničiti virusa, ko je do okužbe že prišlo. Na tej točki postane najpomembnejši celični imunski odgovor. Celični imunski odgovor ščiti naš organizem pred okužbo (in tudi pred razvojem rakave bolezni) tako, da se aktivirajo specifični citotoksični limfociti T (CD8+), ki s pomočjo porfirinov sprožijo apoptozo celice, ki je bila okužena z virusom. V celičnem odgovoru se aktivirajo makrofagi, celice ubijalke ter tudi številni citokini, ki so vpleteni v ojačanje imunskega odgovora. Celični imunski odgovor je najbolj učinkovit pri odstra- njevanju okuženih celic. PREGLED RAZISKAV IN RAZPRAVA V britanski raziskavi pri 16 bolnikih s kronično mieloično levkemijo, ki so bili na tarčnem zdravljenju s tirozin kinaznimi inhibitorji, so 3 tedne po enem odmerku cepiva BNT162b2 (Pfizer-BioNTech) pri 87,5 % bolnikov zaznali protitelesa IgG proti spike proteinu, vsi bolniki so tudi razvili nevtralizirajoča protitelesa. Vendar je 43,8 % bolnikov razvilo nizek titer nevtra- lizirajočih protiteles (50‒200 BAU/ml (Binding antigen units/ ml)), v 18,8 % srednje visok titer (200‒500 BAU/ml) ter 37,5 % visok titer (> 500 BAU/ml). Ob tem ni bilo razlik glede na vrsto zaviralca tirozin kinaze. Pri 93,3 % bolnikov je bil prisoten tudi ustrezen T-celični odgovor, le en bolnik (predhodno zdravljen s transplantacijo perifernih matičnih celic) ni razvil tega odziva. Te rezultate so avtorji označili kot ohrabrujoče (3). Gre pa seveda za raziskavo z majhnim številom vključenih oseb in kratkim časom opazovanja, bolniki pa so prejeli samo en odmerek cepiva (tabela 1). Druga britanska raziskava je bila izvedena pri bolnikih s kronično limfatično levkemijo (KLL) (4). Vključili so 299 bolnikov (mediana starost je bila 69 let) in 93 zdravih prostovoljcev (podobne starosti). 154 jih je prejelo vektorsko cepivo proizva- jalca Astra Zeneca, 145 pa mRNA-cepivo proizvajalca Pfizer/ BioNTech. 96 % bolnikov je bilo cepljenih po tako imenovanem podaljšanem režimu (drugi odmerek cepiva so prejeli po 10‒12 tednih). Le 4 % bolnikov (vsi cepljeni z mRNA-cepivom) je prejelo drugi odmerek standardno (3 tedne po prvem odmerku). Bolniki so pripadali različnim kohortam: 61 % jih je bilo na spremljanju (strategija ‘watch and wait’), 39 % je bilo pred tem že zdravljenih zaradi KLL (27 % s protitelesi anti-CD20), le 22 % pa jih je bilo v času raziskave dejansko na aktivnem zdravljenju (20 % na zaviralcih Brutonove kinaze, 2 % na venetoklaksu). Le pri 22 bolnikih so imeli zbrane vzorce po prvem in drugem cepljenju. 5 do 6 tednov tednov po prvem odmerku cepiva so ugotovili protitelesa proti spike proteinu pri 94 % zdravih prostovoljcev in le pri 34 % bolnikov. Srednji titer protiteles je bil pri bolnikih 100-krat nižji kot po cepljenju zdravih prostovoljcev oziroma 10-krat nižji, če upoštevamo samo bolnike, ki so dejansko imeli pozitiven rezultat protiteles proti spike proteinu. Bolniki po predhodno preboleli covidni okužbi (teh je bilo 5, dokaz za to je bila prisotnost specifičnih nukleokapsidnih protiteles) so razvili enormno količino protiteles proti spike proteinu (8580 U/ml), kar je bilo podobno kot pri prebolevnikih med zdravimi prostovoljci. Po drugem odmerku cepiva je bil odgovor na cepljenje prisoten pri 75 % bolnikov in 100 % zdravih. Tudi titer protiteles pri bolnikih je bil višji, vendar še vedno 74-krat nižji kot pri zdravih prostovoljcih. Nižjo raven protiteles so ugotavljali predvsem pri bolnikih na zavi- ralcih Brutonove kinaze. Tretjina bolnikov je imela tudi pomanj- kanje Ig A, Ig G ali Ig M. Vrsta cepiva ni imela vpliva na odgovor na cepljenje (4). Rezultati te raziskave potrjujejo, da je po vsakem nadaljnjem odmerku cepiva pričakovati večji humoralni odgovor. Tretja britanska raziskava je bila predstavljena septembra letos na kongresu ESMO (kongres Evropskega združenja za interni- stično onkologijo). Gre za longitudinalno prospektivno kohortno raziskavo CAPTURE (5). Vključeni so bili onkološki bolniki na specifičnem zdravljenju po preboleli (tudi asimptomatski) okužbi s SARS-CoV-2 (118 bolnikov) ter onkološki bolniki na specifičnem zdravljenju (slednji so prejeli dva odmerka cepiva (proizvajalcev Astra Zeneca ali Pfizer)). V kontrolni skupini so bili posamezniki brez znane onkološke bolezni, ki so ravno tako prejeli dva odmerka cepiva. Zajeti so bili tako bolniki s solidnimi kot tudi hematološkimi rakavimi obolenji. Med aktivnim zdrav- ljenem so prejemali kemoterapijo, imunoterapijo in kombinirano kemoimunoterapijo. Preučevali so humoralni in celični odgovor na cepljenje. V skupino onkoloških bolnikov, ki so preboleli okužbo s SARS-CoV-2, je bilo vključenih 118 bolnikov. Večina (82 %) je imela solidni rak in povečini blag ali srednje hud potek okužbe (6 bolnikov je imelo težji potek covida-19), prevladovali pa sta okužbi z različicama virusa wild type in alfa. Ta skupina ni prejela cepiva (spremljali so jo od februarja 2020, ko cepiv še ni bilo na voljo). Longitudinalna kinetična analiza protiteles je pokazala, da je večina bolnikov s solidnim rakom po prebolelem covidu-19 44 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | KRATKI ZNANSTVENI ČLANEK | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 Ta be la 1 : P re gl ed k lin ič ni h ra zi sk av s c ep lje nj em p ro ti co vi d- 19 p ri on ko lo šk ih b ol ni ki h Ra zi sk av a Vr st a ra ka Št ud ijs ke s ku pi ne Št . bo ln ik ov Zd ra vl je nj e pr i r ak u (v rs ta ) Vr st a ce pi va (p ro iz va ja le c) Ci lj št ud ije Gl av ne u go to vi tv e CA PT UR E (5 ) so lid ni r ak he m at ol oš ki m al ig no m ne ce pl je ni b ol ni ki z r ak om p o co vi du ce pl je ni b ol ni ki z r ak om (3 1 % pr eb ol el o co vi d) ko nt ro ln a sk up in a br ez r ak a 11 8 58 5 ak tiv no z dr av lje nj e A st ra Z en ec a Pfi ze r hu m or al ni o dg ov or (n ev tr al iz ira jo ča pr ot ite le sa ) ce lič ni o dg ov or so lid ni r ak : h um or al ni in c el ič ni od go vo r ko t z dr av a po pu la ci ja he m at ol oš ki r ak : s la b hu m or al ni od zi v, d el no p ris ot en c el ič ni o dg ov or , na js la bš e ob te ra pi ji z an ti- CD 20 VO IC E (6 ) so lid ni r ak pr eb ol el i c ov id n is o vk lju če ni ce pl je ni b ol ni ki ce pl je ni z dr av i 0 50 3 24 0 ke m ot er ap ija im un ot er ap ija ke m oi m un o- te ra pi ja M od er na hu m or al ni o dg ov or (p ro tit el es a pr ot i sp ik e pr ot ei nu ) m in im al ni u či nk ov it tit er n ev tr al iz ira jo či h pr ot ite le s (c el ič ni o dz iv ) va rn os t c ep iv a hu m or al ni in c el ič ni o dg ov or , pr im er lji v z zd ra vo p op ul ac ijo va rn os t c ep iv a ko t v z dr av i p op ul ac iji m in im al no u či nk ov it tit er p ro tit el es pr ot i s pi ke p ro te in u: > 3 00 B A U / m l; sl ab ši o dg ov or p ri bo ln ik ih n a ke m ot er ap iji Br ita ns ka ra zi sk av a 1 (3 ) he m at ol oš ki m al ig no m (k ro ni čn a m ie lo ič na le vk em ija ) bo ln ik i 16 ta rč na te ra pi ja s ti ro zi n ki na zn im i i nh ib ito rji Pfi ze r hu m or al ni o dg ov or ce lič ni o dg ov or va rn os t 37 % b ol ni ko v ra zv ije v is ok ti te r ne vt ra liz ira jo či h pr ot ite le s (> 5 00 B A U /m l), 1 8, 8 % s re dn je ga (2 01 ‒5 00 B A U /m l) 60 % u st re ze n od go vo r CD 4+ , 80 % u st re ze n od go vo r CD 8+ st ra ns ki u či nk i b la gi , p rič ak ov an i k ot pr i z dr av i p op ul ac iji Br ita ns ka ra zi sk av a 2 (4 ) he m at ol oš ki m al ig no m (k ro ni čn a lim fa tič na le vk em ija ) bo ln ik i zd ra vi 29 9 93 in hi bi to r Bu to no ve tir oz in sk e ki na ze ve ne to kl ak s na a kt iv ne m s pr em lja nj u (7 8 % ) A st ra Z en ec a Pfi ze r hu m or al ni o dg ov or pr im er ja va o dg ov or a m ed ra zl ič ni c ep iv i na js la bš i h um or al ni o dg ov or n a ak tiv ni te ra pi ji al i o b pr og re su hu m or al ni o dg ov or s e iz bo ljš a po 2 . od m er ku ni r az lik e m ed c ep iv i Iz ra el sk a ra zi sk av a (7 ) so lid ni r ak bo ln ik i zd ra vi 20 2 30 ke m ot er ap ija im un ot er ap ija ke m oi m un o- te ra pi ja ho rm on sk a in ta rč na te ra pi ja Pfi ze r hu m or al ni o dg ov or di na m ik a tit ra p ro tit el es hu m or al ni o dg ov or s e ra zv ije , s la bš i ob k em ot er ap iji hi tr ej ši u pa d tit ra p ro tit el es p ri on ko lo šk ih b ol ni ki h ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | KRATKI ZNANSTVENI ČLANEK | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 | 45 imela dolgotrajen humoralni odgovor (11 mesecev). Protitelesa proti spike proteinu so nekoliko hitreje upadala, titer nevtralizi- rajočih protiteles pa je ostal stabilen 11 mesecev (kolikor je bila tudi opazovalna doba). Večina okuženih je prebolela okužbo z različico virusa wild type ali alfa. Nevtralizirajoča protitelesa so bila ugotovljena v večjem deležu za ti dve različici, medtem ko je bilo statistično pomembno manjši delež nevtralizirajočih pro- titelesa proti različicama beta in delta. Na drugi strani so imeli hematološki bolniki pomembno nižji titer nevtralizirajočih protiteles proti različici virusa wild type. Glede na multivarian- tno analizo na titer nevtralizirajočih protiteles dejavniki, kot so starost, spol, pridružene bolezni in oblika poteka okužbe (blaga/ huda), niso imeli vpliva. Specifičen T-celični odgovor na SARS-CoV-2 je bil ugotovljen pri večini bolnikov s solidnimi raki (prevladovali so limfociti CD4+). Odgovor s CD4 je bil slabši pri bolnikih, zdravljenih z imunoterapijo z zaviralci kontrolnih točk. Hematološki bolniki so imeli statistično slabši T-celični odgovor, večina sploh ni imela merljivega. Hkrati pa so pri podskupini bolnikov z limfomom na terapiji anti-CD20 (prejeti v zadnjih 12 mesecih) ugotovili pomembno razliko v vrsti imunskega odgovora: večina po okužbi ni razvila nobenega humoralnega odgovora (protitelesa so bila nezaznavna), vendar so imeli višji T-celični odgovor, kar kaže na kompenzatorni imunski odgovor. Skupino cepljenih bolnikov z rakom (585 bolnikov) so sestav- ljali bolniki s solidnim rakom (76 %) in bolniki s hematološkim malignomom (24 %). Večina (74 %) je prejela cepivo proizvajalca AstraZeneca, preostali pa proizvajalca Pfizer. 69 % jih ni imelo predhodno potrjene okužbe s SARS-CoV-2, 31 % pa jih je prejelo cepivo po predhodni okužbi. Po 14 do 16 tednih od polnega cepljenja je 78 % bolnikov imelo nevtralizirajoča protitelesa proti različici wild type. Hkrati so bili deleži bolnikov, ki so razvili tudi nevtralizirajoča protitelesa proti različicam alfa, beta in delta, pomembno manjši (61 %, 53 % in 54 %), kar kaže na to, da je določanje protiteles samo proti različici wild type (del klasičnega kliničnega določanja) premalo specifič- no in lahko ustvari lažen občutek varnosti po cepljenju. Ugotovili so podobno učinkovitost humoralnega odgovora kot pri cepljenju pri zdravih osebah iz kontrolne skupine. V skupini cepljenih bolnikov s hematološko boleznijo so bili titri nevtralizirajočih protiteles v primerjavi z bolniki s solidnimi raki signifikano nižji, zlasti proti različicam alfa, beta in delta – proti slednji sploh niso bili zaznavni. Hematološki bolniki, ki so v zadnjem letu prejeli terapijo anti-CD20, niso imeli zaznavnih nevtralizirajočih protiteles. Celični imunski odgovor je razvilo velik delež (79 % bolnikov) cepljenih onkoloških bolnikov. Poleg tega je bil primeren celični odgovor (CD4+ in tudi CD8+) zaznan pri bolnikih na terapiji anti-CD 20 in je bil primerljiv z odgovorom pri bolnikih, ki je niso prejemali. Pri bolnikih s solidnimi rakavimi obolenji, ki so prejeli terapijo z zaviralci kontrolnih točk, je bil statistično pomembno manjši celični odgovor CD4+, vendar ustrezen celični odgovor CD8+ (5). Nizozemska študija VOICE (6) je preučevala odgovor na cepljenje pri bolnikih s solidnimi rakavimi obolenji, ki so prejemali različne načine sistemskega zdravljenja: imunoterapijo z zaviralci kontrolnih točk proti PD-1 ali PD-L1 (131 bolnikov), kemotera- pijo z radioterapijo ali brez nje (229 bolnikov) in kombinirano kemoimunoterapijo (143 bolnikov). Kot kontrolna skupina so bili vključeni partnerji bolnikov brez rakave bolezni in brez imu- nosupresivne terapije (240 oseb). Bolnike s prebolelim covidom in hematološkimi obolenji niso vključevali. Cepljenje so izvedli s cepivom mRNA Moderne v razmiku 28 dni. V kohortah bolnikov je več kot polovica bolnikov imela razsejani rak s srednjo starostjo nekaj nad 60 let, vendar v dobri splošni kondiciji. V kohorti bolnikov, zdravljenih z imunoterapijo, se je skoraj polovica bolnikov zdravila zaradi malignega melanoma, po pogostnosti so sledili urinarni in pljučni raki, približno polovica bolnikov v kohorti s kemoterapijo je imela ali raka dojk ali raka prebavil, medtem ko so skoraj vsi bolniki kohorte na kemoi- munoterapiji imeli raka pljuč. Vključeni so bili bolniki, ki so imunoterapijo začeli do 3 mesece pred prvim odmerkom cepiva, ter bolniki, ki so kemoterapijo začeli znotraj 4 tednov pred prvim odmerkom cepiva. Vsi bolniki so imeli potrjeno seronegativnost pred začetkom cepljenja. Primarni cilj je raziskave je bila serokonverzija (pojav protiteles IgG proti spike proteinu). Meja za serokonverzijo je bila ≥ 10 BAU/ml, določena 28. dan po končanem cepljenju. Ustrezen odgovor je razvilo kar 99 % bolnikov na imunoterapiji, 97 % bolnikov na kemoterapiji (z radioterapijo ali brez nje) ter 100 % bolnikov s kemoimunoterapijo. Kontrolna skupina je bila seropo- zitivna v celoti. Ker ni znano, katera koncentracija vezavnih protiteles proti spike proteinu je zaščitna proti okužbi s covidom-19, so opravili še določitev nevtralizacijskih protiteles. Zanje je znano, da so prediktivna za imunsko zaščito pred simptomatsko okužbo s covidom-19. Ugotovili so, da je potreben titer nevralizirajočih protiteles ≥ 40. Ta pa je sovpadal s koncentracijo IgG proti spike proteinu 230 (95-odstotni interval zaupanja (180‒290) BAU/ ml). Zgornjo mejo 95-odstotnega intervala zaupanja so zaokrožili navzgor in tako določili 300 BAU/ml kot prag za ustrezno humoralno zaščito. Ustrezen humoralni odgovor po drugem odmerku cepiva (> 300 BAU/ml) je razvilo 93 % bolnikov z imu- noterapijo, 83 % s kemoterapijo ter 89 % bolnikov s kemoimuno- terapijo. Pri kontrolni skupini je bil delež 99-odstoten. Okoli 16 % bolnikov na kemoterapiji torej ni razvilo ustreznega humoralnega imunskega odgovora. Pri bolnikih, ki niso razvili ustrezne koncentracije vezavnih protiteles, so opravili še testiranje celičnega odgovora na spike protein. Kot metodo so izbrali določanje porasta INF-γ pred cepljenjem in po njem. Skoraj polovica teh bolnikov je razvila ustrezen T-celični odgovor. Med študijo so beležili tudi neželene učinke cepljenja. Sistemski neželeni učinki so bili pogostejši po drugem odmerku cepiva. Spremljali so še 31 vnaprej določenih neželenih učinkov posebnega pomena; med temi so ugotovili tudi 2 primera trombembolije in 1 primer Stevens-Johnsonovega sindroma. Med študijo je prišlo do 10 smrti, ki pa so bile pripisane progresu osnovne onkološke bolezni ter zapletom ob specifičnem onko- loškem zdravljenju. Zaključili so, da je cepljenje pri bolnikih s solidnimi raki na imunoterapiji, kemoterapiji in kemoimunote- rapiji varno in ‘neinferiorno’ glede na kontrolno skupino zdravih oseb. Mejo vezavnih protiteles proti spike proteinu SARS-CoV-2 > 300 BAU/ml so opredelili kot ustrezen odziv na cepljenje. Serokonverzijo pri bolnikih s solidnimi raki na različnih načinih zdravljenja je preiskovala tudi izraelska raziskava (7). Med bolniki s solidnimi tumorji na aktivnem zdravljenju (202), ki so covid-19 ali preboleli in bili nato tudi cepljeni ali so bili samo cepljeni, so merili humoralni odgovor. Bolniki so prejemali kemoterapijo (96), imunoterapijo – z zaviralci kontrolnih točk (52), biološko (46) ali hormonsko terapijo (12), od tega je imelo 33 % bolnikov zgodnji rak, preostali pa razsejani rak. Za pri- merjavo so bili zdravi zdravstveni delavci (30), ki so bili cepljeni. Vsi so prejeli cepivo mRNA. Humoralni odgovor so spremljali z merjenjem protiteles proti spike proteinu. Vrednost > 19 AU/ml so opredelili kot ustrezen odgovor na cepljenje. 46 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | KRATKI ZNANSTVENI ČLANEK | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 Humoralni odgovor pri bolnikih, ki so bili cepljeni, je bil 87- odstoten. Pri bolnikih po pre-bolelem covidu, ki so bili nato cepljeni, je imelo humoralni dogovor 89 %. Pri kontrolni skupini je bil delež 100-odstoten. Samo cepljeni bolniki na kemoterapiji so v primerjavi z drugimi načini zdravljenja imeli statistično slabši humoralni odgovor (81 % proti 96 %). Drugi parametri (starost, stadij bolezni, pridružene bolezni in podobno) se niso izkazali za statistično pomembne. Skupina bolnikov s kemote- rapevtskim zdravljenjem, ki so preboleli okužbo s covidom-19 in nato bili še cepljeni, pa je bila seropozitivna v 100 %, kar pa so preiskovalci pripisali selekcijski pristranskosti. Med spremlja- njem (3 mesece od drugega odmerka cepiva ali od okužbe) pri kontrolni skupini niso ugotovili pomembnega padca titra proti- teles, medtem ko so pri bolnikih ugotovili konstanten, statistično pomemben padec protiteles. Raziskava poleg majhnega števila vključenih bolnikov nima še dovolj dolgega spremljanja. Krovne onkološke organizacije, kot so ESMO, ASCO (American Society for Clinical Onco-logy) in NCCN (National Compre- hensive Cancer Network), ob novih spoznanjih sproti po-sodo- bljajo priporočila za cepljenje onkoloških bolnikov (8‒10). Večino zdravnikov seveda zanima, v katerem delu cikla je varno cepiti. Najbolje to opredeljujejo priporočila NCCN (8). Granulocitopeni- ja sama po sebi ne vpliva na imunološki odgovor (ki je posredovan z limfociti), zato se lahko cepi ne glede na dan v ciklu terapije. To velja za vse solidne rake, hematološke rake na vzdrževalni terapiji in hematološke rake z odpovedjo kostnega mozga, pri katerih je možnost izboljšanja omejena ali je ni. Pri hematoloških bolnikih z intenzivno kemoterapijo je treba počakati do ponovne rasti granulocitov. Po transplantaciji (alogeni, avtologni) ter celični terapiji (na primer CAR-T) se počaka 3 mesece (8). ZAKLJUČKI Pri bolnikih s solidnimi raki, ki so na aktivnem zdravljenju (kemoterapiji, imunoterapiji ali kemoimunoterapiji), je cepljenje z dostopnimi registriranimi cepivi učinkovito. Razvijejo primerljivo humoralno in celično imunost kot zdravi prosto- voljci brez imunske oslabelosti, čeprav so določene razlike v učinkovitosti glede na vrsto zdravljenja. V nekaterih manjših raziskavah so bolniki na kemoterapiji razvili nekoliko slabši humoralni odgovor. Nekoliko slabši celični odgovor (CD4+) razvijejo bolniki na imunoterapiji (z zaviralci kontrolnih točk). Pri bolnikih s hematološkimi obolenji, ki so povezana z znatno imunsko pomanjkljivostjo že po naravi bolezni (denimo kronična limfatična levkemija) ali zaradi zdravljenja (na primer terapija s tarčnimi zdravili anti-CD20 in zaviralci Brutonove kinaze), je humoralni odziv bistveno slabši, vendar pa je zaznan celični odziv. Oba sta pomembna pri obvladanju okužbe s SARS-CoV-2. Zelo pomembna ugotovitev je tudi, da so onkološki bolniki, ki so predhodno preboleli okužbo, imeli bistveno boljši humoralni odgovor kot tisti, ki so bili cepljeni in brez predhodne okužbe. Tudi pri hematoloških bolnikih, ki razvijejo slab humoralni odgovor, se nadaljnje cepljenje s tretjim odmerkom zdi smiselno, saj se imunski odgovor vsaj deloma razvije in je po vsakem cepljenju večji. V nekaterih raziskavah so ugotavljali, da titer protiteles pri onkoloških bolnikih hitreje upada kot pri splošni populaciji. Potrebne so še nadaljnje raziskave, ki bi potrdile, ali je mejna koncentracija protiteles proti spike proteinu > 300 BAU/ ml pri solidnih rakih dovoljšnja zaščita, ko nadaljnje cepljenje še ne bi bilo potrebno. LITERATURA 1. Marshall JS, Warrington R, Watson W, Kim HL. An introduction to immunology and immunopathology. Allergy Asthma Clin Immunol. 2018 Sep 12;14(Suppl 2):49. 2. Burton DR, Williamson RA, Parren PW. Antibody and virus: binding and neutralization. Virology. 2000 Apr 25;270(1):1-3. 3. Harrington P, Doores KJ, Radia D, O'Reilly A, Lam HPJ, Seow J, et al. Single dose of BNT162b2 mRNA vaccine against severe acute respiratory syndrome coronavirus-2 (SARS-CoV-2) induces neutralising antibody and polyfunctional T-cell responses in patients with chronic myeloid leukaemia. Br J Haematol. 2021 Sep;194(6):999- 1006. 4. Parry H, McIlroy G, Bruton R, Ali M, Stephens C, Damery S, et al. Antibody responses after first and second Covid-19 vaccination in patients with chronic lymphocytic leukaemia. Blood Cancer J. 2021 Jul 30;11(7):136. 5. Shepherd STC, Fendler A, Au L, Byrne F, Wilkinson K, Wu M, et al. 1557O Adaptive immunity to SARS-CoV-2 infection and vaccination in cancer patients: The CAPTURE study. Ann Oncol. 2021 Sep;32:S1129. 6. Oosting S, Van der Veldt AAM, GeurtsvanKessel CH, Fehrmann RSN, van Binnendijk RS, Dingemans AC, et al. Vaccination against SARS-CoV-2 in patients receiving chemotherapy, immunotherapy, or chemo-immunotherapy for solid tumours. Ann Oncol. 20211;32: (suppl_5): S1283- S1346. 7. Grinshpun A, Rottenberg Y, Ben-Dov IZ, Djian E, Wolf DG, Kadouri L. Serologic response to COVID-19 infection and/ or vaccine in cancer patients on active treatment. ESMO Open. 2021 Sep 27;6(6):100283. 8. NCCN: Cancer and COVID-19 Vaccination. Recommendations of the National Comprehensive Cancer Network® (NCCN®) COVID-19 Vaccination Advisory Committee. Pridobljeno 17.10.2021 s spletne strani https:// www.nccn.org/covid-19. 9. COVID-19 vaccination in cancer patients: ESMO statements. Pridobljeno 17.10.2021 s spletne strani https:// www.esmo.org/covid-19-and-cancer/covid-19-vaccination. 10. COVID-19 Vaccines & Patients with Cancer. Pridobljeno 17.10.2021 s spletne strani https://www.asco.org/covid- resources/vaccines-patients-cancer. © Avtor(ji). To delo je objavljeno pod licenco Creative Commons Priznanje avtorstva 4.0. © The author(s). This article is distributed under the terms of the Creative Commons Attribution 4.0. International License (CC-BY 4.0). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | KRATKI ZNANSTVENI ČLANEK | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 | 47 48 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | KRATKI ZNANSTVENI ČLANEK | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 Učinkovitost in najpogostejši neželeni učinki zdravljenja z zaviralci od ciklina odvisnih kinaz 4 in 6 (CDK 4/6) pri metastatskem raku dojke Overview of the efficacy and most common side effects of treatment with cyclin-dependent kinase 4 and 6 (CDK 4/6) inhibitors in metastatic breast cancer 1Univerzitetni klinični center Maribor, Ljubljanska ulica 5, 2000 Maribor 2Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana 3Medicinska fakulteta, Univerza v Ljubljani, Vrazov trg 2, 1000 Ljubljana Korespondenca: doc. dr. Cvetka Grašič Kuhar, dr. med. E-mail: cgrasic@onko-i.si Poslano / Received: 29. 5. 2021 Sprejeto / Accepted: 12. 8. 2021 doi:10.25670/oi2021-017on IZVLEČEK dZaviralci od ciklina odvisnih kinaz (CDK)4/6 so relativno nova tarčna zdravila pri raku dojk, ki jih uporabljamo pri hormonsko odvisnem HER-2 negativnem podtipu za bolnice z lokalno napredovalim ali razsejanim rakom. V registracijskih kliničnih raziskavah, kot tudi v vsakodnevni praksi, so se izkazali za učinkovita zdravila s sprejemljivim varnostnim profilom. V spodnjem prispevku bomo na kratko predstavili učinkovitost in najpogostejše neželene učinke zdravljenja z zaviralci CDK4/6 ter ukrepanje ob njihovem pojavu. Ključne besede: zaviralci CDK4/6, palbociklib, ribociklib, abemaciklib, neželeni učinki Privšek Nina1, Grašič Kuhar Cvetka2,3 ABSTRACT Cyclin-dependent kinase (CDK) 4/6 inhibitors are relatively new targeted drugs that are used in the treatment of hormone receptor- -positive, HER2-negative subtype of locally advanced or metastatic breast cancer. In registration clinical trials as well as in everyday practice, it has been shown that they are effective and have an acceptable safety profile. In this article, we will shortly present the efficacy and most common side effects of treatment with CDK4/6 inhibitors as well as corresponding clinical interventions. Keywords: CDK4/6 inhibitors, palbociclib, ribociclib, abema- ciclib, side effect ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | KRATKI ZNANSTVENI ČLANEK | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 | 49 Po podatkih Registra raka Slovenije za leto 2018 je bila incidenca raka dojk pri ženskah 1513, kar je 20,5% vseh rakov pri ženskah (nemelanomski rak kože ni vštet) in tako predstavlja najpogostej- ši rak pri ženskah (1). Za rakom dojk zboli tudi okrog 10 moških letno (2). Rak dojk sestoji iz več podtipov: najpogostejši je hormonsko odvisen podtip, ki se pojavlja v približno 70%, druga podtipa - HER-2 (human epidermal growth factor receptor 2) pozitiven in trojno negativen sta redkejša in vsak zase predstavljata okoli 15% primerov raka dojk (3). Čeprav je celokupno 5- letno preživetje bolnic z rakom dojk relativno dobro, glede na podatke Registra raka RS za leto 2017 znaša 88%, pa je v primeru lokalno napre- dovale ali razsejane bolezni le-to občutno nižje in se giblje med 25-30 % (2). Tako znanstveniki vlagajo velike napore v iskanje novih terapevtskih možnosti z namenom izboljšanja preživetja in obenem ohranjanja kakovosti življenja teh bolnic. Zaviralci od ciklina odvisnih kinaz 4 in 6 (CDK4/6, angl. cyclin- dependent kinase), ki se uporabljajo v zadnjih letih za zdravljenje hormonsko odvisnega HER-2 negativnega raka dojk predsta- vljajo neke vrste revolucijo. CDK4/6 so družina proteinov, ki igrajo ključno vlogo pri nadzorovanju celičnega cikla. V fazi G1 celičnega cikla pride ob interakciji CDK4/6 s ciklinom D do tvorbe kompleksa ciklin D-CDK4/6, kar olajša fosforilacijo retinoblastomskega proteina (Rb protein) in napredovanje celičnega cikla. Inaktiviran Rb protein je namreč močno vezan na prepisovalni dejavnik (transkripcijski faktor) E2F, fosforilacija Rb proteina pa omogoči sprostitev faktorja E2F s kompleksa Rb-E2F, njegovo aktivacijo tarčnih genov in pričetek podvajanja DNK ter s tem prehod celice v fazo S celičnega cikla. V kolikor pride do mutacije poti ciklin D - CDK4/6 - Rb protein, to povzroči izgubo njene nadzorne funkcije, kar vodi v nenadzorovano celično delitev; zaviralci CDK4/6 pa z zaviranjem aktivnosti encimov CDK4 in CDK6 povzročijo zaustavitev celičnega cikla v fazi G1 (4, 5). Danes imamo v Sloveniji na voljo tri močne selektivne zaviralce CDK4/6 - palbociklib (Ibrance®), ribociklib (Kisqali®) in abemaci- klib (Verzenios®). Registrirani so za zdravljenje lokalno napredo- valega ali metastatskega hormonsko odvisnega HER-2 negativnega raka dojk in sicer: • v kombinaciji z zaviralcem aromataze kot začetno zdravljenje • v kombinaciji s fulvestrantom pri bolnicah, ki so predhodno v sklopu zdravljenja že prejemale hormonsko terapijo. Pri pred- ali perimenopavznih bolnicah moramo zdravljenje kom- binirati z dodatkom agonista luteinizirajoči hormon sproščujočega hormona (LHRH agonist; angl. luteinizing hormone-releasing hormone agonist) (6-8). Učinkovitost zaviralcev CDK4/6 je bila dokazana v večih rando- miziranih, dvojno slepih mednarodnih raziskavah faze 3, v katerih so ob njihovi uporabi ugotavljali podaljšanje časa brez napredo- vanja bolezni (PFS; angl. progression-free survival) in izboljšanje celokupnega preživetja (OS; angl. overall survival) bolnic ne glede na njihov menopavzni status. Dodatek zaviralca CDK4/6 zaviralcu aromataze je v sklopu prvega zdravljenja lokalno napredovale oz. metastatske bolezni v raziskavah Paloma-2, Monaleesa-2 in Monarch-3, v katerih je bilo skupno vključenih 1827 bolnic, podaljšal PFS iz okrog 14 mesecev v roki s samo hormonsko terapijo na 25-28 mesecev v roki s kombinacijo hormonske terapije in zaviralca CDK 4/6 (4, 9, 10). Ohrabrujoči so tudi podatki iz raziskav, kjer so bili zaviralci CDK4/6 uporabljeni pri bolnicah, pri katerih je bolezen napredovala po predhodnem 1. redu zdravljenja s hormonsko terapijo. Izsledki raziskav Paloma-3, Monaleesa-3 in Monarch-2 namreč kažejo podaljšanje absolutnega PFS za 5-7 mesecev pri bolnicah zdravljenih s kombinacijo zaviralca CDK4/6 in fulvestranta v primerjavi z bolnicami, ki so prejemale le fulvestrant, razlika pa je statistično značilna (11-13). Ob zdravljenju s kombinacijo zaviralca CDK4/6 in hormonsko terapijo s fulvestrantom je v raziskavah Monaleesa-3 in Monarch-2 prišlo do statistično značilnega podaljšanja celokupnega preživetja (absolutno za okrog 9 mesecev). Celokupno preživetje v skupini bolnic, zdravljenih s kombinacijo ribocikliba in fulvestranta je bilo 40 mesecev, v skupini bolnic zdravljenih s samo fulvestrantom pa 32 mesecev (raziskava Monaleesa-3). V raziskavi Monarch – 2 so imele bolnice, zdravljene s kombinacijo abemacikliba in fulvestranta celokupno preživetje 47 mesecev, bolnice zdravljene samo s fulvestrantom pa 37 mesecev (11, 12). Pomembni so tudi izsledki raziskave Monaleesa-7, kjer se je tveganje za smrt pri pre/ perimenopavznih bolnicah, ki so v sklopu začetnega hormonskega zdravljenja lokalno napredovale ali metastatske bolezni prejele ribociklib v kombinaciji z nesteroidnim zaviralcem aromataze in agonistom LHRH, zmanjšalo za skoraj 30% (14). Natančnejši prikaz trajanja odgovora na zdravljenje z zaviralci CDK4/6 v posameznih raziskavah je podan v tabeli 1. V zgoraj omenjenih raziskavah so beležili tudi za 10-15% višji delež objektivnih odgovorov na zdravljenje (ORR, angl. objective response rate) ob uporabi zaviralcev CDK4/6 + hormonske terapiji v primerjavi z zdravljenjem s samo hormonsko terapijo. ORR je ob monoterapiji z zaviralcem aromataze v sklopu prvega zdravljenja napredovale bolezni znašal 30-35%, ob kombinaciji z zaviral- cem CDK4/6 pa 40-45%. V sklopu nadaljnjih linij zdravljenja z monoterapijo s fulvestrantom je znašal ORR 9-21%, ob dodatku zaviralca CDK4/6 fulvestrantu pa 19-35% (4, 9-13). Pri preučevanju bolnic s prisotno hormonsko rezistenco tumorja sta se kot učinkovita izkazala ribociklib in abemaciklib, medtem ko je bila vloga palbocikliba omejena. Pri slednjem je v raziskavi Paloma-3 prišlo do statistično značilnega podaljšanja celokupnega preživetja (absolutno podaljšanje preživetja za 10 mesecev) le v podskupini s hormonsko občutljivimi tumorji. Ob tem velja opozoriti na razlike v zasnovi raziskav in sicer so bile v raziskavah Monaleesa-3 in Monarch-2 vključene le bolnice, ki so zaviralec CDK4/6 (ribociklib oz. abemaciklib) prejemale kot 1. ali 2. linijo zdravljenja napredovale oz. metastatske bolezni, medtem ko so bolnice v raziskavi Paloma-3 zaviralec CDK4/6 (palbociklib) lahko prejemale tudi v kasnejših linijah zdravljenja (11-13). Iz opra- vljene analize podskupin v sklopu raziskave Monarch-2 je razvidna tudi zelo dobra učinkovitost abemacikliba ob prisotnih visceralnih zasevkih (12). Direktne medsebojne primerjave učinkovitosti različnih zavi- ralcev CDK4/6 (t.i. ''head to head'' raziskave) niso bile izvedene. Tako se v klinični praksi o izbiri najustreznejšega zaviralca CDK4/6 odločamo na osnovi več parametrov – dejavnikov bolezni (mesta metastatske bolezni, prisotnosti hormonske rezistence), dejavnikov posameznika (pridružena obolenja, želje posamezni- ka) in dejavnikov zdravila (izkazana učinkovitost v raziskavah, režim odmerjanja, pričakovani neželeni učinki in njihov nadzor). Najpomembnejši dejavniki, ki vplivajo na izbor zaviralca CDK4/6 so povzeti v Tabeli 1. Podobno kot pri drugih zdravilih, se tudi ob zdravljenju z zaviralci CDK4/6 pojavljajo neželeni stranski učinki, ki so večinoma blagi - stopnje 1 in 2 in dobro obvladljivi. Ocenjujemo jih po veljavnih merilih ameriškega Nacionalnega inštituta za rak (National Cancer Institute - NCI) za poenoteno terminologijo neželenih dogodkov (CTCAE 5.0, angl. Common terminology criteria for adverse events) (15). Delimo jih na tiste, ki so skupni vsem zavi- ralcem CDK4/6 (angl. »class-effect«) in tiste, ki se pojavljajo le ob uporabi določenega zaviralca CDK4/6. Med prvimi je najpogo- stejša hematološka toksičnost z visokim deležem nevtropenije. Anemija in trombocitopenija sta redkejši. Od preostalih splošnih 50 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | KRATKI ZNANSTVENI ČLANEK | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 Legenda: KI: kontraindikacija, PFS: preživetje brez napredovanja bolezni, OS: celokupno preživetje, AI: zaviralec aromataze (angl. aromatase inhibitor), OFS: ovarijska supresija; HR: razmerje ogroženosti (relativno tveganje); * statistično značilno Zdravilo, režim odmerjanja Lastnosti zdravila Dejvniki posameznika Podatki o preživetju potrebna previdnost pri ... PALBOCIKLIB 125 mg (1 tbl) dnevno 3 tedne, nato 1 teden pavze (28 dnevni cikel) PALOMA -2: PFS: palbociklib + AI vs. AI: 24,8 meseca: 14,5 meseca (HR 0,58; 95% CI 0,46-0,72)* jemati skupaj s hrano KI: dedna intoleranca na galaktozo, odsotnost laktaze ali malabsorpcija glukoze- galaktoze PALOMA-3: PFS: palbociklib + fulvestrant vs. fulvestrant: 9,5 meseca: 4,6 meseca (HR 0,5; 95% CI 0,4 – 0,62)* ne jemati skupaj z grenivko PALOMA-3: OS: palbociklib + fulvestrant vs. fulvestrant: 34,9 meseca: 28 mesecev (HR 0,81; 95% CI 0.64 – 1,03) RIBOCIKLIB 600 mg (3 tbl) dnevno 3 tedne, nato 1 teden pavze (28 dnevni cikel) MONALEESA-2: PFS: ribociklib + AI vs. AI: 25,3 meseca: 16 meseca (HR 0, 57; 95% CI 0,46 – 0,70)* osebah s podaljšano QTc dobo oz. jemanju zdravil, ki podaljšujejo QTc dobo KI: alergija na sojo in arašide MONALEESA-3: PFS: ribociklib + fulvestrant vs. fulvestrant: 20,5 meseca: 12,8 meseca (HR 0,59; 95% CI 0,48 . 0,73)* učinkovit pri premagovanju hormonske rezistence tumorja MONALEESA-3: OS: ribociklib + fulvestrant vs. fulvestrant: 40,2 meseca: 32,5 meseca (HR 0,73; 95% CI 0,53 – 1,00)* MONALEESA-7: ribociklib + AI + OFS zmanjša tveganje za smrt pri pre/perimenopavzalnih ženskah za 30% (HR 0,71; 95% CI 0,54- 0,95)* ABEMACIKLIB 2x 150 mg (1 tbl) dnevno kontinuirano MONARCH-3: PFS: abemaciklib + AI vs. AI: 28,2 meseca: 14,8 meseca (HR 0,54; 95% CI 0,41 – 0,72)* ne jemati skupaj z grenivko KI: dedna intoleranca na galaktozo, odsotnost laktaze ali malabsorpcija glukoze- galaktoze MONARCH-2: PFS: abemaciklib + fulvestrant vs. fulvestrant: 16,4 meseca: 9,3 meseca (HR 0,55; 95% CI 0,45 – 0,68)* pri osebah, ki imajo pridružena stanja, ki se manifestirajo z drisko učinkovit pri premagovanju hormonske rezistence tumorja MONARCH-2: OS: abemaciklib + fulvestrant vs. fulvestrant: 46,7 meseca: 37,3 meseca (HR 0,76; 95% CI 0,61 – 0,95)* izrazita učinkovitost pri delovanju na visceralne zasevke Tabela 1: Pregled dejavnikov, ki vplivajo na izbor zaviralca CDK4/6 v kombinaciji s hormonsko terapijo. neželenih učinkov pri okrog 40% bolnic zasledimo utrujenost in slabost, v nekoliko manjšem deležu so prisotne bolečine v trebuhu, zmanjšan apetit, bruhanje in delno izpadanje las. Med nežele- nimi učinki vezanimi na določeno zdravilo lahko ob zdravljenju z ribociklibom opažamo podaljšanje QTc dobe, ob zdravljenju z abemaciklibom pa v visokem deležu pojav driske in zvišanje vrednosti serumskega kreatinina. Ob zdravljenju z ribociklibom in abemaciklibom redko opažamo hepatotoksičnost (4, 9-13). V nadaljevanju bodo na kratko predstavljeni najpogostejši neželeni učinki zdravljenja z zaviralci CDK4/6. Nevtropenija je najpogostejši neželeni učinek zdravljenja z zaviralci CDK4/6. V raziskavah se je pogosteje pojavljala v sklopu zdravljenja s palbociklibom (okrog 80%) in ribociklibom (75%), pri abemaciklibu pa skoraj za polovico manj (45%) (Tabela 2). Abemaciklib namreč veliko močneje (14-krat) zavira CDK4, manj pa CDK6; slednji je potreben za diferenciacijo mieloičnih celic in njegova zavora se odraža v nevtropeniji (10). Nevtropenija pri uporabi zaviralcev CDK4/6 je običajno blaga (stopnje 1 ali 2), prehodnega značaja in klinično nema, le pri okrog 2% bolnikov se izrazi v obliki febrilne nevtropenije. Za razliko od nevtropenije povzročene s citotoksično kemoterapijo, kjer poškodba celične DNK privede do apoptoze celic, je nevtropenija povzročena z zaviralci CDK4/6, posledica njihovega citostatskega učinka na prekurzorske celice nevtrofilcev v kostnem mozgu in se običajno v tednu pavze od jemanja zdravila sama razreši. V večini kliničnih raziskav se je pojavila v prvih štirih mesecih zdravljenja (navadno že v prvem mesecu) in je običajno trajala do 14 dni. Dober nadzor nevtropenije je bil dosežen z znižanjem odmerka zaviralca CDK4/6, to znižanje odmerka CDK4/6 pa ni imelo za posledico ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | KRATKI ZNANSTVENI ČLANEK | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 | 51 slabše učinovitosti zdravljenja (ni vplivalo na PFS) (16). V času nevtropenije del bolnikov lahko zboli za okužbami, ki so večinoma blage, prevladujejo okužbe zgornjih dihal in sečil, le v 3% gre za zapletene okužbe vključno z urosepso, celulitisom, gripo in pljučnico. Z ozirom na običajno nezapleten potek in nizko incidenco febrilne nevtropenije se profilaktična uporaba antibioti- kov in rastnega dejavnika za granulocitno vrsto (G-CSF) rutinsko ne priporočata (16). Za profilaktično antibiotično zdravljenje se odločimo le v primeru perzistentne nevtropenije stopnje 4, ki vztraja več kot 7 dni, še posebej, če je pridružen še mukozitis (17). Podobno kot nevtropenija, se tudi anemija in trombocitopenija običajno pojavljata v blagi obliki (stopnja 1 in 2), njuna pogostnost pa je bistveno manjša, pojavljata se približno pri tretjini bolnic. Navadno ju zaznamo v prvih mesecih od pričetka zdravljenja, čeprav se lahko v težji obliki (stopnja 3) izrazita šele po 6 ali več ciklih zdravljenja. Urejamo ju s prilagajanjem odmerka in terapev- tskimi pavzami (16). Pri 8,4% bolnic, ki so v sklopu zdravljenja prejemale ribociklib z za- viralcem aromataze ali fulvestrantom, so zaznali podaljšanje QTc intervala po Friedericiju (QTcF) nad 480 ms, kritično podaljšanje QTcF dobe > 500 ms oz. podaljšanje QTcF dobe za več kot 60 ms od izhodiščne vrednosti pa se je pojavilo pri 1,3% oz. 5,6% bolnic. Do podaljšanja QTcF dobe je pri večini bolnic (90%) prišlo v prvem ciklu (večinoma v prvih 15 dneh) jemanja zdravila, ob tem so bile navadno asimptomatske. V raziskavah pojava nevarnih aritmij, kot so torsades de pointes, niso opažali, zabeleženih pa je bilo nekaj Neželeni učinki Palbociklib (Paloma 2, 3) Ribociklib (Monaleesa 2, 3) Abemaciklib (Monarch 2, 3) delež pojavljanja (%) vse stopnje (%) stopnja 3 (%) stopnja 4 (%) vse stopnje (%) stopnja 3 / 4 (%) vse stopnje (%) stopnja 3 (%) stopnja 4 (%) nevtropenija 82 58 11,5 75 57 45 23 3 anemija 30 5 0,5 19 - 25 4 30 7 0,5 trombocitopenja 22 2 1 9 1 15 2 1 slabost 36 0,5 0 48 1 44 2 0 bruhanje 19 0,5 0 25 2 28 1,5 0 bolečine v trebuhu 11 1 0 11 1 31 - 37 2 -3,5 0 driska 27 1,5 0 28 2 85 12 0 zmanjšan apetit 17 1 0 19 2 27 1,5 0 kašelj 22 - 25 0,5 0 15 0 17 0,5 0,5 zaprtje 19 - 22 0,5 0 21 1 17 0,5 0 izpuščaj 18 1 0 24 2 15 1 0 izpadanje las 27 / / 39 / 21 / / utrujenost 42 3 0,5 42 1 41 2,5 0 okužbe 60 5,5 1 56 8 44 5 1 zvišan AST 11,5 3 0 17 6 14 4 0 zvišan ALT 10,5 2 0 14,5 1 15 6 0,5 zvišan kreatinin ni podatka ni podatka ni podatka 13 1,5 98 8 2 artralgije 20 - 33 1 0 22 0 17,5 0,5 0,5 glavobol 21 - 29 1 0 22 1 24 1 0 He m at ol oš ka to ks ič no st Ne he m at ol oš ki ne že le ni u či nk i Tabela 2: Pregled najpogostejših neželenih učinkov zdravljenja z zaviralci CDK4/6. sinkop. Po prilagoditvi odmerka se je QTc doba ponavadi norma- lizirala (9, 11). Zaradi zgoraj navedenega pri bolnicah pred uvedbo ribocikliba in v prvih mesecih zdravljenja redno opravljamo meritve EKG in spremljamo morebitno podaljšanje QTcF dobe ter opozarjamo na morebitno sočasno jemanje zdravil, ki tudi vplivajo na podaljšanje QTc dobe (antiaritmiki, antidepresivi, antimikotiki, določeni antibiotiki - levofloksacin, ciprofloksacin, moksifloksa- cin, azitromicin). Driska se pojavlja pri do 82% bolnic zdravljenih z abemaciklibom. Daljše sledenje teh bolnic je pokazalo, da se driska navadno pojavi zgodaj po začetku zdravljenja (pri dveh tretjinah že v prvem ciklu zdravljenja), večinoma je blaga (v 73% stopnje 1 ali 2) in traja 6-12 dni. Dobro je obvladljiva z antidiaroiki (npr. loperamid) in prilagoditvijo odmerka. Po 4. ciklusu je v blagi obliki prisotna le še pri desetini bolnic, v težji (stopnja 3) pa pri 1% bolnic (10). Z zdravljenjem z abemaciklibom je povezano tudi povišanje vrednosti serumskega kreatinina, ki se pojavi pri skoraj vseh bolnicah in je nenevaren pojav, saj je posledica abemaciklibovega zaviranja prenašalcev pri tubulni sekreciji. Ledvično delovanje torej ni okrnjeno, saj glomerulna funkcija ob tem ni prizadeta. V raziskavah so se vrednosti serumskega kreatinina povišale že v prvem ciklu jemanja abemacikliba, tekom zdravljenja ostale stabilne in se normalizirale po prekinitvi zdravljenja (10). Natančnejši pregled pojavnosti izbranih neželenih učinkov je podan v Tabeli 2. 52 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | KRATKI ZNANSTVENI ČLANEK | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 Stranski učinek Stopnja stranskega učinka kategorizirana po CTCAE nevtropenija stopnja stopnja 1 (N < 1,5x 10e9/L) stopnja 2 (N= 1,5 - 1,0 x 10e9/L) stopnja 3 (N = 1,0 - 0,5 x 10e9/L) stopnja 4 (N< 0,5x 10e9/L) ukrepanje prilagoditev odmerka ni potrebna, bolnica lahko nadaljuje zdravljenje prilagoditev odmerka ni potrebna, bolnica lahko nadaljuje zdravljenje brez vročine ali znakov okužbe: prehodno prenehati z jemanjem zdravila, dokler nevtrofilci ne porastejo nad 1,0, nato ponovna uvedba zdravila v enakem ali znižanem odmerku vročina > 38°C oz. prisotnost okužbe: prehodno prenehati z jemanjem zdravila, dokler nevtrofilci ne porastejo nad 1,0, nato ponovna uvedba zdravila v znižanem odmerku prehodno prenehati z jemanjem zdravila, dokler nevtrofilci ne porastejo nad 1,0, nato ponovna uvedba zdravila v znižanem odmerku anemija stopnja stopnja 1 (Hb 100 - 120 g/L) stopnja 2 (Hb 80 - 100 g/L) stopnja 3 (Hb < 80 g/L), potrebna je transfuzija stopnja 4 življenjsko ogrožujoča ukrepanje prilagoditev odmerka ni potrebna, bolnica lahko nadaljuje zdravljenje prilagoditev odmerka ni potrebna, bolnica lahko nadaljuje zdravljenje prehodno prekiniti z jemanjem zdravila, dokler hemoglobin ne poraste nad 80 g/l (stopnja 2), nato ponovna uvedba zdravila v znižanem odmerku prehodno preneati z jemanjem zdravila, dokler hemoglobin ne poraste nad 80 g/L, nato ponovna uvedba v znižanem odmerku trombocitopenija stopnja stopnja 1 (100 - 150< 10e9) stopnja 2 (50-100 x 10e9) stopnja 3 (25-50 x 10e9) stopnja 4 (< 25x 10e9) ukrepanje prilagoditev odmerka ni potrebna, bolnica lahko nadaljuje zdravljenje prilagoditev odmerka ni potrebna, bolnica lahko nadaljuje zdravljenje prehodno prekiniti z jemanjem zdravila, dokler trombociti ne porastejo nad 50 x 10e9 (stopnja 2), nato ponovna uvedba zdravila v znižanem odmerku prehodno prekiniti z jemanjem zdravila, dokler trombociti ne porastejo nad 50 x 10e9 (stopnja 2), nato ponovna uvedba zdravila v znižanem odmerku podaljšanje QTcF dobe stopnja QTc 450-480 ms QTc > 480 ms QTc > 500 ms QTc > 500ms ali podaljšanje za > 60msc od izhodišča + prisotne resne motnje srčnega ritma (torsades de pointes, polimorfna VT, nepojasnjena sinkoapa) ukrepanje prilagoditev odmerka ni potrebna, bolnica lahko nadaljuje zdravljenje prehodno prekiniti z jemanjem zdravila, ob zmanjšanju QTc < 481ms, ponovna uvedba zdravila v enakem odmerku. V primeru ponovitve podaljšanja QTc > 480ms, ponovna prehodna prekinitev zdravljenja in ob zmanjšanju QTc < 481 ms uvedba zdravila v znižanem odmerku prehodno prekiniti z jemanjem zdravila če na dveh EkG posnetkih, posnetih ob isti obravnavi, ugotavljamo podaljšanje QTc > 500ms, ob zmanjšanju QTc < 481ms, ponovna uvedba zdravila v znižanem odmerku. trajno ukiniti zdravljenje Driska stopnja stopnja 1 (povečanje iztrebljanj za do 3 dodatna iztrebljanja dnevno) stopnja 2 (povečanje iztrebljanja za 4-6 dodatnih iztrebljanj dnevno; ovira pri vsakdanjih opravilih) stopnja 3 (≥7 dodatnih iztrebljanj dnevno, ovira pri osebnih opravilih) stopnja 4 (življenje ogrožajoče posledice driske, potrebna takojšnja intervencija) ukrepanje prilagoditev odmerka ni potrebna, bolnica lahko nadaljuje zdravljenje če se število iztrebljanj v 24 urah ne zmanjša pod 4 dodatna iztrebljanja dnevno, prekiniti z zdravilom, ob izboljšanju simptomov ponovna uvedba zdravila v enakem odmerku če se število iztrebljanj v 24 urah ne zmanjša pod 4 dodatna iztrebljanja dnevno, prekiniti z zdravilom, ob izboljšanju simptomov ponovna uvedba zdravila v znižanem odmerku če se število iztrebljanj v 24 urah ne zmanjša pod 4 dodatna iztrebljanja dnevno, prekiniti z zdravilom, ob izboljšanju simptomov ponovna uvedba zdravila v znižanem odmerku Tabela 3: Pregled ukrepov v odvisnosti od intenzivnosti neželenega učinka zdravljenja z zaviralci CDK4/6. Legenda: VT: ventrikularna tahikardija ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | KRATKI ZNANSTVENI ČLANEK | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 | 53 Kot omenjeno, v onkologiji resnost stranskih učinkov klasificiramo glede na veljavno CTCAE klasifikacijo, od česar je nato odvisna stopnja ukrepanja ob pojavu stranskega učinka. Tako ob zdravlje- nju z zaviralci CDK4/6 v primeru stranskih učinkov blage stopnje (stopnje 1 in 2) stanje večinoma skrbno spremljamo, v primeru nastopa težav stopnje 3 ali 4 pa z zdravljenjem začasno prekinemo. Ob izboljšanju stranskih učinkov nato nadaljujemo z enakim ali nižjim odmerkom zdravila, skladno z navodili. V primeru nekaterih, za določen zaviralec CDK4/6 specifičnih stranskih učinkov (npr. podaljšanje QTc dobe ali driske), ravnanje odstopa od navedenega (17). V Tabeli 3 so zbrani ukrepi ob pojavu zgoraj opisanih neželenih učinkov zdravljenja z zaviralci CDK4/6. ZAKLJUČEK Zdravljenje z zaviralci CDK4/6 se je v klinični praksi izkazalo za zelo učinkovito in je praktično postalo standard zdravljenja v prvi liniji razsejanega hormonsko odvisnega HER-2 negativnega raka dojk. Večina bolnic zdravljenje dobro prenaša, neželeni učinki so večinoma blage stopnje, tisti težje stopnje pa največkrat zahtevajo le začasno (enotedensko) prekinitev zdravljenja ali prilagodi- tev odmerka. Pred pričetkom zdravljenja se bolnicam svetuje cepljenje proti pnevmokoku in gripi (17), v sedanjem času tudi cepljenje proti COVID-19 v času izven nevtropenije stopnje 2- 4. LITERATURA 1. Zadnik V, Žagar T. SLORA: Slovenija in rak. Epidemiologija in register raka. Onkološki inštitut Ljubljana. Pridobljeno 26.7.2021 s spletne strani www.slora.si. 2. Zadnik V, Gašljević G, Hočevar M, Ivanuš U, Jarm K, Pompe-Kirn V, et al. Rak v Sloveniji 2017. Ljubljana: Onkološki inštitut ljubljana, Epidemiologija in register raka, Register raka Republike Slovenije, 2020: 32. 3. Šeruga B. Delitev in podtipi raka dojk. V: Šola raka dojk. Ljubljana: Združenje za senologijo, 2016:70-72. 4. Finn RS, Martin M, Rugo HS, Jones S, Im SA, Gelmon K, et al. Palbociclib and Letrozole in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2016;375(20):1925-1936. doi:10.1056/ NEJMoa1607303. 5. Wu Y, Zhang Y, Pi H, Sheng Y. Current Therapeutic Progress of CDK4/6 Inhibitors in Breast Cancer. Cancer Manag Res 2020;12:3477-3487. doi:10.2147/CMAR.S250632. 6. EMA. Ibrance authorisation details, 2020. Pridobljeno 26.7.2021 s spletne strani https://www.ema.europa.eu/en/ medicines/human/EPAR/ibrance. 7. EMA. Verzenios authorisation details, 2021. Pridobljeno 26.7.2021 s spletne strani https://www.ema.europa.eu/en/ medicines/human/EPAR/verzenios. 8. EMA. Kisqali authorisation details, 2020. Pridobljeno 26.7.2021 s spletne strani https://www.ema.europa.eu/en/ medicines/human/EPAR/kisqali. 9. O'Shaughnessy J, Petrakova K, Sonke GS, Conte P, Arteaga CL, Cameron DA, et al. Ribociclib plus letrozole versus letrozole alone in patients with de novo HR+, HER2- advanced breast cancer in the randomized MONALEESA- 2 trial. Breast Cancer Res Treat 2018;168(1):127-134. doi:10.1007/s10549-017-4518-8. 10. Johnston S., Martin M., Di Leo A, Im SA, Awada A, Forrester T, et al. MONARCH 3 final PFS: a randomized study of abemaciclib as initial therapy for advanced breast cancer. npj Breast Cancer 5, 5 (2019).doi:10.1038/s41523-018-0097-z. 11. Slamon DJ, Neven P, Chia S, Fasching PA, De Laurentiis M, Im SA, et al. Overall Survival with Ribociclib plus Fulvestrant in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2020;382(6):514-524. doi:10.1056/NEJMoa1911149. 12. Sledge GW Jr, Toi M, Neven P, Sohn J, Inoue K, Pivot X, et al. The Effect of Abemaciclib Plus Fulvestrant on Overall Survival in Hormone Receptor-Positive, ERBB2- Negative Breast Cancer That Progressed on Endocrine Therapy-MONARCH 2: A Randomized Clinical Trial [published online ahead of print, 2019 Sep 29]. JAMA Oncol 2019;6(1):116-124. doi:10.1001/jamaoncol.2019.4782. 13. Cristofanilli M, Turner NC, Bondarenko I, Ro J, Im SA, Masuda N, et al. Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor- positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet Oncol 2016 Apr;17(4):425-439. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00613-0. 14. Im SA, Lu YS, Bardia A, Harbeck N, Colleoni M, Franke F, et al. Overall Survival with Ribociclib plus Endocrine Therapy in Breast Cancer. N Engl J Med 2019;381(4):307-316. doi:10.1056/NEJMoa1903765. 15. U.S. Department of health and human services. Common terminology criteria for adverse events (CTCAE): Version 5.0. 2017. Pridobljeno 4.5.2021s spletne strani https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_ applications/docs/ctcae_v5_quick_reference_5x7.pdf. 16. Diéras V, Harbeck N, Joy AA, Gelmon K, Ettl J, Verma S, et al. Palbociclib with Letrozole in Postmenopausal Women with ER+/HER2- Advanced Breast Cancer: Hematologic Safety Analysis of the Randomized PALOMA-2 Trial. Oncologist 2019;24(12):1514-1525. doi:10.1634/ theoncologist.2019-0019. 17. Cazzaniga ME, Danesi R, Girmenia C, Invernizzi P, Elvevi A, Uguccioni M. Management of toxicities associated with targeted therapies for HR-positive metastatic breast cancer: a multidisciplinary approach is the key to success. Breast Cancer Res Treat. 2019;176(3):483-494. doi:10.1007/ s10549-019-05261-5. © Avtor(ji). To delo je objavljeno pod licenco Creative Commons Priznanje avtorstva 4.0. © The author(s). This article is distributed under the terms of the Creative Commons Attribution 4.0. International License (CC-BY 4.0). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ 54 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | STROKOVNI ČLANEK | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 Načrtovanje in izvedba sistematičnega iskanja literature v biomedicini: primer iz prakse Planning and implementing a structured literature search strategy in biomedicine: example from practice 1Onkološki inštitut Ljubljana, Strokovna knjižnica za onkologijo, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana Korespondenca: David Ožura, univ. dipl. fil. in soc. kult. E-mail: dozura@onko-i.si Poslano / Received: 15. 9. 2021 Sprejeto / Accepted: 27. 9. 2021 doi:10.25670/oi2021-018on Ožura David1 IZVLEČEK Pregledni znanstveni članek po svoji definiciji obravnava, povzema, analizira, vrednoti in sintetizirana najnovejša že objavljena dela izbranega znanstvenega področja, dela posame- znega raziskovalca ali raziskovalne skupine. Priprava pregledov objav je kompleksen, obsežen in dolgotrajen postopek. Zaradi zahtevnosti pri pripravi navadno sodeluje več strokovnjakov z različnimi znanji. Priporočljivo je, da je v vlogi informacijskega specialista v proces vključen tudi knjižničar. Postopek sistematičnega iskanja literature je sestavljen iz nasled- njih korakov: načrtovanje sistematičnega iskanja literature in do- kumentiranje celotnega postopka, oblikovanje jasno zastavljene- ga kliničnega vprašanja, določitev vključitvenih in izključitvenih kriterijev, izvedba predhodnega pregleda literature, identifikacija bibliografskih zbirk, oblikovanje iskalnega izraza iz ključnih besed, sopomenk, izrazov iz tezavra in logičnih operaterjev, optimizacija iskalnega izraza, prevod iskalnega izraza za iskanje po različnih bibliografskih zbirkah, iskanje po drugih virih, prvi izbor gradiva po pregledu naslovov in povzetkov, pridobitev polnih besedil gradiv, drugi izbor gradiv. V prispevku korak za korakom prikazujemo načrtovanje in izvedbo poizvedbe, kot primer pa je izbrano raziskovalno vprašanje s področja onkologije, ki ugotavlja morebitno povezavo med kajenjem tobaka in rakom materničnega vratu. Ključne besede: pregledni znanstveni članki, sistematično iskanje literature, iskalne strategije, bibliografske zbirke, medicina ABSTRACT A review article is an article in which the latest published works in a certain scientific field or the work of an individual researcher or research group are discussed, summarized, analysed, evaluated and synthesized. The preparation of reviews is complex, extensive and time-consuming. Due to this complexity, several people with different knowledge usually participate, and a librarian is also involved in the role of information specialist. The search process consists of the following steps: plan the review and document the search process, determine a clear and focused question, develop inclusion and exclusion criteria, carry out early scoping searches, identify the specific bibliographic databases, identify key search terms, identify appropriate subject headings (index terms), synonyms and free text words, use Boolean operators, parentheses and database-appropriate field codes, optimize the search, translate the search for other databases, screen titles and abstracts, obtain full-text papers, screen the full-text papers. As an example in practice, we will choose the planning and imple- mentation of an inquiry in the field of oncology, which will determine the possible link between tobacco smoking and cervical cancer. Keywords: systematic reviews, review articles, search strate- gies, databases, evidence-based medicine ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | STROKOVNI ČLANEK | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 | 55 UVOD Pregledni članek je članek, v katerem so obravnavana, povzeta, analizirana, vrednotena in sintetizirana najnovejša že objavlje- na dela določenega znanstvenega področja, dela posameznega raziskovalca ali raziskovalne skupine (1). Najvišja raven pregledov literature so sistematični pregledni znanstveni članki. Priprava pregledov je kompleksna, obsežna in dolgotrajna, zaradi zahtev- nosti pri pripravi pa navadno sodeluje več strokovnjakov s širokim razponom strokovnih kompetenc. Sodobna biomedicinska knjižnica je tesno vpeta v naloge in poslanstvo svoje matične organizacije ter pogosto sodeluje v znanstvenoraziskovalnih procesih. Biomedicinski knjižničar v vlogi informacijskega specialista je vključen v znanstvenoraziskovalno delo, raziskovalne skupine in projekte. S svojimi strokovnimi kom- petencami kot del raziskovalne skupine dejavno sodeluje pri pripravi zahtevnejših iskalnih strategij in njihovi izvedbi, svetuje pri doku- mentaciji postopkov ter sodeluje pri pripravi besedila za metodološki del preglednega članka, ki se nanaša na iskanje literature (2). Sodobna knjižnica s svojimi storitvami ponuja tudi pomoč pri objavi članka ter informacije v zvezi z objavljanjem v odprtem dostopu, razkriva sporne založnike in založniške prakse ter pomaga pri hrambi znanstvenih objav in raziskovalnih podatkov v institucionalni ali področni repozitorij. V pričujočem prispevku si bomo podrobneje pogledali začetno fazo znanstvenoraziskovalnega procesa, to je postavitev klinič- nega vprašanja in sistematičnega iskanja obstoječih dokazov v recenziranih znanstvenih virih. Za primer v praksi si bomo izbrali načrtovanje in izvedbo poizvedbe s področja onkologije, ki bo ugotavljala morebitno povezavo med kajenjem tobaka in rakom materničnega vratu. NAČRTOVANJE SISTEMATIČNEGA ISKANJA LITERATURE Načrtovanje sistematičnega iskanja literature je začetni del razi- skovalnega procesa (3-6). V okviru našega raziskovalnega projekta bi radi izvedli klinično raziskavo o povezavi kajenja in raka materničnega vratu. Izsledke bi objavili kot pregledni znanstveni članek v slovenski medicinski reviji, saj želimo slovenski stroki predstaviti novejša dognanja. Za pomoč pri tem smo se obrnili na knjižnico v lastni organizaciji ter povabili informacijskega specialista k sodelovanju v raziskovalnem timu. Pojasnilo bralcu: visoko rizični humani papiloma virusi (HPV) so odgovorni za nastanek več kot 95 % primerov raka materničnega vratu . Pri večini se nikoli ne razvijejo predrakave spremembe, saj okužba navadno izzveni v enem letu. Pri majhnem deležu okuženih žensk, ki imajo hkrati še druge (ne povsem znane) dejavnike tveganja, pa okužba povzroči spremembo zdravih celic v rakave. Te celične spremembe potekajo počasi in postopoma več let. Dejavniki tveganja za dolgotrajno okužbo s HPV virusi so: nizka starost pri prvem spolnem odnosu, številni spolni partnerji, neuporaba kondoma, jemanje oralnih kontracepcijskih tabletk, druge spolno prenosljive okužbe, okvare imunskega sistema. Dolgotrajna okužba s HPV lahko poleg raka materničnega vratu povzroči tudi raka nožnice, zunanjega spolovila, jezika, grla in anusa. Oblikovanje kliničnega vprašanja Vprašanje mora biti jasno, jedrnato, preverljivo ter mora zajeti vse, kar bomo proučevali. Naše klinično vprašanje: Ali je kajenje tobaka pomemben dejavnik tveganja za dolgotrajno okužbo s humanimi papiloma virusi (HPV), ki lahko vodi do raka materničnega vratu? Primer metodologije (slovenska različica) Klinično vprašanje razdelimo na sestavne dele. Nekateri pri tem upo- rabljajo različne metode. Najbolj znane med njimi so PICO (Patient, Intervention, Comparison, Outcome), SPIDER (Sample, Phenomena of Interest, Design, Evaluation, Research Type) in SPICE (Setting, Perspectives, Intervention, Comparison, Evaluation). Klinično vprašanje razdelimo na tri sestavne dele: kajenje tobaka, humani papiloma virusi in rak materničnega vratu. Določitev vključitvenih in izključitvenih kriterijev za izbor dokumentov Določimo omejitev na starostno strukturo populacije, spol, ljudje/ živali, tipi publikacij, jezik, časovno obdobje in podobno. Od kriterijev bomo izbrali novejše obdobje od leta 2000 dalje. Spol je z našo tematiko inherentno že določen, prav tako, da gre za raziskave na človeku. Predhodni pregled literature Z uvodno tematsko poizvedbo preverimo, ali je bil sistematični pregled izbrane tematike že objavljen oziroma ali je morda njegova objava že zastarela oziroma je bil narejen nepopolno, celo napačno. Da, članki in sistematični pregledi so že bili objavljeni, tudi v zadnjih letih, vendar še ni bilo podobne objave v slovenski medicin- ski reviji v slovenskem jeziku. Dokumentiranje celotnega postopka Metodologija pregledov literature mora biti pregledna, verodo- stojna in ponovljiva. Dokumentirati mora imena iskanih virov (zbirk), datum iskanja, število gradiv, strategije iskanja, filtre in omejitve. Cilj dokumentiranja postopka je možnost njegove ponovitve. Iskanje mora zaobjeti vse relevantne študije. Pripo- ročeno je, da dokumentacija vključuje diagram poteka PRISMA (http://prisma-statement.org/ ) (7, 8). Gradivo bomo iskali po več mednarodnih zbirkah. Ves proces bomo skrbno dokumentirali. Upoštevali bomo diagram PRISMA. Dokumentacija nam bo lahko v pomoč, ko bomo opisovali metodo- logijo za objavo raziskave v (mednarodni) znanstveni reviji. Metodologija Sistematično iskanje literature Maja 2021 je bilo po protokolu PRISMA izvedeno sistematič- no iskanje literature v treh korakih. Iskanje po bibliografskih zbirkah PubMed/Medline, Web of Science in Scopus je bilo opravljeno z uporabo iskalnih izrazov: ‘tobacco smoking’, ‘papillomaviridae’, ‘uterine cervical neoplasms’. Iskalna zahteva je bila sestavljena iz ključnih besed, sopomenk, izrazov iz tezavra in logičnih operaterjev. Iskanje smo omejili na literaturo v angleškem jeziku. Po deduplikaciji so bili bibliografski zapisi o virih v drugem koraku pregledani glede vključitvenih in izključitvenih krite- rijev za izbor dokumentov po naslovu in povzetku. Izključili smo vsa gradiva, ki niso bila napisana v angleškem jeziku. Temu je sledil natančnejši pregled polnih besedil in nadaljnje izločanje nerelevantnih študij. Pregledane so bile tudi v dokumen- tih navedene reference za morebitno dopolnitev nabora virov. 56 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | STROKOVNI ČLANEK | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 Slika 1: Diagram PRISMA (slovenska različica) Dodatni zapisi gradiv, pridobljeni pri iskanju po drugih virih: registri kliničnih raziskav, spletne strani, iskanje po citatih, itd. (n = ) Id en tifi ka ci ja Diagonalni pregled zapisov gradiv po naslovu in povzetku (n = ) Zapisi gradiv, pridobljeni pri iskanju v bibliografskih zbirkah (n = ) Izločeni zapisi gradiv pred natančejšim preverjanjem ustreznosti: podvojeni zapisi gradiv (deduplikacija), zapisi gradiv, ki so z orodji za avtomatizacijo označeni kot nerelevantni, drugi razlogi (n = ) Pregled gradiv po polnih besedilih (n = ) Gradiva, vključena v kvalitativno sintezo (n = ) Gradiva, vključena v kvantitativno sintezo besedil (metaanalizo) (n = ) Izločeni zapisi nerelevantnih gradiv (n = ) Full-Izločena gradiva: razlog 1 (n = ) razlog 2 (n = ) razlog 3 (n = ) itd. Pr ev er ja nj e us tr ez no st i Vk lju či te v Primer metodologije (angleška različica) Methodology Literature search strategy In May 2021 a three step strategy of the literature search was employed. The design of this systematic review of the literatu- re was in accordance with the PRISMA guidelines. In the first step, a comprehensive literature search of the PubMed/Medline, Web of Science and Scopus databases was performed, using the following search terms: ‘tobacco smoking’, ‘papillomaviridae’, ‘uterine cervical neoplasms’. The query was created by assigning the title, abstract and keywords/ MeSH fields to all terms and combining them with the Boolean operators OR and AND, parentheses and field codes. At the second step, the results were manually filtered by reviewing the titles and abstracts. Eligibility criteria included: written in English language. Finally, the selected publications underwent a detailed reading to extract information on patients, disease, and treatment characteristics and outcome. At this stage, the lists of references in these publications were reviewed for applica- ble papers potentially missed during the literature search. ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | STROKOVNI ČLANEK | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 | 57 Oblikovanje iskalnega izraza Iskalno zahtevo oblikujemo s programom za urejevanje besedil (denimo MS Word). Izogibamo se sestavljanju iskalne zahteve s pomočjo orodij, ki nam jih ponujajo posamezne zbirke, tako imeno- vanega izbirnega iskanja (ang. Advanced Search Builder). Tako bo naš iskalni izraz lažje prevedljiv za iskanje po različnih bibliograf- skih zbirkah, pa tudi nepreglednost se zmanjša (9). Odpremo nov prazen besedilni dokument, v katerem bomo po korakih sestavljali iskalno zahtevo. Iskalno zahtevo sestavljajo: • ključne besede (ang. keywords), iskalni termini (termini tezavra MESH (ang. MESH terms) in proste besede (ang. free text words, alternative words), • iskalna sintaksa (Boolovi operaterji ‒ uporabljamo operaterja AND in OR, izogibamo se operaterju NOT), • in ločila (oklepaji). (kajenje tobaka) AND (humanimi papiloma virusi) AND (rak materničnega vratu) Poiščemo primerne termine. V pomoč nam je najbolj znani medicinski tezaver Medical Subject Headings (MeSH), za katerega skrbi in ga dopolnjuje največja medicinska knjižnica na svetu, Nacionalna medicinska knjižnica ZDA (NLM). https://meshb.nlm.nih.gov/search (tobacco smoking) AND (papillomaviridae) AND (uterine cervical neoplasms) Terminom MESH dodamo še druge ključne in proste besede (sinonime), ki jih poznamo in se splošno uporabljajo v stroki ter smo jih našli ob hitrem pregledu literature. V pomoč so nam tudi variantne oblike (ang. Entry Terms), ki jih najdemo zapisane ob terminu MESH. (tobacco smoking OR cigar smoking OR cigarette smoking OR smoking of cigarettes OR tobacco use OR tobacco smoke OR cigarette smoke) AND (papillomaviridae OR human papilloma virus OR human papilloma viruses OR HPV OR human papillomavirus viruses OR human papillomavirus virus) AND (uterine cervical neoplasms OR uterine cervical neoplasm OR cervical neoplasms OR cervical neoplasm OR cervix neoplasms OR cervix neoplasm OR cancer of the uterine cervix OR cancer of the cervix OR cervical cancer OR uterine cervical cancer OR uterine cervical cancers OR cancer of cervix OR cervix cancer) NLM urejuje tudi največjo svetovno bibliografsko medicin- sko zbirko MEDLINE, ki je prosto dostopna na PubMed (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/ ). Zbirka MEDLINE je dosegljiva tudi na plačljivih platformah OVID Medline in Embase (Elsevier in/ali OVID). V našem prak- tičnem prikazu se bomo zato omejili na iskanje v PubMed. Iskalni izraz vnesemo v iskalnik PubMed. To bo naše prvo, grobo iskanje. S pomočjo tehnike biserne rasti (ang. pearl growing technique) iskalnemu izrazu dodajamo dodatne iskalne termine. Uporabimo dodatne iskalne besede in besedne zveze iz naslova/povzetka/ ključnih besed. Dodatno poiščemo več člankov istega avtorja in pregledamo priporočene podobne vsebine (gradiva), ki jih predlaga zbirka. Podrobneje si ogledamo tudi bibliografijo relevantnih člankov (10). Pri hitrem pregledu povzetkov smo za humane papiloma viruse našli še sinonim human papillomavirus, ki ga vključimo v iskalni izraz. Prav tako smo med ključnimi besedami za humane papiloma viruse našli še en termin MESH ter poiskali njegove sinonime papillomavirus infections OR human papillomavirus infection OR human papillomavirus infections OR HPV infection OR HPV infections. Odkrili smo tudi dodaten termin MESH smoking, ki pa je vezan na kajenje na splošno, ne le na kajenje tobaka. V nadaljevanju bomo zato ta del natančneje določili s tem, da bomo hkrati dodali termin tobak (smoking AND tobacco). IZVEDBA SISTEMATIČNEGA ISKANJA LITERATURE Prevod iskalnega izraza v sintakso MEDLINE Iskalno zahtevo nato prevedemo v sintakso, ki je primerna za iskanje v zbirki MEDLINE, dostopne preko PubMed. Za natančno iskanje v PubMed priporočamo uporabo oznak polj za iskanje (ang. search field tag/field tag/field code). [mesh] – iskanje člankov, ki imajo med metapodatki članka termin MESH, ki ga iščemo. [tiab] – iskanje člankov, ki imajo v naslovu ali povzetku termin, ki ga iščemo. [dp] – iskanje člankov v določenem časovnem obdobju, daljše obdobje določimo z ločilom dvopičje. Nasveti: • termin MESH [mesh] ponovimo tudi kot [tiab], • pazimo na postavitev oklepajev, vedno napišemo oklepaj in zaklepaj sočasno, šele nato vstavljamo termine, • smiselno naj se uporablja tudi oznaka za krajšanje (*), na primer za ednino in množino. (tobacco smoking[mesh] OR tobacco smoking[tiab] OR cigar smoking[tiab] OR cigarette smoking[tiab] OR smoking of cigarettes[tiab] OR tobacco use[tiab] OR tobacco smoke[tiab] OR cigarette smoke[tiab] OR (smoking[mesh] AND tobacco[tiab]) OR (smoke exposure[tiab] AND tobacco[tiab])) AND (papillomaviridae[mesh] OR papillomaviridae[tiab] OR human papilloma virus[tiab] OR human papilloma viruses[tiab] OR HPV[tiab] OR human papillomavirus viruses[tiab] OR human papillomavirus virus[tiab] OR papillomavirus infections[mesh] OR papillomavirus infection[tiab] OR human papillomavirus infection[tiab] OR human papillomavirus infections[tiab] OR HPV infection[tiab] OR HPV infections[tiab] OR human papillomavirus[tiab]) AND (uterine cervical neoplasms[mesh] OR uterine cervical neoplasms[tiab] OR uterine cervical neoplasm[tiab] OR cervical neoplasms[tiab] OR cervical neoplasm[tiab] OR cervix neoplasms[tiab] OR cervix neoplasm[tiab] OR cancer of the uterine cervix[tiab] OR cancer of the cervix[tiab] OR cervical cancer[tiab] OR uterine cervical cancer[tiab] OR uterine cervical cancers[tiab] OR cancer of cervix[tiab] OR cervix cancer[tiab]) AND (2000:2021[dp]) 58 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | STROKOVNI ČLANEK | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 Optimizacija iskalnega izraza Ali je iskalna strategija primerna? Grobo vodilo: med rezultati iskanja je vsaj 5 ali 10 odstotkov primernih gradiv, pomembnih za našo raziskavo. Da, relevantnih referenc je več kot 1 : 10. Za preizkušanje strategije iskanja uporabimo ključna gradiva, pomembna za raziskavo (ang. gold standard literature). Da, med rezultati smo našli pet od petih ključnih gradiv, ki smo jih poznali še pred začetkom poizvedbe. Tokratno iskanje v zbirki PubMed (zbirki Medline) je bilo uspešno. Ali z iskanjem najdemo vsa ključna besedila? Če ne, zakaj? Ali je iskanje treba prilagoditi? Če ne bi našli vseh ključnih gradiv, bi ponovno natančno preverili, kje smo se ušteli, in iskalno zahtevo nato primerno prilagodili (dopolnili). Pri tem nam je lahko v pomoč tudi dokument PRESS Checklist (www.cadth.ca). Prevod iskalnega izraza za iskanje po različnih biliografskih zbirkah Iskalno zahtevo nadalje prilagajamo za preostale zbirke (iščemo po več zbirkah hkrati). Izbira zbirk je odvisna od vsebine kliničnega vprašanja, denimo Cinahl, Cochrane, Web of Science, Scopus, UpToDate, Google Schoolar (11). Pri prilagajanju iskalne zahteve v druge zbirke je treba paziti na: • prilagoditev iskalnih predpon/pripon, oznak polj za iskanje, • če ima nova zbirka svoj lastni tezaver, je treba poiskati dodatne izraze, • prosti izrazi (sinonimi) se lahko brez sprememb prenesejo v druge zbirke. Za naš praktični prikaz primera iskanja bomo izbrali zelo pogosto uporabljani bibliografski zbirki Web of Science in Scopus. Način oblikovanja iskalne sintakse v bibliografski zbirki Web of Science: https://apps.webofknowledge.com/WOS_AdvancedSearch_input.do?pro- duct=WOS&search_mode=AdvancedSearch V zbirki Web of Science Core Collection izberemo napredno iskanje (ang. Advanced search), termine vnašamo v narekovajih, oznaka polja za iskanje po vsebini je TS (Topic). TS=(("tobacco smoking" OR "tobacco smoking" OR "cigar smoking" OR "cigarette smoking" OR "smoking of cigarettes" OR "tobacco use" OR "tobacco smoke" OR "cigarette smoke" OR ("smoking" AND "tobacco") OR ("smoke exposure" AND "tobacco")) AND ("papillomaviridae" OR "human papilloma virus" OR "human papilloma viruses" OR "HPV" OR "human papillomavirus viruses" OR "human papillomavirus virus" OR "papillomavirus infections" OR "papillomavirus infection" OR "human papillomavirus infection" OR "human papillomavirus infections" OR "HPV infection" OR "HPV infections" OR "human papillomavirus") AND ("uterine cervical neoplasms" OR "uterine cervical neoplasm" OR "cervical neoplasms" OR "cervical neoplasm" OR "cervix neoplasms" OR "cervix neoplasm" OR "cancer of the uterine cervix" OR "cancer of the cervix" OR "cervical cancer" OR "uterine cervical cancer" OR "uterine cervical cancers" OR "cancer of cervix" OR "cervix cancer")) Način oblikovanja iskalne sintakse v bibliografski zbirki Scopus: https://www.scopus.com/search/form.uri?display=advanced Izberemo napredno iskanje (ang. Advanced search), termine vnašamo v narekovajih in oklepajih, oznaka polja za iskanje po vsebini je TITLE-ABS-KEY (Title, Abstract, Key), če želimo iz iskanja izločiti članke iz zbirke MEDLINE, na konec iskalne zahteve dodamo člen AND NOT INDEX(medline). (TITLE-ABS-KEY("tobacco smoking") OR TITLE-ABS-KEY ("tobacco smoking") OR TITLE-ABS-KEY("cigar smoking") OR TITLE-ABS-KEY("cigarette smoking") OR TITLE-ABS- KEY("smoking of cigarettes") OR TITLE-ABS-KEY("tobacco use") OR TITLE-ABS-KEY("tobacco smoke") OR TITLE-ABS- KEY("cigarette smoke") OR (TITLE-ABS-KEY("smoking") AND TITLE-ABS-KEY("tobacco")) OR (TITLE-ABS-KEY("smoke exposure") AND TITLE-ABS-KEY("tobacco")) AND Slika 2: Iskalni izraz v iskalniku PubMed ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | STROKOVNI ČLANEK | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 | 59 (TITLE-ABS-KEY("papillomaviridae") OR TITLE-ABS- KEY("human papilloma virus") OR TITLE-ABS-KEY("human papilloma viruses") OR TITLE-ABS-KEY("HPV") OR TITLE-ABS-KEY("human papillomavirus viruses") OR TITLE-ABS-KEY("human papillomavirus virus") OR TITLE- ABS-KEY("papillomavirus infections") OR TITLE-ABS- KEY("papillomavirus infection") OR TITLE-ABS-KEY("human papillomavirus infection") OR TITLE-ABS-KEY("human papillomavirus infections") OR TITLE-ABS-KEY("HPV infection") OR TITLE-ABS-KEY("HPV infections") OR TITLE- ABS-KEY("human papillomavirus")) AND (TITLE-ABS-KEY ("uterine cervical neoplasms") OR TITLE- ABS-KEY("uterine cervical neoplasm") OR TITLE-ABS- KEY("cervical neoplasms") OR TITLE-ABS-KEY("cervical neoplasm") OR TITLE-ABS-KEY("cervix neoplasms") OR TITLE-ABS-KEY("cervix neoplasm") OR TITLE- ABS-KEY("cancer of the uterine cervix") OR TITLE-ABS- KEY("cancer of the cervix") OR TITLE-ABS-KEY("cervical cancer") OR TITLE-ABS-KEY("uterine cervical cancer") OR TITLE-ABS-KEY("uterine cervical cancers") OR TITLE-ABS- KEY("cancer of cervix") OR TITLE-ABS-KEY("cervix cancer")) Iskanje po drugih virih Včasih nam iskanje po zbirkah recenziranih znanstvenih objav ne prinese zadostnega števila objav, včasih iščemo tudi novejše objave, ki se šele predstavljajo na konferencah ali pa želimo najti tudi (še) nerecenzirane znanstvene objave. Takrat lahko iskanju po zbirkah recenziranih znanstvenih objav sledi tudi iskanje po drugih virih: zbirke/registri kliničnih raziskav (ClinicalTrials.gov, EU Clinical Trials Register, WHO International Clinical Trials Registry Platform), zbirke sistematičnih preglednih člankov (Prospero, Trip Medical Database, Cochrane), poročila vladnih, mednarodnih in nevladnih organizacij, raziskovalna poročila, konferenčni zborniki, disertacije (DART-Europe eTheses, PROQUEST Dissertations & Theses Global, Open Access Theses and Dissertations), klinične smernice (NICE Guidance and Pathways), ročno iskanje po neindeksiranih virih. Prvi in drugi izbor gradiva Iskanju gradiva sledi deduplikacija ter nato izbor gradiva, ki navadno poteka v dveh fazah: • prvi pregled naslovov in povzetkov zapisov poiskanega gradiva, izločanje nerelevantnih zapisov ter prvi izbor gradiva, • pridobitev polnih besedil gradiva, natančnejši pregled polnih besedil, izločanje nerelevantnih študij ter drugi izbor gradiva. Znanstvenoraziskovalni proces s tem še ni končan. Sistematič- nemu iskanju obstoječih dokazov v znanstvenih virih sledi ocena najdenih dokazov glede na kakovost in veljavnost ter prenos izsledkov v vsakdanje delo: priprava povzetka in besedila članka, njegova objava in diseminacija. LITERATURA 1. Kanič I, Leder Z, Ujčič M, Vilar P, Vodeb G. Bibliotekarski terminološki slovar. Ljubljana: Zveza bibliotekarskih društev Slovenije; Narodna in univerzitetna knjižnica, 2009. 2. Shumaker D. The embedded librarian : innovative strategies for taking knowledge where it’s needed. Medford: Information Today, 2012. 3. Boland A, Cherry MG, Dickson R, urednik. Doing a systematic review : a student’s guide. 2nd ed. London: Sage, 2017. 4. Foster MJ, Jewell ST, urednik. Assembling the pieces of a systematic review: guide for librarians. Lanham: Rowman & Littlefield, 2017. 5. Gough DA, Oliver S, Thomas J, urednik. An introduction to systematic reviews. 2nd ed. London: Sage, 2017. 6. Muka T, Glisic M, Milic J, Verhoog S, Bohlius J, Bramer W, Chowdhury R, Franco OH. A 24-step guide on how to design, conduct, and successfully publish a systematic review and meta-analysis in medical research. Eur J Epidemiol. 2020;35(1):49-60. 7. Eden J, urednik. Finding what works in health care : standards for systematic reviews. Washington: The National Academies Press, 2011. 8. Page MJ, McKenzie JE, Bossuyt PM, Boutron I, Hoffmann TC, Mulrow CD et al. The PRISMA 2020 statement: an updated guideline for reporting systematic reviews. BMJ 2021;372:n71. 9. Bramer WM, de Jonge GB, Rethlefsen ML, Mast F, Kleijnen J. A systematic approach to searching: an efficient and complete method to develop literature searches. J Med Libr Assoc. 2018;106(4):531-541. 10. Mann M. Advanced search techniques: a guide to the developing a search strategy for a systematic review, paper presentation ICML + EAHIL 2017. Dublin: European Association for Health Information and Libraries, 2017. 11. Bramer WM, Rethlefsen ML, Kleijnen J, Franco OH. Optimal database combinations for literature searches in systematic reviews: a prospective exploratory study. Syst Rev 2017;6(1):245. © Avtor(ji). To delo je objavljeno pod licenco Creative Commons Priznanje avtorstva 4.0. © The author(s). This article is distributed under the terms of the Creative Commons Attribution 4.0. International License (CC-BY 4.0). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ 60 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 Priporočila Onkološkega inštituta za obravnavo bolnikov z adenokarcinomom tankega črevesa Recommendations from the Institute of Oncology Ljubljana for the treatment of patients with small bowell adenocarcinoma Brecelj Erik1, Zadnik Vesna1, Strojnik Ksenija1, Boc Nina1, Gašljević Gorana1, Jeruc Jera1, Pilko Gašper1, Reberšek Martina1, Anderluh Franc1 1Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana Korespondenca: dr. Erik Brecelj, dr. med. E-mail: ebrecelj@onko-i.si Poslano / Received: 21.5.2021 Sprejeto / Accepted: 20.9.2021 doi:10.25670/oi2021-019on UVOD V primerjavi z drugi tumorji prebavnega trakta je rak tankega črevesa relativno redko obolenje, saj predstavlja le okrog 2,5 % vseh rakov prebavne cevi. Najpogosteje se pojavljajo na tankem črevesju štirje histološki podtipi tumorjev; adenokarcinomi, gastrointerstinalni stromalni tumorji, nevroendokrini tumorji in limfomi. Te smernice zajemajo zdravljenje samo adeno- karcinoma tankega črevesa (ATČ), ki je najbolj pogost med malignomi tankega črevesa. Gre za redko obolenje, zato je ob- javljenih študij o zdravljenju adenokarcinoma tankega črevesa malo, z večinoma nizkim številom vključenih bolnikov, kar je verjetno razlog, da je v literaturi objavljenih le nekaj smernic za zdravljenje ATČ. Prve smernice za zdravljenje ATČ so objavili v Franciji leta 2018, NCCN smernice pa leta 2020. EPIDEMIOLOGIJA Za rakom tankega črevesa povprečno letno v Sloveniji zboli nekaj več kot 40 ljudi, kar predstavlja približno 2,5 % vseh rakov prebavne cevi. Tumorji tankega črevesa so histološko izjemno heterogena skupina, približno dve tretjini med njimi je adenokarcinomov. Po podatkih Registra raka Republike Slovenije je v obdobju 2013–2017 za adenokarcinomom tankega črevesa v Sloveniji povprečno letno zbolelo 27 oseb; 16 moških in 11 žensk. Incidenca adenokarcinomov tankega črevesa se je v Sloveniji začela povečevati konec prejšnjega tisočletja, ko smo začeli rutinsko uvajati natančnejšo slikovno diagno- stiko prebavil. Še nekaj dodatnih primerov pa zaznavamo od uvedbe nacionalnega organiziranega presejalnega programa za raka debelega črevesa in danke kjer se med preventivno kolonoskopijo v določenih primerih pregleda tudi končni del tankega črevesa in tako odkrije rake, ki bi jih verjetno brez tega zabeležili kasneje, kot preraščujočo lezijo debelega črevesa. Število zbolelih v populaciji narašča s starostjo, največ bolnikov zboli malo pred 80 letom. Skoraj polovica adenokarcinomov tankega črevesa vznikne v ileumu, v dvanajstniku se jih razvije slaba tretjina, ostale lokacije so redke. Največ bolnikov ima ob diagnozi bolezen razširjeno v regionalne bezgavke; v letih 2013–2017 je bilo takih 45 %. V istem obdobju je imelo 21 % bolnikov omejeno bolezen, 33 % pa so jih odkrili v razsejani obliki; manj kot pri 1 % bolnikov stadij ni bil določen. Opazovano pet-letno preživetje teh bolnikov je bilo 55 %, ženske so preživljale značilno slabše od moških. PREVENTIVA Nevarnostni dejavniki adenokarcinoma tankega črevesa so zaradi redkega pojavljanja te bolezni slabo raziskani. Pomemben prekurzor je, enako kot pri adenokarcinomih deblega črevesa in danke, adenom. Med osebe z visokim ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 | 61 tveganjem sodijo bolniki z kronično vnetno boleznijo črevesa: ulcerativnim kolitisom ali Chronovo boleznijo, adenokarcinom tankega črevesa pa je tesno povezan tudi z genetskimi sindromi kot so družinska adenomatozna polipoza, Peutz Jeghersov sindrom ter Lynchev sindrom. Ker je bolezen redka, je priporo- čljivo, da se vsakega bolnika obravnava tudi v okviru genetskega svetovanja. Pri sporadični obliki bolezni so dejavniki tveganja življenjskega sloga podobni tistim, ki jih povezujemo z večjim tveganjem rakov debelega črevesa in danke: energijsko bogata prehrana z veliko rdečega mesa in živalskih maščob ter sedeč način življenja skupaj z razvadami, kot so čezmerno uživanje alko- holnih pijač in kajenje. Med varovalne dejavnike pa prištevamo uživanje vlaknin, ter antioksidantov, dovolj gibanja in vzdrže- vanje normalne telesne teže. V primarni preventivi tako lahko svetujemo predvsem zdrav način prehranjevanja in izogibanje škodljivim navadam. KARCINOM TANKEGA ČREVESJA IN DEDNE GENETSKE PREDISPOZICIJE Adenokarcinom tankega črevesja se lahko pojavlja v sklopu nekaterih dednih sindromov, in sicer družinske adenomatozne polipoze (FAP), sindroma Lynch, sindroma Peutz-Jeghers ter sindroma juvenilne polipoze. Prevalenca sindroma Lynch med bolniki z adenokarcinomom tankega črevesja je med 5 in 10%, kar je primerljivo z incidenco pri karcinomu debelega črevesja in danke. Zato se tudi pri adenokarcinomu tankega črevesja priporoča presejanje za pomanjkanje MMR (angl. mismatch repair) proteinov. Napotitev v obravnavno v Ambulanto za onkološko genetsko svetovanje priporočamo bolnikom z adenokarcinomom tankega črevesja, ki imajo: • v družini že znano okvaro v genih, povezanih s katerim izmed zgoraj naštetih dednih sindromov; • v tumorju ugotovljeno genetsko okvaro, ki bi lahko bila zarodna; • ≥10 adenomatoznih polipov; • ≥2 hamartozna polipa; • ≥2 juvenilna polipa; • pigmentirane makule okoli ust, na ustnicah, bukalni sluznici, perianalno in/ali na prstih; • v tumorju imunohistokemično zaznano izgubo izražanja MMR proteinov in/ali ugotovljeno mikrosatelitno nesta- bilnost (MSI) ; • pozitivno družinsko anamnezo rakov, povezanih s sindromom Lynch (rak debelega črevesja, maternice, jajčnika, želodca, tankega črevesja, ledvic, urotelnega trakta, trebušne slinavke, žolčevodov, melanom). PRIMARNA DIAGNOSTIKA Poleg anamneze in kliničnega pregleda morajo imeti bolniki s sumom ali novoodkritim rakom tankega črevesja opravljene naslednje preiskave: • endoskopija zgornjega prebavnega trakta in endoskopski UZ pri tumorjih ležečih v proksimalnem delu tankega črevesa– cilj je ugotavljanje prisotnosti in lokacije maligne bolezni, biopsija sumljivih lezij ter ocena lokalne razširje- nosti z endo UZ • računalniško tomografijo (CT) prsnega koša in trebuha z intravensko aplikacijo kontrasta in oralno aplikacijo kon- trastnega sredstva za oceno lokalne razširjenosti tumorja in morebitnih oddaljenih metastaz • v primeru slabo vidnih tumorjev eventuelno opravimo CT enterografijo ali MR enterografijo ter MRCP pri sumu na malignom v duodenumu ali v primeru obstrukcije žolčnih vodov • v primeru alergije na jodno kontrastno sredstvo lahko opravimo MR abdomna z uporabo DWI in CT prsnega koša brez aplikacije KS; • RTG kontrastno slikanje prebavnega trakta, endosko- pija tankega črevesa in kapsulna endoskopija pridejo le izjemoma v poštev, v kolikor druge radiološke metode niso na voljo ali niso odkrile sumljivega primarnega malignoma. Kapsulna endoskopija je kontraindicirana pri stenozi prebavne cevi. • scintigrafijo okostja (samo pri bolnikih s kliničnim sumom na prisotnost kostnih zasevkov); • PET-CT ni indiciran v rutinski predoperativni diagnostiki raka tankega črevesja. Uporaben je pri neopredeljenih lezijah za potrditev oziroma izključitev prisotnosti zasevkov. TNM KLASIFIKACIJA Za določitev stadija adenokarcinomov tankega črevesa uporab- ljamo TNM klasifikacijo bolezni (8. revizija, 2017). T; primarni tumor: T x tumorja ne moremo oceniti T 0 ni znakov tumorja Tis displazija visoke stopnje/ karcinom »in situ« T 1 tumor vrašča v lamino proprijo ali submukozo T1a tumor vrašča v lamino proprijo T1b tumor vrašča v submukozo T 2 tumor vrašča v muskularis proprijo T 3 tumor vrašča skozi muskularis proprijo v subserozo ali se širi v mezenterij ali v retroperitonej brez preraščanja seroze T 4 tumor prerašča visceralni peritonej ali vrašča direktno v sosednje organe ali tkiva (druge vijuge tankega črevesa, mezenterij sosednjih vijug črevesa in abdominalne stene preko seroze, v primeru dvanajstnika invazija v trebušno slinavko ali žolčni vod) N; področne bezgavke: N x področnih bezgavk ne moremo oceniti N 0 ni zasevkov v področnih bezgavkah N 1 zasevki v 1 ali 2 regionalnih bezgavčnih ložah N 2 zasevki v 3 ali več regionalnih bezgavčnih ložah M; oddaljeni zasevki: M 0 ni oddaljenih zasevkov M 1 oddaljeni zasevki 62 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 Stadij 0 Tis N0 M0 Stadij I T1-2 N0 M0 Stadij II A T3 N0 M0 Stadij II B T4 N0 M0 Stadij III A Tx N1 M0 Stadij III B Tx N2 M0 Stadij IV Tx Nx M1 Stadiji SMERNICE ZA PATOLOŠKO OBDELAVO RESEKTATOV TANKEGA ČREVESA • Namenjene so za resektate karcinomov dvanajstnika, jejunuma in ileuma pri katerih je bila narejena segmental- na resekcija, pankreatikoduodenektomija (Whipple-ova resekcija) ali ileokolična resekcija • Protokola ne uporabljamo v naslednjih primerih: • Glede postopkov: - Biopsija - Primarni resektat brez rezidualnega tumorja (npr. po neoadjuvantni terapiji) - Rekurentni tumor - Citološki vzorec • Glede na tip tumorja: - Karcinom ampule dvanajstnika (protokol za ampularne karcinome) - Dobro diferencirani nevroendokrini tumor (NET) dvanajstnika (protokol za NET dvanajstnika) - Dobro diferencirani nevroendokrini tumor (NET) jejunuma in ileuma (protokol za NET jejunuma in ileuma) - Limfom (protokoli za NHL in HL limfome) - Gastrointestinalni stromalni tumor (GIST) (protokol za GIST) - Non-GIST sarkomi (protokol za mehkotkivne tumorje) Vsi nujno potrebni podatki (elementi izvida) morajo biti podani v strukturiranem izvidu. Kirurški resektati Skrben in natančen (tako makroskopski kot mikroskopski) pregled kirurških resektatov karcinoma tankega črevesa je pogoj za kakovosten patohistološki izvid, ki je osnova za odločitev o nadaljnjem zdravljenju bolnika. Minimalni podatki, ki jih mora vsebovati kirurgova napotnica so: • tip operacije • lokacija tumorja pri inicialni diagnozi • podatek o predhodnih patohistoloških preiskavah (pa- tohistoloških izvidih) in laboratoriju, v katerem so bile opravljene • predoperativni stadij tumorja • predoperativna terapija • informacija o vključenosti pacienta v klinično študijo (zaradi upoštevanja posebnih procedur, ki jih narekujejo študije) Makroskopska obravnava vzorca Najboljše je, če se resektat na patologijo pošlje svež, čim prej po operaciji. Če pa to ni možno (npr dislociran oddelek za patologi- jo), je potrebno, da kirurg delno odpre resektat, izprazni črevesno vsebino in ga potopi v večjo posodo z zadostno količino formalina, ob tem pa z vstavljanjem gaze ali podobnega pripomočka omogoči enakomerno fiksacijo notranjosti vzorca oz. sluznice. Vzorce, ki so bili sprejeti sveži ali delno fiksirani odpiramo ob poteku mezenterija. Izogibamo se rezanju skozi tumor (ocena seroznega preraščanja!). Potrebno je natančno pregledati zunanjo površino vzorca. Področja, ki niso pokrita s serozo in se nahajajo v bližini tumorja je treba označiti s tušem, ker predsta- vljajo radialni resekcijski rob. Po odprtju in izpiranju, vzorec napnemo na stiropor in fiksiramo v zadostni količini formalina 24-48 ur. Če je le možno, po 24 urah odstranimo igle za pripenjanje, vzorec obrnemo in na ta način omogočimo fiksacijo seroze. Odločitev o nadaljnji obravnavi vzorca, ki je bil sprejet v formalinu je odvisna od adekvatnosti fiksacije. Če je vzorec zadostno fiksiran, je možno takojšnje vzorčenje, če pa je le delno fiksiran, ga je potrebo adekvatno odpreti, napeti in dofiksirati. Vzorčenje • sporadični karcinom- minimalni odvzem blokov: • proksimalni resekcijski rob • distalni resekcijski rob • tumor – zadostno število blokov (vsaj 4 za vzorce brez neoadjuvantne kemoterapije) - mesto najglobljega preraščanja - tumor na mestu najbližjem serozi - tumor na mestu najbližjem cirkumferentnem oz. radialnem resekcijskem robu (če je prisoten) - tumor proti proksimalnem in distalnem resekcijskem robu - področje perforacije (če je prisotno) • vse bezgavke • vzorci drugih organov (če so prisotni). Ključni podatki, ki jih mora patolog zabeležiti pri resektatih tankega črevesa Makroskopski: • Tip operacije • Dimenzije resektata v mm (dolžina tankega črevesa, drugih organov npr. vranice, trebušne slinavke...) • Lokacija tumorja: dvanajstnik, jejunum, ileum (če je le možno oz. razvidno iz napotnice;včasih pri segmentnih resekcijah z le kakšno vijugo ni možno) • Velikost (največji premer) tumorja • Razdalja do bližjega intestinalnega in radialnega kirurškega roba ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 | 63 Mikroskopski: • Histološki tip tumorja • Klasifikacija tumorja po veljavni WHO 2019 klasifikaciji: adenokarcinom brez drugih oznak (BDO), mucinozni ade- nokarcinom (več kot 50% sluzi), slabo kohezivni karcinom z ali brez pečatnic, medularni karcinom, adenoskvamozni karcinom, ploščatocelični karcinom, velikocelični nevroen- dokrini karcinom, drobnocelični nevroendokrini karcinom, mešani adenokarcinom-nevroendokrini karcinom (vsaka komponenta mora predstavljati vsaj 30% volumna tumorja), nediferencirani karcinom. • Obstoj in situ komponente (displazije visoke stopnje) • Stopnja diferenciacije tumorja (gradus) • Gradiranje je bazirano na deležu tumorskega tkiva, ki tvori žleze. Dobro diferencirani tumorji (gradus 1) imajo >95% žlezne komponente, zmerno diferencirani (gradus 2) 50-95%, slabo diferencirani (gradus 3) <50%. Gradus 4 uporabljamo za drobnocelični nevroendokrini karcinom in za nediferencirane karcinome. Večina karcinomov tankega črevesa je zmerno diferenciranih. • Obseg lokalne invazije (pT – po TNM 8) • Pri pT1 tumorjih je potrebno določiti obseg invazije: pT1a: v lamino proprijo ali muskularis mukoze pT1b: v submukozo • pT2 tumorji vraščajo v muskularis proprijo • pT3 tumorji so preraščajo muskularis proprijo in vraščajo v subserozo ali infiltrirajo neperitonealizirano perimusku- larno tkivo (mezenterij ali retroperitoneum) brez penetra- cije seroze • Pri pT4 tumorjih je prisotno preraščanje visceralnega peritoneja ali direktna invazija drugih organa ali struktura (npr. druge vijuge tankega črevesa, mezenterij sosednje vijuge tankega črevesa, trebušna stena; za dvanajstnik invazija v trebušno slinavko ali žolčni vod). • radikalnost posega (status robov) V primeru segmentalne resekcije tankega črevesa in ileokolične resekcije je potrebno opisati proksimalni, distalni in mezen- terični (radialni) resekcijski rob. Za vse resektate tankega črevesa razen dvanajstnika je mezenterični resekcijski rob edini radialni rob. Za vzorce pankreatoduodenektomije pri karcino- mih dvanajstnika, proksimalni rob v področju želodca ali dva- najstnika (»pylorus-sparing« Whipple-ova resekcija) in distalni resekcijski rob v dvanajstniku so biološko bolj pomembni kot pri pankreatoduodenektomiji zaradi karcinoma trebušne slinavke in jih je vedno potrebno vzorčiti. Neperitonealizirana površina procesus uncinatusa (uncinatni rob) predstavlja infero-poste- riorni retroperitonealni rob vzorca pankreatoduodenektomije. Potrebno je vzorčiti navpično rezino na mestu najbližjem tumorju. Ta rob se imenuje retroperitonealni ali rob v področju arterije mezenterike superior. Prav tako je potrebno vzorčiti celotno ploskev pankreatičnega resekcijskega roba in skupnega žolčevoda. • Določitev patološkega stadija Najučinkovitejša terapija karcinoma tankega črevesa je kirurška resekcija, prognoza pa je v prvi vrsti odvisna od anatomske razširjenosti (stadija) bolezni v času resekcije. Priporoča se uporaba TNM staging system AJCC-a in UICC-a (8. izdaja). S pTis označujemo karcinom, ki ni prebil bazalne membrane (displazija visoke stopnje). pT1a je tumor, ki vrašča v lamino proprijo vse do vendar ne čez muskularis mukoze (intramukozni karcinom). Koncept je različen od tistega v debelem črevesu zaradi bogate limfatične mreže, ki je prisotna v tankem črevesu. pT1b je karcinom, ki prerašča muskularis mukoze in infiltrira submukozo. pT2 tumorji invadirajo muskularis proprijo, pT3 tumorji invadirajo subserozno tkivo brez invazije proste površine seroze ali vraščanja v sosednji organ. pT4 tumorji perforirajo visceralni peritonej ali direktno invadirajo druge organe ali strukture vključno z drugimi segmenti tankega črevesa, mezen- terija sosednjih vijug tankega črevesa ali trebušne stene. Intra- muralna ekstenzija tumorja iz terminalnega ileuma v cekum ne vpliva na pT stadij, Za karcinome dvanajstnika velja, da se vraščanje v pankreas ali žolčevod klasificira kot pT4. Tumorji, ki adherirajo na druge organe ali strukture se klasificirajo kot cT4. Če histološki pregled ne pokaže obstoja tumorskega tkiva v adhezijah ali ni perforacije visceralnega peritoneja, je tumor potrebno klasificirati kot pT3. Prisotnost tumorja v venah ali limfangijih ne vpliva na pT klasifikacijo. Za karcinome tankega črevesa ne obstajata kategoriji pT4a and pT4b. Slika 1: Mezenterični rob na tankem črevesu popolnoma obdan s peritonejem (točkasta črta), 1a. Circumferencialni rob (točkasta črta) v področju proksimalnega dvanajstnikaje ni v celoti pokrita s peritonejem, 1b. Circumferencialni rob (točkasta črta) v retroperitonealnem delu dvanajstnika je popolnoma obdana s peritonejem, 1c. 1a. 1b. 1c. 64 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 Status bezgavk (pN – po TNM 8): • število histološko verificiranih bezgavk • število metastatskih bezgavk Regionalne bezgavke so: • Dvanajstnik: retropankreatične, ob arteriji hepatiki, inferi- orni pankreatikoduodenalni, superiorni mezenterični • Ileum in jejunum: cekalni (le za terminalni ileum), ileo- količni (le za terminalni ileum), superiorni mezenterični, mezenterični, BDO. Za histološki pregled je potrebno vzorčiti vse makroskopsko negativne in suspektne bezgavke v celoti. Makroskopsko pozitivne bezgavke lahko vzorčimo le delno (reprezentativno). Za ozko črevo ni definiranega minimalnega števila bezgavk, ki naj bi predvidevalo negativen nodalni status. V patološkem izvidu je vsekakor potrebno podati informacijo o tem koliko bezgavk je bilo izoliranih in pregledanih in koliko je metastat- skih. Zaenkrat ni podatkov o koristi uporabe globjih rezov in/ ali dodatnih oz. specialnih tehnik za ugotavljanje prisotnosti mikrometastaz ali izoliranih tumorskih celic. • Ocena regresije tumorja (v primeru neoadjuvantne terapije) • Potrebno je opisati odgovor tumorja na prejeto kemo in/ali radioterapijo. • Ni priporočil za uporabo kateregakoli od sistemov za oceno regresije po neoadjuvantni terapiji, odločitev je odvisna od dogovora med klinikom in patologom. Lahko uporabljamo npr.petstopenjsko delitev po Mandardu: 1: ni rezidualnega karcinoma; 2: redke rezidualne tumorske celice; 3: regre- sivne spremembe prevladujejo nad rezidualnim karcino- mom; 4: rezidualnega karcinoma je več kot regresivnih sprememb; 5:odsotnost regresivnih sprememb. • Otočki acelularnega mucina, ki so lahko prisotni po neoad- juvantnem zdravljenju ne veljajo za rezidualno bolezen. • Druge spremembe • Adenomi • Crohnova bolezen • celijakija • drugi polipi • drugo • Histološko potrjene oddaljene metastaze • Stadij pTNM (po 8. izdaji UICC) • Opredelitev MSI statusa je potrebno opraviti pri vseh bolnikih s karcinomom tankega črevesa ne glede na starost razen v primeru, ko so prisotna druga predisponirajoča stanja kot je npr. familijarna adenomatozna polipoza. ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 | 65 Obrazec za sinoptično poročanje patološkega pregleda resektata pri karcinomu tankega črevesa Priimek in ime bolnika ........………………………………………………..................................................................... Datum rojstva ……………………................................... Datum operacije............................ Napotna ustanova / oddelek ......................................................... Kirurg. ........................................................................ Naziv laboratorija za patologijo ...........................…........…..................................................….................. Številka biopsije …………………................................... Datum sprejema vzorca ............................ Datum avtorizacije izvida .............................................. Patolog.......................................................................... Vrsta operacije: Segmentalna resekcija Ileokolična resekcija Pankreatikoduodenektomija (Whipplova resekcija) Drugo (navedi): ____________________________ Nespecificirano/nedoločljivo ____________________________ Velikost tumorja Največji premer: _____cm Dodatne dimenzije: ___cm x ___ cm Velikosti ni možno določiti Razlog:______________________ ____________________________ Perforacija tumorja vidna makroskopsko Ni prisotna Prisotna Ocena ni možna Histološki tip Adenokarcinom, NOS Mucinozni adenokarcinom (>50% mucina) Slabo kohezivni z ali brez pečatnic Karcinom z limfoidno stromo (medularni) Ploščatocelični karcinom Adenoskvamozni karcinom Nevroendokrini karcinom - Drobnocelični - Velikocelični - Slabo diferenciran (le, ko ni možno določiti ali gre za drobno oz velikocelični neuroendokrini ca) Mešani nevroendokrini-ne-nevroendokrini tumor (MiNEM) Nediferencirani karcinom Drugi histološki tip (navedi): ____________________ Histološki gradus G1: dobro diferenciran G2: zmerno diferenciran G3: slabo diferenciran G4: nediferenciran Drugo, specificiraj:____________________ GX: gradusa ni možno določiti Določitev ni smislena glede na histološki tip Globina invazije Ni tumorja (pT0) In situ/displazija visoke stopnje (Tis) Vraščanje tumorja v lamino proprio (pT1a) Vraščanje tumorja v submukozo (pT1b) Vraščanje tumorja v muskularis proprio (pT2) Vraščanje tumorja v subserozo ali neperitonealizirana perimuskular na tkiva (retroperitoneum ali mezenterij) brez penetracije seroze* (pT3) Tumor perforira visceralni peritoneum (pT4) Tumor vrašča v druge organe/strukture (navedi)**: ____________________ (pT4) globine invazije ni mogoče evaluirati (pTX) *za T3 tumorje neperitonealizirana perimuskularna tkiva so: za jejunum in ileumdel mezenterija, za duodenum v ploskev proti trebušni slinavki na kateri ni seroze **druge vijuge tankega črevesa, mezenterij sosednje črevesne vijuge; pri duodenumu: infiltracija pankreatičnega voda ali žolčevoda. Robovi Vsi robovi potekajo v zdravem glede na invazini karcinom, karcinom in situ/ displazijo visoke stopnje in adenom Analizirani robovi (navedi): ___________ Opomba: Robovi vključujejo proksimalni, distalni, radialni ali mezen terični, uncinatni, v področju žolčevoda, pankreatični in druge. Oddaljenost invazivnega karcinoma od najbližjega roba ( v mm ali cm): ___ mm ali ___ cm Navedi kateri je najbližji rob: __________________________ Posamezne individualne robove je potrebno opisati, če so infiltrirani s tumorjem ali če jih ni mogoče evaluirati. 66 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 Proksimalni rob: - Ocena ni možna - Infiltriran z invazivnim karcinomom - Ni infiltriran z invazivnim karcinomom - Ni displazije - Karcinom in situ (displazija visoke stopnje) - Adenom v robu Distalni rob - Ocena ni možna - Infiltriran z invazivnim karcinomom - Ni invazivnega karcinoma - Invazivni karcinom v robu - Ni displazije - Karcinom in situ (displazija visoke stopnje) - Adenom v robu Mezenterični (radialni) rob - Ocena ni smislena - Ocena ni možna - Ni invazivnega karcinoma - Invazivni karcinom v robu (vsaj 0-1mm od roba) Drugi robovi Navedi rob (robove): _______________________ - Ocena ni mogoča - Ni invazivnega karcinoma - Invazivni karcinom v robu Za pankreatikoduodenalne resekcije Proksimalni rob: - Ocena ni možna - Infiltriran z invazivnim karcinomom - Ni infiltriran z invazivnim karcinomom - Ni displazije - Karcinom in situ (displazija visoke stopnje) - Adenom v robu Distalni rob - Ocena ni možna - Infiltriran z invazivnim karcinomom - Ni invazivnega karcinoma - Invazivni karcinom v robu - Ni displazije - Karcinom in situ (displazija visoke stopnje) - Adenom v robu Uncinatni (retroperitonealni / superiorna mezenterična arterija) rob - Ocena ni smislena - Ocena ni možna - Ni invazivnega karcinoma - Invazivni karcinom v robu (vsaj 0-1 mm od roba) Rob v področju žolčevoda - Ocena ni smislena - Ocena ni možna - Ni invazivnega karcinoma - Invazivni karcinom v robu (vsaj 0-1mm od roba) Rob v področju trebušne slinavke - Ocena ni smislena - Ocena ni možna - Ni invazivnega karcinoma - Invazivni karcinom v robu (vsaj 0-1mm od roba) Drugi robovi Navedi rob (robove): _______________________ - Ocena ni mogoča - Ni invazivnega karcinoma - Invazivni karcinom v robu Limfovaskularna invazija Ni prisotna Prisotna Sumnjiva Ocena ni mogoča Regionalne bezgavke Ni bezgavk za analizo (bezgavke niso bile poslane ali izolirane) Število metastatskih bezgavk*: ____ - števila ni mogoče določiti (obrazložitev): ______________________ *pNX: Regionalnih bezgavk ni možno oceniti pN0: Ni zasevkov pN1: Zasevki v 1 ali 2 regionalnih bezgavkah pN2: Zasevki v ≥3 regionalnih bezgavkah Število vseh pregledanih bezgavk: ____ - števila ni mogoče določiti (obrazložitev): ______________________ Histološko potrjene oddaljene metastaze: ne da____________________(lokacija) Patološka klasifikacija stadija (pTNM, AJCC 8th Edition) pT______N______M___________ Dodatne patološke najdbe (vse, kar je prisotno) - Ni - Adenom - Chronova bolezen - Celiakija - Polipi (tip): ____________________ - Drugo (navedi): ________________ ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 | 67 Dodatne preiskave: Status MMR proteinov ni testirano ni mogoče interpretirati zaradi _________________________________ ni izgube ekspresije MMR proteinov izguba ekspresije MLH1 izguba ekspresije MSH2 izguba ekspresije MSH6 izguba ekspresije PMS2 drugo ____________________________ Druge dodatne preiskave: ____________________________________________________________ ____________________________________________________________ ____________________________________________________________ Komentarji: ____________________________________________________________ ____________________________________________________________ ____________________________________________________________ KIRURŠKO ZDRAVLJENJE Kirurško zdravljenje lokoregionalne bolezni Osnovni namen kirurškega zdravljenja je odstranitev tumorja v zdravo z odstranitvijo pripadajočih bezgavk. Po NCCN smernicah se priporoča pri kirurgiji ATČ odstranitev in analiza vsaj 8 regionalnih bezgavk. Podatkov o potrebnem obsegu operacije je v literaturi malo, izhajajo iz retrospektivnih študij z večinoma majhnim številom vključenih bolnikov. Rezultati nekaterih študij so dokaj kontroverzni. Zaradi delne ali popolne obstrukcije so bolniki pred zdravlje- njem pogosto podhranjeni, zato jim moramo nuditi ustrezno prehransko spremljanje in prehransko podporo pred, med in po zdravljenju. Tip resekcije je odvisen od lokacije tumorja in lokalne razšir- jenosti. V predelu jejunuma in ileuma se opravi segmentno resekcijo tankega črevesa s pripadajočimi bezgavkami z visoko ligaturo pripadajočega žilja. Pri tumorjih lociranih ileocekalno pride v poštev tudi desna hemikolektomija. Odločitev o obsegu resekcije tumorja v predelu duodenuma je zahtevnejša. Duodenalni karcinom ima veliko boljši prognozo kot karcinom pankreasa ali ampule. Podatkov o potrebnem obsegu resekcije dvanajstnika je v literaturi malo. V ospredju je dilema ali je potrebno pri vseh karcinomih dvanajstnika narediti duodenopankreatektomijo ali je dovolj segmentna resekcija v zdravo kljub temu, da je s tem odstranjenih manj bezgavk. V retrospektivni analizi skupine 1611 bolnikov radikalna duodenopankreatektomija presenetljivo ni pokazala izboljšanja preživetja bolnikov z adenokarcinomom dvanajstni- ka v primerjavi s samo segmentno resekcijo dvanajstnika. Na podlagi podatkov iz literature priporočajo segmentno resekcijo tumorjev predvsem v predelu proksimalnega in v predelu distalnega dela dvanajstnika, če je možna resekcija tumorja v zdravo in če ne gre za hereditarno obolenje. Pri tumorjih ležečih v predelu drugega dela dvanajstnika in pri tumorjih, ki vraščajo v pankreas ali ampulo se priporoča duodenopankreatektomija. Pri neoperabilnih tumorjih je smiselno zdraviti bolnike z neoadjuvantno sistemsko terapijo z namenom dosega resekta- bilnosti. Pri raku duodenuma prihaja pri izbranih bolnikih v poštev predoperativna radiokemoterapija. Bolniki morajo biti predstavljeni na multidisciplinarnem konziliju. Kirurško zdravljenje metastatske bolezni Okoli 32 % bolnikov z ATČ črevesa ima metastatsko bolezen ob postavitvi diagnoze. Najpogostejše lokalizacije so jetra in peritonej. 5-letno preživetje bolnikov z oddaljenimi zasevki je pričakovano slabo. Metastazektomije Nekateri bolniki z resektabilnimi visceralnimi zasevki ATČ so kandidati za kirurško zdravljenje. Podatki o preživetju teh bolnikov so skopi, nekatere študije kažejo do 49 % 5- letno preživetje za bolnike z adenokarcinomom jejunuma in ileuma in 21 % za bolnike z adenokarcinomom duodenuma, ki so imeli kirurško zdravljeno metastatsko bolezen. Karcinoza peritoneja 25 – 50 % bolnikov v stadiju IV ima karcinozo peritoneja. Pogo- stejša je pri bolnikih z adenokarcinomom jejunuma in ileuma. Prognoza teh bolnikov je slaba, srednje preživetje je 5,9 mesecev. 68 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 Zdravljenje je večinoma paliativno s sistemsko terapijio. Pri resektabilni karcinozi peritoneja pride v poštev citoreduk- tivna kirurgija. V primeru sinhrone karcinoze peritoneja pride v poštev sinhrona resekcija primarnega tumorja in citoredukcija karcinoze peritoneja. Pred odločitvijo o zdravljenju je potrebno bolnika obravnavati na multidisciplinarnem konziliju. Paliativni posegi Pri razširjeni, inoperabilni bolezni se lahko ob simptomatiki (obstrukcija, krvavitev) odločimo za paliativne posege, kot so razni obvodi na prebavnem traktu, derivacija, resekcija primarnega tumorja kljub metastatski bolezni, stentiranje, hemostiptično obsevanje. Odločitev je individualna za vsakega bolnika posebej. Pred posegom je potrebno oceniti smiselnost takih posegov. Pri karcinozi peritoneja pride v poštev paliativno zdravljenje z intraperitonealno kemoterapijo (npr. PIPAC). ADJUVANTNO SISTEMSKO ZDRAVLJENJE • Stadij I in stadij II- v primeru visoke mikrosatelitne nestabilnosti- MSI-H oz. v primeru defekta v izražanju proteinov za popravljanje neujemanja DNK (»mismatch repair«- MMR)- dMMR→ sledenje po operaciji • Stadij IIA (T3N0M0)- v primeru mikrosatelitne sta- bilnosti- MSS oz. brez defekta v izražanju proteinov za popravljanje neujemanja DNK (»mismatch repair«- MMR)- pMMR, brez slabih prognostičnih dejavnikov → sledenje ali 6 mesecev kemoterapija: kapecitabin ali 5-FU/LV • Stadij II, MSS ali pMMR, s slabimi prognostičnimi dejavniki (T4, R1, perforacija, <5 regionalnih bezgavk pri adenokarcinomu duodenuma, ali <8 regionalnih bezgavk pri adenokarcinomu jejunuma ali adenokarcinoma ileuma) → sledenje ali 6 mesecev kemoterapija: FOLFOX ali XELOX ali kapecitabin ali 5-FU/LV, v primeru R1 resekciji adenokarcinoma duodenuma: kapecitabin ali 5-FU/LV+RT • Stadij III → 6 mesecev FOLFOX ali XELOX ali kapecita- bin ali 5-FU/LV, v primeru R1 resekciji adenokarcinoma duodenuma: kapecitabin ali 5-FU/LV+RT Sheme adjuvantnega sistemskega zdravljenja: • FOLFOX • XELOX • kapecitabin • infuzijski 5-FU SISTEMSKO ZDRAVLJENJE NEOPERABILNE IN METASTATSKE BOLEZNI 1. linija: • v primeru PS ECOG 0-1, in brez rezistence na platino oziroma oksaliplatina v adjuvantni kemoterapiji: FOLFOX ali XELOX (ali FOLFOXIRI) +/- bevacizumab ali v primeru MSI-H oz. dMMR anti- PD-1 monoterapija ali v kombinaciji z anti- CTLA- 4 • bolnik ni za intenzivno sistemsko terapijo: kapecitabin ali 5-FU/LV +/- bevacizumab ali v primeru MSI-H oz. dMMR anti- PD-1 monoterapija ali v kombinaciji z anti- CTLA- 4 • v primeru adjuvantne kemoterapije z oksaliplatinom ali kontraindikacije za oksaliplatin: → v primeru MSI-H oz. dMMR anti- PD-1 monoterapija ali v kombinaciji z anti- CTLA- 4 → v primeru MSS oz. pMMR: FOLFIRI ali taksani 2. linija (glede na kemoterapijo z oksaliplatinom v 1. redu) • anti- PD-1 monoterapija ali v kombinaciji z anti- CTLA- 4 v primeru MSI-H oz. dMMR • FOLFIRI v primeru MSS oz. pMMR ali • taksani v primeru MSS oz. pMMR ali • NTRK zaviralec v primeru NTRK genskih fuzij Sheme sistemskega zdravljenja neoperabilne in metastatske bolezni: SISTEMSKA KEMOTERAPIJA: • FOLFOX +/- bevacizumab • XELOX +/- bevacizumab • FOLFOXIRI +/- bevacizumab • FOLFIRI • kapecitabin • infuzijski 5-FU • irinotekan v monoterapiji • nab- paklitaksel • docetaksel • paklitaksel • gemcitabin+nab- paklitaksel ali docetaksel ali paklitaksel • karboplatin+paklitaksel IMUNOTERAPIJA Z ZAVIRALCI IMUNSKIH KON- TROLNIH TOČK v primeru MSI-H oz. dMMR*: • anti- PD-1: pembrolizumab • anti- PD-1: nivolumab • anti- PD-1: nivolumab+ anti- CTLA- 4 ipilimumab NTRK ZAVIRALCI v primeru NTRK genskih fuzij: • larotrektinib • entrektinib* * po umestitvi na B-listo zdravil in s tem zagotovljenega financi- ranja zdravljenja s strani ZZZS V primeru slabega splošnega stanja bolnika in ko je specifič- na sistemska terapija izčrpana, je pri bolniku z razširjeno boleznijo indicirano dobro simptomatsko zdravljenje v okviru paliativne medicine. ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 | 69 RADIOTERAPIJA V sklopu radikalnih zdravljenj pri raku jejunuma in ileuma zdravljenje z obsevanjem ni indicirano. Pri raku duodenuma prihaja pri izbranih bolnikih (in vedno po sklepu multidisciplinarnega konzilija) v poštev razmislek o možnosti predoperativne radiokemoterapije za poskus zmanj- ševanja tumorja pri primarno neresektabilnih karcinomih, ki dobro odgovorijo na uvodno kemoterapijo. Pri primarno neradikalno reseciranih rakih duodenuma je poleg pooperativ- ne kemoterapije smiselen tudi razmislek o možnosti sočasnega obsevanja pri izbranih bolnikih. V obeh primerih obsevamo z dozo 25x1,8 Gy ob radiosenzibilizaciji s kapecitabinom. Za vse anatomske lokalizacije v sklopu paliativnega zdravlje- nja prihaja po sklepu multidisciplinarnega konzilija v poštev možnost paliativnega obsevanja primarnega tumorja in/ali oddaljenih zasevkov. SLEDENJE RADIKALNO ZDRAVLJENIH BOLNIKOV Standardnih priporočil s strani ASCO in ESMO za optimalno sledenje bolnikov po zaključenem kurativnem zdravljenju adeno- karcinomov tankega črevesa ni. NCCN priporoča podoben pristop kot pri bolnikih z adenokarcinomom debelega črevesa in danke. Namen rednega sledenja bolnikov je: 1. zgodnje odkritje ponovitve bolezni, ki omogoča bolnikovo ozdravitev; 2. odkritje prekanceroz in eventuelnih metahronih (novo nastalih) tumorjev, ki jih v zgodnji obliki lahko uspešno zdravimo; 3. pravočasno odkrivanje in zdravljenje kasnih zapletov zdravljenja; 4. omogoča psihološko podporo bolniku; 5. sledenje in vrednotenje uspešnosti našega dela. Rak tankega črevesja se ponovi kar pri 39% bolnikih po radikal- nem zdravljenju v 2 letih. Prvi dve leti po zdravljenju je vsake 3 mesece potreben klinični pregled in odvzem krvi za tumorski označevalec CEA in CA19-9. Po dveh letih se interval med posameznimi kontrolami podaljša na 6 mesecev. Slikovne preiskave, kot sta CT prsnega koša ter CT trebuha in medenice s KS se svetujejo na 6-12 mesecev v prvih petih letih po zaključku zdravljenja, predvsem za visoko rizične za ponovitev bolezni. V vmesnem obdobju lahko stanje namesto s CT preiskavo zaradi dozne obremenitve sledimo z UZ celotnega abdomna in rtg pc in po potrebi UZ jeter s KS. Sledenje (meseci) Vrsta preiskav 3 6 9 12 15 18 21 24 30 36 42 48 54 60 Anamneza, klinični pregled + + + + + + + + + + + + + + CEA, CA 19-9 + + + + + + + + + + + + + + Slikovna diag (CT, UZ, RTG) + + + + + + + Endoskopija* + + + Tabela 1: Shema sledenja za bolnike brez ostanka bolezni (* pri izbranih bolnikih) Pri bolnikih z znano alergijo na jodno KS je smiselno opraviti UZ abdomna, po presoji UZ jeter z ultrazvočnim kontrastom ter RTG pc. Prav tako je potrebno poudariti, da se PET-CT ne uporablja kot rutinska preiskava med sledenjem bolnikov, ter da pri bolnikih več kot pet let po zaključenem zdravljenju rutinsko sledenje z odvzemom krvi za tumorski marker CEA, CA19-9 in slikovno diagnostiko s CT-jem ni več potrebno. Rutinska endoskopija s kapsulo se ne priporoča. Pri bolnikih z genetsko predispozicijo in kronično vnetno črevesno boleznijo je smiselno opravljati pogostejše endoskopske preglede. Bolnike je potrebno spremljati tudi zaradi poznih posledic zdravljenja. Zelo pomembno je tudi prehransko svetovanje in spremljanje, še posebej po duodenopankreatektomiji ali ob- sežnejših resekcijah tankega črevesja zaradi razvoja sindroma kratkega črevesa. DIAGNOSTIKA OB POVIŠANEM SERUMSKEM MARKERJU Ob sumu na ponovitev/razsoj je potrebno opraviti sledeče preiskave: • CT trebuha in prsnega koša • MR trebuha s KS in DWI • V primeru, da na CT ali MR ni jasnega vzroka za povišane markerje, opravimo še PET-CT in ponovno v primeru nejasnega vzroka ponovimo odvzem markerjem in CT s KS čez 3 mesece PREHRANSKA PODPORA Prehranska podpora pri zdravljenju ATČ je zelo pomembna, tako pred, med in po zdravljenju. Svetujemo upoštevanje prehranskih smernic objavljenih v »Priporočilih za obravnavo bolnikov z rakom debelega črevesa in danke« (avtor Rotovnik-Kozjek N) in po potrebi pri bolnikih s kronično odpovedjo prebavil v »Slovenskih priporočilih za obravnavo odraslih bolnikov s kronično odpovedjo prebavil«. PALIATIVNA OSKRBA Svetujemo upoštevanje paliativnih smernic, objavljenih v »Pri- poročilih za obravnavo bolnikov z rakom debelega črevesa in danke«(avtorja Ebert Moltara M in Benedik J). 70 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 LITERATURA 1. Locher C, Batumona B, Afchain P, Carrere N, Samalin E, Cellier C, et al. Small bowel adenocarcinoma: French intergroup clinical practice guidelines for diagnosis, treatments and follow-up (SNFGE, FFCD, GERCOR, UNICANCER, SFCD, SFED, SFRO). Dig Liver Dis 2018 Jan;50(1):15-9. 2. Benson AB, Venook AP, Al-Hawary MM, Arain MA, Chen YJ, Ciombor KK, et al. Small Bowel Adenocarcinoma, Version 1.2020, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. J Natl Compr Canc Netw 2019 Sep 1;17(9):1109-33. 3. Zadnik V, Primic Zakelj M, Lokar K, et al. Cancer burden in Slovenia with the time trends analysis. Radiol Oncol 2017; 51:47–55. 4. Beebe-Dimmer JL, Vigneau FD, Schottenfeld D. Small intestine cancer. In: Thun M, Linet MS, Cerhan JR, et al. Cancer Epidemiology and Prevention. 4th ed. New York: Oxford University Press, 2018: 671–679. 5. Suerink M, Kilinç G, Terlouw D, Hristova H, Sensuk L, van Egmond D, et al. Prevalence of mismatch repair deficiency and Lynch syndrome in a cohort of unselected small bowel adenocarcinomas. J Clin Pathol 2020 Oct 12:jclinpath-2020- 207040. 6. Genetic/Familial High Risk Assessment: Colorectal, V1.2020, NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Plymouth Meeting: National Comprehensive Cancer Network, 2020. 7. Brierley JD, Gospodarowicz MK , Wittekind C, urednik: TNM Classification of Malignant Tumours, 8th Ed. Hoboken: Wiley-Blackwell, 2016. 8. Bosman FT, Carreiro F, Ralph H. Hruban, Teise N, uredniki. World Health Organization Classification of Tumours of the DIgestive System. 4th ed. Geneva: WHO Press, 2010. 9. WHO classification of tumors: Digestive system tumors, 5th ed. Lyon: International Agency for Research on Cancer, 2019. 10. Protocol for the Examination of Specimens From Patients With Carcinoma of the Small Intestine. Northfield: College of American Pathologist, 2020. Pridobljeno s spletne strani: https://documents.cap.org/protocols/cp-giupper- smallintestine-20-4100.pdf 11. Macroscopic Cut-Up Manual: Gastrointestinal: Small bowel. Surry Hills: The Royal College of Pathologists of Australasia, 2021.Pridobljeno s spletne strani: https://www.rcpa.edu.au/ Manuals/Macroscopic-Cut-Up-Manual/Gastrointestinal/ Small-bowel 12. Small Bowel Adenocarcinoma. Plymouth Meeting: National Comprehensive Cancer Network, 2021. Pridobljeno s spletne strani: https://www.nccn.org/guidelines/recently-published- guidelines 13. Cloyd JM, Norton JA, Visser BC, Poultsides GA. Does the extent of resection impact survival for duodenal adenocarcinoma? Analysis of 1,611 cases. Ann Surg Oncol 2015 Feb;22(2):573-80. 14. Marabelle A, Le DT, Ascierto PA, Di Giacomo AM, De Jesus- Acosta A, Delord JP, et al. Efficacy of Pembrolizumab in Patients With Noncolorectal High Microsatellite Instability/ Mismatch Repair-Deficient Cancer: Results From the Phase II KEYNOTE158 Study. J Clin Oncol 2020 Jan;38(1):1-10. 15. Brecelj, E., Velenik, V., Reberšek, M., Boc, N., Oblak, I., Zadnik, V., et al. Recommendations for the diagnosis and treatment of patients with colorectal cancer. Onkologija 2020; 24(2), 60-92. 16. Rotovnik Kozjek, N., Košir Božič, T., Kogovšek, K., Štabuc, B., Petrica, L., Berlec, K., et al. Slovenian recommendations for the treatment of adult patients with chronic gastrointestinal failure. Onkologija 2021;25(1), 86-93. © Avtor(ji). To delo je objavljeno pod licenco Creative Commons Priznanje avtorstva 4.0. © The author(s). This article is distributed under the terms of the Creative Commons Attribution 4.0. International License (CC-BY 4.0). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 | 71 Referenca: 1. Keytruda EU SmPC SKRAJŠAN POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA Pred predpisovanjem, prosimo, preberite celoten Povzetek glavnih značilnosti zdravila! Ime zdravila: KEYTRUDA 25 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje vsebuje pembrolizumab. Terapevtske indikacije: Zdravilo KEYTRUDA je kot samostojno zdravljenje indicirano za zdravljenje: napredovalega (neoperabilnega ali metastatskega) melanoma pri odraslih; za adjuvantno zdravljenje odraslih z melanomom v stadiju III, ki se je razširil na bezgavke, po popolni kirurški odstranitvi; metastatskega nedrobnoceličnega pljučnega raka (NSCLC) v prvi liniji zdravljenja pri odraslih, ki imajo tumorje z ≥ 50 % izraženostjo PD-L1 (TPS) in brez pozitivnih tumorskih mutacij EGFR ali ALK; lokalno napredovalega ali metastatskega NSCLC pri odraslih, ki imajo tumorje z ≥ 1 % izraženostjo PD-L1 (TPS) in so bili predhodno zdravljeni z vsaj eno shemo kemoterapije, bolniki s pozitivnimi tumorskimi mutacijami EGFR ali ALK so pred prejemom zdravila KEYTRUDA morali prejeti tudi tarčno zdravljenje; odraslih in pediatričnih bolnikov, starih 3 leta ali več, s ponovljenim ali neodzivnim klasičnim Hodgkinovim limfomom (cHL), pri katerih avtologna presaditev matičnih celic (ASCT) ni bila uspešna, ali po najmanj dveh predhodnih zdravljenjih kadar ASCT ne pride v poštev kot možnost zdravljenja; lokalno napredovalega ali metastatskega urotelijskega raka pri odraslih, predhodno zdravljenih s kemoterapijo, ki je vključevala platino; lokalno napredovalega ali metastatskega urotelijskega raka pri odraslih, ki niso primerni za zdravljenje s kemoterapijo, ki vsebuje cisplatin in imajo tumorje z izraženostjo PD-L1 ≥ 10, ocenjeno s kombinirano pozitivno oceno (CPS); ponovljenega ali metastatskega ploščatoceličnega raka glave in vratu (HNSCC) pri odraslih, ki imajo tumorje z ≥ 50 % izraženostjo PD-L1 (TPS), in pri katerih je bolezen napredovala med zdravljenjem ali po zdravljenju s kemoterapijo, ki je vključevala platino in za prvo linijo zdravljenja metastatskega kolorektalnega raka z visoko mikrosatelitsko nestabilnostjo (MSI-H – microsatellite instability-high) ali s pomanjkljivim popravljanjem neujemanja pri podvojevanju DNA (dMMR - mismatch repair de cient) pri odraslih. Zdravilo KEYTRUDA je kot samostojno zdravljenje ali v kombinaciji s kemoterapijo s platino in 5- uorouracilom (5-FU) indicirano za prvo linijo zdravljenja metastatskega ali neoperabilnega ponovljenega ploščatoceličnega raka glave in vratu pri odraslih, ki imajo tumorje z izraženostjo PD-L1 s CPS ≥ 1. Zdravilo KEYTRUDA je v kombinaciji s pemetreksedom in kemoterapijo na osnovi platine indicirano za prvo linijo zdravljenja metastatskega neploščatoceličnega NSCLC pri odraslih, pri katerih tumorji nimajo pozitivnih mutacij EGFR ali ALK; v kombinaciji s karboplatinom in bodisi paklitakselom bodisi nab-paklitakselom je indicirano za prvo linijo zdravljenja metastatskega ploščatoceličnega NSCLC pri odraslih; v kombinaciji z aksitinibom je indicirano za prvo linijo zdravljenja napredovalega raka ledvičnih celic (RCC) pri odraslih; v kombinaciji s kemoterapijo s platino in  uoropirimidinom indicirano za prvo linijo zdravljenja lokalno napredovalega neoperabilnega ali metastatskega raka požiralnika ali HER-2 negativnega adenokarcinoma gastroezofagealnega prehoda pri odraslih, ki imajo tumorje z izraženostjo PD-L1 s CPS ≥ 10. Odmerjanje in način uporabe: Testiranje PD-L1: Če je navedeno v indikaciji, je treba izbiro bolnika za zdravljenje z zdravilom KEYTRUDA na podlagi izraženosti PD-L1 tumorja potrditi z validirano preiskavo. Testiranje MSI-H/ dMMR pri bolnikih s CRC: Za samostojno zdravljenje z zdravilom KEYTRUDA je priporočljivo opraviti testiranje MSI-H/dMMR statusa tumorja z validirano preiskavo, da se izbere bolnike s CRC. Odmerjanje: Priporočeni odmerek zdravila KEYTRUDA pri odraslih je bodisi 200 mg na 3 tedne ali 400 mg na 6 tednov, apliciran z intravensko infuzijo v 30 minutah. Priporočeni odmerek zdravila KEYTRUDA za samostojno zdravljenje pri pediatričnih bolnikih s cHL, starih 3 leta ali več, je 2 mg/kg telesne mase (do največ 200 mg) na 3 tedne, apliciran z intravensko infuzijo v 30 minutah. Za uporabo v kombinaciji glejte povzetke glavnih značilnosti sočasno uporabljenih zdravil. Če se uporablja kot del kombiniranega zdravljenja skupaj z intravensko kemoterapijo, je treba zdravilo KEYTRUDA aplicirati prvo. Bolnike je treba zdraviti do napredovanja bolezni ali nesprejemljivih toksičnih učinkov. Pri adjuvantnem zdravljenju melanoma je treba zdravilo uporabljati do ponovitve bolezni, pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov oziroma mora zdravljenje trajati do enega leta. Če je aksitinib uporabljen v kombinaciji s pembrolizumabom, se lahko razmisli o povečanju odmerka aksitiniba nad začetnih 5 mg v presledkih šest tednov ali več. Pri bolnikih starih ≥ 65 let, bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic, bolnikih z blago okvaro jeter prilagoditev odmerka ni potrebna. Odložitev odmerka ali ukinitev zdravljenja: Zmanjšanje odmerka zdravila KEYTRUDA ni priporočljivo. Za obvladovanje neželenih učinkov je treba uporabo zdravila KEYTRUDA zadržati ali ukiniti, prosimo, glejte celoten Povzetek glavnih značilnosti zdravila. Kontraindikacije: Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov. Povzetek posebnih opozoril, previdnostnih ukrepov, interakcij in neželenih učinkov: Imunsko pogojeni neželeni učinki (pnevmonitis, kolitis, hepatitis, nefritis, endokrinopatije, neželeni učinki na kožo in drugi): Pri bolnikih, ki so prejemali pembrolizumab, so se pojavili imunsko pogojeni neželeni učinki, vključno s hudimi in smrtnimi primeri. Večina imunsko pogojenih neželenih učinkov, ki so se pojavili med zdravljenjem s pembrolizumabom, je bila reverzibilnih in so jih obvladali s prekinitvami uporabe pembrolizumaba, uporabo kortikosteroidov in/ali podporno oskrbo. Pojavijo se lahko tudi po zadnjem odmerku pembrolizumaba in hkrati prizadanejo več organskih sistemov. V primeru suma na imunsko pogojene neželene učinke je treba poskrbeti za ustrezno oceno za potrditev etiologije oziroma izključitev drugih vzrokov. Glede na izrazitost neželenega učinka je treba zadržati uporabo pembrolizumaba in uporabiti kortikosteroide – za natančna navodila, prosimo, glejte Povzetek glavnih značilnosti zdravila Keytruda. Zdravljenje s pembrolizumabom lahko poveča tveganje za zavrnitev pri prejemnikih presadkov čvrstih organov. Pri bolnikih, ki so prejemali pembrolizumab, so poročali o hudih z infuzijo povezanih reakcijah, vključno s preobčutljivostjo in ana laksijo. Pembrolizumab se iz obtoka odstrani s katabolizmom, zato presnovnih medsebojnih delovanj zdravil ni pričakovati. Uporabi sistemskih kortikosteroidov ali imunosupresivov pred uvedbo pembrolizumaba se je treba izogibati, ker lahko vplivajo na farmakodinamično aktivnost in učinkovitost pembrolizumaba. Vendar pa je kortikosteroide ali druge imunosupresive mogoče uporabiti za zdravljenje imunsko pogojenih neželenih učinkov. Kortikosteroide je mogoče uporabiti tudi kot premedikacijo, če je pembrolizumab uporabljen v kombinaciji s kemoterapijo, kot antiemetično pro lakso in/ali za ublažitev neželenih učinkov, povezanih s kemoterapijo. Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem s pembrolizumabom in vsaj še 4 mesece po zadnjem odmerku pembrolizumaba uporabljati učinkovito kontracepcijo, med nosečnostjo in dojenjem se ga ne sme uporabljati. Varnost pembrolizumaba pri samostojnem zdravljenju so v kliničnih študijah ocenili pri 6.185 bolnikih z napredovalim melanomom, kirurško odstranjenim melanomom v stadiju III (adjuvantno zdravljenje), NSCLC, cHL, urotelijskim rakom, HNSCC ali CRC s štirimi odmerki (2 mg/kg telesne mase na 3 tedne, 200 mg na 3 tedne in 10 mg/ kg telesne mase na 2 ali 3 tedne). V tej populaciji bolnikov je mediani čas opazovanja znašal 7,6 mesece (v razponu od 1 dneva do 47 mesecev), najpogostejši neželeni učinki zdravljenja s pembrolizumabom so bili utrujenost (32 %), navzea (21 %) in diareja (21 %). Večina poročanih neželenih učinkov pri samostojnem zdravljenju je bila po izrazitosti 1. ali 2. stopnje. Najresnejši neželeni učinki so bili imunsko pogojeni neželeni učinki in hude z infuzijo povezane reakcije. Varnost pembrolizumaba pri kombiniranem zdravljenju s kemoterapijo so ocenili pri 1.437 bolnikih NSCLC, HNSCC ali rakom požiralnika, ki so v kliničnih študijah prejemali pembrolizumab v odmerkih 200 mg, 2 mg/kg telesne mase ali 10 mg/kg telesne mase na vsake 3 tedne. V tej populaciji bolnikov so bili najpogostejši neželeni učinki naslednji: navzea (55 %), anemija (51 %), utrujenost (39 %), zaprtost (37 %), zmanjšanje apetita (34 %), diareja (33 %), nevtropenija (29 %) in bruhanje (28 %). Pojavnost neželenih učinkov 3. do 5. stopnje je pri bolnikih z NSCLC pri kombiniranem zdravljenju s pembrolizumabom znašala 67 % in pri zdravljenju samo s kemoterapijo 66 %, pri bolnikih s HNSCC pri kombiniranem zdravljenju s pembrolizumabom 85 % in pri zdravljenju s kemoterapijo v kombinaciji s cetuksimabom 84 %, ter pri bolnikih z rakom požiralnika pri kombiniranem zdravljenju s pembrolizumabom 86 % in pri zdravljenju samo s kemoterapijo 83 %. Varnost pembrolizumaba v kombinaciji z aksitinibom so ocenili v klinični študiji pri 429 bolnikih z napredovalim rakom ledvičnih celic, ki so prejemali 200 mg pembrolizumaba na 3 tedne in 5 mg aksitiniba dvakrat na dan. V tej populaciji bolnikov so bili najpogostejši neželeni učinki diareja (54 %), hipertenzija (45 %), utrujenost (38 %), hipotiroidizem (35 %), zmanjšan apetit (30 %), sindrom palmarno- plantarne eritrodisestezije (28 %), navzea (28 %), zvišanje vrednosti ALT (27 %), zvišanje vrednosti AST (26 %), disfonija (25 %), kašelj (21 %) in zaprtost (21 %). Pojavnost neželenih učinkov 3. do 5. stopnje je bila med kombiniranim zdravljenjem s pembrolizumabom 76 % in pri zdravljenju s sunitinibom samim 71 %. Za celoten seznam neželenih učinkov, prosimo, glejte celoten Povzetek glavnih značilnosti zdravila. Način in režim izdaje zdravila: H – Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept, zdravilo se uporablja samo v bolnišnicah. Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom: Merck Sharp & Dohme B.V. , Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Nizozemska. Merck Sharp & Dohme inovativna zdravila d.o.o., Ameriška ulica 2, 1000 Ljubljana, tel: +386 1/ 520 42 01, fax: +386 1/ 520 43 50; Pripravljeno v Sloveniji, julij 2021; SI-KEY-00304 EXP: 07/2023 Samo za strokovno javnost. H - Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept, zdravilo pa se uporablja samo v bolnišnicah. Pred predpisovanjem, prosimo, preberite celoten Povzetek glavnih značilnosti zdravila Keytruda, ki je na voljo pri naših strokovnih sodelavcih ali na lokalnem sedežu družbe. (pembrolizumab, MSD) Melanom1 Kolorektalni rak1 Hodgkinov limfom1 Nedrobnocelični pljučni rak1 Rak ledvičnih celic1 Urotelijski karcinom1 Ploščatocelični karcinom glave in vratu1 Rak požiralnika1 72 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 Priporočila Onkološkega inštituta za zdravljenje bolnikov z adenokarcinomom želodca Recommendations from the Institute of Oncology Ljubljana for the treatment of patients with gastric cancer Brecelj Erik1, Zadnik Vesna1, Volk Neva1, Krajc Mateja1, Blatnik Ana1, Strojnik Ksenija1, Boc Nina1, Marianna Yasmin Hunt1, Gorana Gašljević1, Jeruc Jera1, Novaković Srdjan1, Boc Marko1, Anderluh Franc1, Reberšek Martina1, Štabuc Borut1, Oblak Irena1, Ocvirk Janja1, Jeromen Peressutti Ana1, Hlebanja Zvezdana1, Mesti Tanja1, Ignjatović Marija1, Hribernik Nežka1, Edhemović Ibrahim1, Pilko Gašper1, Petrič Rok1, Šečerov Ermenc Ajra1, Rotovnik Kozjek Nada1, Velenik Vaneja1, Kramer Sonja1, Ebert Moltara Maja1, Benedik Jernej1 1Onkološki inštitut Ljubljana, Zaloška cesta 2, 1000 Ljubljana Korespondenca: dr. Erik Brecelj, dr. med. E-mail: ebrcelj@onko-i.si Poslano / Received: 20.5.2021 Sprejeto / Accepted: 1.9.2021 doi:10.25670/oi2021-020on UVOD V Sloveniji vsako leto zboli zaradi raka želodca okrog 450 bolnikov, od tega ima tri četrtine bolnikov ob postavitvi diagnoze razširjeno ali razsejano bolezen. Zato je pomembno, da imamo razvito sodobno multidisciplinarno zdravljenje. Onkološki inštitut je na poti pridobitve evropske onkološke akreditacije, ki jo podeljuje priznana Evropska organizacija onkoloških inštitutov (OECI), katere član je tudi Onkološki inštitut Ljubljana. Namen tega projekta je razvoj kliničnih poti, ki bodo omogočile celostno obravnavo bolnikov z rakom. Slovenskih priporočil za zdravljenje adenokarcinoma želodca trenutno nimamo, zato smo bili primorani sprejeti te, ki jim bomo sledili na Onkološkem inštitutu. V teh priporočilih, zaradi drugačne narave bolezni, ni zajeto zdravljenje raka ezofago- gastričnega stika. EPIDEMIOLOGIJA IN PREVENTIVA Kljub pomembnemu zmanjšanju bremena želodčnega raka v zadnjih desetletjih v razvitem svetu, je želodčni rak še vedno peti najpogostejši rak v svetu. Skoraj tri četrtine vseh bolnikov prihaja iz Azije, predvsem iz Kitajske in Japonske. Leta 2018 je za želodčnim rakom zbolelo več kot milijon ljudi, kar predsta- vlja 5,7 % vseh novih primerov raka. V nasprotju s padajočim časovnim trendom incidence želodčnega raka v celoti, pa se v zadnjih tridesetih letih, predvsem v najrazvitejših državah, incidenca adenokarcinoma želodčne kardije veča. V Evropi je bila v okviru Evropskega informacijskega sistema za raka (ECIS) leta 2020 ocenjena incidenca želodčnega raka največja v pribaltskih državah in nekaterih državah vzhodne Evrope. Povprečna starostno standardizirana incidenčna stopnja v Evropski zvezi je bila 14,2/100.000 pri moških in 6,7 pri ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 | 73 ženskah. Slovenija je to povprečje presegala pri obeh spolih, saj je bila pri nas incidencna stopnja 18,0/100.000 pri moških in 8,5/100.000 pri ženskah. Prognoza bolezni v splošnem ni dobra, zato je ta bolezen tretja po vrsti med vzroki smrti za rakom; leta 2018 je za njo umrlo nekaj manj kot 800.000 ljudi, v Evropi več kot 50.000. V primerjavi umrljivosti je Slovenija v evropskem povprečju. V Sloveniji je med leti 2013 in 2017 povprečno letno za želodčnim rakom zbolelo 456 ljudi, 284 (27,7/100.000) moških in 172 (16,6/100.000) žensk. Pri moških tako zavzema šesto, pri ženskah pa deveto mesto po pogostnosti med vsemi raki. Želodčni rak je bil najpogostejši rak med Slovenci do leta 1967, ko ga je na tem mestu zamenjal pljučni rak pri moških in rak dojke pri ženskah. Incidenca želodčnega raka se je povečevala od leta 1950 (29/100.000) do prve polovice šestdesetih let, ko je dosegla vrh z več kot 40 primeri na 100.000 prebivalcev. Sledil je strm upad do sredine osemdesetih let, ko se je krivulja grobe incidenčne stopnje ustalila, starostno standardizirana incidenč- na stopnja pa se še vedno značilno zmanjšuje. V zadnjih desetih letih se SSS zmanjša vsako leto za 2 %. Povprečno letno za želodčnim rakom v Sloveniji umre 342 oseb, starostno standar- dizirana umrljivostna stopnja se značilno zmanjšuje, vsako leto za približno 3 %. Med nami je konec leta 2017 bivalo 2.056 oseb z diagnozo želodčnega raka (prevalenca). Od 337 primerov, ki so imeli leta 2017 opredeljeno mesto vznika tumorja v želodcu, je bilo to najpogosteje antrum (29,7 %), sledijo kardija (25,8 %), korpus (17,8 %), mala krivina (11,9 %), velika krivina (3,4 %) in pilorus ter dno s po manj kot 1 %. Pri 12 % bolnikov je bila bolezen tako razširjena, da mesta nastanka ni bilo mogoče določiti. Ker ima želodčni rak, omejen le na kardijo, drugačne epidemiološke značilnosti v primerjavi z rakom na drugih mestih v želodcu, ju pogosto prikazujemo ločeno. Ob zmernem manjšanju incidence vseh mest želodčnega raka skupaj in večanju incidence opredeljenih mest se nakazuje zmerno rastoč trend raka kardije. Incidenca se veča s starostjo, v vseh starostnih skupinah pa je incidenca večja pri moških kot pri ženskah. Največ bolnikov ima ob diagnozi razširjeno bolezen, leta 2017 je imelo tri četrtine bolnic in bolnikov ob diagnozi razširjeno ali razsejano bolezen. Leta 2017 je bilo 98 % primerov mikroskopsko potrjenih. Med njimi je bilo 89 % žleznih karcinomov, 7 % (27 primerov) gastrointestinalnih stromalnih tumorjev, ostali pa so bili druge vrste opredeljeni ali neopredeljeni karcinomi. Med žleznimi karcinomi je bilo pet primerov opredeljenih kot nevroendokrini tumorji. Čisto preživetje bolnikov z želodčnim rakom se glede na leto postavitve diagnoze postopno povečuje. V zadnjih dvajsetih letih se je petletno čisto preživetje povečalo za 9 odstotnih točk in danes pri slovenskih bolnikih presega 30 %. V preži- vetju bolnikov z želodčnim rakom večjih razlik med spoloma ni opaziti, a je najnižje pri osebah, ki so bile stare 75 let in več. Najpomembnejši prognostični dejavnik je stadij ob diagnozi: petletno čisto preživetje bolnikov z omejeno obliko bolezni že dosega skoraj 70 %, pri bolnikih z razširjenim stadijem se približuje 40 %, pri bolnikih z razsejano boleznijo ob diagnozi pa je le 3 %. Rezultati študije CONCORD-3 za zbolele v obdobju 2010–2014 postavljajo Slovenijo med 28. evropskimi državami na 8. mesto. Med najpomembnejše dejavnike tveganja želodčnega raka spadajo: okužba s Helicobacter pylori, nekateri dejavniki v prehrani ter kajenje. Mednarodna agencija za raziskovanje raka je okužbo z bakterijo Helicobacter pylori že leta 1994 uvrstila v prvo skupino karcinogenov, ki so dokazano vzročno povezani z rakom pri človeku. Med prehranskimi dejavniki ogrožajo predvsem nezadosten vnos svežega sadja in zelenjave, preslana hrana ter uživanje večje količine mesa, mesnih izdelkov in prekajenega mesa. Z bakterijo Helicobacter pylori (H. pylori), ki je glavni povzro- čitelj raka želodca, je okužene približno 50 % svetovne popula- cije, pogostejša je v manj razvitih okoljih in v starejši populacij. V Sloveniji je prevalenca okužbe s H. pylori 25,1 %. H. pylori povzroča aktivni kronični gastritis, peptični ulkus, atrofični gastritis, intestinalno metaplazijo, limfom tipa MALT. H. pylori je vzrok več kot 90 % primerov raka želodca brez raka kardije. Kronična okužba s H. pylori vodi v atrofični kronični gastritis, ki se po več desetletjih pri približno 8 % bolnikov razvije v kronični večžariščni atrofični gastritis z intestinal- no metaplazijo. Pri približno 1 % okuženih bolnikov se prek displazije razvije rak želodca. Z eradikacijo H. pylori izzveni vnetni odgovor, zgodnje zdravljenje kroničnega aktivnega gastritisa prepreči napredovanje v predrakave spremembe. Na stopnji intestinalne metaplazije spremembe sluznice niso več popolnoma reverzibilne, se pa upočasni napredovanje. Čeprav je odkritje Helocobacter pylori pred dobrim četrtletjem spreme- nilo razumevanje nastanka distalnega želodčnega raka in ga uvrstilo med nalezljive bolezni, še vedno ostaja veliko neznank, ki bi pojasnile, kateri dodatni dejavniki so pomembni, da se pri zelo majhnem odstotku okuženih kronično vnetje razvije v raka. Nižji socialnoekonomski položaj so v večini raziskav povezali z večjo incidenco želodčnega raka. Tudi v Sloveniji opazujemo, da je v regijah, kjer vlada relativno večje blagostanje, manj želodčnega raka (zahodni del države). Socialnoekonomski položaj je posreden dejavnik tveganja želodčnega raka. Ljudje v revnejših slojev so bolj izpostavljeni več neposrednim dejavni- kom tveganja: zaradi slabših materialnih in higienskih razmer so že v zgodnjem otroštvu bolj izpostavljeni infekcijam (tudi okužbi s Helicobacter pylori), prehranjujejo se manj zdravo, v povprečju več kadijo itd. Za razliko od ostalih delov želodca pa rak kardije želodca povezujejo z višjim socialnoekonomskim položajem. Dejavniki, ki jih povezujemo s povečanim tveganjem za nastanek raka kardije želodca so debelost, hrana, bogata z živalskimi proteini in maščobami ter gastroezofagealni refluks. Primarna preventiva Mednarodna agencija za raziskavo raka Svetovne zdravstvene organizacije je na osnovi epidemioloških raziskav leta 1994 H. pylori klasificirala kot karcinogen I. reda. Eradikacija H. pylori bi lahko učinkovito zmanjšala incidenco raka želodca, zato je IARC leta 2014 priporočila, da se v državah s srednjim in visokim tveganjem za nastanek raka želodca organizirajo programi primarne in sekundarne preventive. Mednarodne smernice priporočajo eradikacijsko terapijo H. pylori kot najboljšo strategijo v primarni preventivi raka želodca, še posebno, če še ni prišlo do nastanka intestinalne metaplazije. Raziskave so pokazale zmanjšanje tveganja za pojav raka želodca eradikaciji na 0,54 (95 % Iz 0,46-0,65). Nacionalni programi primarnega preprečevanja raka želodca so zaživeli v posameznih državah z visoko incidenco raka želodca. Na Japonskem izvajajo populacijsko presejanje raka želodca s kontrastno gastrografijo enkrat letno ali z endoskopijo (EGDs) na dve do tri leta pri starejših od 50 let. V Koreji izvajajo EGDS na dve leti v starosti od 40. do 75. leta. Leta 2008 so na Azijsko-pacifiški konferenci priporočili populacijsko presejanje na prisotnost okužbe H.pylori z urea dihalnom testom v državah, kjer je incidenca raka želodca višja od 20/100.00 prebivalcev z začetkom presejanja v starosti 20 let. Tveganje zbolevanja za rakom želodca se tako lahko zmanjša 74 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 za do 45 %. Možno je tudi populacijsko presejanje s serumskimi testi (pepsinogen, gastrin, protitelesa proti bakteriji H. pylori). V Republiki Sloveniji od leta 2010 velja priporočilo, da se zdravi vsakega bolnika s H. pylori okužbo. V pripravi je tudi program primarne preventive raka želodca z izkoreninjenjem H. pylori. Vključeni bi bili zdravi prebivalci RS v starosti 20 do 30 let, testirani pa s serološkim testom na prisotnost H. pylori proti- teles in v primeru pozitivnega izvida še z UDT, nato bi prejeli eradikacijsko zdravljenje po trenutno veljavnih priporočilih. Na razvoj raka želodca vplivajo tudi drugi dejavniki: bolj ogroženi so moški, pomembna je starost ob okužbi s H. pylori, genetske značilnosti tako bolnika (mutacije gena E-kadherin, polimorfizmi nekaterih provnetnih citokinov) kot bakterije in dejavniki okolja. Med slednje spadajo hrana (sol, nitrozamini, premajhen vnos sadja, zelenjave), kajenje in izpostavljenost sevanju. V primarni preventivi je poleg zmanjšanja dejavnikov tveganja smiselno povečati vpliv zaščitnih dejavnikov. Kar 20 % primerov raka želodca bi lahko preprečili z zdravim načinom življenja, gibanjem, izogibanjem kajenju, vzdrževanju primer- nega prehranskega statusa. Na podlagi podatkov Registra raka pa smo izračunali, da lahko v Sloveniji na letni ravni kajenju pripišemo 100 primerov želodčnega raka. Zmanjšanje incidence želodčnega raka v preteklih desetletjih se je zgodilo brez kakih posebnih ciljanih intervencij, zagotovo pa je v razvitem zahodnem svetu k temu pripomoglo splošno zbolj- šanje življenjskih (predvsem higienskih) razmer in socialno ekonomskega položaja. Spoznanje vseh mejnikov na poti od okužbe do raka bo omogočilo bolj ciljane preventivne ukrepe. Sekundarna preventiva Dejavniki tveganja za razvoj raka želodca so tudi prisotnost prekurzorskih sprememb kot je kronični atrofični gastritis, in- testinalna metaplazija, perniciozna anemija, želodčni adenoma- tozni polipi, stanje 20 let po resekcijskih operacijah želodca, sindroma Lynch in Peutz-Jeghers. Pri teh bolnikih je potrebno redno sledenje po veljavnih priporočilih. RAK ŽELODCA IN DEDNE GENETSKE PREDISPOZICIJE Velika večina rakov želodcev je sporadičnih, približno 5-10 % primerov je družinskih, 3-5 % pa je posledica katerega izmed dednih sindromov, ki ogrožajo za razvoj raka. Z rakom želodca povezujemo predvsem naslednje sindrome: • sindrom dednega difuznega raka želodca (HDGC), • sindrom Li-Fraumeni, • sindrom Lynch, • sindrom Peutz-Jeghers, • dedni sindrom raka dojk in/ali jajčnikov, • družinska adenomatozna polipoza, • sindrom juvenilne polipoze in • sindrom Cowden. Ogroženost za nastanek raka želodca se med sindromi razlikuje in je, z izjemo sindroma HDGC, sindroma Peutz-Jeghers in sindroma juvenilne polipoze, razmeroma majhna. Pri nekaterih naštetih dednih sindromih (npr. dedni sindrom raka dojk in jajčnikov, sindrom Li-Fraumeni, sindrom Cowden) ni jasnih priporočil glede spremljanja nosilcev. V smernicah bomo predstavili predvsem sindrom HDGC, ki je povezan z največjo ogroženostjo za razvoj raka želodca. Sindrom dednega difuznega raka želodca (HDGC) Sindrom dednega difuznega raka želodca je avtosomno domi- nantno dedna genetska predispozicija za nastanek difuznega raka želodca ter invazivnega lobularnega raka dojk. Je posledica inaktivirajočih zarodnih okvar gena CDH1 (E-kad- herin). V družinah, kjer se dedujejo te okvare, včasih zasledimo tudi posameznike z razcepom ustnic/neba. Verjetnost, da bo nosilec okvare CDH1 do osemdesetega leta starosti zbolel za rakom želodca je ocenjena na do 80 % (95 % CI, 59-80 %), za ženske nosilke pa do 56 % (95 % CI, 44-69 %). Ženske nosilke imajo dodatno še približno 40 % tveganje za nastanek lobu- larnega raka dojk. Novejše raziskave sicer kažejo na manjšo penetranco okvar gena CDH1, kar otežuje natančno oceno ogroženosti nosilcev. V povprečju se rak želodca pri nosilcih patogenih različic v genu CDH1 pojavi že v starosti 38 let, čeprav ga glede na izsledke v literaturi lahko odkrijemo kadarkoli med 14. in 85. letom starosti, vendar redko pri mlajših kot 20 let. Tumorji želodca v sklopu tega dednega sindroma ne tvorijo enotne tumorske mase, nahajajo se pod mukozno površino in jih je težko odkriti z endoskopskimi preiskavami. Velikokrat so tudi multifokalni, kar predstavlja veliko omejitev pri zgodnjem odkrivanju z gastroskopijo. Posamezne tumorske celice prodirajo v okolno tkivo, v preparatih ni vidnih žleznih struktur. V večini primerov mucin izrine jedro na rob celice in takšne celice imenujemo pečatnice. Nekaj raziskav je ugotovilo, da je pri nosilcih patogenih različic v CDH1 genu histopatološko lahko prisotna tipična predinvazivna lezija in situ pečatnic in/ali pagetoidne rasti pečatnic. Intestinalni tip raka želodca ne sodi v spekter rakov, ki jih povezujemo v sindrom HDGC, zato analiza gena CDH1 pri teh posameznikih ni indicirana. Poleg gena CDH1 poznamo tudi nekaj kandidatih genov, ki so lahko vpleteni v patogenezo HDGC v družinah, ki ustrezajo kriterijem za testiranje za HDGC in kjer ne najdemo CDH1 okvare. Ti geni so: CTNNA1 (gen, ki kodira beljakovino alfa-katenin), BRCA2 (gen, ki je povezan s sindromom raka dojk in/ali jajčnikov), STK11 (gen, ki je povezan s sindromom Peutz-Jeghers) in še nekaj drugih: SDHB, PRSS1, ATM, MSR1 in PALB2. Dedni difuzni rak želodca je močno invaziven tumor. Ob diagnozi je običajno odkrit v visokih stadijih in ima slabo prognozo. Ker pri difuznem raku želodca ne poznamo učin- kovite sekundarne preventive, visoko ogroženim posamezni- kom svetujemo profilaktično gastrektomijo. Poseg mora biti opravljen v visoko specializiranem centru, v okviru multidi- sciplinarnih timov in z možnostjo vključevanja v raziskave. Ta operacija pomembno vpliva na kakovost življenja, zato bolniki potrebujejo doživljenjsko nego in podporo zdravstvenih timov. Genetsko svetovanje Ogroženost za nastanek difuznega raka želodca in lobularnega raka dojk je pri nosilcih visoka, zato je smiselno tem družinam omogočiti genetsko svetovanje in testiranje. Pri asimptomat- skih nosilcih patogenih ali verjetno patogenih različic gena CDH1 lahko tako svetujemo preventivne ukrepe. Predvsem je pomembno, da že pred testiranjem v sklopu genetskega svetovanja posameznikom predstavimo možnost profilaktične operacije – profilaktične totalne gastrektomije, pri ženskah tudi spremljanje za visoko ogrožene za raka dojk z možnostjo preventivne mastektomije z rekonstrukcijo. Optimalna starost preventivne gastrektomije pri nosilcih patogenih in verjetno ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 | 75 patogenih različic gena CDH1 ni jasno določena, prav tako še ni z dokazi podprto optimalno spremljanje za zgodnje odkrivanje in preprečevanje raka dojk pri ženskah s CDH1 okvaro. Kriteriji genetskega testiranja za HDGC Trenutno velja, da je smiselno genetsko testiranje, po predho- dnem izčrpnem genetskem posvetu pri kliničnem genetiku, omogočiti vsem posameznikom, kjer je izpolnjen vsaj eden od naslednjih kriterijev: • dva ali več primerov raka želodca v družini po isti krvni veji, ne glede na starost ob diagnozi, pri čemer je vsaj en rak želodca potrjeno difuzni tip; • difuzni rak želodca pri bolniku, ki je zbolel pred 50. letom starosti; • osebna anamneza difuznega raka želodca in lobularnega raka dojk, pri čemer sta obe diagnozi postavljeni pred 70. letom starosti. Prav tako se lahko za testiranje odločimo, kadar imamo primere: • družine, kjer sta dve ali več sorodnic zboleli za lobularnim rakom dojk mlajši od 50 let; • bolnice z bilateralnim lobularnim rakom dojk pred 70. letom starosti; • družine z vsaj enim primerom difuznega raka želodca ne glede na starost ob diagnozi in enim primerom lobularnega raka dojk pred 70. letom, pri različnih družinskih članih; • osebna ali družinska anamneza (prvo ali drugo koleno) razcepa ustnic/neba pri pacientu z difuznim rakom želodca; • posameznik, ki so mu ob odvzemu biopsijskih gastroskop- skih vzorcev odkrili in situ pečatnice in/ali pagetoidno rast pečatnic pred 50. letom. Genetsko testiranje Genetsko testiranje na zarodne mutacije opravimo po odvzemu krvi posameznika, ki ima v družini največjo verjetnost, da je nosilec CDH1 okvare (glede na zgoraj opisana merila). Čeprav je pri sindromu HDGC dedovanje avtosomno dominantno, vsi nosilci patogenih in verjetno patogenih različic ne razvijejo raka. To je potrebno upoštevati tudi pri analizi družinskega drevesa. Če je možno in kadar ne moremo testirati nekoga, ki je že zbolel, se za razjasnitev prisotnosti HDGC v družini svetuje testiranje tkiva pokojnikov, obolelih za difuznim rakom želodca in/ali lobularnim rakom dojk. Optimalna starost, pri kateri je smiselno opraviti genetsko testi- ranje, ni jasno določena. Redki primeri difuznega raka želodca so bili opisani že pred 18. letom starosti, a je verjetnost, da se rak želodca pojavi že pred 18. letom starosti, zelo majhna (manjša od 1 %). Do 30. leta starosti se verjetnost raka želodca poviša na 4 %. Načeloma se raziskovalne skupine strinjajo, da je smiselno testiranje opraviti pri posameznikih, ki so dosegli starost, ko lahko sami odločajo glede testiranja (16 – 18 let, glede na pravno ureditev države). Ne glede na to pa je smiselno odločitev o tem sprejeti glede na družinsko anamnezo - ob upoštevanju starosti, ko je najmlajši v družini zbolel za difuznim rakom želodca. Pred testiranjem moramo preiskovancem predstaviti možnost, da bo genetski test negativen, kljub osebni in/ali družinski obre- menjenosti z difuznim rakom želodca in/ali lobularnim rakom dojk. V tem primeru njihova ogroženost za nastanek raka želodca ne bo jasno določena. Te posameznike je smiselno vključevati v raziskave in endoskopsko spremljati ter obveščati o novostih s tega področja. Prav tako ni jasno ukrepanje pri posameznikih, kjer se med genetsko analizo za kakšen drugi dedni sindrom naključno najde okvara v genu CDH1, vendar se v družini difuzni rak želodca in/ali lobularni rak dojk ne pojavljata. Obravnava nosilcev patogenih in verjetno patogenih različic v CDH1 genu • PROFILAKTIČNA GASTREKTOMIJA Profilaktično totalno gastrektomijo priporočamo vsem posame- znikom, ki so nosilci patogene ali verjetno patogene različice v CDH1 genu ob obremenilni družinski anamnezi difuznega raka želodca, praviloma med 20. in 30. letom starosti. Ne glede na to, da je povprečna starost ob diagnozi difuznega raka želodca 38 let, poznamo družine, kjer se rak pojavlja veliko prej. V teh družinah je smiselno razmisliti o možnosti preventivne operacije pet let prej, preden je najmlajši v družini zbolel za difuznim rakom želodca. Prav tako se ob določitvi starosti, pri kateri je smiselno opraviti preventivno gastrektomijo, ob upoštevanju zgornjega merila, upošteva tudi želje, fizični ter psihološki status nosilcev. Pri posameznikih, ki se za profilaktično gastrektomijo ne morejo ali ne želijo odločiti, je pomembno, da jim omogočimo endoskop- sko spremljanje z namenom zgodnjega odkrivanja predrakavih in rakavih sprememb v želodcu. V takem primeru jih je potrebno dobro poučiti o omejitvah endoskopskega spremljanja, ter poudariti, da je le profilaktična gastrektomija edina zares učinko- vita oblika preprečevanja smrti zaradi invazivnega raka želodca. Pri nosilcih patogenih različic v CDH1 genu, ki v družini ne navajajo obremenitve z difuznim rakom želodca, je ogroženost za razvoj te bolezni težko opredeliti – predvidoma je nižja, kot v družinah, kjer se bolezen pojavlja. Profilaktično gastrektomijo jim lahko ponudimo, a jih je treba opozoriti, da je ogroženost za razvoj difuznega raka želodca pri njih še slabo opredeljena. • ENDOSKOPSKO SPREMLJANJE Trenutno ne poznamo presejalnega testa, ki bi omogočal zgodnje odkrivanje difuzne oblike raka želodca pri nosilcih CDH1 okvare. Prav zato nosilcem priporočamo preventivno gastrektomijo in ne spremljanja z gastroskopijami. Kljub temu pa nedavno objavlje- ne študije kažejo, da se zmožnost zaznavanja pečatnoceličnih karcinomov želodca ob endoskopijah z leti izboljšuje. Letno endoskopsko spremljanje s posebnim protokolom, kjer se odvzame minimalno 30 biopsijskih vzorcev, lahko (ob jasni predstavitvi vseh omejitev) ponudimo kadar: • najdemo patogeno ali verjetno patogeno različico CDH1 gena pri mlajšem od 20 let in jih zato spremljamo do profi- laktične operacije z gastroskopijami; • nosilci, ki so starejši od 20 let in se za operacijo zaradi različnih razlogov še niso odločili; • posamezniki, kjer nismo našli patogene različice v CDH1 genu in prihajajo iz družin, ki ustrezajo kriterijem za testiranje za HDGC. Kot že omenjeno, ima zgornje spremljanje, kljub zagotovlje- ni visoki kakovosti tehnične izvedbe, veliko omejitev in ne zagotavlja, da raka vedno odkrijemo dovolj zgodaj. Infiltrati rakastih celic so majhni in široko razpršeni, kar predsta- vlja veliko težavo pri njihovem odkrivanju ob naključnih biopsijskih vzorčenjih, zato jih velikokrat zgrešimo. 76 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 Prav tako se druge presejalno-diagnostične metode (kromo-en- doskopija, PET CT slikanje) niso izkazale za učinkovite. • Rak dojk pri nosilkah CDH1 mutacij Pri nosilkah mutacij CDH1 gena je treba zaradi visoke ogrože- nosti za nastanek lobularnega raka dojk organizirati spremlja- nje v terciarnih ustanovah, ki se ciljano ukvarjajo s spre- mljanjem visoko ogroženih za nastanek raka dojk. Načeloma nosilkam CDH1 priporočamo podobne preventivne opcije kot nosilkam BRCA1/2 okvar. • Rak debelega črevesa in danke V literaturi obstajajo posamezni opisani primeri družin, kjer so nosilci okvar v CDH1 genu oboleli za pečatnoceličnim karcinomom debelega črevesa in danke ali apendiksa. Zaenkrat ni dokazov, da imajo vsi nosilci okvar v CDH1 genu povišano tveganje za razvoj kolorektalnega karcinoma. Po najnovejših priporočilih tako nosilcem CDH1 okvar priporočamo presejalni program za zgodnje odkrivanje raka debelega črevesja in danke kot velja za ostale v splošni populaciji oziroma upoštevamo družinsko obremenitev z rakom debelega črevesa. V družinah, kjer se difuzni rak želodca pojavlja pri mlajših od 50 let in/ali pri več družinskih članih, lahko najdemo dedne okvare v genu CDH1. Nosilci teh okvar so načeloma močno ogroženi, da bodo do 80. leta starosti zboleli za rakom želodca. Pri nosilkah je povečana verjetnost za razvoj lobularnega raka dojk. Tumorje želodca v sklopu tega dednega sindroma je težko odkriti z endoskopskimi preiskavami. Posameznikom, ki so močno ogroženi, zato svetujemo preventivno gastrektomijo, ki mora biti opravljena v visoko specializiranem centru in v okviru multidisciplinarne obravnave. Ta operacija pomembno vpliva na kakovost življenja in bolniki potrebujejo doživljenjsko nego in podporo zdravstvenih timov. Ženskam z mutacijo v CDH1 genu zaradi velike ogroženosti za lobu- larnega raka dojk svetujemo letno spremljanje z magnetno resonanco in mamografijami ter ponudimo možnost preven- tivne mastektomije s sočasno rekonstrukcijo. Paciente in svojce je zato smiselno napotiti na onkološki genetski posvet h kliničnemu genetiku, saj lahko izvid pomembno vpliva na načrtovanje preventive raka. Indikacije za napotitev v ambulanto oddelka za onkološko klinično genetiko OIL Ob že naštetih indikacijah za testiranje ob sumu na HDGC je genetska obravnava smiselna tudi v primerih, kjer je izpolnjen vsaj eden od naslednjih kriterijev (prirejeno po: Gastric Cancer, Version 3.2020, NCCN Clinical Practice guidelines in Oncology). Bolnik z rakom želodca: • rak želodca pred 40. letom starosti, • rak želodca pred 50. letom starosti pri bolniku, ki ima sorodnika v 1. ali 2. kolenu z rakom želodca, • rak želodca pri bolniku, ki ima dva ali več sorodnikov v 1. ali 2. kolenu, ki so zboleli za rakom želodca, • rak želodca in rak dojk, kjer je bila vsaj ena od diagnoz postavljena pred 50. letom, • rak želodca pri bolniku, ki ima sorodnico z rakom dojke v 1. ali 2. kolenu, če je ta zbolela pred 50. letom, • rak želodca pri bolniku, kjer se v družini pojavljajo juvenilni polipi ali polipoza želodca in/ali debelega črevesa, • rak želodca pri bolniku, kjer se v družini pojavljajo raki, značilni za sindrom Lynch (rak debelega črevesa, telesa maternice, jajčnikov, tankega črevesa, sečil). Pozitivna družinska anamneza: • znana patogena različica v genu, povezanem s predispozici- jo za razvoj raka želodca, • sorodnik z rakom želodca v 1. ali 2. kolenu, ki je zbolel z rakom želodca pred 40. letom, • rak želodca pri dveh sorodnikih v 1. ali 2. kolenu, kjer je vsaj eden zbolel pred 50. letom, • rak želodca pri treh sorodnikih v 1. ali 2. kolenu, rak želodca in dojk pri isti sorodnici z eno diagnozo pred 50. letom ali prisotnost juvenilnih polipov ali polipoze debelega črevesa/želodca v družini. PRIMARNA DIAGNOSTIKA Anamneza: Simptomi: • bolečine v zgornjem delu trebuha; • bruhanje; • slab apetit; • slabost; • nelagodje v trebuhu; • hiter občutek sitosti med jedjo; • napetost po jedi; • prebavne motnje; • napihnjenost; • zgaga; • kri v blatu; • kri v izbruhanini. Pogosti splošni simptomi: • hitra utrujenost; • razdražljivost; • izrazita izguba telesne teže (kaheksija); • apatija. Klinični pregled: status abdomna- tipne rezistence, bolečina, napihnjenost, Virchow-ova bezgavka (Troisierjev znak), suprak- lavikularne bezgavke. Preiskave: • Test blata na okultno kri. • Endoskopija zgornjega prebavnega trakta – cilj je ugotav- ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 | 77 ljanje prisotnosti in lokacije maligne bolezni ter biopsija sumljivih lezij. Lokacija in oddaljenost od ezofagogastrič- nega prehoda in pilorusa so pomembni podatki za načrto- vanje zdravljenja. • Odvzem krvi za hemogram in biokemične preiskave ter tumorski marker CEA, CA19-9, CA 72-4. • Biopsija – standardni odvzem 6-8 biopsij vzorcev makroskop- sko patološkega želodčnega tkiva za histološko preiskavo. • Endoskopska mukozna resekcija ali endoskopska submu- kozna disekcija – bistvena za natančno določanje stadija zgodnje bolezni (T1a ali T1b), omogoča ugotavljanje prisotnosti limfovaskularne invazije, globine infiltracije, lahko pa je tudi terapevtska (v primeru lezije <2cm, ki ne infiltrira submukoze). • EUZ zgornjega GIT (ob sumu na zgodnjo bolezen ali za oceno lokalne razširjenosti) – pomembna preiskava za določanje kliničnega stadija bolezni (globina infiltrata – T, prisotnost suspektnih bezgavk – N, možen prikaz oddalje- nih metastaz ali ascites – M). • Računalniška tomografija (CT) prsnega koša in trebuha z intravensko aplikacijo kontrasta. • CT angiografija v primeru vraščanja v vaskularne strukture za oceno eventuelne resektabilnosti. • RTG kontrastno slikanje zgornjega prebavnega trakta (ocena stenoze ). • Biopsija oddaljenih metastaz – po klinični presoji. • PET CT – po klinični presoji. • MRI abdomna po protokoli za karcinozo pri sumu na karcinozo peritoneja. • Laparoskopija –pri bolnikih za oceno razširjenosti bolezni. Priporoča se pred vsako kirurško resekcijo želodca. Pred začetkom zdravljenja se za laparoskopijo odločimo pri sumu na metastatsko bolezen, ki jo ne moremo potrditi z drugimi preiskavami. • Citološki pregled izpirka abdomna se priporoča v ustanovah, kjer je možno to opraviti. Pri pozitivnem citološkem izpirku priporočamo predstavitev na multidi- sciplinarnem konziliju. TNM klasifikacija Za določitev stadija raka želodca uporabljamo TNM klasifikaci- jo bolezni (8. revizija, 2017): TNM stadij T - primarni tumor TX - primarnega tumorja ni moč opredeliti T0 - primarni tumor ni dokazan Tis - Karcinom “in situ”: intraepitelijski tumor brez vraščanja v lamino proprio, displazija visokega gradusa T1 - Tumor vrašča v lamino proprio, muskularis mukozo ali submukozo T1a - Tumor vrašča v lamino proprio ali muskularis mukozo T1b - Tumor vrašča v submukozo T2 - Tumor vrašča v muskularis propio* T3 - Tumor prerašča subserozno konektivno tkivo brez vraščanja v visceralni peritonej ali okolne strukture**.*** T4 - Tumor vrašča v serozo (visceralni peritonej) ali okolne strukture**, *** T4a - Tumor vrašča v serozo (visceralni peritonej) T4b - Tumor vrašča v okolne strukture/organe *Tumor lahko prerašča muskularis propio s širjenjem v gastrokolični ali gastrohepatični ligament ali v veliki oz. mali omentum, brez preraščanja visceralnega peritoneja, ki prekriva omenjene strukture. V tem primeru tumor klasificiramo kot T3. Če je prisotno preraščanje visceralnega peritoneja, ki prekriva gastrične ligament ali omentum, tumor klasificiramo kot T4. **Med bližnje strukture želodca spadajo vranica, tranzverzni kolon, jetra, prepona, trebušna slinavka, trebušna stena, nadled- vičnica, ledvica, tanko črevo in retroperitonej. ***Intramuralna ekstenzija v dvanajstnik ali požiralnik se ne štejeta kot vraščanje v bližnje strukture, klasificiramo jo z pomočjo globine največjega vraščanja v katerokoli od obeh struktur N - Regionalne bezgavke NX - Prizadetosti regionalnih bezgavk ni možno opredeliti N0 - Brez zasevkov v regionalnih bezgavkah N1 - Zasevki v eni ali dveh regionalnih bezgavkah N2 - Zasevki v treh do šestih regionalnih bezgavkah N3 - Zasevki v sedmih in več regionalnih bezgavkah N3a - Zasevki v sedmih do petnajstih regionalnih bezgavkah N3b - Zasevki v šestnajstih in več regionalnih bezgavkah M - oddaljeni zasevki M0 - brez oddaljenih zasevkov M1 - z oddaljenimi zasevki G - histološki gradus* GX - histološkega gradusa ni moč opredeliti G1 - dobro diferenciran tumor G2 - zmerno diferenciran tumor G3 - slabo diferenciran/nediferenciran tumor * Klasifikacija WHO 2019 priporoča dvostopenjsko klasifikaci- jo - na tumorje nizkega gradusa (po prejšnji klasifikaciji dobro in zmerno diferencirani tumorji z ≥50% žlezne diferenciacije) in visokega gradusa (po prejšnji klasifikaciji slabo diferencirani <50% žlezne diferenciacije). Po WHO klasifikaciji gradiramo le tubularne in papilarne karcinome, drugih tipov pa ne. 78 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 cT cN M Stadij 0 Tis N0 M0 Stadij I T1 N0 M0 T2 N0 M0 Stadij IIA T1 N1, N2, N3 M0 T2 N1, N2, N3 M0 Stadij IIB T3 N0 M0 T4a N0 M0 Stadij III T3 N1, N2, N3 M0 T4a N1, N2, N3 M0 Stadij IVa T4b katerikoli N M0 Stadij IVb katerikoli T katerikoli N M1 pT pN M Stadij 0 Tis N0 M0 Stadij IA T1 N0 M0 Stadij IB T1 N1 M0 T2 N0 M0 Stadij IIA T1 N2 M0 T2 N1 M0 T3 N0 M0 Stadij IIB T1 N3a M0 T2 N2 M0 T3 N1 M0 T4a N0 M0 Stadij IIIA T2 N3a M0 T3 N2 M0 T4a N1-2 M0 T4b N0 M0 Stadij IIIB T1 N3b M0 T2 N3b M0 T3 N3a M0 T4a N3a M0 T4b N1-2 M0 Stadij IIIC T3 N3b M0 T4a N3b M0 T4b N3a-3b M0 Stadij IV kterikoli T katerikoli N M1 Celokupni stadiji Klinični stadij (cTNM) Patološki stadij (pTNM) ypT ypN M Stadij I T1 N0 M0 T2 N0 M0 T1 N1 M0 Stadij II T3 N0 M0 T2 N1 M0 T1 N2 M0 T4a N0 M0 T3 N1 M0 T2 N2 M0 T1 N3 M0 Stadij III T4a N1 M0 T3 N2 M0 T2 N3 M0 T4b N0 M0 T4b N1 M0 T4a N2 M0 T3 N3 M0 T4b N2 M0 T4b N3 M0 T4a N3 M0 Stadij IV katerikoli T katerikoli N M0 Stadij po predoperativnem zdravljenju (ypTNM) Prognostični dejavniki Najboljši prognostični dejavnik je sicer postoperativni TNM stadij, vendar imajo na prognozo bolezni velik vpliv tudi limfovaskularna invazija, gradus, tip resekcije, status ekspresije biomarkerjev, stanje zmogljivosti bolnika in preoperativno prehransko stanje. ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 | 79 SMERNICE ZA PATOLOŠKO OBDELAVO RESEKTATOV KARCINOMA ŽELODCA • Namenjene so za karcinome z infiltracijo ezofagogastrične- ga stičišča (EGJ), čigar centralni del lahko leži tudi >2 cm stran od EGJ v proksimalnem delu želodca in karcinome kardije oz. proksimalnega dela želodca brez preraščanja EGJ v primeru, ko središče tumorja leži na oddaljenosti ≤2 cm od EGJ v proksimalnem delu želodca. Protokola ne uporabljamo v primerih, ko gre za: • Rekurentni tumor, zasevke ali revizijo iz druge ustanove. • Citološki vzorec. • Karcinom, ki prerašča EGJ s centrom tumorja, ki leži na razdalji ≤2 cm od EGJ v proksimalnem želodcu (protokol za požiralnik). • Nevroendokrine tumorje (želodec NET protokol). • Limfom (protokol za Hodgkinove in non-Hodgkinove limfome). • Gastrointestinalni stromalni tumor (protokol za GIST želodca). • Non-GIST sarkom(protokol za mehkotkivne tumorje). Vsi nujno potrebni podatki morajo biti podani v strukturiranem izvidu. Kirurški resektati Skrben in natančen (tako makroskopski kot mikroskopski) pregled kirurških resektatov karcinoma želodca je pogoj za ka- kovosten patološki izvid, ki je osnova za odločitev o nadaljnjem zdravljenju bolnika. Minimalni podatki, ki jih mora vsebovati kirurgova napotnica (še posebej v primeru neoadjuvantnega zdravljenja), so: • tip operacije • lokacija tumorja pri inicialni diagnozi • preraščanje tumorja preko EGJ • podatek o predhodnih patohistoloških preiskavah (pa- tohistoloških izvidih) in laboratoriju, v katerem so bile opravljene • predoperativni stadij tumorja • podatki o morebitni družinski obremenjenosti z rakom in dokazanem dednem karcinomu želodca • predoperativna terapija (če jo je pacient dobil, je nujen podatek o točni lokaciji tumorja!) • informacija o vključenosti pacienta v klinično študijo (zaradi vpoštevanja posebnih procedur, ki jih narekujejo študije). Makroskopska obravnava vzorca Najboljše je, če se resektat na patologijo pošlje svež, čim prej po operaciji. Če pa to ni možno (npr. dislociran oddelek za patologijo), je potrebno, da kirurg delno odpre resektat, izprazni želodčno vsebino in ga potopi v večjo posodo z zadostno količino formalina, ob tem pa z ustavljanjem gaze ali podobnega pripo- močka omogoči enakomerno fiksacijo notranjosti vzorca oz. sluznice. Vzorce, ki so bili sprejeti sveži ali delno fiksirani, odpiramo na sprednji strani vzdolž velike krivine. Izogibamo se rezanju skozi tumor (ocena seroznega preraščanja!) ali vzorec odpremo ob mali krivini. Po odprtju in izpiranju vzorec napnemo na stiropor in fiksiramo v zadostni količini formalina 24-48 ur. Če je le možno, po 24 urah odstranimo igle za pripenjanje, vzorec obrnemo in na ta način omogočimo fiksacijo seroze. Če gre za vzorec po predhodni parcialni gastrektomiji, se je potrebno izogibati rezanju skozi anastomozo. V teh primerih je potrebno posebej odpreti vijugo ozkega črevesa. V primerih, ko se tumor nahaja v ali v bližini kardije oz. v skrajnje distalnem, posteriornem delu antruma, je potrebno natančno pregledati zunanjo površino vzorca. Področja, ki niso pokrita s serozo, je treba označiti s tušem, ker predstavljajo radialni resekcijski rob. Odločitev o nadaljni obravnavi vzorca, ki je bil sprejet v formalinu, je odvisna od adekvatnosti fiksacije. Če je vzorec zadostno fiksiran, je možno takojšnje vzorčenje, če pa je le delno fiksiran, ga je potrebo adekvatno odpreti, napeti in dofiksirati. Vzorčenje • Sporadični karcinom- minimalni odvzem blokov: • proksimalni resekcijski rob • distalni resekcijski rob • tumor – zadostno število blokov (vsaj 4 za vzorce brez neoad- juvantne kemoterapije) - mesto najglobljega preraščanja - tumor na mestu najbližjem serozi - tumor na mestu najbližjem cirkumferentnem oz. radialnem resekcijskem robu (če je prisoten) - tumor proti proksimalnem in distalnem resekcijskem robu - področje perforacije (če je prisotno) • vse bezgavke • vzorci neprizadetega želodca, dvanajstnika oz. požiralnika • vzorci vranice, omentuma ali drugih organov (če so prisotni). • Po neoadjuvantni kemoterapiji: • potrebno je obilnejše vzorčenje zaradi ocene regresije tumorja • najbolj idealno je vzorčenje celotnega področja regresivnih sprememb z rezidualnim tumorjem oz. celotnega fibrozne- ga nidusa v primeru, ko je prisotna popolna regresija. • Pri profilaktički gastrektomiji (dokazana CDH1 mutacija): • Reprezentativni vzorci robov • Želodec v celoti, rezine velikosti cca 3x20 mm (100-300 parafinskih blokov). 80 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 Ključni podatki, ki jih mora patolog zabeležiti pri resektatih karcinoma želodca Makroskopski: • Tip operacije • Dimenzije resektata v mm (dolžina male/velike krivine, požiralnika, dvanajstnika, reseciranih drugih organov npr. vranice, trebušne slinavke...) • Lokacija tumorja (del želodca (kardija, fundus, korpus, antrum, pilorus), sprednja/zadnja stena, mala/velika krivina) • Velikost (največji premer) tumorja • Razdalja do bližjega intestinalnega in radialnega kirurške- ga roba. Mikroskopski: • Histološki tip tumorja • Klasifikacija tumorja po Laurenu (intestinalni, difuzni in mešani) • Podtipi tumorja po klasifikaciji WHO 2019: papilarni, tubularni, mucinozni (>50% ekstracelularnega mucina), slabo kohezivni karcinom vključno s pečatnoceličnim, mešani karcinom, adenoskvamozni karcinom (ploščato- celična komponenta mora predstavljati vsaj 25% volumna tumorja), karcinom z limfoidno stromo (medularni karcinom), hepatoidni karcinom, ploščatocelični karcinom (keratinizirajoči in nekeratinizirajoči), nediferencirani karcinom, neuroendokrini karcinom, velikocelični neuroen- dokrini karcinom, drobnocelični nevroendokrini karcinom, mešani adenonevroendokrini karcinom (vsaka komponenta mora predstavljati vsaj 30% volumna tumorja) • Opcijsko: klasifikacija po Ming-u: ekspanzivni, infiltrativni • Obstoj in situ komponente (displazije visoke stopnje). • Stopnja diferenciacije tumorja (gradus) • Gradiramo le tubularne in papilarne karcinome, drugih tipov pa ne. • Gradiranje je bazirano na deležu tumorskega tkiva, ki tvori žleze oz. papile. Klasifikacija WHO 2019 priporoča dvo- stopenjsko klasifikacijo - na tumorje nizkega gradusa (po prejšnji klasifikaciji dobro in zmerno diferencirani tumorji z ≥50% žlezne diferenciacije) in visokega gradusa (po prejšnji klasifikaciji slabo diferencirani <50% žlezne diferenciacije). • Obseg lokalne invazije (pT – po TNM 8). • Pri pT1 tumorjih je potrebno določiti obseg invazije: pT1a: v lamino proprijo ali muskularis mukoze pT1b: v submukozo • pT3 tumorji so definirani s preraščanjem subseroze. Tumorji, ki vraščajo v gastrokolični ali gastrohepatalni ligament oz. v mali/veliki omentum brez perforacije visce- ralnega peritoneja so T3 tumorji. • Pri pT4 tumorjih (preraščanje visceralnega peritoneja) je potrebno opredeliti: T4a: tumor prerašča serozo T4b: tumor prerašča v sosednje strukture/organe. Sosednji organi/strukture so: vranica, transverzum, jetra, diafragma, trebušna slinavka, trebušna stena, nadledvičnica, ledvica, ozko črevo in retroperitoneum. Če se tumor intra- muralno širi v dvanajstnik ali požiralnik, kot mesto najglo- blje invazije, je treba upoštevati tisto, na katerem najgloblje infiltrira katerokoli od teh treh struktur (želodec, dvanajstnik ali požiralnik). • Radikalnost posega Status proksimalnega, distalnega in radialnega resekcijskega roba (radialni resekcijski rob je rob neperitonealiziranih mehkih tkiv, na mestu, kjer je najbližji tumorju, ki vrašča v mehka tkiva. V želodcu sta dva radialna resekcijska robova in sicer mali omentum (hepatoduodenalni in hepatogastrični ligament) in veliki omentum. • Razdaljo med tumorjem in robom natančno izmerimo. Če je razdalja ≤1 mm, štejemo resekcijo za neradikalno. • Robove opredelimo kot pozitivne tudi v primeru, ko je prisotna karcinomska limfangioza oz. vaskularna invazija ali infiltrirana bezgavka oz mehka tkiva na razdalji ≤1mm. • Status bezgavk (pN – po TNM 8): • število histološko verificiranih bezgavk • število metastatskih bezgavk V lokalne bezgavke vštevamo: ob veliki krivini (velika krivina in omentum), ob mali krivini (mala krivina, mali omentum), desne in leve parakardialne bezgavke (kardioezofagealne), suprapilorične (vključno z gastroduodenalnimi), infrapilorične (vključno z gastroepiploičnimi), ob levi gastrični arteriji, ob celiačni arteriji, ob skupni hepatični arteriji, hepatoduodenalne, ob splenični arteriji). Potrebna je histološka verifikacija vsaj 16-ih regionalnih bezgavk. Zasevki v preostalih intraabdominalnih bezgavkah (kot so retropankreatične, pankreatikoduodenalne, peripankreatične, zgornje mezenterične, srednje količne, para-aortalne in retrope- ritonealne) klasificiramo kot oddaljene metastaze. Metastatski tumorski depoziti v subseroznem maščevju v bližini karcinoma brez rezidualnega limfatičnega tkiva veljajo za metastatske bezgavke.Tumorski depoziti na peritonealni površini veljajo za oddaljene metastaze (M1). • Limfovaskularna invazija • Perinevralna invazija • Ocena regresije tumorja (v primeru neoadjuvantne terapije) • Potrebno je opisati odgovor tumorja na kemo in/ali radio- terapijo. • Ni priporočil za uporabo kateregakoli od sistemov za oceno regresije po neoadjuvantni terapiji, odločitev je odvisna od dogovora med klinikom in patologom. Lahko uporabljamo npr. petstopenjsko delitev po Mandardu: 1: ni rezidualnega karcinoma; 2: redke rezidualne tumorske celice; 3: regre- sivne spremembe prevladujejo nad rezidualnim karcino- mom; 4: rezidualnega karcinoma je več kot regresivnih sprememb; 5: odsotnost regresivnih sprememb. • Otočki acelularnega mucina, ki so lahko prisotni po neoad- juvantnem zdravljenju, ne veljajo za rezidualno bolezen. ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 | 81 • Druge spremembe • HP gastritis • avtoimuni kronični atrofični gastritis • intestinalna metaplazija • displazija (nizke in visoke stopnje) • polipi (tip in število) • druge značilnosti • Histološko potrjene oddaljene metastaze • Imunohistokemične in molekularnobiološke lastnosti tumorja, pomembne za načrtovanje zdravljenja in prognozo (Her-2, MMR, EBER, PD-L1 »CPS score«) • Stadij pTNM (po 8. izdaji UICC) Lokalne ekscizije pri zgodnjem karcinomu Endoskopske mukozne resekcije (EMR) in endoskopske sub- mukozne disekcije (ESD) se uporabljajo za zdravljenje zgodnjih karcinomov in displazije. • Tip vzorca S sedanjimi tehnologijami EMR lahko zagotovi ekscizijo spremembe velikosti do 15 mm. Ekscizija sprememb >15 mm se dela po delih in so vzorci fragmentirani, kar pomeni, da ocena ekscizijskih robov ni možna. • Priprava vzorca • napeti na stiropor/pluto ali izravnati med dvema gobicama v sami kaseti, preden se jih vloži v formalin • Makroskopski opis • vzorec izmeriti v treh dimenzijah • če je fragmentiran, je vsak fragment potrebno izmeriti v treh dimenzijah • opisati videz in velikost lezije (polipoidna, privzdvignjena, vleknjena, v nivoju sluznice) • izmeriti oddaljenost lezije od najbližjega ekscizijskega roba • če je le možno, bi bilo potrebno vzorec fotografirati pri sprejemu, kot tudi narezanega. • Vzorčenje • rezine debeline cca 2 mm in v celoti vklopiti v parafin • smer rezanja mora biti optimizirana na način, da se omogoči evaluacija oddaljenosti lezije od najbližjega ekscizijskega roba. • Mikroskopske karakteristike • Velikost invazivnega tumorja v mm - tudi histološko (makroskopska ocena lahko podceni velikost; velikost invazivne komponente je eden od faktorjev, ki narekuje nadaljnje terapijsko ukrepanje) • Globina invazije v mm - je proporcionalna riziku obstoja metastaz v bezgavkah - infiltracija sluznice: pT1a; infiltracija submukoze: pT1b - globina submukozne infiltracije se deli na tri kategorije (SM1/SM2/SM3) in je izrazito povezana z rizikom obstoja zasevkov v bezgavkah. Slaba stran je dejstvo, da pri ESD in EMR vzorcih ni zajete musku laris proprije in je zaradi tega praktično nemogoče submukozo razdeliti v tretjine. • Histološki podtip tumorja - diferencirane oblike karcinomov (dobro do zmerno diferenciran tubularni oz. papilarni karcinom) vs slabo oz. nediferencirani karcinom (slabo diferenciran intestinalni tip, pečatnocelični karcinom) - če je prisoten > kot 1 histološki tip, je potrebno prijaviti predominantnega - če je prisotna infiltracija submukoze, je potrebno opredeliti histološki tip tega dela invazivne komponente. • Prisotnost limfatične ali venske invazije - indikacija za resekcijo • Oddaljenost roba lezije od najbližjega lateralnega roba in globokega roba - v milimetrih - zaenkrat za ESD in EMR vzorce ne velja pravilo, da je rob pozitiven , če je lezija od njega oddaljena ≤ 1 mm. Endoskopska ekscizija se v želodcu smatra za kurativno, če je narejena v enem kosu (»en block«), velikost tumorja je ≤2 cm, lezija je intramukozna, tumor je iz skupine diferenciranih karcinomov, ekscizijski rob je negativen in ni limfovaskularne invazije, ulceracije oz. brazgotine. Podatki, ki jih mora patolog zabeležiti pri lokalnih ekscizijah v želodcu • Tip vzorca (polipektomija, EMR, ESD) in lokacija tumorja • Dimenzije vzorca, morebitna fragmentiranost • Histološki tip karcinoma • Stopnja diferenciacije (gradus) karcinoma • Globina invazije preko lamine muskularis mukoze v submukozo (v milimetrih) • Velikost celotne lezije in največji horizontalni premer karcinoma • Invazija v manjše žile prostore (limfovaskularna invazija) in/ali vene • Prizadetost robov (razdalja med invazivnim karcinomom in ekscizijskim robom) • Prisotnost intratumorske brazgotine ali ulceracije Kazalniki kakovosti dela patologa Oddelek za patologijo, ki obravnava vzorce ekscizij in resekcij želodčnega raka, naj bi redno sledil kazalnike kakovosti dela po- sameznega patologa in oddelka kot celote. Pri tem se priporoča slediti naslednje kazalnike: 1. Čas do diagnoze a. Znotraj 7-ih koledarskih dneh od sprejema vzorca (vsaj 80%) 82 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 b. Znotraj 10-ih koledarskih dneh od sprejema vzorca (vsaj 90%) 2. Število izoliranih bezgavk za parcialne in kompletne gastrektomije 3. Delež pT3 primerov, ki so hkrati N1 4. Delež vzorcev v katerih je prisotna limfovaskularna in perinevralna invazija 5. Popolnost izvidov, glede priporočenih kriterijev, nomen- klature in nabora podatkov, ki jih je potrebno poročati v izvidu, v skladu z veljavnimi smernicami – potrebno je ugotoviti ali obstajajo odstopanja, katera so ta odstopanja in koliko pogosto se javljajo 6. Delež R0 ekscizj pri EMR/ESD vzorcih ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 | 83 Obrazec za sinoptično poročanje patološkega pregleda resektata pri karcinomu želodca Priimek in ime bolnika ........………………………………………………............................................................................ Datum rojstva ……………………................................ Datum operacije........................................ Napotna ustanova / oddelek....................................................... Kirurg...................................................................... Naziv laboratorija za patologijo ...........................…........……............................................................................ Številka biopsije …………………................................ Datum sprejema vzorca............................Datum avtorizacije izvida ..........................................................Patolog ..................................................................... Neoadjuvantno zdravljenje: ne da __________________(navedi) ni podatka Vrsta operacije: Delna gastrektomija, proksimalna Delna gastrektomija, distalna Delna gastrektomija, drugo (navedi): _________________________________ Totalna gastrektomija Drugo (navedi): _________________________________ Nespecificirano/nedoločljivo _________________________________ Dimenzije resektata Želodec Mala krivina: _____cm Velika krivina: _____cm Požiralnik: ________cm Dvanajstnik: _______cm Omentum: ___x___x___cm Vranica: ___ x____x____cm Pankreas: ____x_____cm Druge strukture/organi (navedi in izmeri v cm): _________________________________ Lokacija tumorja (označi vse prizadete lokacije) Kardija Fundus - sprednja stena - zadnja stena Telo - sprednja stena - zadnja stena - mala krivina - velika krivina Antrum - sprednja stena - zadnja stena - mala krivina - velika krivina Pilorus Drugo (navedi): __________________________________ Nespecificirano Velikost tumorja Največji premer : ___ cm dodatne dimenzije : ___ x ___ cm velikosti ni možno določiti (razloži): _________________________________ Histološki tip Adenokarcinom Laurenova klasifikacija: - Intestinalni tip - Difuzni tip - Mešani WHO klasifikacija: - tubularni - slabo kohezivni - Mucinozni - Papilarni Mešani karcinom Hepatoidni karcinom Karcinom z limfoidno stromo (medularni) Ploščatocelični Adenoskvamozni Nediferencirani karcinom Nevroendokrini karcinom - Drobnocelični - Velikocelični Mešani nevroendokrini-ne-nevroendokrini tumor (MiNEM) Drugi histološki tip (navedi): ________________________________ Histološki gradus G1: dobro diferenciran G2: zmerno diferenciran G3: slabo diferenciran, nediferenciran GX: gradusa ni možno določiti Določitev ni smislena glede na histološki tip 84 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 Globina invazije Ni tumorja (pT0) In situ/displazija visoke stopnje (pTis) V lamino proprio ali muskularis mukoze (pT1a) V submukozo (pT1b) V muskularis proprio (pT2) V subserozo brez invazije visceralnega peritoneja ali sosednjih struktur (pT3) Tumor prerašča serozo (visceralni peritonej) (pT4a) Tumor vrašča v sosednje organe/strukture* (pT4b) (navedi) ____________________ globine invazije ni mogoče evaluirati *sosednje strukture so: vranica, transverzni kolon, jetra, diafragma, trebušna slinavka, ledvica, nadledvičnica, ozko črevo, trebušna stena in retroperitoneum. Intramuralna ekstenzija v dvanajstnik ali požiralnik ne predstavlja preraščanja v sosednje strukture. Robovi Vsi robovi potekajo v zdravem glede na karcinom in displazijo Analizirani robovi (navedi): ___________ Opomba: Robovi vključujejo proksimalni, distalni, omentalni (radialni) in druge. Oddaljenost invazivnega karcinoma od najbližjega roba ( v mm ali cm): ___ mm ali ___ cm Navedi kateri je najbližji rob: __________________________ Posamezne individualne robove je potrebno opisati, če so infiltrirani s tumorjem ali če jih ni mogoče evaluirati Proksimalni rob: - Evaluacija ni možna - Infiltriran z invazivnim karcinomom - Ni infiltriran z invazivnim karcinomom - Ni displazije - Karcinom in situ (displazija visoke stopnje) - Displazija nizke stopnje Distalni rob - Evaluacija ni možna - Ni invazivnega karcinoma - Invazivni karcinom v robu - Ni displazije - Karcinom in situ (displazija visoke stopnje) - Displazija nizke stopnje Omentalni (Radialni) rob - Evaluacija ni možna - Ni invazivnega karcinoma - Invazivni karcinom v robu - Invazivni karcinom v robu velikega omentuma - Invazivni karcinom v robu malega omentuma Drugi robovi Navedi rob (robove): __________________ - Evaluacija ni mogoča - Ni invazivnega karcinoma - Invazivni karcinom v robu Učinek terapije Ni bilo neoadjuvantnega zdravljenja Po neoadjuvantnem zdravljenju - Ni vitalnih karcinomskih celic (kompletni odgovor, »score« 0) - Posamezne ali manjše skupine vitalnih karcinomskih celic (skoraj kompletni odgovor, »score« 1) - Rezidualne vitalne karcinomske celice, več kot posamezne ali manjši skupki s prisotnimi evidentnimi regresivnimi spremembami (delni odgovor, »score« 2) - Obsežen rezidualni tumor brez regresivnih sprememb (odgovor je slab ali ga ni, » score« 3) - Ni regresivnih sprememb (»score« 4) Evaluacija ni mogoča Opomba: izbira sistema za oceno odgovora na neoadjuvantno terapijo je stvar dogovora med patologi in kliniki. Lahko se uporablja katerikoli od sistemov opisanih v literaturi. Potrebno je navesti sistem ocenjevanja regresije. Limfovaskularna invazija Ni prisotna Prisotna Sumnjiva Evaluacija ni mogoča Perineuralna Invazija Ni prisotna Prisotna Sumnjiva Evaluacija ni mogoča Regionalne bezgavke Ni bezgavk za analizo (bezgavke niso bile poslane ali izolirane) Število metastatskih bezgavk: ____ - števila ni mogoče določiti (obrazložitev): ______________________ Število vseh pregledanih bezgavk: ____ - števila ni mogoče določiti (obrazložitev): ______________________ Histološko potrjene oddaljene metastaze: ne da____________________(lokacija) Patološka klasifikacija stadija (pTNM, AJCC 8th Edition) pT______N______M___________ ypT_____N______M___________ Dodatne patološke najdbe (vse, kar je prisotno) Ni Intestinalna metaplazija Displazija nizke stopnje Displazija visoke stopnje Helicobacter pylori gastritis Autoimuni atrofični kronični gastritis Polipi (tip): ____________________ Drugo (navedi):________________ ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 | 85 Imunohistokemija za MMR proteine: ni testirano ni mogoče interpretirati zaradi ____________________________ ni izgube ekspresije MMR proteinov izguba ekspresije MLH1/PMS2 izguba ekspresije MSH2/MSH6 izguba ekspresije PMS2 izguba ekspresije MSH6 drugo ______________________________________ Status Her-2: imunohistokemija: - Ni testirano - Interpretacija ni možna, navedi razlog: ___________________________ - 0 - 1+ - 2+ - 3+ FISH/ISH - Ni testirano - Interpretacija ni možna, navedi razlog: ________________________________ - Količnik: _________________________ - Število kopij gena Her2: _____________ Imunohistokemično testiranje pan-TRK proteina: Ni testirano Interpretacija ni možna, navedi razlog ______________________________ Negativno Pozitivno EBV status (ISH EBV, EBER) Ni testirano Interpretacija ni možna, navedi razlog: ______________________________ Negativna Pozitivna PD-L1 testiranje (klon 22C3): Ni testirano Interpretacija ni možna, navedi razlog: _____________________________ CPS »score«:___________________ Komentar/opomba (npr. pri pošiljanju vzorca na nadaljnja moleku- larna testiranja): ______________________________________________________________________ ______________________________________________________________________ ______________________________________________________________________ 86 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 Obrazec za sinoptično poročanje patološkega pregleda ekscizijskih biopsij iz želodca (ESD in EMR) Priimek in ime bolnika ………………………………………………………………................................................. Datum rojstva ……………………....................... Datum operacije.................................... Napotna ustanova / oddelek ............................................. Endoskopist................................................... Naziv laboratorija za patologijo ...........................…........……………..................................................... Številka biopsije …………………...................... Datum sprejema vzorca.............................. Datum avtorizacije izvida ......................................... Patolog........................................................... Obseg operacije / tip vzorca ni podatka polipektomija / endoskopska mukozna resekcija (ELR / EMR / REMR) endoskopska submukozna disekcija (ESD) drugo____________________(specificiraj) Lokacija tumorja/spremembe Kardija Fundus - Sprednja stena - Zadnja stena Korpus - sprednja stena - zadnja stena - mala krivina - velika krivina Antrum - prednja stena - zadnja stena - mala krivina - velika krivina Pilorus Drugo (navedi)______________________ Endoskopska velikost lezije: ni podatka ________(mm) Vzorec Nefragmentiran Fragmentiran Velikost vzorca _____mm x _____mm x _____mm Makroskopski videz lezije Polipoidna Ulcerirajoča Difuzno infiltrirajoča Aplanirana Ni jasno vidna Velikost lezije _____mm x _____mm x _____mm Histološki tip tumorja / karcinoma: Displazija visoke stopnje/karcinom in situ Adenokarcinom Laurenova klasifikacija - Intestinalni tip - Difuzni tip - Mešani tip WHO klasifikacija - Tubularni - Slabo kohezivni - Mucinozni - Papilarni - Mešani Hepatoidni karcinom Medularni karcinom Ploščatocelični karcinom Adenoskvamozni karcinom Nediferencirani karcinom Drugi (navedi):____________ Mešani nevroendokrini-ne-nevroendokrini tumor (MiNEM) Drugo:____________________________ ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 | 87 Stopnja diferenciacije tumorja: nizkega gradusa (dobro /zmerno diferenciran) visokega gradusa (slabo diferenciran) določitev ni smiselna glede na histološki tip gradusa ni možno določiti (razlog):_________ Največji premer celotnega tumorja: ________________mm nedoločljivo zaradi _____________________ Globina invazije: pT0 ni tumorja pTis karcinom in situ /displazija visoke stopnje pT1 invazija lamine proprije, muskularisa mukoze ali submukoze - pT1a: lamina propria/muskularis mukoze - pT1b: submukoza pT2: muskularis proprije nedoločljivo zaradi _______________________ Limfovaskularna invazija Ni prisotna Prisotna Sumnjiva Evaluacija ni mogoča Perinevralna invazija: ne da sumljiva Oddaljenost tumorja / karcinoma od lateralnega (sluzničnega) roba: tumor v robu ≤ 1 mm __________mm nedoločljivo zaradi _________________________ displazija visoke stopnje/karcinom in situ v robu displazija nizke stopnje v robu Oddaljenost tumorja / karcinoma od globokega roba: tumor v robu ≤ 1 mm __________mm nedoločljivo zaradi _________________________ Imunohistokemija za MMR proteine: ni testirano ni mogoče interpretirati zaradi ____________________________ ni izgube ekspresije MMR proteinov izguba ekspresije MLH1/PMS2 izguba ekspresije MSH2/MSH6 izguba ekspresije PMS2 izguba ekspresije MSH6 drugo ______________________________________ Status Her-2: imunohistokemija: - Ni testirano - Interpretacija ni možna, navedi razlog: ___________________________ - 0 - 1+ - 2+ - 3+ FISH/ISH - Ni testirano - Interpretacija ni možna, navedi razlog: ________________________________ - Količnik: _________________________ - Število kopij gena Her2: _____________ Imunohistokemično testiranje pan-TRK proteina: Ni testirano Interpretacija ni možna, navedi razlog ______________________________ Negativno Pozitivno EBV status (ISH EBV, EBER) Ni testirano Interpretacija ni možna, navedi razlog: ______________________________ Negativna Pozitivna PD-L1 testiranje (klon 22C3): Ni testirano Interpretacija ni možna, navedi razlog: _____________________________ CPS »score«:___________________ Komentar/opomba (npr. pri pošiljanju vzorca na nadaljnja molekularna testiranja): ______________________________________________________________________ ______________________________________________________________________ ______________________________________________________________________ 88 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 MOLEKULARNO GENETSKO TESTIRANJE PRI KARCINOMU ŽELODCA Rake želodca delimo v skupino sporadičnih rakov (cca 80 %) ter manjšo skupino družinskih rakov (5 %-10 %), glede na vrsto celic (zarodne ali somatske), v katerih nastanejo molekularno genetske spremembe, ki so vzrok za nastanek raka želodca. Od vseh rakov želodca gre samo v 1,%-3,% primerov za dedni difuzni rak želodca, katerega povezujemo z zarodnimi pato- genimi ali verjetno patogenimi različicami (mutacijami) v genu CDH1. Poleg sindroma dednega difuznega raka želodca se rak želodca pojavlja tudi pri drugih dednih sindromih (glej poglavje Rak želodca in dedne genetske predispozicije). Molekularno genetsko testiranje pri dednem difuznem raku želodca Značilne genetske spremembe pri dednem difuznem raku želodca so v genu CDH1, ki nosi zapis za nastanek E-kadherina in se nahaja na kromosomu 16q22.1. Gen CDH1 spada v skupino tumorskih supresorskih genov in so za nedelovanje proteina potrebne genetske ali epigenetske spremembe na obeh alelih. Patogene in verjetno patogene različice (PR/VPR) v tem genu so inaktivacijske različice, ki se dedujejo autosomno dominan- tno in so prisotne v 30 %-50 % primerov dednega difuznega raka želodca. PR/VPR niso omejene na določena (značilna) mesta (»hotspot«), ampak so razpršene po celem genu in jih lahko dokažemo v različnih eksonih gena. Za dokazovanje zarodnih PR/VPR v CDH1 so zato primerne molekularno genetske metode, s katerimi lahko zaznamo različice v različnih delih gena. Največkrat se uporablja metoda NGS (angl. next generation sequencing), neposredno sekvenci- ranje po Sangerju ali MLPA (metoda hkratnega pomnoževanja od ligacije odvisnih sond; angl. Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification). Metoda MLPA omogoča zaznavanje večjih delecij ali insercij na DNK, ki jih z metodo direktnega sekvenciranja ne zaznamo. Pri določanju zarodnih PR/VPR se uporablja netumorsko tkivo (najpogosteje kri). (https://www.onko-.si/dejavnosti/zdravstvena_dejavnost/di- agnosticna_dejavnost/oddelek_za_molekularno_diagnostiko/ dedni_raki). Ženske, nosilke PR/VPR v genu CDH1, imajo poleg povečanega tveganja za difuzni rak želodca tudi povečano tveganje, da zbolijo za lobularnim rakom dojk. Natančni podatki o ogrože- nosti nosilcev PR/VPR v genu CDH1, da zbolijo za difuznim rakom želodca ali drugimi vrstami raka, so opisani v poglavju Rak želodca in dedne genetske predispozicije. Rak želodca se pojavlja tudi v sklopu drugih sindromov, zato je potrebno biti pozoren tudi na različice v drugih genih (npr. EPCAM, MLH1, MSH2, MSH6, PMS2, SMAD4, BMPR1A, STK11, APC, ATM, BRCA1, BRCA2, PALB2) pri bolnikih brez različic v genu CDH1. Molekularno genetsko testiranje pri sporadičnem raku želodca Kot pri ostalih sporadičnih oblikah raka je tudi pri raku želodca paleta spremenjenih genov oz. genskih skupin široka in raznolika, in sicer glede na tip in stadij bolezni. Iz skupine onkogenov je mogoče dokazati prisotnost PR/VPR (mutacij) v genu KR AS in pomnožitve gena c-MET. Pri približno polovici rakov želodca intestinalnega tipa je mogoče pričakovati izgubo heterozigotnosti ali inaktivacijske PR/VPR (mutacije) v tumor supresorskih genih kot so TP53, APC, CDKN1B, TP73, TFF in DCC. Poleg izgube heterozigotnosti ali inaktivacijskih PR/ VPR (mutacij) je delovanje tumorskih supresorskih genov pogosto zavrto tudi zaradi epigenetskih sprememb v njihovih promotorskih regijah. Povišana stopnja metilacije v promotor- ski regiji gena CDH1 je prisotna pri raku želodca intestinalnega tipa. Molekularno genetske spremembe pri sporadičnem raku želodca določamo na vzorcih tumorskega tkiva (ponavadi iz FFPE vzorcev). Glede na trenutne ESMO in NCCN smernice je pri metastatskem raku želodca priporočljivo določanje amplifikacije gena ERBB2 (HER2), določanje mikrosatelitske nestabilnosti (MSI) ter določanje fuzij genov NTRK. Po istih smernicah je priporočljivo, da se, kjer je mogoče, najprej izpelje diagnostika z IHC/FISH. Na Oddelku za molekularno dia- gnostiko določamo amplifikacijo gena ERBB2 (HER2), fuzije genov NTRK z metodo NGS ter MSI z metodo PCR skupaj s fragmentno analizo. MULTIDISCIPLIANRNO ZDRAVLJENJE PERIOPERATIVNO ZDRAVLJENJE Splošni principi: • Vsi bolniki morajo biti po histološki verifikaciji bolezni in opravljenih ustreznih zamejitvenih preiskavah predstavlje- ni na ustreznem multidisciplinarnem konziliju za odločitev o načinu specifičnega onkološkega zdravljenja. • Pri bolnikih s primarno resektabilno nemetastatsko obliko bolezni stadija ≥ cT2 Nx, je indicirana perioperativna sistemska kemoterapija (glej točko 1) • Primarna operacija je indicirana, če bolnik ni kandidat za kemoterapijo ali pa ima hude težave zaradi samega tumorja (zapora prebavne cevi, hujša krvavitev). • Pri nemetastatskih bolnikih, pri katerih predvidevamo, da R0 resekcija ne bo možna, je po sklepu konzilija možno predoperativno zdravljenje z obsevanjem in kemoterapijo za poskus znižanja stadija z namenom R0 resekcije. • Pri bolnikih z nemetastatsko obliko bolezni po primarni R0 resekciji stadija pTis ali pT1 N0 prihaja v poštev redno sledenje pri operaterju. • Pri bolnikih z nemetastatsko obliko bolezni brez predo- perativnega zdravljenja se po primarni R0 resekciji stadija pT2 N0 priporoča spremljanje. Ob prisotnosti neugodnih napovednih dejavnikov (slabo diferencirani tumorji ali prisotna limfovaskularna ali perinevralna invazija ali so mlajši od 50 let in je bila napravljena < D2 limfadenekto- mija), se po presoji multidisciplinarnega konzilija lahko odločamo tudi za pooperativno (dopolnilno) kemoradiote- rapijo (glej točko 3). Če bolnik obsevanje zavrača, multi- disciplinarni konzilij odloča o dobrobiti le pooperativne (dopolnilne) kemoterapije (glej točko 4). • Pri bolnikih z nemetastatsko obliko bolezni po primarni R0 resekciji stadija pT3-4 N0 ali pTx N+, pri katerih je bila napravljena ≥ D2 limfadenektomija, se priporoča poopera- tivna (dopolnilna) kemoterapija (glej točko 4). • Pri bolnikih z nemetastatsko obliko bolezni po primarni R0 resekciji stadija > pT2 Nx, pri katerih je bila napravljena < kot D2 limfadenektomija, se priporoča pooperativna (dopolnilna) kemoradioterapijo (glej točko 3). • Pri bolnikih z nemetastatsko obliko bolezni po primarni R1 ali R2 resekciji, se priporoča pooperativna (dopolnilna) kemoradioterapija (glej točko 3). ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 | 89 • Dodatek epirubicina kemoterapiji po shemi FOLFOX ali XELOX se v perioperativnem sistemskem zdravljenju ne uporablja. • Ne glede na priporočeno specifično onkološko zdravljenje je potrebno pri dokončni odločitvi upoštevati bolnikova sočasna obolenja, splošno klinično stanje in pričakovano preživetje. Bolniki pred pričetkom specifičnega sistemske- ga zdravljenja in med zdravljenjem potrebujejo primerno delujočo prehransko pot, oceno prehranskega stanja in glede na to obravnavo pri ustreznem specialistu za klinično dietetiko. • Pri bolnikih z nemetastatsko obliko bolezni, ki niso kandidati za specifično onkološko zdravljenje, je indicirano paliativno in podporno zdravljenje. 1. Perioperativno zdravljenje raka želodca s sistemsko kemoterapijo V perioperativnem sistemskem zdravljenju uporabljamo naslednje citostatske sheme: • FOLFOX / XELOX kot shema prvega izbora pri starejših bolnikih ali bolnikih v slabšem splošnem stanju zmogljivosti. FOLFOX 4x → OP → FOLFOX 4x ali XELOX 3x → OP→ XELOX 3x • FLOT kot shema prvega izbora pri bolnikih v dobrem splošnem stanju zmogljivosti. FLOT 4x → OP → FLOT 4x Pri bolnikih po prejeti predoperativni kemoterapiji se po operaciji v primeru R0 resekcije priporoča dokončanje zdravlje- nja s pooperativno kemoterapijo, praviloma s kombinacijo citostatikov, ki jih je bolnik prejemal v sklopu predoperativnega zdravljenja (glej točko 1). Po sklepu multidisciplinarnega konzilija je shema pooperativne kemoterapije lahko tudi drugačna. V primeru neradikalne (R1 ali R2) resekcije prihaja v poštev razmislek o možnosti reresekcije in/ali pooperativna kemoradioterapija. 2. Predoperativno zdravljenje raka želodca s kemoradioterapijo Pri predoperativni kemoradioterapiji uporabljamo naslednje citostatske sheme: 1. Fluoropirimidini (5-FU ali kapecitabin) in oksaliplatin 2. Fluoropirimidini 5-FU ali kapecitabin) in cisplatin: Bolniki se obsevajo na linearnem pospeševalniku z energijo ≥ 6 MV. Pri načrtovanju obsevanja se priporoča uporaba inten- zitetno modulirane radioterapije (IMRT), s katero zmanjšamo prejeto dozo na zdrave rizične organe. Skupna doza obsevanja je 45 Gy, po 1.8 Gy/frakcijo. Po presoji radioterapevta se lahko glede na specifično klinično situacijo odločamo o dodatku doze (“boost”) na visokorizično področje do skupne doze 50.4-54 Gy. Pri bolnikih po prejeti predoperativni kemoradioterapiji, se v primeru R0 resekcije priporoča le sledenje, v primeru neradi- kalne (R1 ali R2) resekcije pa razmislek o možnosti reresekcije oz., če ta ni možna, spremljanje. 3. Pooperativno (dopolnilno) zdravljenje raka želodca s kemo- in/ali radioterapijo Pri pooperativni kemoradioterapiji uporabljamo naslednje citostatske sheme: 1. 5-FU + levofolin 2. Kapecitabin Obsevanje priključujemo po prejetem drugem ali tretjem ciklusu kemoterapije. Bolniki se obsevajo na linearnem pospeševalniku z energijo ≥ 6 MV. Pri načrtovanju obsevanja se priporoča uporaba IMRT, s katero zmanjšamo prejeto dozo na zdrave rizične organe. Skupna doza obsevanja na ležišče tumorja in regionalnih bezgavčnih lož je 45 Gy, po 1.8 Gy/frakcijo. V primeru neradikalne (R1 ali R2) resekcije se odločamo o smiselnosti dodatka doze (“boost”a) na visokorizič- no področje do skupne doze 50.4-54 Gy. 4. Pooperativno (dopolnilno) zdravljenje raka želodca s sistemsko kemoterapijo V dopolnilnem sistemskem zdravljenju uporabljamo: • FOLFOX (6 mesecev) • XELOX (6 mesecev ) SISTEMSKO ZDRAVLJENJE METASTATSKEGA IN LOKALNO NAPREDOVALEGA INOPERABILNEGA RAKA ŽELODCA Splošni principi: Glede specifičnega sistemskega zdravljenja lokalno napredo- valega inoperabilnega in metastatskega raka želodca se vedno odločamo na podlagi splošnega stanja bolnika, obsega njegove bolezni, pridruženih bolezni, prehranskega statusa in pa priča- kovanega preživetja. • Bolniki s splošnim stanjem zmogljivosti po WHO klasifi- kaciji ≥ 2 so kandidati za podporno in paliatvno zdravljenje, brez specifičnega sistemskega onkološkega zdravljenja. • Bolniki pred pričetkom specifičnega sistemskega zdravlje- nja in med zdravljenjem potrebujejo presejanje na prehran- sko ogroženost in individualno prilagojeno prehransko podporo glede na strokovna priporočila klinične prehrane. • Pri vseh bolnikih, ki so kandidati za specifično sistemsko onkološko zdravljenje, je potrebno pred pričetkom zdravljenja določiti pomnožitev gena ERBB2 (prekomerna ekspresija HER2 receptorja). Bolniki s prekomerno ekspresijo HER2 receptorja (IHC 3+ oz. FISH ≥ 2) so kandidati za zdravljenje z trastuzumabom. • Pri bolnikih, ki so kandidati za zdravljenje z imunoterapijo (zaviralci imunskih kontrolnih točk), je potrebna določitev mikrosatelitne nestabilnosti (MSI) oz. okvar v “DNA MisMatch Repair – MMR” genih. Bolniki z mikrosatelitno nestabilnimi tumorji (MSI-H) oz. dMMR so kandidati za zdravljenje z zaviralci imunskih kontrolnih točk*. • Pri bolnikih, ki so kandidati za zdravljenje s TRK inhibi- torji, je potrebna določitev NTRK genskih fuzij. Bolniki s pozitivnimi NTRK genskimi fuzijami so kandidati za zdravljenje s TRK inhibitorji*. 90 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 * Po registraciji TRK zaviralcev in zaviralcev imunskih kontro- lnih točk s strani EMA in umestitvi na B-listo zdravil in s tem zagotovljenim financiranjem zdravljenja s strani ZZZS. 1. Prvi red zdravljenja s sistemsko terapijo: • Zaradi manjše toksičnosti je zaželjeno kombinirano zdravljenje z dvema citostatikoma. • Citostatske sheme, kjer kombiniramo več kot dva citosta- tika, naj se uporabljajo le pri bolnikih z dobrim splošnim stanjem zmogljivosti (WHO 0-1). • Zaželjeno je, da citostatska shema v prvem redu zdravljenja vsebuje fluoropirimidine in derivate platine, zaradi manjše toksičnosti naj se namesto cisplatina uporabi oksaliplatin. • Kapecitabin in S1 sta enakovredna 5-FU. • Bolniki s prekomerno ekspresijo HER2 receptorja (IHC 3+ oz. FISH ≥ 2) so kandidati za zdravljenje s trastuzuma- bom v kombinaciji s sistemsko kemoterapijo po shemi FOLFOX/XELOX. • Zdravljenje s trastuzumabom se ne sme uporabljati sočasno z zdravljenjem z antraciklini. Sheme sistemskega zdravljenja prvega izbora: FOLFOX (5-FU + oksaliplatin) / XELOX (kapecitabin + oksaliplatin)/ S1 + OXALIPLATIN H-XELOX / FOLFOX (standardno zdravljenje pri prekomerni ekspresiji HER2 receptorjev) 5-FU / kapecitabin/ S1 + cisplatin Sheme sistemskega zdravljenja drugega izbora: FOLFIRI (5-FU + irinotekan) paklitaksel + karboplatin 5-FU / kapecitabin/ S1 monoterapija docetaksel monoterapija DCF (docetaksel + cisplatin + 5-FU) DCX (docetaksel + cisplatin + 5-FU) docetaksel + oksaliplatin + 5-FU docetaksel + oksaliplatin + kapecitabin ECF (epirubicin + cisplatin + 5-FU) EOF (epirubicin + oksaliplatin + 5-FU) ECX (epirubicin + cisplatin + kapecitabin) EOX (epirubicin + oksaliplatin + kapecitabin) 2. Drugi red in kasnejši redi zdravljenja s sistemsko terapijo: • Za sistemsko terapijo drugega reda so primerni bolniki, ki so še vedno v dobrem splošnem stanju zmogljivosti (WHO 0-1). • Izbira sheme zdravljenja je odvisna od sheme, ki je bila uporabljena v prvem oz. prejšnjem redu zdravljenja. • Ramucirumab v kombinaciji s paklitakselom se uporablja kot standardno zdravljenje drugega reda. Sheme sistemskega zdravljenja prvega izbora: ramucirumab + paklitaksel docetaksel monoterapija paklitaksel monoterapija irinotekan monoterapija FOLFIRI (5-FU + irinotekan) trifluridin / tiperacil • tretja in kasnejše linije zdravljenja pembrolizumab • v drugi in kasnejših linijah zdravljenja pri MSI-H oz. dMMR tumorjih* • v tretji in kasnejših linijah zdravljenja pri PD-L1 ekspresiji CPS ≥ 1*,** Sheme sistemskega zdravljenja drugega izbora ramucirumab monoterapija entrektinib / larotrektinib pri NTRK genskih fuzijah* * Po registraciji TRK zaviralcev in zaviralcev imunskih kontro- lnih točk s strani EMA in umestitvi na B-listo zdravil in s tem zagotovljenega financiranja zdravljenja s strani ZZZS. ** CPS = Combined Positive Score«. ZDRAVLJENJE LOKOREGIONALNE RESEKTABILNE BOLEZNI KIRURŠKO ZDRAVLJENJE Endoskopsko zdravljenje začetnega raka želodca Endoskopska mukozna resekcija (EMR) ali endoskopska submukozna disekcija (ESD) sta možna načina zdravljenja pri dobro in zmerno diferenciranih tumorjih velikosti do vključno 2 cm, ki ne penetrirajo globje od povrhnje submukoze, nimajo limfovaskularne invazije in imajo prost stranski in globoki kirurški rob. ESD je bolj uspešna kot EMD, vendar je tehnično bolj zahtevna in je povezana z več zapleti, kot je npr. perforacija. Pri tumorjih, ki so slabo diferencirani, imajo limfovaskularno invazijo, penetrirajo v globoko submukozo, imajo pozitivne robove ali zasevke v bezgavkah, EMR in ESD nista dovolj in je potrebno kirurško zdravljenje z gastrektomijo in limfadenektomijo. Gastrektomije Radikalna kirurška resekcija želodca edina ponuja možnost ozdravitve. Edina izjema od tega pravila je endoskopsko zdravljenje, ki je možno le pri zelo zgodnjih oblikah bolezni v za to specializiranih ustanovah. Radikalno kirurško zdravljenje vključuje: a) odstranitev dela (resekcija želodca, subtotalna gastrektomija) ali celotnega želodca (totalna gastrektomija), b) odstranitev bezgavk (limfadenektomija), c) vzpostavitev prehodnosti prebavne cevi. ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 | 91 Radikalno kirurško zdravljenje lahko izvajamo z odprtim, laparoskopskim ali robotskim pristopom. Ne glede na način pristopa, obseg operacije oz. kakovost preparata mora biti enaka pri vseh treh pristopih. Obseg resekcije določajo: lega tumorja, velikost tumorja in histološke lastnosti. Namen odstranitve želodca je odstrani- tev tumorja v celoti z ustreznim proksimalnim, distalnim in obodnim robom. Dva osnovna histološka tipa določata proksimalni in distalni varnostni rob. To sta: intestinalni tip in difuzni tip. Pri intesti- nalnem tipu je potreben rob od 5 cm, pri difuznem pa 8 cm. Pri tumorjih v srednji ali proksimalni tretjini je vedno potrebno narediti totalno gastrektomijo, ker edino le-ta omogoča ustrezen proksimalni rob. Pri tumorjih v distalni tretjini je možna tudi subtotalna gastrektomija, pod pogojem, da je proksimalni resekcijski rob ustrezen. Kar se tiče distalnega resekcijskega roba, le-tega vedno postavimo v višini bulbusa duodenuma. Na takšen način zagotovimo najboljši možen distalni resekcijski rob, obenem pa omogočimo dober pristop za ustrezno limfade- nektomijo. Pri tumorjih v področju kardije želodca, je potrebno vedno resecirati tudi del distalnega požiralnika zaradi možnosti submukoznega širjenja v požiralnik. Manjših resekcij (segmentna resekcija, proksimalna rekcija) pri raku želodca praviloma ne izvajamo. Pri metastatski bolezni kirurškega zdravljenja praviloma ne izvajamo, razen v primeru grozeče ali že prisotne krvavitve ali želodčne obstrukcije, perforacije. Za kirurško zdravljenje oligometastatske bolezni se odločimo individualno po obravnavi na multidisciplinarnem konziliju. V primeru nepričakovane karcinoze odstopimo od kirurškega zdravljenja. Zato je potrebno na začetku operacije narediti eksplorativno laparoskopijo z namenom ugotavljanja dejanske stopnje razširjenosti bolezni. Bolnike s karcinozo peritoneja zdravimo kirurško v sklopu študij. Vranice praviloma ne odstranjujemo, razen če gre za tumorsko preraščanje oz. načrtovano odstranitev bezgavk iz področju hilusa vranice. Omentum vedno odstranimo skupaj z želodcem, ostale organe ali dele organov lahko odstranimo v mono-blok resekciji, glede na stopnjo razširjenosti oz. resektabilnosti. Citološko poziriven peritonealen izpirek pomeni slabo prognozo. Jasnih smernic za zdravljenje takih bolnikov še ni, poteka pa več študij. Laparoskopija z citološkim pregledom je lahko pomembna metoda za oceno prognoze pri lokalno napre- dovalih tumorjih želodca. Standardno zdravljenje je sistemska terapija. V primeru negativne citologije po neoadjuvantni kemoterapiji pride v poštev kirurška resekcija želodca. Opcije so tudi intraperitonealna kemoterapija in hipertermična intraperi- tonealna keoterapija v študijah. Kontinuiteto prebavne cevi po totalni gastrektomiji vzposta- vimo z ezofago-jejuno-anastomozo po tipu »Roux en Y« ali »Omega«, po subtotalni gastrektomiji z gastro-jejuno-anastmo- zo po tipu »Omega« oz. njenimi variantami glede na anatomske razmere. Redkeje se odločamo za druge rekonstrukcije, npr. interpozicijo jejunuma. D1,D2 limfadenektomija Ob resekciji želodca je potrebno opraviti tudi odstranitev peri- gastričnih bezgavk (D1) in bezgavk ob imenovanih žilah (D2) z namenom odstranitve najmanj 16 bezgavk za ustrezen staging. Po obsegu limfadenektomije ločimo več stopenj. D1 limfade- nektomija zajema perigastrične bezgavke v malem in velikem omentumu (sem spadajo bezgavke ob kardiji, veliki in mali krivini želodca ter supra in infrapilorične bezgavke). V D2 lim- fadenektomijo spadajo odstranjene D1 bezgavke ter bezgavke ob skupni hepatični arteriji, levi gastrični, ob trunkusu in ob splenični arteriji. Rutinsko ne delamo splenektomije, razen, če je vranica zajeta v tumor ali so v hilusu vranice patološke bezgavke. Pri paliativnih resekcijah z namenom lajšanja simptomov limfadenektomija ni potrebna. V Azijskih študijah je kirurška resekcija z D2 limfadenekto- mijo pokazala izboljšano preživetje pri operiranih bolnikih. V zahodnih študijah se izboljšanje preživetja nakazuje ob sicer večji postoperativni morbiditeti in mortaliteti. Sprejet je konsenzus, da se pri bolnikih, ki so v primerni fizični kondiciji, opravlja D2 limfadenektomija v ustanovah, ki imajo dovolj izkušenj in primerno perioperativno oskrbo bolnikov, s katero laho dosežemo nizko pooperativno morbiditeto (okrog 15%) in mortaliteto (do okrog 3%). Zato je potrebno upoštevati smernice in priporočila ER AS-a (kirurgije s pospešenim okre- vanjem). Bolniki morajo biti tudi ustrezno prehransko vodeni. Paraortalna limfadenektomija ni del standardne operacije. ZDRAVLJENJE LOKALNEGA RECIDIVA V primeru lokalnega recidiva po predhodnem zdravljenju, je potrebno oceniti možnost kirurškega zdravljenja z odstranitvijo recidivne bolezni v zdravo. Pri izoliranih resektabilnih lokalnih recidivih in če je bolnik sposoben za operativni poseg, je indici- rano kirurško zdravljenje. Pri neresektabilnem lokalnem recidivu je indicirano paliativno zdravljenje z radioterapijo, sistemsko zdravljenje ali podporno zdravljenje (odvisno od dosedaj prejetega zdravljenja in kondicije bolnika). KIRURŠKO ZDRAVLJENJE METASTATSKE BOLEZNI Načeloma se le redko odločimo za kirurško zdravljenje me- tastatskega raka želodca. V prvi vrsti pride v poštev pri me- tastaski bolezni sistemska terapija, ki je v študijah pokazala izboljšanje preživetja v primerjavi samo s podpornim paliativ- nim zdravljenjem. V nekaterih retrospektivnih študijah so dokazali boljše preživetje bolnikov z oligometastatsko boleznijo na jetrih, ki so bili zdravljeni tudi s kirurškim lokalnim zdravljenjem jetrnih metastaz, pa tudi z ablacjskimi metodami. Delež bolnikov z metastazami na jetrih, ki so bili operirani, je v vseh študijah zelo nizek. Bolnike, ki bi bili zaradi oligometastatske bolezni potencialno primerni za kirurško zdravljenje, morajo biti pred- stavljeni na multidisciplinarnem konziliju. Citoreduktivna kirurgija (crs) in HIPEC pri raku želodca Na osnovi znanih podatkov ima približno 20 % do 30 % bolnikov z karcinomom želodca ob odkritju bolezni že prisotno karcinozo peritoneja (KP) oziroma pride do nje pri približno 70 % bolnikov v naravnem poteku bolezni. KP je lahko izolirana, lahko je v kombinaciji z zasevki na drugih lokacijah. Srednje preživetje teh bolnikov je pričakovano nizko, od 4 do 7 mesecev. Citoreduktivna kirurgija oziroma odstranitev vseh makroskop- skih bolezenskih sprememb v trebušni votlini v kombinaciji s hipertermično intraperitonealno kemoterapijo (HIPEC) sta metodi zdravljenja izbranih bolnikov, s katero bi lahko dosegli izboljšanje preživetja teh bolnikov. Omenjena metoda kombi- 92 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 niranega zdravljenja dokazano vpliva na preživetje bolnikov z znano KP pri psevdomiksomu peritoneja, rezultati raziskav pri raku debelega črevesa in danke kažejo tendenco pozitiv- nega vpliva na preživetje, med tem ko so rezultati raziskav o vplivu pri karcinomu želodca zaenkrat precej heterogeni, zato izvajanje omenjenih posegov v večini držav poteka v okviru kliničnih raziskav. HIPEC v okviru kliničnih raziskav pri karcinomu želodca pride v poštev: • preventivno za profilakso peritonealnih zasevkov pri bolnikih po operaciji, ki imajo visoko tveganje za ponovitev • terapevtsko za zdravljenje peritonealnih zasevkov pri bolnikih z znano KP in pozitivnim citološkim izvidom izpirka abdominalne votline • paliativno za obvladovanje simptomov zaradi malignega ascitesa kot posledice KP • neoadjuvantno kot del neoadjuvantnega zdravljenja pri bolnikih s KP. Za pravilen izbor bolnikov obstaja več znanih kvantitativnih prognostičnih kazalcev: biološka agresivnost tumorja, lokacija tumorja, prizadetost regionalnih bezgavk, najpomembnejši med njimi pa je indeks peritonealne karcinomatoze (PCI), ki ga najbolj natančno določamo intraoperativno ob kirurški eksploraciji. Ob sumu na karcinozo peritoneja pri KŽ je smiselno opraviti sledeče preiskave: • CT trebuha in prsnega koša in/ali • PET-CT • MR trebuha z difuzijo poprotokolu za ugotavljanje karcinoze Tudi v okviru kliničnih raziskav obstajajo absolutne kontraindi- kacije za CRS in HIPEC pri KŽ: • PCI nad 12 • metastatska bolezen jeter • prisotnost neresektabilne bolezni izven abdomna • difuzna in obsežna KP • progres KP ob sistemskem zdravljenju • nezmožnost kompletne citoredukcije ob op. posegu (CCRS nad 1) • prizadetost več kot 2/3 tankega črevesa oziroma mezente- rija tankega črevesa • maligna obstrukcija črevesa • starost več kot 70 let • resna spremljajoča obolenja (kardiopulmonalna in ledvična obolenja, WHO index >2) Bolniki z visokim tveganjem za KP: • tisti z minimalno KP ob primarni operaciji KŽ • tisti z pozitivnim citološkim izvidom izpirka trebuha ob laparoskopiji • tisti s prisotnim ascitesom pred pričetkom zdravljenja Pri bolnikih z visokim tveganjem za KP je indicirano sledenje s CT trebuha. Ob pojavu KP je smiselno bolnika predstaviti na konziliju in kirurgu za HIPEC za presojo, ali je kandidat za operacijo v okviru klinične raziskave. PIPAC (Pressurized intraperitoneal aerosol chemothe- rapy ali intraperitonealna aerosolna kemoterapija pod povišanim pritiskom) Pipac se uporablja pri zdravljenju karcinoze peritoneja z namenom zmanjšanja simptomov zaradi karcinoze. Zdravimo predvsem bolnike, ki ne prejemajo več sistemske terapije. Lahko se daje tudi ob sistemskem zdravljenju med enim in drugim ciklusom kemote- rapije. PIPAC ni zamenjava za sistemsko terapijo. STEREOTAKTIČNO OBSEVANJE OLIGOMETASTATSKE BOLEZNI Stereotaktično obsevanje (SBRT – angl. Stereotactic body radiotherapy) postaja v zadnjih letih pomemben del zdravljenja oligometastatske bolezni (poleg kirurgije in drugih ablativnih metod). Gre za visoko natančno, neinvazivno in slikovno vodeno obliko hipofrakcioniranega obsevanja, s katero tumorsko tkivo prejme 1–8 visokodoznih obsevalnih odmerkov, ob tem pa so zdrava tkiva čim manj obsevana. S SBRT dosežemo odlično lokalno kontrolo in malo toksičnih sopojavov. Za stereotaktično obsevanje so primerni izbrani bolniki z daljšim pričakovanim preživetjem (≥ 6 mesecev ) in z dobrim stanjem zmogljivosti. Odločitev o zdravljenju s SBRT tehniko prejmemo na multi- disciplinarnem konziliju, upoštevamo bolnikove pridružene bolezni, predvideno sistemsko zdravljenja in breme raka (število in velikost zasevkov). Obsevamo lahko zasevke v pljučih, jetrih, trebušni votlini (npr.: patološke bezgavke) in v kosteh. Obsevamo običajno v 1- 8 frakcijah, z dozo na frakcijo 6-20Gy, odvisno od mesta zasevka in bližine zdravih organov. SMERNICE ZA ZDRAVLJENJE RAKA ŽELODCA PRI STAREJŠI POPULACIJI Obstaja relativno malo raziskav namenjenih populaciji starejših bolnikov z rakom želodca. Gre za skupino bolnikov, pri katerih ima rak želodca nekoliko drugačne značilnosti kot pri mlajših bolnikih. Pomembno vlogo pri odločitvi glede zdravljenja imajo funkcionalni status, pridružene bolezni in prehransko stanje starostnika. Pri kliničnih raziskavah o zdravljenju bolnikov z rakom želodca so starejši bolniki slabše zastopani zaradi strogih kriterijev izbire bolnikov. V bistvu ne obstaja enoten starostni prag, ki bi opredelil bolnike kot »starejše«. Pojavljajo se različne definicije starostni- kov, kot starejši od 65, 70, 75 in 80 let. Razlike v definiciji si lahko razlagamo tudi zaradi funkcionalne ali t.i. »biološke« starosti, ki jo težko ovrednotimo. Nekatere raziskave uporabljajo točkovne sisteme, ki bolje opredelijo stanje starostnika (npr. ASA, Progno- stic Nutritional Index, Charlson Risk Index). Rak želodca pri starejših kaže nekoliko drugačne epidemiološke značilnosti kot pri mlajši populaciji. Pogosteje zbolevajo možki kot ženske. Razlog naj bi bila večji vpliv karcinogenov, ki so jim moški pogosteje izpostavljeni kot ženske. Kaže se tudi ugotovi- tev, da je dednih oblik raka želodca pri starostnikih precej manj kot pri bolnikih mlajših od 45 let. Pri starejših bolnikih najdemo karcinome pogosteje v distalni tretjini želodca, ne glede na patološki stadij. Pogostejše so polipoidne oblike malignomov, čeprav je še vedno slaba polovica ulceroznih rakov. Histološko gre pri starejših bolnikih večkrat kot pri mlajših za dobro diferencirane malignome želodca ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 | 93 (tubularne oz. papilarne adenokarcinome). Slabo diferencirane in pečatnocelične karcinome naj bi po nekaterih raziskavah našli le pri 10% starostnikov z rakom želodca. V napredovalih stadijih rakov želodca pri starejših bolnikih so našli velikokrat otočke agresivnejših oblik karcinoma, kar nakazuje na postopno progresivnost bolezni za razliko od mlajše populacije, pri katerih se slabo diferencirane oblike karcinomov pojavljajo že v zelo zgodnji fazi bolezni. S starostjo narašča tudi incidenca sinhronih želodčnih rakov, najpogosteje pri intestinalnih oblikah, ki vzniknejo iz predhodno atrofične sluznice želodca. Raziskave so pokazale tudi, da rak želodca pri starostnikih zaseva pogosteje hematogeno v jetra, peritonealni zasevki pa so redkejši kot pri mlajših bolnikih. Lokoregionalne bezgavke naj bi bile pri starejših od 75 let redkeje prizadete, šlo pa naj bi za majhne razlike med starostnimi skupinami. Bolniki z resektabilno boleznijo so primerni za kirurško zdravljenje, odločitev mora biti prilagojena bolnikovemu funkcionalnemu stanju. Pridružene bolezni, slabo nutricijsko stanje in PS sta povezana z večjo pooperativno smrtnostjo in zapleti. Pri bolnikih s slabšo oceno večina avtorjev člankov priporočajo subtotalno gastrektomijo z omejeno limfadenekto- mijo. Vprašljiva je tudi varnost splenektomije pri tej starostni skupini. Nekateri avtorji sicer poročajo, da tudi starejši bolniki, ki so v dobri kondiciji brez večjih zapletov tolerirajo agresivnejši kirurški prisop. Pri bolnikih starejših od 80 let niso potrdili boljšega 5 letnega preživetja vezanega na raka pri D2 limfade- nektomji v primerjavi z D1, so bili pa v tej skupini pogostejši pooperativni zapleti in smrtnost. ESMO smernice priporočajo da se pri odločitvi o zdravljenju starostnikov z rakom želodca upošteva funkcionalna starost, komorbidnost in PS, svetuje se geriatrična in prehranska ocena. Oceniti je potrebno pričakovano življenjsko dobo in kvaliteto življenja po zaključku zdravljenja. Obstaja nekaj kliničnih raziskav, kjer so starostnike zdravili s prilagojenim režimom sistemske terapije. Večina teh raziskav ni uspela potrditi razlik v preživetju ali PFS pri aplikaciji različnih režimov. Evropske smernice priporočajo enak pristop in obravnavo pri vseh bolnikih z rakom z upoštevanjem zgoraj navedenih navodil. SLEDENJE BOLNIKOV PO RADIKALNEM ZDRAVLJEJU Sledenje bolnikov po endoskopskem zdravljenju raka želodca Po endoskopskem zdravljenju raka želodca, se le-ta ponovi v 3.3-14 odstotkih. Tis: • priporočen je klinični pregled na 3-6 mes prvi dve leti, nato na 6-12 mes še 3-5 leta in nato na 1 leto, • gastroskopija na 6 mesecev v prvem letu, nato letno naslednja 3 leta (Tis) ali 5 let (T1a), predvsem zaradi tveganja spregleda multiplih sinhronih rakov. pT1a, T1b, N0-1 po kirurški resekciji ali T1a po endoskopskem kirurškem posegu: • priporočen je klinični pregled na 3-6 mes prvi dve leti, nato na 6-12 mes še 3-5 leta in nato na 1 leto, • pri bolnikih po endoskopski resekciji priporočamo gastrosko- pijo na 6 mes prvo leto, nato na 1 leto do skupaj 5 let, • pri bolnikih po kirurški resekciji se gastroskopija izvede le ob kliničnih indikacijah, • po kirurški resekciji (posebno po totalni gastrektomiji) je potrebno sledenje vrednosti B12 in železa in nadomeščanje, če je potrebno. Slikovna diagnostika (CT prsnega koša in trebuha) in labora- torijske preiskave se pri bolnikih s patološkim stadijem I in Tis priporoča le, če je klinično indicirano. Sledenje bolnikov po kombiniranem radikalnem zdravljenju raka želodca (stadij ii, iii) Posledice kompleksnosti in agresivnosti zdravljenja raka želodca lahko negativno vplivajo na z zdravjem povezano kakovost življenja bolnikov. Z rednim spremljanjem bolnikov lahko: • ugotavljamo zgodnje ponovitve bolezni • odkrivamo in zdravimo kasne zaplete zdravljenja, ki lahko negativno vplivajo na z zdravjem povezano kakovost življenja bolnikov • nudimo psihološko podporo. Dokazov, da bi redno sledenje izboljšalo rezultate 5-letnega preživetja, ni. Le-to naj bi bilo smiselno pretežno pri bolnikih, ki bi bili ob morebitni ugotovitvi ponovitve bolezni sposobni nadaljnega zdravljenja z operacijo, obsevanjem ali sistemskim zdravljenjem. Večina posameznih nacionalnih smernic se naslanja na NCCN priporočila z le manjšimi odstopanji: • priporočen je klinični pregled na 3-6 mes prvi dve leti, nato na 6-12 mes še 3-5 leta in nato na 1 leto, • ob vsaki kontroli laboratorijske preiskave: hemogram, DKS, elektroliti, magnezij, fosfat, urea, kreatinin, holeste- roli, albumini, feritin, železo, CRP, B12, tomorski markerji (CEA, Ca 19-9 in Ca 72-4), • CT prsnega koša in trebuha z oralnim in i.v. kontrastom na 6-12 mes prvi dve leti, nato letno do skupaj 5 let, • po kirurški resekciji (posebno po totalni gastrektomiji) je potrebno sledenje vrednosti B12 in železa in nadomeščanje, če je potrebno (1000 mg na teden do zapolnitve zalog, nato na 1-3 mes 1000 mg glede na nivo B12), • pri subtotalni resekciji se priporoča kontrolna gastroskopi- ja vsako leto prva 3 leta in v 5 letu po operaciji, pri bolnikih, ki so kandidati za morebitno specifično zdravljenje. PREHRANSKA PODPORA BOLNIKA Z RAKOM ŽELODCA Povzetek 1. Vsak bolnik z rakom želodca potrebuje presejanje na prehransko ogroženost in prehranski pregled ob posta- vitvi diagnoze. (Shema 1) 2. Bolniki, ki niso prehransko ogroženi → prehransko svetovanje o prehrani bolnikov z rakom želodca med zdravljenjem. 3. Bolniki, ki so prehransko ogroženi → individualizira- na prehranska obravnava in postavitev prehranske/ presnovne diagnoze: Podhranjenost (Shema 1.), kaheksija s stadiji kaheksije (Shema 2.), sarkopenija. 4. Debelost, Sarkopenična debelost 94 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 5. Prehranske potrebe in obravnava bolnikov za rakom želodca Energijski vnos: 30-35kcal/kg TM/dan aktivni bolniki, 20-25kcal/kg TM/dan ležeči bolniki Ta ocena je manj zanesljiva za bolnike z zelo zmanjšano telesno težo (aktualna poraba energije/kg/tt je večja v tej skupini) in debele bolnike (ITT > 30), pri katerih računamo porabo glede na idealno telesno težo + 25 %. Beljakovinski vnos: 1,2–2 g/kg TM/dan, pri starostni kih do 1,5g/kg/TM/dan. Pri bolnikih s kaheksijo lahko uporabimo modulacijo presnove z omega-3 maščobnimi kislinami (EPA 1,4-2g/d), pri bolnikih s sarkopenijo pa modulator proteinske sinteze HMB (hidroksimetilbutrat) v odmerku 1,5 -3g/d. Prehrana bolnika z rakom mora vsebovati tudi ustrezne količine elektrolitov, elementov v sledovih (železo) in vitaminov (B12, folna kislina, vitamin D)). 6. Kadar bolniki z rakom nimajo prehranskih težav, lahko vse prehranske potrebe pokrijejo z normalno prehrano in ne potrebujejo prehranskih dodatkov. Seznanimo jih z načeli prehranske podpore bolnikov z rakom in opozorimo pred nekritično uporabo različnih prehran- skih manipulacij in dopolnil. Vendar je to pri bolnikih z rakom zgornjih prebavil redko. 7. Pri bolnikih je potrebno resno spremljanje prehran- skega stanja in agresivno zdravljenje simptomov, da ne pride do prekinitve terapije ali zmanjšanje njenega odmerka. 8. Prehranska obravnavi bolnikov z rakom želodca je individualno naravnavana. Pri kahektičnih bolnikih sledimo prehranski obravnavi v okviru kliničnega algoritma kaheksije (Shema 2). 9. Kirurško zdravljenje: - Perioperativno prehransko podporo vključimo v sistem ER AS. - Podhranjeni bolniki potrebujejo 7-10 dni prehranske priprave z medicinsko hrano (EN, PP) pred operativnim posegom. - Vnos hrane po operativnem posegu je prilagojen bolniko vemu stanju in stanju prebavil. - Pri bolnikih pri katerih predvidevamo moten vnos hrane po operativnem posegu, je indicirana hranilna jejunostoma. - Po operativnem posegu je pogost razvoj postgastrektomijskega sindroma: motnje prehoda hrane, sindrom majhnega želodca zgodnji in pozni dumping sindrom, refluksni ezofagitis, motnje prebave maščob z steatorejo, laktozna in kazeinska intoleranca in malabsorbcijski sindrom. Posledice postgastrektomijskega sindroma so energijsko-beljakovinska podhranjenost, anemija, nevropatije. 10. Prehranska podpora med kemoterapijo ali /in radioterapijo Pogosti sopojavi radioterapije in kemoterapije so slabost, bruhanje, bolečina, driska in mukozitis (vnetje sluznic). Potrebna je hitra in agresivna terapija medikamentozna in prehranska terapija, da ne pride do poslabšanje prehran skega stanja in prekinitve zdravljenja. 11. Bolnike se redno spremlja: - Med zdravljenjem: 1x/ teden presejanje na prehransko ogroženost (MUST ali NRS 2020 ali MNA). - Po zdravljenju: Presejanje na prehransko ogroženost na 3 mes prvo leto, 6 – 12 mes v 2-5 letih po zaključenem zdravljenju. 12. Pri oceni prehranskega stanja uporabimo laborato- rijske preiskave: hemogram, DKS, elektroliti, magnezij, fosfat, urea, kreatinin, holesteroli, albumini, feritin, železo, CRP, B12, in meritev sestave telesa z bioimpedančno metodo. 13. Pri paliativnih rakastih bolnikih z odpovedjo prebavil se pri možnosti preživetja > 3mes lahko odločimo za paliativno parenteralno prehrano. Presejanje z validiranim orodjem (MUST – malnutrition universal tool, NRS 2002 – nutrition risk screening 2002, MNA – mini nutritionaL assesment). 1. Pozitivno presejanje – diagnostični kriteriji GLIM (Global leadership initiative for malnutrition) za podhranjenost: Fenotipski • Izguba telesne mase (TM) • Nizek indeks telesne mase (ITM) • Zmanjšana mišična masa Etiološki • Zmanjšan vnos hrane • Bolezen/vnetje Za diagnozo je potreben 1 fenotipski in 1 vzročni kriterij 2. Določitev stopnje podhranjenosti Zmerna podhranjenost: Huda podhranjenost: Shema 1: Diagnostični proces podhranjenosti ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 | 95 Shema 2: Klinični algoritem kaheksije kaheksijaprekaheksija Staging reflaktarna kaheksija Izguba telesne teže BMI ali direktno merjenje mišične mase Presejanje pregled resnost ---------------------------------- fenotip: anoreksija in vnos hrane stopnja katabolizma mišična masa in moč vpliv na funkcionalno in pihično stanje obravnava kaheksijaprekaheksija reflaktarna kaheksija multimodalna obravnava gledena fenotip (v ospredju obravnava reverzibilnih dejavnikov) spremljanje preventivne intervencije paliacija simptomov psihosocialna podpora etična razprava o prehranski podpori Rakasta obolenja želodca spadajo v skupino rakastih boleznih, ki je najpogosteje povezana z izgubo telesne mase. Večina bolnikov po gastrektomiji izgubi 10 % - 30 % telesne mase, kar vodi v podhranjenost in pospešuje razvoj kaheksije. Izguba telesne mase je eden glavnih prognostičnih znakov slabšega preživetja in slabšega odziva na specifično protirakavo zdravljenje, le-to spremlja več neželenih sopojavov ter znižuje kakovost življenja bolnikov z rakom želodca. Vzroki za hujšanje in razvoj podhranjenosti so pri bolnikih s tumorji zgornjih prebavil številni in se pogosto pojavijo že ob začetku bolezni. Zato naj diagnostika podhranjenosti (Shema 1) in kaheksije ter prehranska obravnava bolnika potekata vzporedno z zdravljenjem rakaste bolezni in pri tem upošteva klinični algoritem obravnave kaheksije (Shema 2). Podhranjenost Posledice podhranjenosti so: povečano tveganje za razvoj zapletov, zmanjšan odziv na zdravljenje in slabša toleranca zdravljenja, slabša kakovost življenja, krajše preživetje in večji stroški. Tudi samo zdravljenje raka je povezano z izgubo telesne mase, kar lahko neposredno vpliva na vnos hrane. Z zgodnjo in ustrezno prehransko podporo, ki je individualno naravnana, lahko omilimo vpliv zdravljenja na vnos hrane in tako pomagamo bolniku, da lažje ohranja telesno maso. Patogeneza podhranjenosti pri bolnikih z rakom želodca Vzroki za hujšanje in razvoj podhranjenosti so pri bolnikih s tumorji zgornjih prebavil številni. Izguba telesne mase je 96 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 pogosto prvi simptom rakaste bolezni in huda nehotena izguba telesne mase (za > 5-10 % osnovne telesne teže v 6 mesecih) se pri številnih bolnikih z rakom zgornjih prebavil pojavi že ob diagnozi. Pri bolnikih s tumorji zgornjih prebavil je zaradi hitrega razvoja kaheksije že v zgodnjih fazah boleznih pogosto prisotna anore- ksija, ki spada med klasične presnovne znake kaheksije. Ano- reksiji se neredko pridružijo še mehanične ovire vnosa hrane zaradi tumorskih sprememb in prehranske težave zaradi sopojavov specifične terapije: kemoterapije in radioterapije. Poleg klasičnih prehranskih problemov ob radio- in kemote- rapiji, kot so izsušene in vnete sluznice, spremenjen občutek okusa v ustih imajo bolniki z rakom požiralnika pogosto težave z uživanjem trde hrane. Na delovanje prebavil vplivajo tudi operativni posegi na zgornjih prebavilih. Pri bolnikih se lahko razvije postgastrekto- mijski sindrom. Kadar pa je vzrok izgube telesne mase kaheksija, takrat bolnik izgublja telesno težo zaradi spremenjene presnove tudi ob zadostnem vnosu hrane. Prehransko stanje bolnika odraža stanje njegove presnove. Ker diagnoza presnovnega stanja opredeli tudi razvoj kaheksije pri bolniku z rakom, lahko pri prehranski obravnavi bolnikov z rakom uporabimo klinični algoritem za obravnavo kaheksije (Shema 2). Na ta način integriramo presnovno podporo bolnikov v zdravljenje rakastih bolnikov, kar omogoča modulacijo stresnih presnovnih sprememb in tako bolj uspešno zdravljenje rakaste bolezni. Kaheksija Podhranjenost pospešuje razvoj rakave kaheksije, ki je vzrok smrti 30–50 % rakavih bolnikov; mnogi umrejo neposredno zaradi telesnega propadanja, ki je posledica razvoja rakave kaheksije. Zato bolnike, ki so prehransko ogroženi in pri njih med prehransko obravnavo ugotovimo presnovno stanje kaheksije, obravnavamo skladno z kliničnim algoritmom za obravnavo kaheksije (Shema 2). Na ta način integriramo presnovno podporo bolnikov v zdravljenje rakastih bolnikov, kar omogoča modulacijo stresnih presnovnih sprememb in tako bolj uspešno obvladovanje rakaste bolezni. Zdravljenje s kemoterapijo in/ali radioterapijo Pogosti sopojavi radioterapije in kemoterapije so slabost, bruhanje, bolečina, driska in mukozitis (vnetje sluznic). Med zdravljenjem z radioterapijo in kemoterapijo je potrebno: • Redno presejanje na prehransko ogroženost na 1 teden. To dosežemo z rednim presejanjem na prehransko ogroženost (NRS 2002), ki vključuje tehtanje in oceno prehranskega vnosa (zaželjeno > 1500 kcal/d). V primeru prehranske ogroženosti je takoj potrebna prehranska obravnava in prilagoditev prehranskega vnosa oziroma uvedba medicin- ske hrane z OPD – oralni prehranski dodatki ali v primeru prizadetosti prebavil EN – enteralna prehrana preko NGS ali hranilno jejunostomo. Pri delni ali popolni odpovedi prebavil je potrebna PP – parenteralna prehrana, delna ali popolna, prilagojeno bolnikovim potrebam. Enakim izhodiščem sledi režim spremljanja med kemo in ali kemo-radioterapijo, v preoperativni ali pooperativni fazi. Perioperativna prehranska terapija Pri perioperativni prehranski terapiji sledimo strokovnim smernicam za velike kirurške posege v zgornjem abdomnu in jih smiselno vključujemo v protokol ER AS (Enhaced recovery after surgery – program pospešenega okrevanja po operativnih posegih). Pred kirurškim zdravljenjem Vsi bolniki z rakom želodca potrebujejo presejanje na pre- hransko ogroženost in prehransko obravnavo ob postavitvi diagnoze. Podhranjene bolnike na kirurški poseg pripravimo s prilagojenim vnosom medicinske hrane (EP, PP) 7-10 dni pred operativnim posegom. Predoperativna prehranska podpora zmanjša stopnjo vseh zapletov od 40-30 %. Priporočen predoperativni energijski vnos je 30-35/kcal/kg/dan in beljakovinski vnos 1 -1,2 g/kg7d. Po kirurškem zdravljenju Po operativnem posegu bolnika je prehrana prilagojena bolni- kovemu splošnemu stanju, stanju presnove in funkciji prebavil. Za normalno prehranjenega bolnika je glavni cilj pooperativne oskrbe vzpostavitev normalne funkcije prebavil. Pri normalno prehranjenih bolnikih, ki pred operacijo nimajo nobenega pre- hranskega primanjkljaja in je operacija potekala brez zapletov, se funkcija prebavil praviloma vzpostavi takoj po operaciji. Nasprotno pa imajo podhranjeni bolniki povečano tveganje vseh po operativnih zapletov in mortalitete, zato jih hranimo z medicinsko prehrano. Pri podhranjenih bolnikih je velika možnost razvoja sindroma ponovnega hranjenja. Optimalno pooperativno hranjenje bolnikov po operaciji želodca Oralno hranjenje po operaciji naj bi začeli čimprej, ko je možno. Meta analiza kontroliranih študij (11 študij, 837 bolnikov ) je pokazala, da ni jasne prednosti režima ”nič preko ust” v primer- javi z zgornjim enteralnim hranjenjem po elektivnih resekcijah prebavil. Zgodnje enteralno hranje zmanjša tveganje vsake okužbe in dolžino hospitalizacije. Pri bolnikih, ki se hranijo zgodaj, pa se poveča nevarnost bruhanja. Za bolnike z anastomozami v zgornjih delih prebavil, kot je gastrektomija, je vnos čvrste hrane lahko zakasnjen za nekaj dni. Tudi pri tej skupini bolnikov so že raziskave, ki so opredelile prednosti zgodnjega enteralnega hranjenja. Zato je za zdaj verjetno najbolj optimalen praktičen pristop ta, da hranimo bolnike preko nazojejunalne sonde, ki poteka preko anastomoze, ali jejunostome. Pri bolnikih, ki pred operacijo niso podhranjeni, in je prisotna pareza črevesa iz katerega koli razloga več kot 5 dni, je potrebna parenteralna prehrana. Pooperativna prehranska podpora podhranjenih bolnikov Pri vseh bolnikih, pri katerih je pred operativnim posegom bila ugotovljena podhranjenost, je potrebno tesno sledenje pre- snovnega stanja in ustrezno prilagajanje prehranskega vnosa. Izhajamo iz energijskih in hranilnih potreb bolnika z rakom in bolnika v intenzivni terapiji. ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 | 97 Pri prehranski podpori spremljamo utilizacijo hranil (krvni sladkor, sečnina, trigliceridi) in pazimo, da se ne razvije sindrom ponovnega hranjenja (spremljamo tudi vrednosti kalija, fosfata in magnezija). Količino energije in pot vnosa hranil prilagajamo funkciji prebavil in bolnikovemu presnovnemu stanju. Po operativnem posegu se svetuje majhne, pogoste obroke (6 ali večna dan), izogibanje koncentriranim sladkorjem in čimprejšnje uvajanje polnovrednih živil (vlaknine). Na splošno velja, naj bolniki ne uživajo tekočin med samimi obroki, temveč vmes. Beljakovine naj bodo zastopane v vsakem obroku, le tako je mogoče doseči zadosten beljakovinski vnos. Pogosto bolnikom po operaciji želodca dodamo v prehrano tudi preparat z prebavnimi encimi in vitaminsko mineralni dodatek. Pri bolnikih s steatorejo predlagajo manipulacijo prehranskih maščob in del maščob nadomestimo s srednjeverižnimi ma- ščobnimi kislinami (MCT). Teh izhodišč se morajo zlasti držati bolniki, ki imajo težave s količino obrokov in/ali dumping sindromom. V primeru, da je vnos hranil z normalno prehrano nezadosten, bolnikom svetujejo dodatek oralnih prehranskih dodatkov (OPD) v obliki napitkov, pudingov ali praškov. Kadar vnos trdne hrane zaradi disfagije ali delne zapore zgornji prebavil ni možen, je potrebno hrano spasirati ali utekočiniti. V teh primerih uporabljamo farmacevtsko prip- ravljene OPD, ki nam omogočajo kontroliran vnos energije in posameznih hranil. V primeru, da dopolnilni vnos hrane z OPD-ji ni možen, lahko tudi hranilno cevko (nasogastrično, nasojejunalno). Za hranjenje preko hranilnih cevk je priporočena izključno uporaba farmacevtsko pripravljenih hranilnih raztopin. Pri bolnikih, ki potrebujejo ta način umetne prehrane več kot 3 tedne, je smiselna formacija hranilnih stom. Hranjenje preko jejunostome zahteva izključno uporabo farmacevtsko priprav- ljene hranilne raztopine in njeno kontinuirano apliciranje s pomočjo črpalke. Kadar pa se pri bolnikih z rakom želodca med zdravljenjem pojavi delna ali popolna odpoved prebavil in vnos hranil preko prebavil ni možen, bolnike dohranjujemo ali prehodno tudi popolnoma hranimo preko venskega dostopa. Delna ali popolna parenteralna prehrana zahteva vključitev prehranskega tima in zdravnika s subspecialističnimi znanji klinične prehrane. Prehranski zapleti po operaciji želodca (postgastrektomijski sindrom) S postgastrektomijskim sindromom opredelimo bolezenska stanja zaradi intolerance hrane in/ali pomanjkanja hranil. Najpogostejši intolerančni problem so motnje prehoda hrane, sindrom majhnega želodca, zgodnji in pozni dumping sindrom, refluksni ezofagitis, motnje prebave maščob z steatorejo, laktozna in kazeinska intoleranca in malabsor- bcijski sindrom. Kombinacija teh dejavnikov vodi do akutne, pooperativne izgube telesne mase, ki je najpogostejši zaplet po operacijah želodca, in razvoja bolezni zaradi pomanjkanja mikrohranil: anemije, osteopatije in polinevropatije. Težave najpogosteje rešujemo s prehranskimi ukrepi in le redko z reoperacijo, kot je na primer korekcija želodčnega rezervoar- ja. Zato je pomembno ustrezno redno pooperativno sledenje presnovnih in prehranskih parametrov ter hitro simptomatsko in substitucijsko zdravljenje. Proteinsko energijska podhranjenost po operativnem posegu Razvoj podhranjenosti z izgubo 10-30% predoperativne telesne mase je zelo pogost, vzrokov je praviloma več in so med seboj povezani. Raziskave so prikazale, da je približno enaka izguba telesne teže prisotna pri bolnikih po delni ali popolni resekciji želodca. Prav tako so opisane podobne težave po hranjenju pri obeh skupinah bolnikov. Večina bolnikov ima občutek zgodnje sitosti, občutek polnosti v epigastriju in simptome dumping sindroma. Te težave povzročajo zmanjšan vnos hrane in so hkrati lahko neposredno povezane z drugimi pogostimi vzroki za razvoj podhranjenosti: • nezadosten vnos energije • skrajšan čas prehoda hrane • nezadostno eksokrino delovanje trebušne slinavke • neusklajen prehod hrane iz trebušne slinavke • steatoreja • razrast bakterij • laktozna intoleranca • spremembe na črevesni sluznici • pooperativno adjuvantno zdravljenje • ponovitev maligne bolezni. Najpomembnejši ukrep za preprečevanje njene izgube in razvoja podhranjenosti pri bolnikih po operativnih posegih na želodcu je ustrezeno redno presejanje na prehransko ogroženost in prehranska obravanava pri tistih bolnikih, ki so podhranjeni. Prehransko obravnavo izvaja klinični dietetik. Da bi zmanjšali možnost nastanka podhranjenosti, mora biti bolnik odpuščen domov z ustreznimi navodili, kaj in kako jesti ter kaj storiti v primeru težav. Prehranska navodila in simpto- matski ukrepi so še zlasti pomembni, če ima bolnik po operaciji tumorja zgornjih prebavil pred sabo še dodatno specifično zdravljenje. Osnovni prehranski ukrepi: • majhni, pogosti obroki (6 ali več na dan) • visokokalorični napitki med dvema obrokoma, če jih bolnik tolerira; če ima bolnik laktozno intoleranco, naj bodo ti napitki brez mleka • vitaminsko-mineralni prehranski dodatek • dodatek preparata z digestivnimi encimi • prehrana z malo maščobami ali uporaba MCT (srednjeve- rižnih)maščob, kadar je vzrok steatoreja • uporaba prehranskih dodatkov (proteinsko/energijski napitki) • uporaba hranil, ki delujejo zdravilno (EPA-omega3 maščobna kislina) pri ponovitvi malignoma. Prehranska obravnava je potrebna tudi pri diagnozi vseh stanj, ki spadajo v Postgastrektomijski sindrom. 98 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 PALIATIVNA OSKRBA Paliativna oskrba je obravnava bolnikov z napredovalo kronično neozdravljivo boleznijo ter pomoč njihovim bližnjim, slednjim tako v času bolezni kot v procesu žalovanja. Njen namen je skrb za človeka kot celoto, kot osebo z individualnimi telesnimi, psihološkimi, socialnimi in duhovnimi potrebami. Predstavlja dinamičen proces, saj se mora ves čas prilagajati trenutnim potrebam bolnika in njegovih bližnjih ter z aktivnim načrto- vanjem učinkovito preprečevati nove in nepotrebne zaplete. Zagotavljanje paliativne oskrbe mora biti dosegljivo kadarkoli in kjerkoli je to potrebno. Večino težav se lahko rešuje v okviru osnovne paliativne oskrbe (družinski zdravnik, patronažna sestra), nekateri zapleti pa potrebujejo vključevanje specializi- rane paliativne oskrbe. Ključnega pomena predstavlja zgodnje vključevanje bolnikovih bližnjih, kar jim omogoča postopno prevzemanje bremena oskrbe, ko se prične bolnikovo stanje slabšati. Le s pravočasnim vključevanjem bolnika in njegovih bližnjih v soodločanje glede zdravljenja in oskrbe lahko dosežemo zadajanje dosegljivih ciljev, ki so v skladu z bolnikovimi prioritetami in vrednotami. Osnovni cilj paliativne oskrbe je izboljševanje kvalitete življenja in ohranjanje bolnikove avtonomije ter dostojanstva. Ocena potreb po paliativni oskrbi pri bolnikih z rakom želodca V zadnjih desetletjih opažamo postopno zmanjševanje obo- levnosti in umrljivosti za rakom želodca, a še vedno spada med rake z visoko umrljivostjo. Med leti 2012-2016 je bilo letno povprečno na novo diagnosticiranih 463 bolnikov z rakom želodca, umrlo pa jih je povprečno 346 bolnikov na leto. Glavna težava je tih, prikrit začetek razvoja, brez specifičnih znakov in simptomov v več kot 80 % primerov, zaradi česar je v večini primerov rak želodca odkrit šele v napredovali fazi. 5-letna stopnja preživetja je med najnižjimi med vsemi raki. Obdobja paliativne oskrbe Paliativna oskrba se začne ob diagnozi neozdravljive bolezni in se sprva aktivno prepleta s specifičnim onkološkim zdravlje- njem (obdobje zgodnje paliativne oskrbe). V tem obdobju s paliativnim pristopom skrbimo za čim boljše bolnikovo splošno stanje, čim lažje spoprijemanje z boleznijo in neželenimi učinki specifičnega zdravljenja. Z več raziskavami je bilo dokazano, da je paliativna oskrba najbolj učinkovita, če se z njo začne dovolj zgodaj v procesu neozdravljive bolezni, saj z njo vplivamo tako na trenutno kvaliteto življenja, obvladovanje simptom zaradi raka in specifičnega zdravljenja kot tudi sprejemanje nove življenjske situacije, kar vse skupaj vodi v podaljšano preživetje. Ko postane specifična onkološka terapija neučinkovita ali prenaporna za bolnika in z njo ne moremo več vplivati na izbolj- šanja bolnikovega stanja, takrat se obravnava bolnika usmeri le v obvladovanje simptomov napredovale bolezni, na potek same bolezni pa ne moremo več vplivati (obdobje pozne paliativne oskrbe). V temu obdobju se je potrebno, zaradi zagotavljanja bolnikovih vrednot in dostojanstva, vedno znova premišljeno in strokovno odločati o najprimernejših korakih v zdravljenju in oskrbi ter se hkrati zavestno izogibati agresivnim, škodljivim in neučinkovitim načinom zdravljenja. Z nadaljnjim progresom bolezni in slabšanjem bolnikovega stanja paliativna oskrba postopoma preide v oskrbo umira- jočega bolnika (obdobje oskrbe umirajočega). To je obdobje, ko je posebna pozornost usmerjena v zagotavljanje udobja in dostojanstva bolnikov in dodatni podpori bližnjim. Obravnava bolnikov z napredovalim rakom Vsak bolnik z novo odkritim rakom želodca mora biti pred- stavljen na multidisciplinarnem konziliju, kjer se dogovori za najbolj optimalno kombinacijo zdravljenja. Zaradi komple- ksnosti simptomov, ki jih povzroča napredovali rak želodca, je lahko potrebno kirurško zdravljenje in/ali obsevanje in/ali sistemsko zdravljenje in podporna oziroma paliativna oskrba. Najpogostejše težave bolnikov z rakom želodca v paliativni oskrbi Bolniki z rakom želodca v napredovali fazi imajo številne simptome. Povprečno število simptomov pri bolnikih v palia- tivni oskrbi je 10 (0-25). Njihova izraženost in intenzivnost je odvisna od vrste raka, razširjenosti bolezni, vrste zdravljenja ter tudi značilnosti bolnika (starost, spol, pridružena bolezenska stanja). Najpogostejši simptomi pri bolnikih z napredovalim rakom, tudi z rakom želodca, so: utrujenost (74%), bolečina (71%), pomanjkanje energije (69%), šibkost (60%), izguba apetita (53%), napetost (48%), izguba telesne teže (46%), suha usta (40%), nespečnost (36%), težko dihanje (35%) in drugi. Pri razsejanem raku želodca so bolj pogosti in izraženi simptomi slabosti, disfagija in krvavitve. Pri lajšanju simptomov je pomembno, da obravnavo prilagajamo bolnikovemu splošnemu stanju, stanju bolezni in bolniko- vim željam. Načeloma ob reverzibilnih simptomih vzročno ukrepamo (primer: plevralni izliv – izpraznilna punkcija), ob ireveribilnih vzrokih pa simptome lajšamo z medikamento- znimi in ne-medikamentoznimi ukrepi (primer: dispneja ob difuzni metastatski prizadetosti pljučnega tkiva – medikamen- tozni in ne-medikamentozni ukrepi za lajšanje dispneje). Bolniki z napredovalim rakom želodca imajo z napredovanjem bolezni številne simptome in zato ob specifičnem onkološkem zdravljenju nujno čim prej potrebujejo sočasno izvajanje paliativnega pristopa. Celostna obravnava bolnika in učinkovita podporo bližnjih omogoča kvalitetno oskrbo skladno z bolniko- vimi željami in vrednotami. Paliativni endoskopski, kirurški in drugi posegi pri simpto- matskem neresektabilnem raku želodca Pri neresektabilnem raku želodca pogosto pride do poslabšanja simptomatike, ki jo povzroča tumor. Zaradi tega se občutno poslabša bolnikova kvaliteta življenja, zmanjša vnos hranil, zapleti pa vplivajo na slabo preživetje teh bolnikov. Najpogo- stejši simptomi pri neoperiranem raku želodca so obstrukcija prebavil, krvavitev in perforacija. Kadar je pri bolniku ugotovljen rak želodca z oddaljenimi zasevki (M1) je kirurško zdravljenje z namenom ozdravitve večinoma odsvetovano. Pri teh bolnikih se najpogosteje odločamo za uvedbo paliativne kemoradioterapije, če bolnikovo stanje to omogoča. Že v času zdravljenja ali pa po zaključku le tega se osredotočamo predvsem na bolnikovo simptomatiko. Pri tem je pomembno sodelovanje različnih strok v zdravstvu, predvsem kirurgov, endoskopistov in interventnih radiologov. Najpogostejši simptom neoperiranega raka v predelu želodca je ovirana prebavna pot zaradi tumorske mase ali zažetja prebavne cevi. Nivo obstrukcije je odvisen od lege tumorja in zato pri reševanju tega simptoma uporabljamo različne pristope. Pri tumorjih GE prehoda je prisotna disfagija, bolnik postopoma ne zmore uživati niti tekočin. Pri zažetju v predelu telesa želodca ali končnega dela je v ospredju bruhanje, občutek tiščanja v žlički in bolečine. Kasneje se lahko pojavi tudi ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 | 99 zlatenica kot posledica zapore žolčnih poti. Ukrepi, s katerimi omilimo težave so naslednji: • Endoskopska dilatacija zožitve preko balona ali bužija. Pri tem pride do takojšnjega olajšanja simptomov, ki pa brez opornice traja le kratek čas. • Postavitev stenta – opornice ob endoskopski dilataciji bistveno podaljša čas do ponovne zožitve. Na voljo so kovinski in plastični stenti, lahko prevlečeni s plastjo, ki preprečuje vraščanje tumorja. Zapleti pri tem so perfora- cija prebavne poti, fistule in migracija stenta, še zlasti v primeru prevlečenih opornic. Po postavitvi stenta bolniki lahko takoj uživajo tekočine, krajša je doba okrevanja v primerjavi s kirurškim posegom. Ti posegi se lahko uporabljajo tako pri zožitvi GE prehoda kot tudi v gastrodo- uodenalem predelu. • Kirurška razrešitev zožitve po navadi napravimo pri distalni obstrukciji želodca. Pri tem napravimo povezavo med jejunumom in prestenotičnim delom telesa želodca. Ti posegi so primerni za bolnike v dovolj dobrem splošnem stanju, ki dovoljuje operacijo in se zelo pogosto uporabljajo. Učinek je trajnejši od endoskopskih posegov. • Paliativna resekcija želodca je rezervirana za bolnike v dobri splošni kondiciji in naj bi po nekaterih retrospektiv- nih raziskavah celo izboljšala preživetje teh bolnikov. Pri tem je treba seveda upoštevati, da ne gre za standardne postopke in da je izbor bolnikov najbrž tudi vplival na rezultate. • Ablativne tehnike se uporabljajo pri malignih zožitvah GE prehoda pa tudi želodca, pri tem se poslužujemo različnih tehnik; argon plazma, lokalni laser, krioterapija (tekoči dušik), fotodinamična terapija, injiciranje kemote- rapije ali čistega alkohola v tumorsko maso. Vsi ti postopki povzročijo lokalno nekrozo tumorja in njegovo zmanjšanje kar lahko vodi do izboljšanja simptomatike. Uporabljajo se lahko tudi pri preraščenih stentih in restenozah. Učinek teh postopkov traja običajno le od 4 – 8 tednov. Zapleti so tudi tu neredki, predvsem perforacija in tvorba fistul. Krvavitev je drug pomembne zaplet napredovalega raka želodca, ki lahko ogroža pacientovo življenje. Bolnik lahko krvavi občasno v manjših količinah ali pa je krvavitev masivna in življenje ogrožujoča. V primeru krvavitve se lahko poslužuje- mo različnih načinov zdravljenja: • Endoskopska terapija je prva metoda izbora, kjer s koagulacijskimi metodami zaustavljamo krvavitev (argon plazma, krioablacija, laserska terapija) ali pa endoskopsko klipanje krvaveče žile. • Embolizacija tumorskega žilja s strani interventnih radiologov pride v poštev še zlasti pri masivni neobvladljivi krvavitvi. • Hemostiptično obsevanje pri difuznih krvavitvah iz tumorja. Rak želodca lahko perforira. Najprej težimo k manj invazivnim postopkom. Če bolnikovo splošno stanje omogoča in gre za manjšo perforacijo potem se odločimo za endoskopsko stenti- ranje. Pri večjih perforacijah in ogroženem bolniku je potrebno kirurško zdravljenje. Pri tem imamo več možnosti, glede na bolnikov stanje, stadij raka in mesto oz. velikost perforacije: • Prešitje defekta in omentoplastika. • Klinasta resekcija prizadetega dela želodca. • Gastrektomija Nedavna metaanaliza je pokazala, da so imeli bolniki s perforacijo raka želodca boljše preživetje v primeru R0 resekcije, če je bila ta dosežena. Seveda pa je že sama perforacija tumorja slab napovedni dejavnik pri raku želodca in le redki bolniki so dobri kandidati za ta ukrep. Glede na težave zaradi obstrukcije prebavnega trakta pri bolnikih z neresektabilnim rakom želodca pogosto pride do nezadostnega vnosa hranil. Pri obravnavi teh bolnikov je vedno potrebno v multidisciplinarni tim vključiti tudi ekipo za prehransko podporo in se dogovoriti za možne načine hranjenja. Pri bolnikih z rakom želodca, ki imajo obstruktivne motnje prebavil lahko uporabimo alternativne prehranske poti, ki zagotavljajo enteralno prehrano: • Gastrostoma je primerna za bolnike z rakom GE prehoda in požiralnika, lahko je kirurško ali perkutano vstavljena (endoskopsko ali pa s pomočjo UZ). Občasno jo uporablja- mo tudi za razbremenitev želodčne vsebine pri bolnikih z zaporo pilorusa oz. dvanajstnika. • Jejunostoma je alternativna pot za vnos hranil pri maligni obstrukciji končnega dela želodca, vstavi se lahko odprto, laparoskopsko ali celo perkutano. Največkrat je uporablje- na kot premostitvena hranilna pot med različnimi modali- tetami zdravljenja in ne kot dokončna možnost. Paliativno obsevanje Paliativno obsevamo bolnike, ki imajo težave (krvavitev, bolečina, obstrukcija…), radikalno obsevanje pa v njihovem primeru ni možno zaradi preobsežne bolezni ali slabega splošnega stanja ali sočasnih bolezni. Obsevanje primarnega tumorja ali recidiva: Običajna frakci- onacija je TD=8-30 Gy v 1-10 frakcijah. V primeru ponovnega obsevanja je režim obsevanja in TD individualen, uporabimo konformno ali IMRT tehniko. Zasevki v kosteh: režim obsevanja je 1-10 frakcij do TD=8-30 Gy Obsevanje CŽS: Pri difuznem razsoju v CŽS obsevamo celo glavo s TD=20-30 Gy v 4-10 frakcijah. V primeru oligome- tastatske bolezni v CŽS je lahko obsevanje pooperativno, v obsevalno polje je zajeto ležišče tumorja in/ali celoten CŽS. Skupna prejeta doza je običajno TD=20-30 Gy na CŽS v 4-10 frakcijah in do TD=39 Gy v 13 frakcijah na ležišče tumorja. Pri manjših zasevkih je možno visokodozno stereotaktično obsevanje zasevkov z ali brez obsevanja celotnega CŽS. Obsevanje jeter: v primeru bolečih jetrnih zasevkov, ki ne reagirajo na zdravljenje s kemoterapijo obsevamo cela jetra s TD=8-30 Gy v 1-10 frakcijah. Obsevanje pljuč: v primeru dispneje, bolečine, krvavitve in drugih težav obsevamo zasevke, običajno z dvema ali več polji, s TD=8-30 Gy v 1-10 frakcijah. Boleči oddaljeni zasevki kjerkoli drugje: obsevamo s TD=8-30 Gy v 1-10 frakcijah. Akutna pareza zaradi zasevka, ki utesnjuje spinalni kanal: V veljavi je protokol za akutno paraparezo Sektorja radioterapije OIL. Običajno obsevamo s TD=8-30 Gy v 1-10 frakcijah. 100 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 LITERATURA 1. Smyth EC, Verheij M, Allum W, Cunningham D, Cervantes A, Arnold D. Gastric cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2016 Sep;27(suppl 5):v38-v49. doi: 10.1093/annonc/ mdw350. 2. National Comprehensive Cancer network. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Gastric Cancer [e-knjiga]. Version 2.2020. Pridobljeno 10.7.2020 s spletne strani: https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/ gastric.pdf. 3. Japanese Gastric Cancer Association. Japanese gastric cancer treatment guidelines 2018 (5th edition). Gastric Cancer 2021 Jan;24(1):1-21. doi: 10.1007/s10120-020- 01042-y. 4. Ferlay J, Ervik M, Lam F, Colombet M, Mery L, Piñeros M, et al. Global Cancer Observatory: Cancer Today. Lyon, International Agency for Research on Cancer; 2019. Pridobljeno s spletne strani: https://gco.iarc.fr/today. 5. ECIS - European Cancer Information System. Brussels: Joint Research Centre, European Commission. Pridobljeno s spletne strani: https://ecis.jrc.ec.europa.eu. 6. Zadnik V, Primic Zakelj M, Lokar K, Jarm K, Ivanus U, Zagar T. Cancer burden in Slovenia with the time trends analysis. Radiol Oncol 2017; 51: 47–55. doi: 10.1515/raon- 2017-0008. 7. Allemani C, Matsuda T, Di Carlo V, Harewood R, Matz M, Nikšić M et al. Global surveillance of trends in cancer survival 2000-14 (CONCORD-3): analysis of individual records for 37 513 025 patients diagnosed with one of 18 cancers from 322 population-based registries in 71 countries. Lancet 2018; 391:1023-75. doi: 10.1016/S0140- 6736(17)33326-3. 8. Thun M, Linet MS, Cerhan JR, Haiman CA, Schottenfeld A. Cancer Epidemiology and Prevention. 4th ed. New York: Oxford University Press, 2018. 9. Buckland G, Travier N, Huerta JM, Bueno-de-Mesquita HB, Siersema PD, Skeie G. Healthy lifestyle index and risk of gastric adenocarcinoma in the EPIC cohort study. Int J Cancer 2015; 137(3): 598–606. doi: 10.1002/ijc.29411. 10. Eusebi LH, Telese A, Marasco G, Bazzoli F, Zagari RM. Gastric cancer prevention strategies: A global perspective. J Gastroenterol Hepatol 2020 Sep;35(9):1495-1502. doi: 10.1111/jgh.15037. 11. IARC/WHO. Helicobacter pylori eradication as a strategy for preventing gastric cancer (IARC Working Group Reports, No. 8). Lyon: International Agency for Research on Cancer, 2014. Pridobljeno s spletne strani: https://www.iarc. fr/en/publications/pdfs-online/wrk/wrk8/Helicobacter_ pylori_Eradication.pdf 12. Tepeš B, Štabuc B. Strokovna stališča Slovenskega združenja za gastroenterologijo in hepatologijo o obravnavi bolnikov, okuženih z bakterijo Helicobacter pylori. Zdrav Vestn 2018;87(3/4):176-190. doi: 10.6016/ZdravVestn.2615. 13. van der Post RS, Oliveira C, Guilford P, Carneiro F, Hansford S, Kaurah P, Li-Chang H, et al. Hereditary gastric cancer: what’s new? Update 2013–2018. Fam Cancer 2019; 18(3):363-367. doi: 10.1007/s10689-019-00127-7. 14. Hebbard P, Schrader K A. Hereditary diffuse gastric cancer. Philadelphia: Wolters Kluwer Health, 2020. Pridobljeno 10.7.2020 s spletne strani: https://www.uptodate.com/ contents/hereditary-diffuse-gastric-cancer. 15. Brierley JD, Gospodarowicz MK , Wittekind C, urednik: TNM Classification of Malignant Tumours. 8th ed. Chichester: Wiley-Blackwell, 2016. 16. Bosman FT, Carreiro F, Ralph H. Hruban, Teise N, uredniki. World Health Organization Classification of Tumours of the DIgestive System. 4th ed. Geneva: WHO Press, 2010. 17. WHO classification of tumors: Digestive system tumors, 5th ed. Lyon: International Agency for Research on Cancer, 2019. 18. Shi C, Berlin J, Branton PA, Fitzgibbons PL, Frankel WL, Hofstetter WL, et al. Protocol for the Examination of Specimens From Patients With Carcinoma of the Stomach. Washington, College of American Pathologists, 2017. Pridobljeno s spletne strani: https://cap.objects.frb.io/ protocols/cp-stomach-17protocol-4000.pdf. 19. Grabsch HI, Mapstone NP, Novelli M. Standards and datasets for reporting cancers: Datasetfor histopathological reporting of oesophageal and gastric carcinoma. London: The Royal College of Pathologists, 2018. Pridobljeno s spletne strani: https://www.rcpath.org/uploads/assets/ f8b1ea3d-5529-4f85-984c8d4d8556e0b7/g006-dataset- for-histopathological-reporting-of-oesophageal-and- gastric-carcinoma.pdf. 20. Gastric Cancerstructured Reporting Protocol. 2nd ed. Surry Hills: The Royal College of Pathologists of Australasia, 2020. Pridobljeno s spletne strani: https://www.rcpa.edu.au/ getattachment/28e69978-d362-4500-907a-f40b5bae33f9/ Protocol-gastric-cancer.aspx. 21. Smith MG, Hold GL, Tahara E, El-Omar EM. Cellular and molecular aspects of gastric cancer. World J Gastroenterol 2006;12(19):2979-90. doi: 10.3748/wjg.v12.i19.2979. 22. Mansfield P F. Surgical management of invasive gastric cancer. Philadelphia: Wolters Kluwer Health, 2020. Pridobljeno 10.7.2020 s spletne strani https://www. uptodate.com/contents/surgical-management-of-invasive- gastric-cancer. 23. Pimentel-Nunes P, Dinis-Ribeiro M, Ponchon T, Repici A, Vieth M, De Ceglie A, et al. Endoscopic submucosal dissection: European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) Guideline. Endoscopy. 2015 Sep;47(9):829-54. doi: 10.1055/s-0034-1392882. 24. Nimura S, Yahagi N, Iishi H, Oka M, Ajioka Y, Fujimoto K. Guidelines for endoscopic submucosal dissection and endoscopic mucosal resection for early gastric cancer (second ed.). Dig Endosc. 2021 Jan;33(1):4-20. doi: 10.1111/ den.13883. 25. Oki E, Tokunaga S, Emi Y, Kusumoto T, Yamamoto M, Fukuzawa K, et al. Surgical treatment of liver metastasis of gastric cancer: a retrospective multicenter cohort study (KSCC1302). Gastric Cancer 2016 Jul;19(3):968-76. doi: 10.1007/s10120-015-0530-z. 26. Guner A, Yildirim R. Surgical management of metastatic gastric cancer: moving beyond the guidelines. Transl Gastroenterol Hepatol 2019;4:58. doi: 10.21037/ tgh.2019.08.03. ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | SMERNICE | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 | 101 27. Hotopp T. HIPEC and CRS in peritoneal metastatic gastric cancer - who really benefits? Surg Oncol 2019;28:159-166. doi: 10.1016/j.suronc.2019.01.005. 28. Gamboa AC, Winer JH. Cytoreductive Surgery and Hyperthermic Intraperitoneal Chemotherapy for Gastric Cancer. Cancers (Basel) 2019 Oct 26;11(11). doi: 10.3390/ cancers11111662. 29. van der Kaaij RT, Wassenaar ECE, Koemans WJ, Sikorska K, Grootscholten C, Los M, et al. Treatment of PERItoneal disease in Stomach Cancer with cytOreductive surgery and hyperthermic intraPEritoneal chemotherapy: PERISCOPE I initial results. Br J Surg. 2020 Oct;107(11):1520-1528. doi: 10.1002/bjs.11588. 30. Saif MW, Makrilia N, Zalonis A, Merikas M, Syrigos K. Gastric cancer in the elderly: an overview. Eur J Surg Oncol 2010 Aug;36(8):709-17. doi: 10.1016/j.ejso.2010.05.023. 31. Fearon K, Strasser F, Anker SD, Bosaeus I, Bruera E, Fainsinger RL, et al. Definition and classification of cancer cachexia: an international consensus. Lancet Oncol 2011; 12: 489-95. doi: 10.1016/S1470-2045(10)70218-7. 32. Cerović O, Hren I, Knap B, Kompan L, Lainščak M, Lavrinec J, et al. Priporočila za prehransko obravnavo bolnikov v bolnišnicah in starostnikov v domovih za starejše občane. Ljubljana: Ministrstvo za zdravje, 2006. Pridobljeno s spletne strani: https://www.gov.si/teme/varovanje-in- krepitev-zdravja. 33. Yang Y, Gao P, Song Y, Sun J, Chen X, Zhao J, et al. The prognostic nutritional index is a predictive indicator of prognosis and postoperative complications in gastric cancer: A metaanalysis. Eur J Surg Oncol 2016 Aug;42(8):1176-82. doi: 10.1016/j.ejso.2016.05.029. 34. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines): Palliative Care. Version 1.2018. Plymouth: National Comprehensive Cancer Network, 2017. Pridobljeno s spletne strani: https://www.nccn.org/guidelines/ 35. Državni program paliativne oskrbe. Ljubljana, Ministrstvo za zdravje, 2010. Pridobljeno s spletne strani: https://www. gov.si/assets/Ministrstva/MZ/DOKUMENTI/pomembni- dokumenti/47cbef2cb3/Drzavni-program-paliativne- oskrbe.pdf 36. Schrijvers D, Cherny NI; ESMO Guidelines Working Group. ESMO Clinical Practice Guidelines on palliative care: advanced care planning. Ann Oncol 2014 Sep;25 Suppl 3:iii138-42. doi: 10.1093/annonc/mdu241. © Avtor(ji). To delo je objavljeno pod licenco Creative Commons Priznanje avtorstva 4.0. © The author(s). This article is distributed under the terms of the Creative Commons Attribution 4.0. International License (CC-BY 4.0). http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ Errata: Ocena kadrovskih potreb za izvajanje zdravljenje raka v Republiki Sloveniji Errata: Estimation of requirements of human resources for cancer treatment in the Republic of Slovenia Tabela 2: Ocena kadrovskih potreb za zdravljenje raka z obsevanjem * Izračuni za polni delovni čas ** Vsi raki razen raka debelega črevesa in danke, raka dojke, raka pljuč in raka prostate Število kadra (bruto) Rak debelega črevesa in danke Rak dojke Rak pljuč Leto 2016 2021 2030 2016 2021 2030 2016 2021 2030 Incidenca 1468 1303 1209 1400 1490 1718 1521 1509 1744 Optimalna utilizacija RT (%) 25 25 25 87 87 87 77 77 77 Število bolnikov z RT zdravljenjem 367 326 302 1218 1296 1495 1171 1162 1343 Radioterapevti 3 3 2 8 9 10 8 8 9 Fiziki* 3 3 2 9 10 11 9 9 10 Dozimetristi* 1 1 1 5 5 6 5 5 6 RTG inženirji* 7 6 6 22 23 26 22 22 25 Medicinske sestre v hospitalu 1 1 1 1 1 1 7 7 8 Število kadra (bruto) Rak prostate Ostali raki Vsi raki Leto 2016 2021 2030 2016 2021 2030 2016 2021 2030 Incidenca 1690 1798 2281 8993 9641 11542 15072 15725 18478 Optimalna utilizacija RT (%) 58 58 58 39 39 39 48 48 48 Število bolnikov z RT zdravljenjem 980 1043 1323 3499 3721 4407 7235 7548 8870 Radioterapevti* 7 8 10 23 25 30 49 52 61 Fiziki* 7 8 10 25 27 32 52 54 64 Dozimetristi* 4 4 5 14 15 18 30 31 37 RTG inženirji* 18 19 24 64 69 82 137 143 168 Medicinske sestre v hospitalu 1 1 1 26 28 33 36 37 44 Zd ra vl je nj e ra ka z o bs ev an je m Opazovane vrednosti Napovedane vrednosti doi:10.25670/oi2021-021on Re: Lokar K, Bernot M, Ebert Moltara M, Marc Malovrh M, Pribaković Brinovec R, Skela Savič B, et al. Ocena kadrovskih potreb za izvajanje zdravljenje raka v Republiki Sloveniji. Onkologija 2020;24(2):24-32. doi.org/10.25670/oi2020-009on. V tabelah 2 in 3 v članku Ocena kadrovskih potreb za izvajanje zdravljenja raka v Republiki Sloveniji (Onkologija letnik XXIV, št. 2, december 2020) je bilo objavljenih nekaj napak. Pravilni tabeli objavljamo ponovno. Popravljena je tudi spletna verzija izdaje. Avtorji se opravičujejo za neljubo napako. 102 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | ERRATA | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 Tabela 3: Ocena kadrovskih potreb za zdravljenje raka z zdravili * Vsi raki razen raka debelega črevesa in danke, raka dojke, raka pljuč in raka prostate Število kadra (bruto) Rak debelega črevesa in danke Rak dojke Rak pljuč Leto 2016 2021 2030 2016 2021 2030 2016 2021 2030 Incidenca 1468 1303 1209 1400 1490 1718 1521 1509 1744 Optimalna utilizacija sistemske th. (%) 59 59 59 70 70 70 73 73 73 Število bolnikov s sistemskim zdravljenjem 866 768 713 980 1043 1203 1110 1102 1273 Internist onkolog 9 8 8 10 11 12 12 12 14 Medicinske sestre 12 11 10 13 14 16 16 16 18 Farmacevti 1 1 1 3 3 4 3 3 3 Farmacevtski tehniki 3 3 3 4 4 5 4 4 5 Število kadra (bruto) Rak prostate Ostali raki Vsi raki Leto 2016 2021 2030 2016 2021 2030 2016 2021 2030 Incidenca 1690 1798 2281 8993 9641 11542 15072 15725 18478 Optimalna utilizacija sistemske th. (%) 30 30 30 53 53 53 55 55 55 Število bolnikov s sistemskim zdravljenjem 507 539 684 4766 5110 6117 8290 8562 9990 Internist onkolog 5 5 7 49 52 62 86 90 106 Medicinske sestre 7 7 10 64 69 82 112 116 137 Farmacevti 1 1 1 10 11 13 17 18 21 Farmacevtski tehniki 2 2 3 19 21 25 33 35 41 Si st em sk o zd ra vl je nj e ra ka Opazovane vrednosti ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | ERRATA | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 | 103 Napovedane vrednosti PUBLIKACIJE ONKOLOŠKEGA INŠTITUTA LJUBLJANA PUBLIKACIJE IN POSNETKI PREDAVANJ STROKOVNIH DOGODKOV ONKOLOŠKEGA INŠTITUTA www.onko-i.si/publikacije-in-posnetki-predavanj-s-strokovnih-dogodkov PRIPOROČILA (SMERNICE) IN KLINIČNE POTI www.onko-i.si/dejavnosti/zdravstvena-dejavnost/priporocila-in-klinicne-poti PUBLIKACIJE ZA JAVNOST IN BOLNIKE www.onko-i.si/za-javnost-in-bolnike/publikacije Strokovna knjižnica za onkologijo 8 čitalniških mest 5.300 knjig 6.000 e-revij vsak delovni dan od 8. do 15. ure www.onko-i.si/strokovna_knjiznica V zadnjih letih je poudarek strokovnega dela v večji meri posvečen spremljanju kakovosti obravnave in kakovosti preživetja bolnikov z rakom. V ta namen je Register raka pričel z vzpostavitvijo kliničnih registrov za 5 najpogostejših rakov, ki zbirajo natančnej- še podatke o vrsti bolezni in načinu diagnostike ter o postopkih zdravljenja in odzivu na zdravljenje. Pri tem Register raka služi tudi kot vzor za vzpostavitev podobnih mehanizmov spremljanja kakovosti obravnave za druge bolezni v Sloveniji. Visok jubilej je Register raka uradno obeležil 2. oktobra 2020 z organizacijo slavnostnega strokovnega simpozija s podelitvijo zahvalnih plaket zaslužnim sodelavcem. Dogodek z neposrednim video prenosom je potekal na Ljubljanskem Gradu, pod pokrovi- teljstvom predsednika Republike Slovenije g. Boruta Pahorja. Ključne mejnike v 70-letnem delovanju je Register raka zbral v interaktivni časovnici, ki jo najdete na tej povezavi: www.onko-i.si/70-let-registra-raka/casovnica/. Register raka je izdal tudi posebno publikacijo 70 let Registra raka: Znanje, kakovost, uporabnost, v kateri je zajet zgodo- vinski pregled razvoja in dela slovenskega registra raka, z opisi pomembnih dosežkov ter dosedanjih vodij. Slovenski register raka kot prvi izdal članek, ki je uspel pokazati vpliv covid-19 na raka s podatki registra raka Na otvoritvenem predavanju letošnje osrednje konference Registrov raka (National Cancer Registrars Association 46th Annual Edu- cational Conference 2020) je bil članek sodelavcev Registra raka RS Impact of COVID-19 on cancer diagnosis and management in Slovenia – preliminary results razpoznan kot prvi, s katerim so uspeli pokazati vpliv covid-19 na raka s podatki registra raka: Zadnik, V., Mihor, A., Tomšič, S., Žagar, T., Bric, N., Lokar, K., & Oblak, I. (2020). Impact of COVID-19 on cancer diagnosis and management in Slovenia – preliminary results. Radiology and Oncology, 54(3), 329-334. Dostopno na: https://www.radioloncol.com/index.php/ro/article/view/3507 Znanje, kakovost, uporabnost: 70 LET REGISTRA RAKA REPUBLIKE SLOVENIJE Register raka Republike Slovenije, ki že od svoje ustanovitve deluje na Onkološkem inštitutu, letos praznuje 70-letnico delovanja. Slovenski Register raka je eden najstarejših in najboljših populacijskih registrov raka v Evropi in svetu. S kakovostnimi podatki o bremenu raka v državi je ena najbolj popolnih zdravstvenih zbirk podatkov v Sloveniji in izhodiščna strokovna točka za pripravo nacionalnih programov obvladovanja raka, ki prispevajo k preprečevanju in zgodnjemu odkrivanju raka ter k izboljšanju zdravljenja, preživetja in kakovosti življenja za vse bolnike z rakom. PREŽIVETJE BOLNIKOV Z RAKOM ZBOLELIH V LETIH 1997–2016 V SLOVENIJI Amela Duratović Konjević Branko ZakotnikKatarina Lokar Vesna Zadnik Sonja TomšičTina Žagar Publikacija Preživetje bolnikov z rakom, zbolelih v letih 1997–2016 v Sloveniji je na voljo tudi na spletu: www.onko-i.si/rrs. Dostopna je tudi v angleškem jeziku. UČBENIK ZA ŠTUDENTE MEDICINE Urednika prof. dr. Primož Strojan, dr. med. prof. dr. Marko Hočevar, dr. med. ONKOLOGIJA Onkološki inštitut Ljubljana je izdal učbenik Onkologija, ki ponuja celovit vpogled v področje onkologije: od opredelitve obsega onkološke problematike in vzrokov za nastanek raka do zmožnosti moderne diagnostike in načel sodobnega zdravljenja posameznih vrst raka. Izdan je v elektronski obliki (pdf format). Do njega lahko študentje obeh slovenskih medicinskih fakultet in drugi zainteresirani dostopajo brezplačno na spletni povezavi: https://www.onko-i.si/ucbenik_onkologija/ 62 63Onkološki inštitut Ljubljana 1938--2018 ` 80 let Onkološkega inštituta Ljubljana 193 20188 Z odlokom uprave Dravske banovine je bil leta 1937 ustanovljen Banovinski inštitut za raziskovanje in zdravljenje novotvorb. Avgusta leta 1938 je sprejel prve bolnike in bil eden izmed prvih centrov za celostno obravnavo onkoloških bolnikov v Evropi. Inštitut danes zaseda mesto med najboljšimi centri za onkologijo v Evropi. Zbornik je dosegljiv tudi na https://www.onko-i.si/onkoloski-institut/o-nas/zgodovina/80-let-onkoloskega-instituta/zbornik/ Navodila avtorjem za pripravo in predložitev prispevkov 1 – UREDNIŠKA POLITIKA REVIJE Strokovno-znanstveni časopis Onkologija je dvojno slepo recen- zirana revija, ki izhaja dvakrat letno. Objavlja izvirne in pregledne znanstvene in strokovne članke, predstavitve kliničnih primerov, poročila in klinične smernice v slovenskem jeziku. Naslovi, povzetki in ključne besede prispevkov so prevedeni v angleščino. Namenjena je hitremu pretoku znanja v vsakdanjo onkološko prakso. Kot multidisciplinarni časopis teoretično in praktično obravnava različna področja onkologije, zlasti primarno in sekundarno preventivo malignih tumorjev, njihovo zgodnje od- krivanje ter zdravljenje, rehabilitacijo in paliacijo pri onkoloških bolnikih ter tudi socialne in etične probleme. Etičnost objavljanja Uredniška politika revije pri svojem delu sledi priporočilom in standardom, ki so jih izdali Mednarodna organizacija urednikov medicinskih časopisov (ICMJE), Odbor za etiko objavljanja (COPE), Odbor za etiko objavljanja Mednarodnega združenja urednikov medicinskih revij (WAME) in Zveza znanstvenih založnikov z odprtim dostopom v sodelovanju z DOAJ, COPE in WAME. Omenjena priporočila in standardi opredeljujejo med- sebojne vloge vseh udeležencev v postopku objave, tj. avtorjev, urednikov, uredniškega odbora, recenzentov in založnika. Politika odprtega dostopa in avtorske pravice Revija Onkologija je odprtodostopna revija in izhaja v skladu s pogoji licence Creative Commons Attribution CC BY-4.0. Revija za svoje uredniško delo in odprtodostopno publiciranje uporablja programsko opremo Open Journal System (OJS). Avtorji obdržijo materialne avtorske pravice do svojega dela. Založnik avtorjem dovoljuje, da končno objavljeno različico svojega članka uporabljajo za lastno arhiviranje na avtorjevi spletni strani in/ali arhiviranje v repozitoriju ustanove. V skladu z Budimpeško pobudo za omogo- čanje odprtega dostopa (BOAI) so članki z dnem objave v reviji Onkologija brezplačno dostopni tudi na njeni OJS-spletni strani (https://revijaonkologija.si) in spletni podstrani Onkološkega inštituta Ljubljana (www.onko-i.si/onkologija). Trajno so članki arhivirani tudi v Digitalnem repozitoriju raziskovalnih organizacij Slovenije (DIRROS) in v repozitoriju Digitalne knjižnice Slovenije (dLib.si). Z omogočanjem brezplačnega odprtega dostopa do celotnih člankov revija spodbuja prosto dostopnost raziskav in pospešuje globalno izmenjavo znanja. V skladu z Nacionalno strategijo odprtega dostopa do znanstve- nih objav in raziskovalnih podatkov v Sloveniji revija Onkologija podpira tudi odprt dostop do raziskovalnih podatkov. Odprti podatki so dragocen potencial za nadaljnjo rabo in omogočajo preverjanje ter ponovljivost znanstvenih sklepov. Objava lastnih podatkov je priporočljiva, vendar se zanjo odloča vsak avtor sam. Uredništvo revije avtorjem omogoča tehnično podporo pri shranjevanju podatkov v repozitoriju DIRROS. V kolikor so podatki občutljive narave (varovanje intelektualne lastnine oz. ne razkrivanja ogroženih skupin ipd.), so mogoče tudi druge oblike dostopa/zaščite: anonimizacija, kontroliran in reguliran dostop. Zbirka podatkov dobi svoj kataložni zapis v COBISSu, svojo tipo- logijo (2.20 - zaključena znanstvena zbirka podatkov ali korpus) ter stalni identifikator DOI. Avtorji raziskovalnih podatkov pri tem obdržijo materialne avtorske pravice. Avtor za objavo raziskovalnih podatkov lahko po svoji presoji izbira tudi med vsemi drugimi primernimi repozitoriji. Obsežen seznam je dosegljiv na spletnih straneh Registra repozitorijev raziskovalnih podatkov (www.re3data.org). Če svojih podatkov avtor ne želi objaviti v podatkovnih repozitorijih, ti pa so potrebni pri preverjanju znanstvenih sklepov prispevka, mora te podatke pri predložitvi prispevka uredništvu oddati dodatno. Avtorji, ki v svoji raziskavi uporabljajo obstoječe podatkovne vire, so jih dolžni ustrezno citirati. Honorarji avtorjev in stroški objav Avtor za objavo članka ne prejme honorarja. Založnik avtorju ne zaračunava stroškov objave. 2 – NAVODILA ZA PRIPRAVO PRISPEVKA Prispevki naj bodo pripravljeni v slovenskem jeziku. Naslov, izvleček in ključne besede prispevkov morajo biti napisane tudi v angleškem jeziku. Besedila naj bodo shranjena v formatu .doc, .docx ali .odt. Opredelitev tipologije prispevka V reviji Onkologija objavljamo izvirne znanstvene in pregledne članke, strokovne članke, smernice, prikaze primerov in poročila z dogodkov. Uredništvo razvrsti posamezni prispevek po veljavni tipolo- giji za vodenje bibliografij v sistemu COBISS (dostopno na: http://home.izum.si/COBISS/bibliografije/Tipologija_slv.pdf). Tipologijo lahko predlaga avtor, končno odločitev sprejme glavni urednik. Tipologija dokumentov/del za vodenje bibliografij v sistemu COBISS: 1.01 Izvirni znanstveni članek Izvirni znanstveni članek je prva objava originalnih razisko- valnih rezultatov v takšni obliki, da se raziskava lahko ponovi, ugotovitve pa preverijo. Praviloma je organiziran po shemi IMRAD (Introduction, Methods, Results and Discussion) za ek- sperimentalne raziskave ali na deskriptivni način za deskriptivna znanstvena področja. 1.02 Pregledni znanstveni članek Pregledni znanstveni članek je pregled najnovejših del o določenem predmetnem področju, del posameznega raziskovalca ali skupine raziskovalcev za povzemanje, analiziranje, evalviranje ali sinteti- ziranje informacij, ki so že bile publicirane. Prinaša nove sinteze, ki vključujejo tudi rezultate lastnega raziskovanja avtorja. Pri izdelavi si lahko pomagamo z mednarodnimi standardi za prikaz rezultatov pregleda literature (npr. PRISMA – Preferred reporting items for systematic review and metaanalysis). 1.03 Kratki znanstveni prispevek Kratki znanstveni prispevek je izvirni znanstveni članek, pri katerem so lahko nekateri elementi sheme IMRAD izpuščeni. Na kratko 110 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | NAVODILA AVTORJEM | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 povzema izsledke končanega izvirnega raziskovalnega dela ali dela, ki še poteka. V to kategorijo spadajo tudi kratki pregledi in predhodne objave, če imajo naravo kratkega znanstvenega prispevka. 1.04 Strokovni članek Strokovni članek je predstavitev že znanega, s poudarkom na uporabnosti rezultatov izvirnih raziskav in širjenju znanja. Naslovna stran Naslovna stran je prva stran rokopisa, ki lahko po potrebi obsega več kot eno stran. Na naslovni strani morajo biti v slovenskem in angleškem jeziku navedeni naslov, avtorji, izvleček in ključne besede. Naslov Naslov v slovenskem in angleškem jeziku naj bo kratek in jedrnat. Če naslov presega 100 znakov, dodajte še kratek naslov, ki je omejen na 100 znakov, vključno s presledki. Avtorstvo Navedena naj bodo imena avtorjev z natančnimi akademskimi in strokovnimi nazivi ter popoln naslov ustanove, inštituta ali klinike, kjer je delo nastalo. Podane naj bodo kontaktne informa- cije za korespondenčnega avtorja (telefonska številka, e-poštni naslov, naslov). V primeru objave dveh ali več avtorjev so avtorji dolžni opredeliti prispevek posameznega avtorja pri nastanku, kot to določajo priporočila Mednarodne organizacije urednikov medicinskih časopisov (ICMJE). Avtorji morajo izpolnjevati vse navedene pogoje za avtorstvo: • prispevati morajo k zasnovi in oblikovanju oz. analizi in interpretaciji podatkov; • rokopis morajo intelektualno zasnovati oz. ga kritično pregledati; • strinjati se morajo s končno različico rokopisa; • avtorji sprejmejo odgovornost za verodostojnost prispevka. Izvleček Z izvlečkom morajo biti opremljeni vsi znanstveni in strokovni članki. Izvleček oblikuje avtor sam. Izvleček naj bo na prvi strani članka med naslovom in besedilom. Izvleček lahko vsebuje največ 250 besed, napisan mora biti v tretji osebi. Biti mora razumljiv kot samostojno besedilo, ne da bi bilo treba bralcu prebrati celotno besedilo prispevka. Praviloma je izvleček napisan v enem odstavku, le izjemoma v več odstavkih. V prispevku sledi izvlečku v slovenščini še izvleček v angleškem jeziku. Avtor poskrbi tudi za prevod povzetka. Izvleček povzema bistvo prispevka, pojasni njegov namen in cilje, opiše uporabljene metode in tehnike raziskovalnega in znan- stvenega pristopa. Opisati je treba najpomembnejše rezultate raziskave, ki rešujejo raziskovalni problem, in namen raziskave. Pri kvantitativnih raziskavah je treba navesti vrednost rezultata in raven statistične značilnosti. Navesti se smejo le zaključki, ki izhajajo iz podatkov, pridobljenih pri raziskavi. Navesti je treba tudi uporabnost ugotovitev in poudariti pomen nadaljnjih raziskav za boljše razumevanje raziskovalnega problema. Enakovredno je treba navesti tako pozitivne kot tudi negativne ugotovitve. Ključne besede Izvlečku sledijo ključne besede (do šest), ki označujejo vsebino dela. Ključne besede naj bodo enostavni izrazi (besede, besedne zveze), zapisani v prvem sklonu ednine, v slovenskem in angleškem jeziku. Navajanje literature Vsako navajanje trditev ali dognanj drugih mora biti podprto z referenco. Reference naj bodo v besedilu navedene po vrstnem redu, tako kot se pojavljajo. Referenca naj bo navedena na koncu citirane trditve. Reference v besedilu, slikah in tabelah navedite v oklepaju z arabskimi številkami ((1), (2, 3), (4–7)). Reference, ki se pojavljajo samo v tabelah ali slikah, naj bodo oštevilčene tako, kot se bodo pojavile v besedilu. Kot referenc ne navajamo izvlečkov in osebnih dogovorov (slednje je lahko navedeno v besedilu). Seznam citirane literature dodamo na koncu prispevka. Uporabljamo vancouvrski način citiranja. Navajamo imena vseh avtorjev. Če je avtorjev več kot šest, navajamo prvih šest avtorjev in dodamo et al. Elektronske povezave je treba preveriti. Primeri za citiranje literature: Primer za knjigo: • Premik M. Uvod v epidemiologijo. Ljubljana: Medicinska fakulteta, 1998. • Mahy BWJ. A dictionary of virology. 2nd ed. San Diego: Academic Press, 1997. Primer za knjigo, katere avtor je organizacija: • World Health Organization, Regional Office for Europe. Air quality guidelines for Europe. 3rd ed. Copenhagen: World Health Organization, Regional Office for Europe, 2005. Primer za poglavje iz knjige: • Goldberg BW. Population-based health care. V: Taylor RB, urednik. Family medicine. 5th ed. New York: Springer, 1999: 32–6. Primer za članek iz revije: • Barry HC, Hickner J, Ebell MH, Ettenhofer T. A randomized controlled trial of telephone management of suspected urinary tract infections in women. J Fam Pract 2001; 50: 589–94. Primer za članek iz revije, katerega avtor ni znan: • Anon. Early drinking said to increase alcoholism risk. Globe 1998; 2: 8–10. Primer za članek iz revije, katerega avtor je organizacija: • Women’s Concerns Study Group. Raising concerns about family history of breast cancer in primary care consulta- tions: prospective, population based study. Br Med J 2001; 322: 27–8. Primer za članek iz suplementa revije z volumnom in s številko: • Shen HM, Zhang QF. Risk assessment of nickel carcinogeni- city and occupational lung cancer. Environ Health Perspect 1994; 102(Suppl 2): 275–82. • Payne DK, Sullivan MD, Massie MJ. Women’s psychological reactions to breast cancer. Semin Oncol 1996; 23(Suppl2): 89–97. Primer za članek iz zbornika referatov: • Sugden K, Kirk R, Barry HC, Hickner J, Ebell MH, Ettenhofer T et al. Suicides and non-suicidal deaths in Slovenia: molecular genetic investigation. V: 9th European Symposium on Suicide and Suicidal Behaviour. Warwick: University of Oxford, 2002: 76. Primer za magistrske naloge, doktorske disertacije in Prešernove nagrade: ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | NAVODILA AVTORJEM | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 | 111 • Bartol T. Vrednotenje biotehniških informacij o rastlinskih drogah v dostopnih virih v Sloveniji: doktorska disertacija. Ljubljana: Biotehniška fakulteta, 1998. Primer za elektronske vire: • EQUATOR Network. Enhancing the QUAlity and Transparen- cy Of health Research [spletna stran na internetu]. Pridobljeno 13. 8. 2016 s spletne strani: http://www.equatornetwork.org/. • Mayring. Qualitative content analysis: theoretical foun- dation, basic procedures and software solution [e-knjiga]. Landsberg: Beltz, 2014. Pridobljeno 15. 7. 2016 s spletne strani: http://www.ssoar.info/ssoar/bitstream/handle/ document/39517/ssoar-2014-mayringQualitative_content_ analysis_theoretical_foundation.pdf?sequence=1. Primer za zaključeno znanstveno zbirko podatkov: • Toš, N. Raziskava o obsegu pasivnega kajenja med odraslimi prebivalci RS [datoteka podatkov]. Arhiv družboslovnih podatkov, Ljubljana; 2006. Pridobljeno 29.1.2020 s spletne strani: https://www.adp.fdv.uni-lj.si/opisi/kajen06/. DOI:10.17898/ADP_KAJEN06_V1. Tabele Tabele naj bodo v besedilu prispevka na mestu, na katerega spadajo. Napisane morajo biti ali v Excelu ali v Wordu v tabeli. Sestavljajo naj jih vrstice in stolpci, ki se sekajo v poljih. Oštevilči- te jih po vrstnem redu, vsaka tabela mora biti citirana v besedilu. Tabela naj bo opremljena s kratkim naslovom. V legendi naj bodo pojasnjene vse kratice, okrajšave in nestandardne enote, ki se pojavljajo v tabeli. Slike, ilustracije in fotografije Slike morajo biti profesionalno izdelane, posredujte jih v ločenih datotekah v najvišji možni ločljivosti, v besedilu pa jasno označite mesto, na katerem je slika. Črke, številke ali simboli na sliki morajo biti jasni, enotni in dovolj veliki, da so berljivi tudi na pomanjšani sliki. Ročno izpisano besedilo v sliki je nedopustno. Vsaka slika mora biti navedena v besedilu. Besedilo k sliki naj vsebuje naslov slike in potrebno razlago vsebine. Slika naj bo razumljiva tudi brez branja ostalega besedila. Pojasniti morate vse okrajšave v sliki. Uporaba okrajšav v besedilu k sliki je nedopustna. Besedila k slikam naj bodo napisana na mestu pojavljanja v besedilu. Fotografijam, na katerih se lahko prepozna identiteta bolnika, priložite pisno dovoljenje bolnika. Merske enote Naj bodo v skladu z mednarodnim sistemom enot (SI). Kratice in okrajšave Kraticam in okrajšavam se izogibajte, izjema so mednarodno veljavne oznake merskih enot. V naslovu in izvlečku naj ne bo kratic. Na mestu, na katerem se kratica prvič pojavi v besedilu, naj bo izraz, ki ga nadomešča, polno izpisan, v nadaljnjem besedilu navajajte kratico. 3 – NAVODILA ZA PREDLOŽITEV PRISPEVKA Revija za svoje uredniško in založniško delo uporablja Open Journal System (OJS), dostopen na: https://revijaonkologija.si/Onkologija/about/submissions. Avtor naj natančno sledi navodilom za oddajo prispevka in izpolni vse zahtevane rubrike. Avtor je dolžan zaradi anonimnosti recenzentskega postopka prispevek oddati v elektronski obliki po spletnem sistemu revije v dveh ločenih datotekah: 1. naslovno stran, ki vključuje naslov članka, avtorje v vrstnem redu, kot morajo biti navedeni v članku, in popolne podatke o vseh avtorjih (priimek, ime, akademski in strokovni naziv, zaposlitev, e-poštni naslov) in podatek o tem, kdo je korespondenčni avtor; 2. besedilo prispevka, ki je anonimizirano in ki vključuje naslov članka (obvezno brez avtorjev in kontaktnih podatkov), izvleček, ključne besede, besedilo članka v predpisani strukturi ter seznam literature. Če prispevek vsebuje tudi ilustrativno gradivo (slike, fotogra- fije, ilustracije itd.), avtor odda vsako posebej. Njihovo mesto v besedilu naj primerno označi. Sočasno mora avtor obvezno oddati tudi obrazec z izjavami: izjava o avtorstvu in o izvirnosti prispevka, dovoljenje za objavo prispevka, izjava o morebitnem navzkrižju interesov, izjava o financiranju, izjava o možnem tveganju za človeške ali živalske subjekte raziskave in zahvala. Izjave morajo podpisati vsi avtorji članka. Obrazec z izjavami najdete na https://revijaonkologija.si/Onkologija/about/submissions. Postopek dvojno slepe zunanje recenzije neodvisno vodi uredniški odbor. Odločitve uredniškega odbora glede prispevka temeljijo na pomembnosti, izvirnosti, jasnosti in relevantnosti članka za obseg znanstvene revije in njeno vsebino. Revija svojim bralcem in bolnikom zagotavlja, da so objavljene raziskave natančne in v skladu z najvišjimi etičnimi standardi. Recenzentsko delo predstavlja pomemben prispevek k uredniški odločitvi in je izjemnega pomena pri zagotavljanju strokovnosti in kakovosti objav. Strokovno mnenje recenzentov uredniku pomaga pri odločanju o objavi in tudi avtorjem pri popravkih njihovih prispevkov. Na podlagi objektivnosti in strokovnega znanja uredništvo določi recenzente, ki pisno ocenijo kreposti in šibkosti pisne raziskave, komentirajo etične zadržke študije, avtorju podajo uporabne predloge za izboljšave neobjavljenega prispevka ter zaznajo in preprečijo kršitve v raziskavi, vključno s preverjanjem za plagia- torstvo, manipulacijo citatov, ponarejanje ali prirejanje podatkov. Revija, uredništvo in recenzenstvo v postopku identifikacije in procesiranja domnevnih kršitev v raziskavi delujejo v skladu s smernicami Odbora za etiko objavljanja (COPE). Recenzent in avtor sta anonimna. Njuni identiteti sta med celotnim postopkom recenzije zaupni. Recenzent prejme besedilo članka brez avtorjevih osebnih podatkov. Po zaključenem recenzijskem postopku uredništvo članek vrne avtorju, da popravke odobri, jih upošteva in pripravi čistopis. Avtor je dolžan izboljšave pregledati in jih v največji meri upoštevati ter članek dopolniti v roku, ki ga določi uredništvo. Če avtor članka ne vrne v roku, se članek zavrne. Če avtor katere od predlaganih izboljšav ne upošteva, mora to pisno pojasniti. Čistopis uredništvo pošlje v jezikovni pregled. Po jezikovnemu pregledu oblikovalec oblikuje besedilo. Avtor prejme prvi natis v korekturo s prošnjo, da v njem označi vse morebitne napake. Korekture je treba vrniti v treh delovnih dneh, sicer uredništvo meni, da se avtor s prvim natisom strinja. 112 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | NAVODILA AVTORJEM | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 Posodobljeno 6.5.2020 ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | NAVODILA AVTORJEM | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 | 113 EDINI zaviralec CDK4 & 6, ki se jemlje NEPREKINJENO VSAK DAN, 2x NA DAN1, 2, 3 Pomembno: Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept zdravnika specialista ustreznega področja medicine ali od njega pooblaščenega zdravnika. Pred predpi- sovanjem zdravila Verzenios si preberite zadnji veljavni Povzetek glavnih značilnosti zdravil. Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu Reference: 1. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Verzenios. Datum zadnje revizije besedila: 19.7.2021. 2. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Ibrance. Dostop preverjen 10.4.2020. 3. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Kisqali. Dostop preverjen 10.4.2020. Eli Lilly farmacevtska družba, d.o.o., Dunajska cesta 167, 1000 Ljub lja na, te le fon 01 / 580 00 10, faks 01 / 569 17 05 PP-AL-SI-0118, 15.10.2021, Samo za strokovno javnost. SKRAJŠAN POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih. IME ZDRAVILA: Verzenios 50 mg/100 mg/150 mg filmsko obložene tablete KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA: Ena filmsko obložena tableta vsebuje 50 mg/100 mg/150 mg abe- macikliba. Ena filmsko obložena tableta vsebuje 14 mg/28 mg/42 mg laktoze (v obliki monohidrata). Terapevtske indikacije: Zdravilo Verzenios je indicirano za zdravljenje žensk z lokalno napredovalim ali metastatskim, na hormonske receptorje (HR – Hormone Receptor) pozitivnim in na receptorje humanega epidermalnega rastnega faktorja 2 (HER2 – Human Epidermal Growth Factor Receptor 2) negativnim rakom dojk v kombinaciji z zaviralcem aromataze ali s fulvestrantom kot začetnim endokrinim zdravljenjem ali pri ženskah, ki so prejele predhodno endokrino zdravljenje. Pri ženskah v pred- in perimenopavzi je treba endokrino zdravljenje kombinirati z agonistom gonadoliberina (LHRH – Luteinizing Hormone–Releasing Hormone). Odmerjanje in način uporabe: Zdravljenje z zdravilom Verzenios mora uvesti in nadzorovati zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo zdravil za zdravljenje rakavih bolezni. Zdravilo Verzenios v kombinaciji z endokrinim zdravljenjem: Priporočeni odmerek abemacikliba je 150 mg dvakrat na dan, kadar se uporablja v kombinaciji z endokrinim zdravljenjem. Zdravilo Verzenios je treba jemati, dokler ima bolnica od zdravljenja klinično korist ali do pojava nesprejemljive toksičnosti. Če bolnica bruha ali izpusti odmerek zdravila Verzenios, ji je treba naročiti, da naj naslednji odmerek vzame ob predvidenem času; dodatnega odmerka ne sme vzeti. Obvladovanje nekaterih neželenih učinkov lahko zahteva prekinitev in/ali zmanjšanje odmerka. Zdravljenje z abemaciklibom prekinite v primeru povišanja vrednosti AST in/ali ALT >3 x ZMN SKUPAJ s celokupnim bilirubinom > 2,0 x ZMN v odsotnosti holestaze ter pri bolnicah z intersticijsko pljučno boleznijo (ILD)/pnevmonitis stopnje 3 ali 4. Sočasni uporabi močnih zaviralcev CYP3A4 se je treba izogibati. Če se uporabi močnih zaviralcev CYP3A4 ni mogoče izogniti, je treba odmerek abemacikliba znižati na 100 mg dvakrat na dan. Pri bolnicah, pri katerih je bil odmerek znižan na 100 mg abemacikliba dvakrat na dan in pri katerih se sočasnemu dajanju močnega zaviralca CYP3A4 ni mogoče izogniti, je treba odmerek abemacikliba dodatno znižati na 50 mg dvakrat na dan. Pri bolnicah, pri katerih je bil odmerek znižan na 50 mg abemacikliba dvakrat na dan in pri katerih se sočasnemu dajanju močnega zaviralca CYP3A4 ni mogoče izogniti, je mogoče z odmerkom abemacikliba nadaljevati ob natančnem spremljanju znakov toksičnosti. Alternativno je mogoče odmerek abemacikliba znižati na 50 mg enkrat na dan ali prekiniti dajanje abemacikliba. Če je uporaba zaviralca CYP3A4 prekinjena, je treba odmerek abema- cikliba povečati na odmerek, kakršen je bil pred uvedbo zaviralca CYP3A4 (po 3–5 razpolovnih časih zaviralca CYP3A4). Prilagajanje odmerka glede na starost in pri bolnicah z blago ali zmerno ledvično okvaro ter z blago (Child Pugh A) ali zmerno (Child Pugh B) jetrno okvaro ni potrebno. Pri dajanju abemacikliba bolnicam s hudo ledvično okvaro sta potrebna previdnost in skrbno spremljanje glede znakov toksičnosti. Način uporabe: Zdravilo Verzenios je namenjeno za peroralno uporabo. Odmerek se lahko vzame s hrano ali brez nje. Zdravilo se ne sme jemati z grenivko ali grenivkinim sokom. Bolnice naj odmerke vzamejo vsak dan ob približno istem času. Tableto je treba zaužiti celo (bolnice je pred zaužitjem ne smejo gristi, drobiti ali deliti). Kontraindikacije: Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: Pri bolnicah, ki so prejemale abemaciklib, so poročali o nevtropeniji, o večji pogostnosti okužb kot pri bolnicah, zdravljenih s placebom in endokrinim zdravljenjem, o povečanih vrednostih ALT in AST. Pri bolnicah, pri katerih se pojavi nevtro- penija stopnje 3 ali 4, je priporočljivo prilagoditi odmerek. Bolnice je treba spremljati za znake in simptome globoke venske tromboze in pljučne embolije ter jih zdraviti, kot je medicinsko utemeljeno. Glede na povečanje vrednosti ALT ali AST je mogoče potrebna prilagoditev odmerka. Driska je najpogostejši neželeni učinek. Bolnice je treba ob prvem znaku tekočega blata začeti zdraviti z antidiaroiki, kot je loperamid, povečati vnos peroralnih tekočin in obvestiti zdravnika. Sočasni uporabi induktorjev CYP3A4 se je treba izogibati zaradi tveganja za zmanjšano učinkovitost abemacikliba. Bolnice z redkimi dednimi motnjami, kot so intoleranca za galaktozo, popolno pomanjkanje laktaze ali malapsorpcija glukoze/galaktoze, tega zdravila ne smejo jemati. Bolnice spremljajte glede pljučnih simptomov, ki kažejo na ILD/pnevmonitis, in jih ustrezno zdravite. Glede na stopnjo ILD/pnevmonitisa je morda potrebno prilagajanje odmerka abemacikliba. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij: Abemaciklib se primarno presnavlja s CYP3A4. Sočasna uporaba abemacikliba in zaviralcev CYP3A4 lahko poveča plazemsko koncentracijo abemacikliba. Uporabi močnih zaviralcev CYP3A4 sočasno z abemaciklibom se je treba izogibati. Če je močne zaviralce CYP3A4 treba dajati sočasno, je treba odmerek abemacikliba zmanjšati, nato pa bolnico skrbno spremljati glede toksičnosti. Pri bolnicah, zdravljenih z zmernimi ali šibkimi zaviralci CYP3A4, ni potrebno prilagajanje odmerka, vendar jih je treba skrbno spremljati za znake toksičnosti. Sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A4 (vključno, vendar ne omejeno na: karbamazepin, fenitoin, rifampicin in šentjanževko) se je treba izogibati zaradi tveganja za zmanjšano učinkovitost abemacikliba. Abemaciklib in njegovi glavni aktivni presnovki zavirajo prenašalce v ledvicah, in sicer kationski organski prenašalec 2 (OCT2) ter prenašalca MATE1. In vivo lahko pride do medsebojnega delovanja abemacikliba in klinično pomembnih substratov teh prenašalcev, kot je dofelitid ali kreatinin. Trenutno ni znano, ali lahko abemaciklib zmanjša učinkovitost sistemskih hormonskih kontraceptivov, zato se ženskam, ki uporabljajo sistemske hormonske kontraceptive, svetuje, da hkrati uporabljajo tudi mehansko metodo. Neželeni učinki: Najpogostejši neželeni učinki so driska, okužbe, nevtropenija, anemija, utrujenost, navzea, bruhanje in zmanjšanje apetita. Zelo pogosti: okužbe, nevtropenija, levkopenija, anemija, trombocitopenija, driska, bruhanje, navzea, zmanjšanje apetita, disgevzija, omotica, alopecija, pruritus, izpuščaj, utrujenost, pireksija, povečana vrednost alanin-aminotransferaze, povečana vrednost aspartat-aminotransferaze Pogosti: limfopenija, povečano solzenje, venska trombembolija, intersticijska pljučna bolezen (ILD)/pnevmonitis, suha koža, mišična šibkost Občasni: febrilna nevtropenija Rok uporabnosti: 3 leta Posebna navodila za shranjevanje: Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila. Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom: Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528BJ, Utrecht, Nizozemska. Datum prve odobritve dovoljenja za promet: 27. september 2018 Datum zadnje revizije besedila: 19.7.2021 Režim izdaje: Rp/Spec - Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept zdravnika specialista ustreznega področja medicine ali od njega pooblaščenega zdravnika. abemaciklib vsak dan dvakrat na dan Verzenios + fulvestrant v 1. in 2. liniji1 © 2021 Amgen. Vse pravice pridržane. Amgen zdravila d.o.o., Ameriška ulica 2, Ljubljana Datum priprave informacije: Oktober 2021. SI-510-1021-00001 DODAJAMO MOČ TARČNEMU ZDRAVLJENJU NEDROBNOCELIČNEGA RAKA PLJUČ Desetletja inovacij tarčnega zdravljenja pomagajo ljudem s pljučnim rakom živeti dlje.EDINI zaviralec CDK4 & 6, ki se jemlje NEPREKINJENO VSAK DAN, 2x NA DAN1, 2, 3 Pomembno: Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept zdravnika specialista ustreznega področja medicine ali od njega pooblaščenega zdravnika. Pred predpi- sovanjem zdravila Verzenios si preberite zadnji veljavni Povzetek glavnih značilnosti zdravil. Podrobne informacije o zdravilu so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu Reference: 1. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Verzenios. Datum zadnje revizije besedila: 19.7.2021. 2. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Ibrance. Dostop preverjen 10.4.2020. 3. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Kisqali. Dostop preverjen 10.4.2020. Eli Lilly farmacevtska družba, d.o.o., Dunajska cesta 167, 1000 Ljub lja na, te le fon 01 / 580 00 10, faks 01 / 569 17 05 PP-AL-SI-0118, 15.10.2021, Samo za strokovno javnost. SKRAJŠAN POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8, kako poročati o neželenih učinkih. IME ZDRAVILA: Verzenios 50 mg/100 mg/150 mg filmsko obložene tablete KAKOVOSTNA IN KOLIČINSKA SESTAVA: Ena filmsko obložena tableta vsebuje 50 mg/100 mg/150 mg abe- macikliba. Ena filmsko obložena tableta vsebuje 14 mg/28 mg/42 mg laktoze (v obliki monohidrata). Terapevtske indikacije: Zdravilo Verzenios je indicirano za zdravljenje žensk z lokalno napredovalim ali metastatskim, na hormonske receptorje (HR – Hormone Receptor) pozitivnim in na receptorje humanega epidermalnega rastnega faktorja 2 (HER2 – Human Epidermal Growth Factor Receptor 2) negativnim rakom dojk v kombinaciji z zaviralcem aromataze ali s fulvestrantom kot začetnim endokrinim zdravljenjem ali pri ženskah, ki so prejele predhodno endokrino zdravljenje. Pri ženskah v pred- in perimenopavzi je treba endokrino zdravljenje kombinirati z agonistom gonadoliberina (LHRH – Luteinizing Hormone–Releasing Hormone). Odmerjanje in način uporabe: Zdravljenje z zdravilom Verzenios mora uvesti in nadzorovati zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo zdravil za zdravljenje rakavih bolezni. Zdravilo Verzenios v kombinaciji z endokrinim zdravljenjem: Priporočeni odmerek abemacikliba je 150 mg dvakrat na dan, kadar se uporablja v kombinaciji z endokrinim zdravljenjem. Zdravilo Verzenios je treba jemati, dokler ima bolnica od zdravljenja klinično korist ali do pojava nesprejemljive toksičnosti. Če bolnica bruha ali izpusti odmerek zdravila Verzenios, ji je treba naročiti, da naj naslednji odmerek vzame ob predvidenem času; dodatnega odmerka ne sme vzeti. Obvladovanje nekaterih neželenih učinkov lahko zahteva prekinitev in/ali zmanjšanje odmerka. Zdravljenje z abemaciklibom prekinite v primeru povišanja vrednosti AST in/ali ALT >3 x ZMN SKUPAJ s celokupnim bilirubinom > 2,0 x ZMN v odsotnosti holestaze ter pri bolnicah z intersticijsko pljučno boleznijo (ILD)/pnevmonitis stopnje 3 ali 4. Sočasni uporabi močnih zaviralcev CYP3A4 se je treba izogibati. Če se uporabi močnih zaviralcev CYP3A4 ni mogoče izogniti, je treba odmerek abemacikliba znižati na 100 mg dvakrat na dan. Pri bolnicah, pri katerih je bil odmerek znižan na 100 mg abemacikliba dvakrat na dan in pri katerih se sočasnemu dajanju močnega zaviralca CYP3A4 ni mogoče izogniti, je treba odmerek abemacikliba dodatno znižati na 50 mg dvakrat na dan. Pri bolnicah, pri katerih je bil odmerek znižan na 50 mg abemacikliba dvakrat na dan in pri katerih se sočasnemu dajanju močnega zaviralca CYP3A4 ni mogoče izogniti, je mogoče z odmerkom abemacikliba nadaljevati ob natančnem spremljanju znakov toksičnosti. Alternativno je mogoče odmerek abemacikliba znižati na 50 mg enkrat na dan ali prekiniti dajanje abemacikliba. Če je uporaba zaviralca CYP3A4 prekinjena, je treba odmerek abema- cikliba povečati na odmerek, kakršen je bil pred uvedbo zaviralca CYP3A4 (po 3–5 razpolovnih časih zaviralca CYP3A4). Prilagajanje odmerka glede na starost in pri bolnicah z blago ali zmerno ledvično okvaro ter z blago (Child Pugh A) ali zmerno (Child Pugh B) jetrno okvaro ni potrebno. Pri dajanju abemacikliba bolnicam s hudo ledvično okvaro sta potrebna previdnost in skrbno spremljanje glede znakov toksičnosti. Način uporabe: Zdravilo Verzenios je namenjeno za peroralno uporabo. Odmerek se lahko vzame s hrano ali brez nje. Zdravilo se ne sme jemati z grenivko ali grenivkinim sokom. Bolnice naj odmerke vzamejo vsak dan ob približno istem času. Tableto je treba zaužiti celo (bolnice je pred zaužitjem ne smejo gristi, drobiti ali deliti). Kontraindikacije: Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: Pri bolnicah, ki so prejemale abemaciklib, so poročali o nevtropeniji, o večji pogostnosti okužb kot pri bolnicah, zdravljenih s placebom in endokrinim zdravljenjem, o povečanih vrednostih ALT in AST. Pri bolnicah, pri katerih se pojavi nevtro- penija stopnje 3 ali 4, je priporočljivo prilagoditi odmerek. Bolnice je treba spremljati za znake in simptome globoke venske tromboze in pljučne embolije ter jih zdraviti, kot je medicinsko utemeljeno. Glede na povečanje vrednosti ALT ali AST je mogoče potrebna prilagoditev odmerka. Driska je najpogostejši neželeni učinek. Bolnice je treba ob prvem znaku tekočega blata začeti zdraviti z antidiaroiki, kot je loperamid, povečati vnos peroralnih tekočin in obvestiti zdravnika. Sočasni uporabi induktorjev CYP3A4 se je treba izogibati zaradi tveganja za zmanjšano učinkovitost abemacikliba. Bolnice z redkimi dednimi motnjami, kot so intoleranca za galaktozo, popolno pomanjkanje laktaze ali malapsorpcija glukoze/galaktoze, tega zdravila ne smejo jemati. Bolnice spremljajte glede pljučnih simptomov, ki kažejo na ILD/pnevmonitis, in jih ustrezno zdravite. Glede na stopnjo ILD/pnevmonitisa je morda potrebno prilagajanje odmerka abemacikliba. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij: Abemaciklib se primarno presnavlja s CYP3A4. Sočasna uporaba abemacikliba in zaviralcev CYP3A4 lahko poveča plazemsko koncentracijo abemacikliba. Uporabi močnih zaviralcev CYP3A4 sočasno z abemaciklibom se je treba izogibati. Če je močne zaviralce CYP3A4 treba dajati sočasno, je treba odmerek abemacikliba zmanjšati, nato pa bolnico skrbno spremljati glede toksičnosti. Pri bolnicah, zdravljenih z zmernimi ali šibkimi zaviralci CYP3A4, ni potrebno prilagajanje odmerka, vendar jih je treba skrbno spremljati za znake toksičnosti. Sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A4 (vključno, vendar ne omejeno na: karbamazepin, fenitoin, rifampicin in šentjanževko) se je treba izogibati zaradi tveganja za zmanjšano učinkovitost abemacikliba. Abemaciklib in njegovi glavni aktivni presnovki zavirajo prenašalce v ledvicah, in sicer kationski organski prenašalec 2 (OCT2) ter prenašalca MATE1. In vivo lahko pride do medsebojnega delovanja abemacikliba in klinično pomembnih substratov teh prenašalcev, kot je dofelitid ali kreatinin. Trenutno ni znano, ali lahko abemaciklib zmanjša učinkovitost sistemskih hormonskih kontraceptivov, zato se ženskam, ki uporabljajo sistemske hormonske kontraceptive, svetuje, da hkrati uporabljajo tudi mehansko metodo. Neželeni učinki: Najpogostejši neželeni učinki so driska, okužbe, nevtropenija, anemija, utrujenost, navzea, bruhanje in zmanjšanje apetita. Zelo pogosti: okužbe, nevtropenija, levkopenija, anemija, trombocitopenija, driska, bruhanje, navzea, zmanjšanje apetita, disgevzija, omotica, alopecija, pruritus, izpuščaj, utrujenost, pireksija, povečana vrednost alanin-aminotransferaze, povečana vrednost aspartat-aminotransferaze Pogosti: limfopenija, povečano solzenje, venska trombembolija, intersticijska pljučna bolezen (ILD)/pnevmonitis, suha koža, mišična šibkost Občasni: febrilna nevtropenija Rok uporabnosti: 3 leta Posebna navodila za shranjevanje: Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila. Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom: Eli Lilly Nederland B.V., Papendorpseweg 83, 3528BJ, Utrecht, Nizozemska. Datum prve odobritve dovoljenja za promet: 27. september 2018 Datum zadnje revizije besedila: 19.7.2021 Režim izdaje: Rp/Spec - Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept zdravnika specialista ustreznega področja medicine ali od njega pooblaščenega zdravnika. abemaciklib vsak dan dvakrat na dan Verzenios + fulvestrant v 1. in 2. liniji1 116 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | IZVIRNI ZNANSTVENI ČLANEK | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 SKRAJŠAN POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA „ Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. TAGRISSO 40 mg filmsko obložene tablete / TAGRISSO 80 mg filmsko obložene tablete SESTAVA: Ena filmsko obložena tableta vsebuje 40 ali 80 mg osimertiniba. INDIKACIJE: Zdravilo Tagrisso je kot monoterapija indicirano za: • adjuvantno zdravljenje po popolni resekciji tumorja pri odraslih bolnikih z nedrobnoceličnim rakom pljuč v stadiju IB-IIIA (NSCLC - non-small cell lung cancer), pri katerem ima tumorski receptor za epidermalni rastni faktor (EGFR - epidermal growth factor receptor) delecije eksona 19 ali substitucije eksona 21 (L858R). • prvo linijo zdravljenja odraslih bolnikov z lokalno napredovalim ali metastatskim nedrobnoceličnim rakom pljuč (NSCLC – “non-small-cell lung cancer”), katerega receptor za epidermalni rastni faktor (EGFR – “epidermal growth factor receptor”) ima aktivirajoče mutacije. • zdravljenje odraslih bolnikov z lokalno napredovalim ali metastatskim NSCLC, pozitivnim za mutacijo T790M EGFR. ODMERJANJE IN NAČIN UPORABE: Zdravljenje z zdravilom Tagrisso mora uvesti zdravnik, ki ima izkušnje z zdravili za zdravljenje raka. Pri odločanju o uporabi zdravila Tagrisso je treba določiti stanje mutacije EGFR (v vzorcih tumorja pri adjuvantnem zdravljenju in v vzorcih tumorja ali plazme pri lokalno napredovalem ali metastatskem raku) z uporabo validirane testne metode. Odmerjanje: Priporočeni odmerek je 80 mg osimertiniba enkrat na dan. Bolniki na adjuvantnem zdravljenju morajo zdravilo jemati do ponovitve bolezni ali nesprejemljivih toksičnih učinkov. Zdravljenja, daljšega od 3 let, niso preučili. Bolniki z lokalno napredovalim ali metastatskim rakom pljuč morajo zdravilo jemati do napredovanja bolezni ali nesprejemljivih toksičnih učinkov. Če bolnik izpusti odmerek zdravi- la Tagrisso, ga mora vzeti, razen če je do naslednjega odmerka že manj kot 12 ur. Zdravilo Tagrisso je mogoče vzeti s hrano ali brez nje, vsak dan ob istem času.Prilagoditve odmerka: Glede na varnost in prenašanje pri posameznem bolniku je lahko potrebna prekinitev odmerjanja in/ali zmanjšanje odmerka. V primeru potrebe po zmanjšanju odmerka je treba odmerek zmanjšati na 40 mg enkrat na dan. Smernice za zmanjšanje odmerka v primeru neželenih učinkov/toksičnosti so navedene v preglednici v Povzetku glavnih značilnosti zdravila.To zdravilo je namenjeno za peroralno uporabo. Tableto je treba zaužiti celo z vodo in se je ne sme drobiti, lomiti ali gristi. KONTRAINDIKACIJE: Preobčutljivost na učinkovino ali katerokoli pomožno snov. Šentjanževke se ne sme uporabljati skupaj z zdravilom Tagrisso. OPOZORILA IN PREVIDNOSTNI UKREPI: Pri odločanju o uporabi zdravila TAGRISSO za adjuvantno zdravljenje bolnikov z NSCLC po popolni resekciji tumorja je pomembno določiti prisotnost mutacije EGFR (delecije eksona 19 (Ex19del) ali substitucije eksona 21 (L858R)). V kliničnem laboratoriju je treba opraviti validirano preiskavo tumorske DNK iz vzorca tkiva, pridobljenega z biopsijo ali kirurškim posegom. Pri odločanju o uporabi zdravila Tagrisso za zdravljenje lokalno napredovalega ali metastats- kega NSCLC je pomembno določiti stanje mutacije T790M EGFR. Opraviti je treba validirano preiskavo tumorske DNK, dobljene iz vzorca tkiva, ali tumorske DNK v obtoku (ctDNA – circulating tumor DNA), dobljene iz vzorca plazme. Določitev prisotne mutacije EGFR (aktivirajoče mutacije EGFR pri prvi liniji zdravljenja ali mutacije T790M po napredovanju bolezni med zdravljenjem ali po zdravljenju z zaviralcem tirozin kinaze receptorja za epidermalni rastni faktor) v vzorcu tkiva ali plazme pomeni, da je bolnik primeren za zdravljenje z zdravilom TAGRISSO. A če je uporabljena preiskava za ctDNA iz plazme in je izvid negativen, je priporočljivo opraviti še preiskavo tkivnega vzorca, če je le mogoče. Pri preiskavah vzorcev plazme namreč obstaja možnost lažno negativnih rezultatov. Uporabiti se sme le robustne, zanesljive in občutljive preiskave z dokazano uporabnostjo za določanje stanja mutacije EGFR v tumorski DNK (iz vzorca tkiva ali plazme). O intersticijski bolezni pljuč (IBP) ali neželenih učinkih, podobnih IBP, so poročali pri 3,7 % od 1479 bolnikov, ki so v študijah ADAURA, FLAURA in AURA prejemali zdravilo Tagrisso. Pri zdravljenju lokalno napredovalega ali metastatskega raka so poročali o petih smrtnih primerih. Pri adjuvantnem zdravljenju niso poročali o smrtnih primerih. Pojavnost IBP je bila pri bolnikih japonske etnične pripadnosti 10,49 %, pri bolnikih azijske etnične pripadnosti 1,6 % in pri neazijskih bolnikih 2,5 %. Vse bolnike z akutnim nastankom in/ali nepojasnjenim poslabšanjem pljučnih simptomov (dispneja, kašelj, zvišana telesna temperatura) je treba skrbno pregledati, da bi izključili IBP. V času preiskovanja teh simptomov je treba zdravljenje s tem zdravilom prekiniti. Če je diagnosticirana IBP, je treba ukiniti zdravljenje z zdravilom Tagrisso in uvesti ustrezno zdravljenje, kot je potrebno. Ponovna uvedba zdravila Tagrisso pride v poštev le po skrbnem pretehtanju koristi in tveganj pri posameznem bolniku. Stevens-Johnsonov sindrom: V povezavi z zdravljenjem z zdravilom TAGRISSO so poročali o redkih primerih Stevens Johnsonovega sindroma (SJS). Pred uvedbo zdravljenja je treba bolnike seznaniti z znaki in simptomi SJS. Če se pojavijo znaki ali simptomi, ki nakazujejo SJS, je treba zdravljenje z zdravilom TAGRISSO nemudoma prekiniti ali končati.Podaljšanje intervala QTc: Bolnikom, zdravljenim z zdravilom Tagrisso, se pojavi podaljšanje intervala QTc. Takšno podaljšanje lahko poveča tveganje za ventrikularne tahiaritmije (npr. torsade de pointes) ali nenadno smrt. V študijah ADAURA, FLAURA ali AURA niso poročali o motnjah srčnega ritma. Uporabi osimertiniba se je treba pri bolnikih s prirojenim sindromom dolgega intervala QT izogniti, če je le mogoče. O rednih kontrolah elektrokardiograma (EKG) in elektrolitov je treba razmisliti pri bolnikih s kongestivnim srčnim popuščanjem, elektrolitskimi motnjami in prejemnikih zdravil, za katera je znano, da podaljšajo interval QTc. Prekinite uporabo pri bolnikih, ki se jim interval QTc podaljša preko 500 msec na vsaj 2 ločenih posnetkih EKG, in ga ne uporabljajte, dokler ni interval QTc manj kot 481 msec oziroma do njegove vrnitve na izhodiščno vrednost, če je izhodiščni interval QTc 481 msec ali več. Potem začnite zdravilo Tagrisso znova uporabljati v manjšem odmerku. Trajno ukinite zdravl- jenje z osimertinibom, če se bolniku pojavi podaljšanje intervala QTc v kombinaciji s čimer koli od naslednjega: torsade de pointes, polimorfna ventrikularna tahikardija, znaki/simptomi resne motnje srčnega ritma. Spremembe v krčljivosti srca: V kliničnih preskušanjih se je zmanjšanje iztisnega deleža levega prekata (LVEF “left ventricular ejection fraction”) za ≥ 10 odstotnih točk ali na manj kot 50 % pojavilo pri 3,2 % (40/1233) bolnikov, zdravljenih z zdravilom TAGRISSO, ki so imeli LVEF izmerjen izhodiščno in vsaj še enkrat med obdobjem spremljanja. Pri bolnikih s srčnimi dejavniki tveganja in bolnikih s stanji, ki prizadenejo LVEF, je treba razmisliti o nadziranju delovanja srca, vključno z ocenjevanjem LVEF izhodiščno in med zdravljenjem. Pri bolnikih, ki se jim med zdravljenjem pojavijo pomembni srčni znaki ali simptomi, je treba razmisliti o nadziranju delovanja srca, vključno z ocenjevanjem LVEF. V s placebom nadzorovanem preskušanju adjuvantnega zdravljenja (ADAURA) se je zmanjšanje LVEF za ≥ 10 odstotnih točk ali na manj kot 50 % pojavilo pri 1,6 % (5/312) bolnikov, zdravljenih z zdravilom TAGRISSO, in 1,5 % (5/331) bolnikov, zdravljenih s placebom. Keratitis: O keratitisu so poročali pri 0,7 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Tagrisso v študijah ADAURA, FLAURA in AURA. Bolnike z znaki in simptomi, ki nakazujejo keratitis (na primer vnetje očesa, solzenje, občutljivost na svetlobo, zamegljen vid, bolečine v očesu in/ali pordelost očesa), je treba nemudoma napotiti k specialistu oftalmologu. Starost in telesna masa: Pri bolnikih starih nad 65 let ali bolnikih z telesno maso pod 50 kg je lahko prisotno povečano tveganje za pojav neželenih učinkov 3. ali višje stopnje. Pri teh bolnikih je priporočeno skrbno spremljanje. MEDSEBOJNO DELOVANJE Z DRUGIMI ZDRAVILI: Močni induktorji CYP3A lahko zmanjšajo izpostavljenost osimertinibu. Osimertinib lahko poveča izpostavljenost substratom BCRP in P-glikoproteina (P-gp). Študije in vitro so pokaza- le, da poteka presnova I. faze osimertiniba pretežno s CYP3A4 in CYP3A5. Podatki iz klinične farmakokinetične študije so pokazali, da ni verjetno, da bi zaviralci CYP3A4 vplivali na izpostavljenost osimertinibu. Dodatnih katalizacijskih encimov niso odkrili. Podatki klinične farmakokinetične študije o sočasno uporabi z rifampicinom kažejo, da se je sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A (npr. fenitoina, rifampicina, karbamazepina) in zdravila Tagrisso priporočljivo izogniti. Izpostavljenost osimertinibu lahko zmanjšajo tudi zmerni induktorji CYP3A4 (npr. bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil), zato jih je treba uporabljati previdno oziroma se jim je treba izogniti, če je mogoče. Kliničnih podatkov, ki bi omogočali priporočilo za prilagoditev odmerka zdravila Tagrisso, ni na voljo. Sočasna uporaba šentjanževke je kontraindicirana. Glede na podatke klinične farmakokinetične študije je pri sočasni uporabi zdravila Tagrisso in rosuvastatina ter ostalih zdravil, katerih odstranjevanje je odvisno od BCRP in imajo ozek terapevtski indeks, treba bolnike skrbno spremljati glede znakov spremenjenega prenašanja zaradi večje izpostavljenosti sočasnemu zdravilu med prejemanjem zdravila Tagrisso. Tveganja za manjšo izpostavljenost hormonskim kontraceptivom ni mogoče izključiti. Bolnike, ki sočasno jemljejo zdravila, katerih odstranjevanje je odvisno od P-gp in imajo ozek terapevtski indeks (npr. digoksin, dabigatran, in aliskiren), je treba skrbno spremljati glede znakov spremenjenega prenašanja zaradi večje izpostavljenosti sočasnemu zdravilu v času prejemanja zdravila Tagrisso. NEŽELENI UČINKI: Podatki iz treh randomiziranih študij lll. faze (ADAURA – adjuvantno zdravljenje, FLAURA – prva linija in AURA3 – le druga linija) in iz dveh študij z eno samo skupino (AURAex in AURA2 – druga linija ali več) in eni študiji l. faze (AURA1 – prva linija ali več) povzemajo izpostavljenost zdravilu Tagrisso pri 1479 bolnikih z nedrobnoceličnim rakom pljuč in pozitivno mutacijo EGFR. Večina neželenih učinkov je bila glede na resnost 1. ali 2. stopnje. Najpogostejši neželeni učinki zdravila so bili driska (47 %),izpuščaj (45 %), paronihija (33 %), suha koža (32 %) in stomatitis (24 %). V vseh študijah skupaj je bilo neželenih učinkov 3. stopnje 10 % in 4. stopnje 0,1 %. Med bolniki, ki so prejemali zdravilo Tagrisso 80 mg enkrat na dan, so zaradi neželenih učinkov odmerek zmanjšali 3,4 % bolnikom. Ukinitev uporabe zdravila zaradi neželenih učinkov je bilo 4,8 %. Zelo pogosti neželeni učinki: zmanjšan apetit, driska, stomatitis, izpuščaj, suha koža, paronihija, srbenje ter zmanjšano število levkocitov, limfocitov trombocitov in nevtrofilcev Pogosti neželeni učniki: epistaksa, intersticijska bolezen pljuč, alopecija, urtikarija, sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije, zvišanje ravni kreatinina v krvi. VRSTA IN VSEBINA OVOJNINE: Al/Al perforirani pretisni omoti za enkratni odmerek. Škatle z 28 x 1 tableto (4 pretisni omoti). NAČIN IZDAJANJA ZDRAVILA: samo na recept DATUM REVIZIJE BESEDILA: maj 2021 (SI-1532) IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET: AstraZeneca AB, S-151 85, Sodertalje, Švedska Zdravilo Tagrisso v Sloveniji še ni razvrščeno na listo zdravil za adjuvantno zdravljenje po popolni resekciji tumorja pri odraslih bolnikih z nedrobnoceličnim rakom pljuč v stadiju IB-IIIA (NSCLC - non-small cell lung cancer), pri katerem ima tumorski receptor za epidermalni rastni faktor (EGFR - epidermal growth factor receptor) delecije eksona 19 ali substitucije eksona 21 (L858R). Pred predpisovanjem, prosimo, preberite celoten povzetek glavnih značilnosti zdravila. Dodatne informacije so na voljo pri družbi AstraZeneca UK Limited, Podružnica v Sloveniji, Verovškova 55, Ljubljana. Reference: 1. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Tagrisso maj 2021 2.Wu YL, Tsuboi M, He J, et al. Osimertinib in resected EGFR-mutated non–small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2020;383(18):1711-1723. Tagrisso Prelomnica v zdravljenju Lokalno napredovali ali metastatski NSCLC, katerega EGFR ima aktivirajoče mutacije 38,6 vs 31,8 mesecev mediana OS za zdravilo Tagrisso v primerjavi z gefitinibom/erlotinibom v raziskavi FLAURA; ROg = 0,80 (95,05% IZ: 0,641, 0,997; p=0,0462)1 Resektabilni NSCLC, katerega EGFR ima Del19 ali L858R 80% zmanjšanja verjetnost ponovitve bolezni ali smrti v primerjavi s placebom v raziskavi ADAURA ROg = 0,20 (99,12% IZ: 0,14, 0,30; o<0,001)2 Sa m o za st ro ko vn o ja vn os t. In fo rm ac ija p rip ra vl je na a vg us ta 2 02 1. SI -16 21 ZDRAVILO TAGRISSO JE KOT MONOTERAPIJA INDICIRANO ZA: • adjuvantno zdravljenje po popolni resekciji tumorja pri odraslih bolnikih z nedrobnoceličnim rakom pljuč v stadiju IB-IIIA (NSCLC - non-small cell lung cancer), pri katerem ima tumorski receptor za epidermalni rastni faktor (EGFR - epidermal growth factor receptor) delecije eksona 19 ali substitucije eksona 21 (L858R). • prvo linijo zdravljenja odraslih bolnikov z lokalno napredovalim ali metastatskim NSCLC, katerega EGFR ima aktivirajoče mutacije. • zdravljenje odraslih bolnikov z lokalno napredovalim ali metastatskim NSCLC, pozitivnim za mutacijo T790M EGFR. OS...celokupno preživetje; EGFR... receptor za epidermalni rastni faktor; NSCLC…nedrobnocelični rak pljuč; m...meseci; ROg...razmerje ogroženosti Oglas TAGRISSO A4 Onkologija_ Oktober 2021.indd 1 19/10/21 09:02 SKRAJŠAN POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA „ Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. TAGRISSO 40 mg filmsko obložene tablete / TAGRISSO 80 mg filmsko obložene tablete SESTAVA: Ena filmsko obložena tableta vsebuje 40 ali 80 mg osimertiniba. INDIKACIJE: Zdravilo Tagrisso je kot monoterapija indicirano za: • adjuvantno zdravljenje po popolni resekciji tumorja pri odraslih bolnikih z nedrobnoceličnim rakom pljuč v stadiju IB-IIIA (NSCLC - non-small cell lung cancer), pri katerem ima tumorski receptor za epidermalni rastni faktor (EGFR - epidermal growth factor receptor) delecije eksona 19 ali substitucije eksona 21 (L858R). • prvo linijo zdravljenja odraslih bolnikov z lokalno napredovalim ali metastatskim nedrobnoceličnim rakom pljuč (NSCLC – “non-small-cell lung cancer”), katerega receptor za epidermalni rastni faktor (EGFR – “epidermal growth factor receptor”) ima aktivirajoče mutacije. • zdravljenje odraslih bolnikov z lokalno napredovalim ali metastatskim NSCLC, pozitivnim za mutacijo T790M EGFR. ODMERJANJE IN NAČIN UPORABE: Zdravljenje z zdravilom Tagrisso mora uvesti zdravnik, ki ima izkušnje z zdravili za zdravljenje raka. Pri odločanju o uporabi zdravila Tagrisso je treba določiti stanje mutacije EGFR (v vzorcih tumorja pri adjuvantnem zdravljenju in v vzorcih tumorja ali plazme pri lokalno napredovalem ali metastatskem raku) z uporabo validirane testne metode. Odmerjanje: Priporočeni odmerek je 80 mg osimertiniba enkrat na dan. Bolniki na adjuvantnem zdravljenju morajo zdravilo jemati do ponovitve bolezni ali nesprejemljivih toksičnih učinkov. Zdravljenja, daljšega od 3 let, niso preučili. Bolniki z lokalno napredovalim ali metastatskim rakom pljuč morajo zdravilo jemati do napredovanja bolezni ali nesprejemljivih toksičnih učinkov. Če bolnik izpusti odmerek zdravi- la Tagrisso, ga mora vzeti, razen če je do naslednjega odmerka že manj kot 12 ur. Zdravilo Tagrisso je mogoče vzeti s hrano ali brez nje, vsak dan ob istem času.Prilagoditve odmerka: Glede na varnost in prenašanje pri posameznem bolniku je lahko potrebna prekinitev odmerjanja in/ali zmanjšanje odmerka. V primeru potrebe po zmanjšanju odmerka je treba odmerek zmanjšati na 40 mg enkrat na dan. Smernice za zmanjšanje odmerka v primeru neželenih učinkov/toksičnosti so navedene v preglednici v Povzetku glavnih značilnosti zdravila.To zdravilo je namenjeno za peroralno uporabo. Tableto je treba zaužiti celo z vodo in se je ne sme drobiti, lomiti ali gristi. KONTRAINDIKACIJE: Preobčutljivost na učinkovino ali katerokoli pomožno snov. Šentjanževke se ne sme uporabljati skupaj z zdravilom Tagrisso. OPOZORILA IN PREVIDNOSTNI UKREPI: Pri odločanju o uporabi zdravila TAGRISSO za adjuvantno zdravljenje bolnikov z NSCLC po popolni resekciji tumorja je pomembno določiti prisotnost mutacije EGFR (delecije eksona 19 (Ex19del) ali substitucije eksona 21 (L858R)). V kliničnem laboratoriju je treba opraviti validirano preiskavo tumorske DNK iz vzorca tkiva, pridobljenega z biopsijo ali kirurškim posegom. Pri odločanju o uporabi zdravila Tagrisso za zdravljenje lokalno napredovalega ali metastats- kega NSCLC je pomembno določiti stanje mutacije T790M EGFR. Opraviti je treba validirano preiskavo tumorske DNK, dobljene iz vzorca tkiva, ali tumorske DNK v obtoku (ctDNA – circulating tumor DNA), dobljene iz vzorca plazme. Določitev prisotne mutacije EGFR (aktivirajoče mutacije EGFR pri prvi liniji zdravljenja ali mutacije T790M po napredovanju bolezni med zdravljenjem ali po zdravljenju z zaviralcem tirozin kinaze receptorja za epidermalni rastni faktor) v vzorcu tkiva ali plazme pomeni, da je bolnik primeren za zdravljenje z zdravilom TAGRISSO. A če je uporabljena preiskava za ctDNA iz plazme in je izvid negativen, je priporočljivo opraviti še preiskavo tkivnega vzorca, če je le mogoče. Pri preiskavah vzorcev plazme namreč obstaja možnost lažno negativnih rezultatov. Uporabiti se sme le robustne, zanesljive in občutljive preiskave z dokazano uporabnostjo za določanje stanja mutacije EGFR v tumorski DNK (iz vzorca tkiva ali plazme). O intersticijski bolezni pljuč (IBP) ali neželenih učinkih, podobnih IBP, so poročali pri 3,7 % od 1479 bolnikov, ki so v študijah ADAURA, FLAURA in AURA prejemali zdravilo Tagrisso. Pri zdravljenju lokalno napredovalega ali metastatskega raka so poročali o petih smrtnih primerih. Pri adjuvantnem zdravljenju niso poročali o smrtnih primerih. Pojavnost IBP je bila pri bolnikih japonske etnične pripadnosti 10,49 %, pri bolnikih azijske etnične pripadnosti 1,6 % in pri neazijskih bolnikih 2,5 %. Vse bolnike z akutnim nastankom in/ali nepojasnjenim poslabšanjem pljučnih simptomov (dispneja, kašelj, zvišana telesna temperatura) je treba skrbno pregledati, da bi izključili IBP. V času preiskovanja teh simptomov je treba zdravljenje s tem zdravilom prekiniti. Če je diagnosticirana IBP, je treba ukiniti zdravljenje z zdravilom Tagrisso in uvesti ustrezno zdravljenje, kot je potrebno. Ponovna uvedba zdravila Tagrisso pride v poštev le po skrbnem pretehtanju koristi in tveganj pri posameznem bolniku. Stevens-Johnsonov sindrom: V povezavi z zdravljenjem z zdravilom TAGRISSO so poročali o redkih primerih Stevens Johnsonovega sindroma (SJS). Pred uvedbo zdravljenja je treba bolnike seznaniti z znaki in simptomi SJS. Če se pojavijo znaki ali simptomi, ki nakazujejo SJS, je treba zdravljenje z zdravilom TAGRISSO nemudoma prekiniti ali končati.Podaljšanje intervala QTc: Bolnikom, zdravljenim z zdravilom Tagrisso, se pojavi podaljšanje intervala QTc. Takšno podaljšanje lahko poveča tveganje za ventrikularne tahiaritmije (npr. torsade de pointes) ali nenadno smrt. V študijah ADAURA, FLAURA ali AURA niso poročali o motnjah srčnega ritma. Uporabi osimertiniba se je treba pri bolnikih s prirojenim sindromom dolgega intervala QT izogniti, če je le mogoče. O rednih kontrolah elektrokardiograma (EKG) in elektrolitov je treba razmisliti pri bolnikih s kongestivnim srčnim popuščanjem, elektrolitskimi motnjami in prejemnikih zdravil, za katera je znano, da podaljšajo interval QTc. Prekinite uporabo pri bolnikih, ki se jim interval QTc podaljša preko 500 msec na vsaj 2 ločenih posnetkih EKG, in ga ne uporabljajte, dokler ni interval QTc manj kot 481 msec oziroma do njegove vrnitve na izhodiščno vrednost, če je izhodiščni interval QTc 481 msec ali več. Potem začnite zdravilo Tagrisso znova uporabljati v manjšem odmerku. Trajno ukinite zdravl- jenje z osimertinibom, če se bolniku pojavi podaljšanje intervala QTc v kombinaciji s čimer koli od naslednjega: torsade de pointes, polimorfna ventrikularna tahikardija, znaki/simptomi resne motnje srčnega ritma. Spremembe v krčljivosti srca: V kliničnih preskušanjih se je zmanjšanje iztisnega deleža levega prekata (LVEF “left ventricular ejection fraction”) za ≥ 10 odstotnih točk ali na manj kot 50 % pojavilo pri 3,2 % (40/1233) bolnikov, zdravljenih z zdravilom TAGRISSO, ki so imeli LVEF izmerjen izhodiščno in vsaj še enkrat med obdobjem spremljanja. Pri bolnikih s srčnimi dejavniki tveganja in bolnikih s stanji, ki prizadenejo LVEF, je treba razmisliti o nadziranju delovanja srca, vključno z ocenjevanjem LVEF izhodiščno in med zdravljenjem. Pri bolnikih, ki se jim med zdravljenjem pojavijo pomembni srčni znaki ali simptomi, je treba razmisliti o nadziranju delovanja srca, vključno z ocenjevanjem LVEF. V s placebom nadzorovanem preskušanju adjuvantnega zdravljenja (ADAURA) se je zmanjšanje LVEF za ≥ 10 odstotnih točk ali na manj kot 50 % pojavilo pri 1,6 % (5/312) bolnikov, zdravljenih z zdravilom TAGRISSO, in 1,5 % (5/331) bolnikov, zdravljenih s placebom. Keratitis: O keratitisu so poročali pri 0,7 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Tagrisso v študijah ADAURA, FLAURA in AURA. Bolnike z znaki in simptomi, ki nakazujejo keratitis (na primer vnetje očesa, solzenje, občutljivost na svetlobo, zamegljen vid, bolečine v očesu in/ali pordelost očesa), je treba nemudoma napotiti k specialistu oftalmologu. Starost in telesna masa: Pri bolnikih starih nad 65 let ali bolnikih z telesno maso pod 50 kg je lahko prisotno povečano tveganje za pojav neželenih učinkov 3. ali višje stopnje. Pri teh bolnikih je priporočeno skrbno spremljanje. MEDSEBOJNO DELOVANJE Z DRUGIMI ZDRAVILI: Močni induktorji CYP3A lahko zmanjšajo izpostavljenost osimertinibu. Osimertinib lahko poveča izpostavljenost substratom BCRP in P-glikoproteina (P-gp). Študije in vitro so pokaza- le, da poteka presnova I. faze osimertiniba pretežno s CYP3A4 in CYP3A5. Podatki iz klinične farmakokinetične študije so pokazali, da ni verjetno, da bi zaviralci CYP3A4 vplivali na izpostavljenost osimertinibu. Dodatnih katalizacijskih encimov niso odkrili. Podatki klinične farmakokinetične študije o sočasno uporabi z rifampicinom kažejo, da se je sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A (npr. fenitoina, rifampicina, karbamazepina) in zdravila Tagrisso priporočljivo izogniti. Izpostavljenost osimertinibu lahko zmanjšajo tudi zmerni induktorji CYP3A4 (npr. bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil), zato jih je treba uporabljati previdno oziroma se jim je treba izogniti, če je mogoče. Kliničnih podatkov, ki bi omogočali priporočilo za prilagoditev odmerka zdravila Tagrisso, ni na voljo. Sočasna uporaba šentjanževke je kontraindicirana. Glede na podatke klinične farmakokinetične študije je pri sočasni uporabi zdravila Tagrisso in rosuvastatina ter ostalih zdravil, katerih odstranjevanje je odvisno od BCRP in imajo ozek terapevtski indeks, treba bolnike skrbno spremljati glede znakov spremenjenega prenašanja zaradi večje izpostavljenosti sočasnemu zdravilu med prejemanjem zdravila Tagrisso. Tveganja za manjšo izpostavljenost hormonskim kontraceptivom ni mogoče izključiti. Bolnike, ki sočasno jemljejo zdravila, katerih odstranjevanje je odvisno od P-gp in imajo ozek terapevtski indeks (npr. digoksin, dabigatran, in aliskiren), je treba skrbno spremljati glede znakov spremenjenega prenašanja zaradi večje izpostavljenosti sočasnemu zdravilu v času prejemanja zdravila Tagrisso. NEŽELENI UČINKI: Podatki iz treh randomiziranih študij lll. faze (ADAURA – adjuvantno zdravljenje, FLAURA – prva linija in AURA3 – le druga linija) in iz dveh študij z eno samo skupino (AURAex in AURA2 – druga linija ali več) in eni študiji l. faze (AURA1 – prva linija ali več) povzemajo izpostavljenost zdravilu Tagrisso pri 1479 bolnikih z nedrobnoceličnim rakom pljuč in pozitivno mutacijo EGFR. Večina neželenih učinkov je bila glede na resnost 1. ali 2. stopnje. Najpogostejši neželeni učinki zdravila so bili driska (47 %),izpuščaj (45 %), paronihija (33 %), suha koža (32 %) in stomatitis (24 %). V vseh študijah skupaj je bilo neželenih učinkov 3. stopnje 10 % in 4. stopnje 0,1 %. Med bolniki, ki so prejemali zdravilo Tagrisso 80 mg enkrat na dan, so zaradi neželenih učinkov odmerek zmanjšali 3,4 % bolnikom. Ukinitev uporabe zdravila zaradi neželenih učinkov je bilo 4,8 %. Zelo pogosti neželeni učinki: zmanjšan apetit, driska, stomatitis, izpuščaj, suha koža, paronihija, srbenje ter zmanjšano število levkocitov, limfocitov trombocitov in nevtrofilcev Pogosti neželeni učniki: epistaksa, intersticijska bolezen pljuč, alopecija, urtikarija, sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije, zvišanje ravni kreatinina v krvi. VRSTA IN VSEBINA OVOJNINE: Al/Al perforirani pretisni omoti za enkratni odmerek. Škatle z 28 x 1 tableto (4 pretisni omoti). NAČIN IZDAJANJA ZDRAVILA: samo na recept DATUM REVIZIJE BESEDILA: maj 2021 (SI-1532) IMETNIK DOVOLJENJA ZA PROMET: AstraZeneca AB, S-151 85, Sodertalje, Švedska Zdravilo Tagrisso v Sloveniji še ni razvrščeno na listo zdravil za adjuvantno zdravljenje po popolni resekciji tumorja pri odraslih bolnikih z nedrobnoceličnim rakom pljuč v stadiju IB-IIIA (NSCLC - non-small cell lung cancer), pri katerem ima tumorski receptor za epidermalni rastni faktor (EGFR - epidermal growth factor receptor) delecije eksona 19 ali substitucije eksona 21 (L858R). Pred predpisovanjem, prosimo, preberite celoten povzetek glavnih značilnosti zdravila. Dodatne informacije so na voljo pri družbi AstraZeneca UK Limited, Podružnica v Sloveniji, Verovškova 55, Ljubljana. Reference: 1. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Tagrisso maj 2021 2.Wu YL, Tsuboi M, He J, et al. Osimertinib in resected EGFR-mutated non–small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2020;383(18):1711-1723. Tagrisso Prelomnica v zdravljenju Lokalno napredovali ali metastatski NSCLC, katerega EGFR ima aktivirajoče mutacije 38,6 vs 31,8 mesecev mediana OS za zdravilo Tagrisso v primerjavi z gefitinibom/erlotinibom v raziskavi FLAURA; ROg = 0,80 (95,05% IZ: 0,641, 0,997; p=0,0462)1 Resektabilni NSCLC, katerega EGFR ima Del19 ali L858R 80% zmanjšanja verjetnost ponovitve bolezni ali smrti v primerjavi s placebom v raziskavi ADAURA ROg = 0,20 (99,12% IZ: 0,14, 0,30; o<0,001)2 Sa m o za st ro ko vn o ja vn os t. In fo rm ac ija p rip ra vl je na a vg us ta 2 02 1. SI -16 21 ZDRAVILO TAGRISSO JE KOT MONOTERAPIJA INDICIRANO ZA: • adjuvantno zdravljenje po popolni resekciji tumorja pri odraslih bolnikih z nedrobnoceličnim rakom pljuč v stadiju IB-IIIA (NSCLC - non-small cell lung cancer), pri katerem ima tumorski receptor za epidermalni rastni faktor (EGFR - epidermal growth factor receptor) delecije eksona 19 ali substitucije eksona 21 (L858R). • prvo linijo zdravljenja odraslih bolnikov z lokalno napredovalim ali metastatskim NSCLC, katerega EGFR ima aktivirajoče mutacije. • zdravljenje odraslih bolnikov z lokalno napredovalim ali metastatskim NSCLC, pozitivnim za mutacijo T790M EGFR. OS...celokupno preživetje; EGFR... receptor za epidermalni rastni faktor; NSCLC…nedrobnocelični rak pljuč; m...meseci; ROg...razmerje ogroženosti Oglas TAGRISSO A4 Onkologija_ Oktober 2021.indd 1 19/10/21 09:02 ZAUSTAVITE NAPREDOVANJE BOLEZNI IN PODALJŠAJTE PREŽIVETJE Pri bolnikih z mHSPC, zdravljenje samo z ADT ni dovolj. SAMO ZA STROKOVNO JAVNOST Janssen, farmacevtski del Johnson & Johnson d.o.o., Šmartinska cesta 53, 1000 Ljubljana, tel: 01 401 18 00, e-mail: info@janssen-slovenia.si CP -1 98 06 2/ 02 09 21 Zgodnja uporaba zdravila ERLEADA+ADT v primerjavi z ADT pomembno podaljša preživetje bolnikov in zmanjša tveganje za napredovanje bolezni, hkrati pa prihrani druge oblike zdravljenja za kasnejše stadije bolezni.1-3 ZDRAVILO ERLEADA® JE SEDAJ ODOBRENO TUDI ZA ZDRAVLJENJE BOLNIKOV S HORMONSKO OBČUTLJIVIM, METASTATSKIM RAKOM PROSTATE (mHSPC).¹ (apalutamid) tablete ▼ Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8 povzetka glavnih značilnosti zdravila, kako poročati o neželenih učinkih. Ime zdravila: Erleada 60 mg filmsko obložene tablete. Kakovostna in količinska sestava: 60 mg apalutamida; pomožne snovi: brezvodni koloidni silicijev dioksid, premreženi natrijev karmelozat, hipromeloza acetat sukcinat, magnezijev stearat, mikrokristalna celuloza, mikrokristalna celuloza (silicifirana), črni in rumeni železov dioksid, makrogol, polivinilalkohol (delno hidroliziran), smukec, titanov dioksid. Indikacije: Zdravljenje odraslih moških z nemetastatskim, na kastracijo odpornim rakom prostate (nmCRPC), pri katerih obstaja veliko tveganje za razvoj metastatske bolezni. Za zdravljenje odraslih moških s hormonsko občutljivim metastatskim rakom prostate (mHSCP) v kombinaciji z zdravljenjem z odtegnitvijo androgenov. Odmerjanje in način uporabe: Priporočeni odmerek je 240 mg (štiri 60‑miligramske tablete) v enkratnem peroralnem odmerku na dan. Med zdravljenjem je treba pri bolnikih, ki niso bili kirurško kastrirani, nadaljevati medicinsko kastracijo z analogom gonadoliberina. V primeru izpuščenega odmerka je treba zdravilo vzeti čimprej še isti dan, naslednji dan pa naj odmerjanje nadaljuje po običajnem razporedu. Dodatnih tablet za nadomestitev pozabljenega odmerka se ne sme vzeti. Če se pri bolniku pojavijo toksični učinki ≥  3.  stopnje ali nesprejemljivi neželeni učinki, je treba uporabo zdravila prekiniti začasno in ne dokončno, dokler se simptomi ne izboljšajo na ≤  1.  stopnjo oziroma na začetno stopnjo, nato pa z zdravljenjem nadaljevati z enakim ali manjšim odmerkom (180 mg ali 120  mg), če je potrebno. Starejšim bolnikom, bolnikom z blago do zmerno okvaro ledvic ali jeter odmerka ni treba prilagajati. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic je potrebna previdnost, pri bolnikih s hudo okvaro jeter pa uporaba ni priporočljiva. Tablete je treba pogoltniti cele in se jih lahko jemlje s hrano ali brez nje. Apalutamid ni namenjen za uporabo pri pediatrični populaciji. Kontraindikacije: Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, nosečnice in ženske, ki bi lahko zanosile. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: Uporaba zdravila ni priporočljiva pri bolnikih z anamnezo konvulzij ali drugimi predispozicijskimi dejavniki, med drugim tudi pri bolnikih s poškodbo možganov, nedavno kapjo (v zadnjem letu), pri bolnikih s primarnimi možganskimi tumorji ali metastazami v možganih. Pri bolnikih, ki so prejemali apalutamid je prišlo do padcev in zlomov, zato je treba pred uvedbo zdravljenja pri bolnikih oceniti tveganje za zlome in padce, bolnike pa spremljati po ustaljenih smernicah in premisliti o uporabi učinkovin, ki delujejo na kosti. Bolnike je treba spremljati tudi glede znakov in simptomov ishemične bolezni srca in ishemičnih možganskožilnih bolezni ter optimatizirati obvladovanje dejavnikov tveganja, kot so hipertenzija, diabetes ali dislipidemija, skladno s standardno oskrbo. Sočasni uporabi apalutamida z zdravili, ki so občutljivi substrati več presnovnih encimov ali prenašalcev, se je načeloma treba izogibati, če je terapevtski učinek teh zdravil za bolnika zelo pomemben in njihovega odmerjanja ni mogoče enostavno prilagajati na osnovi spremljanja učinkovitosti ali koncentracij v plazmi. Sočasni uporabi z varfarinom ali kumarinskimi antikoagulansi se je treba izogibati. Če se predpiše apalutamid, je treba pri bolnikih s klinično pomembnimi boleznimi srca in ožilja spremljati dejavnike tveganja kot so hiperholesterolemija, hipertrigliceridemija ali druge srčno presnovne bolezni. Zdravljenje z odtegnitvijo androgenov lahko podaljša interval QT. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij: Apalutamid je induktor encimov in prenašalcev in lahko povzroči povečan obseg odstranjevanja številnih pogosto uporabljanih zdravil. Pri sočasnem odmerjanju tega zdravila s katerim od močnih zaviralcev CYP2C8 ali močnih zaviralcev CYP3A4 začetnega odmerka ni treba prilagajati, premisliti pa velja o zmanjšanju odmerka zdravila Erleada na osnovi prenašanja zdravila. Ni pričakovati, da bi induktorji CYP3A4 ali CYP2C8 klinično pomembno vplivali na farmakokinetiko apalutamida in aktivnih frakcij. . Pri sočasni uporabi s substrati CYP2B6 je treba spremljati neželene učinke in oceniti izgubo učinka substrata ter za zagotovitev optimalnih plazemskih koncentracij morda prilagoditi odmerek substrata. Sočasna uporaba z zdravili, ki se primarno presnavljajo s CYP3A4 (kot so darunavir, felodipin, midazolam in simvastatin), s CYP2C19 (kot sta diazepam in omeprazol) ali s CYP2C9 (kot sta varfarin in fenitoin), lahko povzroči zmanjšanje izpostavljenosti tem zdravilom. Pri sočasni uporabi s substrati UDP‑glukuronil transferaze je potrebna previdnost. Pri sočasni uporabi s substrati P‑gp, BCRP ali OATP1B1 je potrebna ocena obsega zmanjšanja učinka ter za zagotovitev optimalnih plazemskih koncentracij morda prilagoditi odmerek substrata. Ni mogoče izključiti možnosti, da apalutamid in njegov N‑desmetil presnovek zavirata prenašalce OCT2,OAT3 in MATE. Pri preiskovancih z mHSPC, ki so prejemali levprorelinijev acetat (analog GnRH), sočasna uporaba apalutamida ni bistveno vplivala na izpostavljenost leuprolidu v stanju dinamičnega ravnovesja. Skrbna presoja je potrebna tudi pri sočasni uporabi z zdravili, za katera je ugotovljeno, da podaljšujejo interval QT, oziroma z zdravili, ki lahko izzovejo Torsades de pointes. Plodnost, nosečnost in dojenje: Ni znano, ali so apalutamid ali njegovi presnovki prisotni v spermi, zato lahko to zdravilo škoduje plodu v razvoju. Bolniki, ki imajo spolne odnose z žensko v rodni dobi, morajo med zdravljenjem in še 3  mesece po zadnjem odmerku zdravila Erleada uporabljati kondome skupaj s še katero od drugih visoko učinkovitih metod kontracepcije. Zdravilo je kontraindicirano pri nosečnicah in ženskah , ki bi lahko zanosile in se ne sme uporabljati med dojenjem. Neželeni učinki: Hipotiroidizem, zmanjšan apetit, hiperholesterolemija, hipertrigliceridemija, disgevzija, ishemične možganskožilne bolezni, konvulzije, ishemična bolezen srca, podaljšanje intervala QT, vročinski oblivi, hipertenzija, driska, kožni izpuščaj, srbenje, alopecija, TEN, zlomi, artralgija, mišični krči, utrujenost, zmanjšanje telesne mase, padci. Za popoln seznam neželenih učinkov glejte Povzetek glavnih značilnosti zdravila. Imetnik DzP: Janssen‑Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, 2340 Beerse, Belgija Predstavnik imetnika DzP v Sloveniji: Johnson & Johnson d.o.o., Šmartinska cesta 53, Ljubljana. Režim izdajanja zdravila: Rp/Spec. Datum zadnje revizije besedila: 10. junij 2021 Povzetek glavnih značilnosti zdravila s podrobnejšimi informacijami o zdravilu je dostopen pri predstavniku imetnika dovoljenja za promet. Viri: 1. Povzetek glavnih značilnosti zdravila ERLEADA® (apalutamid). 2. Chi KN, et al. N Engl J Med. 2019;81(1):13–24 3. Chi KN, et al. N Engl J Med. 2019;81(1):13–24. Supplementary information. Skrajšan povzetek glavnih značilnosti zdravila ERLEADA® Izkušnje, na katere se lahko zanesete tablete ENA TABLETA ENKRAT NA DAN DOMA KLL=kronična limfocitna levkemija; MCL=limfom plaščnih celic; WM=Waldenströmova makroglobulinemija. Janssen, farmacevtski del Johnson & Johnson d.o.o. Šmartinska 53, 1000 Ljubljana, Slovenia, Tel: 01 401 18 00, e-mail: info@janssen-slovenia.si, www.janssen.com/slovenia CP-214010/020921 SKRAJŠAN POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA Ime zdravila: IMBRUVICA 140 mg/280 mg/420 mg/560 mg filmsko obložene tablete Kakovostna in količinska sestava: 140/280/420 ali 560 mg ibrutiniba, brezvodni koloidni silicijev dioksid, premrežen natrijev karmelozat, laktoza monohidrat, magnezijev stearat, mikrokristalna celuloza, natrijev lavrilsulfat (E487), povidon; filmska obloga: makrogol, polivinilalkohol, smukec, titanov dioksid (E171), črni železov oksid (E172), rumeni železov oksid (E172 – 140, 420 in 560 mg), rdeči železov oksid (E172 – 280 in 560 mg) Indikacije: Kot samostojno zdravilo: zdravljenje odraslih bolnikov s ponovitvijo limfoma plaščnih celic (MCL) ali z na zdravljenje neodzivno obliko te bolezni, zdravljenje odraslih bolnikov z Waldenstromovo makroglobulinemijo (WM - Waldenström’s macroglobulinaemia), ki so predhodno prejeli vsaj eno vrsto zdravljenja oziroma v prvi liniji pri bolnikih, ki niso primerni za kemoimunoterapijo. Kot samostojno zdravilo ali v kombinaciji z obinutuzumabom za zdravljenje odraslih bolnikov s predhodno neozdravljivo kronično limfocitno levkemijo (KLL)/z bendamustinom in rituksimabom za zdravljenje odraslih bolnikov s KLL, ki so predhodno prejeli vsaj eno vrsto zdravljenja; samostojno zdravilo indicirano. V kombinaciji z rituksimabom za zdravljenje odraslih bolnikov z WM. Odmerjanje: Zdravilo je treba jemati peroralno enkrat na dan s kozarcem vode, in sicer vsak dan ob približno istem času. Tablete je treba pogoltniti cele z vodo. Tablet se ne sme drobiti ali žvečiti. Zdravljenje mora uvesti in nadzorovati zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo onkoloških zdravil. MCL: priporočeni odmerek je 560 mg enkrat na dan. KLL (samostojno ali v kombinaciji) in WM: priporočeni odmerek je 420 mg enkrat na dan. Z zdravljenjem je treba nadaljevati do napredovanja bolezni oz. dokler bolnik zdravilo prenaša. Pri odmerjanju tega zdravila v kombinaciji z zdravilom, ki je usmerjeno proti CD20, je priporočljivo vzeti ibrutinib pred zdravilom, ki je usmerjeno proti CD20, kadar ju je treba vzeti na isti dan. Podrobna navodila za odmerjanje pri posebnih skupinah bolnikov in za prilagajanje odmerkov v primeru sočasne uporabe z zmernimi in močnimi zaviralci CYP3A4 in ob pojavu hematološke toksičnosti so navedena v Povzetku glavnih značilnosti zdravila. Če bolnik izpusti odmerek, ga lahko vzame čimprej istega dne, naslednjega dne pa spet začne z odmerjanjem po običajnem razporedu. Bolnik naj ne jemlje dodatnih tablet, da bi nadomestil pozabljeni odmerek. Kontraindikacije: Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, sočasna uporaba pripravkov rastlinskega izvora s šentanževko (Hypericum perforatum). Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: Poročali so o krvavitvah s trombocitopenijo ali brez nje (vključno z manjšimi hemoragičnimi dogodki (podplutbe, krvavitev iz nosu, petehije) ter večjimi krvavitvami (gastrointestinalna in intrakranialna krvavitev, hematurija)). Sočasno se ne sme jemati varfarina in drugih antagonistov vitamina K. Izogibati se je treba prehranskim dopolnilom (npr. pripravki ribjega olja ali vitamina E). Pri sočasnem zdravljenju z antikoagulanti je potrebna posebna previdnost. Zdravila se ne sme jemati najmanj 3 do 7 dni (odvisno od vrste kirurškega posega in tveganja za krvavitev) pred kirurškim posegom in po njem. Poročali so o primerih levkostaze. Po prekinitvi zdravljenja z ibrutinibom so poročali o primerih rupture vranice. Veliko število cirkulirajočih limfocitov (> 400.000/mikroliter) lahko pomeni povečano tveganje; treba je razmisliti o začasni prekinitvi jemanja zdravila, bolnika skrbno spremljati in po potrebi uvesti podporne ukrepe vključno s hidracijo in/ali citoredukcijo. Opažali so okužbe; bolnike je treba spremljati glede morebitnega pojava zvišane telesne temperature, nenormalnih izvidov preiskav delovanja jeter, nevtropenije in okužbe ter po potrebi uvesti ustrezno antimikrobno zdravljenje. Pri bolnikih s povečanim tveganjem za oportunistične okužbe razmislite o standardnih ukrepih za njihovo preprečevanje. Po uporabi ibrutiniba so poročali so o primerih invazivnih glivičnih okužb, vključno s primeri aspergiloze, kriptokokoze in okužbe s Pneumocystis jiroveci. Pri uporabi ibrutiniba ob predhodni ali sočasni uporabi imunosupresivnega zdravljenja so poročali o PML, vključno s smrtnimi primeri. PML je treba upoštevati v diferencialni diagnozi pri bolnikih z novimi ali s poslabšanjem obstoječih nevroloških, kognitivnih ali vedenjskih znakov ali simptomov. Če obstaja sum za PML, je treba opraviti diagnostične preiskave in zdravljenje prekiniti dokler ni izključena. Pri bolnikih, zdravljenih z ibrutinibom so se pojavili primeri hepatotoksičnosti, reaktivacije virusa hepatitisa B in primeri hepatitisa E, ki so lahko kronične narave, prišlo je tudi do odpovedi jeter, vključno s smrtnimi izidi. Pred uvedbo zdravila je treba preveriti delovanje jeter in prisotnost virusa hepatitisa. Poročali so tudi o citopenijah, zato je treba enkrat mesečno določati celotno krvno sliko. Pri bolnikih, ki so jemali ibrutinib so poročali tudi o primerih atrijske fibrilacije, atrijske undulacije, ventrikularne tahiaritmije in srčnega popuščanja. Zaradi možnosti pojava srčnih bolezni, vključno s srčnimi aritmijami in srčnim popuščanjem je treba vse bolnike občasno klinično pregledati. Pri bolnikih, pri katerih so se pojavili simptomi in/ali znaki ventrikularne tahiaritmije je treba zdravljenje s tem zdravilom začasno prekiniti, pred ponovno uvedbo je treba temeljito oceniti klinično razmerje med koristjo in tveganjem. Bolnike, pri katerih se pojavijo simptomi aritmije ali se na novo pojavi zadihanost, omotica ali omedlevica, je treba klinično pregledati in jim po potrebi posneti EKG. Pri bolnikih z obstoječo atrijsko fibrilacijo, ki potrebujejo zdravljenje z antikoagulanti, je treba razmisliti o drugih možnostih zdravljenja. Če se atrijska fibrilacija pojavi med zdravljenjem, je treba temeljito oceniti tveganje za trombembolične bolezni. Pri bolnikih z velikim tveganjem in kadar druge možnosti zdravljenja niso primerne, je treba razmisliti o skrbno nadzorovanem zdravljenju z antikoagulanti Bolnike je treba med zdravljenjem skrbno spremljati glede znakov in simptomov srčnega popuščanja. Pri bolnikih, ki so jemali to zdravilo so poročali o primerih ILD. Bolnike spremljajte glede pljučnih simptomov ILD. Če se simptomi pojavijo, je treba zdravljenje prekiniti in ILD ustrezno zdraviti. Če simptomi vztrajajo je treba oceniti tveganje in korist zdravljenja in upoštevati smernice za prilagoditev odmerjanja. Pri bolnikih, ki so prejemali ibrutinib so poročali o primerih cerebrovaskularnega insulta, prehodnega ishemičnega napada in ishemične možganske kapi s sočasno atrijsko fibrilacijo in/ali hipertenzijo ali brez njiju. Med primeri, ki so bili poročani z zakasnitvijo, je od začetka zdravljenja do pojava ishemičnih žilnih bolezni osrednjega živčevja večinoma minilo nekaj mesecev. Bolnike z večjo maso tumorja pred začetkom zdravljenja je treba skrbno spremljati zaradi večjega tveganja za pojav sindroma razpada tumorja. Med zdravljenjem je treba bolnike spremljati glede morebitnega pojava nemelanomskega kožnega raka. Bolnikom, ki prejemajo ibrutinib, je treba med celotnim potekom zdravljenja redno meriti krvni tlak in jim po potrebi uvesti ali prilagoditi odmerjanje antihipertenzivnih zdravil. Poročali so tudi o primerih hemofagocitne limfohistiocitoze, vključno s smrtnimi primeri. Pri sočasni uporabi z zmernimi/močnimi zaviralci CYP3A4 lahko pride do povečane izpostavljenosti ibrutinibu in večjega tveganja za pojav toksičnosti, pri sočasni uporabi z indukdorji CYP3A4 pa do zmanjšane izpostavljenosti in tveganja za pomanjkanje učinkovitosti. Zato se je treba sočasni uporabi z močnimi zaviralci CYP3A4 in močnimi ali zmernimi induktorji CYP3A4 izogibati. O sočasni uporabi lahko razmislite samo, kadar pričakovane koristi nedvoumno presegajo morebitno tveganje. Pri bolnikih, ki morajo jemati zaviralce CYP3A4, je treba skrbno spremljati morebitne znake toksičnega delovanja zdravila; pri tistih, ki jemljejo induktorje CYP3A4 pa znake pomanjkanja učinkovitosti. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila. Ena filmsko obložena tableta vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’. Interakcije: Sočasna uporaba z zdravili, ki močno/zmerno zavirajo CYP3A4, lahko poveča izpostavljenost ibrutinibu, zato se je treba uporabi močnih zaviralcev CYP3A4 izogibati. Če mora bolnik jemati katerega od močnih/zmernih zaviralcev CYP3A4, je treba odmerek zdravila Imbruvica prilagoditi (glejte Povzetek glavnih značilnosti zdravila), bolnike pa skrbno spremljati. V kombinaciji s šibkimi zaviralci prilagajanje odmerjanja ni potrebno. Bolnike je treba skrbno spremljati in po potrebi upoštevati smernice za prilagajanje odmerka. Med zdravljenjem se je treba izogibati uživanju grenivk in seviljskih pomaranč, ker vsebujejo zmerne zaviralce CYP3A4. Sočasna uporaba zdravila Imbruvica z induktorji CYP3A4 lahko zmanjša koncentracijo ibrutiniba v plazmi. Razmisliti velja o uporabi drugih učinkovin, ki v manjši meri inducirajo CYP3A4. Če je potrebna uporaba močnega ali zmernega induktorja CYP3A4 in pričakovana korist presega morebitno tveganje, je treba bolnika skrbno spremljati glede znakov pomanjkanja učinkovitosti. Zdravilo se lahko sočasno uporablja z blagimi induktorji, vendar je treba bolnike skrbno spremljati glede znakov pomanjkanja učinkovitosti. Topnost ibrutiniba je odvisna od pH, zato lahko zdravila, ki zvečajo pH v želodcu (npr. zaviralci protonske črpalke), zmanjšajo izpostavljenost ibrutinibu. In vitro ibrutinib zavira P-glikoprotein in BCRP, zato je treba substrate P-glikoproteina in BCRP, ki imajo ozko peroralno terapevtsko okno (npr. digoksin, metotreksat) jemati najmanj 6 ur pred oz. najmanj 6 ur po odmerjanju zdravila Imbruvica. Ibrutinib lahko zavira tudi BCRP v jetrih in zveča izpostavljenost zdravilom, katerih izločanje skozi jetra je povezano z BCRP (rosuvastatin). V študiji medsebojnega delovanja z drugimi zdravili pri bolnikih z malignomi celic B, ibrutinib v enkratnem, 560 mg odmerku ni klinično pomembno vplival na izpostavljenost substratu CYP3A4 midazolamu. V isti študiji, 2 tedensko zdravljenje z ibrutinibom v odmerku 560 mg na dan, ni klinično pomembno vplivalo na farmakokinetiko oralnih kontraceptivov (etiniletradiol in levonorgestrel), substrata CYP3A4 midazolama ali substrata CYP2B6 bupropiona. Nosečnost, dojenje in plodnost: Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem in še tri mesece po zaključku zdravljenja uporabljati zelo učinkovito metodo kontracepcije. Zdravila ne smete uporabljati pri nosečnicah. Med zdravljenjem je treba prenehati z dojenjem. Podatkov o vplivu ibrutiniba na plodnost pri ljudeh ni na voljo. Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev: Zdravilo ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Pri nekaterih bolnikih so poročali o utrujenosti, omotičnosti in asteniji, kar je treba upoštevati pri presoji bolnikove sposobnosti za vožnjo in upravljanje strojev. Neželeni učinki: pljučnica, okužba zgornjih dihal, sinusitis, sepsa, kriptokokna/pnevmocistična okužba, okužba z aspergilusom, reaktivacija hepatitisa B, nemelanomski kožni raki, okužba sečil, okužba kože, nevtropenija, trombocitopenija, limfocitoza, anemija, febrilna nevtropenija, levkocitoza, sindrom levkostaze, ILD, dehidracija, hiperurikemija, sindrom razpada tumorja, omotičnost, glavobol, periferna nevropatija, cerebrovaskularni insult, prehodni ishemični napad, ishemična možganska kap, zamegljen vid, očesna krvavitev, srčno popuščanje, atrijska fibrilacija, ventrikularna tahiaritmija, krvavitev, podplutba,petehije, subduralni hematom, krvavitev iz nosu, diareja, bruhanje, stomatitis, navzea, obstipacija, suha usta, odpoved jeter, izpuščaj, angioedem, panikulitis, nevtrofilne dermatoze, urtikarija, eritem, lomljenje nohtov, Stevens-Johnsonov sindrom, artralgija, mišičnoskeletne bolečine, zvišana telesna temperatura, periferni edem, zvišanje kreatinina v krvi (vsi NU so opisani v povzetku glavnih značilnosti zdravila) Način in režim izdajanja zdravila: Rp/Spec. Imetnik DzP: Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, 2340 Beerse, Belgija Predstavnik Imetnika DzP v Sloveniji: Johnson & Johnson d.o.o., Šmartinska cesta 53, 1000 Ljubljana Datum zadnje revizije besedila: 20. 08. 2021 Povzetek glavnih značilnosti zdravila s podrobnejšimi informacijami o zdravilu je dostopen pri predstavniku imetnika dovoljenja za promet. Viri: 1. Povzetek glavnih značilnosti zdravila IMBRUVICA® (ibrutinib). 2. Byrd JC et al. Clin Cancer Res. 2020 Aug 1;26(15):3918-3927. 3. Burger JA, et al. Leukemia 2020;34(3):787-798. 4. Munir T, et al. Am J Hematol 2019;94(12):1353-1363. 5. Treon SP, et al. Haem Onc 2019;37(S2):184-185. 6. O’Brien S, et al. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2018;18(10):648-657. Prevzemite nadzor nad KLL, MCL in WM z zdravilom IMBRUVICA®1-6 Dolgotrajno izboljšanje preživetja po 8 letih spremljanja.2-3 Poznan in obvladljiv varnostni profil.2-6 Enostavno, enkrat dnevno jemanje zdravila na domu.1 SAMO ZA STROKOVNO JAVNOST Izkušnje, na katere se lahko zanesete tablete ENA TABLETA ENKRAT NA DAN DOMA KLL=kronična limfocitna levkemija; MCL=limfom plaščnih celic; WM=Waldenströmova makroglobulinemija. Janssen, farmacevtski del Johnson & Johnson d.o.o. Šmartinska 53, 1000 Ljubljana, Slovenia, Tel: 01 401 18 00, e-mail: info@janssen-slovenia.si, www.janssen.com/slovenia CP-214010/020921 SKRAJŠAN POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA Ime zdravila: IMBRUVICA 140 mg/280 mg/420 mg/560 mg filmsko obložene tablete Kakovostna in količinska sestava: 140/280/420 ali 560 mg ibrutiniba, brezvodni koloidni silicijev dioksid, premrežen natrijev karmelozat, laktoza monohidrat, magnezijev stearat, mikrokristalna celuloza, natrijev lavrilsulfat (E487), povidon; filmska obloga: makrogol, polivinilalkohol, smukec, titanov dioksid (E171), črni železov oksid (E172), rumeni železov oksid (E172 – 140, 420 in 560 mg), rdeči železov oksid (E172 – 280 in 560 mg) Indikacije: Kot samostojno zdravilo: zdravljenje odraslih bolnikov s ponovitvijo limfoma plaščnih celic (MCL) ali z na zdravljenje neodzivno obliko te bolezni, zdravljenje odraslih bolnikov z Waldenstromovo makroglobulinemijo (WM - Waldenström’s macroglobulinaemia), ki so predhodno prejeli vsaj eno vrsto zdravljenja oziroma v prvi liniji pri bolnikih, ki niso primerni za kemoimunoterapijo. Kot samostojno zdravilo ali v kombinaciji z obinutuzumabom za zdravljenje odraslih bolnikov s predhodno neozdravljivo kronično limfocitno levkemijo (KLL)/z bendamustinom in rituksimabom za zdravljenje odraslih bolnikov s KLL, ki so predhodno prejeli vsaj eno vrsto zdravljenja; samostojno zdravilo indicirano. V kombinaciji z rituksimabom za zdravljenje odraslih bolnikov z WM. Odmerjanje: Zdravilo je treba jemati peroralno enkrat na dan s kozarcem vode, in sicer vsak dan ob približno istem času. Tablete je treba pogoltniti cele z vodo. Tablet se ne sme drobiti ali žvečiti. Zdravljenje mora uvesti in nadzorovati zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo onkoloških zdravil. MCL: priporočeni odmerek je 560 mg enkrat na dan. KLL (samostojno ali v kombinaciji) in WM: priporočeni odmerek je 420 mg enkrat na dan. Z zdravljenjem je treba nadaljevati do napredovanja bolezni oz. dokler bolnik zdravilo prenaša. Pri odmerjanju tega zdravila v kombinaciji z zdravilom, ki je usmerjeno proti CD20, je priporočljivo vzeti ibrutinib pred zdravilom, ki je usmerjeno proti CD20, kadar ju je treba vzeti na isti dan. Podrobna navodila za odmerjanje pri posebnih skupinah bolnikov in za prilagajanje odmerkov v primeru sočasne uporabe z zmernimi in močnimi zaviralci CYP3A4 in ob pojavu hematološke toksičnosti so navedena v Povzetku glavnih značilnosti zdravila. Če bolnik izpusti odmerek, ga lahko vzame čimprej istega dne, naslednjega dne pa spet začne z odmerjanjem po običajnem razporedu. Bolnik naj ne jemlje dodatnih tablet, da bi nadomestil pozabljeni odmerek. Kontraindikacije: Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, sočasna uporaba pripravkov rastlinskega izvora s šentanževko (Hypericum perforatum). Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: Poročali so o krvavitvah s trombocitopenijo ali brez nje (vključno z manjšimi hemoragičnimi dogodki (podplutbe, krvavitev iz nosu, petehije) ter večjimi krvavitvami (gastrointestinalna in intrakranialna krvavitev, hematurija)). Sočasno se ne sme jemati varfarina in drugih antagonistov vitamina K. Izogibati se je treba prehranskim dopolnilom (npr. pripravki ribjega olja ali vitamina E). Pri sočasnem zdravljenju z antikoagulanti je potrebna posebna previdnost. Zdravila se ne sme jemati najmanj 3 do 7 dni (odvisno od vrste kirurškega posega in tveganja za krvavitev) pred kirurškim posegom in po njem. Poročali so o primerih levkostaze. Po prekinitvi zdravljenja z ibrutinibom so poročali o primerih rupture vranice. Veliko število cirkulirajočih limfocitov (> 400.000/mikroliter) lahko pomeni povečano tveganje; treba je razmisliti o začasni prekinitvi jemanja zdravila, bolnika skrbno spremljati in po potrebi uvesti podporne ukrepe vključno s hidracijo in/ali citoredukcijo. Opažali so okužbe; bolnike je treba spremljati glede morebitnega pojava zvišane telesne temperature, nenormalnih izvidov preiskav delovanja jeter, nevtropenije in okužbe ter po potrebi uvesti ustrezno antimikrobno zdravljenje. Pri bolnikih s povečanim tveganjem za oportunistične okužbe razmislite o standardnih ukrepih za njihovo preprečevanje. Po uporabi ibrutiniba so poročali so o primerih invazivnih glivičnih okužb, vključno s primeri aspergiloze, kriptokokoze in okužbe s Pneumocystis jiroveci. Pri uporabi ibrutiniba ob predhodni ali sočasni uporabi imunosupresivnega zdravljenja so poročali o PML, vključno s smrtnimi primeri. PML je treba upoštevati v diferencialni diagnozi pri bolnikih z novimi ali s poslabšanjem obstoječih nevroloških, kognitivnih ali vedenjskih znakov ali simptomov. Če obstaja sum za PML, je treba opraviti diagnostične preiskave in zdravljenje prekiniti dokler ni izključena. Pri bolnikih, zdravljenih z ibrutinibom so se pojavili primeri hepatotoksičnosti, reaktivacije virusa hepatitisa B in primeri hepatitisa E, ki so lahko kronične narave, prišlo je tudi do odpovedi jeter, vključno s smrtnimi izidi. Pred uvedbo zdravila je treba preveriti delovanje jeter in prisotnost virusa hepatitisa. Poročali so tudi o citopenijah, zato je treba enkrat mesečno določati celotno krvno sliko. Pri bolnikih, ki so jemali ibrutinib so poročali tudi o primerih atrijske fibrilacije, atrijske undulacije, ventrikularne tahiaritmije in srčnega popuščanja. Zaradi možnosti pojava srčnih bolezni, vključno s srčnimi aritmijami in srčnim popuščanjem je treba vse bolnike občasno klinično pregledati. Pri bolnikih, pri katerih so se pojavili simptomi in/ali znaki ventrikularne tahiaritmije je treba zdravljenje s tem zdravilom začasno prekiniti, pred ponovno uvedbo je treba temeljito oceniti klinično razmerje med koristjo in tveganjem. Bolnike, pri katerih se pojavijo simptomi aritmije ali se na novo pojavi zadihanost, omotica ali omedlevica, je treba klinično pregledati in jim po potrebi posneti EKG. Pri bolnikih z obstoječo atrijsko fibrilacijo, ki potrebujejo zdravljenje z antikoagulanti, je treba razmisliti o drugih možnostih zdravljenja. Če se atrijska fibrilacija pojavi med zdravljenjem, je treba temeljito oceniti tveganje za trombembolične bolezni. Pri bolnikih z velikim tveganjem in kadar druge možnosti zdravljenja niso primerne, je treba razmisliti o skrbno nadzorovanem zdravljenju z antikoagulanti Bolnike je treba med zdravljenjem skrbno spremljati glede znakov in simptomov srčnega popuščanja. Pri bolnikih, ki so jemali to zdravilo so poročali o primerih ILD. Bolnike spremljajte glede pljučnih simptomov ILD. Če se simptomi pojavijo, je treba zdravljenje prekiniti in ILD ustrezno zdraviti. Če simptomi vztrajajo je treba oceniti tveganje in korist zdravljenja in upoštevati smernice za prilagoditev odmerjanja. Pri bolnikih, ki so prejemali ibrutinib so poročali o primerih cerebrovaskularnega insulta, prehodnega ishemičnega napada in ishemične možganske kapi s sočasno atrijsko fibrilacijo in/ali hipertenzijo ali brez njiju. Med primeri, ki so bili poročani z zakasnitvijo, je od začetka zdravljenja do pojava ishemičnih žilnih bolezni osrednjega živčevja večinoma minilo nekaj mesecev. Bolnike z večjo maso tumorja pred začetkom zdravljenja je treba skrbno spremljati zaradi večjega tveganja za pojav sindroma razpada tumorja. Med zdravljenjem je treba bolnike spremljati glede morebitnega pojava nemelanomskega kožnega raka. Bolnikom, ki prejemajo ibrutinib, je treba med celotnim potekom zdravljenja redno meriti krvni tlak in jim po potrebi uvesti ali prilagoditi odmerjanje antihipertenzivnih zdravil. Poročali so tudi o primerih hemofagocitne limfohistiocitoze, vključno s smrtnimi primeri. Pri sočasni uporabi z zmernimi/močnimi zaviralci CYP3A4 lahko pride do povečane izpostavljenosti ibrutinibu in večjega tveganja za pojav toksičnosti, pri sočasni uporabi z indukdorji CYP3A4 pa do zmanjšane izpostavljenosti in tveganja za pomanjkanje učinkovitosti. Zato se je treba sočasni uporabi z močnimi zaviralci CYP3A4 in močnimi ali zmernimi induktorji CYP3A4 izogibati. O sočasni uporabi lahko razmislite samo, kadar pričakovane koristi nedvoumno presegajo morebitno tveganje. Pri bolnikih, ki morajo jemati zaviralce CYP3A4, je treba skrbno spremljati morebitne znake toksičnega delovanja zdravila; pri tistih, ki jemljejo induktorje CYP3A4 pa znake pomanjkanja učinkovitosti. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila. Ena filmsko obložena tableta vsebuje manj kot 1 mmol natrija (23 mg) kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’. Interakcije: Sočasna uporaba z zdravili, ki močno/zmerno zavirajo CYP3A4, lahko poveča izpostavljenost ibrutinibu, zato se je treba uporabi močnih zaviralcev CYP3A4 izogibati. Če mora bolnik jemati katerega od močnih/zmernih zaviralcev CYP3A4, je treba odmerek zdravila Imbruvica prilagoditi (glejte Povzetek glavnih značilnosti zdravila), bolnike pa skrbno spremljati. V kombinaciji s šibkimi zaviralci prilagajanje odmerjanja ni potrebno. Bolnike je treba skrbno spremljati in po potrebi upoštevati smernice za prilagajanje odmerka. Med zdravljenjem se je treba izogibati uživanju grenivk in seviljskih pomaranč, ker vsebujejo zmerne zaviralce CYP3A4. Sočasna uporaba zdravila Imbruvica z induktorji CYP3A4 lahko zmanjša koncentracijo ibrutiniba v plazmi. Razmisliti velja o uporabi drugih učinkovin, ki v manjši meri inducirajo CYP3A4. Če je potrebna uporaba močnega ali zmernega induktorja CYP3A4 in pričakovana korist presega morebitno tveganje, je treba bolnika skrbno spremljati glede znakov pomanjkanja učinkovitosti. Zdravilo se lahko sočasno uporablja z blagimi induktorji, vendar je treba bolnike skrbno spremljati glede znakov pomanjkanja učinkovitosti. Topnost ibrutiniba je odvisna od pH, zato lahko zdravila, ki zvečajo pH v želodcu (npr. zaviralci protonske črpalke), zmanjšajo izpostavljenost ibrutinibu. In vitro ibrutinib zavira P-glikoprotein in BCRP, zato je treba substrate P-glikoproteina in BCRP, ki imajo ozko peroralno terapevtsko okno (npr. digoksin, metotreksat) jemati najmanj 6 ur pred oz. najmanj 6 ur po odmerjanju zdravila Imbruvica. Ibrutinib lahko zavira tudi BCRP v jetrih in zveča izpostavljenost zdravilom, katerih izločanje skozi jetra je povezano z BCRP (rosuvastatin). V študiji medsebojnega delovanja z drugimi zdravili pri bolnikih z malignomi celic B, ibrutinib v enkratnem, 560 mg odmerku ni klinično pomembno vplival na izpostavljenost substratu CYP3A4 midazolamu. V isti študiji, 2 tedensko zdravljenje z ibrutinibom v odmerku 560 mg na dan, ni klinično pomembno vplivalo na farmakokinetiko oralnih kontraceptivov (etiniletradiol in levonorgestrel), substrata CYP3A4 midazolama ali substrata CYP2B6 bupropiona. Nosečnost, dojenje in plodnost: Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem in še tri mesece po zaključku zdravljenja uporabljati zelo učinkovito metodo kontracepcije. Zdravila ne smete uporabljati pri nosečnicah. Med zdravljenjem je treba prenehati z dojenjem. Podatkov o vplivu ibrutiniba na plodnost pri ljudeh ni na voljo. Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev: Zdravilo ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Pri nekaterih bolnikih so poročali o utrujenosti, omotičnosti in asteniji, kar je treba upoštevati pri presoji bolnikove sposobnosti za vožnjo in upravljanje strojev. Neželeni učinki: pljučnica, okužba zgornjih dihal, sinusitis, sepsa, kriptokokna/pnevmocistična okužba, okužba z aspergilusom, reaktivacija hepatitisa B, nemelanomski kožni raki, okužba sečil, okužba kože, nevtropenija, trombocitopenija, limfocitoza, anemija, febrilna nevtropenija, levkocitoza, sindrom levkostaze, ILD, dehidracija, hiperurikemija, sindrom razpada tumorja, omotičnost, glavobol, periferna nevropatija, cerebrovaskularni insult, prehodni ishemični napad, ishemična možganska kap, zamegljen vid, očesna krvavitev, srčno popuščanje, atrijska fibrilacija, ventrikularna tahiaritmija, krvavitev, podplutba,petehije, subduralni hematom, krvavitev iz nosu, diareja, bruhanje, stomatitis, navzea, obstipacija, suha usta, odpoved jeter, izpuščaj, angioedem, panikulitis, nevtrofilne dermatoze, urtikarija, eritem, lomljenje nohtov, Stevens-Johnsonov sindrom, artralgija, mišičnoskeletne bolečine, zvišana telesna temperatura, periferni edem, zvišanje kreatinina v krvi (vsi NU so opisani v povzetku glavnih značilnosti zdravila) Način in režim izdajanja zdravila: Rp/Spec. Imetnik DzP: Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, 2340 Beerse, Belgija Predstavnik Imetnika DzP v Sloveniji: Johnson & Johnson d.o.o., Šmartinska cesta 53, 1000 Ljubljana Datum zadnje revizije besedila: 20. 08. 2021 Povzetek glavnih značilnosti zdravila s podrobnejšimi informacijami o zdravilu je dostopen pri predstavniku imetnika dovoljenja za promet. Viri: 1. Povzetek glavnih značilnosti zdravila IMBRUVICA® (ibrutinib). 2. Byrd JC et al. Clin Cancer Res. 2020 Aug 1;26(15):3918-3927. 3. Burger JA, et al. Leukemia 2020;34(3):787-798. 4. Munir T, et al. Am J Hematol 2019;94(12):1353-1363. 5. Treon SP, et al. Haem Onc 2019;37(S2):184-185. 6. O’Brien S, et al. Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2018;18(10):648-657. Prevzemite nadzor nad KLL, MCL in WM z zdravilom IMBRUVICA®1-6 Dolgotrajno izboljšanje preživetja po 8 letih spremljanja.2-3 Poznan in obvladljiv varnostni profil.2-6 Enostavno, enkrat dnevno jemanje zdravila na domu.1 SAMO ZA STROKOVNO JAVNOST SKRAJŠAJTE ČAS ZDRAVLJENJA NA 3–5 MINUT1. Poslovite se od dolgotrajnih infuzij. Tukaj je DARZALEX® SC! V primerjavi z dolgotrajnimi infuzijami IV oblike zdravila, DARZALEX® SC skrajša čas zdravljenja v le 3-5 minutno subkutano aplikacijo, pri tem pa zagotavlja primerljivo učinkovitost in varnost z manj pogostimi in blažjimi infuzijskimi reakcijami.1-5  CP-178945/090921 Janssen, farmacevtski del Johnson & Johnson d.o.o., Šmartinska cesta 53, 1000 Ljubljana, tel.: 01 401 18 00, e-mail: info@janssen-slovenia.si. SKRAJŠAN POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA ▼ Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8 povzetka glavnih značilnosti zdravila, kako poročati o neželenih učinkih. Ime zdravila: DARZALEX 1800  mg raztopina za injiciranje Kakovostna in količinska sestava: daratumumab, rekombinatna humana hialuronidaza (rHuPH20), L-histidin, L-histidinijev klorid monohidrat, L-metionin, polisorbat 20, sorbitol (E420), voda za injekcije Indikacije: Diseminirani plazmocitom: V kombinaciji z lenalidomidom in deksametazonom ali bortezomibom, melfalanom in prednizonom za zdravljenje odraslih bolnikov z novo odkritim diseminiranim plazmocitomom, ki niso primerni za avtologno presaditev matičnih celic. V kombinaciji z bortezomibom, talidomidom in deksametazonom za zdravljenje odraslih bolnikov z novo odkritim diseminiranim plazmocitomom, ki so primerni za avtologno presaditev matičnih celic. V kombinaciji z lenalidomidom in deksametazonom ali bortezomibom in deksametazonom je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z diseminiranim plazmocitomom, ki so predhodno prejemali vsaj eno zdravljenje. V kombinaciji s pomalidomidom in deksametazonom za zdravljenje odraslih bolnikov z diseminiranim plazmocitomom, ki so predhodno prejemali vsaj eno zdravljenje z zaviralcem proteasoma in lenalidomidom in so bili neodzivni na lenalidomid ali za zdravljenje odraslih bolnikov z diseminiranim plazmocitomom, ki so predhodno prejemali vsaj dve zdravljenji z lenalidomidom in zaviralcem proteasoma in je prišlo do napredovanja bolezni ob ali po prejemanju zadnjega zdravljenja. Kot monoterapija za zdravljenje odraslih bolnikov s ponovljenim in neodzivnim diseminiranim plazmocitomom, pri katerih je predhodno zdravljenje vključevalo zaviralec proteasoma in imunomodulatorno zdravilo in ob katerih je prišlo do napredovanja bolezni ob prejemanju zadnjega zdravljenja. Amiloidoza lahkih verig (AL): v kombinaciji s ciklofosfamidom, bortezomibom in deksametazonom za zdravljenje odraslih bolnikov z novo odkrito sistemsko AL. Odmerjanje in način uporabe: Zdravilo mora bolniku aplicirati zdravstveni delavec, ki ima na voljo ustrezno medicinsko opremo za reanimacijo. Pri bolnikih, ki trenutno prejemajo daratumamab z i.v. formulacijo, je mogoče zdravilo v obliki raztopine za s.c. injiciranje uporabiti kot zamenjavo za i.v. formulacijo daratumumaba in ga uvesti pri naslednjem odmerku po razporedu. Za zmanjševanje tveganja za infuzijsko reakcijo pri odmerjanju daratumumaba je treba bolnikom pred infundiranjem in po njem aplicirati ustrezna zdravila. Diseminirani plazmocitom: Razpored odmerjanja v kombinaciji z lenalidomidom in deksametazonom (Rd) oziroma s pomalidomidom in deksametazonom (Pd) (režim odmerjanja s 4‑tedenskim krogom) in v monoterapiji: Priporočeni odmerek v obliki raztopine za subkutano injiciranje je 1800 mg z injiciranjem, ki traja približno 3 do 5 minut po naslednjem razporedu: enkrat na teden (1. do 8. teden), vsak drugi teden (9. do 24. teden), vsak četrti teden (od 25. tedna dalje, do napredovanja bolezni). Razpored odmerjanja v kombinaciji z bortezomibom, melfalanom in prednizonom (6‑tedenski krog zdravljenja): Priporočeni odmerek v obliki raztopine za subkutano injiciranje je 1800 mg z injiciranjem, ki traja približno 3 do 5 minut po naslednjem razporedu: enkrat na teden (1. do 6. teden), vsak tretji teden (7. do 54. teden), vsak četrti teden (od 55. tedna dalje, do napredovanja bolezni). Bortezomib se daje dvakrat na teden v 1., 2., 4. in 5. tednu v prvem 6-tedenskem krogu, nato pa enkrat na teden v 1., 2., 4. in 5.  tednu naslednjih osem 6-tedenskih krogov. Razpored odmerjanja v kombinaciji z bortezomibom, talidomidom in deksametazonom 4‑tedenski krog zdravljenja) za zdravljenje novo odkritih bolnikov, ki so primerni za avtologno presaditev matičnih celic: Priporočeni odmerek v obliki raztopine za s.c. injiciranje je 1800 mg z injiciranjem, ki traja približno 3 do 5 minut po naslednjem razporedu: indukcijska faza (1. do 8. teden-1 x na teden, 9. do 16. teden-vsak drugi teden), prekinitev za visokoodmerno kemoterapijo in avtologno presaditev matičnih celic, konsolidacijska faza (1. do 8. teden-vsak drugi teden). Razpored odmerjanja v kombinaciji z bortezomibom in deksametazonom (Vd) (3‑tedenski krog zdravljenja): Priporočeni odmerek v obliki raztopine za s.c. injiciranje je 1800 mg z injiciranjem, ki traja približno 3 do 5 minut po naslednjem razporedu: enkrat na teden (1. do 9. teden), vsak tretji teden (10. do 24. teden), vsak četrti teden (od 25. tedna dalje, do napredovanja bolezni). Amiloidoza AL: Razpored odmerjanja v kombinaciji z bortezomibom, ciklofosfamidom in deksametazonom ([VCd]; režim odmerjanja s 4‑tedenskim krogom): Priporočeni odmerek daratumumaba v obliki raztopine za s.c. injiciranje je 1800  mg z injiciranjem, ki traja približno 3 do 5 minut, po naslednjem razporedu: enkrat na teden (1. do 8. teden), vsak drugi teden (9. do 24. teden), vsak četrti teden (od 25. tedna dalje do napredovanja bolezni). Za odmerke in razpored odmerjanja zdravil, ki jih bolnik prejema sočasno s tem zdravilo preberite ustrezen povzetek glavnih značilnosti zdravila. Če bolnik ne prejme načrtovanega odmerka zdravila, ga mora prejeti čimprej, nadaljnji razpored odmerjanja pa je treba prilagoditi tako, da se interval med odmerki ne spremeni. Zmanjševanje odmerka tega zdravila ni priporočljivo. V primeru hematološke toksičnosti bo morda potrebno odmerjanje odložiti, da se krvna slika lahko izboljša. Za obvladovanje infuzijskih reakcij v kliničnih študijah ni bilo treba prilagajati hitrosti odmerjanja ali odmerka daratumumaba v obliki raztopine za s.c. injiciranje. Za zmanjšanje tveganja za infuzijske reakcije je treba bolnikom 1-3 ure pred odmerjanjem tega zdravila aplicirati premedikacijska zdravila. Za priporočena sočasna zdravila za premedikacijo pred infuzijo in po njej preberite povzetek glavnih značilnosti zdravila. Za preprečevanje reaktivacije virusa herpes zoster je treba razmisliti o profilaktični uporabi protivirusnih zdravil. Pri bolnikih z okvaro ledvic ali jeter ter pri starejših bolnikih, odmerkov ni treba prilagajati. Varnost in učinkovitost zdravila pri otrocih, starih manj kot 18  let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo. Prilagajanje odmerka glede na telesno maso zaenkrat ni priporočljivo. Način uporabe: Zdravilo je namenjeno s.c. uporabi. Aplicira se s s.c. injekcijo v predpisanih odmerkih. Da bi preprečili zamašitev igle, injekcijsko iglo za s.c. injiciranje (hipodermično iglo) ali komplet za s.c. infundiranje namestite na injekcijsko brizgo tik pred injiciranjem. 15 ml zdravila DARZALEX v obliki raztopine za s.c. injiciranje injicirajte v podkožno tkivo na trebuhu približno 7,5 cm levo ali desno od popka, injiciranje pa naj traja približno 3-5 minut. Tega zdravila v obliki raztopine za s.c. injiciranje ne injicirajte v druge predele telesa, ker o tem ni na voljo nobenih podatkov. Pri naslednjih injekcijah menjavajte mesto injiciranja. Zdravila se v nobenem primeru ne sme injicirati na mesta, kjer je koža rdeča, podpluta, izrazito občutljiva ali trda oziroma kjer so na koži brazgotine. Če bolnika boli, za nekaj časa prekinite ali upočasnite injiciranje. Če s počasnejšim injiciranjem bolečine ni mogoče ublažiti, lahko preostanek odmerka aplicirate na drugem mestu injiciranja na drugi strani trebuha. V času zdravljenja z daratumumabom v obliki raztopine za s.c. injiciranje ne aplicirajte drugih zdravil za s.c. uporabo na isto mesto kot zdravilo DARZALEX. Kontraindikacije: Preobčutljivost na daratumumab ali katero koli pomožno s nov. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila. Zdravilo lahko povzroči hude in/ali resne infuzijske reakcije, vključno z anafilaktičnimi reakcijami. Bolniki morajo pred prejemom injekcije prejeti premedikacijo z antihistaminiki, antipiretiki in kortikosteroidi, pri tem pa je bolnike treba spremljati in jim svetovati glede infuzijskih reakcij, zlasti med apliciranjem in po apliciranju prve in druge injekcije. Za zmanjševanje tveganja pozne infuzijske reakcije je treba vsem bolnikom po infuziji zdravila dati peroralni kortikosteroid. Zdravilo lahko poslabša nevtropenijo in trombocitopenijo, ki ju povzroči osnovno zdravljenje. Pri bolnikih z anamnezo KOPB je treba razmisliti o uporabi zdravil, apliciranih po injiciranju (kratko in dolgo delujočih bronhodilatatorjev in inhalacijskih kortikosteroidov). Zdravilo lahko poslabša nevtropenijo in trombocitopenijo, ki ju povzroči osnovno zdravljenje, zato je treba bolnike spremljati glede znakov okužbe. Daratumumab se veže na protein CD38, ki je v majhni koncentraciji prisoten na eritrocitih in lahko povzroči, da so rezultati indirektnega Coombsovega testa pozitivni. Rezultati indirektnega Coombsovega testa so lahko pozitivni zaradi daratumumaba še do 6 mesecev po zadnji infuziji daratumumaba. Treba je vedeti, da na eritrocite vezani daratumumab lahko moti določanje protiteles proti manjšim antigenom v bolnikovem serumu. Prisotnost zdravila ne vpliva na določanje krvne skupine sistemov ABO in Rh. Pred začetkom zdravljenja z daratumumabom je treba opraviti tipizacijo in presejanje krvi. Zdravljenje z daratumumabom ne vpliva na genotipizacijo eritrocitov, zato jo je mogoče opraviti tudi med zdravljenjem. Daratumumab je humano monoklonsko protitelo IgG1 kapa, ki ga lahko zaznamo z elektoforezo serumskih proteinov in imunofiksacijo, ki se uporabljata za klinično spremljanje endogenega M-proteina. Ta motnja lahko vpliva na določanje popolnega odgovora na zdravljenje in napredovanja bolezni pri nekaterih bolnikih z IgG1 kapa proteini diseminiranega plazmocitoma. Pri bolnikih, ki so prejemali to zdravilo so poročali o reaktivaciji virusa HBV, v nekaterih primerih s smrtnim izidom, zato je treba pred uvedbo tega zdravila pri vseh bolnikih preveriti prisotnost virusa HBV. Pri bolnikih s telesno maso, večjo od 120 kg, obstaja možnost, da bo zdravilo DARZALEX v obliki raztopine za s.c. injiciranje manj učinkovito. To zdravilo vsebuje sorbitol (E420). Bolniki z redko dedno intoleranco za fruktozo ne smejo jemati tega zdravila. Zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol natrija na odmerek. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili: Študij medsebojnega delovanja niso izvedli. Ni pričakovati, da bi razlike v aktivnosti encimov, ki presnavljajo zdravila, vplivale na izločanje daratumumaba iz telesa. Ocena klinične farmakokinetike, ki so jo opravili z i.v. ali s.c. formulacijo daratumumaba in lenalidomida, pomalidomida, talidomida, bortezomiba, melfalana, prednizona, karfilzomiba, ciklofosfamida in deksametazona ni pokazala klinično pomembnih interakcij med daratumumabom in navedenimi učinkovinami iz skupine malih molekul. Daratumumab se veže na protein CD38 na eritrocitih in vpliva na rezultate testiranja kompatibilnosti krvi, kar vključuje presejalne teste za ugotavljanje prisotnosti protiteles in navzkrižni preizkus. Med metode, s katerimi je mogoče zmanjšati vpliv daratumumaba, sodijo obdelava reagentnih eritrocitov z ditiotretiolom (DTT) (kar onemogoči vezavo daratumumaba), ali druge lokalno validirane metode. Tudi sistem krvnih skupin Kell je občutljiv na obdelavo z ditiotretiolom, zato je treba po izključitvi oziroma določitvi prisotnosti aloprotiteles na vzorcu eritrocitov, ki je bil obdelan z ditiotretiolom, uporabiti enote po Kellu negativne krvi. Razmislite lahko tudi o uporabi fenotipizacije ali genotipizacije. Daratumumab lahko zaznamo z elektroforezo serumskih proteinov in imunofiksacijo, ki se uporabljata za spremljanje monoklonskega imunoglobulina pri diseminiranem plazmocitomu (M-protein). To pri bolnikih z IgGκ lahko povzroči lažno pozitiven izvid elektroforeze serumskih proteinov in imunofiksacije, kar lahko vpliva na začetno oceno popolnega odziva po IMWG kriterijih. Kadar obstaja sum vpliva daratumumaba je treba pri bolnikih z dolgotrajnim zelo dobrim delnim odzivom, razmisliti o uporabi validiranih analiz imunofiksacije, specifičnih za daratumumab, da bi lahko razlikovali daratumumab od katerega koli drugega endogenega M-proteina v bolnikovem serumu in s tem omogočili določanje popolnega odziva. Plodnost, nosečnost in dojenje: Ženske v rodni dobi morajo v času zdravljenja z daratumumabom in še 3 mesece po prekinitvi zdravljenja z njim uporabljati učinkovito kontracepcijo. Daratumumaba se med nosečnostjo ne sme uporabljati, razen kadar koristi zdravljenja za žensko presegajo možna tveganja za plod. Če bolnica zanosi med zdravljenjem s tem zdravilom, jo je treba obvestiti o možnem tveganju za plod. Učinek daratumumaba na novorojenčke oziroma dojenčke ni znan. Odločiti se je treba, ali prekiniti dojenje ali zdravljene z zdravilom, pri čemer je treba upoštevati koristi dojenja za otroka in koristi zdravljenja za bolnico. Podatkov za ugotovitev morebitnega vpliva daratumumaba na plodnost pri moških in ženskah ni na voljo. Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev: Zdravilo nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Vendar pa so pri bolnikih, ki so prejemali daratumumab, poročali o utrujenosti, kar je treba upoštevati pri vožnji in upravljanju strojev. Neželeni učinki: okužba zgornjih dihal, pljučnica, bronhitis, okužba sečil, gripa, sepsa, okužba s citomegalovirusom, reaktivacija virusa hepatitisa B, nevtropenija, trombocitopenija, anemija, limfopenija, levkopenija, anafilaktična reakcija, zmanjšan apetit, hiper/hipoglikemija, dehidracija, periferna senzorična nevropatija, glavobol, parestezija, sinkopa, atrijska fibrilacija, hipertenzija, kašelj, dispneja, pljučni edem, navzea,driska, obstipacija, bruhanje, pankreatitis, izpuščaj, pruritus bolečine v hrbtu, mišični krči, periferni edem, utrujenost, zvišana telesna temperatura, astenija, mrazenje, rdečina/reakcije na mestu injiciranja, infuzijske reakcije (vsi neželeni učinki so opisani v povzetku glavnih značilnosti zdravila) Imetnik DzP: Janssen-Cilag International NV; Predstavnik imetnika DzP v Sloveniji: Johnson & Johnson d.o.o., Šmartinska cesta 53, Ljubljana Režim izdajanja zdravila: H Datum zadnje revizije besedila: 22. 07. 2021 Povzetek glavnih značilnosti zdravila s podrobnejšimi informacijami o zdravilu je dostopen pri predstavniku imetnika dovoljenja za promet. Viri: 1. Povzetek glavnih značilnosti zdravila DARZALEX® SC (daratumumab). 2. Chari A, et al. Poster predstavljen na 61st American Society of Hematology annual meeting & exposition; December 7–10, 2019; Orlando, Florida. Poster 3152. 3. Mateos MV, et al. N Engl J Med. 2018;378(6):518–528. 4. Dimopoulos MA, et al. N Engl J Med. 2016;375(14):1319–1331. 5. Mateos MV, et al. Lancet Haematol. 2020;7(5):e370–e380. Čas, ki ga ona preživi na intraveneski aplikaciji, je čas, ki ga ne moreta preživeti skupaj. Zdravilo PHESGO je fiksna kombinacija pertuzumaba in trastuzumaba v eni viali, namenjena takojšnji podkožni aplikaciji v 5 – 8 minutah. Bolniki s HER2 + rakom dojk lahko preživijo manj časa na kliniki zaradi aplikacije zdravila in s tem več časa s svojimi bližnjimi.1 85 % bolnikov je v raziskavi Phrancesca izbralo zdravljenje z zdravilom PHESGO v primerjavi z intravenskim zdravljenjem.2 Zadnji veljavni Povzetki glavnih značilnosti zdravil so dosegljivi v Registru zdravil Skupnosti na povezavi Reference: 1. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Phesgo https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2020/20201221150167/anx_150167_sl.pdf (dostopano maja 2021). 2. O´Shaughnessy J, Sousa S, Cruz J, et al., ESMO Breast 2020 (Abstract 80O): https://cslide.ctimeetingtech.com/global_storage/media/content/breast2020/ANNONC_31_S2_Breast_2020_Final_LBA1_content_embargo.pdf (dostopano maja 2021). HER2 – receptor za epidermalni rastni dejavnik tipa 2 DODATNE INFORMACIJE SO NA VOLJO PRI: Roche farmacevtska družba d.o.o., Stegne 13G, Ljubljana Datum priprave informacije: oktober 2021 M-SI-00000301 (v 2.0) Ime zdravila: Phesgo 600 mg/600 mg in 1200 mg/600 mg raztopina za injiciranje. Kakovostna in količinska sestava: Ena viala z 10 ml raztopine vsebuje 600 mg pertuzumaba in 600 mg trastuzumaba. En ml raztopine vsebuje 60 mg pertuzumaba in 60 mg trastuzumaba (Phesgo 600 mg/600 mg). Ena viala s 15 ml raztopine vsebuje 1200 mg pertuzumaba in 600 mg trastuzumaba. En ml raztopine vsebuje 80 mg pertuzumaba in 40 mg trastuzumaba (Phesgo 1200 mg/600 mg). Terapevtske indikacije: Zgodnji rak dojk: Zdravilo Phesgo je v kombinaciji s kemoterapijo indicirano za neoadjuvantno zdravljenje odraslih bolnikov s HER2-pozitivnim, lokalno napredovalim, vnetnim ali zgodnjim rakom dojk z visokim tveganjem za ponovitev in adjuvantno zdravljenje odraslih bolnikov s HER2-pozitivnim zgodnjim rakom dojk z visokim tveganjem za ponovitev. Razsejani rak dojk: Zdravilo Phesgo je v kombinaciji z docetakselom indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov s HER2-pozitivnim, razsejanim ali lokalno ponovljenim neoperabilnim rakom dojk, ki pred tem še niso prejeli anti-HER2 terapije ali kemoterapije za razsejano bolezen. Odmerjanje in način uporabe: Zdravilo Phesgo je lahko uvedeno le pod nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z uporabo zdravil proti raku. Zdravilo Phesgo mora dajati zdravstveni delavec, ki je usposobljen za obvladovanje anafilaksije, in v okolju, kjer je takoj na voljo celotna oprema za oživljanje. Bolniki, ki trenutno prejemajo pertuzumab in trastuzumab intravensko, lahko preidejo na zdravilo Phesgo. Odmerjanje: Bolniki, zdravljeni z zdravilom Phesgo, morajo imeti HER2-pozitivni tumor, imunohistokemijsko opredeljen kot 3+ in/ali razmerje pri ISH > 2,0. Bolniki, ki prejemajo taksan, morajo zdravilo Phesgo dobiti pred taksanom. Kadar se zdravilo Phesgo uporablja sočasno z docetakselom, je priporočeni začetni odmerek docetaksela 75 mg/m2, nato pa se ga poveča na 100 mg/m2 glede na izbrano shemo in prenašanje začetnega odmerka. Druga možnost je odmerek docetaksela 100 mg/m2 po 3-tedenskem razporedu že od začetka, ponovno glede na izbrano shemo. Če se uporablja shemo, ki temelji na karboplatinu, je priporočeni odmerek docetaksela ves čas 75 mg/m2. Kadar se zdravilo Phesgo uporablja sočasno s paklitakselom v adjuvantnem zdravljenju, je priporočeni odmerek paklitaksela 80 mg/m2 enkrat na teden v 12-tedenskih ciklih. Bolniki, ki prejemajo shemo na osnovi antraciklina, morajo zdravilo Phesgo dobiti po koncu celotne sheme na osnovi antraciklina. Razsejani rak dojk: Zdravilo Phesgo je treba uporabljati v kombinaciji z docetakselom. Zdravljenje z zdravilom Phesgo se lahko nadaljuje do napredovanja bolezni ali pojava neobvladljivih toksičnih učinkov, tudi če se zdravljenje z docetakselom ukine. Zgodnji rak dojk: Pri neoadjuvantnem zdravljenju, ki predstavlja del celostnega zdravljenja zgodnjega raka dojk, je treba zdravilo Phesgo dajati 3 do 6 ciklov v kombinaciji. V okviru adjuvantnega zdravljenja je treba zdravilo Phesgo uporabljati v skupnem trajanju eno leto, ki predstavlja del celostnega zdravljenja zgodnjega raka dojk in ne glede na čas operacije. Zdravljenje mora vključevati standardno kemoterapijo na osnovi antraciklina in/ali taksana. Zdravilo Phesgo naj se začne uporabljati 1. dan prvega cikla, ki vsebuje taksan, in ga je treba uporabljati še naprej, tudi če se kemoterapija ukine. Zamujeni ali izpuščeni odmerki: Če je čas med dvema zaporednima injiciranjema: krajši od 6 tednov: vzdrževalni odmerek zdravila Phesgo 600 mg/600 mg je treba dati čimprej. Nato nadaljujte s 3-tedenskim režimom. 6 tednov ali več: ponovno je treba dati polnilni odmerek zdravila Phesgo 1200 mg/600 mg, sledi pa mu vzdrževalni odmerek zdravila Phesgo 600 mg/600 mg na vsake 3 tedne. Prilagoditev odmerka: Za zdravilo Phesgo ni priporočljivo zmanjševanje odmerka. Po presoji zdravnika bo morda potrebna prekinitev zdravljenja z zdravilom Phesgo. Prehod z intravenskega pertuzumaba in trastuzumaba na zdravilo Phesgo: Bolnikom, ki so zadnji odmerek intravenskega pertuzumaba in trastuzumaba prejeli pred manj kot 6 tedni, je treba dati vzdrževalni odmerek zdravila Phesgo 600 mg pertuzumaba/600 mg trastuzumaba in ta odmerek uporabljati tudi za nadaljnje aplikacije na vsake 3 tedne. Bolnikom, ki so zadnji odmerek intravenskega pertuzumaba in trastuzumaba prejeli pred 6 tedni ali več, je treba dati polnilni odmerek zdravila Phesgo 1200 mg pertuzumaba/600 mg trastuzumaba, ki mu sledi vzdrževalni odmerek 600 mg pertuzumaba/600 mg trastuzumaba na vsake 3 tedne. Način dajanja: Zdravilo Phesgo moramo dajati le kot subkutano injekcijo. Zdravilo Phesgo ni namenjeno intravenskemu dajanju. Mesto injiciranja je treba izmenjevati le med levim in desnim stegnom. Polnilni odmerek je treba dati v 8 minutah, vzdrževalni odmerek pa v 5 minutah. Zaradi z injiciranjem povezanih reakcij je priporočljiv čas opazovanja 30 minut po danem polnilnem odmerku in 15 minut po zaključku vzdrževalnega odmerka zdravila Phesgo. Kontraindikacije: Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: Disfunkcija levega prekata (vključno s kongestivnim srčnim popuščanjem): Med uporabo zdravil, ki zavirajo aktivnost HER2, so poročali o zmanjšanju LVEF. Večino primerov simptomatskega srčnega popuščanja v okviru adjuvantnega zdravljenja so zabeležili pri bolnikih, zdravljenih s kemoterapijo na osnovi antraciklina. Bolniki, predhodno zdravljeni z antraciklini ali obsevanjem v predelu prsnega koša, imajo lahko večje tveganje za zmanjšanje LVEF glede na študije z intravenskim pertuzumabom v kombinaciji s trastuzumabom in kemoterapijo. Pred uvedbo zdravila Phesgo je treba oceniti vrednost LVEF in jo nato med zdravljenjem tudi redno spremljati ter zagotoviti, da LVEF ostaja znotraj normalnih vrednosti. Če se LVEF poslabša in se ob naslednjem merjenju ne izboljša ali se še dodatno poslabša, je treba resno razmisliti o prenehanju zdravljenja z zdravilom Phesgo, razen če koristi za posameznega bolnika odtehtajo tveganja. Pred uporabo zdravila Phesgo skupaj z antraciklinom je treba skrbno razmisliti o kardiološkem tveganju in ga pretehtati glede na zdravstvene potrebe posameznega bolnika. Z upoštevajnjem farmakološkega delovanja zdravil, usmerjenih proti HER2, in antraciklinov je med sočasno uporabo zdravila Phesgo in antraciklinov mogoče pričakovati večje tveganje za kardiotoksičnost kot med zaporedno uporabo. Z injiciranjem povezane reakcije/z infundiranjem povezane reakcije: Uporabo zdravila Phesgo so spremljale z injiciranjem povezane reakcije. Opredeljene so bile kot katera koli sistemska reakcija s simptomi, kot so zvišana telesna temperatura, mrzlica, glavobol, najverjetneje zaradi sproščanja citokinov, ki se je pojavilo v 24 urah po dajanju zdravila Phesgo. Priporoča se skrbno opazovanje bolnika med dajanjem polnilnega odmerka in še 30 minut po njem ter med dajanjem vzdrževalnega odmerka zdravila Phesgo in še 15 minut po njem. Če se pojavi pomembna z injiciranjem povezana reakcija, injiciranje upočasnimo ali prekinemo ter nudimo ustrezno zdravljenje. Oceniti je treba stanje bolnika in ga skrbno spremljati, dokler znaki in simptomi popolnoma ne izzvenijo. Pri bolnikih s hudo reakcijo je treba razmisliti o dokončni prekinitvi zdravljenja. Klinična ocena mora temeljiti na tem, kako huda je bila prejšnja reakcija, in na odzivu na zdravljenje neželenega učinka. Preobčutljivostne reakcije/anafilaksija: Bolnike je treba skrbno opazovati glede preobčutljivostnih reakcij. Pri pertuzumabu v kombinaciji s trastuzumabom in kemoterapijo so opazili hude reakcije preobčutljivosti, vključno z anafilaksijo in dogodki s smrtnim izidom. Zdravilo Phesgo je treba dokončno ukiniti v primeru preobčutljivostne reakcije 4. stopnje po merilih NCI- CTCAE, bronhospazma ali akutnega respiratornega distresnega sindroma. Febrilna nevtropenija: Pri bolnikih, ki se zdravijo z zdravilom Phesgo v kombinaciji s taksanom, obstaja večje tveganje za nastanek febrilne nevtropenije. Pri bolnikih, ki se zdravijo z intravenskim pertuzumabom v kombinaciji s trastuzumabom in docetakselom, obstaja večje tveganje za nastanek febrilne nevtropenije v primerjavi z bolniki, ki se zdravijo s placebom, trastuzumabom in docetakselom, še posebej med prvimi 3 cikli zdravljenja. Driska: Zdravilo Phesgo lahko izzove hudo drisko. Driska je najpogostejša med sočasnim prejemanjem terapije s taksanom. Starejši bolniki (> 65 let) imajo večje tveganje za drisko v primerjavi z mlajšimi bolniki (< 65 let). Zlasti pri starejših bolnikih in v primeru hude ali dolgotrajne driske je treba razmisliti o zgodnjem zdravljenju z loperamidom in nadomeščanju tekočin ter elektrolitov. Razmisliti je treba o prekinitvi zdravljenja z zdravilom Phesgo, če ne dosežemo izboljšanja bolnikovega stanja. Pljučni dogodki: Pri uporabi trastuzumaba so v obdobju po prihodu zdravila na trg poročali o hudih pljučnih dogodkih. Ti dogodki so bili občasno smrtni. Poleg tega so poročali o primerih intersticijske bolezni pljuč, vključno s pljučnimi infiltrati, sindromom akutne respiratorne stiske, pljučnico, pnevmonitisom, plevralnim izlivom, dihalno stisko, akutnim pljučnim edemom in respiratorno insuficienco. Dejavniki tveganja, povezani z intersticijsko boleznijo pljuč, vključujejo predhodno ali sočasno zdravljenje z drugimi antineoplastičnimi terapijami, za katere je znano, da so z njo povezane, kot so taksani, gemcitabin, vinorelbin in radioterapija. Ti dogodki se lahko pojavijo kot del z infuzijo povezane reakcije ali imajo zapoznel nastop. Bolniki z dispnejo v mirovanju zaradi zapletov napredovale maligne bolezni in sočasnih bolezni imajo lahko večje tveganje za pljučne dogodke. Zato teh bolnikov ne smemo zdraviti z zdravilom Phesgo. Pri pnevmonitisu je potrebna previdnost, zlasti pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo s taksani. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij: Formalnih študij medsebojnega delovanja niso izvedli. Neželeni učinki: Najpogostejši neželeni učinki zdravila (≥ 30%), o katerih so poročali pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Phesgo ali intravenskim pertuzumabom v kombinaciji s trastuzumabom in kemoterapijo, so bili alopecija, driska, navzea, anemija, astenija in artralgija. Najpogostejši resni neželeni dogodki (≥ 1 %), o katerih so poročali pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Phesgo ali intravenskim pertuzumabom v kombinaciji s trastuzumabom, so bili febrilna nevtropenija, srčno popuščanje, zvišana telesna temperatura, nevtropenija, nevtropenična sepsa, zmanjšanje števila nevtrofilcev in pljučnica. Poročanje o domnevnih neželenih učinkih: Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke, Sektor za farmakovigilanco, Nacionalni center za farmakovigilanco, Slovenčeva ulica 22, SI-1000 Ljubljana, Tel: +386 (0)8 2000 500, Faks: +386 (0)8 2000 510, e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si, spletna stran: www.jazmp.si. Za zagotavljanje sledljivosti zdravila je pomembno, da pri izpolnjevanju obrazca o domnevnih neželenih učinkih zdravila navedete številko serije biološkega zdravila. Režim izdaje zdravila: H. Imetnik dovoljenja za promet: Roche Registration GmbH, Emil-Barell-Strasse 1, 79639 Grenzach-Wyhlen, Nemčija. Verzija: 2.0/21 Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Kako poročati o neželenih učinkih, si poglejte skrajšani povzetek glavnih značilnosti zdravila pod ‘‘Poročanje o domnevnih neželenih učinkih‘‘. Če bolnica med zdravljenjem z zdravilom Phesgo ali v 7 mesecih po prejemu zadnjega odmerka zdravila Phesgo zanosi, vas prosimo, da nosečnost takoj poročate podjetju Roche farmacevtska družba d.o.o. (na e-naslov: slovenia.drugsafety@roche.com ali po telefonu na številko 01 3602 606). Prosili vas bomo za dodatne informacije med izpostavljenostjo zdravilu Phesgo v času nosečnosti in v prvem letu otrokovega življenja. S tem bomo v družbi Roche bolje razumeli varnost zdravila Phesgo in zagotovili ustrezne informacije zdravstvenim oblastem, zdravstvenim delavcem in bolnikom. Za dodatne informacije glejte Povzetek glavnih značilnosti zdravila Phesgo. Samo za strokovno javnost. VEČ ČASA za več trenutkov, ki štejejo Zdravilo Lonsurf je indicirano v monoterapiji za zdravljenje odraslih bolnikov z metastatskim rakom želodca vključno z adenokarcinomom gastro‑ezofagealnega prehoda, ki so bili predhodno že zdravljeni z najmanj dvema sistemskima režimoma zdravljenja za napredovalo bolezen.1 Podaljša celokupno preživetje v 3. liniji zdravljenja bolnikov z mCRC in mGC2,3 Zdravilo Lonsurf je indicirano v monoterapiji za zdravljenje odraslih bolnikov z metastatskim kolorektalnim rakom (KRR), ki so bili predhodno že zdravljeni ali niso primerni za zdravljenja, ki so na voljo. Ta vključujejo kemoterapijo na osnovi fluoropirimidina, oksaliplatina in irinotekana, zdravljenje z zaviralci žilnega endotelijskega rastnega dejavnika (VEGF – Vascular Endothelial Growth Factor) in zaviralci receptorjev za epidermalni rastni dejavnik (EGFR – Epidermal Growth Factor Receptor).1 trifluridin/tipiracil Literatura: 1. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Lonsurf, december 2020. 2. Mayer R et al. N Engl J Med. 2015;372:1909‑19. 3. Shitara K et al. Lancet Oncol. 2018;19:1437‑1448. Družba Servier ima licenco družbe Taiho za zdravilo Lonsurf®. Pri globalnem razvoju zdravila sodelujeta obe družbi in ga tržita na svojih določenih področjih. Skrajšan povzetek glavnih značilnosti zdravila: Lonsurf 15 mg/6,14 mg filmsko obložene tablete in Lonsurf 20 mg/8,19 mg filmsko obložene tablete SESTAVA*: Lonsurf 15 mg/6,14 mg: Ena filmsko obložena tableta vsebuje 15 mg trifluridina in 6,14 mg tipiracila (v obliki klorida). Lonsurf 20 mg/8,19 mg: Ena filmsko obložena tableta vsebuje 20 mg trifluridina in 8,19 mg tipiracila (v obliki klorida). TERAPEVTSKE INDIKACIJE*: Kolorektalni rak ‡ v monoterapiji za zdravljenje odraslih bolnikov z metastatskim kolorektalnim rakom, ki so bili predhodno že zdravljeni ali niso primerni za zdravljenja, ki so na voljo. Ta vključujejo kemoterapijo na osnovi fluoropirimidina, oksaliplatina in irinotekana, zdravljenje z zaviralci žilnega endotelijskega rastnega dejavnika (VEGF ‡ Vascular Endothelial Growth Factor) in zaviralci receptorjev za epidermalni rastni dejavnik (EGFR ‡ Epidermal Growth Factor Receptor). Rak želodca ‡ v monoterapiji za zdravljenje odraslih bolnikov z metastatskim rakom želodca vključno z adenokarcinomom gastro‑ezofagealnega prehoda, ki so bili predhodno že zdravljeni z najmanj dvema sistemskima režimoma zdravljenja za napredovalo bolezen. ODMERJANJE IN NAČIN UPORABE*: Priporočeni začetni odmerek zdravila Lonsurf pri odraslih je 35 mg/m2/odmerek peroralno dvakrat dnevno na 1. do 5. dan in 8. do 12. dan vsakega 28‑dnevnega cikla zdravljenja, najpozneje 1 uro po zaključku jutranjega in večernega obroka (20 mg/m2/odmerek dvakrat dnevno pri bolnikih s hudo ledvično okvaro). Odmerek, izračunan glede na telesno površino, ne sme preseči 80 mg/odmerek. Možne prilagoditve odmerka glede na varnost in prenašanje zdravila: dovoljena so zmanjšanja odmerka na najmanjši odmerek 20 mg/m2 dvakrat dnevno (oz. 15 mg/m2 dvakrat dnevno pri bolnikih s hudo ledvično okvaro). Potem ko je bil odmerek zmanjšan, povečanje ni dovoljeno. KONTRAINDIKACIJE*: Preobčutljivost na učinkovini ali katero koli pomožno snov. OPOZORILA IN PREVIDNOSTNI UKREPI*: Supresija kostnega mozga: Pred uvedbo zdravljenja in po potrebi za spremljanje toksičnosti zdravila, najmanj pred vsakim ciklom zdravljenja, je treba pregledati celotno krvno sliko. Zdravljenja ne smete začeti, če je absolutno število nevtrofilcev < 1,5 x 109/l, če je število trombocitov < 75 x 109/l ali če se je pri bolniku zaradi predhodnih zdravljenj pojavila klinično pomembna nehematološka toksičnost 3. ali 4. stopnje, ki še traja. Bolnike je treba skrbno spremljati zaradi morebitnih okužb, uvesti je treba ustrezne ukrepe, kot je klinično indicirano. Toksičnost za prebavila: Potrebna je uporaba antiemetikov, antidiaroikov ter drugih ukrepov, kot je klinično indicirano. Če je potrebno, prilagodite odmerke. Ledvična okvara: Uporaba zdravila ni priporočljiva pri bolnikih s končno stopnjo ledvične okvare. Bolnike z ledvično okvaro je potrebno med zdravljenjem skrbno spremljati; bolnike z zmerno ali hudo ledvično okvaro je treba zaradi hematološke toksičnosti bolj pogosto spremljati. Jetrna okvara: Uporaba zdravila Lonsurf pri bolnikih z obstoječo zmerno ali hudo jetrno okvaro ni priporočljiva. Proteinurija: Pred začetkom zdravljenja in med njim je priporočljivo spremljanje proteinurije z urinskimi testnimi lističi. Pomožne snovi: Zdravilo vsebuje laktozo. INTERAKCIJE*: Previdnost: Zdravila, ki medsebojno delujejo z nukleozidnimi prenašalci CNT1, ENT1 in ENT2, zaviralci OCT2 ali MATE1, substrati humane timidin‑kinaze (npr. zidovudin), hormonski kontraceptivi. PLODNOST*. NOSEČNOST IN DOJENJE*: Ni priporočljivo. KONTRACEPCIJA*: Ženske in moški morajo uporabljati zelo učinkovite metode kontracepcije med zdravljenjem in do 6 mesecev po zaključku zdravljenja. VPLIV NA SPOSOBNOST VOŽNJE IN UPRAVLJANJA STROJEV*: Med zdravljenjem se lahko pojavijo utrujenost, omotica ali splošno slabo počutje. NEŽELENI UČINKI*: Zelo pogosti: nevtropenija, levkopenija, anemija, trombocitopenija, zmanjšan apetit, diareja, navzea, bruhanje, utrujenost. Pogosti: okužba spodnjih dihal, febrilna nevtropenija, limfopenija, hipoalbuminemija, disgevzija, periferna nevropatija, dispneja, bolečina v trebuhu, zaprtje, stomatitis, bolezni ustne votline, hiperbilirubinemija, sindrom palmarne plantarne eritrodisestezije, izpuščaj, alopecija, pruritus, suha koža, proteinurija, pireksija, edem, vnetje sluznice, splošno slabo počutje, zvišanje jetrnih encimov, zvišanje alkalne fosfataze v krvi, zmanjšanje telesne mase. Občasni: septični šok, infekcijski enteritis, pljučnica, okužba žolčevoda, gripa, okužba sečil, gingivitis, herpes zoster, tinea pedis, okužba s kandido, bakterijska okužba, okužba, nevtropenična sepsa, okužba zgornjih dihal, konjunktivitis, bolečina zaradi raka, pancitopenija, granulocitopenija, monocitopenija, eritropenija, levkocitoza, monocitoza, dehidracija, hiperglikemija, hiperkaliemija, hipokaliemija, hipofosfatemija, hipernatriemija, hiponatriemija, hipokalciemija, protin, anksioznost, nespečnost, nevrotoksičnost, disestezija, hiperestezija, hipoestezija, sinkopa, parestezija, pekoč občutek, letargija, omotica, glavobol, zmanjšana ostrina vida, zamegljen vid, diplopija, katarakta, suho oko, vrtoglavica, neugodje v ušesu, angina pektoris, aritmija, palpitacije, embolija, hipertenzija, hipotenzija, vročinski oblivi, pljučna embolija, plevralni izliv, izcedek iz nosu, disfonija, orofaringealna bolečina, epistaksa, kašelj, hemoragični enterokolitis, krvavitev v prebavilih, akutni pankreatitis, ascites, ileus, subileus, kolitis, gastritis, refluksni gastritis, ezofagitis, moteno praznjenje želodca, abdominalna distenzija, analno vnetje, razjede v ustih, dispepsija, gastroezofagealna refluksna bolezen, proktalgija, bukalni polip, krvavitev dlesni, glositis, parodontalna bolezen, bolezen zob, siljenje na bruhanje, flatulenca, slab zadah, hepatotoksičnost, razširitev žolčnih vodov, luščenje kože, urtikarija, preobčutljivostne reakcije na svetlobo, eritem, akne, hiperhidroza, žulj, bolezni nohtov, otekanje sklepov, artralgija, bolečina v kosteh, mialgija, mišično‑skeletna bolečina, mišična oslabelost, mišični krči, bolečina v okončinah, ledvična odpoved, neinfektivni cistitis, motnje mikcije, hematurija, levkociturija, motnje menstruacije, poslabšanje splošnega zdravstvenega stanja, bolečina, občutek spremembe telesne temperature, kseroza, nelagodje, zvišanje kreatinina v krvi, podaljšanje intervala QT na elektrokardiogramu, povečanje mednarodnega umerjenega razmerja (INR), podaljšanje aktiviranega parcialnega tromboplastinskega časa (aPTČ), zvišanje sečnine v krvi, zvišanje laktatne dehidrogenaze v krvi, znižanje celokupnih proteinov, zvišanje C‑reaktivnega proteina, zmanjšan hematokrit. Post-marketinške izkušnje: intersticijska bolezen pljuč. PREVELIKO ODMERJANJE*: Neželeni učinki, o katerih so poročali v povezavi s prevelikim odmerjanjem, so bili v skladu z uveljavljenim varnostnim profilom. Glavni pričakovani zaplet prevelikega odmerjanja je supresija kostnega mozga. FARMAKODINAMIČNE LASTNOSTI*: Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe, antimetaboliti, oznaka ATC: L01BC59. Zdravilo Lonsurf sestavljata antineoplastični timidinski nukleozidni analog, trifluridin, in zaviralec timidin‑fosforilaze (TPaze), tipiracilijev klorid. Po privzemu v rakave celice timidin‑kinaza fosforilira trifluridin. Ta se v celicah nato presnovi v substrat deoksiribonukleinske kisline (DNA), ki se vgradi neposredno v DNA ter tako preprečuje celično proliferacijo. TPaza hitro razgradi trifluridin in njegova presnova po peroralni uporabi je hitra zaradi učinka prvega prehoda, zato je v zdravilo vključen zaviralec TPaze, tipiracilijev klorid. PAKIRANJE*: 20 filmsko obloženih tablet. NAČIN PREDPISOVANJA IN IZDAJE ZDRAVILA: Rp/Spec. Imetnik dovoljenja za promet: Les Laboratoires Servier, 50, rue Carnot, 92284 Suresnes cedex, Francija. Številka dovoljenja za promet z zdravilom: EU/1/16/1096/001 (Lonsurf 15 mg/6,14 mg), EU/1/16/1096/004 (Lonsurf 20 mg/8,19 mg). Datum zadnje revizije besedila: december 2020. *Pred predpisovanjem preberite celoten povzetek glavnih značilnosti zdravila. Celoten povzetek glavnih značilnosti zdravila in podrobnejše informacije so na voljo pri: Servier Pharma d.o.o., Podmilščakova ulica 24, 1000 Ljubljana, tel: 01 563 48 11, www.servier.si. LON AD1 C1 2021‑22. Samo za strokovno javnost. Datum priprave informacije: september 2021. Čas, ki ga ona preživi na intraveneski aplikaciji, je čas, ki ga ne moreta preživeti skupaj. Zdravilo PHESGO je fiksna kombinacija pertuzumaba in trastuzumaba v eni viali, namenjena takojšnji podkožni aplikaciji v 5 – 8 minutah. Bolniki s HER2 + rakom dojk lahko preživijo manj časa na kliniki zaradi aplikacije zdravila in s tem več časa s svojimi bližnjimi.1 85 % bolnikov je v raziskavi Phrancesca izbralo zdravljenje z zdravilom PHESGO v primerjavi z intravenskim zdravljenjem.2 Zadnji veljavni Povzetki glavnih značilnosti zdravil so dosegljivi v Registru zdravil Skupnosti na povezavi Reference: 1. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Phesgo https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2020/20201221150167/anx_150167_sl.pdf (dostopano maja 2021). 2. O´Shaughnessy J, Sousa S, Cruz J, et al., ESMO Breast 2020 (Abstract 80O): https://cslide.ctimeetingtech.com/global_storage/media/content/breast2020/ANNONC_31_S2_Breast_2020_Final_LBA1_content_embargo.pdf (dostopano maja 2021). HER2 – receptor za epidermalni rastni dejavnik tipa 2 DODATNE INFORMACIJE SO NA VOLJO PRI: Roche farmacevtska družba d.o.o., Stegne 13G, Ljubljana Datum priprave informacije: oktober 2021 M-SI-00000301 (v 2.0) Ime zdravila: Phesgo 600 mg/600 mg in 1200 mg/600 mg raztopina za injiciranje. Kakovostna in količinska sestava: Ena viala z 10 ml raztopine vsebuje 600 mg pertuzumaba in 600 mg trastuzumaba. En ml raztopine vsebuje 60 mg pertuzumaba in 60 mg trastuzumaba (Phesgo 600 mg/600 mg). Ena viala s 15 ml raztopine vsebuje 1200 mg pertuzumaba in 600 mg trastuzumaba. En ml raztopine vsebuje 80 mg pertuzumaba in 40 mg trastuzumaba (Phesgo 1200 mg/600 mg). Terapevtske indikacije: Zgodnji rak dojk: Zdravilo Phesgo je v kombinaciji s kemoterapijo indicirano za neoadjuvantno zdravljenje odraslih bolnikov s HER2-pozitivnim, lokalno napredovalim, vnetnim ali zgodnjim rakom dojk z visokim tveganjem za ponovitev in adjuvantno zdravljenje odraslih bolnikov s HER2-pozitivnim zgodnjim rakom dojk z visokim tveganjem za ponovitev. Razsejani rak dojk: Zdravilo Phesgo je v kombinaciji z docetakselom indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov s HER2-pozitivnim, razsejanim ali lokalno ponovljenim neoperabilnim rakom dojk, ki pred tem še niso prejeli anti-HER2 terapije ali kemoterapije za razsejano bolezen. Odmerjanje in način uporabe: Zdravilo Phesgo je lahko uvedeno le pod nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z uporabo zdravil proti raku. Zdravilo Phesgo mora dajati zdravstveni delavec, ki je usposobljen za obvladovanje anafilaksije, in v okolju, kjer je takoj na voljo celotna oprema za oživljanje. Bolniki, ki trenutno prejemajo pertuzumab in trastuzumab intravensko, lahko preidejo na zdravilo Phesgo. Odmerjanje: Bolniki, zdravljeni z zdravilom Phesgo, morajo imeti HER2-pozitivni tumor, imunohistokemijsko opredeljen kot 3+ in/ali razmerje pri ISH > 2,0. Bolniki, ki prejemajo taksan, morajo zdravilo Phesgo dobiti pred taksanom. Kadar se zdravilo Phesgo uporablja sočasno z docetakselom, je priporočeni začetni odmerek docetaksela 75 mg/m2, nato pa se ga poveča na 100 mg/m2 glede na izbrano shemo in prenašanje začetnega odmerka. Druga možnost je odmerek docetaksela 100 mg/m2 po 3-tedenskem razporedu že od začetka, ponovno glede na izbrano shemo. Če se uporablja shemo, ki temelji na karboplatinu, je priporočeni odmerek docetaksela ves čas 75 mg/m2. Kadar se zdravilo Phesgo uporablja sočasno s paklitakselom v adjuvantnem zdravljenju, je priporočeni odmerek paklitaksela 80 mg/m2 enkrat na teden v 12-tedenskih ciklih. Bolniki, ki prejemajo shemo na osnovi antraciklina, morajo zdravilo Phesgo dobiti po koncu celotne sheme na osnovi antraciklina. Razsejani rak dojk: Zdravilo Phesgo je treba uporabljati v kombinaciji z docetakselom. Zdravljenje z zdravilom Phesgo se lahko nadaljuje do napredovanja bolezni ali pojava neobvladljivih toksičnih učinkov, tudi če se zdravljenje z docetakselom ukine. Zgodnji rak dojk: Pri neoadjuvantnem zdravljenju, ki predstavlja del celostnega zdravljenja zgodnjega raka dojk, je treba zdravilo Phesgo dajati 3 do 6 ciklov v kombinaciji. V okviru adjuvantnega zdravljenja je treba zdravilo Phesgo uporabljati v skupnem trajanju eno leto, ki predstavlja del celostnega zdravljenja zgodnjega raka dojk in ne glede na čas operacije. Zdravljenje mora vključevati standardno kemoterapijo na osnovi antraciklina in/ali taksana. Zdravilo Phesgo naj se začne uporabljati 1. dan prvega cikla, ki vsebuje taksan, in ga je treba uporabljati še naprej, tudi če se kemoterapija ukine. Zamujeni ali izpuščeni odmerki: Če je čas med dvema zaporednima injiciranjema: krajši od 6 tednov: vzdrževalni odmerek zdravila Phesgo 600 mg/600 mg je treba dati čimprej. Nato nadaljujte s 3-tedenskim režimom. 6 tednov ali več: ponovno je treba dati polnilni odmerek zdravila Phesgo 1200 mg/600 mg, sledi pa mu vzdrževalni odmerek zdravila Phesgo 600 mg/600 mg na vsake 3 tedne. Prilagoditev odmerka: Za zdravilo Phesgo ni priporočljivo zmanjševanje odmerka. Po presoji zdravnika bo morda potrebna prekinitev zdravljenja z zdravilom Phesgo. Prehod z intravenskega pertuzumaba in trastuzumaba na zdravilo Phesgo: Bolnikom, ki so zadnji odmerek intravenskega pertuzumaba in trastuzumaba prejeli pred manj kot 6 tedni, je treba dati vzdrževalni odmerek zdravila Phesgo 600 mg pertuzumaba/600 mg trastuzumaba in ta odmerek uporabljati tudi za nadaljnje aplikacije na vsake 3 tedne. Bolnikom, ki so zadnji odmerek intravenskega pertuzumaba in trastuzumaba prejeli pred 6 tedni ali več, je treba dati polnilni odmerek zdravila Phesgo 1200 mg pertuzumaba/600 mg trastuzumaba, ki mu sledi vzdrževalni odmerek 600 mg pertuzumaba/600 mg trastuzumaba na vsake 3 tedne. Način dajanja: Zdravilo Phesgo moramo dajati le kot subkutano injekcijo. Zdravilo Phesgo ni namenjeno intravenskemu dajanju. Mesto injiciranja je treba izmenjevati le med levim in desnim stegnom. Polnilni odmerek je treba dati v 8 minutah, vzdrževalni odmerek pa v 5 minutah. Zaradi z injiciranjem povezanih reakcij je priporočljiv čas opazovanja 30 minut po danem polnilnem odmerku in 15 minut po zaključku vzdrževalnega odmerka zdravila Phesgo. Kontraindikacije: Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: Disfunkcija levega prekata (vključno s kongestivnim srčnim popuščanjem): Med uporabo zdravil, ki zavirajo aktivnost HER2, so poročali o zmanjšanju LVEF. Večino primerov simptomatskega srčnega popuščanja v okviru adjuvantnega zdravljenja so zabeležili pri bolnikih, zdravljenih s kemoterapijo na osnovi antraciklina. Bolniki, predhodno zdravljeni z antraciklini ali obsevanjem v predelu prsnega koša, imajo lahko večje tveganje za zmanjšanje LVEF glede na študije z intravenskim pertuzumabom v kombinaciji s trastuzumabom in kemoterapijo. Pred uvedbo zdravila Phesgo je treba oceniti vrednost LVEF in jo nato med zdravljenjem tudi redno spremljati ter zagotoviti, da LVEF ostaja znotraj normalnih vrednosti. Če se LVEF poslabša in se ob naslednjem merjenju ne izboljša ali se še dodatno poslabša, je treba resno razmisliti o prenehanju zdravljenja z zdravilom Phesgo, razen če koristi za posameznega bolnika odtehtajo tveganja. Pred uporabo zdravila Phesgo skupaj z antraciklinom je treba skrbno razmisliti o kardiološkem tveganju in ga pretehtati glede na zdravstvene potrebe posameznega bolnika. Z upoštevajnjem farmakološkega delovanja zdravil, usmerjenih proti HER2, in antraciklinov je med sočasno uporabo zdravila Phesgo in antraciklinov mogoče pričakovati večje tveganje za kardiotoksičnost kot med zaporedno uporabo. Z injiciranjem povezane reakcije/z infundiranjem povezane reakcije: Uporabo zdravila Phesgo so spremljale z injiciranjem povezane reakcije. Opredeljene so bile kot katera koli sistemska reakcija s simptomi, kot so zvišana telesna temperatura, mrzlica, glavobol, najverjetneje zaradi sproščanja citokinov, ki se je pojavilo v 24 urah po dajanju zdravila Phesgo. Priporoča se skrbno opazovanje bolnika med dajanjem polnilnega odmerka in še 30 minut po njem ter med dajanjem vzdrževalnega odmerka zdravila Phesgo in še 15 minut po njem. Če se pojavi pomembna z injiciranjem povezana reakcija, injiciranje upočasnimo ali prekinemo ter nudimo ustrezno zdravljenje. Oceniti je treba stanje bolnika in ga skrbno spremljati, dokler znaki in simptomi popolnoma ne izzvenijo. Pri bolnikih s hudo reakcijo je treba razmisliti o dokončni prekinitvi zdravljenja. Klinična ocena mora temeljiti na tem, kako huda je bila prejšnja reakcija, in na odzivu na zdravljenje neželenega učinka. Preobčutljivostne reakcije/anafilaksija: Bolnike je treba skrbno opazovati glede preobčutljivostnih reakcij. Pri pertuzumabu v kombinaciji s trastuzumabom in kemoterapijo so opazili hude reakcije preobčutljivosti, vključno z anafilaksijo in dogodki s smrtnim izidom. Zdravilo Phesgo je treba dokončno ukiniti v primeru preobčutljivostne reakcije 4. stopnje po merilih NCI- CTCAE, bronhospazma ali akutnega respiratornega distresnega sindroma. Febrilna nevtropenija: Pri bolnikih, ki se zdravijo z zdravilom Phesgo v kombinaciji s taksanom, obstaja večje tveganje za nastanek febrilne nevtropenije. Pri bolnikih, ki se zdravijo z intravenskim pertuzumabom v kombinaciji s trastuzumabom in docetakselom, obstaja večje tveganje za nastanek febrilne nevtropenije v primerjavi z bolniki, ki se zdravijo s placebom, trastuzumabom in docetakselom, še posebej med prvimi 3 cikli zdravljenja. Driska: Zdravilo Phesgo lahko izzove hudo drisko. Driska je najpogostejša med sočasnim prejemanjem terapije s taksanom. Starejši bolniki (> 65 let) imajo večje tveganje za drisko v primerjavi z mlajšimi bolniki (< 65 let). Zlasti pri starejših bolnikih in v primeru hude ali dolgotrajne driske je treba razmisliti o zgodnjem zdravljenju z loperamidom in nadomeščanju tekočin ter elektrolitov. Razmisliti je treba o prekinitvi zdravljenja z zdravilom Phesgo, če ne dosežemo izboljšanja bolnikovega stanja. Pljučni dogodki: Pri uporabi trastuzumaba so v obdobju po prihodu zdravila na trg poročali o hudih pljučnih dogodkih. Ti dogodki so bili občasno smrtni. Poleg tega so poročali o primerih intersticijske bolezni pljuč, vključno s pljučnimi infiltrati, sindromom akutne respiratorne stiske, pljučnico, pnevmonitisom, plevralnim izlivom, dihalno stisko, akutnim pljučnim edemom in respiratorno insuficienco. Dejavniki tveganja, povezani z intersticijsko boleznijo pljuč, vključujejo predhodno ali sočasno zdravljenje z drugimi antineoplastičnimi terapijami, za katere je znano, da so z njo povezane, kot so taksani, gemcitabin, vinorelbin in radioterapija. Ti dogodki se lahko pojavijo kot del z infuzijo povezane reakcije ali imajo zapoznel nastop. Bolniki z dispnejo v mirovanju zaradi zapletov napredovale maligne bolezni in sočasnih bolezni imajo lahko večje tveganje za pljučne dogodke. Zato teh bolnikov ne smemo zdraviti z zdravilom Phesgo. Pri pnevmonitisu je potrebna previdnost, zlasti pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo s taksani. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij: Formalnih študij medsebojnega delovanja niso izvedli. Neželeni učinki: Najpogostejši neželeni učinki zdravila (≥ 30%), o katerih so poročali pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Phesgo ali intravenskim pertuzumabom v kombinaciji s trastuzumabom in kemoterapijo, so bili alopecija, driska, navzea, anemija, astenija in artralgija. Najpogostejši resni neželeni dogodki (≥ 1 %), o katerih so poročali pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Phesgo ali intravenskim pertuzumabom v kombinaciji s trastuzumabom, so bili febrilna nevtropenija, srčno popuščanje, zvišana telesna temperatura, nevtropenija, nevtropenična sepsa, zmanjšanje števila nevtrofilcev in pljučnica. Poročanje o domnevnih neželenih učinkih: Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke, Sektor za farmakovigilanco, Nacionalni center za farmakovigilanco, Slovenčeva ulica 22, SI-1000 Ljubljana, Tel: +386 (0)8 2000 500, Faks: +386 (0)8 2000 510, e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si, spletna stran: www.jazmp.si. Za zagotavljanje sledljivosti zdravila je pomembno, da pri izpolnjevanju obrazca o domnevnih neželenih učinkih zdravila navedete številko serije biološkega zdravila. Režim izdaje zdravila: H. Imetnik dovoljenja za promet: Roche Registration GmbH, Emil-Barell-Strasse 1, 79639 Grenzach-Wyhlen, Nemčija. Verzija: 2.0/21 Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Kako poročati o neželenih učinkih, si poglejte skrajšani povzetek glavnih značilnosti zdravila pod ‘‘Poročanje o domnevnih neželenih učinkih‘‘. Če bolnica med zdravljenjem z zdravilom Phesgo ali v 7 mesecih po prejemu zadnjega odmerka zdravila Phesgo zanosi, vas prosimo, da nosečnost takoj poročate podjetju Roche farmacevtska družba d.o.o. (na e-naslov: slovenia.drugsafety@roche.com ali po telefonu na številko 01 3602 606). Prosili vas bomo za dodatne informacije med izpostavljenostjo zdravilu Phesgo v času nosečnosti in v prvem letu otrokovega življenja. S tem bomo v družbi Roche bolje razumeli varnost zdravila Phesgo in zagotovili ustrezne informacije zdravstvenim oblastem, zdravstvenim delavcem in bolnikom. Za dodatne informacije glejte Povzetek glavnih značilnosti zdravila Phesgo. Samo za strokovno javnost. 122 | ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | IZVIRNI ZNANSTVENI ČLANEK | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 PFS2 OS2 ORR2 ONKOLOGIJA | ISSN 1408-1741 | IZVIRNI ZNANSTVENI ČLANEK | LETO XXV | ŠT. 2 | DECEMBER 2021 | 123 CILJ zdravljenja bolnic z napredovalim HR+ / HER2- rakom dojk RAZLIKA, KI ŠTEJE! NAJDALJŠE CELOKUPNO PREŽIVETJE1,† KISQALI + fulvestrant, 1. in 2. red zdravljenja: mOS = 53,7 meseca#3 KISQALI + zaviralec aromataze + goserelin, 1. red zdravljenja: mOS = 58,7 meseca2* KISQALI + letrozol, 1. red zdravljenja: mOS = 63,9 meseca1† KISQALI je edini zaviralec CDK4/6, ki dokazano podaljša življenje v različnih kombinacijah (zaviralec aromataze ali fulvestrant) in redih zdravljenja ter hkrati izboljša ali ohranja kvaliteto življenja ne glede na menopavzni status1-9 HR+ hormonsko odvisen rak dojk, HER2- rak dojk, negativen na receptorje humanega epidermalnega rastnega faktorja 2, Overall Survival, OS Celokupno preživetje, mediani OS, mOS mediana celokupnega preživetja. † MONALEESA-2 je bila randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana multicentrična klinična študija faze III zdravljenja pomenopavznih žensk z napredovalim HR+ HER2- rakom dojk, ki so poleg letrozola prejemale še zdravilo Kisqali v prvi liniji zdravljenja. V študijo je bilo vključenih 668 bolnic, zdravilo Kisqali je prejemalo 334 bolnic. V študiji je bil dosežen ključni sekundarni cilj, dokazana je bila statistično značilna razlika med obema skupinama v dolžini celokupnega preživetja bolnic. V skupini bolnic, ki so prejemale zdravilo Kisqali + letrozol je bila dosežena mediana celokupnega preživetja 63,9 meseca, kar je 12,5 meseca daljše preživetje v primerjavi s skupino, ki je prejemala le letrozol (razmerje ogroženosti = 0,76; IZ 95% [0,63; 0,93], vrednost p = 0,004)1 . * MONALEESA-7 je bila randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana multicentrična klinična študija faze III zdravljenja premenopavznih in perimenopavznih žensk z napredovalim HR+ HER2- rakom dojk, ki so poleg endokrinega zdravljenja prejemale še zdravilo Kisqali ali placebo. V raziskavo je bilo vključenih 672 bolnic, zdravilo Kisqali. je prejemalo 335 bolnic. V študiji je bil dosežen sekundarni cilj, dokazana je bila statistično značilna razlika med obema skupinama v dolžini preživetja bolnic2,6,7. Relativno znižanje tveganja za smrt je bilo 24% (razmerje ogroženosti = 0,76: 95% IZ [0,608; 0,956])2. V skupini bolnic, ki so prejemale kombinacijo zdravila KISQALI + zaviralec aromataze je bilo doseženo najdaljše mediano celokupno preživetje pri predmenopavznih bolnicah s HR+ HER2- napredovalim rakom dojk: 58,7 meseca2. # MONALEESA- 3 je bila randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana multicentrična klinična študija faze III zdravljenja pomenopavznih žensk z napredovalim HR+ HER2- rakom dojk, ki so poleg fulvestranta prejemale še zdravilo Kisqali ali placebo v prvi ali drugi liniji zdravljenja. V študijo je bilo vključenih 726 bolnic, zdravilo Kisqali je prejemalo 484 bolnic. V študiji je bil dosežen sekundarni cilj, dokazana je bila statistično značilna razlika med obema skupinama v dolžini preživetja bolnic3,7,9. Relativno znižanje tveganja za smrt je bilo 28% (razmerje ogroženosti = 0,72: 95% IZ [0,568; 0,924]). Podatki do presečnega datuma 30. oktober 2020 za skupino bolnic, ki so prejemale kombinacijo zdravila Kisqali in fulvestranta kažejo mediano celokupno preživetje, 53,7 meseca (razmerje ogroženosti 0,73: 95% IZ [0,59; 0,90]).3 Reference: 1. Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA in sod. Overall survival results from the phase III MONALEESA-2 trial of postmenopausal patients with HR+/HER2− advanced breast cancer treated with endocrine therapy ± ribociclib. Predstavljeno na kongresu European Society for Medical Oncology (ESMO) 2021, 16.-21. september 2021. Abstract # LBA17 2. Tripathy D, Im S-A, Colleoni M, in sod. Updated overall survival (OS) results from the phase III MONALEESA-7 trial of pre- or perimenopausal patients with hormone receptor positive/ human epidermal growth factor receptor 2 negative (HR+/HER2–) advanced breast cancer (ABC) treated with endocrine therapy (ET) +/- ribociclib. Predstavljeno na: San Antonio Breast Cancer Symposium; 8-12. december 2020, 2020; San Antonio, Texas. Poster PD2-04. 3. Slamon D, Neven P, Chia S, in sod. Updated overall survival (OS) results from the phase III MONALEESA-3 trial of postmenopausal patients (pts) with HR+/HER2- advanced breast cancer (ABC) treated with fulvestrant ± placebo. Annals of Oncology 2021;32(8):1015-1024. 4. Harbeck N, Vazquez RV, Franke F, in sod. Ribociclib+ tamoxifen or a non-steroidal aromatase inhibitor in premenopausal patients with hormone receptor-positive, HER2-negative advanced breast cancer: MONALEESA-7 patient-reported outcomes. Predstavljeno na: European Society for Medical Oncology Congress; 19.-23. oktober 2018; München, Nemčija. 5. Fasching PA, Esteva FJ, Pivot X, in sod. Patient-reported outcomes in advanced breast cancer treated with ribociclib + fulvestrant: results from MONALEESA-3. Predstavljeno na: European Society for Medical Oncology Congress; 19.-23. oktober, München, Nemčija. 6. Cardoso F, Paluch-Shimon S, Senkus E, in sod. 5th ESO-ESMO international consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC5) 2020; 31 (12): 1623-1649. 7. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Kisqali. Maj 2021. 8. Im SA, Lu YS, Bardia A, in sod. Overall Survival with Ribociclib plus Endocrine Therapy in Breast Cancer. N Engl J Med 2019; 381:307-16. 9. Slamon DJ, Neven P, Chia S, in sod. Overall Survival with Ribociclib plus Fulvestrant in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med 2020; 382:514-524. SKRAJŠAN POVZETEK GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA KISQALI® Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8 povzetka glavnih značilnosti zdravila, kako poročati o neželenih učinkih. Ime zdravila: Kisqali 200 mg filmsko obložene tablete. Sestava: Ena tableta vsebuje ribociklibijev sukcinat v količini, ki ustreza 200 mg ribocikliba. Indikacija: Zdravilo Kisqali je v kombinaciji z zaviralcem aromataze ali fulvestrantom indicirano za zdravljenje žensk z lokalno napredovalim ali metastatskim rakom dojk, ki je hormonsko odvisen (HR pozitiven) in negativen na receptorje humanega epidermalnega rastnega faktorja 2 (HER2 negativen), in sicer kot začetno hormonsko zdravljenje ali pri ženskah, ki so predhodno že prejemale hormonsko zdravljenje. Pri ženskah pred menopavzo ali v perimenopavzi je treba hormonsko zdravljenje uporabljati skupaj z agonistom gonadoliberina (LHRH-luteinizing hormone releasing hormone). Odmerjanje in način uporabe: Zdravljenje mora uvesti zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo zdravil proti raku. Priporočeni odmerek je 600 mg (tri 200-miligramske tablete) ribocikliba 1x/dan 21 dni zaporedoma, čemur sledi 7 dni brez zdravljenja, tako da celotni ciklus traja 28 dni. Zdravljenje je treba nadaljevati, dokler ima bolnik od zdravljenja klinično korist oz. do pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov. Kisqali je treba uporabljati skupaj z 2,5 mg letrozola ali drugim zaviralcem aromataze ali s 500 mg fulvestranta. Zaviralec aromataze je treba jemati peroralno 1x/dan neprekinjeno vseh 28 dni ciklusa. Fulvestrant je treba odmerjati intramuskularno 1., 15. in 29. dan ciklusa, nato pa 1x/mesec. Za več podatkov glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za zaviralec aromataze oz. fulvestrant. Ženske pred menopavzo ali v perimenopavzi morajo prejemati tudi katerega od agonistov gonadoliberina v skladu z lokalno klinično prakso. Kisqali je treba jemati peroralno 1x/dan skupaj s hrano ali brez nje. Bolniki naj vzamejo odmerek zdravila vsak dan ob približno istem času, najbolje zjutraj. Tablete je treba pogoltniti cele in se jih pred zaužitjem ne sme gristi, drobiti ali lomiti. Tablet, ki so razlomljene, zdrobljene ali kako drugače poškodovane, se ne sme zaužiti. Če bolnik po zaužitju odmerka bruha ali pozabi vzeti odmerek, na ta dan ne sme vzeti dodatnega odmerka. Naslednji predpisani odmerek mora vzeti ob običajnem času. Prilagajanje odmerkov: Obvladovanje hudih ali nesprejemljivih neželenih dogodkov zdravila lahko vključuje prekinitev jemanja zdravila, znižanje odmerka ali ukinitev zdravila Kisqali. Ob prvem zmanjšanju odmerek zmanjšamo na 400 mg/dan (dve 200-miligramski tableti), ob drugem zmanjšanju pa na 200 mg/dan (ena 200-miligramska tableta). Če bi bilo treba odmerek zmanjšati na manj kot 200 mg/dan, je treba zdravljenje ukiniti. Za priporočila glede prekinitve jemanja zdravila, zmanjšanje odmerka ali ukinitev zdravljenja v primerih, ko je to potrebno za obvladovanje določenih neželenih dogodkov zdravila, prosimo glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila. Za prilagajanje odmerkov in druge pomembne podatke v primeru toksičnega delovanja glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za sočasno uporabljeni zaviralec aromataze, fulvestrant oz. agonist gonadoliberina. Okvara ledvic: Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic prilagajanje odmerka ni potrebno. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (aGFR 15 do < 30 ml/min) je priporočen začetni odmerek 200 mg. Okvara jeter: Bolnikom z blago okvaro jeter (Child-Pugh razreda A) odmerka ni potrebno prilagajati. Pri bolnikih z zmerno (Child-Pugh razreda B) ali hudo okvaro jeter (Child-Pugh razreda C) je priporočeni začetni odmerek zdravila Kisqali 400 mg 1x/dan. Pediatrična populacija: Varnost in učinkovitost zdravila pri otrocih in mladostnikih, starih manj kot 18 let, nista bili dokazani. Starostniki: Pri bolnikih, ki so stari več kot 65 let, prilagajanje odmerka ni potrebno. Kontraindikacije: Preobčutljivost na učinkovino, arašide, sojo ali katero koli pomožno snov. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: Kritična visceralna bolezen: Učinkovitosti in varnosti ribocikliba pri bolnikih s kritično visceralno boleznijo niso proučevali. Nevtropenija in hepatobiliarna toksičnost: Pregled celotne krvne slike in vrednosti jetrnih testov je treba opraviti pred začetkom zdravljenja, nato v prvih 2 ciklusih vsaka 2 tedna, v naslednjih 4 ciklusih na začetku vsakega ciklusa, nato pa kot je klinično indicirano. Če pride do nenormalnih vrednosti jetrnih testov stopnje ≥ 2, so priporočene pogostejše meritve jetrnih testov. Za bolnike z zvišanjem vrednosti AST/ALT stopnje ≥3 ob izhodišču priporočila za odmerjanje niso dognana. Glede na to, kako močno je izražena nevtropenija ali zvišane vrednosti aminotransferaz, je morda treba odmerjanje zdravila Kisqali prekiniti, zmanjšati odmerek ali zdravljenje ukiniti. Podaljšanje intervala QT: Pred začetkom zdravljenja je treba posneti EKG. Zdravljenje je mogoče začeti samo pri bolnikih s trajanjem intervala QTcF manj kot 450 ms. EKG je treba ponovno posneti približno 14. dan prvega ciklusa in na začetku drugega ciklusa, nato pa kot je klinično indicirano. V primeru, da v času zdravljenja pride do podaljšanja intervala QTcF, je priporočeno pogostejše snemanje EKG. Ustrezno spremljanje koncentracij elektrolitov v serumu (vključno s koncentracijami kalija, kalcija, fosforja in magnezija) je treba izvajati pred začetkom zdravljenja, nato na začetku prvih 6 ciklusov in kasneje kot je klinično indicirano. Kakršnekoli nepravilnosti je treba odpraviti pred začetkom oz. med potekom zdravljenja z zdravilom Kisqali. Uporabi zdravila Kisqali se je treba izogibati pri bolnikih s prisotnim podaljšanjem intervala QTc ali s povečanim tveganjem za podaljšanje intervala QTc. To vključuje bolnike s sindromom podaljšanega intervala QT, z neurejenim ali pomembnim srčnim obolenjem, kar vključuje nedaven miokardni infarkt, kongestivno popuščanje srca, nestabilno angino pektoris in bradiaritmije ter bolnike z elektrolitskimi nepravilnostmi. Izogibati se je treba sočasni uporabi zdravila Kisqali z zdravili, za katera je znano, da lahko podaljšajo interval QT, kot so antiaritmiki (med drugim amiodaron, dizopiramid, prokainamid, kinidin in sotalol) ter druga zdravila, za katera je znano, da podaljšujejo interval QT (med drugim klorokin, halofantrin, klaritromicin, ciprofloksacin, levofloksacin, azitromicin, haloperidol, metadon, moksifloksacin, bepridil, pimozid in intravenski ondansetron). Zdravila Kisqali prav tako ni priporočeno uporabljati v kombinaciji s tamoksifenom. Če se zdravljenju z močnim zaviralcem CYP3A4 ni mogoče izogniti, je treba odmerek zdravila Kisqali zmanjšati na 400 mg 1x/dan. Glede na izmerjeno podaljšanje intervala QT v času zdravljenja je morda treba odmerjanje zdravila Kisqali prekiniti, zmanjšati odmerek ali zdravljenje ukiniti. Hude kožne reakcije: Poročali so o pojavu toksične epidermalne nekrolize (TEN). Če se pojavijo znaki in simptomi, ki lahko pomenijo, da gre za hudo kožno reakcijo (na primer progresiven generaliziran kožni izpuščaj, pogosto z mehurji, ali lezijami sluznice), je treba zdravljenje takoj prekiniti. Intersticijska pljučna bolezen/pnevmonitis: Glede na izraženost intersticijske pljučne bolezni/pnevmonitisa, ki se lahko končata tudi s smrtjo bolnika, bo v skladu s priporočilom v povzetku glavnih značilnosti zdravila morda potrebno odmerjanje zdravila Kisqali prekiniti, zmanjšati odmerek ali zdravljenje ukiniti. Bolnike je treba spremljati glede pljučnih simptomov, ki bi lahko nakazovali na intersticijsko pljučno bolezen/pnevmonitis, in lahko vključujejo hipoksijo, kašelj in dispnejo. Zvišanje kreatinina: Če v času zdravljenja pride do zvišanja vrednosti kreatinina v krvi, je priporočeno izvesti dodatno oceno ledvične funkcije za izključitev okvare ledvic. Okvara ledvic: Pri začetnem odmerku 200 mg pri bolnikih s hudo okvaro ledvic so ocenili, da je izpostavljenost za približno 45 % nižja kot pri standardnem začetnem odmerku pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic. Učinkovitosti pri tem začetnem odmerku niso preučevali. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic je potrebna previdnost s skrbnim spremljanjem glede znakov toksičnega delovanja. Sojin lecitin: Zdravilo vsebuje sojin lecitin. Bolniki s preobčutljivostjo na arašide ali sojo ne smejo jemati zdravila Kisqali. Plodnost, nosečnost in dojenje: Pred začetkom zdravljenja je treba preveriti status nosečnosti. Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, naj v času zdravljenja z zdravilom Kisqali in še najmanj 21 dni po prejemu zadnjega odmerka uporabljajo učinkovito kontracepcijsko metodo. Bolnice, ki jemljejo zdravilo Kisqali, ne smejo dojiti še najmanj 21 dni po prejemu zadnjega odmerka. Glede na ugotovitve študij pri živalih lahko zdravilo Kisqali zmanjša plodnost pri reproduktivno sposobnih moških. Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev: Zdravilo ima lahko blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Bolnike je treba opozoriti, naj bodo pri vožnji in upravljanju strojev previdni, če imajo v času zdravljenja težave z utrujenostjo, omotičnostjo ali vrtoglavico. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij: Snovi, ki lahko zvišajo koncentracijo ribocikliba v plazmi: Izogibati se je treba sočasni uporabi močnih zaviralcev CYP3A4, med drugim klaritromicinu, indinavirju, itrakonazolu, ketokonazolu, lopinavirju, ritonavirju, nefazodonu, nelfinavirju, posakonazolu, sakvinavirju, telaprevirju, telitromicinu, verapamilu in vorikonazolu. Za sočasno uporabo je treba razmisliti o izbiri drugih zdravil z manjšim potencialom za zaviranje CYP3A4, bolnike pa je treba spremljati glede neželenih dogodkov v povezavi z ribociklibom. Če mora bolnik sočasno z ribociklibom prejemati močan zaviralec CYP3A4, je treba odmerek zdravila Kisqali zmanjšati na 400 mg 1x/dan. Pri bolnikih, pri katerih je odmerek že zmanjšan na 400 mg/dan, je treba odmerek zmanjšati na 200 mg, pri bolnikih, pri katerih je odmerek ribocikliba že zmanjšan na 200 mg dnevno, pa je treba zdravljenje z zdravilom Kisqali prekiniti. Zaradi interindividualne variabilnosti priporočeno prilagajanje odmerjanja morda ni najboljše za vse bolnike, zato je priporočeno skrbno spremljanje bolnikov glede znakov toksičnega delovanja. Če bolnik preneha jemati zdravilo, ki je močan zaviralec, je treba odmerek zdravila Kisqali prilagoditi in po najmanj 5 razpolovnih dobah močnega zaviralca CYP3A4 spet začeti z odmerkom zdravila Kisqali, ki ga je bolnik prejemal pred začetkom uporabe močnega zaviralca CYP3A4. Po začetku sočasne uporabe šibkih ali zmernih zaviralcev CYP3A4 odmerka ribocikliba ni treba prilagajati, priporočeno pa je spremljanje bolnikov glede neželenih dogodkov v povezavi z ribociklibom. Bolnikom je treba naročiti, naj se izogibajo uživanju grenivk in njihovega soka, ker lahko povečajo izpostavljenost ribociklibu. Snovi, ki lahko znižajo koncentracijo ribocikliba v plazmi: Sočasna uporaba močnih induktorjev CYP3A4 lahko zmanjša izpostavljenost zdravilu, to pa lahko predstavlja tveganje za manjšo učinkovitost zdravila. Izogibati se je treba sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A4, med drugim fenitoina, rifampicina, karbamazepina in šentjanževke (Hypericum perforatum). Za sočasno uporabo je treba razmisliti o izbiri drugega zdravila, ki ne inducira oziroma ima manjši potencial za indukcijo CYP3A4. Učinka zmernega induktorja CYP3A4 na izpostavljenost ribociklibu niso proučevali. Sočasna uporaba zmernega induktorja CYP3A4 lahko privede do zmanjšane izpostavljenosti ribociklibu, to pa lahko predstavlja tveganje za manjšo učinkovitost, še posebej pri bolnikih, ki se zdravijo z ribociklibom v odmerku 400 mg ali 200 mg 1x/dan. Snovi, na katerih koncentracijo v plazmi lahko vpliva zdravilo Kisqali: Ribociklib je zmeren do močan zaviralec CYP3A4, zato lahko pride do interakcij z zdravili, ki so substrati oz. jih presnavlja CYP3A4, kar lahko povzroči zvišanje koncentracij sočasno uporabljenih zdravil v serumu. Pri sočasnem odmerjanju ribocikliba z drugimi zdravili je praviloma treba pregledati povzetek glavnih značilnosti drugega zdravila in poiskati priporočila za sočasno odmerjanje z zaviralci CYP3A4. Pri sočasni uporabi z občutljivimi substrati CYP3A4, ki imajo nizek terapevtski indeks, je priporočena previdnost. Pri teh substratih, med drugim pri alfentanilu, ciklosporinu, everolimusu, fentanilu, sirolimusu in takrolimusu, je v nekaterih primerih treba zmanjšati njihov odmerek, saj ribociklib lahko poveča izpostavljenost tem snovem. Izogibati se je treba sočasni uporabi ribocikliba v odmerku 600 mg skupaj z naslednjimi substrati CYP3A4: alfuzosin, amiodaron, cisaprid, pimozid, kinidin, ergotamin, dihidroergotamin, kvetiapin, lovastatin, simvastatin, sildenafil, midazolam in triazolam. Pri uporabi klinično ustreznega odmerka 600 mg je mogoče pričakovati le šibak zaviralni učinek ribocikliba na substrate CYP1A2 (< 2-kratno povečanje AUC). Snovi, ki so substrati prenašalcev: Vrednotenje podatkov in vitro raziskav kaže, da ima ribociklib potencial za zaviranje aktivnosti prenašalcev P-gp, BCRP, OATP1B1/1B3, OCT1, OCT2, MATE1 in BSEP. Pri sočasnem zdravljenju s snovmi, ki so občutljivi substrati teh prenašalcev in imajo nizek terapevtski indeks, med drugim z digoksinom, pitavastatinom, pravastatinom, rosuvastatinom in metforminom, je priporočena previdnost in spremljanje bolnikov glede toksičnega delovanja. Zdravila, ki zvišujejo pH v želodcu: Pri populacijski farmakokinetični analizi in nekompartmentalni farmakokinetični analizi pri sočasni uporabi niso opažali sprememb v absorpciji ribocikliba. Medsebojno delovanje med ribociklibom in letrozolom oz. anastrozolom oz. fulvestrantom oz. tamoksifenom: Med ribociklibom in letrozolom oz. med ribociklibom in anastrozolom ne prihaja do medsebojnega delovanja pri sočasnem odmerjanju obeh zdravil. Po podatkih iz klinične študije fulvestrant nima klinično pomembnega vpliva na izpostavljenost ribociklibu pri sočasnem odmerjanju, po sočasnem odmerjanju ribocikliba in tamoksifena pa se je izpostavljenost tamoksifenu povečala na približno 2-kratno vrednost. Neželeni učinki: Zelo pogosti (≥ 1/10): okužbe, nevtropenija, levkopenija, anemija, limfopenija, zmanjšan apetit, glavobol, omotičnost, dispneja, kašelj, navzea, diareja, bruhanje, obstipacija, stomatitis, bolečine v trebuhu, dispepsija, alopecija, izpuščaj, pruritus, bolečine v hrbtu, utrujenost, periferni edemi, astenija, zvišana telesna temperatura, nenormalne vrednosti jetrnih testov. Pogosti (≥ 1/100 do < 1/10): trombocitopenija, febrilna nevtropenija, hipokalciemija, hipokaliemija, hipofosfatemija, vrtoglavica, močnejše solzenje, suhe oči, sinkopa, motnje okušanja, hepatotoksičnost, eritem, suha koža, vitiligo, suha usta, orofaringealna bolečina, zvišana vrednost kreatinina v krvi, podaljšan interval QT v elektrokardiogramu. Neznana pogostnost: toksična epidermalna nekroliza (TEN). Imetnik dovoljenja za promet z zdravilom: Novartis Europharm Limited, Vista Building, Elm Park, Merrion Road, Dublin 4, Irska. Dodatne informacije in literatura: Novartis Pharma Services Inc., Podružnica v Sloveniji, Verovškova ulica 57, 1000 Ljubljana. Način/režim izdajanja zdravila: Rp/Spec. Pred predpisovanjem natančno preberite zadnji odobreni povzetek glavnih značilnosti zdravila. Datum zadnje revizije skrajšanega povzetka glavnih značilnosti zdravila: november 2020. Novartis Pharma Services Inc., Podružnica v Sloveniji Verovškova ulica 57, 1000 Ljubljana, tel.: 01 300 75 50 Samo za strokovno javnost.Datum priprave materiala: september 2021 SI-2021-KIS-122 PFS2 OS2 ORR2 Pfi zer Luxembourg SARL, GRAND DUCHY OF LUXEMBOURG, 51, Avenue J. F. Kennedy, L-1855 Pfi zer, podružnica Ljubljana, Letališka cesta 29a, Ljubljana PP-TAL-EEP-0010 Datum priprave: september 2021. Samo za strokovno javnost. Zdravilo TALZENNA je indicirano kot monoterapija za zdravljenje odraslih bolnikov z germinalnimi mutacijami genov BRCA1 ali BRCA2, ki imajo lokalno napredovalega ali metastatskega HER2 negativnega raka dojk. Bolniki so se morali predhodno že zdraviti z antraciklinom in/ali taksanom v okviru (neo)adjuvantnega zdravljenja lokalno napredovale ali metastatske bolezni, razen če bolniki za to zdravljenje niso bili primerni. Bolniki z rakom dojk, pozitivnim na hormonske receptorje, so se morali predhodno zdraviti z endokrinim zdravljenjem ali pa so morali biti neprimerni za endokrino zdravljenje.1 Zdaj jim lahk o ponudite več BISTVENI PODATKI IZ POVZETKA GLAVNIH ZNAČILNOSTI ZDRAVILA Talzenna 0,25 mg, 1 mg trde kapsule Za to zdravilo se izvaja dodatno spremljanje varnosti. Tako bodo hitreje na voljo nove informacije o njegovi varnosti. Zdravstvene delavce naprošamo, da poročajo o kateremkoli domnevnem neželenem učinku zdravila. Glejte poglavje 4.8 povzetka glavnih značilnosti zdravila, kako poročati o neželenih učinkih. Sestava in oblika zdravila: Ena trda kapsula vsebuje talazoparibijev tosilat v količini, ki ustreza 0,25 mg oz. 1 mg talazopariba. Indikacije: Kot monoterapija za zdravljenje odraslih bolnikov z germinalnimi mutacijami genov BRCA1 ali BRCA2, ki imajo lokalno napredovalega ali metastatskega HER2 negativnega raka dojk. Bolniki so se morali predhodno že zdraviti z antraciklinom in/ali taksanom v okviru (neo)adjuvantnega zdravljenja lokalno napredovale ali metastatske bolezni, razen če za to zdravljenje niso bili primerni. Bolniki z rakom dojk, pozitivnim na hormonske receptorje (HR), so se morali predhodno zdraviti z endokrinim zdravljenjem ali pa so morali biti neprimerni za endokrino zdravljenje. Odmerjanje in način uporabe: Zdravljenje mora uvesti in nadzorovati zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo zdravil za zdravljenje rakavih bolezni. Bolnike je treba izbrati na podlagi prisotnosti škodljivih ali domnevno škodljivih germinalnih mutacij gena BRCA, ki jih z validirano preskusno metodo določi izkušen laboratorij. Odmerjanje: Priporočeni odmerek je 1 mg enkrat na dan do napredovanja bolezni ali pojava nesprejemljive toksičnosti. Izpuščeni odmerek: Če bolnik bruha ali izpusti odmerek, ne sme vzeti dodatnega odmerka. Naslednji predpisani odmerek mora vzeti ob običajnem času. Prilagajanja odmerkov: Za obvladovanje neželenih učinkov je treba glede na resnost in klinično sliko razmisliti o prekinitvi zdravljenja ali zmanjšanju odmerka (glejte preglednico 2 v Povzetku glavnih značilnosti zdravila (PGZZ)). Za priporočena zmanjšanja odmerka glejte preglednico 1 v PGZZ. Sočasno zdravljenje z zaviralci P-glikoproteina (P-gp): Med zdravljenjem se je treba izogibati sočasni uporabi močnih zaviralcev P-gp. Sočasna uporaba pride v poštev šele po skrbni oceni morebitnih koristi in tveganj. Posebne populacije: Okvara jeter: Pri bolnikih z blago, zmerno ali hudo okvaro jeter prilagajanje odmerka ni potrebno. Okvara ledvic: Pri bolnikih z blago okvaro ledvic prilagajanje odmerka ni potrebno, pri bolnikih z zmerno okvaro je priporočeni začetni odmerek 0,75 mg enkrat na dan, pri bolnikih s hudo okvaro ledvic pa 0,5 mg enkrat na dan. Zdravila niso preučevali pri bolnikih s CrCl < 15 ml/min ali bolnikih, ki potrebujejo hemodializo. Starejši bolniki: Prilagajanje odmerka ni potrebno. Pediatrična populacija: Varnost in učinkovitost pri otrocih in mladostnikih, starih < 18 let, nista bili dokazani. Način uporabe: Peroralna uporaba. Kapsulo je treba pogoltniti celo in se je ne sme odpirati ali raztapljati, lahko se jemlje s hrano ali brez nje. Kontraindikacije: Preobčutljivost na učinkovino ali katerokoli pomožno snov, dojenje. Posebna opozorila in previdnostni ukrepi: Mielosupresija: Poročali so o mielosupresiji, ki je zajemala anemijo, levkopenijo/nevtropenijo in/ali trombocitopenijo. Zdravljenja ne smemo začeti, dokler bolniki ne okrevajo po hematološki toksičnosti, ki je posledica predhodnega zdravljenja. Treba je sprejeti previdnostne ukrepe za rutinsko spremljanje hematoloških parametrov ter znakov in simptomov, povezanih z anemijo, levkopenijo/nevtropenijo in/ali trombocitopenijo. Mielodisplastični sindrom/akutna mieloična levkemija (MDS/AML): Pri bolnikih, ki so prejemali zaviralce PARP, vključno s talazoparibom, so poročali o MDS/AML. Ob izhodišču je treba pregledati celotno krvno sliko in bolnike med zdravljenjem mesečno spremljati glede znakov hematološke toksičnosti. Če potrdimo MDS/AML, je treba zdravljenje s talazoparibom prekiniti. Kontracepcija pri ženskah v rodni dobi: Če zdravilo dajemo nosečnicam, lahko škoduje plodu. Nosečnice je treba seznaniti z morebitnim tveganjem za plod. Ženske v rodni dobi med prejemanjem zdravila ne smejo zanositi in ob začetku zdravljenja ne smejo biti noseče, zato je treba pred zdravljenjem opraviti test nosečnosti. Bolnice morajo med zdravljenjem in še vsaj 7 mesecev po koncu zdravljenja uporabljati visokoučinkovito metodo kontracepcije. Bolnikom s partnerkami v rodni dobi ali nosečimi partnerkami je treba svetovati, naj med zdravljenjem in še vsaj 4 mesece po zadnjem odmerku uporabljajo učinkovito kontracepcijo. Medsebojno delovanje z drugimi zdravili in druge oblike interakcij: Učinkovine, ki lahko vplivajo na koncentracije talazopariba v plazmi: Zaviralci P-gp: Sočasni uporabi močnih zaviralcev P-gp (med drugim amjodarona, karvedilola, klaritromicina, kobicistata, darunavirja, dronedarona, eritromicina, indinavirja, itrakonazola, ketokonazola, lapatiniba, lopinavirja, propafenona, kinidina, ranolazina, ritonavirja, sakvinavirja, telaprevirja, tipranavirja in verapamila) se je treba izogibati. Če se sočasnemu dajanju ni mogoče izogniti, je treba zmanjšati odmerek talazopariba. Induktorji P-gp: Pri sočasnem dajanju z rifampicinom prilagajanje odmerka ni potrebno. Drugi induktorji (med drugim karbamazepin, fenitoin in šentjanževka) lahko zmanjšajo izpostavljenost talazoparibu. Zaviralci BCRP: Učinka in vivo niso preučevali. Sočasni uporabi močnih zaviralcev BCRP (med drugim kurkumina in ciklosporina) se je treba izogibati. Plodnost, nosečnost in dojenje: Ženske v rodni dobi med prejemanjem zdravila ne smejo zanositi in ob začetku zdravljenja ne smejo biti noseče. Pred začetkom, med zdravljenjem in vsaj 7 mesecev (ženske v rodni dobi) oziroma 4 mesece (moški s partnerkami v rodni dobi/nosečimi partnerkami) po koncu zdravljenja je treba uporabljati visoko učinkovite kontracepcijske metode. Zdravilo lahko škoduje plodu, zato se naj ne uporablja pri nosečnicah in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije. Dojenje med zdravljenjem in še vsaj 1 mesec po zadnjem odmerku ni priporočljivo. Zdravilo lahko oslabi plodnost pri moških s sposobnostjo razmnoževanja. Vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev: Ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Neželeni učinki: Zelo pogosti: trombocitopenija, anemija, nevtropenija, levkopenija, pomanjkanje apetita, omotica, glavobol, bruhanje, diareja, navzea, bolečina v trebuhu, alopecija, utrujenost. Način in režim izdaje: Rp/Spec - Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept zdravnika specialista ustreznega področja medicine ali od njega pooblaščenega zdravnika. Imetnik dovoljenja za promet: Pfi zer Europe MA EEIG, Boulevard de la Plaine 17, 1050 Bruxelles, Belgija. Datum zadnje revizije besedila: 21.05.2021 Pred predpisovanjem se seznanite s celotnim povzetkom glavnih značilnosti zdravila. Literatura: 1. Povzetek glavnih značilnosti zdravila Talzenna, 21.5.2021. BRCA = (breast cancer susceptibility gene) gen dovzetnosti za raka dojk, HER2 = (human epidermal growth factor receptor 2) receptor humanega epidermalnega rastnega dejavnika 2.